ホスファチジルイノシトール3−キナーゼインヒビターとその使用方法

【課題】新規ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ(PI3K)インヒビターの提供。
【解決手段】式1で表される化合物。


(式中、W1、W2、W3、及びW4は-C(R1)を;Bは、置換されたフェニル、またはヘテロアリールを表す。)

【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【0001】
(発明の分野)
この発明はプロテインキナーゼとそのインヒビターの分野に関する。特に、本発明は、ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ(PI3K)シグナル伝達経路のインヒビターと、その使用方法に関する。
【0002】
(関連出願のクロスリファレンス)
本出願人は、同時係属中の2005年10月7日出願の仮出願第60/724570号と2006年6月8日出願の同第60/812690号の米国特許法第119条(e)項の優先権を主張し、それらの開示の全体を出典明示によりここに援用する。
【0003】
(発明の背景)
異常なタンパク質リン酸化と病気の原因又は結果との間の関係が知られるようになって20年以上経っている。従って、プロテインキナーゼは非常に重要な薬物標的群となった。 Cohen, Nature, 1:309-315 (2002)を参照。様々なプロテインキナーゼインヒビターが、糖尿病と脳卒中を含む癌や慢性炎症性疾患のような様々な病気の治療に臨床的に使用されている。Cohen, Eur. J. Biochem., 268:5001-5010 (2001)を参照。
【0004】
プロテインキナーゼはタンパク質リン酸化を触媒し細胞性シグナル伝達に重要な役割を果たしている大きく多様な酵素ファミリーである。プロテインキナーゼは、その標的タンパク質に応じて、ポジティブかネガティブな調節効果を奏しうる。プロテインキナーゼは、限定するものではないが、代謝、細胞周期進行、細胞接着、血管機能、アポトーシス、血管新生のような細胞機能を調節する特異的シグナル伝達経路に関与している。細胞シグナル伝達の機能障害は多くの病気に関連しており、その最も特徴付けられているものには癌と糖尿病がある。サイトカインによるシグナル伝達の調節と癌原遺伝子及び腫瘍抑制遺伝子を持つシグナル分子の関連はよく記述されている。同様に、糖尿病及び関連症状と、プロテインキナーゼの調節解除レベルの間の関連は実証されている。例えば、Sridhar等 Pharmaceutical Research, 17(11):1345-1353 (2000)を参照。ウイルス感染とそれに関連した症状もまたプロテインキナーゼの調節に関係している。Park等 Cell 101 (7), 777-787 (2000)参照。
【0005】
ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ(PI3K又はPIK3CA)は85kDaの調節サブユニットと110kDaの触媒サブユニットからなる。この遺伝子によってコードされるタンパク質は触媒ユニットを表し、ATPを使用してPtdlns、PtdIns4P及びPtdIns(4,5)P2をリン酸化する。複数の機序を通して細胞増殖を阻害する腫瘍抑制因子PTENは、PIK3CAの主要産物PIP3を脱リン酸化しうる。次に、PIP3は、プロテインキナーゼB(AKT1、PKB)の細胞膜への転位置に必要とされ、そこでそれはリン酸化され上流のキナーゼによって活性化される。細胞死に対するPTENの効果はPIK3CA/AKT1経路を通じて媒介される。
【0006】
PI3Kαは細胞骨格再構築、アポトーシス、小胞輸送、増殖分化プロセスの制御に関係している。PIK3CAのコピー数及び発現の増加は、卵巣癌(Campbell等, Cancer Res 2004, 64, 7678-7681;Levine等, Clin Cancer Res 2005, 11, 2875-2878;Wang等, Hum Mutat 2005, 25, 322;Lee等, Gynecol Oncol 2005, 97, 26-34)、子宮頸癌、乳癌(Bachman等 Cancer Biol Ther 2004, 3, 772-775;上掲のLevine等;Li等, Breast Cancer Res Treat 2006, 96, 91-95;Saal等, Cancer Res 2005, 65, 2554-2559;Samuels及びVelculescu, Cell Cycle 2004, 3, 1221-1224)、結腸直腸癌(Samuels等 Science 2004, 304, 554;Velho等 Eur J Cancer 2005, 41, 1649-1654)、子宮内膜癌(Oda等 Cancer Res. 2005, 65, 10669-10673)、胃癌(Byun等, Int J Cancer 2003, 104, 318-327;上掲のLi等;上掲のVelho等;Lee等, Oncogene 2005, 24, 1477-1480)、肝細胞癌(Lee等, 同文献)、小細胞及び非小細胞肺癌(Tang等, Lung Cancer 2006, 51, 181-191;Massion等, Am J Respir Crit Care Med 2004, 170, 1088-1094)、甲状腺癌(Wu等, J Clin Endocrinol Metab 2005, 90, 4688-4693)、急性骨髄性白血病(AML)(Sujobert等, Blood 1997, 106, 1063-1066)、慢性骨髄性白血病(CML)(Hickey及びCotter J Biol Chem 2006, 281, 2441-2450)、及び(Hartmann等 Acta Neuropathol (Berl) 2005, 109, 639-642;上掲のSamuels等)のような多くの悪性病変に関与している。
【0007】
生物学的プロセス及び疾患状態におけるPI3Kαの重要な役割に鑑みると、このプロテインキナーゼの阻害剤及び/又は調節因子は望ましい。
【0008】
(発明の概要)
次の記載は本発明のある側面をまとめているだけで、発明を限定することを意図した性質のものではない。これら側面や他の側面並びに実施態様は以下に更に十分に記載する。この明細書において引用する全ての文献は出典明示によってその全体をここに援用する。この明細書の明示の開示と援用文献の間に矛盾がある場合には、この明細書の明示の開示が優先する。
【0009】
本発明は、PI3Kを阻害する式I及びIaの化合物と、その薬学的組成物を含む。本発明はまた細胞中におけるPI3Kの阻害方法と、病気、疾患、又は症候群を治療する方法にも関する。
【0010】
本発明の第一の側面は、式I:

[上式中、
、W、W、及びWは-C(R)=であり;あるいはW、W、W、及びWの一又は二は、独立して-N=で、残りは-C(R)=であり;各Rは独立して水素、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ,又はジアルキルアミノであり;
51は水素又はアルキルであり;
52は水素又はハロであり;
50、R53、及びR54は独立して水素、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-N(R55)C(O)-C-C-アルキレン-N(R55a)R55b、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、アルキルチオ、-S(O)NR5555a、又はアルキルカルボニルアミノであり、R55及びR55bは独立して水素、アルキル、又はアルケニルで、R55aは水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、又はアルコキシであり;あるいはR53及びR54はそれらが結合している炭素と共に5員又は6員ヘテロアリールあるいは5員又は6員ヘテロシクロアルキルであり;
Bは、R3aで置換され、場合によっては一、二、又は三のRで更に置換されたフェニルであり;あるいは
Bは、場合によっては一、二、又は三のRで更に置換されたヘテロアリールであり;
3aはシアノ;ヒドロキシアミノ;カルボキシ;アルコキシカルボニル;アルキルアミノ;ジアルキルアミノ;アルキルカルボニル;ハロアルコキシ;アルキルスルホニル;アミノアルキルオキシ;アルキルアミノアルキルオキシ;ジアルキルアミノアルキルオキシ;あるいは
a)-N(R)C(O)-C-C-アルキレン-N(R7a)(R7b)(ここで、Rは水素、アルキル、又はアルケニルで、R7a及びR7bは独立して水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、アリールアルキル、又はアリールアルキルオキシであり、R7a及びR7b中のアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリール環(単独か又はアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル及びヘテロアリールアルキルの一部として)は独立してアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、及びオキソから選択される1、2、又は3の基で独立して置換されていてもよい);
b)-C(O)NR8a(ここで、Rは水素、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、アルケニル、ハロアルキル、又はハロアルコキシで、R8aは水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、又はアリールアルキルであり、R8a中のアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキル環(単独又はアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル及びヘテロアリールアルキルの一部として)は、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、及び-C(O)Hから選択される1、2、又は3の基で独立して置換されていてもよい);
c)-NRC(O)R9a(ここで、Rは水素、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、アルケニル、ハロアルキル、又はハロアルコキシで、R9aは水素、C2-6-アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、又はアリールアルキルであり;R9a中のアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキル環(単独又はアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル及びヘテロアリールアルキルの一部として)は独立してアルキル、アルケニル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、-C(O)H、(一又は二のハロで置換されていてもよい)アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、及びシクロアルキルカルボニルから選択される1、2、又は3の基で独立して置換されていてもよい);
d)-C(O)N(R10)-C-C-アルキレン-N(R10a)R10b(ここで、R10aは水素、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、アルケニル、ハロアルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、又はヒドロキシアルキルで、R10及びR10bは独立して水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、又はヒドロキシアルキルである);
e)-NR11C(O)NR11a11b(ここで、R11aは水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、又はアルコキシで、R11及びR11bは独立して水素、アルキル、アルケニル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、又はジアルキルアミノアルキルである);
f)-C(O)R12(ここで、R12は、アルキル、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、及びヘテロシクロアルキルアルキルから選択される1、2、又は3の基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである);
g)-NR13C(O)OR13a(ここで、R13は、水素、アルキル、又はアルケニルで、R13aはアミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリール、又はアリールアルキルである);
h)-C(O)N(R14)N(R14a)(R14b)(ここで、R14、R14a、及びR14bは独立して水素、アルキル、又はアルケニルである);
i)-S(O)N(R15)-C1--アルキレン-N(R15a)R15b(ここで、R15、R15a、及びR15bは独立して水素、アルキル、又はアルケニルである);
j)-C(O)N(R16)-C1--アルキレン-C(O)OR16a(ここで、R16は水素、アルキル、又はアルケニルで、R16aはアルキル又はアルケニルである);
k)一又は二のアミノアルキル、アルキルアミノアルキル、又はジアルキルアミノアルキルで置換されていてもよいヘテロアリール;
l)-N(R17)-C(=N(R17b)(R17a))(NR17c17d)(ここで、R17、R17a、R17b、R17c、及びR17dは独立して水素、アルキル、又はアルケニルである);
m)-N(R18)C(O)-C-C-アルキレン-N(R18b)C(O)R18a(ここで、R18aは水素、アルキル、アルケニル、又はアルコキシで、R18及びR18bは独立して水素、アルキル、又はアルケニルである);
n)-C(O)N(R19)-C-C-アルキレン-C(O)R19a(ここで、R19は水素、アルキル、又はアルケニルで、R19aはアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はヘテロシクロアルキルである);
o)-N(R20)C(O)-C-C-アルキレン-C(O)R20a(ここで、R20は水素、アルキル、又はアルケニルで、R20aはシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルである);
p)-NR21S(O)R-C1--アルキレン-N(R21b)R21a(ここで、R21は水素、アルキル、又はアルケニルで、R21a及びR21bは独立して水素、アルキル、又はアルケニルである);
q)-N(R22)C(O)-C1--アルキレン-N(R22b)-N(R22c)(R22a)(ここで、R22、R22a及びR22bは独立して水素、アルキル、又はアルケニルである);
r)-C0--アルキレン-N(R23)-C1--アルキレン-N(R23b)R23a(ここで、R23、R23a及びR23bは独立して水素、アルキル、又はアルケニルである);あるいは
s)-NR24C(O)-C1--アルキレン-OR24a(ここで、R24は水素、アルキル、又は アルケニルで、R24aは、一又は二のハロ又はアルキルで置換されていてもよいアルコキシアルキル又はアリールである)
であり;及びR3a中のアルキレンの各々は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノから選択される1、2、3、4、又は5の基で更に置換されていてもよく;及び
各R(Rが存在する場合)は、独立してアルキル;アルケニル;アルキニル;ハロ;ヒドロキシ;オキソ;アルコキシ;シアノ;ヒドロキシアミノ;カルボキシ;アルコキシカルボニル;アミノ;アルキルアミノ;ジアルキルアミノ;アルキルカルボニル;ハロアルコキシ;アルキルスルホニル;アミノアルキルオキシ;アルキルアミノアルキルオキシ;ジアルキルアミノアルキルオキシ;あるいは
a)-N(R)C(O)-C-C-アルキレン-N(R7a)(R7b)(ここで、Rは水素、アルキル、又はアルケニルで、R7a及びR7bは独立して水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、アリールアルキル、又はアリールアルキルオキシであり、R7a及びR7b中のアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリール環(単独で又はアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル及びヘテロアリールアルキルの一部として)は独立してアルキルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、及びオキソから選択される1、2、又は3の基で独立して置換されていてもよい);
b)-C(O)NR8a(ここで、Rは水素、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、アルケニル、ハロアルキル、又はハロアルコキシで、R8aは水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、又はアリールアルキルであり、R8a中のアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキル環(単独で又はアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル及びヘテロアリールアルキルの一部として)は独立してアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、及び-C(O)Hから選択される1、2、又は3の基で独立して置換されていてもよい);
c)-NRC(O)R9a(ここで、Rは水素、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、アルケニル、ハロアルキル、又はハロアルコキシで、R9aは水素、C2-6-アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、又はアリールアルキルであり;R9a中のアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキル環(単独で又はアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル及びヘテロアリールアルキルの一部として)は独立してアルキル、アルケニル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、-C(O)H、アリール(一又は二のハロで置換されていてもよい)、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、及びシクロアルキルカルボニルから選択される1、2、又は3の基で独立して置換されていてもよい);
d)-C(O)N(R10)-C-C-アルキレン-N(R10a)R10b(ここで、R10aは水素、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、アルケニル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルで、R10及びR10bは独立して水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルである);
e)-NR11C(O)NR11a11b(ここで、R11aは水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、又はアルコキシで、R11及びR11bは独立して水素、アルキル、アルケニル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルである);
f)-C(O)R12(ここで、R12は、アルキル、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、及びヘテロシクロアルキルアルキルから選択される1、2、又は3の基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである);
g)-NR13C(O)OR13a(ここで、R13は水素、アルキル、又はアルケニルで、R13aはアミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリール,又はアリールアルキルである);
h)-C(O)N(R14)N(R14a)(R14b)(ここで、R14、R14a、及びR14bは独立して水素、アルキル、又はアルケニルである);
i)-S(O)N(R15)-C1--アルキレン-N(R15a)R15b(ここで、R15、R15a、及びR15bは独立して水素、アルキル、又はアルケニルである);
j)-C(O)N(R16)-C1--アルキレン-C(O)OR16a(ここで、R16は水素、アルキル、又はアルケニルで、R16aはアルキル又はアルケニルである);
k)一又は二のアミノアルキル、アルキルアミノアルキル、又はジアルキルアミノアルキルで置換されていてもよいヘテロアリール;
l)-N(R17)-C(=N(R17b)(R17a))(NR17c17d)(ここで、R17、R17a、R17b、R17c、及びR17dは独立して水素、アルキル、又はアルケニルである);
m)-N(R18)C(O)-C-C-アルキレン-N(R18b)C(O)R18a(ここで、R18aは水素、アルキル、アルケニル、又はアルコキシで、R18及びR18bは独立して水素、アルキル、又はアルケニルである);
n)-C(O)N(R19)-C-C-アルキレン-C(O)R19a(ここで、R19は水素、アルキル、又はアルケニルで、R19aはアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はヘテロシクロアルキルである);
o)-N(R20)C(O)-C-C-アルキレン-C(O)R20a(ここで、R20は水素、アルキル、又はアルケニルで、R20aはシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルである);
p)-NR21S(O)R-C1--アルキレン-N(R21b)R21a(ここで、R21は水素、アルキル、又はアルケニルで、R21a及びR21bは独立して水素、アルキル、又はアルケニルである);
q)-N(R22)C(O)-C1--アルキレン-N(R22b)-N(R22c)(R22a)、(ここで、R22、R22a及びR22bは独立して水素、アルキル、又はアルケニルである);
r)-C0--アルキレン-N(R23)-C1--アルキレン-N(R23b)R23a(ここで、R23、R23a及びR23bは独立して水素、アルキル、又はアルケニルである);あるいは
s)-NR24C(O)-C1--アルキレン-OR24a(ここで、R24は水素、アルキル、又は アルケニルで、R24aは一又は二のハロ又はアルキルで置換されていてもよいアルコキシアルキル又はアリールである)
であり;ここで、R中のアルキレンは独立してハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノから選択される1、2、3、4、又は5の基で更に置換されていてもよく;
但し、R50及びR52が水素で、R51は水素又はメチルで、R53は水素又はメトキシで、R54は水素又はメトキシである場合、Bは2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシニル、チエン-2-イル、又はRがハロである一つのRで置換されたチエン-2-イルではない]
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を提供する。
【0011】
本発明の第二の側面は、式II:

[上式中、
、W、W、及びWは-C(Rla)=であり;あるいはW、W、W、及びWの一又は二は、独立して-N=で、残りは-C(Rla)=であり;
は-N(R5a)-であり;
Aはアリール、-S(O)-アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、アルコキシ、又は-アルキル-N(R)R7a(ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキル及びアルコキシ基の各々は、単独で又はA内の他の基の一部として、独立して一、二、三、又は四のR2aで置換されていてもよい)であり;あるいは
はアリール、アリールアルキル、アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキル(ここで、アリール、ヘテロアリール及びアルキル基の各々は一、二、三、又は四のR3dで置換されていてもよい)であり;
各Rlaは独立して水素、アルコキシ、アルキル、ニトロ、ハロ、シアノ、及び-C-C-アルキル-N(R)R7a(ここで、アルキル及びアルコキシ基の各々は、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、-N(R)R8a、及び-C(O)ORから選択される1、2、3、4、又は5の基で置換されていてもよい)から独立して選択され;
各R2a(R2aが存在する場合)は独立して、アルキル、アルケニル、-アルケニル-C(O)OR、-OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)-C-Cアルキル-N(R7b)R7a、-OC(O)-C-Cアルキル-N(R)R7a、-N(R)C(O)-CアルキルC(O)OR、C-C-アルキル-C(O)R、オキソ、ジオキソ、-S(O)-N(R)R7a、-C(O)OR、-CH(R)-C(O)OR、-S(O)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-C(O)N(R)-アルキル-OR、-C-Cアルキル-C(O)N(R)-C-C-アルキル-C(O)OR、-C-C-アルキル-C(O)N(R)R7a、アリール、アリールアルキル、-S-(C-Cアルキル)、ハロ、オキソ、ニトロ、-SCN、シアノ、及び-C-Cアルキル-N(R)R7a(ここで、アルキル(例えばアルコキシ内のアルキルを含む)、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリール基の各々は、単独で又はR内の他の基の一部として、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、-N(R)R8a、アルコキシ、及び-C(O)ORから選択される1、2、3、4、又は5の基で置換されていてもよい)から選択され;
各R3d(R3dが存在する場合)は独立して、オキソ、ニトロ、ハロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、C-C-シクロアルキル、-C0--アルキル-ヘテロシクロアルキル、-C0-アルキル-N(R)C(O)-C-C-アルキル-N(R7b)R7a、-C0-アルキル-N(R)C(O)-C-C-アルキル-N(R7b)C(O)R7a、-C-Cアルキル-C(O)-C-C-アルキル-N(R)R7a、-C0--アルキル-C(O)N(R)-C-C-アルキル-N(R7b)R7a、-C0--アルキル-C(O)N(R)-C-CアルキルC(O)OR7a、-C0-アルキル-N(R)C(O)-C-C-アルキル-(R7a)、-C0-アルキル-N(R)-C-C-アルキル-N(R7b)R7a、-C0-アルキル-N(R)C(O)-C-C-アルキル-N(R7b)-N(R7c)R7a、-C0-アルキル-N(R)C(O)O-C-C-アルキル-アリール、-C0-アルキル-C(O)N(R)-C-C-アルキル-N(R7b)R7a、-C0-アルキル-N(R)-C-Cアルキル-C(=N(R7b)(R7a))(NR7c7d)、-C-C-アルキル-アリール、-Co-C-アルキル-ヘテロアリール、-C-Cアルキル-ヘテロシクロアルキル、-O-C-Cアルキル-N(R)R7a、-C-Cアルキル-OR、-C-Cアルキル-C(O)OR、C-C-アルキル-N(R)R7a、-C-Cアルキル-C(O)NR7a、-C-Cアルキル-C(O)R、SR、-S(O)、-S(O)、-S(O)R、-SON(R)R7a、-SON(R)-C0-アルキル-N(R7b)R7a、-C-C-アルキル-N(R)-アリール、-C-C-アルキル-N(R)-ヘテロアリール、-C-C-アルキル-N(R)-ヘテロシクロアルキル、-C-C-アルキル-C(O)N(R)-C-C-アルキル-シクロアルキル、C-C-アルキル-C(O)N(R)-Co-C-アルキル-アリール、C-Cアルキル-C(O)N(R)-C-Cアルキル-ヘテロアリール、C-Cアルキル-C(O)N(R)-C-C-アルキル-ヘテロシクロアルキル、-C-C-アルキル-N(R)C(O)-C-C-アルキル-シクロアルキル、-C-C-アルキル-N(R)C(O)-C-C-アルキル-アリール、C-C-アルキル-N(R)C(O)-C-C-アルキル-ヘテロアリール、-C-C-アルキル-N(R)C(O)-C-C-アルキル-ヘテロシクロアルキル、C-C-アルキル-N(R)C(O)-C-C-アルキル-ヘテロシクロアルキルアリール、-N(R)C(O)OR、又は-NHC(O)Hであり、ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール(例えばアルコキシ内のアルキルを含む)、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリール基の各々は、単独で又はR3d内の他の基の一部として、独立して、アルキル、アルケニル、-C-C-アルキル-OR、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、-C(O)R、ニトロ、シアノ、オキソ、-C-C-アルキル-N(R)R8a、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、-C(O)OR、アルキルチオ、及びヒドロキシアルキルから選択される1、2、3、4、又は5の基で置換されていてもよく;
は水素、アリール、-C-C-アルキル-N(R)R7a、アルコキシ、又はC-Cアルキルであり、ここで、アルキル及びアリール基の各々は、単独で又はR内の他の基の一部として、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、-N(R)R8a、アルコキシ、及び-C(O)ORから選択される1、2、3、4、又は5の基で置換されていてもよく;あるいは
及びXは、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基を形成し、ここで、Xが-N(R5a)-であるとき、R5aは存在せず、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールの各々は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、-N(R)R7a、アルコキシ、及び-C(O)ORから選択される1、2、3、4、又は5の基で置換されていてもよく;
5aは水素、-C-Cアルキル-N(R)R7a、アルコキシ、アルキル、又はアリールであり、ここで、アルキル及びアリールの各々は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、-N(R)R8a、C-Cアルコキシ、又は-C(O)ORから選択される1、2、3、4、又は5の基で置換されていてもよく;あるいは
5a及びRは、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基を形成し、ここで、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールの各々は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、-N(R)R7a、C-Cアルコキシ、及び-C(O)ORから選択される1、2、3、4、又は5の基で置換されていてもよく;
及びRは、独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、又はアリールであり、各アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリールは、単独で又はR及びR内の他の基の一部として、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、及びハロから独立して選択される1、2、3、4、又は5の基で置換されていてもよく;及び
、R7a、R7b、R7c、R7d、R、及び8aは独立して水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、-O-C-Cアルキル-アリール、-C-Cアルキル-C(O)OR、-C-Cアルキル-C(O)R、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルの各々は、単独で又はR、R7a、R7b、R7c、R7d、R、及びR8a内の他の基の一部として、独立して、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、-S-C-Cアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C-Cアルコキシ、C-Cアルキル、ハロ、アリール、ヘテロシクロアルキルアルキル、及び一又は二のC-Cアルキルで置換されていてもよいヘテロアリールで置換されていてもよい]
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を提供する。
【0012】
第三の側面では、本発明は、式Iの化合物又はその薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な担体、賦形剤、又は希釈剤を含有する薬学的組成物に関する。
【0013】
第四の側面では、本発明は、式I又はIIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物と、あるいは治療的有効量の式Iの化合物と薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤を含有する薬学的組成物と、細胞を接触させることを含む、細胞中においてPI3Kを阻害する方法を含む。
【0014】
第五の側面では、本発明は、治療的有効量の式I又はIIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を含有する薬学的組成物、あるいは治療的有効量の式I、Ia、又はIIの化合物と薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤を含有する薬学的組成物を患者に投与することを含む、病気、疾患、又は症候群を治療する方法を提供する。
【0015】
本発明の第六の側面は、式Iの化合物の調製方法であって、
(a)

(上式中、LGはクロロのような離脱基であり、他の全ての基は、本発明の概要において定義した通りである)の中間体を、式NHR又はHO-C-C-アルキレン-NHR(ここで、R及びRは独立して水素又はアルキルである)の中間体と反応させて、それぞれ、

及び

を得るか、あるいは
(b)式8

(上式中、RはR、R、R11、R13、R17、R18、R20、R21、R22、又はR24で、それぞれ式Iの化合物に対して本発明の概要において定義された通りで、他の全ての基は、本発明の概要において定義した通りである)の中間体を、
式9(a)、9(b)、9(c)、9(d)、9(e)、9(f)、又は9(g):
9(a) HOC(O)-C-C-アルキレン-N(R7a)(R7b)(ここで、RはR7a又はN保護基、例えばBoc又はFmocである);
9(b) HOC(O)R9a
9(c) HOC(O)NR11a11b
9(d) HOC(O)OR13a
9(e) HOC(O)-C-C-アルキレン-N(R18b)C(O)R18a
9(f) HOC(O)-C-C-アルキレン-C(O)R20a
9(g) LG-S(O)R-C1--アルキレン-N(R21b)R(ここで、RはR21a又はN保護基、例えばBoc又はFmocである)
の中間体と反応させて、

(ここで、R100は-C(O)R9a、-C(O)NR11a11b、-C(O)OR13a、-C(O)-C-C-アルキレン-N(R18b)C(O)R18a、-C(O)-C-C-アルキレン-C(O)R20a、又は-S(O)R-C1--アルキレン-N(R21b)Rである)を得るか;あるいは
(c)式11

の中間体を、次の中間体NHR8a、NH(R10)-C-C-アルキレン-N(R10a)R10b、環状アミン、NH(R14)N(R14a)(R14b)、NH(R16)-C-C-アルキレン-C(O)OR16a、及びNH(R19)-C-C-アルキレン-C(O)R19aの一つと反応させて、式Iの化合物を得るか;あるいは
(d)式12

の中間体を式NH(R7b)R7aの中間体と反応させて、式I(f)

の化合物を得るか;あるいは
(e)式13

(ここでLGがクロロのような離脱基で、他の全ての基が発明の概要に定義された通りである)の中間体を、式:

の中間体と反応させて、式I(h):

の化合物を得;
(f)場合によっては個々の異性体を更に分離させる
ことを含む方法に関する。
【0016】
(発明の詳細な説明)
次の略語及び用語は明細書全体を通して示した意味を有する:



【0017】
符号「-」は単結合、「=」は二重結合、「≡」は三重結合を意味し、「---」は単結合と場合によっては二重結合を意味する。化学構造が示されもしくは記載されている場合、別段の定義をしない限り、全ての炭素は、4の価数に適合する水素置換を有していると仮定される。
【0018】
本発明の化合物を参照しての「投与」及びその変形(例えば、化合物を「投与する」)は、治療を必要とする動物の系中へ化合物又は化合物のプロドラッグを導入することを意味する。本発明の化合物又はそのプロドラッグが、一又は複数の他の活性薬剤(例えば、手術、放射線、化学療法等)と併用して提供される場合、「投与」とその変形はそれぞれ化合物又はそのプロドラッグ及び他の薬剤の同時及び連続的な導入を含むと理解される。
【0019】
「アルケニル」又は「低級アルケニル」は、2から6の炭素原子と少なくとも一の二重結合を有する直鎖状又は分枝状炭化水素基を意味し、エテニル、プロペニル、1-ブタ-3-エニル、1-ペンタ-3-エニル、1-ヘキサ-5-エニル等を含む。
【0020】
「アルケニルカルボニル」は、Rがここで定義された通りのアルケニルであるC(O)R基を意味する。
【0021】
「アルケニルオキシ」又は「低級アルケニルオキシ」は、Rがここで定義された通りのアルケニルである-OR基を意味する。代表例にはメトキシ、エトキシ、1-メトキシプロパ-1-エン-3-イル、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が含まれる。
【0022】
「アルコキシ」又は「低級アルコキシ」は、Rがここで定義された通りのアルキルである-OR基を意味する。代表例には、メトキシ、エトキシ、1-メトキシプロパ-1-エン-3-イル、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が含まれる。
【0023】
「アルコキシアルキル」は、ここで定義された通りの一、二、又は三のアルコキシ基で置換された、ここで定義された通りのアルキル基を意味する。
【0024】
「アルコキシカルボニル」は、Rがここで定義された通りの-C(O)OR基を意味する。
【0025】
「アルコキシカルボニルアルキル」は、ここで定義された通りの一、二、又は三のアルコキシで置換された、ここで定義された通りのアルキル基を意味する。
【0026】
「アルキル」又は「低級アルキル」は一から六の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状炭化水素基を意味する。低級アルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル等が含まれる。「C」アルキル(「Co-C-アルキル」中におけるような)は共有結合である。「Cアルキル」は例えばn-ヘキシル、イソ-ヘキシル等を意味する。
【0027】
「アルキルアミノ」はRがここに定義された通りのアルキルである-NHR基、又はそのN-オキシド誘導体、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、n-、イソ-プロピルアミノ、n-、イソ-、tert-ブチルアミノ、又はメチルアミノ-N-オキシド等を意味する。
【0028】
「アルキルアミノアルキル」は、ここで定義された通りの、一又は二のアルキルアミノ基で置換されたアルキル基を意味する。
【0029】
「アルキルアミノアルキルオキシ」は、Rがここで定義された通りのアルキルアミノアルキルである-OR基を意味する。
【0030】
「アルキルカルボニル」は、Rがここで定義された通りのアルキルであるC(O)R基を意味する。
【0031】
「アルキルカルボニルアミノ」は、Rが水素又はここで定義された通りのアルキルであり、R’がここで定義された通りのアルキルである-NRC(O)R-基を意味する。
【0032】
「アルキレン」は、不飽和を含まず、2から8の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状の二価炭化水素を意味する。アルキレンの例には、エチジイル(-CHCH-)、プロパ-1,3-ジイル(-CHCHCH-)、2,2-ジメチルプロパ-1,3-ジイル(-CHC(CH)CH-)等が含まれる。
【0033】
「アルキルスルホニル」は、Rがここで定義された通りのアルキルである-S(O)R基を意味する。
【0034】
「アルキルチオ」は、Rがここで定義された通りのアルキルである-SR基を意味する。アルキルチオの例には、メチルチオ及びエチルチオ等が含まれる。
【0035】
「アルキルチオアルキル」は、ここで定義された一又は二のアルキルチオで置換されたアルキル基、例えば2-(メチルチオ)-エチル及び2-(エチルチオ)-エチルを意味する。
【0036】
「アルキニル」又は「低級アルキニル」は2から6の炭素原子と少なくとも一の三重結合を有する直鎖状又は分枝状炭化水素基を意味し、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチン-2-イル等を含む。
【0037】
「アミノ」は-NHを意味する。
【0038】
「アミノアルキル」は少なくとも一、特に一、二、又は三のアミノ基で置換されたアルキル基を意味する。
【0039】
「アミノアルキルオキシ」はRがここで定義された通りのアミノアルキルである-OR基を意味する。
【0040】
「アリール」は、一価の6から14員の一、又は二炭素環を意味し、ここで、単環は芳香族性であり、二環中の環の少なくとも一つが芳香族性である。代表例には、フェニル、ナフチル、及びインダニル等が含まれる。
【0041】
「アリールアルキル」は、ここで定義された通りの一又は二のアリール基で置換された、ここで定義された通りのアルキル基を意味する。例には、ベンジル、フェネチル、フェニルビニル、フェニルアリル等が含まれる。
【0042】
「アリールオキシ」はRがここで定義された通りのアリールである-OR基を意味する。
【0043】
「アリールアルキルオキシ」はRがここで定義された通りのアリールアルキルである-OR基を意味する。
【0044】
「アリールスルホニル」はRがここで定義された通りのアリールである-SOR基を意味する。
【0045】
「カルボキシアルキル」は、一、二、又は三の-C(O)OH基で置換された、ここで定義されたアルキル基を意味する。
【0046】
「カルボキシエステル」は、Rが低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、アリール又はアリールアルキルであり、その各々がここで定義された通りである-C(O)OR基を意味する。代表例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、及びベンジルオキシカルボニル等が含まれる。
【0047】
「シアノアルキル」は、少なくとも一、特に一、二、又は三のシアノ基で置換された、ここで定義されたアルキル、アルケニル、又はアルキニル基を意味する。
【0048】
「シクロアルキル」は、3から13の炭素原子を有する単環又は多環炭化水素基を意味する。シクロアルキルは飽和であっても部分的に不飽和であってもよいが、芳香環を含むことはできない。シクロアルキルには、縮合、架橋、及びスピロ環系が含まれる。そのような基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが含まれる。
【0049】
「シクロアルキルアルキル」は、ここで定義された通りの一又は二のシクロアルキル基で置換されたアルキル基を意味する。代表例には、シクロプロピルメチル及び2-シクロブチル-エチル等が含まれる。
【0050】
「シクロアルキルカルボニル」は、Rがここで定義された通りのシクロアルキルである-C(O)R基を意味する。
【0051】
「ジアルキルアミノ」は、R及びR’が独立してここで定義された通りのアルキルである-NRR’基、又はN-オキシド誘導体、又はその保護誘導体、例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N,N-メチルプロピルアミノ又はN,N-メチルエチルアミノ等を意味する。
【0052】
「ジアルキルアミノアルキル」は、ここで定義された通りのモノ又はジアルキルアミノ基で置換されたアルキル基を意味する。
【0053】
「ジアルキルアミノアルキルオキシ」は、Rがここで定義された通りのジアルキルアミノアルキルである-OR基を意味する。
【0054】
「縮合環系」及び「縮合環」は、架橋又は縮合環を含む多環系を意味する;つまり、二つの環がその環構造に一を越える共有原子を有している。本願において、縮合多環及び縮合環系は必ずしも全て芳香環系とは限らない。典型的には、必須ではないが、縮合多環は近接原子団、例えばナフタレン又は1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレンを共有する。スピロ環系はこの定義による縮合多環ではないが、本発明の縮合多環系は、それ自体、縮合多環の単環原子を介してそれに結合したスピロ環を有しうる。ある例では、当業者には理解されるように、芳香族系上の二つの隣接基が縮合して環構造を形成しうる。縮合環構造はヘテロ原子を含み得、場合によっては一又は複数の基で置換されうる。そのような縮合基の飽和炭素(つまり飽和環構造)は二つの置換基を含みうることにまた留意されなければならない。
【0055】
「ハロアロキシ」は、R’がここで定義された通りのハロアルキルである-OR’基、例えばトリフルオロメトキシ又は2,2,2-トリフルオロエトキシ等を意味する。
【0056】
「ハロアルコキシアルキル」は、ここで定義された通りの一、二、又は三のハロアルコキシで置換された、ここで定義された通りのアルキル基を意味する。
【0057】
「ハロゲン」又は「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。
【0058】
「ハロアルケニル」は、一又は複数のハロゲン、特に1から5のハロ原子で置換された、ここで定義された通りのアルケニル基を意味する。
【0059】
「ハロアルキル」は、一又は複数のハロゲン、特に1から5のハロ原子で置換された、ここで定義された通りのアルキル基を意味する。代表例には、2,2-ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、及び2-クロロ-1-フルオロエチル等が含まれる。
【0060】
「ヘテロアリール」は、-O-、-S(O)-(nは0、1、又は2である)、-N-、-N(R)-から独立して選択される一又は複数、特に一、二、三、又は四の環ヘテロ原子を含む5から14の環原子の単環、縮合二環、又は縮合三環、一価基を意味し、残りの環原子は炭素であり、単環基を含む環は芳香族であり、二環又は三環基を含む縮合環の少なくとも一つが芳香族である。二環又は三環基を含む任意の非芳香族環の一又は二の環炭素原子は、-C(O)-、-C(S)-、又は-C(=NH)-基で置き換えられうる。Rは水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、又はアルキルスルホニルである。縮合二環基は架橋環系を含む。特段の定義がなされない限り、結合価は、結合価規則が許す限り、ヘテロアリール基の任意の環の任意の原子上に位置しうる。特に、結合価の点が窒素上に位置している場合、Rは存在しない。より詳細には、ヘテロアリールなる用語には、限定しないが、1,2,4-トリアゾリル、1,3,5-トリアゾリル、フタルイミジル、ピリジニル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、インドリル、2,3-ジヒドロ-1H-インドリル(例えば2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-イル又は2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル等を含む)、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾジオキソール-4-イル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インドリジニル、ナフチリジン-3-イル、フタラジン-3-イル、フタラジン-4-イル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、テトラゾイル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル(例えば、テトラヒドロイソキノリン-4-イル又はテトラヒドロイソキノリン-6-イル等を含む)、ピロロ[3,2-c]ピリジニル(例えばピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル又はピロロ[3,2-c]ピリジン-7-イル等を含む)、ベンゾピラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリルベンゾチエニル、及びその誘導体、又はそのN-オキシド又は保護誘導体が含まれる。
【0061】
「ヘテロアリールアルキル」は、ここで定義された通りの一又は二のヘテロアリール基で置換されたアルキル基を意味する。
【0062】
「ヘテロシクロアルキル」は、-O-、-S(O)-(nは0、1、又は2である)、-N=、-N(R)- (ここで、Rは水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、又はアルキルスルホニルである)から独立して選択される一又は複数、特に一、二、三、又は四の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である5から12の環原子の飽和又は部分的に不飽和の一価縮合二環基又は3から8の環原子の飽和又は部分的に不飽和の一価単環基を意味する。一又は二の環炭素原子は-C(O)-、-C(S)-、又は-C(=NH)-基によって置き換えることができる。縮合二環基は架橋環系を含む。特段の定義がない限り、基の結合価は、結合価規則が許す限り、基内の任意の環の任意の原子上に位置しうる。特に、結合価の点が窒素原子上に位置している場合、Rは存在しない。より詳細には、ヘテロシクロアルキルなる用語には、限定するものではないが、アゼチジニル、ピロリジニル、2-オキソピロリジニル、2,5-ジヒドロ-1H-ピロリル、ピペリジニル、4-ピペリドニル、モルホリニル、ピペラジニル、2-オキソピペラジニル、テトラヒドロピラニル、2-オキソピペリジニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、ペルヒドロアゼピニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、デカヒドロイソキノリル、テトラヒドロフリル、及びテトラヒドロピラニル、及びその誘導体、及びそのN-オキシド又は保護誘導体が含まれる。
【0063】
「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、ここで定義された通りの一又は二のヘテロシクロアルキル基で置換された、ここで定義された通りのアルキル基を意味する。
【0064】
「ヒドロキシアルキル」は、少なくとも一、特に一、二、又は三のヒドロキシ基で置換された、ここで定義された通りのアルキル基を意味し、但し、二つのヒドロキシ基が存在する場合は、それらは同じ炭素原子上に両方は存在しない。代表例には、限定するものではないが、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシプロピル、3-ヒドロキシプロピル、1-(ヒドロキシメチル)-2-メチルプロピル、2-ヒドロキシブチル、3-ヒドロキシブチル、4-ヒドロキシブチル、2,3-ジヒドロキシプロピル、1-(ヒドロキシメチル)-2-ヒドロキシエチル、2,3-ジヒドロキシブチル、3,4-ジヒドロキシブチル及び2-(ヒドロキシメチル)-3-ヒドロキシプロピル、特に2-ヒドロキシエチル、2,3-ジヒドロキシプロピル、又は1-(ヒドロキシメチル)-2-ヒドロキシエチル等が含まれる。
【0065】
「ヒドロキシアミノ」は-NH(OH)基を意味する。
【0066】
「任意の」又は「場合によっては」は、続いて記載されている事象又は状況が起こるか又は起こらない場合があること、その記載が、上記事象又は状況が生じる場合とそれが生じない場合とを含むことを意味する。当業者であれば、一又は複数の任意の置換基を含むと記載されているあらゆる分子に対して、立体的に実用的な、及び/又は合成的に実現可能な化合物のみが含まれることを意味すると理解するであろう。「置換されていてもよい」は用語中の全ての続く修飾詞を意味する。従って、例えば、「置換されていてもよいアリールC1-8アルキル」なる用語において、分子の「C1-8アルキル」部分と「アリール」部分の双方は置換されても又は置換されていなくてもよい。例示的な任意置換基のリストを「置換された」の定義で以下にまとめる。
【0067】
「置換されていてもよいアルキル」は、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、シアノ、シアノアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルキル-S(O)0-2-、アルケニル-S(O)0-2-、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニル-NR-(ここで、Rは水素、アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、又はシアノアルキルである)、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアミノアルキルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、アルコキシアルキルオキシ、及び-C(O)NR(ここで、R及びRは独立して水素、アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、又はシアノアルキルである)から独立して選択される一又は複数の基、特に、1、2、3、4、又は5の基で置換されていてもよい、ここで定義されたアルキル基を意味する。
【0068】
「置換されていてもよいアルケニル」は、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、シアノ、シアノアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルキル-S(O)0-2-、アルケニル-S(O)0-2-、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニル-NR-(ここで、Rは水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、又はアルケニルオキシ)、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアミノアルキルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、アルコキシアルキルオキシ、及び-C(O)NR(ここで、R及びRは独立して水素、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、置換されていてもよいアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、又はアルケニルオキシである)から独立して選択される一又は複数の基、特に、1、2、又は3の基で置換されていてもよい、ここで定義されたアルケニル基を意味する。
【0069】
「置換されていてもよいアリール」は、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシエステル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、-C(O)NR’R”(ここで、R’は水素又はアルキルであり、R”は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルである)、-NR’C(O)R”(ここで、R’は水素又はアルキルであり、R”はアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルである)、及び-NHS(O)R’(ここで、R’はアルキル、アリール、又はヘテロアリールである)から選択される1、2、3、4、又は5の基で置換されていてもよい、ここで定義されたアリール基を意味する。
【0070】
「置換されていてもよいヘテロアリール」は、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ(結合価規則が許す場合)、カルボキシ、カルボキシエステル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換されていてもよいアリール、-C(O)NR’R”(ここで、R’は水素又はアルキルであり、R”は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルである)、-NR’C(O)R”(ここで、R”は水素又はアルキルであり、R”はアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルである)、及び-NHS(O)R’(ここで、R’はアルキル、アリール、又はヘテロアリールである)から選択される1、2、3、4、又は5の基で置換されていてもよい、ここで定義されたヘテロアリール基を意味する。
【0071】
「置換されていてもよいヘテロシクロアルキル」は、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アルコキシ、置換されていてもよいシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、カルボキシ、カルボキシエステル、-C(O)NR’R”(ここでR’は水素又はアルキルであり、R”は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルである)、-NR’C(O)R”(ここで、R’は水素又はアルキルであり、R”はアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルである)、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、及び-NHS(O)R’(ここで、R’はアルキル、アリール、又はヘテロアリールである)から選択される1、2、3、4、又は5の基で置換されていてもよい、ここで定義されたヘテロシクロアルキル基を意味する。
【0072】
「飽和した架橋環系」は、芳香族ではない二環又は多環系を意味する。このような系は、単離され又はコンジュゲートした不飽和を含みうるが、そのコア構造には芳香族又は複素芳香族環を含まない(しかし、それに芳香族置換を有しうる)。例えば、ヘキサヒドロ-フロ[3,2-b]フラン、2,3,3a,4,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-インデン、7-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、及び1,2,3,4,4a,5,8,8a-オクタヒドロ-ナフタレンはクラス「飽和した架橋環系」に全て含まれる。
【0073】
「スピロシクリル」又は「スピロ環」は、他の環の特定の環状炭素から生じた環を意味する。例えば、以下に示すように、飽和した架橋環系(環C及びC’)の橋頭原子ではない架橋環原子は、飽和した架橋環系とそれに結合したスピロシクリル(環D)の間の共有原子でありうる。

【0074】
本発明の目的に対する「患者」にはヒトと他の動物、特に哺乳動物、及び他の生物が含まれる。よって、該方法はヒトの治療と動物の治療の双方の用途に適用可能である。特定の実施態様では、患者は哺乳動物であり、より特定の実施態様では、患者はヒトである。
【0075】
「キナーゼ依存性疾患又は症状」は、一又は複数のプロテインキナーゼの活性に依存している病理状態を意味する。キナーゼは直接的又は間接的に、増殖、接着、遊走、分化及び浸潤を含む様々な細胞活動のシグナル伝達経路に関与している。キナーゼ活性に関連する疾患には、腫瘍増殖、固形腫瘍増殖を支援し、眼疾患(糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症など)や炎症(乾癬、関節リウマチなど)などのように過剰な局所的血管新生が関与する他の疾患に関連する病的な新血管新生が含まれる。
【0076】
理論に縛られることは望まないが、ホスファターゼは、キナーゼの同族として「キナーゼ依存性疾患又は症状」においても役割を果たしうる;すなわち、キナーゼは、例えばタンパク質基質をリン酸化し、ホスファターゼは脱リン酸化する。従って、本発明の化合物は、ここに記載のキナーゼ活性を調節する一方、直接的又は間接的に、ホスファターゼ活性もまた調節しうる。この付加的な調節は、存在する場合は、関連した又は他の相互依存性キナーゼ又はキナーゼファミリーに対する本発明の化合物の活性と相乗的でありうる(又は相乗的ではない)。何れにせよ、前述したように、本発明の化合物は、異常なレベルの細胞増殖(すなわち、腫瘍増殖)、プログラム細胞死(アポトーシス)、細胞遊走及び浸潤及び腫瘍増殖に関連する血管形成を部分的に特徴とする疾患の治療に有用である。
【0077】
「治療的に有効な量」は、患者に投与した場合に、疾患の徴候を軽減する本発明の化合物の量である。「治療的に有効な量」を構成する本発明の化合物の量は、化合物、疾患状態とその重篤度、治療される患者の年齢などに依存して変動しうる。治療的に有効な量は、当業者が、その人自身の知識及び本明細書を考慮して常套的に決定することができる。
【0078】
「癌」は、限定されないが、心臓:肉腫(血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫)、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫及び奇形腫;肺:気管支癌(扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌)、歯槽(気管支)癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫様過誤腫(hanlartoma)、イネソテリオーマ(inesothelioma);胃腸:食道(扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫)、胃(癌、リンパ腫、平滑筋肉腫)、膵臓(腺癌、インスリノーマ、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍、カルチノイド腫瘍、ビポーマ)、小腸(腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫)、大腸(腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫);尿生殖路:腎臓(腺癌、ウィルムス腫瘍[腎芽細胞腫]、リンパ腫、白血病)、膀胱及び尿道(扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌)、前立腺(腺癌、肉腫)、精巣(セミノーマ、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞腫、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫);肝臓:肝癌(肝細胞癌)、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫;骨:骨原性肉腫(骨肉腫)、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫(細網肉腫)、多発性骨髄腫、悪性悪性巨細胞腫脊索腫、オステオクロンフローマ(osteochronfroma)(骨軟骨外骨症)、良性脊索腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨腫及び巨細胞腫;神経系:頭骨(骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎)、髄膜(髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症)、脳(星状細胞腫、髄芽腫、膠腫、上衣腫、胚細胞腫[松果体腫]、多形性膠芽腫、乏突起細胞腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍)、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫);婦人科:子宮(子宮内膜癌)、子宮頚(子宮頚癌、腫瘍前子宮頚部異形成)、卵巣(卵巣癌[漿液性のう胞腺癌、粘液性のう胞腺癌、未分類癌]、顆粒膜卵胞膜細胞腫、セルトリライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫)、陰門(扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫)、膣(明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫(胎児性横紋筋肉腫)、ファロピウス管(癌);血液学的:血液(顆粒球性白血病[急性及び慢性]、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群)、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫[悪性リンパ腫];皮膚:悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、黒子(moles)異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬;及び副腎:神経芽細胞腫を含む細胞増殖性疾患を意味する。従って、ここに提供される「癌細胞」なる用語には、上述の症状の何れか一つを患っている細胞が含まれる。
【0079】
化合物の「薬学的に許容可能な塩」は、薬学的に許容可能であり、親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。薬学的に許容可能な塩は非毒性であると理解される。適切な薬学的に許容可能な塩についての更なる情報は、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17版, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985(出典明示によりここに援用)、又はS. M. Berge等, “Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci., 1977;66:1-19(これも出典明示によりここに援用)に見出すことができる。
【0080】
薬学的に許容可能な酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸;並びに酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタンジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-ナフタレンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、グルコヘプトン酸、4,4’-メチレンビス-(3-ヒドロキシ-2-エン-1-カルボン酸)、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、tert-ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、p-トルエンスルホン酸、及びサリチル酸などの有機酸で形成されるものが含まれる。
【0081】
薬学的に許容可能な塩基付加塩の例には、親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などによって置き換えられるときに形成されるものが含まれる。特定の塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウム塩である。薬学的に許容可能な有機非毒性塩基から誘導される塩には、限定されないが、第1級、第2級及び第3級アミン、天然に生じる置換アミンを含む置換アミン、環式アミン及び塩基性イオン交換樹脂が含まれる。有機塩基の例には、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、2-ジメチルアミノエタノール、2-ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、N-エチルピペリジン、トロメタミン、N-メチルグルカミン、ポリアミン樹脂などが含まれる。有機塩基の例は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン及びカフェインである。
【0082】
「プロドラッグ」は、例えば、血液中での加水分解により、インビボで変化して(典型的には迅速に)、上記の式の活性成分をもたらす化合物を意味する。プロドラッグの一般的な例には、限定されるものではないが、カルボン酸部分を担持する活性型を有する化合物のエステル及びアミド形態が含まれる。この発明の化合物の薬学的に許容可能なエステルの例には、限定されないが、アルキル基が直鎖又は分枝鎖であるアルキルエステル(例えば、約1から約6個の炭素を有する)が含まれる。許容可能なエステルにはまたシクロアルキエステル及びアリールアルキル、例えば限定されないがベンジルが含まれる。この発明の化合物の薬学的に許容可能なアミドの例には、限定されないが、第1級アミド及び第2級及び第3級アルキルアミド(例えば、約1から約6個の炭素を有する)が含まれる。
【0083】
「代謝産物」は、動物又はヒト体内での代謝又は生体内変化;例えば、酸化、還元又は加水分解などによる更に極性の分子への、又は共役体への生体内変化により生じた化合物又はその塩の分解又は最終産物を意味する(生体内変化の検討に関しては、Goodman及びGilman, "The Pharmacological Basis of Therapeutics" 8.sup.th Ed., Pergamon Press, Gilman等(編), 1990参照)。ここで使用される場合、本発明の化合物又はその塩の代謝産物は、体内での化合物の生体活性型でありうる。一例では、プロドラッグは、生体活性型の代謝産物がインビボで放出されるように使用することができる。他の例では、生体活性な代謝産物は、思いがけず発見され、つまり、プロドラッグ設計自体が企てられていなかった。本発明の化合物の代謝産物の活性に関するアッセイは、本明細書を考慮すれば、当業者には分かるであろう。
【0084】
ここで使用される病気、疾患、又は症候群の「治療する」又は「治療」は、(i)ヒトに病気、疾患、又は症候群が生じることを予防すること、つまり、病気、疾患、又は症候群にさらされていないか又はかかりやすいが、その病気、疾患、又は症候群を被っていないか又はその臨床的症状を示してはいない動物において病気、疾患、又は症候群の臨床的症状を生じさせないこと;(ii)病気、疾患、又は症候群を阻害すること、つまり、その進行を阻止すること;及び(iii)病気、疾患、又は症候群を緩和すること、つまり、病気、疾患、又は症候群を後退させることを含む。当該分野で知られているように、全身対局所輸送、年齢、体重、一般的健康、性別、食事、投与時間、薬物相互作用及び症状の重篤度に対して調整が必要であり、当業者による常套的な実験により確認することができる。
【0085】
本発明の実施態様
本発明の一実施態様(A)は、W、W、W、及びWが-C(R)=であり;あるいはW、W、W、及びWが独立して-N=で、残りが-C(R)=であり;ここで、各Rが独立して水素、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノであり;他の全ての基が本発明の概要に定義されている通りである式Iの化合物に関する。特に、W、W、W、及びWが-C(R)=で、各Rが独立して水素又はアルキルであり;あるいはW及びWの一方が-N=であり、他方が-C(H)=である。より詳細には、W、W、W、及びWが-C(R)=で、ここで各Rが独立して水素又はアルキルである。更により特定的には、Rは水素である。
【0086】
本発明の他の実施態様(B)は、R50が水素、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-N(R55)C(O)-C-C-アルキレン-N(R55a)R55b、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、アルキルチオ、-S(O)NR5555a、又はアルキルカルボニルアミノであり;ここでR55及びR55bが独立して水素、アルキル、又はアルケニルで、R55aは水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、又はアルコキシであり;他の全ての基が発明の概要において定義した通りである式Iの化合物である。特に、R50は水素である。
【0087】
本発明の他の実施態様(C)は、R51が水素又はアルキルで;他の全ての基が発明の概要において定義した通りである式Iの化合物である。特に、R51がアルキルである。より詳細には、R51はメチルである。
【0088】
本発明の他の実施態様(D)は、R52が水素又はハロで;他の全ての基が発明の概要において定義した通りである式Iの化合物である。特に、R52は水素又はフルオロである。より詳細には、R52は水素である。
【0089】
本発明の他の実施態様(E)は、R53が水素ルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアキルアミノ、-N(R55)C(O)-C-C-アルキレン-N(R55a)R55b、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、アルキルチオ、-S(O)NR5555a、又はアキルカルボニルアミノであり;ここで、R55及びR55bは独立して水素、アルキル、又はアルケニルで、R55aは水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、又はアルコキシであり;他の全ての基が発明の概要において定義した通りである式Iの化合物である。特に、R53は水素、アルコキシ、ニトロ、アミノ、又は-N(R55)C(O)-C-C-アルキレン-N(R55a)R55bである。より詳細には、R53は水素、メトキシ、ニトロ、アミノ、又は-NHC(O)CHN(CH)である。更により詳細には、R53は水素又はメトキシである。
【0090】
本発明の他の実施態様(F)は、R54が水素、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-N(R55)C(O)-C-C-アルキレン-N(R55a)R55b、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、アルキルチオ、-S(O)NR5555a、又はアルキルカルボニルアミノであり;ここで、R55及びR55bは独立して水素、アルキル、又はアルケニルで、R55aは水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、又はアルコキシであり;他の全ての基が発明の概要において定義した通りである式Iの化合物である。特に、R54は水素、アルキル、アルコキシ、又はハロである。より詳細には、R54は水素、メチル、メトキシ、ブロモ、又はクロロである。更により詳細には、R54は水素、メトキシ、又はクロロである。
【0091】
本発明の他の実施態様(G)は、R50、R52、及びR53が水素で、R54がハロ又はアルコキシであり;R50、R52、及びR54が水素で、R53がアルコキシであり;あるいはR50及びR52が水素で、R53及びR54が、それらが結合する炭素と共に6員のヘテロアリールを形成し;他の全ての基が発明の概要において定義した通りである式Iの化合物に関する。より詳細には、R50、R52、及びR53は水素で、R54はクロロ又はメトキシであり;R50、R52、及びR54は水素で、R53はメトキシであり;あるいはR50及びR52は水素で、R53及びR54が、それらが結合する炭素と共にピリジニルを形成する。更により詳細には、R50、R52、及びR53は水素で、R54はクロロ又はメトキシであり;あるいはR50、R52、及びR54は水素で、R53はメトキシである。
【0092】
実施態様Gのより特定の実施態様は、R51がメチルである式Iの化合物である。
【0093】
本発明の他の実施態様(H)は、BがR3aで置換され、場合によっては一、二、又は三のRで更に置換されていてもよいフェニルであり;他の全ての基が発明の概要において定義した通りである式Iの化合物である。特に、BはR3aで置換されたフェニルである。より詳細には、該化合物は式I(a):

である。更により詳細には、BはIaに示されたR3aで置換されたフェニルであり、Rで更に置換されてはいない。
【0094】
本発明の他の実施態様(J)は、Bが一、二、又は三のRで置換されていてもよいヘテロアリールである式Iの化合物に関する。特に、Bは、チエン-3-イル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、又はチアゾリルであり、その各々は一又は二のRで置換されていてもよい。より詳細には、Bは、チエン-3-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、オキサゾール-2-イル、オキサゾール-4-イル、オキサゾール-5-イル、イソオキサゾール-3-イル、イソオキサゾール-4-イル、イソオキサゾール-5-イル、イミダゾール-2-イル、ピロール-2-イル、ピロール-3-イル、イミダゾール-4-イル、イミダゾール-5-イル、ピラゾール-3-イル、ピラゾール-4-イル、又はピラゾール-5-イルであり、その各々は一又は二のRで置換されていてもよい。更により詳細には、Bはチエン-3-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、イソオキサゾール-4-イル、又はピラゾール-4-イルであり、その各々は一又は二のRで置換されていてもよい。また更により詳細には、Bは、ピリジン-3-イル、2-ヒドロキシ-ピリジン-5-イル、イソオキサゾール-4-イル、又はピラゾール-4-イルであり、その各々は一又は二のRで置換されていてもよい。
【0095】
他の実施態様(K)は、R3aがシアノ;ヒドロキシアミノ;カルボキシ;アルキルスルホニル、アミノアルキルオキシ;アルキルアミノアルキルオキシ;ジアルキルアミノアルキルオキシ;-N(R)C(O)-C-C-アルキレン-N(R7a)(R7b);-C(O)NR8a;-NRC(O)R9a;-C(O)N(R10)-C-C-アルキレン-N(R10a)R10b;-NR11C(O)NR11a11b(ここでR11a);-C(O)R12;-NR13C(O)OR13a;-C(O)N(R14)N(R14a)(R14b);-S(O)N(R15)-C1--アルキレン-N(R15a)R15b;-C(O)N(R16)-C1--アルキレン-C(O)OR16a;一又は二のアミノアルキル、アルキルアミノアルキル、又はジアルキルアミノアルキルで置換されていてもよいヘテロアリール;-N(R17)-C(=N(R17b)(R17a))(NR17c17d);-N(R18)C(O)-C-C-アルキレン-N(R18b)C(O)R18a;-C(O)N(R19)-C-C-アルキレン-C(O)R19a;-N(R22)C(O)-C1--アルキレン-N(R22b)-N(R22c)(R22a);-C0--アルキレン-N(R23)-C1--アルキレン-N(R23b)R23a;又は-NR24C(O)-C1--アルキレン-OR24であり;R3a中のアルキレンの各々は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノから選択される1、2、3、4、又は5の基で更に置換されていてもよく;他の全ての基は発明の概要において定義した通りである式I又はIaの化合物を提供する。
【0096】
特に、R3aは、-NHC(O)CHNH(CH)、-NHC(O)CHNH(CHCH)、-NHC(O)CH(CH)NH、-NHC(O)C(CH)NH、-NHC(O)CHN(CH)、-NHC(O)CHN(CH)CHCHN(CH)、-NHC(O)CH(NH)CHCH、-NHC(O)CHN(CH)CHCHN(CH)、-NHC(O)CH(CH)NH(CH)、-NHC(O)CHNH、-NHC(O)H、-NHC(O)CH(アゼチジン-1-イル)、-NHC(O)(ピロリジン-2-イル)、-NHC(O)CH(NH)CHOH、-NHC(O)(アゼチジン-4-イル)、-NHC(O)C(CH)NH(CH)、-NH、-NHC(O)CHNH(CHCHCH)、-NHC(O)CHCHNH、-NHOH、-NHC(O)(ピペリジン-3-イル)、-NHC(O)CH(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)、-NHC(O)CH(NH)(CHCH)、-NHC(O)CHNH(CHCH(OH)(CH))、-NHC(O)CHNHCHCHF、-NHC(O)CHNH(OCHCH(CH))、-NHC(O)(1-アミノシクロプロパ-1-イル)、-NHC(O)CHNH(CHシクロプロピル)、-NHC(O)CH(3-(ジメチルアミノ)-アゼチジン-1-イル)、-NHC(O)(ピペリジン-2-イル)、-NHC(O)(モルホリン-4-イル)、-NHC(O)CH(ピロリジン-1-イル)、-NHC(O)CH(NH)CHCHCHCHN(CH)、-NHC(O)CHN(CH)(CHCH)、-NHC(O)CH(イミダゾール-5-イル)、-NHC(O)(1-アミノシクロペンタ-1-イル)、-NHC(O)CHNH(CHCH(CH))、-NHC(O)CHN(CH)(CHCH)、-NHC(O)(N-(イミダゾール-4-イルメチル)-アゼチジン-3-イル)、-NHC(O)(N-エチル-アゼチジン-3-イル)、-NHCHN(CH)CHCHN(CH)、-NHC(O)CHN(CH)(N-メチル-ピロリジン-3-イル)、-NHC(O)CHN(CH)(CHCHN(CH
))、-NHC(O)CH(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)、-NHC(O)(1-アミノ-シクロブタ-1-イル)、-NHC(O)CHNH(CH)CH、-NHC(O)CH(3-ピペリジン-1-イルアゼチジン-1イル)、-NHC(O)NH、-NHC(O)(1-ヒドロキシシクロプロピル)、-NHC(O)CHNHN(CH)、-NHC(O)NH(CH)N(CH)、-NHC(O)CHOH、-NHC(O)(ピリダジン-4-イル)、-NHC(O)(N-メチル-ピペリジン-4-イル)、-NHC(O)CHNHCH(CH)、-NHC(O)CH(3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1イル)、-NHC(O)CHNH(CH)N(CH)、-NHC(O)(1-シクロプロピルメチル-アゼチジン-3-イル)、-NHC(O)CHNH(CH)、-NHC(O)(イミダゾール-2-イル)、-NHC(O)(イミダゾール-4-イル)、-NHC(O)(1,2-オキサゾール-5-イル)、-NHC(O)CHNHCHCF、-NHC(O)CHCH(ピペリジン-1-イル)、-NHC(O)(3-オキソ-シクロペンタ-1-イル)、-NHC(O)(2-ヒドロキシ-ピリジン-6-イル)、-NHC(O)CHNH(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)、-NHC(O)(CH)N(CH)、-NHC(O)(1-(フラン-2-イルメチル)-アゼチジン-3-イル)、-NHC(O)(ピリミジン-5-イル)、-NHC(O)(ピロール-2-イル)、-NHC(O)CHN(CH)CH(CH)、-NHC(O)CHN(CHCH)、-NHC(O)CH(3-メチル-1,2-オキサゾール-5-イル)、-NHC(O)CHNHCH(3-ヒドロキシフェニル)、-NHC(O)(N-メチル-ピロール-2-イル)、-NHC(O)(2-アミノ-テトラヒドロピラン-2-イル)、-NHC(O)CH(4-メチルアミノ-ピペリジン-1-イル)、-NHC(O)(ピペリジン-1-イル)、-NHC(O)(N-メチル-ピロリジン-2イル)、-NHC(O)(チエン-3イル)、-NHC(O)(N-(シクロプロピルカルボニル)アゼチジン-3-イル)、-NHC(O)CH(4-メチルピペラジン-1-イル
)、-NHC(O)(N-ベンジルアゼチジン-3-イル)、-NHC(O)(2-クロロ-ピリジン-3-イル)、-NHC(O)CH(ピリジン-4-イル)、-NHC(O)CHN(CH)(CHCH=CH)、-NHC(O)CHNH(ベンジル)、-NHC(O)CHOCH、-NHC(O)[1-(C(O)CHCH)-アゼチジン-3-イル]、-NHC(O)(ピリジン-3-イル)、-NHC(O)CHNHCHCHOCH、-NHC(O)(1-[C(O)CH]ピペリジン-4-イル)、-NHC(O)CH(2-メチル-ピロリジン-1-イル)、-NHC(O)(フラン-3-イル)、-NHC(O)CHN(CH)、-NHC(O)(2-クロロ-ピリジン-5-イル)、-NHC(O)(2-クロロフェニル)、-NHC(O)CH(ピリジン-2-イル)、-NHC(O)CH(3-ジメチルアミノ-アゼチジン-1-イル)、-NHC(O)CH(ピリジン-3-イル)、-NHC(O)CH(2-クロロフェニル)、-NHC(O)CHN(CH)CHCHCHN(CH)、-NHC(O)CHN(CHCH)CHCHOH、-NHC(O)CH(2-ベンジル-ピロリジン-1-イル)、-NHC(O)(フラン-2-イル、-NHC(O)(2-クロロ-ピリジン-4-イル)、-NHC(O)CHNHC(O)CH、-NHC(O)CHCHCH、-NHC(O)(4-クロロフェニル)、-NHC(O)(4-メチル-フェニル)、-NHC(O)CHNHC(O)O(CH)、-NHC(O)(ベンゾ[d][1、3]ジオキソール-5-イル)、-NHC(O)CHNHOCH(2-メトキシフェニル)、-NHC(O)(ピリジン-4-イル)、-NHC(O)CH[4-(3,4-ジクロロフェニル)-ピペラジン-1-イル]、-NHC(O)CHCH(ピリジン-3-イル)、-NHC(O)(テトラヒドロフラン-3-イル)、-NHC(O)CHNHCH(2-メチルフェニル)、-NHC(O)CH(CH)CHCH、-NHC(O)CH(3-フルオロフェニル)、-NHC(O)CHC(CH)フェニル、-NHC(O)(2-メチル-シクロプロパ-1-イル)、-NHC(O)(2-メチル-4-メトキシフェニル)
、-NHC(O)(2-メチルピリジン-3-イル)、-NHC(O)(4-メトキシフェニル)、-NHC(O)CH(4-エチルピペラジン-1-イル)、-NHC(O)(チエン-2-イル)、-NHC(O)(3-フルオロ-2-メチルフェニル)、-NHC(O)(2-ブロモ-チエン-3-イル)、-NHC(O)(4-フルオロフェニル)、-NHC(O)CH(3-メチルピペリジン-1-イル)、-NHC(O)CH(CH)、-NHC(O)(CH)CH、-NHC(O)CHOCHCH、-NHC(O)CHNH(2-フルオロフェニル)、-NHC(O)(3-ジメチルアミノフェニル)、-NHC(O)CH(4-メチルピペリジン-1-イル)、-NHC(O)CHNH(2-n-プロピルフェニル)、-NHC(O)フェニル、-NHC(O)(ピラジン2-イル)、-NHC(O)(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)、-NHC(O)C(CH)CHCH、-NHC(O)CHO(4-フルオロフェニル)、-NHC(O)(1-メチルカルボニル-アゼチジン-3-イル)、-NHC(O)CHNH(4-メチルフェニル)、-NHC(O)CHNH(フェニル)、-NHC(O)CH(4-アリル-ピペラジン-1-イル)、-NHC(O)(2-メチルフェニル)、-NHC(O)CHCHOCH、-NHC(O)(3-メチル-フラン-2-イル)、-NHC(O)C(CH)、-NHC(O)CHNHOベンジル、-NHC(O)CHNH(3-クロロフェニル)、-NHC(O)シクロブチル、-NHC(O)CH(3-メトキシフェニル)、-NHC(O)(1-メチルシクロプロパ-1-イル)、-NHC(O)(3-フルオロフェニル)、-NHC(O)(4-ジメチルアミノフェニル)、-NHC(O)(3、4-ジクロロフェニル)、-NHC(O)CHNHCH(2-メチルチオフェニル)、-NHC(O)CH(2-フルオロフェニル)、-NHC(O)CHN(CHCH)CH(CH)、-NHC(O)(チアゾール-4-イル)、-NHC(O)CHN(CH)ベンジル、-NHC(O)CHNHCH(チエン-2-イル)、-NHC(O)CHNHCH(ピリジン-2-イル)、-NHC(O)(3-メトキシフェニル)、-NHC(O)CHNHCH(3-クロロ-4-メチルフェニル)、-NHC(O)CH(CH)CHCHCH、-NHC(O)CH(4-クロロフェニル)、-NHC(O)(3-フルオロ-4-メチルフェニル)、-NHC(O)CHO(2-メチルフェニル)、-NHC(O)CH(シクロヘキシル)、-NHC(O)(2-フェニル-シクロプロパ-1-イル)、-NHC(O)(3-クロロフェニル)、-NHC(O)CH(2-メトキシフェニル)、-NHC(O)CHCH(3-メトキシフェニル)、-NHC(O)CHNH(2-フルオロ-4-メチルフェニル)、-NHC(O)CHNHCH(3-フルオロ-フェニル)、-NHC(O)CH(4-メトキシフェニル)、-NHC(O)ベンジル、-NHC(O)(2、4-ジクロロフェニル)、-NHC(O)(3-オキソ-シクロヘキサ-1-イル)、-NHC(O)CHNH(3-フルオロフェニル)、-NHC(O)CH(3-クロロフェニル)、-NHC(O)CHNHCHCH(CH)フェニル、-NHC(O)CHNHCH(2,4-ジメチルフェニル)、-NHC(O)CH(2-メチル-ピペリジン-1-イル)、-NHC(O)CHNH(2-メトキシフェニル)、-NHC(O)CH(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)、-NHC(O)CHCHCH=CH、-NHC(O)CHNH(2-メチルフェニル)、-NHC(O)CH(4-オキソ-ピペリジン-1-イル)、-NHC(O)(2-フルオロフェニル)、-NHC(O)CHNHCH(CH)フェニル、-NHC(O)(2-フルオロ-6-メトキシフェニル)、-NHC(O)CHNH(2-イソプロピルフェニル)、-NHC(O)CHCH(2-メトキシフェニル)、-NHC(O)CHCHCH(CH)、-NHC(O)CH(2-フェニル-モルホリン-4-イル)、-NHC(O)CHCH(4-メトキシフェニル)、-NHC(O)CHN(アリル)シクロペンチル、-NHC(O)CHN(CH)CHCHOCH、-NHC(O)CHCHC(O)シクロプロピル、-NHC(O)CHNH(3-tert-ブチルフェニル)、-NHC(O)CHN(n-プロピル)(シクロプロピルメチル)、-NHC(O)CH(2-オキソ-シクロペンチル)、-NHC(O)CHNH(4-クロロフェニル)、-NHC(O)CH(4-ピペリジン-1-イルピペリジン-1-イル)、-NHC(O)CH(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)、-NHC(O)CH(2-メチルフェニル)、-NHC(O)CHNHCH(3-フルオロ-6-メチルフェニル)、-NHC(O)CHC(CH)、-NHC(O)CHNH(2-クロロフェニル)、-NHC(O)(3-フルオロ-6-メチルフェニル)、-NHC(O)(4-フルオロ-3-メチルフェニル)、-NHC(O)(2,3-ジクロロフェニル)、-NHC(O)CHOフェニル、-NHC(O)CHNH(2,3-ジメチルフェニル)、-NHC(O)(2-フルオロ-5-メチルフェニル)、-NHC(O)CHNHOCH(4-メチルフェニル)、-NHC(O)CH(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)、-NHC(O)CH(4-フルオロフェニル)、-NHC(O)CHCH(CH)、-NHC(O)(2-メトキシ-4-メチルフェニル)、-NHC(O)CH(4-n-プロピルピペリジン-1-イル)、-NHC(O)CHO(3-メチルフェニル)、-NHC(O)(テトラヒドロフラン-2-イル)、-NHC(O)CH(3-ヒドロキシメチルピペリジン-1-イル)、-NHC(O)(1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-2-イル)、-NHC(O)CHN(CH)CH(ピリジン-3-イル)、-NHC(O)CHN(CHCH)フェニル、-NHC(O)CHOCHCHOCH、-NHC(O)CHCH(シクロペンチル)、-NHC(O)(2,5-ジクロロフェニル)、-NHC(O)CH(4-メチルカルボニルピペラジン-1-イル)、-NHC(O)(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)、-NHC(O)CHN(CHCH)シクロヘキシル、-NHC(O)(5-メチル-1、2-オキサゾール-3-イル)、-NHC(O)(3-メチルピリジン-3-イル)、-NHC(O)(2-メトキシピリジン-3-イル)、-NHC(O)(3,5-ジクロロフェニル)、-NHC(O)CH(チアゾリジン3-イル)、-NHC(O)CH(4-[C(O)H]-ピペラジン-1-イル)、-NHC(O)CH(2-ピリジン-4-イルピペリジン-1-イル)、-NHC(O)(2-メトキシフェニル)、-NHC(O)CHN(CH)CHCH(CH)、-NHC(O)CH(4-[C(O)H]-ホモピペラジン-1-イル)、-NHC(O)(1-フェニルシクロプロパ-1-イル)、-NHC(O)CH(2、6-ジメチルモルホリン-4-イル)、NHC(O)CH(2-フェニルピロリジン-1-イル)、-NHC(O)CH(モルホリン-4-イル)、-C(O)NHCH(CH)CHN(CH)、-C(O)NHCHCHN(CH)、-C(O)NH(ピロリジン-3-イル)、-C(O)NHCHCH(ピロリジン-1-イル)、-C(O)NHCHCHNH、-C(O)N(CH)CHCHN(CH)、-C(O)NHCH(ピペリジン-2-イル)、-C(O)NH(1-メチルアゼチジン-3-イル)、-C(O)NHCHCH(ピペリジン-1-イル)、-C(O)NHCHCHN(CHCH)、-C(O)NH(1-メチルピペリジン-3-イル)、-C(O)NH(ピペリジン-3-イル)、-C(O)NHCH(1-メチルピペリジン-3-イル)、-C(O)NHCHCHN(CHCHOH)、-C(O)NH(1-エチルピペリジン-3-イル)、-C(O)NH、-C(O)(3-アミノピロリジン-1-イル)、-C(O)(3-メチルアミノピロリジン-1-イル)、-C(O)OH、-C(O)NHCHCH(モルホリン-4-イル)、-C(O)NHCH(1-エチルピロリジン-2-イル)、-C(O)(4-アミノ-3-オキソ-ピラゾリジン-1-イル)、-C(O)NHCH、-C(O)(3-アミノシクロブタ-1-イル)、-C(O)NHCH(ピリジン-3-イル)、-C(O)NHCHCHOH、-C(O)NH(3-オキソ-ピラゾリジン-4-イル)、-NHCHCH(イミダゾール-4-イル)、-C(O)(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)、-C(O)NHCH(ピリジン-4-イル)、-C(O)N(CH)(1-メチル-ピロリジン-3-イル)、-C(O)(3-ジエチルアミノピロリジン-1-イル)、-C(O)NH(ピロール-1-イル)、-C(O)NHCHCHCH(ピロリジン-1-イル)、-C(O)N(C
)CHCHCN、-C(O)NHCHCHOCH、-C(O)N(CHCH)CHCHCN、-C(O)(3-アミノピペリジン-1-イル)、-C(O)NHCHCHCHN(CH)、-C(O)NH(モルホリン-4-イル)、-C(O)NHN(CH)、-C(O)NHCHCHCH(イミダゾール-1-イル)、-C(O)NHCHCHCHN(CHCH)、-C(O)NHCHCHCN、-C(O)NHCHCHC(O)OCH、-C(O)NHCHCHSCH、-C(O)NHCHCHSCHCH、-C(O)N(CHCH)CHCHN(CH)、-C(O)NHCHCHCH(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)、-C(O)NHCHCH(ピリジン-4-イル)、-C(O)NHCHCHCHOCHCH、-C(O)NHCHCHCH(モルホリン-4-イル)、-C(O)NHCHCHCHOCH、-C(O)N(CH)CHCHCHN(CH)、-C(O)NHCHCHCHOCHCHCH、-C(O)NHCHCHC(O)OCHCH、-C(O)NHCHCHCHOCH(CH)、-C(O)NHC(CH)CH(ピペリジン-1-イル)、-C(O)N(CH)CHCHCH、-C(O)NH(ピペリジン-1-イル)、-C(O)NHCH(CH)CHOCH、-C(O)NHC(CH)CH(モルホリン-4-イル)、-C(O)(2-ジメチルアミノメチルピペリジン-1-イル)、-C(O)NH(CH)O(CH)CH、-C(O)NHCH(CH)(CH)N(CHCH)、-C(O)NHC(CH)C(O)(ピペリジン-1-イル)、-C(O)(4-メチルピペラジン-1-イル)、-C(O)(2-ピペリジン-1-イルメチル-ピペリジン-1-イル)、シアノ、-NHCH、-CH(CH)NHCHCHN(CH)、-C(O)CH、-S(O)NHCHCHN(CH)、-S(O)NH(CH)N(CH)、5-(N、N-ジメチルアミノメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル、-NHCHCHN(CH)、-N(CH)、-OCHCHN(CH)
、-NHC[N(CH)][=N(CH)]、-OCHF、-S(O)CH、-OCF、又は-NHC(O)CH(4-ジメチルアミノピペリジン-1-イル)である。
【0097】
より特定の実施態様(L)では、式I又はIaの化合物は、R3aがヒドロキシアミノ、-N(R)C(O)-C-C-アルキレン-N(R7a)(R7b)、-C(O)NR8a、-NRC(O)R9a、-C(O)N(R10)-C-C-アルキレン-N(R10a)R10b、-NR11C(O)NR11a11b、-N(R22)C(O)-C1--アルキレン-N(R22b)-N(R22c)(R22a)、-NR13C(O)OR13a、-N(R18)C(O)-C-C-アルキレン-N(R18b)C(O)R18a、-NR24C(O)-C1--アルキレン-OR24a、又は-N(R20)C(O)-C-C-アルキレン-C(O)R20aであり;R3a中のアルキレンの各々が、独立して、ハロ、ヒドロキシ、及びアミノから選択される1、2、3、4、又は5の基で更に置換されていてもよく;他の全ての基が発明の概要において定義された通りであるものである。特に、R3aは-NHC(O)CHNH(CH)、-NHC(O)CH(CH)NH、-NHC(O)C(CH)NH、-NHC(O)CHN(CH)、-NHC(O)CHN(CH)CHCHN(CH)、-NHC(O)CH(NH)CHCH、-NHC(O)CHN(CH)CHCHN(CH)、-NHC(O)CH(CH)NH(CH)、-NHC(O)H、-NHC(O)CH(アゼチジン-1-イル)、-NHC(O)(ピロリジン-2-イル)、-NHC(O)CH(NH)CHOH、-NHC(O)(アゼチジン-4-イル)、-NHC(O)C(CH)NH(CH)、-NH、-NHC(O)CHNH(CHCHCH)、-NHC(O)CHCHNH、-NHOH、又は-NHC(O)(ピペリジン-3-イル)である。
【0098】
より特定の実施態様(M)では、化合物は、式I又はIaのものであり、R3aが-N(R)C(O)-C-C-アルキレン-N(R7a)(R7b)で;Rが水素又はアルキルであり、R7a及びR7bが独立して水素、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、又はジアルキルアミノアルキルであり;他の全ての基が発明の概要において定義された通りである。より詳細には、R3aは-NHC(O)CHNH(CH)、-NHC(O)CH(CH)NH、-NHC(O)C(CH)NH、-NHC(O)CHN(CH)、-NHC(O)CHN(CH)CHCHN(CH)、-NHC(O)CH(NH)CHCH、-NHC(O)CHN(CH)CHCHN(CH)、又は-NHC(O)CH(CH)NH(CH)である。
【0099】
実施態様(N)は、各Rが独立してハロ;シアノ;アルキル;アルケニル;アルコキシ;ヒドロキシアミノ;カルボキシ;アルキルスルホニル、アミノアルキルオキシ;アルキルアミノアルキルオキシ;ジアルキルアミノアルキルオキシ;-N(R)C(O)-C-C-アルキレン-N(R7a)(R7b);-C(O)NR8a;-NRC(O)R9a;-C(O)N(R10)-C-C-アルキレン-N(R10a)R10b;-NR11C(O)NR11a11b(ここでR11a);-C(O)R12;-NR13C(O)OR13a;-C(O)N(R14)N(R14a)(R14b);-S(O)N(R15)-C1--アルキレン-N(R15a)R15b;-C(O)N(R16)-C1--アルキレン-C(O)OR16a;一又は二のアミノアルキル、アルキルアミノアルキル、又はジアルキルアミノアルキルで置換されていてもよいヘテロアリール;-N(R17)-C(=N(R17b)(R17a))(NR17c17d);-N(R18)C(O)-C-C-アルキレン-N(R18b)C(O)R18a;-C(O)N(R19)-C-C-アルキレン-C(O)R19a;-N(R22)C(O)-C1--アルキレン-N(R22b)-N(R22c)(R22a);-C0--アルキレン-N(R23)-C1--アルキレン-N(R23b)R23a;又は-NR24C(O)-C1--アルキレン-OR24aであり;ここで、R中のアルキレンの各々は独立して、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノから選択される1、2、3、4、又は5の基で更に置換されていてもよく;他の全ての基が発明の概要において定義された通りである式Iの化合物を提供する。
【0100】
特に、各Rは、独立して、メチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、-NHC(O)CHNH(CH)、-NHC(O)CHNH(CHCH)、-NHC(O)CH(CH)NH、-NHC(O)C(CH)NH、-NHC(O)CHN(CH)、-NHC(O)CHN(CH)CHCHN(CH)、-NHC(O)CH(NH)CHCH、-NHC(O)CHN(CH)CHCHN(CH)、-NHC(O)CH(CH)NH(CH)、-NHC(O)CHNH、-NHC(O)H、-NHC(O)CH(アゼチジン-1-イル)、-NHC(O)(ピロリジン-2-イル)、-NHC(O)CH(NH)CHOH、-NHC(O)(アゼチジン-4-イル)、-NHC(O)C(CH)NH(CH)、-NH、-NHC(O)CHNH(CHCHCH)、-NHC(O)CHCHNH、-NHOH、-NHC(O)(ピペリジン-3-イル)、-NHC(O)CH(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)、-NHC(O)CH(NH)(CHCH)、-NHC(O)CHNH(CHCH(OH)(CH))、-NHC(O)CHNHCHCHF、-NHC(O)CHNH(OCHCH(CH))、-NHC(O)(1-アミノシクロプロパ-1-イル)、-NHC(O)CHNH(CHシクロプロピル)、-NHC(O)CH(3-(ジメチルアミノ)-アゼチジン-1-イル)、-NHC(O)(ピペリジン-2-イル)、-NHC(O)(モルホリン-4-イル)、-NHC(O)CH(ピロリジン-1-イル)、-NHC(O)CH(NH)CHCHCHCHN(CH)、-NHC(O)CHN(CH)(CHCH)、-NHC(O)CH(イミダゾール-5-イル)、-NHC(O)(1-アミノシクロペンタ-1-イル)、-NHC(O)CHNH(CHCH(CH))、-NHC(O)CHN(CH)(CHCH)、-NHC(O)(N-(イミダゾール-4-イルメチル)-アゼチジン-3-イル)、-NHC(O)(N-エチル-アゼチジン-3-イル)、-NHCHN(CH)CHCHN(CH)、-NHC(O)CHN(CH)(N-メチル-ピロリジン-3-イル)、-NHC(O
)CHN(CH)(CHCHN(CH))、-NHC(O)CH(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)、-NHC(O)(1-アミノ-シクロbut-1-イル)、-NHC(O)CHNH(CH)CH、-NHC(O)CH(3-ピペリジン-1-イルアゼチジン-1イル)、-NHC(O)NH、-NHC(O)(1-ヒドロキシシクロプロピル)、-NHC(O)CHNHN(CH)、-NHC(O)NH(CH)N(CH)、-NHC(O)CHOH、-NHC(O)(ピリダジン-4-イル)、-NHC(O)(N-メチル-ピペリジン-4-イル)、-NHC(O)CHNHCH(CH)、-NHC(O)CH(3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1イル)、-NHC(O)CHNH(CH)N(CH)、-NHC(O)(1-シクロプロピルメチル-アゼチジン-3-イル)、-NHC(O)CHNH(CH)、-NHC(O)(イミダゾール-2-イル)、-NHC(O)(イミダゾール-4-イル)、-NHC(O)(1、2-オキサゾール-5-イル)、-NHC(O)CHNHCHCF、-NHC(O)CHCH(ピペリジン-1-イル)、-NHC(O)(3-オキソ-シクロペンタ-1-イル)、-NHC(O)(2-ヒドロキシ-ピリジン-6-イル)、-NHC(O)CHNH(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)、-NHC(O)(CH)N(CH)、-NHC(O)(1-(フラン-2-イルメチル)-アゼチジン-3-イル)、-NHC(O)(ピリミジン-5-イル)、-NHC(O)(ピロール-2-イル)、-NHC(O)CHN(CH)CH(CH)、-NHC(O)CHN(CHCH)、-NHC(O)CH(3-メチル-1、2-オキサゾール-5-イル)、-NHC(O)CHNHCH(3-ヒドロキシフェニル)、-NHC(O)(N-メチル-ピロール-2-イル)、-NHC(O)(2-アミノ-テトラヒドロピラン-2-イル)、-NHC(O)CH(4-メチルアミノ-ピペリジン-1-イル)、-NHC(O)(ピペリジン-1-イル)、-NHC(O)(N-メチル-ピロリジン-2イル)、-NHC(O)(チエン-3イル)、-NHC(O)(N-(シクロプロピルカルボニル)アゼチジン-3-イル)、-NH
C(O)CH(4-メチルピペラジン-1-イル)、-NHC(O)(N-ベンジルアゼチジン-3-イル)、-NHC(O)(2-クロロ-ピリジン-3-イル)、-NHC(O)CH(ピリジン-4-イル)、-NHC(O)CHN(CH)(CHCH=CH)、-NHC(O)CHNH(ベンジル)、-NHC(O)CHOCH、-NHC(O)[1-(C(O)CHCH)-アゼチジン-3-イル]、-NHC(O)(ピリジン-3-イル)、-NHC(O)CHNHCHCHOCH、-NHC(O)(1-[C(O)CH]ピペリジン-4-イル)、-NHC(O)CH(2-メチル-ピロリジン-1-イル)、-NHC(O)(フラン-3-イル)、-NHC(O)CHN(CH)、-NHC(O)(2-クロロ-ピリジン-5-イル)、-NHC(O)(2-クロロフェニル)、-NHC(O)CH(ピリジン-2-イル)、-NHC(O)CH(3-ジメチルアミノ-アゼチジン-1-イル)、-NHC(O)CH(ピリジン-3-イル)、-NHC(O)CH(2-クロロフェニル)、-NHC(O)CHN(CH)CHCHCHN(CH)、-NHC(O)CHN(CHCH)CHCHOH、-NHC(O)CH(2-ベンジル-ピロリジン-1-イル)、-NHC(O)(フラン-2-イル、-NHC(O)(2-クロロ-ピリジン-4-イル)、-NHC(O)CHNHC(O)CH、-NHC(O)CHCHCH、-NHC(O)(4-クロロフェニル)、-NHC(O)(4-メチル-フェニル)、-NHC(O)CHNHC(O)O(CH)、-NHC(O)(ベンゾ[d][1,3]diオキソl-5-イル)、-NHC(O)CHNHOCH(2-メトキシフェニル)、-NHC(O)(ピリジン-4-イル)、-NHC(O)CH[4-(3,4-ジクロロフェニル)-ピペラジン-1-イル]、-NHC(O)CHCH(ピリジン-3-イル)、-NHC(O)(テトラヒドロフラン-3-イル)、-NHC(O)CHNHCH(2-メチルフェニル)、-NHC(O)CH(CH)CHCH、-NHC(O)CH(3-フルオロフェニル)、-NHC(O)CHC(CH)フェニル、-NHC(O)(2-メチル-シクロプロパ-1-イル)、-N
HC(O)(2-メチル-4-メトキシフェニル)、-NHC(O)(2-メチルピリジン-3-イル)、-NHC(O)(4-メトキシフェニル)、-NHC(O)CH(4-エチルピペラジン-1-イル)、-NHC(O)(チエン-2-イル)、-NHC(O)(3-フルオロ-2-メチルフェニル)、-NHC(O)(2-ブロモ-チエン-3-イル)、-NHC(O)(4-フルオロフェニル)、-NHC(O)CH(3-メチルピペリジン-1-イル)、-NHC(O)CH(CH)、-NHC(O)(CH)CH、-NHC(O)CHOCHCH、-NHC(O)CHNH(2-フルオロフェニル)、-NHC(O)(3-ジメチルアミノフェニル)、-NHC(O)CH(4-メチルピペリジン-1-イル)、-NHC(O)CHNH(2-n-プロピルフェニル)、-NHC(O)フェニル、-NHC(O)(ピラジン2-イル)、-NHC(O)(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)、-NHC(O)C(CH)CHCH、-NHC(O)CHO(4-フルオロフェニル)、-NHC(O)(1-メチルカルボニル-アゼチジン-3-イル)、-NHC(O)CHNH(4-メチルフェニル)、-NHC(O)CHNH(フェニル)、-NHC(O)CH(4-アリル-ピペラジン-1-イル)、-NHC(O)(2-メチルフェニル)、-NHC(O)CHCHOCH、-NHC(O)(3-メチル-フラン-2-イル)、-NHC(O)C(CH)、-NHC(O)CHNHOベンジル、-NHC(O)CHNH(3-クロロフェニル)、-NHC(O)シクロブチル、-NHC(O)CH(3-メトキシフェニル)、-NHC(O)(1-メチルシクロプロパ-1-イル)、-NHC(O)(3-フルオロフェニル)、-NHC(O)(4-ジメチルアミノフェニル)、-NHC(O)(3,4-ジクロロフェニル)、-NHC(O)CHNHCH(2-メチルチオフェニル)、-NHC(O)CH(2-フルオロフェニル)、-NHC(O)CHN(CHCH)CH(CH)、-NHC(O)(チアゾール-4-イル)、-NHC(O)CHN(CH)ベンジル、-NHC(O)CHNHCH(チエン-2-イル)、-NHC(O)CHNHCH(ピリジン-2-イル)、-NHC(O)(3-メトキシフェニル)、-NHC(O)CHNHCH(3-クロロ-4-メチルフェニル)、-NHC(O)CH(CH)CHCHCH、-NHC(O)CH(4-クロロフェニル)、-NHC(O)(3-フルオロ-4-メチルフェニル)、-NHC(O)CHO(2-メチルフェニル)、-NHC(O)CH(シクロヘキシル)、-NHC(O)(2-フェニル-シクロプロパ-1-イル)、-NHC(O)(3-クロロフェニル)、-NHC(O)CH(2-メトキシフェニル)、-NHC(O)CHCH(3-メトキシフェニル)、-NHC(O)CHNH(2-フルオロ-4-メチル-フェニル)、-NHC(O)CHNHCH(3-フルオロ-フェニル)、-NHC(O)CH(4-メトキシ-フェニル)、-NHC(O)ベンジル、-NHC(O)(2,4-ジクロロフェニル)、-NHC(O)(3-オキソ-シクロhex-1-イル)、-NHC(O)CHNH(3-フルオロフェニル)、-NHC(O)CH(3-クロロフェニル)、-NHC(O)CHNHCHCH(CH)フェニル、-NHC(O)CHNHCH(2,4-ジメチルフェニル)、-NHC(O)CH(2-メチル-ピペリジン-1-イル)、-NHC(O)CHNH(2-メトキシフェニル)、-NHC(O)CH(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)、-NHC(O)CHCHCH=CH、-NHC(O)CHNH(2-メチルフェニル)、-NHC(O)CH(4-オキソ-ピペリジン-1-イル)、-NHC(O)(2-フルオロフェニル)、-NHC(O)CHNHCH(CH)フェニル、-NHC(O)(2-フルオロ-6-メトキシフェニル)、-NHC(O)CHNH(2-イソプロピルフェニル)、-NHC(O)CHCH(2-メトキシフェニル)、-NHC(O)CHCHCH(CH)、-NHC(O)CH(2-フェニル-モルホリン-4-イル)、-NHC(O)CHCH(4-メトキシフェニル)、-NHC(O)CHN(アリル)シクロペンチル、-NHC(O)CHN(CH)CHCHOCH、-NHC(O)CHCHC(O)シクロプロピル、-NHC(O)CHNH(3-tert-ブチルフェニル)、-NHC(O)CHN(n-プロピル)(シクロプロピルメチル)、-NHC(O)CH(2-オキソ-シクロペンチル)、-NHC(O)CHNH(4-クロロフェニル)、-NHC(O)CH(4-ピペリジン-1-イルピペリジン-1-イル)、-NHC(O)CH(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)、-NHC(O)CH(2-メチルフェニル)、-NHC(O)CHNHCH(3-フルオロ-6-メチルフェニル)、-NHC(O)CHC(CH)、-NHC(O)CHNH(2-クロロフェニル)、-NHC(O)(3-フルオロ-6-メチルフェニル)、-NHC(O)(4-フルオロ-3-メチルフェニル)、-NHC(O)(2,3-ジクロロフェニル)、-NHC(O)CHOフェニル、-NHC(O)CHNH(2,3-ジメチルフェニル)、-NHC(O)(2-フルオロ-5-メチルフェニル)、-NHC(O)CHNHOCH(4-メチルフェニル)、-NHC(O)CH(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)、-NHC(O)CH(4-フルオロフェニル)、-NHC(O)CHCH(CH)、-NHC(O)(2-メトキシ-4-メチルフェニル)、-NHC(O)CH(4-n-プロピルピペリジン-1-イル)、-NHC(O)CHO(3-メチルフェニル)、-NHC(O)(テトラヒドロフラン-2-イル)、-NHC(O)CH(3-ヒドロキシメチルピペリジン-1-イル)、-NHC(O)(1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-2-イル)、-NHC(O)CHN(CH)CH(ピリジン-3-イル)、-NHC(O)CHN(CHCH)フェニル、-NHC(O)CHOCHCHOCH、-NHC(O)CHCH(シクロペンチル)、-NHC(O)(2,5-ジクロロフェニル)、-NHC(O)CH(4-メチルカルボニルピペラジン-1-イル)、-NHC(O)(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)、-NHC(O)CHN(CHCH)シクロヘキシル、-NHC(O)(5-メチル-1,2-オキサゾール-3-イル)、-NHC(O)(3-メチルピリジン-3-イル)、-NHC(O)(2-メトキシピリジン-3-イル)、-NHC(O)(3,5-ジクロロフェニル)、-NHC(O)CH(チアゾリジン3-イル)、-NHC(O)CH(4-[C(O)H]-ピペラジン-1-イル)、-NHC(O)CH(2-ピリジン-4-イルピペリジン-1-イル)、-NHC(O)(2-メトキシフェニル)、-NHC(O)CHN(CH)CHCH(CH)、-NHC(O)CH(4-[C(O)H]-ホモピペラジン-1-イル)、-NHC(O)(1-フェニルシクロプロパ-1-イル)、-NHC(O)CH(2、6-ジメチルモルホリン-4-イル)、NHC(O)CH(2-フェニルピロリジン-1-イル)、-NHC(O)CH(モルホリン-4-イル)、-C(O)NHCH(CH)CHN(CH)、-C(O)NHCHCHN(CH)、-C(O)NH(ピロリジン-3-イル)、-C(O)NHCHCH(ピロリジン-1-イル)、-C(O)NHCHCHNH、-C(O)N(CH)CHCHN(CH)、-C(O)NHCH(ピペリジン-2-イル)、-C(O)NH(1-メチルアゼチジン-3-イル)、-C(O)NHCHCH(ピペリジン-1-イル)、-C(O)NHCHCHN(CHCH)、-C(O)NH(1-メチルピペリジン-3-イル)、-C(O)NH(ピペリジン-3-イル)、-C(O)NHCH(1-メチルピペリジン-3-イル)、-C(O)NHCHCHN(CHCHOH)、-C(O)NH(1-エチルピペリジン-3-イル)、-C(O)NH、-C(O)(3-アミノピロリジン-1-イル)、-C(O)(3-メチルアミノピロリジン-1-イル)、-C(O)OH、-C(O)NHCHCH(モルホリン-4-イル)、-C(O)NHCH(1-エチルピロリジン-2-イル)、-C(O)(4-アミノ-3-オキソ-ピラゾリジン-1-イル)、-C(O)NHCH、-C(O)(3-アミノシクロブタ-1-イル)、-C(O)NHCH(ピリジン-3-イル)、-C(O)NHCHCHOH、-C(O)NH(3-オキソ-ピラゾリジン-4-イル)、-NHCHCH(イミダゾール-4-イル)、-C(O)(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)、-C(O)NHCH(ピリジン-4-イル)、-C(O)N(CH)(1-メチル-ピロリジン-3-イル)、-C(O)(3-ジエチルアミノピロリジン-1-イル)、-C(O)NH(ピロール-1-イル)、-C(O)NHCHCH
CH(ピロリジン-1-イル)、-C(O)N(CH)CHCHCN、-C(O)NHCHCHOCH、-C(O)N(CHCH)CHCHCN、-C(O)(3-アミノピペリジン-1-イル)、-C(O)NHCHCHCHN(CH)、-C(O)NH(モルホリン-4-イル)、-C(O)NHN(CH)、-C(O)NHCHCHCH(イミダゾール-1-イル)、-C(O)NHCHCHCHN(CHCH)、-C(O)NHCHCHCN、-C(O)NHCHCHC(O)OCH、-C(O)NHCHCHSCH、-C(O)NHCHCHSCHCH、-C(O)N(CHCH)CHCHN(CH)、-C(O)NHCHCHCH(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)、-C(O)NHCHCH(ピリジン-4-イル)、-C(O)NHCHCHCHOCHCH、-C(O)NHCHCHCH(モルホリン-4-イル)、-C(O)NHCHCHCHOCH、-C(O)N(CH)CHCHCHN(CH)、-C(O)NHCHCHCHOCHCHCH、-C(O)NHCHCHC(O)OCHCH、-C(O)NHCHCHCHOCH(CH)、-C(O)NHC(CH)CH(ピペリジン-1-イル)、-C(O)N(CH)CHCHCH、-C(O)NH(ピペリジン-1-イル)、-C(O)NHCH(CH)CHOCH、-C(O)NHC(CH)CH(モルホリン-4-イル)、-C(O)(2-ジメチルアミノメチルピペリジン-1-イル)、-C(O)NH(CH)O(CH)CH、-C(O)NHCH(CH)(CH)N(CHCH)、-C(O)NHC(CH)C(O)(ピペリジン-1-イル)、-C(O)(4-メチルピペラジン-1-イル)、-C(O)(2-ピペリジン-1-イルメチル-ピペリジン-1-イル)、シアノ、-NHCH、-CH(CH)NHCHCHN(CH)、-C(O)CH、-S(O)NHCHCHN(CH)、-S(O)NH(CH)N(CH)、5-(N、N-ジメチルアミノメチル)-1、3、4-オキサジアゾール-2-イル、-NHCHCHN(CH)
、-N(CH)、-OCHCHN(CH)、-NHC[N(CH)][=N(CH)]、-OCHF、-CF、-S(O)CH、-OCF、-NHC(O)CH(4-ジメチルアミノピペリジン-1-イル)、又はメトキシである。
【0101】
より特定の実施態様(P)では、式Iの化合物は、各Rが、独立して、ハロ、アルキル、ヒドロキシアミノ、-N(R)C(O)-C-C-アルキレン-N(R7a)(R7b)、-C(O)NR8a、-NRC(O)R9a、-C(O)N(R10)-C-C-アルキレン-N(R10a)R10b-NR11C(O)NR11a11b、-N(R22)C(O)-C1--アルキレン-N(R22b)-N(R22c)(R22a)、-NR13C(O)OR13a、-N(R18)C(O)-C-C-アルキレン-N(R18b)C(O)R18a、-NR24C(O)-C1--アルキレン-OR24a、又は-N(R20)C(O)-C-C-アルキレン-C(O)R20aであり;ここで、R中のアルキレンの各々が、独立して、ハロ、ヒドロキシ、及びアミノから選択される1、2、3、4、又は5の基で更に置換されていてもよく;他の全ての基が発明の概要において定義された通りであるものである。特に、各Rは独立してメチル、クロロ、-NHC(O)CHNH(CH)、-NHC(O)CH(CH)NH、-NHC(O)C(CH)NH、-NHC(O)CHN(CH)、-NHC(O)CHN(CH)CHCHN(CH)、-NHC(O)CH(NH)CHCH、-NHC(O)CHN(CH)CHCHN(CH)、-NHC(O)CH(CH)NH(CH)、-NHC(O)H、-NHC(O)CH(アゼチジン-1-イル)、-NHC(O)(ピロリジン-2-イル)、-NHC(O)CH(NH)CHOH、-NHC(O)(アゼチジン-4-イル)、-NHC(O)C(CH)NH(CH)、-NH、-NHC(O)CHNH(CHCHCH)、-NHC(O)CHCHNH、-NHOH、又は-NHC(O)(ピペリジン-3-イル)である。
【0102】
より特定の実施態様(Q)では、式Iの化合物は、Rがアルキル又は-N(R)C(O)-C-C-アルキレン-N(R7a)(R7b)であり;Rが水素又はアルキルで、R7a及びR7bが独立して水素、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、又はジアルキルアミノアルキルであり;他の全ての基が発明の概要において定義された通りであるものである。より詳細には、各Rは独立してメチル、-NHC(O)CHNH(CH)、-NHC(O)CH(CH)NH、-NHC(O)C(CH)NH、-NHC(O)CHN(CH)、-NHC(O)CHN(CH)CHCHN(CH)、-NHC(O)CH(NH)CHCH、-NHC(O)CHN(CH)CHCHN(CH)、又は-NHC(O)CH(CH)NH(CH)である。
【0103】
他の特定の実施態様(R)では、式Iの化合物は、Bがフェニルで、Rが存在しないか又はRがハロ、アルキル、又はアルコキシであり;R3aが-C(O)NR8a、-NRC(O)R9a、-N(R)C(O)-C-C-アルキレン-N(R7a)(R7b)、又は-C(O)N(R10)-C-C-アルキレン-N(R10a)R10bであり、ここで、R3a中のアルキレンの各々が、ハロ、ヒドロキシ、及びアミノから選択される1、2、3、4、又は5の基で更に置換されていてもよく;他の全ての基が発明の概要において定義された通りであるものである。
【0104】
実施態様Rの更に特定の実施態様(R1)では、化合物は、R50、R52、及びR53が水素で、R54がハロ又はアルコキシであり;R50、R52、及びR54が水素で、R53がアルコキシであり;あるいはR50及びR52が水素で、R53及びR54が、それらが結合する炭素と共に6員のヘテロアリールを形成し;他の全ての基が発明の概要に定義された通りであるものである。特に、R50、R52、及びR53が水素で、R54がハロ又はアルコキシで;あるいはR50、R52、及びR54が水素で、R53がアルコキシである。
【0105】
実施態様Rの更に特定の実施態様(R2)では、化合物は、R51がメチルであるものである。
【0106】
更に特定の実施態様(S)では、式Ia:

の化合物は、Rが存在しないかRはアルキルで、R3aが-N(R)C(O)-C-C-アルキレン-N(R7a)(R7b)、-C(O)NR8a、-NRC(O)R9a、又は-C(O)N(R10)-C-C-アルキレン-N(R10a)R10bであり;ここで、R3a中のアルキレンの各々が、独立して、ハロ、ヒドロキシ、及びアミノから選択される1、2、3、4、又は5の基で更に置換されていてもよく;他の全ての基が発明の概要に定義された通りであるものである。特に、Rは存在しないかメチルである。より特定的には、Rは存在しない。
【0107】
実施態様Sの更に特定の実施態様(S1)は、Rが水素又はアルキルで、R7a及びR7bが独立して水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、又はジアルキルアミノアルキルであり;Rが水素又はアルキルで、R8aがヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり;Rが水素又はアルキルで、R9aが水素、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり;R10、R10a、及びR10bが独立して水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、又はジアルキルアミノアルキルであるものである。
【0108】
実施態様Sの更に特定の実施態様(S2)は、R50、R52、及びR53が水素で、R54がハロ又はアルコキシであり;あるいはR50、R52、及びR54が水素で、R53がアルコキシであり;あるいはR50及びR52が水素で、R53及びR54が、それらが結合する炭素と共に6員のヘテロアリールを形成するものである。特に、R50、R52、及びR53が水素で、R54がハロ又はアルコキシであり;あるいはR50、R52、及びR54が水素で、R53がアルコキシである。
【0109】
実施態様Sの更に特定の実施態様では、化合物は、R51がメチルのものである。
【0110】
他の特定の実施態様(T)では、式Iの化合物は、Bがヘテロアリールで、一つのRがハロ、アルキル、又はアルコキシで、第二のRが-C(O)NR8a、-NRC(O)R9a、-N(R)C(O)-C-C-アルキレン-N(R7a)(R7b)、又は-C(O)N(R10)-C-C-アルキレン-N(R10a)R10bであり、ここで、R中のアルキレンの各々が、独立して、ハロ、ヒドロキシ、及びアミノから選択される1、2、3、4、又は5の基で更に置換されていてもよく;他の全ての基が発明の概要に定義された通りであるものである。
【0111】
実施態様Tの他の特定の実施態様(T1)では、化合物は、Rが水素又はアルキルで、R7a、及びR7bが独立して水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、又はジアルキルアミノアルキルであり;Rが水素又はアルキルで、R8aがヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり;Rが水素又はアルキルで、R9aが水素、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり;R10、R10a、及びR10bが独立して水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、又はジアルキルアミノアルキルであるものである。
【0112】
他の特定の実施態様Uでは、式Iの化合物は、Bが

であり;各R(Rが存在する場合)が独立してハロ、アルキル、アルコキシ、アミノアルキルオキシ、アルキルアミノアルキルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-C(O)NR8a、-NRC(O)R9a、-N(R)C(O)-C-C-アルキレン-N(R7a)(R7b)、又は-C(O)N(R10)-C-C-アルキレン-N(R10a)R10bであり;他の全ての基が発明の概要に定義された通りであるものである。
【0113】
実施態様Uの更に特定の実施態様(U1)では、式Iの化合物は、R50、R52、及びR53が水素で、R54がハロ又はアルコキシであり;R50、R52、及びR54が水素で、R53がアルコキシであり;あるいはR50及びR52が水素で、R53及びR54が、それらが結合する炭素と共に6員のヘテロアリールを形成し;他の全ての基が発明の概要に定義された通りであるものである。特に、R50、R52、及びR53が水素で、R54がハロ又はアルコキシであり;あるいはR50、R52、及びR54が水素で、R53がアルコキシである。
【0114】
実施態様U1の更に特定の実施態様(U2)では、式Iの化合物は、R51がメチルのものである。
【0115】
実施態様Uの他の特定の実施態様(U3)では、式Iの化合物は、Rが水素又はアルキルで、R7a及びR7bが独立して水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、又はジアルキルアミノアルキルであり;Rが水素又はアルキルで、R8aがヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり;Rが水素又はアルキルで、R9aが水素、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり;R10、R10a、及びR10bが独立して水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、又はジアルキルアミノアルキルであるものである。
【0116】
本発明の他の実施態様(V)では、式Iの化合物は、W、W、W、及びWが-C(H)=であり;あるいはW及びWが-C(H)=で、W及びWの一方が-N=で、他方が-C(H)=であり;
50が水素であり;
51が水素又はアルキルであり;
52が水素であり;
53が水素、アルコキシ、ニトロ、アミノ、又は-N(R55)C(O)-C-C-アルキレン-N(R55a)R55bであり;R54が水素、アルキル、アルコキシ、又はハロであり;あるいは、R53及びR54が、それらが結合する炭素と共に6員のヘテロアリールを形成し;
Bが、R3aで置換され、場合によっては一つのRで更に置換されていてもよいフェニルであり;あるいは
Bが、一又は二のRで置換されていてもよいヘテロアリールであり;
3aがシアノ;ヒドロキシアミノ;カルボキシ;アルキルスルホニル、アミノアルキルオキシ;アルキルアミノアルキルオキシ;ジアルキルアミノアルキルオキシ;-N(R)C(O)-C-C-アルキレン-N(R7a)(R7b);-C(O)NR8a;-NRC(O)R9a;-C(O)N(R10)-C-C-アルキレン-N(R10a)R10b;-NR11C(O)NR11a11b(ここでR11a);-C(O)R12;-NR13C(O)OR13a;-C(O)N(R14)N(R14a)(R14b);-S(O)N(R15)-C1--アルキレン-N(R15a)R15b;-C(O)N(R16)-C1--アルキレン-C(O)OR16a;一又は二のアミノアルキル、アルキルアミノアルキル、又はジアルキルアミノアルキルで置換されていてもよいヘテロアリール;-N(R17)-C(=N(R17b)(R17a))(NR17c17d);-N(R18)C(O)-C-C-アルキレン-N(R18b)C(O)R18a;-C(O)N(R19)-C-C-アルキレン-C(O)R19a;-N(R22)C(O)-C1--アルキレン-N(R22b)-N(R22c)(R22a);-C0--アルキレン-N(R23)-C1--アルキレン-N(R23b)R23a;又は-NR24C(O)-C1--アルキレン-OR24aであり;ここで、R3a中のアルキレンの各々は独立して、ハロ、ヒドロキシ、及びアミノから選択される1、2、3、4、又は5の基で置換されていてもよく;各R(Rが存在する場合)が、独立して、ハロ;シアノ;アルキル;アルケニル;アルコキシ;ヒドロキシアミノ;カルボキシ;アルキルスルホニル、アミノアルキルオキシ;アルキルアミノアルキルオキシ;ジアルキルアミノアルキルオキシ;-N(R)C(O)-C-C-アルキレン-N(R7a)(R7b);-C(O)NR8a;-NRC(O)R9a;-C(O)N(R10)-C-C-アルキレン-N(R10a)R10b;-NR11C(O)NR11a11b(ここでR11a);-C(O)R12;-NR13C(O)OR13a;-C(O)N(R14)N(R14a)(R14b);-S(O)N(R15)-C1--アルキレン-N(R15a)R15b;-C(O)N(R16)-C1--アルキレン-C(O)OR16a;一又は二のアミノアルキル、アルキルアミノアルキル、又はジアルキルアミノアルキルで置換されていてもよいヘテロアリール;-N(R17)-C(=N(R17b)(R17a))(NR17c17d);-N(R18)C(O)-C-C-アルキレン-N(R18b)C(O)R18a;-C(O)N(R19)-C-C-アルキレン-C(O)R19a;-N(R22)C(O)-C1--アルキレン-N(R22b)-N(R22c)(R22a);-C0--アルキレン-N(R23)-C1--アルキレン-N(R23b)R23a;又は-NR24C(O)-C1--アルキレン-OR24aであり;ここで、R中のアルキレンの各々は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、及びアミノから選択される1、2、3、4、又は5の基で置換されていてもよく;但し、R50及びR52が水素で、R51が水素又はメチルで、R53が水素又はメトキシで、R54が水素又はメトキシである場合、Bは2,3-ジヒドロ-1,4-ジオキシニル、チエン-2-イル、又はRがハロであるRで置換されたチエン-2-イルではないものである。
【0117】
本発明の他の実施態様(W)は、R50、R53、及びR54が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-N(R55)C(O)-C-C-アルキレン-N(R55a)R55b、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、アルキルチオ、-S(O)NR5555a、又はアルキルカルボニルアミノであり、R55及びR55bが、独立して、水素、アルキル、又はアルケニルで、R55aが水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、又はアルコキシであり;あるいはR53及びR54が、それらが結合する炭素と共に5員又は6員のヘテロアリール又は5員又は6員のヘテロシクロアルキルを形成する式Iの化合物である。
【0118】
本発明の他の実施態様(X)は、R53及びR54が、それらが結合する炭素と共に5員又は6員のヘテロアリール又は5員又は6員のヘテロシクロアルキルを形成する式Iの化合物である。
【0119】
本発明の他の特定の実施態様では、式I、式Iaの化合物、又は上記実施態様A−Xに係る化合物と薬学的に許容可能な担体、賦形剤、又は希釈剤を含有する薬学的組成物である。
【0120】
本発明の他の特定の実施態様は、PI3Kの阻害が所望される細胞を、式I、Ia、又はIIの化合物又は実施態様A−Xに係る化合物と接触させることを含む、細胞においてPI3Kを阻害する方法である。特に、化合物は式I又はIaのものである。
【0121】
本発明の他の特定の実施態様は、PI3Kによって媒介される病気、疾患又は症候群を治療する方法であって、該方法は、治療的有効量の式I、Ia、又はIIの化合物又は実施態様A−Xに係る化合物を含有する薬学的組成物を患者に投与することを含む。特に、化合物は式I又はIaのものである。より詳細には、化合物は式Iaのものである。
【0122】
より詳細には、病気は癌である。更により詳細には、癌は乳癌、大腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、胃癌、神経膠芽腫、肝細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、メラノーマ、卵巣癌、子宮頸癌、膵癌、前立腺癌、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、又は甲状腺癌である。更により詳細には、癌は卵巣癌、子宮頸癌、乳癌、大腸癌、直腸癌、又は神経膠芽腫である。
【0123】
本発明の他の側面は、例えばPI3Kに結合する候補薬剤をスクリーニングする方法において本発明の化合物を用いることに関する。該方法において、タンパク質が担体に結合させられ、本発明の化合物がアッセイに加えられる。あるいは、本発明の化合物が担体に結合させられ、タンパク質が加えられる。新規な結合剤が探される候補薬剤のクラスには、特異的抗体、化学ライブラリーのスクリーニングで同定される非天然結合剤、ペプチド類似体などが含まれる。特に興味深いものはヒト細胞に対して低毒性の候補薬のスクリーニングアッセイである。インビトロタンパク質-タンパク質結合アッセイ、電気泳動移動度シフトアッセイ、タンパク質結合のためのイムノアッセイ、機能アッセイ(リン酸化アッセイ等々)などを含む広範なアッセイをこの目的のために使用することができる。
【0124】
例えばPI3Kに対する候補薬剤の結合の決定は多くの方法でなすことができる。一例では、候補薬剤(本発明の化合物)を、例えば蛍光又は放射性部分で標識し、結合性を直接決定する。例えば、これは、PI3Kタンパク質の全て又は一部を固体担体に付着させ、標識剤(例えば少なくとも一原子が検出可能な同位体によって置き換えられた本発明の化合物)を加え、過剰の試薬を洗い流し、標識の量が固体担体上に存在するかどうかを決定することにより、なすことができる。様々なブロック工程及び洗浄工程を、当該分野で知られているように、利用することができる。
【0125】
ここで使用される「標識された」なる用語は、検出可能な信号をもたらす化合物、例えば放射性同位元素、蛍光タグ、酵素、抗体、磁気粒子のような粒子、化学発光タグ、又は特異的結合分子等々を用いた直接的及び間接的標識を含むことを意味する。特異的結合分子には、ビオチンとストレプトアビジンや、ジゴキシンと抗ジゴキシン等々のような対のものが含まれる。特異的結合メンバーでは、相補的構成体は、通常は、上で概説した既知の手順に従って、検出される分子で標識されうる。標識は検出可能な信号を直接的又は間接的にもたらしうる。
【0126】
ある実施態様では、成分の一つのみが標識される。例えば、PI3Kタンパク質は、125I、又はフルオロフォアを用いてチロシン位で標識されうる。あるいは、一を超える成分が、例えばタンパク質に対しては125Iを用い、候補薬剤に対してはフルオロフォアを用いて標識されうる。
【0127】
本発明の化合物はまた更なる薬剤候補をスクリーニングするための競合物質として使用することもできる。ここで使用される「候補生物活性剤」又は「薬剤候補」なる用語又は文法的均等物は、生物活性が試験される任意の分子、例えばタンパク質、オリゴペプチド、小有機分子、多糖類、ポリヌクレオチド等々を記述する。それらは、核酸配列とタンパク質配列の双方を含む細胞増殖配列の発現又は細胞増殖表現型を直接的又は間接的に改変しうる場合がある。他の場合には、細胞性増殖タンパク質結合性及び/又は活性の改変がスクリーニングされる。タンパク質結合性又は活性がスクリーニングされる場合、所定の実施態様は、その特定のタンパク質に結合することが既に知られている分子を除外する。ここに記載されるアッセイの実施態様の例には、ここで「外因性」薬剤と称される、その内因性の天然状態では標的タンパク質に結合しない候補薬剤が含まれる。一例では、外因性薬剤は更にPI3Kに対する抗体を除く。
【0128】
候補薬剤は数多くの化学クラスを包含しうるが、典型的には、約100ダルトンより大きく約2500ダルトン未満の分子量を有する有機分子である。候補薬剤はタンパク質との構造的相互作用、特に水素結合及び親油性結合に必要な官能基を含み、典型的には少なくともアミン、カルボニル、ヒドロキシル、エーテル、又はカルボキシル基、例えば官能化学基の少なくとも二つを含む。候補薬剤は上記官能基の一又は二で置換された環状炭素又はヘテロシクロアルキル構造及び/又は芳香族又は複素環式芳香族構造をしばしば含む。候補薬剤はまたペプチド、多糖類、脂肪酸、ステロイド、プリン、ピリミジン、誘導体、構造類似体、又はそれらの組合せを含む生分子に見出される。
【0129】
候補薬剤は、合成又は天然化合物のライブラリーを含む様々な供給源から得られる。例えば、無作為化オリゴヌクレオチドの発現を含む。様々な有機化合物及び生分子の無作為で定方向合成に数多くの手段が利用できる。あるいは、細菌、真菌、植物及び動物抽出物の形態の天然化合物のライブラリーが利用でき又は直ぐに作製できる。加えて、天然又は合成的につくられるライブラリー及び化合物は、一般的な化学的、物理的及び生化学的手段を通して直ぐに改変される。既知の薬理学的薬剤に、構造的類似体をつくるために、アシル化、アルキル化、エステル化、アミド化のような定方向又は無作為化学修飾を施すことができる。
【0130】
一例では、候補薬剤の結合性は競合結合アッセイを使用して決定される。この例では、競合物質は、IGF1Rに結合することが知られている結合部分、例えば抗体、ペプチド、結合対、リガンド等である。ある状況下では、候補薬剤と結合部分の間に競合的結合があり得、結合部分が候補薬剤を置換する。
【0131】
ある実施態様では、候補薬剤は標識される。候補薬剤か又は競合物質、あるいは双方が、存在した場合は結合するのを許容するのに十分な時間、PI3Kタンパク質に先ず加えられる。典型的には4℃と40℃の間の、最適な活性を可能にする温度でインキュベーションがなされうる。
【0132】
インキュベーション時間は最適な活性になるように選択されるが、迅速な高スループットスクリーニングを容易にするように最適化されてもよい。典型的には、0.1から1時間で十分である。過剰な試薬が一般に除去されもしくは洗い流される。ついで、第二成分が添加され、標識された化合物の有無により結合性が示される。
【0133】
一例では、競合物質が最初に添加され、ついで候補薬剤が添加される。候補薬剤の置換は、候補薬剤がPI3Kに結合し、よってPI3Kに結合してその活性を潜在的に調節することができることを示している。この実施態様では、何れかの成分を標識することができる。よって、例えば競合物質が標識される場合、洗浄溶液中での標識の存在は薬剤による置換を示している。あるいは、候補薬剤が標識される場合、担体上の標識の存在は置換を示している。
【0134】
他の実施態様では、候補薬剤を最初に加え、インキュベーションと洗浄を行い、次が競合物質である。競合物質による結合がないことは、候補薬剤がPI3Kに高親和性をもって結合していることを示している。よって、候補薬剤が標識される場合、競合物質の結合がないため担体上に標識があることは、候補薬剤がPI3Kに結合することができることを意味している。
【0135】
PI3Kの結合部位を同定することは価値があることがある。これは、様々な方法で行うことができる。一実施態様では、ひとたびPI3Kが候補薬剤に結合することが同定されたら、PI3Kを断片化するか修飾し、アッセイを繰り返して結合に必要な成分を同定する。
【0136】
PI3Kの活性を調節し得る候補薬剤をスクリーニングすることにより、調節を試験するが、これは、上記のようにPI3Kと候補薬剤を組み合わせ、PI3Kの生物学的活性の変化を決定する工程を含む。よって、この実施態様では、候補薬剤は、ここで定義されているように、結合し(これは不要な場合があるが)その生物学的又は生化学的活性を改変しなければならない。該方法は、細胞生存率、形態などの変更についてのインビトロスクリーニング法と細胞のインビボスクリーニング法との双方を含む。
【0137】
あるいは、ディファレンシャルスクリーニング法を使用して、天然PI3Kには結合するが、修飾されたPI3Kには結合できない薬剤候補を同定することができる。
【0138】
陽性コントロールと陰性コントロールをアッセイで使用することもできる。例えば、全てのコントロールと試験試料を、少なくとも3回行い、統計的に有意な結果を得る。試料のインキュベーションは、薬剤がタンパク質に結合するに十分な時間である。インキュベーション後に、試料を、非特異的に結合した物質がなくなるまで洗浄し、一般に標識されている結合した薬剤の量を定量する。例えば、放射標識を使用する場合、試料を、シンチレーションカウンターでカウントして結合化合物量を決定することができる。
【0139】
様々な他の試薬をスクリーニングアッセイに含めることができる。これらには、最適なタンパク質-タンパク質結合を容易にし、及び/又は非特異的な又はバックグラウンドの相互作用を低減するために使用することができる塩、中性タンパク質、例えば、アルブミン、洗浄剤などの試薬が含まれる。その他に、プロテアーゼ阻害剤、ヌクレアーゼ阻害剤、抗菌物質などのアッセイの効率を改善等する試薬も使用することができる。成分の混合物は、必要な結合をもたらす任意の順序で加えることができる。
【0140】
当業者であれば、ある種の結晶化羽化したタンパク質-リガンド複合体、特にPI3K-リガンド複合体と、その対応するX線構造座標を、ここに記載のキナーゼの生物学的活性の理解に有用な新規の構造的情報を明らかにするために使用できることを理解するであろう。同様に、上述のタンパク質の重要な構造的特徴、特にリガンド結合部位の形状は、キナーゼの選択的モジュレータを設計し又は同定する方法において、また類似の特徴を有する他のタンパク質の構造を解析するのに有用である。本発明の化合物をそのリガンド成分として有するようなタンパク質-リガンド複合体は本発明の態様である。
【0141】
本発明の他の側面は適切なX線品質結晶に関し、当業者ならば、キナーゼに結合し、その活性を調節し得る候補薬剤を同定する方法の一部としてそれらを使用することができることは理解するであろう。かかる方法は、次の態様を特徴としうる:a)(例えば上述の適切なX線品質結晶から得られたX線構造座標によって定義されるような)あるコンフォメーションにおけるキナーゼのリガンド結合ドメインを定める情報を、適切なコンピュータプログラム中に導入し、ここで、コンピュータプログラムはリガンド結合ドメインの三次元構造のモデルを作り出す、b)コンピュータプログラムに候補薬剤の三次元構造のモデルを導入する、c)候補薬剤モデルをリガンド結合ドメインのモデル上に重ね合わせる、d)候補薬剤モデルがリガンド結合ドメインに空間的に適合するかどうかを評価する。態様a−dは必ずしも上述の順序で実施される必要はない。かかる方法は、三次元構造のモデルを用いて合理的な薬剤設計を実施し、コンピュータモデル化に関連して潜在的な候補薬剤を選択することを更に伴いうる。
【0142】
加えて、当業者ならば、かかる方法が、リガンド結合ドメインに空間的に適合すると決定された候補薬剤を、キナーゼ調節のための生物学的活性アッセイに用い、上記候補薬剤が該アッセイにおいてキナーゼ活性を調節するかどうかを決定することを更に伴いうることを理解するであろう。かかる方法はまたキナーゼ活性を調節すると決定された候補薬剤を、上述したもののような、キナーゼ調節によって治療可能な症状を被っている哺乳動物に投与することを含みうる。
【0143】
また、当業者ならば、本発明の化合物を、キナーゼのリガンド結合ドメインを含む分子又は分子複合体と結合する試験薬剤の能力を評価する方法において使用することができることを理解するであろう。かかる方法は、次の態様を特徴としうる:a)キナーゼの適切なX線品質結晶から得られた構造座標を使用してキナーゼ結合ポケットのコンピュータモデルを作り出し、b)コンピュータアルゴリズムを用いて、試験薬剤と結合ポケットのコンピュータモデルの間のフィッティング操作を実施し、c)フィッティング操作の結果を解析して、試験薬剤と結合ポケットの間の関連を定量する。
【0144】
代表的な化合物
式I及び/又はIIの代表的な化合物を以下に示す。該例は単に例証のためのものであって、決して発明の範囲を限定するものではない。本発明の化合物は、International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC)、International Union of Biochemistry and Molecular Biology (IUBMB)及びChemical Abstracts Service(CAS)によって承認されている命名法を系統的に適用して名前を付している。表1中の名称は、化合物374をChemDraw v. 9.0.1を使用して命名したのを除いて、ACD/Labsネーミングソフトウェア8.00リリース、プロダクトバージョン8.08を用いて作成した。































































































































【0145】
一般的投与
一側面では、本発明は、本発明に係るPI3Kのインヒビターと薬学的に許容可能な担体、賦形剤、又は希釈剤を含有する薬学的組成物を提供する。ある他の特定の実施態様では、投与は特に経口経路によることができる。本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の、純粋な形態での、又は適切な薬学的組成物での投与は、許容される投与様式又は同様の有用性をもたらす薬剤の何れかを介して実施され得る。よって、投与は、例えば、経口、経鼻、非経口(静脈内、筋肉内又は皮下)、局所、経皮、膣内、膀胱内、槽内、又は直腸に、固体、半固体、凍結乾燥粉末の形態、又は液体投薬形態、例えば、錠剤、座薬、丸薬、軟質弾性及び硬質ゼラチンカプセル、粉剤、溶液、懸濁液、エアロゾルなど、特に、正確な用量を簡単に投与するために適している単位剤形の形態でありうる。
【0146】
組成物は、一般的な薬学的担体又は賦形剤と、活性薬剤としての本発明の化合物を含み、更に、担体及びアジュバントなどを含みうる。
【0147】
アジュバントには、保存料、湿潤剤、懸濁剤、甘味料、香味料、香料、乳化剤及び分散剤が含まれる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などにより確保できる。また等張剤、例えば、糖類、塩化ナトリウムなどを含ませることも望ましい。注射可能な製薬形態の長時間の吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを使用することによりもたらすことができる。
【0148】
望ましい場合、本発明の薬学的組成物は、湿潤剤又は乳化剤、pH緩衝剤、酸化防止剤など、例えば、クエン酸、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、ブチル化ヒドロキシトルエンなどの少量の補助物質を含ませてもよい。
【0149】
製剤の選択は、薬剤投与様式(例えば経口投与用、錠剤、丸薬又はカプセル形態の製剤)及び薬物物質のバイオアベイラビリティのような様々な因子に依存する。最近、バイオアベイラビリティは、表面積を増加させること、つまり粒径を減少させることによって増加させることができるという原理に基づいて低いバイオアベイラビリティを示す薬剤に対して薬学的製剤が特に開発されている。例えば、米国特許第4107288号は、活性物質が巨大分子の架橋マトリックスに支持された10から1000nmの粒径範囲の粒子を有する薬学的製剤を開示している。米国特許第5145684号は、薬剤物質が表面改質剤の存在下でナノ粒子まで微粉砕し、ついで液体媒体中に分散させて、高いバイオアベイラビリティを示す薬学的製剤を得る薬学的製剤の製造方法を記載している。
【0150】
非経口注射に適した組成物は、生理学的に許容可能な無菌の水性又は非水性溶液、分散液、懸濁液又はエマルション及び無菌注入可能な溶液又は分散液に再構成される無菌粉末を含みうる。適切な水性及び非水性担体、希釈剤、溶剤又はビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール(プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど)、適切なそれらの混合物、植物油(オリーブ油など)及びオレイン酸エチルなどの注入可能な有機エステルが含まれる。例えば、レシチンなどのコーティングを使用することにより、分散液の場合には必要な粒径を維持することにより、また界面活性剤を使用することにより、適正な流動性を維持することができる。
【0151】
特定の一投与経路は、治療される疾患状態の重篤度の度合いに合わせて調整することができる簡便な1日用量計画を使用する経口である。
【0152】
経口投与のための固形投薬形態には、カプセル、錠剤、丸薬、粉末及び顆粒が含まれる。このような固形投薬形態では、活性化合物は、少なくとも一の常套的賦形剤(又は担体)、例えばクエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムあるいは(a)例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸などの充填剤又は増量剤、(b)例えば、セルロース誘導体、デンプン、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアカシアゴムなどの結合剤、(c)例えば、グリセロールなどの湿潤剤、(d)例えば、寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯又はタピオカデンプン、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、錯体ケイ酸塩及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、(e)例えば、パラフィンなどの溶解遅延剤、(f)例えば、第4級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、(g)例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール、ステアリン酸マグネシウムなどの湿潤剤、(h)例えば、カオリン及びベントナイトなどの吸着剤、及び(i)例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの滑剤、あるいはそれらの混合物などと混合される。カプセル、錠剤及び丸薬の場合には、投薬形態は、緩衝剤を含有してもよい。
【0153】
上述のような固形投薬形態は、当該分野で知られている腸溶コーティング及び他のものなどのコーティング及びシェルを用いて調製することができる。それらは、鎮静剤(pacifying agents)を含み得、また活性化合物又は化合物群を腸管の特定の部位に遅れて放出するような組成物でありうる。使用することができる埋め込み組成物の例は、ポリマー物質及びロウである。活性化合物は、適切な場合には上記賦形剤の一又は複数を含む、マイクロカプセル化形態でありうる。
【0154】
経口投与のための液体投薬形態には、薬学的に許容可能なエマルション、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤が含まれる。例えば、本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物、及び任意成分の薬学的アジュバントを、例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノールなどの担体;例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミドなどの可溶化剤及び乳化剤;油、特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ胚油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル;あるいはこれらの物質の混合物等に溶解、分散等して、溶液又は懸濁液を形成することにより、このような投薬形態が調製される。
【0155】
懸濁液は、活性化合物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカント又はこれらの物質の混合物などの懸濁剤を含みうる。
【0156】
直腸投与のための組成物は、例えば、本発明の化合物を、通常の温度では固体であるが、体温では液体であるので、適切な体腔中で溶けて、そこで活性成分を放出するカカオ脂、ポリエチレングリコール又は座薬ロウなどの適切な非刺激性賦形剤又は担体と混合することにより調製することができる座薬である。
【0157】
本発明の化合物の局所投与のための投薬形態には、軟膏、粉末、スプレー及び吸入剤が含まれる。活性成分を、無菌条件下において、必要に応じて生理学的に許容可能な担体及び任意の保存料、緩衝剤又は噴霧剤と混合する。眼用製剤、眼軟膏、粉末及び溶液もまた本発明の範囲内であると考えられる。
【0158】
圧縮ガスを、この発明の化合物をエアロゾル形態に分散させるために使用することができる。この目的に適した不活性ガスは窒素、二酸化炭素などである。
【0159】
一般に、意図された投与様式に応じて、薬学的に許容可能な組成物は、約1重量%から約99重量%の本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物と、99重量%から1重量%の適切な薬学的賦形剤を含む。一例では、組成物は、約5重量%から約75重量%の本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物で、残りは、適切な薬学的賦形剤である。
【0160】
このような投薬形態の実際の調製方法は知られているか、当業者には明らかである;例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences、18版(Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990)を参照。投与される組成物は、とにかく、本発明の教示に従って、疾患状態を治療するために、治療的に有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を含む。
【0161】
本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、使用される特定の化合物の活性、化合物の代謝安定性及び作用時間、年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与の様式及び時間、排泄速度、薬物の組合せ、特定の疾患状態の重篤度、及び治療を受ける患者を含む様々な因子に応じて変動する治療的に有効な量で投与される。本発明の化合物は、1日当り約0.1から約1000mgの範囲の用量レベルで患者に投与することができる。約70キログラムの体重を有する正常なヒト成人では、1日当り体重1キログラム当り約0.01から約100mgの範囲の用量が一例である。しかしながら、使用される特定の用量は、変動しうる。例えば、用量は、患者の要求、治療される症状の重篤度及び使用される化合物の薬学活性を含む多くの因子に依存しうる。特定の患者に対する最適な用量の決定は当業者にはよく知られている。
【0162】
式Iの化合物を含む代表的な薬学的製剤を、以下の薬学的組成物の実施例において記載する。
【0163】
有用性
本発明の所定の化合物を、生物学的実施例1に記載したアッセイを用いて試験し、PI3Kインヒビターであると決定した。よって、式Iの化合物は、疾患、特にPI3K活性が疾患の病理及び/又は総体症状に寄与する癌を治療するのに有用である。例えば、PI3K活性がその病理及び/又は総体症状に寄与する癌には、乳癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、胃癌、神経膠芽腫、肝細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、メラノーマ、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、及び甲状腺癌等々が含まれる。
【0164】
PI3K活性と化合物によるその阻害を測定するために適したインビトロアッセイは知られている。典型的には、該アッセイはPI3K誘導ATP消費を測定する。PI3K活性を測定するためのインビトロアッセイの更なる詳細については、下記の生物学的実施例、実施例1を参照のこと。細胞活性は、下記の生物学的実施例2、3、及び4に記載されているアッセイを使用して決定することができる。癌の適切なインビボモデルは当業者には知られている。インビボアッセイの更なる詳細については、下記の生物学的実施例5−10を参照のこと。ここに開示した実施例並びに当該分野において開示されたものに従って、当業者ならばこの発明の化合物の阻害活性を決定することができる。
【0165】
中間体及び発明の化合物の調製
本発明の化合物は、以下に記載した合成手順によって作製することができる。これらの化合物の調製に使用される出発材料及び試薬は、Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis.)又はBachem (Torrance, Calif.)のような商業的な供給者から入手可能であるか、あるいはFieser及びFieser’s Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991);Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989);Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March’s Advanced Organic Chemistry (John Wiley and Sons, 4th Edition)及びLarock’s Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)のような文献に記載されている手順に従って当業者に知られている方法によって調製される。これらのスキームは、本発明の化合物を合成することができる幾つかの方法を単に例証しているものであり、これらのスキームに対する様々な変形がなされ得、この開示を参照する当業者に示唆される。出発材料及び反応の中間体は、限定するものではないが、濾過、蒸溜、結晶化、クロマトグラフィー等を含む一般的な技術を使用して単離し精製することができる。そのような材料は、物理定数及びスペクトルデータを含む一般的な手段を使用して特徴付けることができる。
【0166】
別のことが記載されない限り、ここに記載される反応は、大気圧で約−78℃から約150℃までの範囲、より詳細には約0℃から約125℃までの範囲、最も特定的にはおよそ室温(あるいは雰囲気温度)、例えば約20℃の温度で生じる。別のことが記載されない限り(水素化の場合)、全ての反応は窒素雰囲気下で実施される。
【0167】
プロドラッグは当業者に知られた技術によって調製することができる。これらの技術は一般には与えられた化合物中の適当な官能基を修飾する。これらの修飾された官能基は常套的な操作又はインビボで元の官能基を再生する。本発明の化合物のアミド及びエステルは、常法に従い調製することができる。プロドラッグの完全な検討は、何れもあらゆる目的のために出典明示によりここに援用されるT.Higuchi及びV.Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol 14 of the A.C.S. Symposium Series、及びBioreversible Carriers in Drug Design, Edward B.Roche編, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987に示されている。
【0168】
本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、その構造中に不斉炭素原子又は第4級化窒素原子を有しうる。ここに記載された合成法によって調製することができる式Iの化合物は、単一の立体異性体、ラセミ化合物として、また鏡像異性体及びジアステレオ異性体の混合物として存在している場合がある。本化合物はまた幾何異性体としても存在しうる。かかる単一の立体異性体、そのラセミ化合物及び混合物、及び幾何異性体は全て本発明の範囲内とする。本発明の化合物のあるものは互変異性体として存在しうる。例えば、ケトン又はアルデヒドが存在する場合、分子はエノール形態で存在し得;アミドが存在する場合、分子はイミド酸として存在し得;エナミンが存在する場合、分子はイミンとして存在し得る。かかる互変異性体の全てが本発明の範囲にある。
【0169】
特に、本願において、Bは、その構造が次のようにも記載される2-ヒドロキシ-ピリジニルでありうる:

2-ヒドロキシ-ピリジニルと上記の構造14は、ピリジン-2(1H)-オンとその構造15を含み、また等価である:

どの構造又はどの用語が使用されるかにかかわらず、各互変異性体は本発明の範囲に含まれる。
【0170】
本発明はまた式Iの化合物のN-オキシド誘導体及び保護誘導体を含む。例えば、式Iの化合物が酸化しうる窒素原子を含む場合、その窒素原子は当該分野でよく知られた方法によってN-オキシドに転化され得る。式Iの化合物が、ヒドロキシ、カルボキシ、チオール又は窒素原子を含む任意の基のような基を含んでいる場合、これらの基は、適切な「保護基」(protecting group又はprotective group)で保護され得る。適切な保護基の網羅的なリストは、T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1991に見出すことができ、その開示の全体を出典明示によりここに援用する。式Iの化合物の保護された誘導体は当該分野においてよく知られた方法によって調製することができる。
【0171】
立体異性体のラセミ混合物又は非ラセミ混合物から単一の立体異性体を調製及び/又は分離及び単離する方法は当該分野でよく知られている。例えば、光学活性な(R)-及び(S)-異性体を、キラルシントン又はキラル試薬を使用して調製するか、慣用技術を使用して分離することができる。胸像異性体(R-及びS-異性体)を、当業者に知られている方法により、例えば、結晶化により例えば分離することができるジアステレオ異性体の塩又は複合体を生じさせることにより;例えば、結晶化、一の鏡像異性体と鏡像異性体特異的試薬との選択的反応、例えば、酵素的酸化又は還元の後、修飾された鏡像異性体と修飾されていない鏡像異性体を分離することにより;又はキラル環境下で、例えば結合しているキラルリガンドを有するシリカなどのキラル担体上の、又はキラル溶剤の存在下での気液又は液体クロマトグラフィーにより、分離することができる。所望の鏡像異性体を、上述の分離手順の何れかにより他の化学物質に変換する場合、所望の鏡像異性形を遊離するために、更なる工程が必要となることもあることは理解されるであろう。あるいは、光学的に活性な試薬、基質、触媒又は溶剤を使用する不斉合成により、又は不斉変換により鏡像異性体を他の鏡像異性体に変換することにより、特定の鏡像異性体を合成することができる。特定の鏡像異性体で富化されている鏡像異性体の混合物では、再結晶化により、主成分である鏡像異性体を更に富化することもできる(同時の収量損失を伴う)。
【0172】
また、本発明の化合物は、水、エタノール等の薬学的に許容可能な溶媒での溶解形態並びに未溶解形態で存在し得る。一般に、溶解形態は本発明の目的に対しては未溶解形態と均等であると考えられる。
【0173】
式I

の化合物において、-NHS(O)-基上の水素は非常に酸性である。よって、式Iの化合物に至る中間体並びに式Iの化合物自体は、B環上の置換基及び反応条件に応じて、未荷電又は双性イオン性分子、あるいはナトリウム又はカリウムのようなカチオン塩として回収することができる。以下の実施例では、別の記載をしない限り、化合物の最終形態は、別に決定をした分析技術がない場合には未荷電分子であると仮定した。
【0174】
式Iの化合物は当業者に知られた方法を使用して調製することができる。特に、塩基、例えばK2CO3及び金属銅の存在下で180℃にて適切な試薬を縮合させると、式1の中間体が得られることが知られている(S. H. Dandegaonker及びC. K. Mesta, J. Med. Chem. 1965, 8, 884を参照)。
【0175】
あるいは、各LGが脱離基(特に、ハロ、より詳細にはクロロ)で、他の全ての基が発明の詳細な記載に定義された通りである式3の中間体は、以下のスキームに従って調製することができる。
スキーム1

【0176】
スキーム1では、式3の中間体は、DMF又はDMSOのような溶媒中において市販の2,3-ジクロロキノキサリン及び式2の中間体(市販されているか当業者により調製可能)及び塩基、例えばKCOを簡単に加熱することにより調製することができる。完了(約2時間)後、反応混合物をついで水と続いて2NのHClに注ぐ。ついで、生成物を酢酸エチルのような溶媒中で抽出し、水とブラインで洗浄する。有機層を組合せ、硫酸ナトリウムのような乾燥剤で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。
【0177】
ついで、式3の中間体を還流温度にてDMF又はp-キシレンのような溶媒中で式4の中間体で処理する。反応が完了(約16時間又はそれ以内)したところで、反応を冷却させ、DCMで抽出し、2NのHClとブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム又は硫酸マグネシウムのような乾燥剤で乾燥させ、濾過し、濃縮して、式Iの化合物を得る。
【0178】
あるいは、キノキサリン誘導体を調製する他の方法が当業者に知られており、限定されるものではないが、S. V. Litvinenko, V. I. Savich, D. D. Bobrovnik, Chem. Heterocycl. Compd. (Engl. Transl), 1994, 30, 340及びW. C. Lumma, R. D. Hartman, J. Med. Chem. 1981, 24, 93が含まれる。
【0179】
次の化合物を、上述のものと同様にして調製した。
実施例1:N-(3-{[2,5-ビス(メトキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン-2-イル)-3-ニトロベンゼンスルホンアミド。
実施例2:N-(3-{[2,5-ビス(メトキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン-2-イル)-4-クロロベンゼンスルホンアミド。
実施例3:N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)-3-ニトロベンゼンスルホンアミド。
実施例4:4-クロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド。
実施例5:4-クロロ-N-(3-(2,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド。 H NMR(400MHz,DMSO-d)δ9.18(s,1H),8.78(s,1H),8.40-8.60(m,3H),7.98(t,2H),7.62(d,1H),7.41(m,2H),6.98(d,1H),6.59(d,1H),3.78(s,3H),3.76(s,3H);C2219Sに対するMS(EI)m/z:482.1(MH)。
実施例6:N-(3-(2,5-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)-3-ニトロベンゼンスルホンアミド。HNMR(400MHz,CDCl)δ12.68(brs,1H),9.18(s,1H),8.55(s,1H),8.08(d,2H),7.98(d,1H),7.78(d,2H),7.62(dd,1H),7.40(m,2H),7.00(d,1H),6.60(dd,1H),3.78(s,6H);(C2219ClNSに対するMS(EI)m/z:471.1(MH)。
実施例7:N-(3-(N-(3-(2-クロロ-5-メトキシフェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)-4-メチルフェニル)-2-(ジメチルアミノ)アセトアミド。HNMR(400MHz,DMSO-d)δ12.0(brs,1H),10.6(s,1H),10.0(brs,1H),9.52(s,1H),8.91(d,1H),8.25(d,1H),7.69(dd,1H),7.47(m,1H),7.39(d,1H),7.16(m,3H),6.01(dd,1H);C2627ClNSに対するMS(EI)m/z:555(MH)。
【0180】
Bが、R3aで置換されたフェニルであり、R3aがアルキルアミノ又はジアルキルアミノであるか、あるいはBが、R3aで置換されたヘテロアリールであり、Rがアミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノであり、他の全ての基が発明の概要に定義された通りである式Iの化合物は、スキーム2に従って調製することができる。
スキーム2

LGは脱離基、例えばクロロである。5がNHR又はHO-C-C-アルキレン-NHR(ここで、R及びRは独立して水素又はアルキルである)と反応させられる。反応は、DMFのような溶媒中においてKHCOのような塩基の存在下で実施される。
【0181】
Bが、R3aで置換されたフェニルであり、R3aがアミノアルキルオキシ、アルキルアミノアルキルオキシ、又はジアルキルアミノアルキルオキシであるか、あるいはBが、R3aで置換されたヘテロアリールであり、Rがアミノアルキルオキシ、アルキルアミノアルキルオキシ、又はジアルキルアミノアルキルオキシであり、他の全ての基が発明の概要に定義された通りである式Iの化合物は、スキーム3に従って調製することができる。
スキーム3

該反応は、DMFのような溶媒中、NaHのような塩基の存在下で実施される。
【0182】
Bが、R3aで置換されたフェニルであり、又はBが、Rで置換されたヘテロアリールであり、ここで、R及びR3aが、
i. -N(R)C(O)-C-C-アルキレン-N(R7a)(R7b)(ここで、R、R7a、及びR7bは発明の概要に定義された通りである);
ii. -NRC(O)R9a(ここで、Rは発明の概要に定義された通りである);
iii. -NR11C(O)NR11a11b(ここで、R11a、R11a、及びR11bは発明の概要に定義された通りである);
iv. -NR13C(O)OR13a(ここで、R13とR13aは発明の概要に定義された通りである);
v. -N(R18)C(O)-C-C-アルキレン-N(R18b)C(O)R18a(ここで、R18、R18a、及びR18bは発明の概要に定義された通りである);
vi. -N(R20)C(O)-C-C-アルキレン-C(O)R20a(ここで、R20とR20aは発明の概要に定義された通りである);
vii. -NR21S(O)R-C1--アルキレン-N(R21b)R21a(ここで、R21、R21a、及びR21bは発明の概要に定義された通りである);
viii. -N(R22)C(O)-C0--アルキレン-N(R22b)-N(R22c)(R22a)(ここで、R22、R22a及びR22bは発明の概要に定義された通りである);
ix. -NR24C(O)-C1--アルキレン-OR24a(ここで、R24とR24aは発明の概要に定義された通りである)
であり、ここで、R及びR3a中のアルキレンは、独立して、発明の概要に記載されたように置換されていてもよい式Iの化合物は、式9(a)、9(b)、9(c)、9(d)、9(e)、9(f)、又は9(g)の中間体と、
9(a) HOC(O)-C-C-アルキレン-N(R7a)(R7b)(ここで、RはR7a又はN-保護基、例えばBocもしくはFmocである);
9(b) HOC(O)R9a
9(c) HOC(O)NR11a11b
9(d) HOC(O)OR13a
9(e) HOC(O)-C-C-アルキレン-N(R18b)C(O)R18a
9(f) HOC(O)-C-C-アルキレン-C(O)R20a
9(g) LG-S(O)R-C1--アルキレン-N(R21b)R(ここで、RはR21a又はN-保護基、例えばBocもしくはFmocである)
を反応させることによって、スキーム4に従って調製することができる。
スキーム4

スキーム4中、R100は-C(O)R9a、-C(O)NR11a11b、-C(O)OR13a、-C(O)-C-C-アルキレン-N(R18b)C(O)R18a、-C(O)-C-C-アルキレン-C(O)R20a、又は-S(O)R-C1--アルキレン-N(R21b)Rである。反応は、当業者に知られている標準的なアミドカップリング条件下で実施される。特に、反応は、HATUのようなカップリング剤、DIEAのような塩基の存在下で、DMFのような溶媒中において、実施される。適用可能な場合、ついで、PGがBocである場合、酸で処理するような、当業者に知られている手順を使用して、N-保護基を取り除く。
【0183】
スキーム4に対して記載されたように進めて、Bが、R3aで置換されたフェニルであるか、あるいはBが、Rで置換されたヘテロアリールであり、ここで、R3a及びRが、
a)-C(O)NR8a
b)-C(O)N(R10)-C-C-アルキレン-N(R10a)R10b
c)-C(O)R12(ここで、R12はN-置換ヘテロシクロアルキルである);
d)-C(O)N(R14)N(R14a)(R14b);
e)-C(O)N(R16)-C1--アルキレン-C(O)OR16a;もしくは
f)-C(O)N(R19)-C-C-アルキレン-C(O)R19aである
本発明の化合物は、必要に応じて出発物質を交換することにより、調製することができる。特に、式11:

の中間体は8の代わりに使用される。
【0184】
Bが、R3aで置換されたフェニルであるか、又はBが、Rで置換されたヘテロアリールであり、ここで、R3a及びRが-NHC(O)CHNR7a7b(ここで、R7a及びR7bは発明の概要に定義された通り)である式Iの化合物は、スキーム5に従って調製することができる。
スキーム5

LGはブロモ又はクロロのような脱離基である。12を、ACNのような溶媒中において、DIEAのような塩基の存在下でNH(R7b)R7aと反応させる。
【0185】
式Iの化合物はスキーム6に従って調製することができる。
スキーム6

スキーム6中のLGは、クロロのような脱離基である。反応はDMAのような溶媒中での照射によって実施することができる。あるいは、反応は、DMAのような溶媒中で酢酸の存在下において加熱することにより実施することができる。
【0186】
実施例8
6-クロロ-N-(3-(3,5-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)ピリジン-3-スルホンアミド

6-クロロピリジン-3-スルホンアミド。 塩化6-クロロピリジン-3-スルホニル(4.1g、19.3mmol)を室温で2時間、水酸化アンモニウム(30mL)中で撹拌した。反応混合物をEtOAc(150mL)で希釈し、あらゆる未溶解物質を濾過した。濾液を分液漏斗に移し、相を分離させた。水性相を更にEtOAc(1×15mL)で抽出した。組み合わせたEtOAc抽出物をHO(1×50mL)と飽和NaCl(1×50mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、減圧濃縮して、6-クロロピリジン-3-スルホンアミド(2.58g、69%)を得た。 CClSに対するMS(EI)m/z:190.9(MH-)。
【0187】
6-クロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ピリジン-3-スルホンアミド。
2,3-ジクロロキノキサリン(1.09g、5.48mmol)、6-クロロピリジン-3-スルホンアミド(1.05g、5.45mmol)、KCO(753mg、5.45mmol)及び無水DMSO(30mL)を組合せ、3−4時間激しく撹拌しながら150℃に加熱した。反応混合物を室温まで冷却させ、その後激しく撹拌しながら氷水(300mL)中の1%AcOH中に注いだ。得られた固形物を濾過し、HOで洗浄し、高真空下で乾燥させて、6-クロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ピリジン-3-スルホンアミド(1.87g、96%)を得た。 C13ClSに対するMS(EI)m/z:354.99(MH)。
【0188】
6-クロロ-N-(3-(3,5-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)ピリジン-3-スルホンアミド。 6-クロロ-N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ピリジン-3-スルホンアミド(775mg、2.2mmol)、3,5-ジメトキシアニリン(355mg、2.3mmol)及びトルエン(12mL)を組合せ、一晩撹拌しながら125℃まで加熱した。反応物を室温まで冷却させ、激しく撹拌しながらEtOで希釈した。得られた固形物を濾過し、EtOで洗浄し、乾燥させて、6-クロロ-N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)ピリジン-3-スルホンアミド(920mg、89%)を得た。 H NMR(400MHz、DMSO-d)δ12.20(br s、1H)、9.12(d、1H)、9.01(br s、1H)、8.53(dd、1H)、7.91(br d、1H)、7.77(d、1H)、7.60(dd、1H)、7.40(m、4H)、6.26(m、1H)、3.78(s、6H)。 C2118ClNSに対するMS(EI)m/z:472.0(MH)。
【0189】
実施例9
N-(3-(3,5-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)-6-(2-(ジメチルアミノ)-エチルアミノ)ピリジン-3-スルホンアミド

実施例8において使用したものと同様の手順を用いて調製した6-クロロ-N-(3-(3,5-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)-ピリジン-3-スルホンアミド(100mg、0.21mmol)、KHCO(40mg、0.40mmol)、N、N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(225μL、2.0mmol)と無水DMF(1.0mL)を組合せ、一晩撹拌しながら130℃まで加熱した、反応混合物を減圧濃縮し、分取HPLCで精製して、N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)-キノキサリン-2-イル)-6-(2-(ジメチルアミノ)エチルアミノ)ピリジン-3-スルホンアミド(21.0mg、19%)を得た。 H NMR(400MHz、DMSO-d)δ8.76(br s、1H)、8.63(d、1H)、8.07(dd、1H)、7.40(m、1H)、7.34(m、1H)、7.28(d、2H)、7.14(m、4H)、6.47(d、1H)、6.12(m、1H)、3.75(s、6H)、3.35(m、2H)、3.14(m、2H)、2.74(s、6H)。 C2529Sに対するMS(EI)m/z:524.1(MH)。
【0190】
実施例10: N-(3-(3,5-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)-6-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-スルホンアミドを、実施例9で使用したものと同様の手順を用いて調製した。 H NMR(400MHz、DMSO-d)δ12.00(br s、1H)、8.92(br s、1H)、8.74(d、1H)、8.10(dd、1H)、7.38(br s、1H)、7.54(m、1H)、7.33(m、4H)、6.70(d、1H)、6.22(s、1H)、3.77(s、6H)、3.08(s、6H)。 C2324Sに対するMS(EI)m/z:481.1(MH)。
【0191】
実施例11
N-(3-(3,5-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)-6-(2-(ジメチルアミノ)-エトキシ)ピリジン-3-スルホンアミド

実施例1において上述したものと同様の手順を使用して調製したN-(3-(3,5-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)ピリジン-3-スルホンアミド(100mg、0.21mmol)、2-(ジメチルアミノ)エタノール(50μL、0.50mmol)及び無水DMFを組合せ、油(80mg、2.0mmol)中60%のNaHを加えた。混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、分取HPLCによって精製して、N-(3-(3,5-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)-6-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)ピリジン-3-スルホンアミド(23mg、21%)を得た。 H NMR(400MHz、DMSO-d)δ8.78(d、1H)、8.73(s、1H)、8.38(dd、1H)、7.40(dd、1H)、7.31(m、3H)、7.14(m、2H)、6.85(d、1H)、6.12(m、1H)、4.56(m、2H)、3.76(s、6H)、3.43(m、2H)、2.77(s、6H)。 C2528Sに対するMS(EI)m/z:525.1(MH)。
【0192】
実施例12
N-(3-(3,5-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)-6-オキソ-1、6-ジヒドロピリジン-3-スルホンアミド

実施例8において上述したものと同様の手順を使用して調製したN-(3-(3,5-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)ピリジン-3-スルホンアミド(220mg、0.47mmol)、DMSO(5mL)、及び3NのNaOH(5mL)を組合せ、撹拌しながら一晩100℃まで加熱した。室温まで冷却したところで、反応混合物をHOで希釈し、1NのHClでpHを7.0に調整した。得られた固形物を濾過し、HOで洗浄し、空気乾燥させた。ついで、固形物をEtOAc中で超音波処理し、濾過し、EtOAcで洗浄し、高真空下で乾燥させて、N-(3-(3,5-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)-6-オキソ-1、6-ジヒドロピリジン-3-スルホンアミド(190mg、90%)を得た。 H NMR(400MHz、DMSO-d)δ12.23(br s、1H)、12.10(br s、1H)、8.97(s、1H)、8.23(s、1H)、7.95(m、2H)、7.59(m、1H)、7.37(m、4H)、6.43(d、1H)、6.25(s、1H)、3.77(s、6H)。 C2119Sに対するMS(EI)m/z:454.0(MH)。
[0185]
実施例13:N-(3-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)-6-オキソ-1、6-ジヒドロピリジン-3-スルホンアミド。 表題化合物を、上記の実施例12に従って調製した。 H NMR(400MHz、DMSO-d)δ12.22(br s、1H)、12.10(br s、1H)、9.16(s、1H)、8.60(s、1H)、8.14(d、1H)、7.94(m、1H)、7.85(dd、1H)、7.62(m、1H)、7.40(m、3H)6.69(dd、1H)、6.43(d、1H)、3.81(s、3H)。 C2016ClNSに対するMS(EI)m/z:456.0(MH-)。
【0193】
実施例14
3-アミノ-N-(3-(3,5-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド。

N-(3-(3,5-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)-3-ニトロベンゼンスルホンアミド。 実施例1のものと同様の手順を使用して調製したN-(3-クロロキノキサリン-2-イル)-3-ニトロベンゼンスルホンアミド(5g、13.7mmol)、3,5-ジメトキシアニリン(4.2g、27.4mmol)、及び80mLのキシレンをフラスコに入れた。反応混合物を150℃で3時間、N雰囲気下で撹拌し、その後、溶媒をロータリーエバポレータで除去し、10mLのジクロロメタンと50mLのメタノールを加えた。スラリーを加熱して還流させ、温かい間に濾過し、4.6g(69.7%)のN-(3-(3,5-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)-3-ニトロベンゼンスルホンアミドを得た。 C2219Sに対するMS(EI)m/z:482.2(MH)。
【0194】
実施例15 3-アミノ-N-(3-(3,5-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド

実施例14のものと同様の手順を使用して調製したN-(3-(3,5-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)-3-ニトロ-ベンゼンスルホンアミド(3.4g、7.06mmol)、塩化スズ溶媒和物(6.4g、28.2mmol)、及び30mLのDMAをフラスコに入れた。二三滴の水を加え、反応混合物を80℃で3時間撹拌し、その後、溶媒をロータリーエバポレータで除去し、50mLの水と10mLのメタノールを加えた。スラリーを濾過し、濾液をMeOH、水、及びジエチルエーテル(それぞれ20mL)で洗浄し、3.25gの3-アミノ-N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミドが得られた。 H NMR(400MHz、DMSO)δ12.2(br s、1H)、8.85(s、1H)、7.90(br s、1H)、7.50-7.60(m、1H)、7.3-7.4(m、4H)、7.2(m、3H)、6.74(m、1H)、6.24(m、1H)、5.56(br s、2H)、3.76(s、6H)。 C2221Sに対するMS(EI)m/z:452.0(MH)。
【0195】
実施例15で使用したものと同様の手順を用いて、次の化合物を作製した。
実施例16: 上記の通りにして、3-アミノ-N-(3-(2,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミドを調製した。 H NMR(400 MHz、DMSO)δ12.4(br s、1H)、9.20(s、1H)、8.56(d、1H)、7.95(d、1H)、7.62(m、1H)、7.38(m、2H)、7.24(q、2H)、7.14(d、1H)、6.98(d、1H)、6.8(m、1H)、6.60(m、1H)、5.6(br s、2H)、3.78(d、6H)。 C2221Sに対するMS(EI)m/z:452.3(MH)。
実施例17: 上記の通りにして、3-アミノ-N-(3-(2-クロロ-5-ヒドロキシフェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミドを調製した。 C2016ClNS 1.0×Cに対するMS(EI)m/z:442.2、444.2(MH)。
実施例18: 上記の通りにして、3-アミノ-N-(3-(6-メトキシキノリン-8-イルアミノ)キノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミドを調製した。 C2420Sに対するMS(EI)m/z:473.0(MH)。
実施例19: 3-アミノ-N-(3-(3-フルオロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド。 C2118FNSに対するMS(EI)m/z:439.99(MH)。
実施例20: 3-アミノ-N-(3-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド。 C2118ClNSに対するMS(EI)m/z:457.02(MH)。
実施例21: 3-アミノ-N-(3-(5-メトキシ-2-メチル-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド。 C2221Sに対するMS(EI)m/z:436.32(MH)。
【0196】
実施例22a及び実施例22b
3-アミノ-N-(3-(3-メトキシ-5-ニトロ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド及び3-アミノ-N-(3-(3-アミノ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド

N-(3-{[3-(メチルオキシ)-5-ニトロフェニル]アミノ}キノキサリン-2-イル)-3-ニトロベンゼンスルホンアミド(400mg)、THF(2mL)及びEtOH(2mL)の混合物に、ギ酸(938μL)、ギ酸カリウム(203mg)を加えた。混合物にNを流した後、10%wtのPd/C(50mg)を加えた。反応混合物を撹拌しながら60℃で加熱した。LC/MS分析によると、反応混合物は主生成物として完全に還元したジ-アミノ化合物を、副生成物として部分的に還元したモノ-アミノ化合物を含んでいたことが示された。粗混合物の一部をHPLCによって精製して二つの生成物を得た。 生成物A:3-アミノ-N-(3-(3-メトキシ-5-ニトロ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド。 H NMR(400MHz、DMSO)δ12.2(br s、1H)、9.51(s、1H)、8.77(s、1H)、8.21(s、1H)、7.92(s、1H)、7.48(m、1H)、7.43−7.38(m、3H)、7.24−7.16(m、3H)、6.75(d、1H)、5.57(br s、2H)、3.90(s、3H)。 C2118Sに対するMS(EI):467.00(MH+)。 生成物B:3-アミノ-N-(3-(3-アミノ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド。 H NMR(400MHz、DMSO)δ12.0(br.s、1H)、8.53(s、1H)、7.84(s、1H)、7.56(d、1H)、7.37−7.30(m、2H)、7.21−7.17(m、3H)、6.87(s、1H)、6.81(s、1H)、6.74(br s、2H)、5.91(s、1H)、5.56(br s、3H)、3.69(s、3H)。 C2120Sに対するMS(EI):437.2(MH+)。
【0197】
実施例23a及び実施例23b
N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)-3-(ヒドロキシアミノ)-ベンゼンスルホンアミド及び3-アミノ-N-(3-{[3,5-(ジメトキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド

20mLのTHF及び10mLのMeOH中N-(3-(3,5-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)-3-ニトロベンゼンスルホンアミド(1.3g)の溶液に、10%wtのPd/C(100mg)を加えた。混合物を一晩、Hバルーン下で撹拌した。反応混合物の一部を取り出し、濾過した後、HPLCで精製して二つの生成物を得た。
生成物A:N-(3-{[3,5-ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン-2-イル)-3-(ヒドロキシアミノ)ベンゼンスルホンアミドC2221Sに対するMS(EI):468.1(MH)。
生成物B:3-アミノ-N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド。 H NMR(400MHz、DMSO)δ12.2(br s、1H)、8.85(s、1H)、7.90(br s、1H)、7.50−7.60(m、1H)、7.3−7.4(m、4H)、7.2(m、3H)、6.74(m、1H)、6.24(m、1H)、5.56(br s、2H)、3.76(s、6H)。 C2221Sに対するMS(EI):452.0(MH)。
【0198】
実施例24
(S)-2-アミノ-N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)プロパンアミド塩酸塩。

1-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-2-yl)スルファモイル)フェニルアミノ)-1-オキソプロパン-2-イルカルバミン酸(S)-tert-ブチル。 実施例15において上述した手順を使用して調製した3-アミノ-N-(3-(3,5-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(1.1mmol、500mg)、(L)-Boc-Ala-OH(1.5mmol、284mg)、ジクロロメタン(15mL)、DMF(10mL)、DIEA(2mmol、330μL)、及びHATU(2mmol、760mg)を室温で一晩撹拌した。粗混合物を、シリカでの1/1酢酸エチル/ヘキサンを用いてカラム精製し、160mgを得た。
【0199】
(S)-2-アミノ-N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)プロパンアミド塩酸塩。 ジオキサン(10mL)中の4NのHClを1-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニルアミノ)-1-オキソプロパン-2-イルカルバミン酸(S)-tert-ブチル(160mg)及びDCM(15mL)の溶液に加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒をデカントし、エーテルを固形物に加え、エーテルをデカントして80mgの生成物をHCl塩として得た。 H NMR(400MHz、CDOD)δ8.50-8.49(t、1H)、7.89−7.87(m、1H)、7.74−7.72(m、1H)、7.61−7.5(m、3H)、7.40−7.36(m、2H)、7.21−7.20(d、2H)、6.23−6.21(t、1H)、4.09−4.03(q、1H)、3.78(s、6H)、1.60-1.58(d、3H); C2526S・HClに対するMS(EI)m/z:523.1(MH)。
【0200】
次の化合物を、実施例24のものと同様の手順を使用して遊離のアミン及び/又はHCl塩として調製した。脱保護工程が必要ではない場合、上のスキーム中の工程Bは実施しなかった。
実施例25: N-(2-クロロ-5-(N-(3-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(メチルアミノ)アセトアミド。 表題化合物を上記実施例に従って調製した。 H NMR(400MHz、DMSO-d)δ10.50(s、1H)、9.14(s、1H)、9.03(m、2H)、8.63(d、1H)、8.44(d、1H)、7.98(m、1H)、7.91(dd、1H)、7.80(d、1H)、7.67(m、1H)、7.44(m、3H)、6.71(dd、1H)、4.06(m、2H)、3.83(s、3H)、2.64(t、3H)。 C2422ClSに対するMS(EI)m/z:561.0(MH)。
実施例26: (S)-2-アミノ-N-(3-(N-(3-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)プロパンアミド塩酸塩。 H NMR(400MHz、CDOD)δ8.72−8.71(d、1H)、8.48−8.46(t、1H)、7.86−7.84(m、1H)、7.80−7.78(m、1H)、7.63−7.59(m、2H)、7.58−7.55(t、1H)、7.41−7.38(m、2H)、7.24−7.22(d、1H)、6.60−6.58(dd、1H)、4.10−4.04(q、1H)、3.83(s、3H)、1.61−1.60(d、3H); C2423ClNS・HClに対するMS(EI)m/z:527.2(MH)。
実施例27: (S)-2-アミノ-N-(3-(N-(3-(2-クロロ-5-メトキシフェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)ブタンアミド塩酸塩。 H NMR(400MHz、CDOD)δ8.74−8.73(d、1H)、8.80−8.47(t、1H)、7.87−7.85(m、1H)、7.80−7.78(m、1H)、7.67−7.61(m、2H)、7.59−7.55(t、1H)、7.42−7.39(m、2H)、7.26−7.24(d、1H)、6.62−6.59(dd、1H)、3.96−3.93(t、1H)、3.84(s、3H)、2.02−1.94(m、2H、1.09−1.06(t、3H);C2525ClNS・HClに対するMS(EI)m/z:541.3(MH)。
実施例28: (S)-N-(3-(N-(3-(2-クロロ-5-メトキシフェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)ピロリジン-2-カルボキシアミド塩酸塩。 H NMR(400MHz、CDOD)δ8.78−8.77(d、1H)、8.47−8.46(t、1H)、7.87−7.85(m、1H)、7.80−7.75(m、1H)、7.69−7.65(m、2H)、7.59−7.55(t、1H)、7.45−7.41(m、2H)、7.31−7.28(d、1H)、6.65−6.63(dd、1H)、4.42−4.38(m、1H)、3.86(s、3H)、3.48−3.42(m、2H)、2.55−2.49(m、1H)、2.18−2.08(m、3H);C2625ClNS・HClに対するMS(EI)m/z:553.3(MH)。
実施例29: (S)-N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)ピロリジン-2-カルボキシアミド塩酸塩。 H NMR(400MHz、CDOD)δ10.62(br s、1H)、8.50−8.49(t、1H)、7.90−7.87(m、1H)、7.76−7.73(m、1H)、7.63−7.58(m、3H)、7.43−7.35(m、2H)、7.14(s、2H)、6.27−6.26(t、1H)、4.43−4.38(m、1H)、3.78(s、6H)、3.48−3.41(m、1H)、3.40−3.36(m、1H(、2.54−2.48(m、1H)、2.19−2.05(m、3H);C2728S・HClに対するMS(EI)m/z:549.3(MH)。
実施例30: (R)-2-アミノ-N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-3-ヒドロキシプロパンアミド塩酸塩。 H NMR(400MHz、CDOD)δ8.49−8.48(t、1H)、7.89−7.87(m、1H)、7.75−7.72(m、1H)、7.65−7.62(m、2H)、7.62−7.55(t、1H)、7.44−7.38(m、2H)、7.23−7.22(d、2H)、6.27−6.26(t、1H)、4.07−4.05(m、1H)、3.99−3.93(m、2H)、3.80(s、6H);C2526S・HClに対するMS(EI)m/z:539.1(MH)。
実施例31: N-(3-(N-(3-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)ピペリジン-3-カルボキシアミド塩酸塩。 H NMR(400MHz、CDOD)δ8.79−8.78(d、1H)、8.45(m、1H)、7.83−7.81(d、1H)、7.76−7.74(m、1H)、7.636(m、2H)、7.54−7.50(t、1H)、7.41(m、2H)、7.30−7.28(d、1H)、6.65−6.62(dd、1H)、3.86(s、3H)、3.40−3.32(m、2H)、3.20−3.13(m、3H)、2.93(m、1H)、2.15−2.11(m、1H)、1.98−1.93(m、2H)、1.83(m、1H);C2727ClNS・HClに対するMS(EI)m/z:567.3(MH)。
実施例32: (S)-2-アミノ-N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)ブタンアミド塩酸塩。 C2628S・HClに対するMS(EI)m/z:537.1(MH)。
実施例33: (R)-N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)ピロリジン-2-カルボキシアミド塩酸塩。 C2728S・HClに対するMS(EI)m/z:549.1(MH)。
実施例34: (R)-N-(3-(N-(3-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)ピロリジン-2-カルボキシアミド塩酸塩。 C2625ClNS・HClに対するMS(EI)m/z:553(MH)。
実施例35: (R)-2-アミノ-N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)プロパンアミド。 H NMR(400MHz、DMSO-d)δ10.2(br s、1H)、8.82(s、1H)、8.27(m、1H)、7.75(m、2H)、7.33(m、5H)、7.13(m、2H)、6.14(t、1H)、3.77(s、6H)、1.39(d、3H); C2526Sに対するMS(EI)m/z:523(MH)。
実施例36: N-(3-(N-(3-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(メチルアミノ)アセトアミド。 H NMR(400MHz、DMSO-d)δ10.6(s、1H)、9.48(s、1H)、8.95(br s、1H)、8.75(br s、1H)、8.19(br s、1H)、7.77(dd、1H)、7.69(dd、1H)、7.41(m、4H)、7.17(m、2H)、6.60(dd、1H)、3.91(s、2H)、3.82(s、6H)、2.62(s、3H); C2423ClNSに対するMS(EI)m/z:527(MH)。
実施例37: (R)-2-アミノ-N-(3-(N-(3-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)プロパンアミド。 H NMR(400MHz、DMSO-d)δ10.5(s、1H)、9.47(s、1H)、8.95(d、1H)、8.22(d、2H)、8.14(br s、2H)、7.76(m、2H)、7.40(m、4H)、7.17(m、2H)、6.60(m、1H)、3.97(q、1H)、3.96(s、3H)、1.45(d、3H); C2423ClNSに対するMS(EI)m/z:527(MH)。
実施例38: 2-アミノ-N-(3-(N-(3-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-メチルプロパンアミド。 H NMR(400MHz、DMSO-d)δ10.1(s、1H)、9.46(s、1H)、8.95(d、1H)、8.50(br s、1H)、8.27(m、1H)、7.81(m、2H)、7.47(m、1H)、7.37(m、3H)、7.17(m、2H)、6.61(dd、1H)、3.83(s、3H)、1.60(s、6H); C2525ClNSに対するMS(EI)m/z:541(MH)。
実施例39: 2-アミノ-N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-メチルプロパンアミド。 H NMR(400MHz、DMSO-d)δ10.33(s、1H)、8.89(s、1H)、8.32(br s、4H)、7.92(m、3H)、7.59(m、2H)、7.37(m、4H)、6.24(s、1H)、3.76(s、6H)、1.61(s、6H); C2628Sに対するMS(EI)m/z:537(MH)。
実施例40: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)-4-メチルフェニル)-2-(ジメチルアミノ)アセトアミド。 H NMR(400MHz、DMSO-d)δ10.58(s、1H)、9.80(br s、1H)、8.85(s、1H)、8.25(s、1H)、7.67(dd、1H)、7.30(m、7H)、6.16(m、1H)、4.02(br s、2H)、3.77(s、6H)、2.81(s、6H)、2.54(s、3H); C2730Sに対するMS(EI)m/z:551(MH)。
実施例41: N-(3-(N-(3-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)アセトアミド。 H NMR(400MHz、DMSO-d)δ10.0(s、1H)、9.48(s、1H)、8.96(d、1H)、8.16(m、1H)、7.76(m、2H)、7.39(m、4H)、7.17(m、2H)、6.61(dd、1H)、3.82(s、3H)、3.40(br s、2H)、2.94(br s、2H)、2.71(br t、2H)、2.60(s、6H)、2.33(s、3H); C2832ClNに対するMS(EI)m/z:598(MH)。
実施例42: 2-アミノ-N-(3-(N-(3-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド。 H NMR(400MHz、DMSO-d)δ10.5(s、1H)、9.48(s、1H)、8.94(s、1H)、8.15(s、1H)、8.06(br s、3H)、7.74(m、2H)、7.39(m、4H)、7.18(m、2H)、6.61(dd、1H)、3.83(s、3H)、3.77(s、2H); C2321ClNSに対するMS(EI)m/z:513(MH)。
実施例43: N-(3-(N-(3-(2-アセチル-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(ジメチルアミノ)アセトアミド。 H NMR(400MHz、DMSO-d)δ12.4(s、1H)、10.5(s、1H)、9.27(s、1H)、8.25(s、1H)、8.01(d、1H)、7.82(d、1H)、7.71(d、1H)、7.42(m、3H)、7.21(m、2H)、6.63(dd、1H)、3.91(m、5H)、2.75(s、6H)、2.61(s、3H); C2728Sに対するMS(EI)m/z:549(MH)。
実施例44: N-(3-(N-(3-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)ホルムアミド。 H NMR(400MHz、DMSO-d)δ12.6(s、1H)、10.5(s、1H)、9.16(s、1H)、8.53(br s、1H)、8.35(m、2H)、8.02(s、1H)、7.56(m、7H)、6.70(dd、1H)、3.83(s、3H); C2218ClNSに対するMS(EI)m/z:484(MH)。
実施例45: 2-アミノ-N-(5-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)-2-メチルフェニル)アセトアミド。 H NMR(400MHz、DMSO-d)δ12.4(s、1H)、10.1(br s、1H)、8.82(s、1H)、8.20(m、3H)、7.82(m、1H)、7.30(m、6H)、6.20(s、1H)、3.85(s、2H)、3.77(s、6H)、2.26(s、3H); C2526Sに対するMS(EI)m/z:523(MH)。
実施例46: N-(3-(N-(3-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-メチル-2-(メチルアミノ)プロパンアミド。 H NMR(400MHz、DMSO-d)δ10.09(s、1H)、9.46(s、1H)、8.95(m、3H)、8.28(s、1H)、7.81(m、2H)、7.41(m、4H)、7.17(m、2H)、6.60(dd、1H)、3.82(s、3H)、2.53(s、3H)、1.60(s、6H); C2627ClNSに対するMS(EI)m/z:555(MH)。
実施例47: (S)-N-(3-(N-(3-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド。 H NMR(400MHz、DMSO-d)δ10.61(s、1H)、9.47(s、1H)、8.95(s、1H)、8.82(br s、2H)、8.27(m、1H)、7.74(m、2H)、7.42(m、4H)、7.17(m、2H)、6.60(dd、1H)、3.90(m、1H)、3.82(s、3H)、2.59(s、3H)、1.49(d、3H); C2525ClNSに対するMS(EI)m/z:541(MH)。
実施例48: 3-アミノ-N-(5-(N-(3-(2-クロロ-5-メトキシフェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)-2-メチルフェニル)プロパンアミド。 H NMR(400MHz、DMSO-d)δ12.25(s、1H)、9.77(s、1H)、8.82(s、1H)、7.84(m、5H)、7.50(d、1H)、7.37(m、5H)、6.22(m、1H)、3.74(s、6H)、3.08(m、2H)、2.77(m、2H)、2.27(s、3H); C2628Sに対するMS(EI)m/z:537(MH)。
実施例49: 1-アミノ-N-(3-(N-(3-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)シクロプロパンカルボキシアミド。 H NMR(400MHz、DMSO-d)δ9.54(br s、1H)、9.42(s、1H)、8.91(s、1H)、8.21(s、1H)、8.20(br s、2H)、7.81(m、2H)、7.48(m、4H)、7.22(m、2H)、6.61(dd、1H)、3.82(s、3H)、1.63(m、2H)、1.26(m、2H); C2523ClNSに対するMS(EI)m/z:539(MH)。
実施例50: (S)-2-アミノ-N-(3-(N-(3-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-6-(ジメチルアミノ)ヘキサンアミド。 H NMR(400MHz、DMSO-d)δ9.47(br s、1H)、8.95(d、1H)、8.26(m、1H)、7.73(m、2H)、7.30(m、4H)、7.26(m、4H)、7.16(m、2H)、6.59(dd、1H)、3.82(s、3H)、3.34(m、1H)、2.20(m、2H)、2.09(s、6H)、1.50(m、6H); C2934ClNSに対するMS(EI)m/z:610(MH)。
実施例51: 1-アミノ-N-(3-(N-(3-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)シクロペンタンカルボキシアミド。 H NMR(400MHz、DMSO-d)δ10.12(br s、1H)、9.46(s、1H)、8.95(d、1H)、8.26(m、1H)、8.16(m、3H)、7.84(m、2H)、7.35(m、6H)、6.60(dd、1H)、3.82(s、3H)、2.34(m、2H)、1.91(m、6H); C2727ClNSに対するMS(EI)m/z:567(MH)。
実施例52: N-(5-(N-(3-(2-クロロ-5-メトキシフェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)-2-メチルフェニル)-2-(ジメチルアミノ)アセトアミド。 H NMR(400MHz、DMSO-d)δ12.0(br s、1H)、9.98(s、1H)、9.43(s、1H)、8.91(m、1H)、8.08(s、1H)、7.84(dd、1H)、7.32(m、6H)、6.61(dd、1H)、4.07(s、2H)、3.82(s、3H)、2.82(s、6H)、2.21(s、3H); C2627ClNSに対するMS(EI)m/z:555(MH)。
実施例53: 1-アミノ-N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)シクロブタンカルボキシアミド。 H NMR(400MHz、DMSO-d)δ10.34(br s、1H)、8.81(s、1H)、8.49(br s、3H)、8.34(s、1H)、7.83(m、2H)、7.43(m、3H)、7.31(m、2H)、7.16(m、2H)、6.16(s、1H)、3.77(s、6H)、2.83(m、2H)、2.25(m、3H)、2.05(m、1H); C2728Sに対するMS(EI)m/z:549(MH)。
実施例54: N-(3-(3,5-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)-3-(3-(2-(ジメチルアミノ)エチル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド。 H NMR(400MHz、DMSO-d)δ8.91(br s、1H)、8.81(s、1H)、8.08(s、1H)、7.60(s、1H)、7.38(m、9H)、6.28(m、1H)、6.15(s、1H)、3.78(s、6H)、3.40(m、2H)、3.08(m、2H)、2.74(s、6H); C2731Sに対するMS(EI)m/z:566(MH)。
実施例55: 1-アミノ-N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)シクロペンタンカルボキシアミド。 H NMR(400MHz、DMSO-d)δ12.40(br s、1H)、10.58(s、1H)、8.46(m、4H)、7.80(m、3H)、7.59(m、2H)、7.34(m、4H)、6.25(m、1H)、3.76(s、6H)、2.35(m、2H)、1.90(m、8H); C2830Sに対するMS(EI)m/z:563(MH)。
実施例56: 1-アミノ-N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)シクロプロパンカルボキシアミド。 H NMR(400MHz、DMSO-d)δ9.54(br s、1H)、8.84(s、1H)、8.29(s、1H)、7.75(m、2H)、7.39(m、6H)、7.17(m、2H)、6.16(m、1H)、3.78(s、6H)、1.52(m、2H)、1.17(m、2H); C2626Sに対するMS(EI)m/z:535(MH)。
実施例57: 3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニルカルバミン酸2-(ジメチルアミノ)エチル。 H NMR(400MHz、DMSO-d)δ9.78(br s、1H)、8.79(s、1H)、8.19(s、1H)、7.66(d、1H)、7.31(m、9H)、6.14(m、1H)、4.17(t、2H)、3.78(s、6H)、2.54(t、2H)、2.21(s、6H): C2730Sに対するMS(EI)m/z:567(MH)。
実施例58: 4-アミノ-N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシアミド。 H NMR(400MHz、DMSO-d)δ12.2(br s、1H)、10.6(s、1H)、8.74(m、5H)、7.93(m、2H)、7.47(m、6H)、6.24(m、1H)、3.77(m、10H)、2.45(m、2H)、1.81(m、2H); C2830Sに対するMS(EI)m/z:579(MH)。
実施例59: N-(3-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)-N3-(2-(ジメチルアミノ)エチル)ベンゼン-1,3-ジスルホンアミド。 H NMR(400MHz、DMSO-d)δ9.35(m、2H)、8.92(m、1H)、8.64(s、1H)、8.30(m、1H)、8.11(s、1H)、7.86(m、1H)、7.68(m、1H)、7.49(s、1H)、7.42(m、2H)、7.21(m、2H)、6.61(m、1H)、3.82(s、3H)、3.05(m、4H)、2.74(s、6H); C2527ClNに対するMS(EI)m/z:591(MH)。
実施例60: N-(3-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)-N3-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)ベンゼン-1,3-ジスルホンアミド。 H NMR(400MHz、DMSO-d)δ9.38(m、2H)、8.90(m、1H)、8.60(s、1H)、8.32(m、1H)、8.12(s、1H)、7.88(m、1H)、7.72(m、1H)、7.59(s、1H)、7.40(m、2H)、7.20(m、2H)、6.67(m、1H)、3.82(s、3H)、2.97(m、2H)、2.78(m、2H)、2.71(s、6H)、1.70(m、2H); C2629ClNに対するMS(EI)m/z:605(MH)。
実施例61: N-(3-(N-(3-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)-4-メチルフェニル)-2-(メチルアミノ)アセトアミド。 C2525ClNSに対するMS(EI)m/z:541.0(MH)。
実施例62: (S)-2-アミノ-N-(3-(N-(3-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)-4-メチルフェニル)プロパンアミド。 C2525ClNSに対するMS(EI)m/z:541.2(MH)。
実施例63: (R)-2-アミノ-N-(3-(N-(3-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)-4-メチルフェニル)プロパンアミド。 C2525ClNSに対するMS(EI)m/z:541.0(MH)。
実施例64: (S)-N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド。 C2628Sに対するMS(EI)m/z:537.1(MH)。
実施例65: (R)-N-(3-(N-(3-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド。 C2525ClNSに対するMS(EI)m/z:541.1(MH)。
実施例66: (R)-N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド。 C2628Sに対するMS(EI)m/z:537.3(MH)。
実施例67: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)ピペリジン-2-カルボキシアミド。 C2830Sに対するMS(EI)m/z:563.1(MH)。
実施例68: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(2-(ジメチルアミノ)エチルアミノ)アセトアミド。 C2833Sに対するMS(EI)m/z:580.1(MH)。
実施例69: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル)アセトアミド。 C3035Sに対するMS(EI)m/z:606.1(MH)。
実施例70: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)アセトアミド。 C3137Sに対するMS(EI)m/z:620.1(MH)。
実施例71: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(ジメチルアミノ)アセトアミド。 H NMR(400MHz、DMSO)δ12.4(br s、1H)、10.9(s、1H)、9.8(s、1H)、8.9(s、1H)、8.3(br s、1H)、7.9(d、2H)、7.8(d、1H)、7.6(t、2H)、7.4(q、2H)、7.3(s、1H)、6.25(s、1H)、4.15(s、2H)、3.8(s、6H)、2.9(s、6H)。 C2628S 2.0×Cに対するMS(EI)m/z:537.1(MH)。
実施例72: N-(3-(N-(3-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(エチルアミノ)アセトアミド。 H NMR(400MHz、DMSO)δ10.8(s、1H)、9.20(s、1H)、8.84(br s、2H)、8.64(br s、1H)、8.30(s、1H)、7.9-8.0(br s、1H)、7.80(t、2H)、7.55−7.68(m、2H)、7.4(d、3H)、6.70(m、1H)、3.97(br s、2H)、3.83(s、3H)、3.04(br s、2H)、1.3(t、3H)。 C2525ClNS 2.0×Cに対するMS(EI)m/z:541.3、543.2(MH)。
実施例73: 2-(アゼチジン-1-イル)-N-(3-(N-(3-(2-クロロ-5-メトキシフェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド。 H NMR(400MHz、DMSO)δ10.8(s、1H)、10.2(s、1H)、9.2(s、1H)、8.7(s、1H)、8.3(s、1H)、7.9−8.0(br s、1H)、7.80(d、1H)、7.72(d、1H)、7.65(br s、1H)、7.56(t、1H)、7.40(d、3H)、6.70(m、1H)、4.28(s、2H)、4.15(m、4H)、3.82(s、3H)、2.32(br s、1H)。 C2625ClNS 2.0×Cに対するMS(EI)m/z:553.3、555.2(MH)。
実施例74: N-(3-(N-(3-(2-ブロモ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(メチルアミノ)アセトアミド。 表題化合物を上記実施例に従って調製した。 H NMR(400MHz、DMSO)δ10.6(s、1H)、9.5(s、1H)、8.95(d、1H)、8.18(t、1H)、7.78(m、1H)、7.70(m、1H)、7.54(d、1H)、7.46(m、1H)、7.38(t、1H)、7.32(d、1H)、7.12−7.22(m、2H)、6.56(m、1H)、3.90(s、2H)、3.82(s、3H)、2.62(s、3H)。 C2423BrNSに対するMS(EI)m/z:572.77、570.90(MH)。
実施例75: 2-(ジメチルアミノ)-N-(3-(N-(3-(6-メトキシ-キノリン-8-イルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド。 表題化合物を上記実施例に従って調製した。 H NMR(400MHz、DMSO)δ10.9(s、1H)、10.6(s、1H)、9.13(s、1H)、8.80(d、1H)、8.26−8.30(m、2H)、7.85(d、1H)、7.70(d、1H)、7.60(q、1H)、7.54(m、1H)、7.44(t、2H)、7.20(t、2H)、6.80(d、1H)、4.00(s、2H)、3.94(s、3H)、2.78(s、6H)。 C2827Sに対するMS(EI)m/z: 558.3(MH)。
実施例76: N-(3-(N-(3-(2-ブロモ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(ジメチルアミノ)アセトアミド。 H NMR(400MHz、DMSO)δ10.6(s、1H)、9.4(s、1H)、8.9(s、1H)、8.25(s、1H)、7.78(d、1H)、7.70(d、1H)、7.54(d、1H)、7.48(d、1H)、7.40(t、2H)、6.56(d、1H)、4.02(s、2H)、3.82(s、3H)、2.80(s、6H)。 C2525BrNSに対するMS(EI)m/z:586.79、584.91(MH)。
実施例77: N-(3-(N-(3-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(2-フルオロエチルアミノ)アセトアミド。 H NMR(400MHz、DMSO)δ10.6(s、1H)、9.4(s、1H)、8.9(d、1H)、8.20(s、1H)、7.78(d、1H)、7.70(d、1H)、7.48(m、1H)、7.36−7.44(m、3H)、7.20(q、3H)、6.6(m、1H)、4.78(t、1H)、4.66(t、1H)、3.94(s、2H)、3.82(s、3H)、3.4(t、1H)、3.3(t、1H)。 C2524ClFNSに対するMS(EI)m/z:559.2、561.2(MH)。
実施例78: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)ホルムアミド。 H NMR(400MHz、DMSO)δ12.4(br s、1H)、10.5(s、1H)、8.90(s、1H)、8.3(s、1H)、7.9(br s、1H)、7.85(d、1H)、7.75(d、1H)、7.5−7.6(m、2H)、7.3−7.4(m、4H)、6.2(s、1H)、3.8(s、3H)。 C2321Sに対するMS(EI)m/z:480.1(MH)。
実施例79: N-(3-(N-(3-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)アセトアミド。 H NMR(400MHz、DMSO)δ10.2(br s、1H)、9.5(s、1H)、8.95(d、1H)、8.2(s、1H)、7.75(d、1H)、7.65(d、1H)、7.45(d、1H)、7.40(d、1H)、7.30−7.35(t、1H)、7.1−7.2(q、2H)、6.60(m、1H)、3.82(s、3H)。 C2830ClNSに対するMS(EI)m/z:480.1(MH)。
実施例80: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(ピロリジン-1-イル)アセトアミド。 C2830Sに対するMS(EI)m/z:563.18(MH)。
実施例81: N-(3-(N-(3-(2-クロロ-5-メトキシフェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(エチル(メチル)アミノ)アセトアミド。 H NMR(400MHz、DMSO)δ12.0(s、1H)、10.6(s、1H)、9.65(s、1H)、9.5(s、1H)、8.95(s、1H)、8.25(s、1H)、7.8(d、1H)、7.70(d、1H)、7.45−7.50(d、1H)、7.3−7.4(m、3H)、7.2(t、2H)、6.60(d、1H)、4.02(br s、2H)、3.82(s、3H)、3.14(br s、2H)、2.80(s、3H)1.2(t、3H)。 C2627ClNSに対するMS(EI)m/z:555.2、557.3(MH)。
実施例82: N-(3-(N-(3-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(3-(ピペリジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)アセトアミド。 C3134ClNS 2.0×Cに対するMS(EI)m/z:636.3、638.3(MH)。
実施例83: N-(3-(N-(3-(3-フルオロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(メチルアミノ)アセトアミド。 C2423FNSに対するMS(EI)m/z:511.04(MH)。
実施例84: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-1-メチルピペリジン-4-カルボキシアミド。 C2932S 1.0×Cに対するMS(EI)m/z:577.2(MH)。
実施例85: N-(3-(N-(3-(3-メトキシフェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(メチルアミノ)アセトアミド。 H NMR(400MHz、DMSO)δ10.6(s、1H)、8.82(s、1H)、8.22(t、1H)、7.86(t、1H)、7.76(m、1H)、7.66(m、1H)、7.46(m、1H)、7.41(m、1H)、7.38(t、1H)、7.28(m、1H)、7.24(t、1H)、7.12(m、2H)、6.56(d、1H)、3.88(s、2H)、3.80(s、3H)、2.60(s、3H)。 C2424Sに対するMS(EI)m/z:492.99(MH)。
実施例86: N-(3-(N-(3-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)アセトアミド。 H NMR(400MHz、DMSO)δ10.4(s、1H)、9.2(s、1H)、8.65(s、1H)、8.4(s、1H)、8.00(m、1H)、7.80(d、1H)、7.75(d、1H)、7.65(q、1H)、7.55(t、1H)、7.40−7.5(m、3H)、6.7(m、1H)、3.82(s、3H)、3.62(br s、2H)、3.55(br d、2H)。 C2522ClFS 1.0×Cに対するMS(EI)m/z:595.0、597.0(MH)。
実施例87: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパンアミド。 C3034Sに対するMS(EI)m/z:591.2(MH)。
実施例88: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-4-(ジメチルアミノ)ブタンアミド。 C2832S 1.0×Cに対するMS(EI)m/z:565.2(MH)。
実施例89: 2-(ジメチルアミノ)-N-(3-(N-(3-(3-フルオロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド。 H NMR(400MHz、DMSO)δ10.9(s、1H)、9.8(br s、1H)、9.1(s、1H)、8.34(s、1H)、7.90(d、1H)、7.76(d、1H)、7.52−7.68(m、4H)、7.40(m、2H)、6.54(m、1H)、4.16(s、2H)、3.82(s、3H)、2.86(s、6H)。 C2525FNSに対するMS(EI)m/z:525.05(MH)。
実施例90: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(ピペリジン-1-イル)アセトアミド。 C2932Sに対するMS(EI)m/z:577.37(MH)。
実施例91: 2-(ジメチルアミノ)-N-(3-(N-(3-(3-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド。 H NMR(400MHz、DMSO)δ10.5(s、1H)、8.8(s、1H)、8.25(s、1H)、7.83(t、1H)、7.76(d、1H)、7.64(d、1H)、7.3−7.48(m、4H)、7.22(t、1H)、7.12(t、2H)、6.56(m、1H)、3.96(s、2H)、3.78(s、3H)、2.76(s、6H)。 C2526Sに対するMS(EI)m/z:507.1(MH)。
実施例92: N-(3-(N-(3-(2-クロロ-5-ヒドロキシフェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(ジメチルアミノ)アセトアミド。 H NMR(400MHz、DMSO)δ10.8(s、1H)、9.9(s、1H)、9.8(s、1H)、9.1(s、1H)、8.55(s、1H)、8.34(s、1H)、7.9−8.0(br s、1H)、7.82(d、1H)、7.76(d、1H)、7.52−7.66(m、2H)、7.42(t、1H)、7.26(d、1H)、6.50(m、1H)、4.16(s、2H)、2.86(s、6H)。 C2423ClNSに対するMS(EI)m/z:527.1、529.0(MH)。
実施例93: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-モルホリノアセトアミド。 C2830Sに対するMS(EI)m/z:579.1(MH)。
実施例94: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド。 C2423Sに対するMS(EI)m/z:494.0(MH)。
実施例97: 2-アミノ-N-(3-(N-(3-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)-4-メチルフェニル)-2-メチルプロパンアミド。 C2627ClNSに対するMS(EI)m/z:556.12(MH)。
実施例98: N-(3-(N-(3-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(ジメチルアミノ)アセトアミド。 C2525ClNSに対するMS(EI)m/z:542.05(MH)。
実施例99: 2-アミノ-N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド。 C2424Sに対するMS(EI)m/z:509.59(MH)。
【0201】
実施例100
3-(N-(3-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)安息香酸

メタノール(20mL)及び1,4-ジオキサン(20mL)中の実施例115又は実施例423のものと同様の手順を使用して調製したN-(3-{[2-クロロ-5-(メトキシ)-フェニル]アミノ}キノキサリン-2-イル)-3-シアノベンゼンスルホンアミド(6.02g、12.95mmol)の溶液に、室温で6.0Nの水酸化ナトリウム水溶液(40mL)を加えた。その溶液を90℃で3.5時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、溶液のpHが0℃で2−3の範囲になるまで、2.0Nの塩酸を加えてゆっくりと中和させた。その溶液を酢酸エチル(300mL)で希釈した。有機層を飽和塩化ナトリウム(50mL)で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過と減圧濃縮により、3-{[(3-{[2-クロロ-5-(メトキシ)-フェニル]アミノ}キノキサリン-2-イル)アミノ]スルホニル}安息香酸(5.921g、94%)が得られた。 C2217ClNSに対するMS(EI)m/z:485.0(MH)。
【0202】
実施例100で使用したものと類似の手順に従って次の化合物を調製した。
実施例101: 上記のように進めて、3-(N-(3-(3,5-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)安息香酸を調製した。 C2320Sに対するMS(EI)m/z:481.0(MH)。
実施例102: 3-(N-(3-(2-クロロ-5-メトキシフェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)-N-(2-メチル-1-(ピペリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ベンズアミド。 C3135ClNSに対するMS(EI)m/z:623.06(MH)。
実施例103: 3-(N-(3-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)-N-(2-メチル-1-オキソ-1-(ピペリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ベンズアミド。 C3133ClNSに対するMS(EI)m/z:637.65(MH)。
【0203】
実施例104
3-{[(3-{[2-クロロ-5-(メトキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン-2-イル)アミノ]スルホニル}-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]ベンズアミド

ジメチルホルムアミド(4mL)中の実施例100と同様な手順を使用して調製した3-{[(3-{[2-クロロ-5-(メトキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン-2-イル)アミノ]スルホニル}安息香酸(0.20g、0.42mmol)の溶液に、2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1、1、3、3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU、0.32g、0.83mmol)及びN-エチルジイソプロピルアミン(DIEA、0.13g、1.04mmol)を室温で添加した。N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(73mg、0.83mmol)を加える前に、反応物を15分撹拌した。反応混合物を一晩撹拌した。反応物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(50mL)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(40mL)、1.0Nの塩酸水溶液(30mL)、及び飽和塩化ナトリウム水溶液(25mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、3-{[(3-{[2-クロロ-5-(メトキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン-2-イル)アミノ]スルホニル}-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]ベンズアミド(0.20g、87%)を黄色固形物として得た。 C2627ClNSに対するMS(EI)m/z:555.1(MH)。
【0204】
次の化合物を、実施例104のものと同様の手順を使用して調製した。
実施例105: 5-(N-(3-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-メトキシベンズアミド。 H NMR(400MHz、DMSO-d)δ9.45(s、1H)、8.95(d、1H)、8.57(d、1H)、8.28(t、1H)、8.14(dd、1H)、7.46(dd、1H)、7.39(m、2H)、7.17(m、4H)、6.60(dd、1H)、3.89(s、3H)、3.82(s、3H)、3.38(m、2H)、2.43(m、2H)、2.21(s、6H)。 C2729ClNSに対するMS(EI)m/z:585.3(MH)。
実施例106: 5-(N-(3-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-フルオロベンズアミド。 H NMR(400MHz、DMSO-d)δ9.40(br s、1H)、9.16(s、1H)、8.73(m、1H)、8.67(d、1H)、8.36(dd、1H)、8.26(m、1H)、7.94(br s、1H)、7.66(m、1H)、7.59(t、1H)、7.43(m、3H)、6.71(dd、1H)、3.83(s、3H)、3.62(m、2H)、3.27(m、2H)、2.85(d、6H)。 C2626ClFNSに対するMS(EI)m/z:573.1(MH)。
実施例107: 3-(N-(3-(3,5-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)ベンズアミド。 C2730Sに対するMS(EI)m/z:551.1(MH)。
実施例108: 3-(N-(3-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N-メチルベンズアミド。 C2729ClNSに対するMS(EI)m/z:569.1(MH)。
実施例109: 3-(N-(3-(3,5-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N-メチルベンズアミド。 C2832Sに対するMS(EI)m/z:565.1(MH)。
実施例110: 3-(N-(3-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)ベンズアミド。 C2218ClNSに対するMS(EI)m/z:484.0(MH)。
実施例111: 3-(N-(3-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)-N-(2-モルホリノエチル)ベンズアミド。 C2829ClNSに対するMS(EI)m/z:597.0(MH)。
実施例112: 3-(N-(3-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)-N-メチルベンズアミド。 C2320ClNSに対するMS(EI)m/z:498.0(MH)。
実施例113: 3-(N-(3-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)-N-モルホリノベンズアミド。 C2625ClNSに対するMS(EI)m/z:569.0(MH)。
【0205】
実施例114
N-(3-{[2-クロロ-5-(メトキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン-2-イル)-3-{5-[(ジメチルアミノ)メチル]-1,3,4-オキサジアゾ-ル-2-イル}ベンゼンスルホンアミド

ジメチルホルムアミド(2.6mL)中の実施例100で上述したようにして調製した3-{[(3-{[2-クロロ-5-(メトキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン-2-イル)アミノ]スルホニル}安息香酸(0.25g、0.52mmol)の溶液に、2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU、0.25g、0.67mmol)及びN-エチルジイソプロピルアミン(DIEA、0.11g、0.88mmol)を室温で加えた。反応物を15分撹拌した後、2-(ジメチルアミノ)アセトヒドラジド(78mg、0.67mmol)を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。反応物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(30mL)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(30mL)、1.0Nの塩酸水溶液(20mL)、及び飽和塩化ナトリウム水溶液(25mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、180mgのカップリング中間体を得、これをついで100℃で4時間、オキシ塩化リン(5mL)中で加熱した。反応物を室温まで冷却し、氷水(50mL)で処理し、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得、これを逆相HPLCにかけて、N-(3-{[2-クロロ-5-(メトキシ)-フェニル]アミノ}キノキサリン-2-イル)-3-{5-[(ジメチルアミノ)メチル]-1,3,4-オキサジアゾ-ル-2-イル}-ベンゼンスルホンアミド(16mg、5%)を黄色固形物として得た。 C2624ClNSに対するMS(EI)m/z:566.0(MH)。
【0206】
実施例115
N-(3-(3-メトキシ-5-ニトロ-フェニルアミノ)-キノキサリン-2-イル)-3-ニトロベンゼンスルホンアミド

N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)-3-ニトロベンゼンスルホンアミド。
2,3-ジクロロキノキサリン(26.1g、131.1mmol)、m-ニトロベンゼンスルホンアミド(26.5g、131.1mmol)及び炭酸カリウム(18.1g、131.1)を無水DMSO(500mL)に溶解させた。反応物を150℃で2時間、加熱した。反応混合物を水(400mL)に注いだ後、2MのHCl(60mL)を加えた。生成物をEtOAc(3×500mL)で抽出した。有機層を組合せ、水(2×500mL)とブライン(2×500mL)で洗浄した。ついで、生成物を硫酸ナトリウムで乾燥させて、N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)-3-ニトロベンゼンスルホンアミドを得た。 C14ClNSに対するMS(EI)m/z:364.94、366.97(MH)
【0207】
N-(3-(3-メトキシ-5-ニトロフェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)-3-ニトロ-ベンゼンスルホンアミド。 N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)-3-ニトロベンゼンスルホンアミド(700mg、1.92mmol)、3-メトキシ-5-ニトロアニリン(645mg、3.84mmol)及びp-キシレン(7mL)を組合せ、140℃に加熱し、ついで130℃で16時間撹拌した。反応物を冷却し、分液漏斗に入れ、DCMで希釈し、2MのHClとブラインで洗浄し、減圧濃縮した。得られた固形物をEtOで洗浄して、N-(3-(3-メトキシ-5-ニトロ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)-3-ニトロベンゼンスルホンアミド(400mg、42%)を得た。 C2116Sに対するMS(EI)m/z:496.94(MH)。
【0208】
実施例115のものと同様の手順を使用して次の化合物を調製した。
実施例116: N-(3-(2-クロロ-5-メトキシフェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)-3-シアノベンゼンスルホンアミド。 C2216ClNSに対するMS(EI)m/z:465.9(MH)。
実施例117: 3-シアノ-N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド。 C2319Sに対するMS(EI)m/z:462.3(MH)。
実施例118: N-(3-(2,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)-3-フルオロベンゼンスルホンアミド。 C2219FNSに対するMS(EI)m/z:456.0(MH)。
実施例119: 3-ブロモ-N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド。 C2219BrNSに対するMS(EI)m/z:516.9(MH)。
実施例120: 3-ブロモ-N-(3-(2,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド。 C2219BrNSに対するMS(EI)m/z:516.9(MH)。
実施例121: N-(3-(3-メトキシフェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド。 C2118Sに対するMS(EI)m/z:407.0(MH)。
実施例122: N-(3-(4-フルオロ-3-メトキシフェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド。 C2117FNSに対するMS(EI)m/z:425.0(MH)。
実施例123: N-(3-(2,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)-4-メトキシベンゼンスルホンアミド。 C2322Sに対するMS(EI)m/z:467.0(MH)。
実施例124: N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)-4-メトキシベンゼンスルホンアミド。 C2322Sに対するMS(EI)m/z:467.0(MH)。
実施例125: N-(3-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド。 C2117ClNSに対するMS(EI)m/z:440.9(MH)。
実施例126: N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)チオフェン-2-スルホンアミド。 C2018に対するMS(EI)m/z:443.0(MH)。
実施例127: N-(3-(6-メトキシキノリン-8-イルアミノ)キノキサリン-2-イル)-3-ニトロベンゼンスルホンアミド。 C2418Sに対するMS(EI)m/z:502.95(MH)。
実施例128: 3-ニトロ-N-(3-(ピリジン-4-イルアミノ)キノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド。 C1914Sに対するMS(EI)m/z:423.2(MH)。
実施例129: N-(3-(2-クロロピリジン-4-イルアミノ)キノキサリン-2-イル)-3-ニトロベンゼンスルホンアミド。 C1913ClNSに対するMS(EI)m/z:456.93、458.90(MH)。
実施例130: N-(3-(4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルアミノ)キノキサリン-2-イル)-3-ニトロベンゼンスルホンアミド。 C2017Sに対するMS(EI)m/z:484.03(MH)。
実施例131: N-(3-(4-ヒドロキシ-6-メトキシピリミジン-2-イルアミノ)キノキサリン-2-イル)-3-ニトロベンゼンスルホンアミド。 C1915Sに対するMS(EI)m/z:469.97(MH)。
実施例132: N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド。 C2219FNSに対するMS(EI)m/z:455.3(MH)。
実施例133: N-(3-(2-ブロモ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)-3-ニトロベンゼンスルホンアミド。 C2116BrNSに対するMS(EI)m/z:531.82、532.84(MH)。
実施例134: N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド。 C2322Sに対するMS(EI)m/z:451.0(MH)。
実施例136: N-(3-(2,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド。 C2322Sに対するMS(EI)m/z:451.0(MH)。
実施例137: N-(3-(3-フルオロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)-3-ニトロベンゼンスルホンアミド。 C2116FNSに対するMS(EI)m/z:470.0(MH)。
実施例138: 4-ブロモ-N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド。 C2219BrNSに対するMS(EI)m/z:516.9、514.9(MH)。
実施例139: N-(3-(3-メトキシフェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)-3-ニトロ-ベンゼンスルホンアミド。 C2117Sに対するMS(EI)m/z:451.93(MH)。
実施例140: N-(3-(2-クロロ-5-ヒドロキシフェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)-3-ニトロベンゼンスルホンアミド。 C2014ClNSに対するMS(EI)m/z:472.15、474.13(MH)。
実施例141: 3-アセチル-N-(3-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド。 C2319ClNSに対するMS(EI)m/z:483.08(MH)。
実施例142: N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド。 C2220Sに対するMS(EI)m/z:437.49(MH)。
実施例143: N-(3-(5-メトキシ-2-メチル-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド。 C2220Sに対するMS(EI)m/z:421.46(MH)。
実施例144: N-(3-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド。 C2117ClNSに対するMS(EI)m/z:440.59(MH)。
実施例145: N-(3-(2,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド。 C2220Sに対するMS(EI)m/z:437.53(MH)。
実施例146: 4-クロロ-N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド。 C2219ClNSに対するMS(EI)m/z:470.54(MH)。
実施例147: N-(3-(5-メトキシ-2-メチル-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)-3-ニトロベンゼンスルホンアミド。 C2219Sに対するMS(EI)m/z:466.32(MH)。
実施例148: N-(3-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)-3-ニトロベンゼンスルホンアミド。 C2116ClNSに対するMS(EI)m/z:485.86(MH)。
実施例149: N-(3-(4-クロロ-2,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド。 C2219ClNSに対するMS(EI)m/z:470.99(MH)。
【0209】
実施例150
N-(3-{[3,5-ビス(メトキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン-2-イル)-3-(2H-テトラゾ-ル-5-イル)ベンゼンスルホンアミド

ジメチルホルムアミド(1.2mL)中の実施例115に記載されたものと同様の手順を使用して調製した3-シアノ-N-(3-(3,5-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.20g、0.44mmol)の溶液に、50℃でアジドナトリウム(0.11g、1.76mmol)及び塩化アンモニウム(94mg、1.76mmol)を加えた。粗混合物を100℃で一晩加熱した。反応物を氷水(20mL)と続く濃塩酸(10mL)で処理して室温まで冷却した。得られた固形物を減圧下で濾過し、ヘキサン(20mL)、ジエチルエーテル(20mL)、及び酢酸エチル(5mL)で洗浄して、N-(3-{[3,5-ビス(メトキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン-2-イル)-3-(2H-テトラゾ-ル-5-イル)ベンゼンスルホンアミド(55mg、25%)を淡黄色固形物として得た。 C2320Sに対するMS(EI)m/z:505.0(MH)。
【0210】
実施例151
N-(3-(2,6-ジクロロピリジン-4-イルアミノ)キノキサリン-2-イル)-3-ニトロベンゼンスルホンアミド。
N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)-3-ニトロベンゼンスルホンアミド(1g)、2,6-ジクロロピリジン-4-アミン(760mg)及びp-キシレン(10mL)の混合物を一晩撹拌しながら135℃に加熱した。室温まで冷却したところで、混合物をジクロロメタンに溶解させ、2NのHCl(2×)とブラインで洗浄し、減圧濃縮して、N-{3-[(2,6-ジクロロピリジン-4-イル)アミノ]キノキサリン-2-イル}-3-ニトロベンゼンスルホンアミドの粗生成物を得た。この粗生成物の少量をHPLCで精製して、N-{3-[(2,6-ジクロロピリジン-4-イル)アミノ]キノキサリン-2-イル}-3-ニトロ-ベンゼンスルホンアミドを得た。 H NMR(400MHz、DMSO)δ9.71(s、1H)、8.90(s、1H)、8.50(d、2H)、8.8.41(d、1H)、8.30(s、2H)、7.88−7.78(m、27.65(d、1H)、7.47−7.37(m、2H); C1912ClSに対するMS(EI)m/z:491.1、493.1(MH)。
【0211】
実施例152
N-(3-(2-クロロ-6-メトキシピリジン-4-イルアミノ)キノキサリン-2-イル)-3-ニトロベンゼンスルホンアミド
実施例151に対してのものと同様の手順を使用して調製したN-{3-[(2,6-ジクロロピリジン-4-イル)アミノ]キノキサリン-2-イル}-3-ニトロベンゼンスルホンアミド(1.24g)の粗生成物に、無水DMSO(10mL)とついでナトリウムメトキシド(273mg)を加えた。得られた混合物を100℃で3日間、加熱した。混合物をEtOAcと水で希釈し、酢酸を加えてpHを約4に調節した。その生成物EtOAc(3×)で抽出した。組み合わせた抽出物をブラインで洗浄して粗生成物を得た。その粗生成物の一部を分取HPLCで精製して、N-(3-{[2-クロロ-6-(メチルオキシ)ピリジン-4-イル]アミノ}キノキサリン-2-イル)-3-ニトロベンゼンスルホンアミドを得た。 1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.44(s、1H)、8.90(s、1H)、8.50(d、1H)、8.42(d、1H)、7.88−7.84(m、2H)、7.77(s、1H)、7.74(s、1H)、7.64(d、1H)、7.45−7.38(m、2H)、3.82(s、3H); C2015ClNSに対するMS(EI)m/z:496.94(MH)。
【0212】
実施例153
2-(ジメチルアミノ)-N-(3-(N-(3-(3-(2-(ジメチルアミノ)アセトアミド)-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド

3-アミノ-N-(3-(3-アミノ-5-メトキシフェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド。 実施例115で上述したようにして調製したN-(3-(3-メトキシ-5-ニトロフェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)-3-ニトロベンゼンスルホンアミド(400mg、0.81mmol)を、1:1のTHF:EtOH(4mL)に溶解させ、これにギ酸(938μl、2.42mmol)とギ酸カリウム(203mg、2.42mmol)を加えた。系に窒素を流し、ついで10%wtのPd/C(50mg)を添加した。ついで、反応物を60℃に加熱した。LC-MSで反応が完了したことが分かった時点で、冷却し、溶解性のためにDMFを加えた。ついで、溶液をナイロンフリットを通して濾過し、触媒を取り除いた。濾液を水で希釈し、pHを7に調節し、DCM(2×)とEtOAc(2×)で抽出した。全有機層を組合せ、蒸発乾固させて、3-アミノ-N-(3-(3-アミノ-5-メトキシフェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(330mg、93%)を得た。 C2120Sに対するMS(EI)m/z:437.06(MH)
【0213】
2-(ジメチルアミノ)-N-(3-(N-(3-(3-(2-(ジメチルアミノ)-アセトアミド)-5-メトキシフェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)-スルファモイル)フェニル)アセトアミド。 3-アミノ-N-(3-(3-アミノ-5-メトキシフェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(330mg、0.76mmol)、DMF(4mL)、N,N,-ジメチルグリシン(312mg、3.02mmol)、HATU(1.15g、3.02mmol)、及び1.29(mL)(7.56mmol)DIEA(1.29mL、7、56mmol)を組合せ、90℃に加熱した後、50℃で16時間以上加熱した。反応物を冷却し、分液漏斗に入れ、水と水性LiClで希釈し、EtOAcで抽出した。ついで、最終化合物を分取HPLCで精製して、2-(ジメチルアミノ)-N-(3-(N-(3-(3-(2-(ジメチルアミノ)アセトアミド)-5-メトキシ-フェニルアミノ)-キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミドを得た。 H NMR(400MHz、CDOD)δ8.45(t、1H)、7.93(t、1H)、7.85−7.88(m、1H)、7.70−7.74(m、1H)、7.65−7.68(m、1H)、7.58−7.62(m、1H)、7.58(t、1H)、7.34−7.42(m、3H)、7.0(t、1H)、4.05(d、2H)、3.8(s、3H)、2.9−3.0(d、12H)。 C2934Sに対するMS(EI)m/z:607.2(MH)。
【0214】
実施例153のものと同様な手順を使用して、次の表題化合物を調製した。
実施例154: N-(3-(2,5-ジメトキシフェニルアミノ)-7-メチルキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド。 C2322Sに対するMS(EI)m/z:451.0(MH)。
【0215】
実施例155a及び実施例155b
N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)-3-(メチルアミノ)ベンゼンスルホンアミド及びN-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)-3-(ジメチルアミノ)ベンゼンスルホンアミド。

DMF(4.5mL)中の3-アミノ-N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(414mg)の溶液にヨードメタン(114μL)を加えた。モノメチル化生成物とジメチル化生成物の双方の形成がLC/MSによって検出されるまで、反応混合物を35−50℃に加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、水、10%のLiCl(2×)及びブラインで洗浄した。溶媒を減圧下で除去した後、粗混合物を、ヘキサン中15%のEtOAcで溶出するフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによって精製し、モノ-メチル化及びジメチル化生成物を得た。生成物A:N-(3-(3,5-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)-3-(メチルアミノ)-ベンゼンスルホンアミド(35mg)。 H NMR(400MHz、DMSO)δ12.2(s、1H)、8.93(s、1H)、7.85(d、1H)、7.58(d、1H)、7.40−7.20(m、7H)、6.76(m、1H)、6.24(m、1H)、6.16(br s、1H)、3.77(s、6H)、2.71(s、3H)。 C2323Sに対するMS(EI)m/z:466.05(MH+)。 生成物B:N-(3-(3,5-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)-3-(ジメチルアミノ)ベンゼンスルホンアミド(33mg)。 H NMR(400MHz、DMSO)δ1220(s、1H)、8.98(s、1H)、7.98(d、1H)、7.56(d、1H)、7.42−7.32(m、7H)、6.74(m、1H)、6.24(m、1H)、3.77(s、6H)、2.97(s、6H)。 C2425Sに対するMS(EI)m/z:480.04(MH+)。
【0216】
実施例156
N-(3-{[(2-{[3,5-ビス(メトキシ)フェニル]アミノ}ピリド[2,3-b]ピラジン-3-イル)アミノ]スルホニル}フェニル)-N-2-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-N-2-メチルグリシンアミド

実施例15に対して記載されたものと同様の手順を使用して調製した3-アミノ-N-(3-{[3,5-(ジメトキシ)-フェニル]アミノ}-キノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(126mg、0.28mmol)のTHF懸濁液(1.3mL)に0.143mLの2M水性NaCOを加えた。この黄色懸濁液に33μL(0.42mmol)の塩化クロロアセチルを滴下して加えた。反応混合物は数分後に透明になり、23℃で1時間撹拌する。その反応物に、180μL(1.4mmol)のN,N,N’トリメチルエチレンジアミンを含むDMSO(1mL)溶液を加える。ついで、反応物を60℃まで温め、18時間撹拌する。その生成物を分取RP-HPLC(NHOAc/ACN)勾配で単離し、適切な画分をプールし、凍結乾燥させて、酢酸塩として黄色の固形物を得た: 59mg(51%)。 H-NMR(400MHz、CDCL):δ10.1(br s、1H)、8.37(br s、2H)、8.18(d、1H)、7.97(d、1H)、7.60(br d、1H)、7.27(s、2H)、7.20(br s、3H)、6.15(s、1H)、3.82(m、2H)、3.65(s、6H)、3.20(br m、2H)、2.82(br s、8H)、2.42(s、3H)、2.02(s、3H)。 C2834Sに対するMS(EI)m/z:595.84(MH)。
【0217】
実施例156のものと類似の手順を使用して、次の表題化合物を調製した。
実施例157: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-((3-(ジメチルアミノ)プロピル)(メチル)アミノ)アセトアミド。 C3037Sに対するMS(EI)m/z:608.1(MH)。
実施例158: 2-(1,4’-ビピペリジン-1’-イル)-N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド。 C3441Sに対するMS(EI)m/z:660.1(MH)。
実施例159: 2-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニルカルバモイル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。 C3338Sに対するMS(EI)m/z:663.1(MH)。
実施例160: 3-(N-(3-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)-N-(1-(ジメチルアミノ)プロパン-2-イル)ベンズアミド。 C2729ClNSに対するMS(EI)m/z:569.0(MH)。
実施例161: N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)-3-ウレイドベンゼンスルホンアミド。 C2322Sに対するMS(EI)m/z:495.40(MH)。
実施例162: 2-(ジメチルアミノ)-N-(3-(N-(3-(5-メトキシ-2-メチルフェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド。 C2628Sに対するMS(EI)m/z:521.69(MH)。
実施例163: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセトアミド。 C2933Sに対するMS(EI)m/z:592.61(MH)。
実施例164: 2-アセトアミド-N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド。 C2626Sに対するMS(EI)m/z:550.59(MH)。
実施例165: 2-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニルアミノ)-2-オキソエチルカルバミン酸tert-ブチル。 C2932Sに対するMS(EI)m/z:609.32(MH)。
【0218】
実施例166
N-(2-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)ピリド[2,3-b]ピラジン-3-イル)-3-ニトロベンゼンスルホンアミド

N-(2-クロロピリド[2,3-b]ピラジン-3-イル)-3-ニトロベンゼンスルホンアミド(1g、2.7mmol)(Asier等 J. Org Chem 2005,70(7),2878及びLeeson等J. Med.Chem 1991,34,1243のものと同様の手順を使用して調製)のキシレン懸濁液(15mL)に、420mg(2.7mmol)の3,5-ジメトキシアニリンを加えた。反応物を1時間還流した後、反応物を冷却し、沈殿物を濾過によって集め、真空乾燥させて、830mgの生成物を、主物質が既知の化学反応性によって決められたN-(2-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)ピリド[2,3-b]ピラジン-3-イル)-3-ニトロベンゼンスルホンアミドの異性体の〜6:1混合物として得た。分析用HPLC、保持時間=3.3分(14%)、3.05分(86%)、(条件:Phenomenex Gemini C18 50×4.6カラム、勾配5%から95% MeCN/HO、0.1%のTFAの存在下、3.5ml/分の流量で5分の操作、λ=254nm)。 H-NMR(400MHz、DMSO-d6):主異性体 δ9.14(br s、1H)、8.69(dd、1H)、8.60(dd、1H)、8.33(dt、2H)、7.77(t、1H)、7.49(dd、1H)、7.37d、2H)、7.05(s、1H)、6.26(t、1H)、3.77(s、6H); C2118Sに対するMS(EI)m/z:483.08(MH)。
【0219】
実施例167
3-アミノ-N-(2-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)ピリド[2,3-b]ピラジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド。
(3-(3,5-ジメトキシフェニルアミノ)-ピリド[3,2-b]ピラジン-2-イル)-3-ニトロベンゼンスルホンアミド(190mg、0.21mmol)(実施例166のものと同様の手順を使用して調製した)の1:1THF/EtOH懸濁液(1mL)に、47μL(1.26mmol)のギ酸プラス99mg(1.17mmol)のギ酸カリウム及び50mgのチャコール担持10%パラジウムを加えた。反応物の1時間の還流、セライトでの熱濾過(少量のDMFでの洗浄を伴う)、30mLの水での希釈後に、pHを5%のNaHCOで5.5に調節し、生成物を140mg(80%)の白色粉末の沈殿物として単離した。分析用HPLC、保持時間=2.6分(90%)、3.05分(10%)、100%純度(条件: YMC C18 5×4.6カラム、勾配10%から90%MeCN/HO、0.1%のTFAの存在下、1ml/分の流量での9分の操作、λ=254nm)。 H-NMR(400MHz、CDCL):δ8.48(br s、1H)、8.34(dd、1H)、7.92(dd、1H)、7.41(dd、1H)、7.15(m、3H)、7.13(d、2H)、6.86(dd、1H)、6.28(t、1H)、3.83(s、6H); C2120Sに対するMS(EI)m/z:453.03(MH)。
【0220】
実施例168
3-アミノ-N-(3-{[3,5-ビス(メトキシ)フェニル]アミノ}ピリド[2,3-b]ピラジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド

3-ニトロ-N-(3-{[3,5-ビス(メトキシ)-フェニル]アミノ}ピリド[2,3-b]ピラジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(100mg、0.21mmol)(実施例166のものと同様の手順を使用して調製した)の1:1THF/EtOH懸濁液(1mL)に、46μL(0.63mmol)のギ酸プラス100mg(0.63mmol)のギ酸カリウム及び100mgのチャコール担持10%パラジウムを加えた。反応物の1時間の還流、セライトでの熱濾過、及び濃縮の後に、生成物を分取RP-HPLC(NHOAc/ACN)勾配により単離する。適切な画分をプールし、凍結乾燥して固形の黄色生成物を得た: 3.2mg(4%)。 H-NMR(400MHz、CDCl):δ8.62(d、1H)、8.52(s、1H)、7.62(d、1H)、7.3(m、4H)、7.18(d、2H)、6.88(d、1H)、6.27(t、1H)、3.96(br s、2H)、3.83(s、6H)。 C2120Sに対するMS(EI)m/z:453.22(MH)。
【0221】
実施例169
N-(3-{[2-クロロ-5-(メトキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン-2-イル)-3-(1-{[2-(ジメチルアミノ)-エチル]アミノ}エチル)ベンゼンスルホンアミド・トリフルオロ酢酸塩

実施例115のものと同様の手順を使用して調製した3-アセチル-N-(3-{[2-クロロ-5-(メトキシ)-フェニル]アミノ}キノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(150mg、0.31mmol)と、51μL(0.37mmol)のN、N-ジメチルエチレンジアミンのジクロロエタン溶液(0.6mL)に、19μLの酢酸と続いて132mg(0.62mmol)のシアノホウ化水素ナトリウムを加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で18時間還流した。濃縮(真空下)後、生成物を分取RP-HPLC(0.1%のTFA/ACN)勾配によって単離し、適当な画分を凍結乾燥させて、固形黄色固形物を得た: 189mg(90%)。 H-NMR(400MHz、d-MeOD):δ8.74(s、1H)、8.18(s、1H)、8.12(d、1H)、7.71(m、3H)、7.48(m、4H)、7.28(d、1H)、6.63(d、1H)、4.38(q、1H)、3.80(s、3H)、3.30(m、3H)、3.12(m、1H)、2.84(s、3H)、1.60(d、3H)。 C2731ClNSに対するMS(EI)m/z:555.56(MH)。
【0222】
実施例170
N,N-{[(3-{[(3-{[2-クロロ-5-(メトキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン-2-イル)アミノ]スルホニル}-4-メチルフェニル)アミノ](ジメチルアミノ)メチリデン}-N-メチルメタンアミニウム

実施例115のものと同様の手順を使用して調製した3-アミノ-N-(3-{[2-クロロ-5-(メトキシ)-フェニル]アミノ}キノキサリン-2-イル)2-メチルベンゼンスルホンアミド(200mg、0.40mmol)のジメチルホルムアミド溶液(1mL)に、312μL(1.8mmol)のDIEAと122mg(0.6mmol)のHATUを加えた。60℃で18時間撹拌した後、生成物をヘキサン/酢酸エチルの1:1混合物から沈殿させ、濾過し、乾燥させて60mg(26%)を得た。 H NMR(400MHz、DMSO-d):δ9.26(b rs、1H)、8.96(br s、1H)、7.80(s、1H)、7.51(br s、1H)、7.45(d、1H)、7.18(brm、4H)、6.91(br s、1H)、6.60(br d、1H)、3.82(s、3H)、3.36(s、3H)、2.85(s、6H)、2.58(s、3H)。 C2731ClNに対するMS(EI)m/z:569.32(MH)。
【0223】
実施例171
2-ブロモ-N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド

50mLの丸底フラスコに2-ブロモ酢酸(1.87g、13.5mmol)、N,N-ジイソプロピルカルボジイミド(860mg、6.8mmol)と10mLのDCMを加えた。この混合物に、実施例168のものと同様の手順を使用して調製した3-アミノ-N-(3-(3,5-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(2.03g、4.5mmol)を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。出発のアニリンの完全な消費をLCMSで確認した。溶媒を蒸発させて粗生成物(2-ブロモ-N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド)を得た。これを、更なる精製を行わないで次の工程で直接使用した。
【0224】
一般的アルキル化手順1

2-ドラムバイアル中に、2mLのアセトニトリルと共に、実施例171のものと類似の手順を使用して調製した2-ブロモ-N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド(86mg、0.15mmol)を入れた。8当量(1.2mmol)の所望のアミン、アニリン、ヒドラジン又はアルコキシアミンを加え、ついでヒューニッヒ塩基(41μL、0.25mmol)を加えた。ついで、反応物を50℃で一時間撹拌した(アニリン試薬に対しては一晩)。分取逆相HPLCを使用して、粗反応混合物から直接所望の生成物を分離した。Waters SunFire Prep C18、OCD 5μM、30×70mmカラムを備え、水/アセトニトリル中25mMの酢酸アンモニウムの2成分溶媒系を用いた5−100%勾配で操作するWaters Fractionlynx分取逆相HPLCを使用して、精製を実施した。
[0186]
次の表題化合物を、一般的ライブラリーアルキル化手順1に従って調製した。
実施例172: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(メチルアミノ)アセトアミド。 H-NMR(400MHz、d-DMSO): 8.81(s、1H)、8.23(t、1H)、7.75(d、1H)、7.66(d、1H)、7.41−7.38(m、1H)、7.35(m、1H)、7.32(d、2H)、7.29−7.27(m、1H)、7.14−7.11(m、2H)、6.14(t、1H)、3.80(s、1H)、3.78(s、6H)、2.58(s、3H)、1.91(s、2H); MS(EI)m/z C2526S:523.6(MH)。
実施例173: 2-(シクロプロピルメチルアミノ)-N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド。 H-NMR(400MHz、d-DMSO):10.58(s、1H)、8.81(s、1H)、8.20(t、1H)、7.76(d、1H)、7.67(d、1H)、7.42−7.36(m、2H)、7.32(d、2H)、7.27(s、1H)、7.14−7.12(m、2H)、6.15(t、1H)、3.93(s、2H)、3.78(s、6H)、2.89(s、1H)、2.88(s、1H)、1.05−1.00(m、1H)、0.59(d、1H)、0.57(d、1H)、0.35(d、1H)、0.34(d、1H); MS(EI)m/z C2830S:563.6(MH)。
実施例174: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(2-ヒドロキシ-プロピルアミノ)アセトアミド。 H-NMR(400MHz、d-DMSO):10.49ppm(s、1H)、8.81ppm(s、1H)、8.23ppm(t、1H)、8.13ppm(s、1H)、7.76ppm(d、1H)、7.765−7.763(dd、1H)、7.41−7.37ppm(m、2H)、7.33−7.32ppm(d、1H)、7.30−7.28ppm(m、1H)、7.16−7.09ppm(m、2H)、6.55ppm(s、1H)、6.14ppm(t、1H)、5.49ppm(d、2H)、5.25ppm(s、1H)、3.85ppm(s、1H)、3.78ppm(s、6H) 3.67−3.59ppm(m、1H)、3.00−2.89ppm(dd、1H)、2.79−2.76ppm( m、1H)、1.10ppm(d、1H)、1.01-0.99ppm(d、1H);MS(EI)m/z C2730S:566.6(MH)。
実施例175: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(3-フルオロbenzylアミノ)アセトアミド。 H-NMR(400MHz、d-DMSO):10.42ppm(s、1H)、8.82ppm(s、1H)、8.23ppm(s、1H)、8.14ppm(s、1H)、7.75ppm(d、1H)、7.65ppm(d、1H)、7.49−7.32ppm(m、6H)、7.25−7.20ppm(m、1H)、7.14−7.12ppm(m、2H)、6.55ppm(s、1H)、6.15ppm(t、1H)、4.14ppm(s、2H)、3.78ppm(s、6H)、3.74ppm(s、2H);MS(EI)m/z C3129FNS:616.7(MH)。
実施例176: 2-(ベンジルアミノ)-N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド。 MS(EI)m/z C3130S:599(MH)。
実施例177: 2-(ジエチルアミノ)-N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド。 MS(EI)m/z C2832S:565(MH)。
実施例178: 2-(4-(3,4-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド。 MS(EI)m/z C3433ClS:722(MH)。
実施例179: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(2,2-ジメチルヒドラジニル)アセトアミド。 MS(EI)m/z C2629S:552(MH)。
実施例180: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(p-トリルアミノ)アセトアミド。 MS(EI)m/z C3130S:599(MH)。
実施例181: 2-(ベンジルオキシアミノ)-N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド。 MS(EI)m/z C3130S:615(MH)。
実施例182: 2-(2-クロロフェニルアミノ)-N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド。 MS(EI)m/z C3027ClNS:619(MH)。
実施例183: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(イソプロピルアミノ)アセトアミド。 MS(EI)m/z C2730S:551(MH)。
実施例184: 2-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)-N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド。MS(EI)m/z C3339S:646(MH)。
実施例185: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(4-プロピルピペリジン-1-イル)アセトアミド。 MS(EI)m/z C3238S:619(MH)。
実施例186: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(イソブトキシアミノ)アセトアミド。 MS(EI)m/z C2832S:581(MH)。
実施例187: 2-(3-tert-ブチルフェニルアミノ)-N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド。 MS(EI)m/z C3436S:641(MH)。
実施例188: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(2-フェニルプロパン-2-イルアミノ)アセトアミド。 MS(EI)m/z C3334S:627(MH)。
実施例189: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニルアミノ)アセトアミド。 MS(EI)m/z C3027FNS:619(MH)。
実施例190: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(2-(メチルチオ)ベンジルアミノ)アセトアミド。 MS(EI)m/z C3232:645(MH)。
実施例191: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(5-フルオロ-2-メチルベンジルアミノ)アセトアミド。 MS(EI)m/z C3231FNS:631(MH)。
実施例192: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(2-フェニルピロリジン-1-イル)アセトアミド。 MS(EI)m/z C3434S:639(MH)。
実施例193: 2-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド。 MS(EI)m/z C3536S:653(MH)。
実施例194: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(2-フェニルモルホリノ)アセトアミド。 MS(EI)m/z C3434S:655(MH)。
実施例195: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(2-(ピリジン-4-イル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド。 MS(EI)m/z C3435S:654(MH)。
実施例196: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(o-トリルアミノ)アセトアミド。 MS(EI)m/z C3130S:599(MH)。
実施例197: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(2、4-ジメチルベンジルアミノ)アセトアミド。 MS(EI)m/z C3334S:627(MH)。
実施例198: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(メチル(ピリジン-3-イルメチル)アミノ)アセトアミド。 MS(EI)m/z C3131S:614(MH)。
実施例199: 2-(3-クロロ-4-メチルベンジルアミノ)-N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド。 MS(EI)m/z C3231ClNS:647(MH)。
実施例200: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-((2-(ジメチルアミノ)-エチル)(メチル)アミノ)アセトアミド。 MS(EI)m/z C2935S:594(MH)。
実施例201: 2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド。 MS(EI)m/z C3033S:620(MH)。
実施例202: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(メチル(1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ)アセトアミド。 MS(EI)m/z C3035S:606(MH)。
実施例203: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)アセトアミド。 MS(EI)m/z C3035S:606(MH)。
実施例204: 2-(4-アリルピペラジン-1-イル)-N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド。 MS(EI)m/z C3135S: 618(MH)。
実施例205: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)アセトアミド MS(EI)m/z C3137S:620(MH)。
実施例206: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)アセトアミド。 MS(EI)m/z C3035S:606(MH)。
実施例207: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)アセトアミド。 MS(EI)m/z C2933S:592(MH)。
実施例208: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(4-オキソピペリジン-1-イル)アセトアミド。 MS(EI)m/z C2930S:591(MH)。
実施例209: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)アセトアミド。 MS(EI)m/z C2832S:581(MH)。
実施例210: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(4-メチルベンジルオキシアミノ)アセトアミド。 MS(EI)m/z C3232S:629(MH)。
実施例211: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(2-メトキシベンジルオキシアミノ)アセトアミド。 MS(EI)m/z C3232S:645(MH)。
実施例212: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(プロピルアミノ)アセトアミド。 MS(EI)m/z C2730S:551(MH)。
実施例213: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(エチル(メチル)アミノ)アセトアミド。 MS(EI)m/z C2730S:551(MH)。
実施例214: 2-(アリル(メチル)アミノ)-N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド。 MS(EI)m/z C2830S:563(MH)。
実施例215: 2-(tert-ブチルアミノ)-N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド。 MS(EI)m/z C2832S:565(MH)。
実施例216: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(イソブチルアミノ)アセトアミド。 MS(EI)m/z C2832S:565(MH)。
実施例217: 2-(ブチルアミノ)-N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド。 MS(EI)m/z C2832S:565(MH)。
実施例218: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(イソプロピル(メチル)アミノ)アセトアミド。 MS(EI)m/z C2832S:565(MH)。
実施例219: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(4-ホルミルピペラジン-1-イル)アセトアミド。 MS(EI) m/z C2931S:606(MH)。
実施例220: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(4-エチルピペラジン-1-イル)アセトアミド。 MS(EI)m/z C3035S:606(MH)。
実施例221: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(4-ホルミル-1,4-ジアゼパン-1-イル)アセトアミド。 MS(EI)m/z C3033S:620(MH)。
実施例222: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(エチル(2-ヒドロキシエチル)アミノ)アセトアミド。 MS(EI)m/z C2832S:581(MH)。
実施例223: (S)-N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)アセトアミド。 MS(EI)m/z C2830S:579(MH)。
実施例224: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(2,6-ジメチルモルホリノ)アセトアミド。 MS(EI)m/z C3034S:607(MH)。
実施例225: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(2-メチルベンジルアミノ)アセトアミド。 MS(EI)m/z C3232S:613(MH)。
実施例226: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(2-メトキシ-エチルアミノ)アセトアミド。 MS(EI)m/z C2730S:567(MH)。
実施例227: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(チアゾリジン-3-イル)アセトアミド。 MS(EI)m/z C2728:581(MH)。
実施例228: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド。 MS(EI)m/z C3034S:607(MH)。
実施例229: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(2-フェニルプロピルアミノ)アセトアミド。 MS(EI)m/z C3334S:627(MH)。
実施例230: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(イソブチル(メチル)アミノ)アセトアミド。 MS(EI)m/z C2934S:579(MH)。
実施例231: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(フェニルアミノ)アセトアミド。 MS(EI)m/z C3028S:585(MH)。
実施例232: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(2-プロピルフェニルアミノ)アセトアミド。 MS(EI)m/z C3334S:627(MH)。
実施例233: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(2-イソプロピルフェニルアミノ)アセトアミド。 MS(EI)m/z C3334S:627(MH)。
実施例234: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(2-フルオロ-4-メチルフェニルアミノ)アセトアミド。 MS(EI)m/z C3129FNS:617(MH)。
実施例235: 2-(4-クロロフェニルアミノ)-N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド。 MS(EI)m/z C3027ClNS:619(MH)。
実施例236: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(2-メトキシフェニルアミノ)アセトアミド。 MS(EI)m/z C3130S:615(MH)。
実施例237: 2-(3-クロロフェニルアミノ)-N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド。 MS(EI)m/z C3027ClNS:619(MH)。
実施例238: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(2,3-ジメチルフェニルアミノ)アセトアミド。 MS(EI)m/z C3232S:613(MH)。
実施例239: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(2-フルオロフェニルアミノ)アセトアミド。 MS(EI)m/z C3027FNS:603(MH)。
実施例240: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(3-フルオロフェニルアミノ)アセトアミド。 MS(EI)m/z C3027FNS:603(MH)。
実施例241: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(チオフェン-2-イルメチルアミノ)アセトアミド。 MS(EI)m/z C2928:605(MH)。
実施例242: 2-(シクロヘキシル(エチル)アミノ)-N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド。 MS(EI)m/z C3238S:619(MH)。
実施例243: 2-((シクロプロピルメチル)(プロピル)アミノ)-N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド。 MS(EI)m/z C3136S:605(MH)。
実施例244: 2-(アリル(シクロペンチル)アミノ)-N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド。 MS(EI)m/z C3236S:617(MH)。
実施例245: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(エチル(イソプロピル)アミノ)アセトアミド。 MS(EI)m/z C2934S:579(MH)。
実施例246: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(エチル(フェニル)アミノ)アセトアミド。 MS(EI)m/z C3232S:613(MH)。
実施例247: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(2-メチルピロリジン-1-イル)アセトアミド。 MS(EI)m/z C2932S:577(MH)。
実施例248: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(2-メチルピペリジン-1-イル)アセトアミド。 MS(EI)m/z C3034S:591(MH)。
実施例249: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(ピリジン-2-イルメチルアミノ)アセトアミド。 MS(EI)m/z C3029S:600(MH)。
実施例250: 2-(ベンジル(メチル)アミノ)-N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド。 MS(EI)m/z C3232S:613(MH)。
実施例251: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(1-フェニルエチルアミノ)アセトアミド。 MS(EI)m/z C3232S:613(MH)。
実施例252: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(3-メチルピペリジン-1-イル)アセトアミド。 MS(EI)m/z C3034S:591(MH)。
実施例253: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(4-メチルピペリジン-1-イル)アセトアミド。 MS(EI)m/z C3034S:591(MH)。
実施例254: 2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド。 MS(EI)m/z C3332S:625(MH)。
実施例255: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(2、6-ジメチルピペリジン-1-イル)アセトアミド。 MS(EI)m/z C3136S:605(MH)。
実施例256: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(3-ヒドロキシベンジルアミノ)アセトアミド。 MS(EI)m/z C3130S:615(MH)。
【0225】
一般的ライブラリーアシル化手順1

2-ドラムバイアル中に、実施例15に記載のものと類似の手順を使用して調製した3-アミノ-N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(54mg、0.12mmol)、DMA(2mL)及び所望のカルボン酸(0.17mmol)を加えた。DIEA(70μL、0.4mmol)と次にHATU(53mg、0.14mmol)をバイアルに加え、反応混合物を50℃で一晩撹拌した。分取逆相HPLCを使用して、粗反応混合物から直接所望の生成物を分離した。Waters SunFire Prep C18、OCD 5μM、30×70mmカラムを備え、水/アセトニトリル中25mMの酢酸アンモニウムの2成分溶媒系を用いた5−100%勾配で操作するWaters Fractionlynx分取逆相HPLCを使用して、精製を実施した。
【0226】
一般的ライブラリーアシル化手順1に従って、次の表題化合物を調製した。
実施例257: N-(3-(N-(3-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)モルホリン-4-カルボキシアミド: C2625ClNSに対するMS(EI)m/z:567(MH-)。
実施例258: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(ジメチルアミノ)アセトアミド。 C2628Sに対するMS(EI)m/z:535.1(MH-)。
実施例259: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)プロピオンアミド。 H-NMR(400MHz、d-DMSO):12.37(s、1H)、10.20(s、1H)、8.88(s、1H)、8.37(s、1H)、7.93(s、1H)、7.77(t、2H)、7.59(t、1H)、7.51(t、1H)、7.41−7.34(m、4H)、6.24(t、1H)、3.76(s、6H)、2.36−2.31(dd、2H)、1.10(s、1H)、1.08(s、1H)、1.06(s、1H); MS(EI)m/z C2525S:508.6(MH)。
実施例260: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)ピリダジン-4-カルボキシアミド。 H-NMR(400MHz、d-DMSO):11.01(s、1H)、9.66(dd、1H)、9.52(dd、1H)、8.90(s、1H)、8.55(s、1H)、8.13(dd、1H)、7.99(d、1H)、7.93(d、1H)、7.65−7.58(m、2H)、7.42−7.35(m、4H)、6.24(t、1H)、3.75(s、6H); MS(EI)m/z C2723S:558.6(MH)。
実施例261: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-メチルニコチンアミド。 H-NMR(400MHz、d-DMSO):10.78ppm(s、1H)、8.90ppm(s、1H)、8.58−8.57ppm(dd、2H)、7.90−7.86(m、4H)、7.60−7.56ppm(m、2H)、7.42−7.34(m、5H)、6.23ppm(t、1H)、3.74ppm(s、6H)、2.57ppm(s、3H); MS(EI)m/z C2926S:570.6(MH)。
実施例262: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(o-トリルオキシ)アセトアミド。 H-NMR(400MHz、d-DMSO):12.37ppm(s、1H)、10.41ppm(s、1H)、8.90ppm(s、1H)、8.41ppm(s、1H)、7.93ppm(s、1H)、7.90−7.8(m、2H)、7.59−7.53ppm(m、2H)、7.42−7.33ppm(m、4H)、7.17−7.12ppm(m、2H)、6.89−6.85ppm(m、2H)、6.24ppm(t、1H)、4.74ppm(s、2H)、3.76ppm(s、6H)、2.33ppm(s、2H); MS(EI)m/z C3129S:599.7(MH)。
実施例263: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-3-メトキシ-4-メチルベンズアミド。 MS(EI)m/z C3129S:600(MH)。
実施例264: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-3-メトキシ-4-メチルベンズアミド。 MS(EI)m/z C2824S:557(MH)。
実施例265: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)チアゾ-ル-4-カルボキシアミド。 MS(EI)m/z C2622:563(MH)。
実施例266: 2-ブロモ-N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)チオフェン-3-カルボキシアミド。 MS(EI)m/z C2722BrN 640(MH)。
実施例267: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)ピバルアミド。 MS(EI)m/z C2729S:536(MH)。
実施例268: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)ペンタ-4-エンアミド。 MS(EI)m/z C2727S:534(MH)。
実施例269: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)ベンズアミド。 MS(EI)m/z C2925S:556(MH)。
実施例270: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)ブチルアミド。 MS(EI)m/z C2627S:522(MH)。
実施例271: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-メトキシアセトアミド。 MS(EI)m/z C2525S:524(MH)。
実施例272: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)シクロブタンカルボキシアミド。 MS(EI)m/z C2727S:534(MH)。
実施例273: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-メチルシクロプロパンカルボキシアミド。 MS(EI)m/z C2727S:534(MH)。
実施例274: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-1-メチルシクロプロパンカルボキシアミド。 MS(EI)m/z C2727S:534(MH)。
実施例275: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-3-メチルブタンアミド。 MS(EI)m/z C2729S:536(MH)。
実施例276: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-エトキシアセトアミド。 MS(EI)m/z C2627S:538(MH)。
実施例277: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-3-メトキシプロパンアミド。 MS(EI)m/z C2627S:538(MH)。
実施例278: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-ヒドロキシアセトアミド。 MS(EI)m/z C2423S:510(MH)。
実施例279: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)イソブチルアミド。 MS(EI)m/z C2627S:522(MH)。
実施例280: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-1-ヒドロキシシクロプロパンカルボキシアミド。 MS(EI)m/z C2625S:536(MH)。
実施例281: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)フラン-3-カルボキシアミド。 MS(EI)m/z C2723S:546(MH)。
実施例282: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)テトラヒドロフラン-3-カルボキシアミド。 MS(EI)m/z C2727S:550(MH)。
実施例283: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)テトラヒドロフラン-2-カルボキシアミド。 MS(EI)m/z C2727S:550(MH)。
実施例284: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)フラン-2-カルボキシアミド。 MS(EI)m/z C2723S:546(MH)。
実施例285: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)イソニコチンアミド。 MS(EI)m/z C2824S:557(MH)。
実施例286: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-1H-ピロ-ル-2-カルボキシアミド。 MS(EI)m/z C2724S:545(MH)。
実施例287: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)ピラジン-2-カルボキシアミド。 MS(EI)m/z C2723S:558(MH)。
実施例288: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-1-メチル-1H-ピロ-ル-2-カルボキシアミド。 MS(EI)m/z C2826S:559(MH)。
実施例289: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-5-メチルイソオキサゾ-ル-3-カルボキシアミド。 MS(EI)m/z C2724S:561(MH)。
実施例290: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)チオフェン-2-カルボキシアミド。 MS(EI)m/z C2723:562(MH)。
実施例291: (S)-N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-1-メチルピロリジン-2-カルボキシアミド。 MS(EI)m/z C2830S:563(MH)。
実施例292: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-メチルベンズアミド。 MS(EI)m/z C3027S:570(MH)。
実施例293: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-フェニルアセトアミド。 MS(EI)m/z C3027S:570(MH)。
実施例294: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-3-メチルピコリンアミド。 MS(EI)m/z C2926S:571(MH)。
実施例295: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(ピリジン-3-イル)アセトアミド。 MS(EI)m/z C2926S:571(MH)。
実施例296: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-6-ヒドロキシピコリンアミド。 MS(EI)m/z C2824S:573(MH)。
実施例297: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-フルオロベンズアミド MS(EI)m/z C2924FNS:574(MH)。
実施例298: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-4-フルオロベンズアミド。 MS(EI)m/z C2924FNS:574(MH)。
実施例299: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-3-フルオロベンズアミド。 MS(EI)m/z C2924FNS:574(MH)。
実施例300: 2-シクロヘキシル-N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド。 MS(EI)m/z C3033S:576(MH)。
実施例301: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(2-オキソシクロペンチル)アセトアミド。 MS(EI)m/z C2929S:576(MH)。
実施例302: 4-シクロプロピル-N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-4-オキソブタンアミド。 MS(EI)m/z C2929S:576(MH)。
実施例303: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-3-オキソシクロヘキサンカルボキシアミド。 MS(EI)m/z C2929S:576(MH)。
実施例304: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-3-(ピリジン-3-イル)プロパンアミド。 MS(EI)m/z C3028S:585(MH)。
実施例305: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-メトキシベンズアミド。 MS(EI)m/z C3027S:586(MH)。
実施例306: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-3-メトキシベンズアミド。 MS(EI)m/z C3027S:586(MH)。
実施例307: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-フェノキシアセトアミド。 MS(EI)m/z C3027S:586(MH)。
実施例308: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-4-メトキシベンズアミド。 MS(EI)m/z C3027S:586(MH)。
実施例309: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド。 MS(EI)m/z C3026FNS:588(MH)。
実施例310: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(2-フルオロフェニル)アセトアミド。 MS(EI)m/z C3026FNS:588(MH)。
実施例311: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(3-フルオロフェニル)アセトアミド。 MS(EI)m/z C3026FNS:588(MH)。
実施例312: 2-クロロ-N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)ベンズアミド。 MS(EI)m/z C2924ClNS:590(MH)。
実施例313: 4-クロロ-N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)ベンズアミド。 MS(EI)m/z C2924ClNS:590(MH)。
実施例314: 3-クロロ-N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)ベンズアミド。 MS(EI)m/z C2924ClNS:590(MH)。
実施例315: (1R、2R)-N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-フェニルシクロプロパンカルボキシアミド。 MS(EI)m/z C3229S:596(MH)。
実施例316: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-1-フェニルシクロプロパンカルボキシアミド。 MS(EI)m/z C3229S:596(MH)。
実施例317: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(1H-イミダゾ-ル-4-イル)アセトアミド。 MS(EI)m/z C2725S:560(MH)。
実施例318: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-4-メトキシ-2-メチルベンズアミド。 MS(EI)m/z C3129S:600(MH)。
実施例319: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェノキシ)アセトアミド。 MS(EI)m/z C3026FNS:604(MH)。
実施例320: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-5-フルオロ-2-メトキシベンズアミド。 MS(EI)m/z C3026FNS:604(MH)。
実施例321: 2-(4-クロロフェニル)-N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド。 MS(EI)m/z C3026ClNS:604(MH)。
実施例322: 2-(2-クロロフェニル)-N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド。 MS(EI)m/z C3026ClNS:604(MH)。
実施例323: 2-(3-クロロフェニル)-N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド。 MS(EI)m/z C3026ClNS:604(MH)。
実施例324: 1-アセチル-N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)ピペリジン-4-カルボキシアミド。 MS(EI)m/z C3032S:605(MH)。
実施例325: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(ピリジン-4-イル)アセトアミド。 MS(EI)m/z C2926S:571(MH)。
実施例326: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(ピリジン-2-イル)アセトアミド。 MS(EI)m/z C2926S:571(MH)。
実施例327: 2,4-ジクロロN-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)ベンズアミド。 MS(EI)m/z C2923ClS:624(MH)。
実施例328: 3,4-ジクロロN-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)ベンズアミド。 MS(EI)m/z C2923ClS:624(MH)。
実施例329: 2,5-ジクロロN-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)ベンズアミド。 MS(EI)m/z C2923ClS:624(MH)。
実施例330: 3,5-ジクロロN-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)ベンズアミド。 MS(EI)m/z C2923ClS:624(MH)。
実施例331: 2,3-ジクロロN-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)ベンズアミド。 MS(EI)m/z C2923ClS:624(MH)。
実施例332: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)ペンタンアミド。 MS(EI)m/z C2729S:536(MH)。
実施例333: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-メチルブタンアミド。 MS(EI)m/z C2729S:536(MH)。
実施例334: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-1H-イミダゾ-ル-2-カルボキシアミド。 MS(EI)m/z C2623S:546(MH)。
実施例335: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-1H-イミダゾ-ル-4-カルボキシアミド。 MS(EI)m/z C2623S:546(MH)。
実施例336: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)イソオキサゾ-ル-5-カルボキシアミド。 MS(EI)m/z C2622S:547(MH)。
実施例337: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-3、3-ジメチルブタンアミド。 MS(EI)m/z C2831S:550(MH)。
実施例338: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-メチルペンタンアミド。 MS(EI)m/z C2831S:550(MH)。
実施例339: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2、2-ジメチルブタンアミド。 MS(EI)m/z C2831S:550(MH)。
実施例340: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド。 MS(EI)m/z C2831S:550(MH)。
実施例341: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)ピリミジン-5-カルボキシアミド。 MS(EI)m/z C2723S:558(MH)。
実施例342: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-3-メチルフラン-2-カルボキシアミド。 MS(EI)m/z C2825S:560(MH)。
実施例343: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)チオフェン-3-カルボキシアミド。 MS(EI)m/z C2723:562(MH)。
実施例344: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-3-オキソシクロペンタンカルボキシアミド。 MS(EI)m/z C2827S:562(MH)。
実施例345: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(2-メトキシエトキシ)アセトアミド。 MS(EI)m/z C2729S:568(MH)。
実施例346: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-4-メチルベンズアミド。 MS(EI)m/z C3027S:570(MH)。
実施例347: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(3-メチルイソオキサゾ-ル-4-イル)アセトアミド。 MS(EI)m/z C2826S:575(MH)。
実施例348: 3-シクロペンチル-N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)プロパンアミド。 MS(EI)m/z C3033S:576(MH)。
実施例349: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-o-トリルアセトアミド。 MS(EI)m/z C3129S:584(MH)。
実施例350: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-メトキシニコチンアミド。 MS(EI)m/z C2926S:587(MH)。
実施例351: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-4-フルオロ-3-メチルベンズアミド。 MS(EI)m/z C3026FNS:588(MH)。
実施例352: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-3-フルオロ-2-メチルベンズアミド。 MS(EI)m/z C3026FNS:588(MH)。
実施例353: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-3-フルオロ-4-メチルベンズアミド。 MS(EI)m/z C3026FNS:588(MH)。
実施例354: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-フルオロ-5-メチルベンズアミド。 MS(EI)m/z C3026FNS:588(MH)。
実施例355: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-5-フルオロ-2-メチルベンズアミド。 MS(EI)m/z C3026FNS:588(MH)。
実施例356: 6-クロロ-N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)ニコチンアミド。 MS(EI)m/z C2823ClNS:591(MH)。
実施例357: 2-クロロ-N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)ニコチンアミド。 MS(EI)m/z C2823ClNS:591(MH)。
実施例358: 2-クロロ-N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)イソニコチンアミド。 MS(EI)m/z C2823ClNS:591(MH)。
実施例359: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-4-(ジメチルアミノ)ベンズアミド。 MS(EI)m/z C3130S:599(MH)。
実施例360: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-3-(ジメチルアミノ)ベンズアミド。 MS(EI)m/z C3130S:599(MH)。
実施例361: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-カルボキシアミド。 MS(EI)m/z C3025S:600(MH)。
実施例362: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(m-トリルオキシ)アセトアミド。 MS(EI)m/z C3129S:600(MH)。
実施例363: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(4-メトキシフェニル)アセトアミド。 MS(EI)m/z C3129S:600(MH)。
実施例364: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(2-メトキシフェニル)アセトアミド。 MS(EI)m/z C3129S:600(MH)。
実施例365: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(3-メトキシフェニル)アセトアミド。 MS(EI)m/z C3129S:600(MH)。
実施例366: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-メトキシ-4-メチルベンズアミド。 MS(EI)m/z C3129S:600(MH)。
実施例367: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-3-フルオロ-4-メトキシベンズアミド。 MS(EI)m/z C3026FNS:604(MH)。
実施例368: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-フルオロ-6-メトキシベンズアミド。 MS(EI)m/z C3026FNS:604(MH)。
実施例369: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-3-(4-メトキシフェニル)プロパンアミド。 MS(EI)m/z C3231S:614(MH)。
実施例370: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-3-(2-メトキシフェニル)プロパンアミド。 MS(EI)m/z C3231S:614(MH)。
実施例371: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-3-(3-メトキシフェニル)プロパンアミド。 MS(EI)m/z C3231S:614(MH)。
【0227】
実施例372
N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)アゼチジン-3-カルボキシアミド。

20mLのバイアル中に、実施例15に記載のものと同様の手順を使用して調製した3-アミノ-N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.24mmol、1当量)、DMA(5mL)及び1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-カルボン酸(0.336mmol、1.4当量)を加えた。ヒューニッヒ塩基(0.792mmol、3.3当量)及びHATU(0.288mmol、1.2当量)をバイアルに加え、ついで反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了はLCMSによって示された。溶媒をロータリーエバポレータで住居下。粗混合物を更なる精製をしないで先に進めた。残留物を5mLの酢酸エチルに懸濁させ、氷浴で冷やした。ジオキサン(3mL、5当量)中4NのHClを撹拌しながら加えた。ついで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。固形材料を濾過によって集め、酢酸エチルで洗浄し、ついで、分取逆相HPLC(酢酸アンモニウム/ACN)によって更に精製した。Waters SunFire Prep C18、OCD 5μM、30×70mmカラムを備え、水/アセトニトリル中25mMの酢酸アンモニウムの2成分溶媒系を用いた5−100%勾配で操作するWaters Fractionlynx分取逆相HPLCを使用して、精製を実施した。N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)アゼチジン-3-カルボキシアミドを得た(26mg、20%)。 H-NMR(400MHz、d-DMSO):10.26(s、1H)、8.81(s、1H)、8.25(t、1H)、8.14(s、1H)、7.74(d、1H)、7.69(d、1H)、7.41−7.39(m、1H)、7.36(d、1H)、7.32(d、2H)、7.30−7.28(dd、1H)、7.14−7.11(m、2H)、6.14(t、1H)、4.09(d、4H)、3.78(s、6H); MS(EI)m/z C2626S:535.6(MH)。
【0228】
実施例373
N-(3-(4-フルオロフェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド

2,3-ジクロロキノキサリン(3.5g、18mmol)、85mLのジメチルスルホキシド、ベンゼンスルホンアミド(2.8g、18mmol)、及び炭酸セシウム(5.8g、18mmol)をフラスコに入れた。反応混合物を150℃にてN雰囲気下で15時間撹拌し、その後、分液漏斗に移し、100mLの水を添加した。ついで、反応混合物をpH<2まで酸性化するために、濃HClを加えた。つづいて、水性層を90mLの酢酸エチルで3回洗浄した。ついで、酢酸エチル層を150mLの水で2回、100mLのブラインで3回洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。酢酸エチルをロータリーエバポレータで除去した。酢酸エチル及びジクロロメタンを加えてスラリーを乾燥粗生成物にし、濾過によってN-(3-クロロキノキサリン-2-イル)-ベンゼンスルホンアミドを得、これを更に精製することなく使用した。 MS(EI)m/z C1410ClNS:319.9(MH)。
【0229】
CEMマイクロ波反応容器に、上記工程において記載したものと同様の手順を使用して調製したN-(3-クロロキノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(52mg、0.16mmol)、4-フルオロアニリン(36mg、0.32mmol)、及び0.8mLのジメチルアセトアミドを入れた。該容器をシールし、CEM Discoverマイクロ波機器で120℃にて25分の間、マイクロ波照射下で反応混合物を加熱した。メタノール(1mL)を反応混合物に加え、20分後、生成物を溶液から沈殿させた。濾過により、N-(3-(4-フルオロフェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(39mg、62%)を得た。 H-NMR(400MHz、d-DMSO):δ12.30(s、1H)、9.11(s、1H)、8.16−8.10(d、2H)、8.02−7.90(m、3H)、7.68−7.58(m、3H)、7.55−7.51(m、1H)、7.41−7.32(m、2H)、7.25−7.16(m、2H); MS(EI)m/z C2015FNS:395.0(MH)。
【0230】
実施例374
N-(3-(N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(ジメチルアミノ)アセトアミド

スキームA
3-アミノベンゼンスルホンアミド(3.3g、19mmol)と20mLの1:1アセトン:HOをフラスコに入れた。アミノベンゼンスルホンアミドが溶解するまで、溶液を室温で撹拌した。ついで、フラスコを氷浴で冷却し、塩化ジメチルアミノ-アセチルHCl(4.6g、29mmol)を加えた。得られたスラリーに、重炭酸ナトリウム(4.8g、57mmol)を15分かけて加えた。30分後、反応物を氷浴から除き、室温で15時間撹拌した。ついで、反応混合物を濾過し、メタノールとアセトニトリルで洗浄した。濾液をロータリーエバポレータで乾燥させて2-(ジメチルアミノ)-N-(3-スルファモイル-フェニル)アセトアミドを得、これを更なる精製なしに次の工程に送った。 MS(EI)m/z C1015S:258.0(MH)。
【0231】
スキームB
ジクロロキノザリン(1.0g、5.8mmol)、10mLのジメチルアセトアミド、2-(ジメチルアミノ)-N-(3-スルファモイルフェニル)アセトアミド(0.70g、2.7mmol)、及び炭酸セシウム(1.8g、5.5mmol)をフラスコに入れた。反応混合物を140℃で3時間撹拌した後、濾過した。溶媒を濾液からロータリーエバポレータで蒸発させて(N-(3-(N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(ジメチルアミノ)アセトアミド)を得、これを更なる精製なしに次の工程に送った。 MS(EI)m/z C1818ClNS:420.0(MH)。
【0232】
一般的アミノ化手順1a

CEMマイクロ波反応容器に、実施例374に記載したものと同様の手順を使用して調製したN-(3-(N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(ジメチルアミノ)アセトアミド(30mg、0.071mmol)、所望のアニリン(16mg、0.14mmol、2当量)、及び0.5mLのジメチルアセトアミドを入れた。該容器をシールし、反応混合物を、CEM Discoverマイクロ波機器で140℃にて70分間のマイクロ波照射下で加熱した。ついで、溶媒をロータリーエバポレータによって除去した。最終生成物の精製を、25mMの水性NHOAc/ACNの溶離剤を用いる分取逆相HPLCで達成して、所望の生成物を得た。
【0233】
上記一般的アミノ化手順1aに従って、次の表題化合物を調製した。
実施例375: 2-(ジメチルアミノ)-N-(3-(N-(3-(3-フルオロフェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド。 H-NMR(400MHz、CDCl):9.40ppm(s、1H)、8.43ppm(s、1H)、8.22ppm(s、1H)、8.07−8.02ppm(d、1H)、7.97−7.93ppm(d、1H)、7.76−7.71(m、2H)、7.53−7.48ppm(t、1H)、7.45−7.36ppm(m、4H)、7.35−7.28ppm(m、2H)、6.84−6.77ppm(t、1H)、3.10ppm(s、2H)、2.38ppm(s、6H); MS(EI)m/z C2423FNS:495(MH)。
実施例376: 2-(ジメチルアミノ)-N-(3-(N-(3-(4-フルオロフェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド。 MS(EI)m/z C2423FNS:495(MH)。
実施例377: N-(3-(N-(3-(4-クロロ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(ジメチルアミノ)アセトアミド。 MS(EI)m/z C2423ClNS:511(MH)。
【0234】
一般的アミノ化手順1b

CEMマイクロ波反応容器に、実施例374のものと同様の手順を使用して調製したN-(3-(N-(3-クロロキノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(ジメチルアミノ)アセトアミド(62mg、0.147mmol)、所望のアニリン(0.567mmol、4当量)、及び1.0mLのトルエンを入れた。該容器をシールし、反応混合物を、CEM Discoverマイクロ波機器で180℃にて60分間のマイクロ波照射下で加熱した。溶媒をロータリーエバポレータによって除去した。最終生成物の精製を、溶離剤としてNHOAc/ACNを用いる分取HPLCで行って、所望の生成物を得た。
【0235】
上記一般的アミノ化手順1bに従って、次の化合物を調製した。
実施例378: N-(3-(N-(3-(3-クロロ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-2-(ジメチルアミノ)アセトアミド。 MS(EI)m/z C2423ClNS:511(MH)。
実施例379: 2-(ジメチルアミノ)-N-(3-(N-(3-(4-フルオロ-3-メトキシフェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド。 2-(ジメチルアミノ)-N-(3-(N-(3-(4-フルオロ-3-メトキシフェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)。 H-NMR(400MHz、CDCl):δ9.47(s、1H)、8.36(s、1H)、8.29(s、1H)、7.91−7.87(d、1H)、7.80−7.73(m、2H)、7.66−7.63(d、1H)、7.53−7.47(t、1H)、7.43−7.30(m、4H)、7.10−7.04(t、1H)、6.55−5.95(br s、1H)、3.96(s、3H)、3.12(s、2H)、2.39(s、6H)、2.08(s、3H(Ac0H); MS(EI)m/z C2525FNS:525(MH)。
【0236】
実施例380
N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)-4-イソプロポキシベンゼンスルホンアミド

N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)-4-イソプロポキシ-ベンゼンスルホンアミド。 ガラスバイアル中で2,3-ジクロロキノキサリン(2.0mL、0.38M)の溶液をKCO(105mg、0.76mmol)と組み合わせた。4-イソプロポキシベンゼンスルホンアミド(1.75mL、0.43M)の溶液を加え、該溶液を125℃で一晩撹拌した。冷却後、酢酸(45mL、0.79mmol)及び3,5-ジメトキシアニリン(230mg、1.5mmol)を加えた。反応混合物を再び125℃で一晩撹拌した。冷却して、反応混合物を、8mLのメエタノールとついで8mLの水で希釈した。沈殿物を濾過によって集め、N,N-ジメチルアセトアミド/水から再結晶化させて、N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)-4-イソプロポキシ-ベンゼンスルホンアミド(45mg、12%)を得た。 H-NMR(400MHz、d-DMSO):12.16(bs、1H)、8.93(s、1H)、8.03(d、2H)、7.92(bs、1H)、7.56(d、1H)、7.36(m、4H)、7.07(d、2H)、6.24(s、1H)、4.72(m、1H)、3.76(s、6H)、1.27(d、6H); MS(EI)m/z C2526S:495(MH)。
[0187]
実施例381−411は実施例423において上述したように進めて合成した。生成物が沈殿しなかった場合には、混合物は逆相HPLCで精製した。
実施例381: 3-クロロ-N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド。 H-NMR(400MHz、d-DMSO):12.31(bs、1H)、8.96(s、1H)、8.18(s、1H)、7.98(d、1H)、7.92(bs、1H)、7.58(d、2H)、7.43−7.33(m、4H)、6.24(t、1H)、3.76(s、6H)、2.39(s、3H); MS(EI)m/z C2321ClNS:485(MH)。
実施例382: N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)ナフタレン-1-スルホンアミド。 MS(EI)m/z C2622S:487(MH)。
実施例383: N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)-4-フルオロベンゼンスルホンアミド。 MS(EI)m/z C2219FNS:455(MH)。
実施例384: N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)-3-フルオロベンゼンスルホンアミド。 MS(EI)m/z C2219FNS:455(MH)。
実施例385: N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド。 MS(EI)m/z C2319S:505(MH)。
実施例386: N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド。 MS(EI)m/z C2319S:505(MH)。
実施例387: N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド。 MS(EI)m/z C2319S:521(MH)。
実施例388: N-(4-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド。 MS(EI)m/z C2423S:494(MH)。
実施例389: N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)-4-フルオロ-2-メチルベンゼンスルホンアミド。 MS(EI)m/z C2321FNS:469(MH)。
実施例390: N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)-2-メチルベンゼンスルホンアミド。 MS(EI)m/z C2322S:451(MH)。
実施例391: 2-クロロ-N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド。 MS(EI)m/z C2219ClNS:471(MH)。
実施例392: N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)-3,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド。 MS(EI)m/z C2218S:473(MH)。
実施例393: 3,5-ジクロロN-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド。 MS(EI)m/z C2218ClS:505(MH)。
実施例394: N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)-3-フルオロ-4-メチルベンゼンスルホンアミド。 MS(EI)m/z C2321FNS:469(MH)。
実施例395: N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド。 MS(EI)m/z C2319S:505(MH)。
実施例396: 4-シアノ-N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド。 MS(EI)m/z C2319S:462(MH)。
実施例397: N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)-1-フェニルメタンスルホンアミド。 MS(EI)m/z C2322S:451(MH)。
実施例398: 4,5-ジクロロN-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)チオフェン-2-スルホンアミド。 MS(EI)m/z C2016Cl:511(MH)。
実施例399: 1-(3-クロロフェニル)-N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)メタンスルホンアミド。 MS(EI)m/z C2321ClNS:485(MH)。
実施例400: N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)-2,5-ジメチルチオフェン-3-スルホンアミド。 MS(EI)m/z C2222:471(MH)。
実施例401: N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)-3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド。 MS(EI)m/z C2418S:573(MH)。
実施例402: N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)-4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド。 MS(EI)m/z C2318S:523(MH)。
実施例403: 5-クロロ-N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)-1、3-ジメチル1H-ピラゾ-ル-4-スルホンアミド。 MS(EI)m/z C2121ClNS:489(MH)。
実施例404: 5-クロロ-N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド。 MS(EI)m/z C2321ClNS:501(MH)。
実施例405: 5-ブロモ-N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド。 MS(EI)m/z C2321BrNS:545(MH)。
実施例406: 2,5-ジクロロN-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)チオフェン-3-スルホンアミド。 MS(EI)m/z C2016Cl:511(MH)。
実施例407: N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)-3,5-ジメチルイソオキサゾ-ル-4-スルホンアミド。 MS(EI)m/z C2121S:456(MH)。
実施例408: N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)-2,5-ジメトキシベンゼンスルホンアミド。 MS(EI)m/z C2424S:497(MH)。
実施例409: 3-クロロ-N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)-4-フルオロベンゼンスルホンアミド。 MS(EI)m/z C2218ClFNS:489(MH)。
実施例410: 4-(ジフルオロメトキシ)-N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド MS(EI)m/z C2320S:503(MH)。
実施例411: N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)-3-(メチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド。 MS(EI)m/z C2322:515(MH)。
【0237】
一般的アシル化手順2

実施例372に記載されたものと同様の手順を使用して調製したN-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)-スルファモイル)フェニル)アゼチジン-3-カルボキシアミド(125mg、0.23mmol)を、10mLの丸底フラスコ中の5mLのDCE中に溶解させた。DIEA(1.17mmol、5.0当量)とついで酸塩化物(0.47mmol、2.0当量)を撹拌しながら添加した。ついで、反応物を1時間又はLCMSによって完了したことが示されるまで、室温で撹拌した。つづいて、溶媒をロータリーエバポレータで減圧下で除去した。ついで、粗物質をメタノールに再溶解した。最終生成物の精製を、25mMの水性NHOAc/CANの溶離剤を用いた分取逆相HPLCによって達成した。Waters SunFire Prep C18、OCD 5μM、30×70mmカラムを備え、水/アセトニトリル中25mMの酢酸アンモニウムの2成分溶媒系を用いた5−100%勾配で操作するWaters Fractionlynx分取逆相HPLCを使用して、精製を実施した。
【0238】
一般的アシル化手順2に従って、次の化合物を調製した。
実施例412: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-1-プロピオニルアゼチジン-3-カルボキシアミド。 H-NMR(400MHz、d-DMSO):12.40(s、1H)、10.45(s、1H)、8.88(s、1H)、8.40(s、1H)、7.93(s、1H)、7.82(d、1H)、7.77(d、1H)、7.60−7.45(m、2H)、7.41−7.30(m、4H)、6.24(s、1H)、4.26(t、1H)、4.22−4.17(m、1H)、3.99(t、1H)、3.95−3.89(m、1H)、3.76(s、6H)、3.59−3.45(m、1H)、2.05(dd、2H)、0.95(t、3H); MS(EI)m/z C2930S:591(MH)。
実施例413: 1-アセチル-N-(3-{[(3-{[3,5-ビス(メトキシ)-フェニル]アミノ}キノキサリン-2-イル)アミノ]スルホニル}フェニル)アゼチジン-3-カルボキシアミド。 MS(EI)m/z C2828S:577(MH)。
実施例414: 1-(シクロプロパンカルボニル)-N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)アゼチジン-3-カルボキシアミド。 MS(EI)m/z C3030S:603(MH)。
【0239】
一般的還元的アミノ化手順1

3mLのDCEと200μLのDMF中の実施例372に記載したものと同様の手順を使用して調製したN-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)アゼチジン-3-カルボキシアミド(110mg、0.19mmol)の溶液に、アルデヒド(0.77mmol、4.0当量)をゆっくりと加え、ついでテトラメチルアンモニウムトリアセトキシ水素化ホウ素(1.16mmol、6.0当量)を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。LC/MSが、反応が完了したことを示した。ついで、溶媒をロータリーエバポレータで減圧下で除去した。ついで、粗物質をメタノールに再溶解させた。最終生成物の精製を、25mMの水性NHOAc/CANの溶離剤を用いた分取逆相HPLCによって達成した。Waters SunFire Prep C18、OCD 5μM、30×70mmカラムを備え、水/アセトニトリル中25mMの酢酸アンモニウムの2成分溶媒系を用いた5−100%勾配で操作するWaters Fractionlynx分取逆相HPLCを使用して、精製を実施した。
【0240】
一般的還元的アミノ化手順1に従って、次の表題化合物を調製した。
実施例415: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-1-エチルアゼチジン-3-カルボキシアミド。 H-NMR(400MHz、d-DMSO):10.29(s、1H)、8.82(s、1H)、8.25(t、1H)、7.75−7.68(m、2H)、7.43−7.38(m、1H)、7.375−7.340(m、1H)、7.338−7.310(d、2H)、7.305−7.262(m、1H)、7.15−7.08(m、2H)、6.56(s、1H)、6.15(t、1H)、4.15−4.08(m、2H)、4.06−3.95(m、2H)、3.78(s、6H)、3.65−3.56(m、1H)、3.12−3.04(m、2H)、1.03(t、3H); MS(EI)m/z C2830S:563(MH)。
実施例416: 1-(シクロプロピルメチル)-N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)アゼチジン-3-カルボキシアミド。 MS(EI)m/z C3032S:589(MH)。
実施例417: 1-ベンジル-N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)アゼチジン-3-カルボキシアミド。 MS(EI)m/z C3332S:625(MH)。
実施例418: N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)-1-(フラン-2-イルメチル)アゼチジン-3-カルボキシアミド。 MS(EI)m/z C3130S:615(MH)。
実施例419: 1-((1H-イミダゾ-ル-5-イル)メチル)-N-(3-(N-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)フェニル)アゼチジン-3-カルボキシアミド。 MS(EI)m/z C3030S:615(MH)。
【0241】
一般的アミド形成手順1a

小さい1ドラムバイアル中に、実施例100に対して記載した手順を使用して調製した3-(N-(3-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)-キノキサリン-2-イル)スルファモイル)安息香酸(61mg、0.13mmol、1.1当量)を加えた。酸をDMA(1mL)中に溶解させ、ついでDIEA(42μL、0.24mmol、2当量)を溶液に加えた。アミン試薬(1mLのDMA中0.12M溶液)を撹拌しながら溶液に加え、ついでHATU(64mg、0.17mMol、1.4当量)を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。LCMS分析によって示される完了時に、2mLのメタノールを溶液に添加した。分取逆相HPLCを用いて所望の生成物を分離した。Waters SunFire Prep C18、OCD 5μM、30×70mmカラムを備え、水/アセトニトリル中25mMの酢酸アンモニウムの2成分溶媒系を用いた5−100%勾配で操作するWaters Fractionlynx分取逆相HPLCを使用して、精製を実施した。
【0242】
一般的アミド形成手順1に従って、次の化合物を調製した。
実施例420: 3-(N-(3-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)-N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)ベンズアミド。 3-(N-(3-(2-クロロ-5-メトキシフェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)-N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)ベンズアミド:H NMR(400MHz、d-DMSO):9.44(s、1H)、8.94(s、1H)、8.79(t、1H)、8.54(s、1H)、8.24(d、1H)、7.87(d、1H)、7.48(m、3H)、7.33(d、1H)、7.18(m、2H)、6.60(dd、1H)、3.82(1H)、3.04(m、3H)、2.51(m、5H)、1.91(s、1H)、1.86(m、3H); C2729ClNSに対するMS(EI)m/z:569(MH)。
実施例421: 3-(N-(3-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)-N-(1-メチルアゼチジン-3-イル)ベンズアミド。 3-(N-(3-(2-クロロ-5-メトキシフェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)-N-(1-メチルアゼチジン-3-イル)ベンズアミド: H NMR(400MHz、d-DMSO):9.43(s、1H)、9.23(d、1H)、8.94(d、1H)、8.58(s、1H)、8.29(d、1H)、7.89(d、1H)、7.56(t、1H)、7.47(d、1H)、7.44(d、1H)、7.33(d、1H)、7.18(m、2H)、6.60(dd、1H)、4.81(m、1H)、4.33(m、2H)、4.19(m、2H)、3.82(s、1H)、2.51(s、3H); C2625ClNSに対するMS(EI)m/z:553(MH)。
実施例422: 3-(N-(3-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)-N-(ピリジン-4-イルメチル)ベンズアミド。 MS(EI)m/z C2823ClNS:575(MH)。
実施例423: 3-(N-(3-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)-N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)ベンズアミド。 MS(EI)m/z C2826ClNS:592(MH)。
実施例424: N-(3-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)-3-(2,2-ジメチルヒドラジンカルボニル)ベンゼンスルホンアミド。 MS(EI)m/z C2423ClNS:527(MH)。
実施例425: 3-(N-(3-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)-N-(2-メトキシエチル)ベンズアミド。 MS(EI)m/z C2524ClNS:542(MH)。
実施例426: N-(3-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)-3-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)ベンゼンスルホンアミド。 MS(EI)m/z C2727ClNS:567(MH)。
実施例427: 3-(N-(3-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ベンズアミド。 MS(EI)m/z C2829ClNS:581(MH)。
実施例428: 3-(N-(3-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)-N-(2-(ピリジン-4-イル)エチル)ベンズアミド。 MS(EI)m/z C2925ClNS:589(MH)。
実施例429: N-(2-(1H-イミダゾ-ル-4-イル)エチル)-3-(N-(3-(2-クロロ-5-メトキシフェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)ベンズアミド。 MS(EI)m/z C2724ClNS:578(MH)。
実施例430: 3-(N-(3-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)-N-(ピペリジン-1-イル)ベンズアミド。 MS(EI)m/z C2727ClNS:567(MH)。
実施例431: 3-(N-(3-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)-N-(2-ヒドロキシエチル)ベンズアミド。 MS(EI)m/z C2422ClNS:528(MH)。
実施例432: 3-(N-(3-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)-N-(3-エトキシプロピル)ベンズアミド。 MS(EI)m/z C2728ClNS:570(MH)。
実施例433: 3-(N-(3-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)-N-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)ベンズアミド。 MS(EI)m/z C2931ClNS:595(MH)。
実施例434: 3-(N-(3-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)-N-(3-(ジエチルアミノ)プロピル)ベンズアミド。 MS(EI)m/z C2933ClNS:597(MH)。
実施例435: 3-(N-(3-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)-N-(3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピル)ベンズアミド。 MS(EI)m/z C2929ClNS:609(MH)。
実施例436: 3-(N-(3-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)-N-(ピリジン-2-イルメチル)ベンズアミド。 MS(EI)m/z C2823ClNS:575(MH)。
実施例437: 3-(N-(3-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)-N-(2-シアノエチル)-N-メチルベンズアミド。 MS(EI)m/z C2623ClNS:551(MH)。
実施例438: 3-(N-(3-(2-クロロ-5-メトキシフェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)-N-(2-シアノエチル)-N-エチルベンズアミド。 MS(EI)m/z C2725ClNS:565(MH)。
実施例439: 3-(N-(3-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)-N-(2-(エチルチオ)エチル)ベンズアミド。 MS(EI)m/z C2626ClN:572(MH)。
実施例440: 3-(N-(3-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)-N-(3-プロポキシプロピル)ベンズアミド。 MS(EI)m/z C2830ClNS:584(MH)。
実施例441: 3-(N-(3-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)-N-(5-(ジエチルアミノ)ペンタン-2-イル)ベンズアミド。 MS(EI)m/z C3137ClNS:625(MH)。
実施例442: 3-(N-(3-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)-N-(3-メトキシプロピル)ベンズアミド。 MS(EI)m/z C2626ClNS:556(MH)。
実施例443: 3-(N-(3-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)-N-(3-モルホリノプロピル)ベンズアミド MS(EI)m/z C2931ClNS:611(MH)。
実施例444: 3-(N-(3-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)-N-(ピリジン-3-イルメチル)ベンズアミド MS(EI)m/z C2823ClNS:575(MH)。
実施例445: 3-(N-(3-(2-クロロ-5-メトキシフェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)-N-(2-シアノエチル)ベンズアミド。 MS(EI)m/z C2521ClNS:537(MH)。
実施例446: 3-(N-(3-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)-N-(1-メトキシプロパン-2-イル)ベンズアミド。 MS(EI)m/z C2626ClNS:556(MH)。
実施例447: 3-(N-(3-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)-N-(2-(メチルチオ)エチル)ベンズアミド。 MS(EI)m/z C2524ClN:558(MH)。
実施例448: 3-(N-(3-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)-N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-N-メチルベンズアミド。 MS(EI)m/z C2831ClNS:583(MH)。
実施例449: 3-(N-(3-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)-N-(3-イソプロポキシプロピル)ベンズアミド。 MS(EI)m/z C2830ClNS:584(MH)。
実施例450: 3-(N-(3-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N-エチルベンズアミド。 MS(EI)m/z C2831ClNS:583(MH)。
実施例451: N-(3-ブトキシプロピル)-3-(N-(3-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)ベンズアミド。 MS(EI)m/z C2932ClNS:598(MH)。
実施例452: 3-(N-(3-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)-N-(2-(ジエチルアミノ)エチル)ベンズアミド。 MS(EI)m/z C2831ClNS:583(MH)。
実施例453: 3-(3-(N-(3-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)ベンズアミド)プロパン酸メチル。 MS(EI)m/z C2624ClNS:570(MH)。
実施例454: 3-(N-(3-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)-N-メチル-N-プロピルベンズアミド。 MS(EI)m/z C2626ClNS:540(MH)。
実施例455: 3-(3-(N-(3-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)ベンズアミド)プロパン酸エチル。 MS(EI)m/z C2726ClNS:584(MH)。
実施例456: 3-(N-(3-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)-N-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)ベンズアミド。 MS(EI)m/z C2931ClNS:595(MH)。
実施例457: 3-(N-(3-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)-N-((1-エチルピロリジン-2-イル)メチル)ベンズアミド。 MS(EI)m/z C2931ClNS:595(MH)。
実施例458: N-(2-(ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ)エチル)-3-(N-(3-(2-クロロ-5-メトキシフェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)ベンズアミド。 MS(EI)m/z C2831ClNS:615(MH)。
実施例459: N-(3-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)-3-(3-(ジエチルアミノ)ピロリジン-1-カルボニル)ベンゼンスルホンアミド。 MS(EI)m/z C3033ClNS:609(MH)。
実施例460: 3-(N-(3-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)-N-メチル-N-(1-メチルピロリジン-3-イル)ベンズアミド。 MS(EI)m/z C2829ClNS:581(MH)。
実施例461: N-(3-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)-3-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-カルボニル)ベンゼンスルホンアミド。 MS(EI)m/z C2829ClNS:581(MH)。
実施例462: 3-(N-(3-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)-N-(2-メチル-1-モルホリノプロパン-2-イル)ベンズアミド。 MS(EI)m/z C3033ClNS:625(MH)。
実施例463: 3-(N-(3-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)-N-(1H-ピロ-ル-1-イル)ベンズアミド。 MS(EI)m/z C2621ClNS:549(MH)。
実施例464: 3-(N-(3-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)-N-(3-オキソピラゾリジン-4-イル)ベンズアミド。 MS(EI)m/z C2522ClNS:568(MH)。
実施例465: N-(3-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)-3-(2-((ジメチルアミノ)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)ベンゼンスルホンアミド。 MS(EI)m/z C3033ClNS:609(MH)。
実施例466: N-(3-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)-3-(2-(ピペリジン-1-イルメチル)ピペリジン-1-カルボニル)ベンゼンスルホンアミド。 MS(EI)m/z C3337ClNS:649(MH)。
実施例467: 3-(N-(3-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)-N-(1-エチルピペリジン-3-イル)ベンズアミド MS(EI)m/z C2931ClNS:595(MH)。
【0243】
一般的アミド形成手順1b
一般的アミド形成手順1aに概要を示した手順を、tert-ブチルカルバメ-トとして保護される第二アミン基を含む多くのアミンを導入するために使用した(つまり、NHR’R”中のR’がBoc保護アミン基を含む場合)。脱保護は、Boc保護前駆体のHPLC精製後に実施した。
【0244】
小さい1ドラムバイアル中に、3-(N-(3-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)安息香酸(61mg、0.13mmol、1.1当量)を加えた。その酸を1mLのDMAに溶解させ、ついでDIEA(42μL、0.24mmol、2当量)を溶液に加えた。モノ-Boc保護ジアミン試薬(1mLのDMA中0.12M溶液、1当量)を撹拌しながら溶液に加え、ついでHATU(64mg、0.17mmol、1.4当量)を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。LCMS分析によって示された完了時に、2mLのメエタノールを溶液に加えた。分取逆相HPLCを用いてこの粗反応溶液から直接、所望生成物を分離した。Waters SunFire Prep C18、OCD 5μM、30×70mmカラムを備え、水/アセトニトリル中25mMの酢酸アンモニウムの2成分溶媒系を用いた5−100%勾配で操作するWaters Fractionlynx分取逆相HPLCを使用して、精製を実施した。生成物画分を組合せ、ロータリーエバポレータで減圧下で濃縮乾固させた。ジオキサン(2mL)中4NのHCl溶液を加えた。ついで、出発材料が検出されなくなるまで、溶液を室温で撹拌した。HCl塩として溶液から沈殿した脱保護生成物を濾過によって集め、エーテルで洗浄して、減圧乾燥させた。
【0245】
上記の一般的アミド形成手順1bに従って次の化合物を調製した。
実施例468: 3-(N-(3-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)-N-(ピペリジン-3-イル)ベンズアミド。 3-(N-(3-(2-クロロ-5-メトキシフェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)-N-(ピペリジン-3-イル)ベンズアミド:H NMR(400MHz、d-DMSO):12.82(s、1H)、9.12(s、1H)、9.04(s、1H)、8.85(d、1H)、8.65(s、1H)、8.55(s、1H)、8.18(m、1H)、7.98(s、1H)、7.69(m、2H)、7.43(m、2H)、6.69(dd、1H)、4.21(s、1H)、3.83(s、3H)、3.69(m、1H)、3.48(m、1H)、3.18(s、1H)、2.84(q、2H)、1.91(s、2H); C2727ClNSに対するMS(EI)m/z:567(MH)。
実施例469: 3-(N-(3-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)-N-(ピペリジン-2-イルメチル)ベンズアミド。 3-(N-(3-(2-クロロ-5-メトキシフェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)-N-(ピペリジン-2-イルメチル)ベンズアミド:NMR(400MHz、d-DMSO):12.78(s、1H)、9.16(s、1H)、9.09(s、1H)、8.79(s、1H)、8.59(d、2H)、8.22(t、2H)、7.99(s、1H)、7.74(t、1H)、7.66(s、1H)、7.42(m、2H)、6.69(dd、1H)、3.82(s、3H)、3.69(dd、1H)、3.57(m、1H)、3.50(m、3H)、3.22(s、2H)、2.82(d、1H)、1.68(m、5H); C2829ClNSに対するMS(EI)m/z:581(MH)。
実施例470: 3-(3-アミノピロリジン-1-カルボニル)-N-(3-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド。 MS(EI)m/z C2625ClNS:553(MH)。
実施例471: 3-(3-アミノアゼチジン-1-カルボニル)-N-(3-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド。 MS(EI)m/z C2523ClNS:539(MH)。
実施例472: 3-(3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-N-(3-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド。 MS(EI)m/z C2727ClNS:567(MH)。
実施例473: 3-(N-(3-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)-N-(ピロリジン-3-イル)ベンズアミド。 MS(EI)m/z C2625ClNS:553(MH)。
実施例474: N-(3-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)-3-(3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-カルボニル)ベンゼンスルホンアミド。 MS(EI)m/z C2727ClNS:567(MH)。
実施例475: N-(2-アミノエチル)-3-(N-(3-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)ベンズアミド。 MS(EI)m/z C2423ClNS:527(MH)。
実施例476: 3-(4-アミノ-3-オキソピラゾリジン-1-カルボニル)-N-(3-(2-クロロ-5-メトキシフェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド。 MS(EI)m/z C2522ClNS:568(MH)。
【0246】
実施例477
3-(N-(3-(2-クロロ-5-メトキシフェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)-N-((1-メチルピペリジン-2-イル)メチル)ベンズアミド
実施例514に対して記載されたものと同様の手順を使用して調製した3-(N-(3-(2-クロロ-5-メトキシフェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)-N-(ピペリジン-2-イルメチル)ベンズアミド(299mg、0.51mmol、1当量)を2.3mLのDMAに溶解させた。ギ酸(388μL、10.28mmol、20当量)を撹拌しながら溶液に加え、ついでホルムアルデヒド(508μLの37%水溶液)を加えた。ついで、反応物を室温で一晩撹拌した。LCMSによる反応混合物の一定量の分析は出発物質が完全に消費されていることを示した。反応物をメタノール(2mL)で希釈した。分取逆相HPLCを用いてこの粗反応混合物から直接、所望生成物を分離した。Waters SunFire Prep C18、OCD 5μM、30×70mmカラムを備え、水/アセトニトリル中25mMの酢酸アンモニウムの2成分溶媒系を用いた5−100%勾配で操作するWaters Fractionlynx分取逆相HPLCを使用して、精製を実施した。H NMR(400MHz、d-DMSO):9.44(s、1H)、8.94(s、1H)、8.79(t、1H)、8.57(s、1H)、8.27(d、1H)、7.90(d、1H) 7.54(t、1H)、7.46(d、1H)、7.39(d、1H)、7.33(d、1H)、7.18(m、2H)、6.60(dd、1H)、3.82(s、3H)、3.59(m、2H)、3.00(s、1H)、2.90(s、3H)、1.62(m、7H); C2931ClNSに対するMS(EI)m/z:595(MH)。
【0247】
実施例478
3-(N-(3-(2-クロロ-5-メトキシフェニルアミノ)キノキサリン-2-イル)スルファモイル)-N-(1-メチルピペリジン-3-イル)ベンズアミド
実施例522において使用したものと同様の手順を使用して表題化合物を調製した。 H NMR(400MHz、d-DMSO):9.43(s、1H)、8.93(s、1H)、8.59(s、1H)、8.24(d、1H)、7.87(d、1H)、7.47(m、2H)、7.40(d、1H)、7.33(d、1H)、7.19(m、2H)、6.60(dd、1H)、4.21(s、1H)、3.82(s、1H)、2.76(s、1H)、2.50(m、7H)、1.91(m、2H)、1.63(m、2H); C2829ClNSに対するMS(EI)m/z:581(MH)。
【0248】
生物学的実施例
生物学的実施例1
PI3Kαルシフェラーゼ結合化学発光アッセイプロトコル
PI3Kα活性を、ルシフェラーゼ-ルシフェリン結合化学発光を使用してキナーゼ反応後に消費されるATPの割合として測定する。反応は384ウェルの白色の媒体結合マイクロタイタープレート(Greiner)中で実施した。キナーゼ反応は、バッファー溶液中において20μL容積で被験化合物、ATP、基質(PIP2)、及びキナーゼを組み合わせることにより開始させた。標準PI3Kαアッセイバッファーは、50mMのトリス、pH7.5、1mMのEGTA、10mMのMgCl、1mMのDTT及び0.03%のCHAPSからなる。酵素、ATP、及び基質に対する標準的アッセイ濃度は、それぞれ0.5−1.1nM、1μM、及び7.5μMである。反応混合物は雰囲気温度でおよそ2時間インキュベートした。キナーゼ反応後、10μLのアリコートのルシフェラーゼ-ルシフェリン混合物(Promega Kinase-Glo)を加え、Victor2プレートリーダー(Perkin Elmer)を使用して化学発光シグナルを測定した。全ATP消費は40−60%に限られ、コントロール化合物のIC50値は文献のものとよく相関している。
【0249】
本発明の所定の化合物において、このアッセイで試験して、PI3Kに結合する能力が実証された。次の実施態様は化合物自体並びに治療方法におけるそれらの使用に関する。例えば、本発明の一実施態様では、PI3Kインヒビターは、約8μM又はそれ以下のPI3K結合親和性を有する表1中の化合物から選択される。別の実施態様では、PI3Kインヒビターは、約4μM又はそれ以下のPI3K結合親和性を有する表1中の化合物から選択される。別の実施態様では、PI3Kインヒビターは、約3μM又はそれ以下のPI3K結合親和性を有する表1中の化合物から選択される。別の実施態様では、PI3Kインヒビターは、約3μM又はそれ以下のPI3K結合親和性を有する表1中の化合物から選択される。別の実施態様では、PI3Kインヒビターは、約2μM又はそれ以下のPI3K結合親和性を有する表1中の化合物から選択される。別の実施態様では、PI3Kインヒビターは、約1.5μM又はそれ以下のPI3K結合親和性を有する表1中の化合物から選択される。別の実施態様では、PI3Kインヒビターは、約1μM又はそれ以下のPI3K結合親和性を有する表1中の化合物から選択される。別の実施態様では、PI3Kインヒビターは、約0.750μM又はそれ以下のPI3K結合親和性を有する表1中の化合物から選択される。別の実施態様では、PI3Kインヒビターは、約0.5μM又はそれ以下のPI3K結合親和性を有する表1中の化合物から選択される。別の実施態様では、PI3Kインヒビターは、約0.3μM又はそれ以下のPI3K結合親和性を有する表1中の化合物から選択される。別の実施態様では、PI3Kインヒビターは、約0.2μM又はそれ以下のPI3K結合親和性を有する表1中の化合物から選択される。別の実施態様では、PI3Kインヒビターは、約0.1μM又はそれ以下のPI3K結合親和性を有する表1中の化合物から選択される。別の実施態様では、PI3Kインヒビターは、約0.075μM又はそれ以下のPI3K結合親和性を有する表1中の化合物から選択される。別の実施態様では、PI3Kインヒビターは、約0.050μM又はそれ以下のPI3K結合親和性を有する表1中の化合物から選択される。
【0250】
生物学的実施例2
ホスホAKTアッセイ
PC3細胞を150000細胞/ウェルで6ウェルプレートに播種した。細胞を3日間培養し、ついで無血清培地中において化合物で3時間処理した。EGF(100ng/ml)を最後の10分で加えた。細胞をTENNバッファーに可溶化させた。ホスホT308Akt及び全Aktを、Biosourceアッセイプロトコルに従って実施したELISAによって定量した。ホスホAktの読みを全Aktの読みに対して正規化した。
【0251】
生物学的実施例3
ホスホS6アッセイ
PC3細胞を8000細胞/ウェルで96ウェルプレートに播種した。各実験について、細胞を、一つのプレートはホスホS6 CellELISAのもので、もう一つは全S6 CellELISAのものの、二組のプレートに播種し処理した。プレートで細胞を3日間培養し、ついで、三組、無血清培地中において化合物で3時間処理した。細胞を4%のホルムアルデヒドで固定し、0.6%のH2O2でクエンチし、5%のBSAでブロックし、ホスホS6抗体又は全S6抗体の何れかと共に一晩インキュベートし、ヤギ-抗ウサギIgG-HRPと共に1時間インキュベートし、化学発光基質で解像した。
【0252】
生物学的実施例4
PIPアッセイ
10cm皿で増殖させたMCF-7細胞を、DMEM中で3時間させ、ついで20分間、化合物で処理した。化合物と共に行ったインキュベーションの最後に2分に、EGF(100ng/ml)を加えてPIP3産生を刺激した。培地を吸引し、細胞を10%トリクロロ酢酸でした。細胞可溶化物を遠心分離した後、脂質をペレットから抽出した。細胞脂質抽出物中のPIP3を、Grp1-PHをPIP3特異的プローブとして使用するAlphaScreen[PerkinElmerの登録商標]アッセイで定量した。細胞PIP3の量をdiC PI(3,4,5)P3の標準曲線から算定した。
【0253】
生物学的実施例5−10
インビボモデル
5−8週齢でおよそ20gの体重の雌及び雄胸腺欠損ヌードマウス(NCr)を次のモデルに使用した。実験の開始前に、最小48時間の間、動物を順応させた。これらの研究中、動物は自由に食物と水が与えられ、70−75Fと60%の相対湿度に空調された部屋で飼育された。12時間の明所と12時間の暗所のサイクルを自動タイマーを用いて維持した。化合物誘導性又は腫瘍関連死について全動物を毎日調べた。
【0254】
PC-3ヒト前立腺腺癌細胞を、加湿された5%CO雰囲気下、37℃において、20%ウシ胎仔血清(Hyclone)、ペニシリン-ストレプトマイシン及び非必須アミノ酸を補填したDMEM(Mediatech)中でインビトロで培養した。0日目に、細胞をトリプシン処理によって集め、0.1mLの氷冷ハンクスバランス塩液中の3×10細胞(継代数13、99%生存率)を5−8週齢の雄ヌードマウスの後部側腹部に皮下的に移植した。同定のためにトランスポンダーを各マウスに移植し、動物を臨床的徴候と生存について毎日監視した。体重を毎日記録した。
【0255】
U-87MGヒト細胞を、加湿された5%CO雰囲気下、37℃において、10%ウシ胎仔血清(Hyclone)、ペニシリン-ストレプトマイシン及び非必須アミノ酸を補填したDMEM(Mediatech)中でインビトロで培養した。0日目に、細胞をトリプシン処理によって集め、0.1mLの氷冷ハンクスバランス塩液中の2×10細胞(継代数5、96%生存率)を5−8週齢の雌ヌードマウスの後部側腹部に皮内的に移植した。同定のためにトランスポンダーを各マウスに移植し、動物を臨床的徴候と生存について毎日監視した。体重を毎日記録した。
【0256】
A549ヒト肺癌細胞を、加湿された5%CO雰囲気下、37℃において、10%ウシ胎仔血清(Hyclone)、ペニシリン-ストレプトマイシン及び非必須アミノ酸を補填したDMEM(Mediatech)中でインビトロで培養した。0日目に、細胞をトリプシン処理によって集め、0.1mLの氷冷ハンクスバランス塩液中の10×10細胞(継代数12、99%生存率)を5−8週齢の雌ヌードマウスの後部側腹部に皮内的に移植した。同定のためにトランスポンダーを各マウスに移植し、動物を臨床的徴候と生存について毎日監視した。体重を毎日記録した。
【0257】
A2058ヒトメラノーマ細胞を、加湿された5%CO雰囲気下、37℃において、10%ウシ胎仔血清(Hyclone)、ペニシリン-ストレプトマイシン及び非必須アミノ酸を補填したDMEM(Mediatech)中でインビトロで培養した。0日目に、細胞をトリプシン処理によって集め、0.1mLの氷冷ハンクスバランス塩液中の3×10細胞(継代数3、95%生存率)を5−8週齢の雌胸腺欠損ヌードマウスの後部側腹部に皮内的に移植した。同定のためにトランスポンダーを各マウスに移植し、動物を臨床的徴候と生存について毎日監視した。体重を毎日記録した。
【0258】
WM-266-4ヒトメラノーマ細胞を、加湿された5%CO雰囲気下、37℃において、10%ウシ胎仔血清(Hyclone)、ペニシリン-ストレプトマイシン及び非必須アミノ酸を補填したDMEM(Mediatech)中でインビトロで培養した。0日目に、細胞をトリプシン処理によって集め、0.1mLの氷冷ハンクスバランス塩液中の3×10細胞(継代数5、99%生存率)を5−8週齢の雌胸腺欠損ヌードマウスの後部側腹部に皮内的に移植した。同定のためにトランスポンダーを各マウスに移植し、動物を臨床的徴候と生存について毎日監視した。体重を毎日記録した。
【0259】
皮下又は皮内腫瘍に対して、各コントロール及び処置グループにおける各動物の平均腫瘍重量を、研究の間、毎週2回定量した。腫瘍重量(TW)は、次の式を使用して、ノギスを用いて直交直径を測定することによって決定した:
腫瘍重量(mg)=[腫瘍体積=長さ(mm)×幅(mm)]/2
【0260】
これらのデータを記録し、腫瘍重量対移植後日数の線グラフ上にプロットし、腫瘍増殖速度を示すものとして模式的に提示した。腫瘍増殖(TGI)の阻害パーセントは次の式で決定される:

ここで、X=グループ日数上の全ての腫瘍の平均TW
=f日目での処置グループのTW
=f日目でのビヒクルコントロールグループのTW
腫瘍がその出発サイズ以下に消失する場合、腫瘍消失割合は次の式で決定される:

腫瘍サイズは各実験グループに対して平均±SEM値を得るために各腫瘍に対して個々に計算される。統計的有意性は、両側スチューデントt検定(有意性はP<0.05として定義)を使用して決定する。
【0261】
薬学的組成物実施例
次は式Iの化合物を含む代表的な薬学的製剤である。
錠剤製剤
次の成分を十分に混合し、単一の分割錠剤に圧密化した。

カプセル製剤
次の成分を十分に混合し、硬質シェルゼラチンカプセル中に充填した。

懸濁製剤
次の成分を混合して、経口投与用の懸濁液を調製した。

注射用製剤
次の成分を混合して、注射用製剤を形成した。

【0262】
水を除いて、上記成分の全てが組合せられ、60−70℃に加熱される。ついで、60℃の十分な量の水が、激しく撹拌しながら加えられて、成分が乳化させられ、ついで、全体が100gになるまで水が加えられる。
座薬製剤
全重量2.5gの座薬が、本発明の化合物をWitepsol.RTM.H-15(飽和植物性脂肪酸のトリグリセリド;Riches-Nelson,Inc.,New York)と混合することによって調製され、次の組成を有している:

【0263】
前述の発明は、明瞭さと理解のために、例証と実施例を用いて、ある程度詳細に説明した。添付の特許請求の範囲内で、変化と変更を行うことができることは当業者には明らかであろう。従って、上記の説明は例証のためであって限定のためではないことが理解されなければならない。従って、本発明の範囲は、上記の説明を参照して決定されてはならず、次の添付の特許請求の範囲に基づいて、かかる特許請求の範囲がもたらす均等物の全範囲を参酌して、決定されなければならない。本出願において引用した全ての特許、特許出願及び刊行物は、あたかも各個々の特許、特許出願又は刊行物が個々に示されている場合と同じ度合いであらゆる目的のためにその全体を出典明示によりここに援用する。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
式I:

[上式中、
、W、W、及びWは-C(R)=であり;あるいはW、W、W、及びWの一又は二は、独立して-N=で、残りは-C(R)=であり;各Rは独立して水素、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノであり;
51は水素又はアルキルであり;
52は水素又はハロであり;
50、R53、及びR54は独立して水素、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-N(R55)C(O)-C-C-アルキレン-N(R55a)R55b、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、アルキルチオ、-S(O)NR5555a、又はアルキルカルボニルアミノであり、R55及びR55bは独立して水素、アルキル、又はアルケニルで、R55aは水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、又はアルコキシであり;あるいはR53 及びR54はそれらが結合している炭素と共に5員又は6員ヘテロアリールあるいは5員又は6員ヘテロシクロアルキルであり;
Bは、R3aで置換され、場合によっては一、二、又は三のRで更に置換されたフェニルであり;あるいは
Bは、場合によっては一、二、又は三のRで置換されたヘテロアリールであり;
3aはシアノ;ヒドロキシアミノ;カルボキシ;アルコキシカルボニル;アルキルアミノ;ジアルキルアミノ;アルキルカルボニル;ハロアルコキシ;アルキルスルホニル;アミノアルキルオキシ;アルキルアミノアルキルオキシ;ジアルキルアミノアルキルオキシであり;あるいは
a) -N(R)C(O)-C-C-アルキレン-N(R7a)(R7b)(ここで、Rは水素、アルキル、又はアルケニルで、R7a及びR7bは独立して水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、アリールアルキル、又はアリールアルキルオキシであり、R7a及びR7b中のアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリール環(単独か又はアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル及びヘテロアリールアルキルの一部として)は独立してアルキルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、及びオキソから選択される1、2、又は3の基で独立して置換されていてもよい);
b) -C(O)NR8a(ここで、Rは水素、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、アルケニル、ハロアルキル、又はハロアルコキシで、R8aは水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、又はアリールアルキルであり、R8a中のアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキル環(単独又はアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル及びヘテロアリールアルキルの一部として)は、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、及び-C(O)Hから選択される1、2、又は3の基で独立して置換されていてもよい);
c) -NRC(O)R9a(ここで、Rは水素、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、アルケニル、ハロアルキル、又はハロアルコキシで、R9aは水素、C2-6-アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、又はアリールアルキルであり;R9a中のアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキル環(単独又はアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル及びヘテロアリールアルキルの一部として)は独立してアルキル、アルケニル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、-C(O)H、(一又は二のハロで置換されていてもよい)アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、及びシクロアルキルカルボニルから選択される1、2、又は3の基で独立して置換されていてもよい);
d) -C(O)N(R10)-C-C-アルキレン-N(R10a)R10b(ここで、R10aは水素、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、アルケニル、ハロアルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、又はヒドロキシアルキルで、R10及びR10bは独立して水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、又はヒドロキシアルキルである);
e) -NR11C(O)NR11a11b(ここで、R11aは水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、又はアルコキシで、R11及びR11bは独立して水素、アルキル、アルケニル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、又はジアルキルアミノアルキルである);
f) -C(O)R12(ここで、R12は、アルキル、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、及びヘテロシクロアルキルアルキルから選択される1、2、又は3の基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである);
g) -NR13C(O)OR13a(ここで、R13は、水素、アルキル、又はアルケニルで、R13aはアミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリール、又はアリールアルキルである);
h) -C(O)N(R14)N(R14a)(R14b)(ここで、R14、R14a、及びR14bは独立して水素、アルキル、又はアルケニルである);
i) -S(O)N(R15)-C1--アルキレン-N(R15a)R15b(ここで、R15、R15a、及びR15bは独立して水素、アルキル、又はアルケニルである);
j) -C(O)N(R16)-C1--アルキレン-C(O)OR16a(ここで、R16は水素、アルキル、又はアルケニルで、R16aはアルキル又はアルケニルである);
k) 一又は二のアミノアルキル、アルキルアミノアルキル、又はジアルキルアミノアルキルで置換されていてもよいヘテロアリール;
l) -N(R17)-C(=N(R17b)(R17a))(NR17c17d)(ここで、R17、R17a、R17b、R17c、及びR17dは独立して水素、アルキル、又はアルケニルである);
m) -N(R18)C(O)-C-C-アルキレン-N(R18b)C(O)R18a(ここで、R18aは水素、アルキル、アルケニル、又はアルコキシで、R18及びR18bは独立して水素、アルキル、又はアルケニルである);
n) -C(O)N(R19)-C-C-アルキレン-C(O)R19a(ここで、R19は水素、アルキル、又はアルケニルで、R19aはアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はヘテロシクロアルキルである);
o) -N(R20)C(O)-C-C-アルキレン-C(O)R20a(ここで、R20は水素、アルキル、又はアルケニルで、R20aはシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルである);
p) -NR21S(O)R-C1--アルキレン-N(R21b)R21a(ここで、R21は水素、アルキル、又はアルケニルで、R21a及びR21bは独立して水素、アルキル、又はアルケニルである);
q) -N(R22)C(O)-C1--アルキレン-N(R22b)-N(R22c)(R22a)(ここで、R22、R22a及びR22bは独立して水素、アルキル、又はアルケニルである);
r) -C0--アルキレン-N(R23)-C1--アルキレン-N(R23b)R23a(ここで、R23、R23a及びR23bは独立して水素、アルキル、又はアルケニルである);あるいは
s) -NR24C(O)-C1--アルキレン-OR24a(ここで、R24は水素、アルキル、又はアルケニルで、R24aは一又は二のハロ又はアルキルで置換されていてもよいアルコキシアルキル又はアリールである)
であり;R3a中のアルキレンの各々は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノから選択される1、2、3、4、又は5の基で更に置換されていてもよく;
各R(Rが存在する場合)は、独立してアルキル;アルケニル;アルキニル;ハロ;ヒドロキシ;オキソ;アルコキシ;シアノ;ヒドロキシアミノ;カルボキシ;アルコキシカルボニル;アミノ;アルキルアミノ;ジアルキルアミノ;アルキルカルボニル;ハロアルコキシ;アルキルスルホニル;アミノアルキルオキシ;アルキルアミノアルキルオキシ;ジアルキルアミノアルキルオキシ;あるいは
a) -N(R)C(O)-C-C-アルキレン-N(R7a)(R7b)(ここで、Rは水素、アルキル、又はアルケニルで、R7a及びR7bは独立して水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、アリールアルキル、又はアリールアルキルオキシであり、R7a及びR7b 中のアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリール環(単独で又はアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル及びヘテロアリールアルキルの一部として)は独立してアルキルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、及びオキソから選択される1、2、又は3の基で独立して置換されていてもよい);
b) -C(O)NR8a(ここで、Rは水素、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、アルケニル、ハロアルキル、又はハロアルコキシで、R8aは水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、又はアリールアルキルであり、R8a中のアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキル環(単独で又はアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル及びヘテロアリールアルキルの一部として)は独立してアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、及び-C(O)Hから選択される1、2、又は3の基で独立して置換されていてもよい);
c) -NRC(O)R9a(ここで、Rは水素、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、アルケニル、ハロアルキル、又はハロアルコキシで、R9aは水素、C2-6-アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、又はアリールアルキルであり;R9a中のアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキル環(単独で又はアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル及びヘテロアリールアルキルの一部として)は独立してアルキル、アルケニル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、-C(O)H、アリール(一又は二のハロで置換されていてもよい)、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、及びシクロアルキルカルボニルから選択される1、2、又は3の基で独立して置換されていてもよい);
d) -C(O)N(R10)-C-C-アルキレン-N(R10a)R10b(ここで、R10aは水素、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、アルケニル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルで、R10及びR10bは独立して水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルである);
e) -NR11C(O)NR11a11b(ここで、R11aは水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、又はアルコキシで、R11及びR11bは独立して水素、アルキル、アルケニル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルである);
f) -C(O)R12(ここで、R12は、アルキル、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、及びヘテロシクロアルキルアルキルから選択される1、2、又は3の基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである);
g) -NR13C(O)OR13a(ここで、R13は水素、アルキル、又はアルケニルで、R13aはアミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリール、又はアリールアルキルである);
h) -C(O)N(R14)N(R14a)(R14b)(ここで、R14、R14a、及びR14bは独立して水素、アルキル、又はアルケニルである);
i) -S(O)N(R15)-C1--アルキレン-N(R15a)R15b(ここで、R15、R15a、及びR15bは独立して水素、アルキル、又はアルケニルである);
j) -C(O)N(R16)-C1--アルキレン-C(O)OR16a(ここで、R16は水素、アルキル、又はアルケニルで、R16aはアルキル又はアルケニルである);
k) 一又は二のアミノアルキル、アルキルアミノアルキル、又はジアルキルアミノアルキルで置換されていてもよいヘテロアリール;
l) -N(R17)-C(=N(R17b)(R17a))(NR17c17d)(ここで、R17、R17a、R17b、R17c、及びR17dは独立して水素、アルキル、又はアルケニルである);
m) -N(R18)C(O)-C-C-アルキレン-N(R18b)C(O)R18a(ここで、R18aは水素、アルキル、アルケニル、又はアルコキシで、R18及びR18bは独立して水素、アルキル、又はアルケニルである);
n) -C(O)N(R19)-C-C-アルキレン-C(O)R19a(ここで、R19は水素、アルキル、又はアルケニルで、R19aはアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はヘテロシクロアルキルである);
o) -N(R20)C(O)-C-C-アルキレン-C(O)R20a(ここで、R20は水素、アルキル、又はアルケニルで、R20aはシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルである);
p) -NR21S(O)R-C1--アルキレン-N(R21b)R21a(ここで、R21は水素、アルキル、又はアルケニルで、R21a及びR21bは独立して水素、アルキル、又はアルケニルである);
q) -N(R22)C(O)-C1--アルキレン-N(R22b)-N(R22c)(R22a)、(ここで、R22、R22a 及びR22bは独立して水素、アルキル、又はアルケニルである);
r) -C0--アルキレン-N(R23)-C1--アルキレン-N(R23b)R23a(ここで、R23、R23a及びR23bは独立して水素、アルキル、又はアルケニルである);あるいは
s) -NR24C(O)-C1--アルキレン-OR24a(ここで、R24は水素、アルキル、又はアルケニルで、R24aは一又は二のハロ又はアルキルで置換されていてもよいアルコキシアルキル又はアリールである)
であり;
中のアルキレンの各々は、独立してハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノから選択される1、2、3、4、又は5の基で更に置換されていてもよく;
但し、R50及びR52が水素で、R51が水素又はメチルで、R53が水素又はメトキシで、R54が水素又はメトキシである場合、Bは2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシニル、チエン-2-イル、又はRがハロである一つのRで置換されたチエン-2-イルではない]
の化合物又はその単一立体異性体又は立体異性体混合物及びその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物。
【請求項2】
、W、W、及びWは-C(H)=であり;あるいはW及びWは-C(H)=で、W及びWの一方は-N=で、他方は-C(H)=であり;
50は水素であり;
51は水素又はアルキルであり;
52は水素であり;
53は水素、アルコキシ、ニトロ、アミノ、又は-N(R55)C(O)-C-C-アルキレン-N(R55a)R55bであり;R54は水素、アルキル、アルコキシ、又はハロであり;あるいはR53及びR54はそれらが結合する炭素と共に6員ヘテロアリールを形成し;
BはR3aで置換され、一のRで更に置換されていてもよいフェニルであり;あるいは
Bは一又は二のRで置換されていてもよいヘテロアリールであり;
3aはシアノ;ヒドロキシアミノ;カルボキシ;アルキルスルホニル、アミノアルキルオキシ;アルキルアミノアルキルオキシ;ジアルキルアミノアルキルオキシ;-N(R)C(O)-C-C-アルキレン-N(R7a)(R7b);-C(O)NR8a;-NRC(O)R9a;-C(O)N(R10)-C-C-アルキレン-N(R10a)R10b;-NR11C(O)NR11a11b(ここで、R11a);-C(O)R12;-NR13C(O)OR13a;-C(O)N(R14)N(R14a)(R14b);-S(O)N(R15)-C1--アルキレン-N(R15a)R15b;-C(O)N(R16)-C1--アルキレン-C(O)OR16a;一又は二のアミノアルキル、アルキルアミノアルキル、又はジアルキルアミノアルキルで置換されていてもよいヘテロアリール;-N(R17)-C(=N(R17b)(R17a))(NR17c17d);-N(R18)C(O)-C-C-アルキレン-N(R18b)C(O)R18a;-C(O)N(R19)-C-C-アルキレン-C(O)R19a;-N(R22)C(O)-C1--アルキレン-N(R22b)-N(R22c)(R22a);-C0--アルキレン-N(R23)-C1--アルキレン-N(R23b)R23a;又は-NR24C(O)-C1--アルキレン-OR24aであり;ここで、R3a中のアルキレンの各々は独立してハロ、ヒドロキシ、及びアミノから選択される1、2、3、4、又は5の基で更に置換されていてもよく;かつ
各R(Rが存在する場合)は独立してハロ;シアノ;アルキル;アルケニル;アルコキシ;ヒドロキシアミノ;カルボキシ;アルキルスルホニル、アミノアルキルオキシ;アルキルアミノアルキルオキシ;ジアルキルアミノアルキルオキシ;-N(R)C(O)-C-C-アルキレン-N(R7a)(R7b);-C(O)NR8a;-NRC(O)R9a;-C(O)N(R10)-C-C-アルキレン-N(R10a)R10b;-NR11C(O)NR11a11b(ここでR11a;-C(O)R12;-NR13C(O)OR13a;-C(O)N(R14)N(R14a)(R14b);-S(O)N(R15)-C1--アルキレン-N(R15a)R15b;-C(O)N(R16)-C1--アルキレン-C(O)OR16a;一又は二のアミノアルキル、アルキルアミノアルキル、又はジアルキルアミノアルキルで置換されていてもよいヘテロアリール;-N(R17)-C(=N(R17b)(R17a))(NR17c17d);-N(R18)C(O)-C-C-アルキレン-N(R18b)C(O)R18a;-C(O)N(R19)-C-C-アルキレン-C(O)R19a;-N(R22)C(O)-C1--アルキレン-N(R22b)-N(R22c)(R22a);-C0--アルキレン-N(R23)-C1--アルキレン-N(R23b)R23a;又は-NR24C(O)-C1--アルキレン-OR24aであり;ここで、R中のアルキレンの各々は独立してハロ、ヒドロキシ、及びアミノから選択される1、2、3、4、又は5の基で更に置換されていてもよく;
但し、R50及びR52が水素で、R51が水素又はメチルで、R53が水素又はメトキシで、R54が水素又はメトキシである場合、Bは、2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシニル、チエン-2-イル、又はRがハロであるRで置換されているチエン-2-イルではない請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
、W、W、及びWは-C(R)=であり;あるいはW、W、W、及びWの一又は二が独立して-N=で、残りが-C(R)=であり;各Rは独立して水素、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノであり;
51は水素又はアルキルであり;
52は水素又はハロであり;
50、R53、及びR54は独立して水素、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-N(R55)C(O)-C-C-アルキレン-N(R55a)R55b、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、アルキルチオ、-S(O)NR5555a、又はアルキルカルボニルアミノであり、R55及びR55bは独立して水素、アルキル、又はアルケニルで、R55aは水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、又はアルコキシであり;あるいはR53及びR54は、それらが結合する炭素と共に5員又は6員のヘテロアリールあるいは5員又は6員のヘテロシクロアルキルを形成し;
Bは、R3aで置換され、場合によっては一、二、又は三のRで更に置換されていてもよいフェニルであり;
3aは、シアノ;ヒドロキシアミノ;カルボキシ;アルコキシカルボニル;アルキルアミノ;ジアルキルアミノ;アルキルカルボニル;ハロアルコキシ;アルキルスルホニル;アミノアルキルオキシ;アルキルアミノアルキルオキシ;ジアルキルアミノアルキルオキシ;あるいは
a) -N(R)C(O)-C-C-アルキレン-N(R7a)(R7b)(ここで、Rは水素、アルキル、又はアルケニルで、R7a及びR7bは独立して水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、アリールアルキル、又はアリールアルキルオキシであり、R7a及びR7b中のアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリール環(単独で又はアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル及びヘテロアリールアルキルの一部として)は独立してアルキルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、及びオキソから選択される1、2、又は3の基で置換されていてもよい);
b) -C(O)NR8a(ここで、Rは水素、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、アルケニル、ハロアルキル、又はハロアルコキシで、R8aは水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、又はアリールアルキルであり、R8a中のアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキル環(単独で又はアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル及びヘテロアリールアルキルの一部として)は独立してアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、及び-C(O)Hから選択される1、2、又は3の基で置換されていてもよい);
c) -NRC(O)R9a(ここで、Rは水素、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、アルケニル、ハロアルキル、又はハロアルコキシで、R9aは水素、C2-6-アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、又はアリールアルキルであり;R9a中のアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキル環(単独で又はアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル及びヘテロアリールアルキルの一部として)は独立してアルキル、アルケニル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、-C(O)H、アリール(一又は二のハロで置換されていてもよい)、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、及びシクロアルキルカルボニルから選択される1、2、又は3の基で置換されていてもよい);
d) -C(O)N(R10)-C-C-アルキレン-N(R10a)R10b(ここで、R10aは水素、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、アルケニル、ハロアルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、又はヒドロキシアルキルで、R10及びR10bは独立して水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、又はヒドロキシアルキルである);
e) -NR11C(O)NR11a11b(ここで、R11aは水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、又はアルコキシで、R11及びR11bは独立して水素、アルキル、アルケニル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、又はジアルキルアミノアルキルである);
f) -C(O)R12(ここで、R12はアルキル、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、及びヘテロシクロアルキルアルキルから選択される1、2、又は3の基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである);
g) -NR13C(O)OR13a(ここで、R13は水素、アルキル、又はアルケニルで、R13aはアミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリール、又はアリールアルキルである);
h) -C(O)N(R14)N(R14a)(R14b)(ここで、R14、R14a、及びR14bは独立して水素、アルキル、又はアルケニルである);
i) -S(O)N(R15)-C1--アルキレン-N(R15a)R15b(ここで、R15、R15a、及びR15bは独立して水素、アルキル、又はアルケニルである);
j) -C(O)N(R16)-C1--アルキレン-C(O)OR16a(ここで、R16は水素、アルキル、又はアルケニルで、R16aはアルキル又はアルケニルである);
k) 一又は二のアミノアルキル、アルキルアミノアルキル、又はジアルキルアミノアルキルで置換されていてもよいヘテロアリール;
l) -N(R17)-C(=N(R17b)(R17a))(NR17c17d)(ここで、R17、R17a、R17b、R17c、及びR17dは独立して水素、アルキル、又はアルケニルである);
m) -N(R18)C(O)-C-C-アルキレン-N(R18b)C(O)R18a(ここで、R18aは水素、アルキル、アルケニル、又はアルコキシで、R18及びR18bは独立して水素、アルキル、又はアルケニルである);
n) -C(O)N(R19)-C-C-アルキレン-C(O)R19a(ここで、R19は水素、アルキル、又はアルケニルで、R19aはアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はヘテロシクロアルキルである);
o) -N(R20)C(O)-C-C-アルキレン-C(O)R20a(ここで、R20は水素、アルキル、又はアルケニルで、R20aはシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルである);
p) -NR21S(O)R-C1--アルキレン-N(R21b)R21a(ここで、R21は水素、アルキル、又はアルケニルで、R21a及びR21bは独立して水素、アルキル、又はアルケニルである);
q) -N(R22)C(O)-C1--アルキレン-N(R22b)-N(R22c)(R22a)(ここで、R22、R22a及びR22bは独立して水素、アルキル、又はアルケニルである);
r) -C0--アルキレン-N(R23)-C1--アルキレン-N(R23b)R23a(ここで、R23、R23a及びR23bは独立して水素、アルキル、又はアルケニルである);あるいは
s) -NR24C(O)-C1--アルキレン-OR24a(ここで、R24は水素、アルキル、又はアルケニルで、R24aは一又は二のハロ又はアルキルで置換されていてもよいアルコキシアルキル又はアリールである)
であり;ここで、R3a中のアルキレンの各々は、独立してハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノから選択される1、2、3、4、又は5の基で更に置換されていてもよく;かつ
各R(Rが存在する場合)は、独立してアルキル;アルケニル;アルキニル;ハロ;ヒドロキシ;オキソ;アルコキシ;シアノ;ヒドロキシアミノ;カルボキシ;アルコキシカルボニル;アミノ;アルキルアミノ;ジアルキルアミノ;アルキルカルボニル;ハロアルコキシ;アルキルスルホニル;アミノアルキルオキシ;アルキルアミノアルキルオキシ;ジアルキルアミノアルキルオキシ;あるいは
a) -N(R)C(O)-C-C-アルキレン-N(R7a)(R7b)(ここで、Rは水素、アルキル、又はアルケニルで、R7a及びR7bは独立して水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、アリールアルキル、又はアリールアルキルオキシであり、R7a及びR7b中のアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリール環(単独で又はアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル及びヘテロアリールアルキルの一部として)は独立してアルキルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、及びオキソから選択される1、2、又は3の基で置換されていてもよい);
b) -C(O)NR8a(ここで、Rは水素、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、アルケニル、ハロアルキル、又はハロアルコキシで、R8aは水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、又はアリールアルキルであり、R8a中のアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキル環(単独で又はアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル及びヘテロアリールアルキルの一部として)は独立してアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、及び-C(O)Hから選択される1、2、又は3の基で置換されていてもよい);
c) -NRC(O)R9a(ここで、Rは水素、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、アルケニル、ハロアルキル、又はハロアルコキシであり、R9aは水素、C2-6-アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、又はアリールアルキルであり;R9a中のアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキル環(単独で又はアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル及びヘテロアリールアルキルの一部として)は独立してアルキル、アルケニル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、-C(O)H、アリール(一又は二のハロで置換されていてもよい)、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アイクロアルキルアルキル、及びシクロアルキルカルボニルから選択される1、2、又は3の基で独立して置換されていてもよい);
d) -C(O)N(R10)-C-C-アルキレン-N(R10a)R10b(ここで、R10aは水素、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、アルケニル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルで、R10及びR10bは独立して水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルである);
e) -NR11C(O)NR11a11b(ここで、R11aは水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、又はアルコキシで、R11及びR11bは独立して水素、アルキル、アルケニル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルである);
f) -C(O)R12(ここで、R12はアルキル、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、及びヘテロシクロアルキルアルキルから選択される1、2、又は3の基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである);
g) -NR13C(O)OR13a(ここで、R13は水素、アルキル、又はアルケニルで、R13aはアミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリール、又はアリールアルキルである);
h) -C(O)N(R14)N(R14a)(R14b)(ここで、R14、R14a、及びR14bは独立して水素、アルキル、又はアルケニルである);
i) -S(O)N(R15)-C1--アルキレン-N(R15a)R15b(ここで、R15、R15a、及びR15bは独立して水素、アルキル、又はアルケニルである);
j) -C(O)N(R16)-C1--アルキレン-C(O)OR16a(ここで、R16は水素、アルキル、又はアルケニルで、R16aはアルキル又はアルケニルである);
k) 一又は二のアミノアルキル、アルキルアミノアルキル、又はジアルキルアミノアルキルで置換されていてもよいヘテロアリール;
l) -N(R17)-C(=N(R17b)(R17a))(NR17c17d)(ここで、R17、R17a、R17b、R17c、及びR17dは独立して水素、アルキル、又はアルケニルである);
m) -N(R18)C(O)-C-C-アルキレン-N(R18b)C(O)R18a(ここで、R18aは水素、アルキル、アルケニル、又はアルコキシであり、R18及びR18bは独立して水素、アルキル、又はアルケニルである);
n) -C(O)N(R19)-C-C-アルキレン-C(O)R19a(ここで、R19は水素、アルキル、又はアルケニルで、R19aはアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はヘテロシクロアルキルである);
o) -N(R20)C(O)-C-C-アルキレン-C(O)R20a(ここで、R20は水素、アルキル、又はアルケニルで、R20aはシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルである);
p) -NR21S(O)R-C1--アルキレン-N(R21b)R21a(ここで、R21は水素、アルキル、又はアルケニルで、R21a及びR21bは独立して水素、アルキル、又はアルケニルである);
q) -N(R22)C(O)-C1--アルキレン-N(R22b)-N(R22c)(R22a)、(ここで、R22、R22a 及びR22bは独立して水素、アルキル、又はアルケニルである);
r) -C0--アルキレン-N(R23)-C1--アルキレン-N(R23b)R23a(ここで、R23、R23a及びR23bは独立して水素、アルキル、又はアルケニルである);あるいは
s) -NR24C(O)-C1--アルキレン-OR24a(ここで、R24は水素、アルキル、又はアルケニルで、R24aは一又は二のハロ又はアルキルで置換されていてもよいアルコキシアルキル又はアリールである)
であり;ここで、R中のアルキレンの各々は独立してハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノから選択される1、2、3、4、又は5の基で更に置換されていてもよい請求項1に記載の化合物。
【請求項4】
、W、W、及びWは-C(R)=であり;あるいW、W、W、及びWの一又は二は、独立して-N=で、残りは-C(R)=であり;ここで、各Rは独立して水素、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノであり;
51は水素又はアルキルであり;
52は水素又はハロであり;
50、R53、及びR54は独立して水素、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-N(R55)C(O)-C-C-アルキレン-N(R55a)R55b、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、アルキルチオ、-S(O)NR5555a、又はアルキルカルボニルアミノであり、ここで、R55及びR55bは独立して水素、アルキル、又はアルケニルであり、R55aは水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、又はアルコキシであり;あるいはR53及びR54は、それらが結合する炭素と共に5員又は6員のヘテロアリールあるいは5員又は6員のヘテロシクロアルキルを形成し;
Bは一、二、又は三のRで置換されていてもよいヘテロアリールであり;
各R(Rが存在する場合)は独立してアルキル;アルケニル;アルキニル;ハロ;ヒドロキシ;オキソ;アルコキシ;シアノ;ヒドロキシアミノ;カルボキシ;アルコキシカルボニル;アミノ;アルキルアミノ;ジアルキルアミノ;アルキルカルボニル;ハロアルコキシ;アルキルスルホニル;アミノアルキルオキシ;アルキルアミノアルキルオキシ;ジアルキルアミノアルキルオキシ;あるいは
a) -N(R)C(O)-C-C-アルキレン-N(R7a)(R7b)(ここで、Rは水素、アルキル、又はアルケニルで、R7a及びR7bは独立して水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、アリールアルキル、又はアリールアルキルオキシであり、ここで、R7a及びR7b中のアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリール環(単独で又はアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル及びヘテロアリールアルキルの一部として)は独立してアルキルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、及びオキソから選択される1、2、又は3の基で置換されていてもよい);
b) -C(O)NR8a(ここで、Rは水素、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、アルケニル、ハロアルキル、又はハロアルコキシであり、R8aは水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、又はアリールアルキルであり、ここでR8a中のアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキル環(単独で又はアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル及びヘテロアリールアルキルの一部として)は独立してアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、及び-C(O)Hから選択される1、2、又は3の基で独立して置換されていてもよい);
c) -NRC(O)R9a(ここで、Rは水素、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、アルケニル、ハロアルキル、又はハロアルコキシで、R9aは水素、C2-6-アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、又はアリールアルキルであり;ここでR9a中のアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキル環(単独で又はアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル及びヘテロアリールアルキルの一部として)は独立してアルキル、アルケニル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、-C(O)H、アリール(一又は二のハロで置換されていてもよい)、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、及びシクロアルキルカルボニルから選択される1、2、又は3の基で独立して置換されていてもよい);
d) -C(O)N(R10)-C-C-アルキレン-N(R10a)R10b(ここで、R10aは水素、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、アルケニル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり、R10及びR10bは独立して水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルである);
e) -NR11C(O)NR11a11b(ここで、R11aは水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、又はアルコキシで、R11及びR11bは独立して水素、アルキル、アルケニル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルである);
f) -C(O)R12(ここで、R12は、アルキル、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、及びヘテロシクロアルキルアルキルから選択される1、2、又は3の基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである);
g) -NR13C(O)OR13a(ここで、R13は水素、アルキル、又はアルケニルであり、R13aはアミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリール、又はアリールアルキルである);
h) -C(O)N(R14)N(R14a)(R14b)(ここで、R14、R14a、及びR14bは独立して水素、アルキル、又はアルケニルである);
i) -S(O)N(R15)-C1--アルキレン-N(R15a)R15b(ここで、R15、R15a、及びR15bは独立して水素、アルキル、又はアルケニルである);
j) -C(O)N(R16)-C1--アルキレン-C(O)OR16a(ここで、R16は水素、アルキル、又はアルケニルで、R16aはアルキル又はアルケニルである);
k) 一又は二のアミノアルキル、アルキルアミノアルキル、又はジアルキルアミノアルキルで置換されていてもよいヘテロアリール;
l) -N(R17)-C(=N(R17b)(R17a))(NR17c17d)(ここで、R17、R17a、R17b、R17c、及びR17dは独立して水素、アルキル、又はアルケニルである);
m) -N(R18)C(O)-C-C-アルキレン-N(R18b)C(O)R18a(ここで、R18aは水素、アルキル、アルケニル、又はアルコキシであり、R18及びR18bは独立して水素、アルキル、又はアルケニルである);
n) -C(O)N(R19)-C-C-アルキレン-C(O)R19a(ここで、R19は水素、アルキル、又はアルケニルであり、R19aはアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はヘテロシクロアルキルである);
o) -N(R20)C(O)-C-C-アルキレン-C(O)R20a(ここで、R20は水素、アルキル、又はアルケニルであり、R20aはシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルである);
p) -NR21S(O)R-C1--アルキレン-N(R21b)R21a(ここで、R21は水素、アルキル、又はアルケニルであり、R21a及びR21bは独立して水素、アルキル、又はアルケニルである);
q) -N(R22)C(O)-C1--アルキレン-N(R22b)-N(R22c)(R22a)、(ここで、R22、R22a及びR22bは独立して水素、アルキル、又はアルケニルである);
r) -C0--アルキレン-N(R23)-C1--アルキレン-N(R23b)R23a(ここで、R23、R23a及びR23bは独立して水素、アルキル、又はアルケニルである);あるいは
s) -NR24C(O)-C1--アルキレン-OR24a(ここで、R24は水素、アルキル、又はアルケニルであり、R24aは一又は二のハロ又はアルキルで置換されていてもよいアルコキシアルキル又はアリールである)
であり;ここで、R中のアルキレンの各々は独立してハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノから選択される1、2、3、4、又は5の基で更に置換されていてもよく;
但し、R50及びR52が水素で、R51が水素又はメチルで、R53は水素又はメトキシで、R54が水素又はメトキシである場合、Bは2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシニル、チエン-2-イル、又はRがハロである一のRで置換されたチエン-2-イルではない請求項1に記載の化合物。
【請求項5】
、W、W、及びWが-C(H)=である請求項1に記載の化合物。
【請求項6】
51がメチルであり、R50及びR52が水素である請求項1に記載の化合物。
【請求項7】
53が水素又はメトキシである請求項1に記載の化合物。
【請求項8】
54が水素、メチル、メトキシ、ブロモ、又はクロロである請求項1に記載の化合物。
【請求項9】
50、R52、及びR53が水素であり、R54がクロロ又はメトキシであり;あるいはR50、R52、及びR54が水素であり、R53がメトキシである請求項1に記載の化合物。
【請求項10】
53及びR54が、それらが結合する炭素と共に6員ヘテロアリールを形成する請求項1に記載の化合物。
【請求項11】
3aが、シアノ;ヒドロキシアミノ;カルボキシ;アルキルスルホニル、アミノアルキルオキシ;アルキルアミノアルキルオキシ;ジアルキルアミノアルキルオキシ;-N(R)C(O)-C-C-アルキレン-N(R7a)(R7b);-C(O)NR8a;-NRC(O)R9a;-C(O)N(R10)-C-C-アルキレン-N(R10a)R10b;-NR11C(O)NR11a11b(ここで R11a;-C(O)R12;-NR13C(O)OR13a;-C(O)N(R14)N(R14a)(R14b);-S(O)N(R15)-C1--アルキレン-N(R15a)R15b;-C(O)N(R16)-C1--アルキレン-C(O)OR16a;一又は二のアミノアルキル、アルキルアミノアルキル、又はジアルキルアミノアルキルで置換されていてもよいヘテロアリール;-N(R17)-C(=N(R17b)(R17a))(NR17c17d);-N(R18)C(O)-C-C-アルキレン-N(R18b)C(O)R18a;-C(O)N(R19)-C-C-アルキレン-C(O)R19a;-N(R22)C(O)-C1--アルキレン-N(R22b)-N(R22c)(R22a);-C0--アルキレン-N(R23)-C1--アルキレン-N(R23b)R23a;又は-NR24C(O)-C1--アルキレン-OR24aであり;ここでR3a中のアルキレンの各々は独立してハロ、ヒドロキシ、及びアミノから選択される1、2、3、4、又は5の基で更に置換されていてもよい請求項3に記載の化合物。
【請求項12】
が存在しないか又はRがメチル、メトキシ、又はハロである請求項11に記載の化合物。
【請求項13】
式I(a):

の請求項3に記載の化合物。
【請求項14】
が存在しないか、又はRがメチル、メトキシ、又はハロであり;R3aが-N(R)C(O)-C-C-アルキレン-N(R7a)(R7b)、-C(O)NR8a、-NRC(O)R9a、又は-C(O)N(R10)-C-C-アルキレン-N(R10a)R10b(ここで、R3a中のアルキレンの各々は独立してハロ、ヒドロキシ、及びアミノから選択される1、2、3、4、又は5の基で更に置換されていてもよい)である請求項13に記載の化合物。
【請求項15】
は水素又はアルキルであり、R7a及びR7bは独立して水素、アルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキル、又はジアルキルアミノアルキルであり;Rは水素又はアルキルで、R8aはヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルで;Rは水素又はアルキルで、R9aは水素、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり;R10、R10a、及びR10bは独立して水素、アルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキル、又はジアルキルアミノアルキルである請求項14に記載の化合物。
【請求項16】
51がメチルで;R50、R52、及びR53が水素であり、R54がハロ又はアルコキシであり、あるいはR50、R52、及びR54が水素で、R53がアルコキシである請求項14に記載の化合物。
【請求項17】
3aが-N(R)C(O)-C-C-アルキレン-N(R7a)(R7b)又は-NRC(O)R9aである請求項3に記載の化合物。
【請求項18】
Bがチエン-3-イル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、又はチアゾリルであり、その各々が一又は二のRで置換されていてもよい請求項4に記載の化合物。
【請求項19】
Bがピリジン-3-イル、2-ヒドロキシ-ピリジン-5-イル、イソオキサゾール-4-イル、又はピラゾール-4-イルであり、その各々が一又は二のRで置換されていてもよい請求項4に記載の化合物。
【請求項20】
各R(Rが存在する場合)は独立してハロ;シアノ;アルキル;アルケニル;アルコキシ;ヒドロキシアミノ;カルボキシ;アルキルスルホニル、アミノアルキルオキシ;アルキルアミノアルキルオキシ;ジアルキルアミノアルキルオキシ;-N(R)C(O)-C-C-アルキレン-N(R7a)(R7b);-C(O)NR8a;-NRC(O)R9a;-C(O)N(R10)-C-C-アルキレン-N(R10a)R10b;-NR11C(O)NR11a11b(ここでR11a;-C(O)R12;-NR13C(O)OR13a;-C(O)N(R14)N(R14a)(R14b);-S(O)N(R15)-C1--アルキレン-N(R15a)R15b;-C(O)N(R16)-C1--アルキレン-C(O)OR16a;一又は二のアミノアルキル、アルキルアミノアルキル、又はジアルキルアミノアルキルで置換されていてもよいヘテロアリール;-N(R17)-C(=N(R17b)(R17a))(NR17c17d);-N(R18)C(O)-C-C-アルキレン-N(R18b)C(O)R18a;-C(O)N(R19)-C-C-アルキレン-C(O)R19a;-N(R22)C(O)-C1--アルキレン-N(R22b)-N(R22c)(R22a);-C0--アルキレン-N(R23)-C1--アルキレン-N(R23b)R23a;又は-NR24C(O)-C1--アルキレン-OR24aであり;ここでR中のアルキレンの各々は独立してハロ、ヒドロキシ、及びアミノから選択される1、2、3、4、又は5の基で更に置換されていてもよい請求項4に記載の化合物。
【請求項21】
一つのRがクロロ、メトキシ、又はメチルであり、第二のRが-C(O)NR8a、-NRC(O)R9a、-N(R)C(O)-C-C-アルキレン-N(R7a)(R7b)、又は-C(O)N(R10)-C-C-アルキレン-N(R10a)R10b(ここで、R中のアルキレンの各々は独立してハロ、ヒドロキシ、及びアミノから選択される1、2、3、4、又は5の基で更に置換されていてもよい)である請求項20に記載の化合物。
【請求項22】
51がメチルであり;R50、R52、及びR53が水素であり、R54がハロ又はアルコキシであるか、又はR50、R52、及びR54が水素であり、R53がアルコキシである請求項19に記載の化合物。
【請求項23】




















から選択される請求項1に記載の化合物。
【請求項24】
3-{[(3-{[6-(メチルオキシ)キノリン-8-イル]アミノ}ピリド[2,3-b]ピラジン-2-イル)アミノ]スルホニル}安息香酸;3-{[(3-{[3,5-ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}ピリド[2,3-b]ピラジン-2-イル)アミノ]スルホニル}安息香酸;3-{[(2-{[3,5-ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}ピリド[2,3-b]ピラジン-3-イル)アミノ]スルホニル}安息香酸;3-{[(2-{[2-クロロ-5-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}ピリド[2,3-b]ピラジン-3-イル)アミノ]スルホニル}安息香酸;3-{[(3-{[2-クロロ-5-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}ピリド[2,3-b]ピラジン-2-イル)アミノ]スルホニル}安息香酸;3-{[(3-{[2-メチル-5-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}ピリド[2,3-b]ピラジン-2-イル)アミノ]スルホニル}安息香酸;3-{[(2-{[2-メチル-5-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}ピリド[2,3-b]ピラジン-3-イル)アミノ]スルホニル}安息香酸;3-{[(3-{[2,5-ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン-2-イル)アミノ]スルホニル}安息香酸;3-{[(3-{[3,5-ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン-2-イル)アミノ]スルホニル}安息香酸;3-{[(3-{[2-クロロ-5-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン-2-イル)アミノ]スルホニル}安息香酸;3-{[(3-{[2-メチル-5-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン-2-イル)アミノ]スルホニル}安息香酸;3-アミノ-N-(3-{[6-(メチルオキシ)キノリン-8-イル]アミノ}キノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド;3-アミノ-N-(3-{[3,5-ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド;3-アミノ-N-(3-{[2-クロロ-5-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド;3-アミノ-N-(3-{[2-メチル-5-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド;3-アミノ-N-(3-{[2,5-ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド;3-アミノ-N-(2-{[2-メチル-5-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}ピリド[2,3-b]ピラジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド;3-アミノ-N-(3-{[2-メチル-5-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}ピリド[2,3-b]ピラジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド;3-アミノ-N-(3-{[2-クロロ-5-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}ピリド[2,3-b]ピラジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド;3-アミノ-N-(2-{[2-クロロ-5-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}ピリド[2,3-b]ピラジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド;3-アミノ-N-(3-{[3,5-ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}ピリド[2,3-b]ピラジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド;3-アミノ-N-(2-{[3,5-ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}ピリド[2,3-b]ピラジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド;N-(3-{[6-(メチルオキシ)キノリン-8-イル]アミノ}キノキサリン-2-イル)-3-ニトロベンゼンスルホンアミド;N-(3-{[3,5-ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン-2-イル)-3-ニトロベンゼンスルホンアミド;N-(3-{[2-クロロ-5-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン-2-イル)-3-ニトロベンゼンスルホンアミド;N-(3-{[2-メチル-5-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン-2-イル)-3-ニトロベンゼンスルホンアミド;N-(2-{[3,5-ビス(メトキシ)フェニル]アミノ}ピリド[2,3-b]ピラジン-3-イル)-3-ニトロベンゼンスルホンアミド;N-(3-{[3,5-ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}ピリド[2,3-b]ピラジン-2-イル)-3-ニトロベンゼンスルホンアミド;N-(3-{[2-クロロ-5-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}ピリド[2,3-b]ピラジン-2-イル)-3-ニトロベンゼンスルホンアミド;N-(2-{[2-クロロ-5-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}ピリド[2,3-b]ピラジン-3-イル)-3-ニトロベンゼンスルホンアミド;N-(2-{[2,5-ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}ピリド[2,3-b]ピラジン-3-イル)-3-ニトロベンゼンスルホンアミド;及びN-(3-{[2,5-ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}ピリド[2,3-b]ピラジン-2-イル)-3-ニトロベンゼンスルホンアミドから選択される化合物。
【請求項25】
請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物と、薬学的に許容可能な担体、賦形剤、又は希釈剤を含有する薬学的組成物。
【請求項26】
疾患、障害、又は症状を治療する方法において、治療的有効量の式II:

[上式中、
、W、W、及びWは-C(Rla)=であり;あるいはW、W、W、及びWの一又は二は、独立して-N=で、残りは-C(Rla)=であり;
は-N(R5a)-であり;
Aはアリール、-S(O)-アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、アルコキシ、又は-アルキル-N(R)R7a(ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキル及びアルコキシ基の各々は、単独で又はA内の他の基の一部として、独立して一、二、三、又は四のR2aで置換されていてもよい)であり;あるいは
はアリール、アリールアルキル、アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキル(ここで、アリール、ヘテロアリール及びアルキル基の各々は一、二、三、又は四のR3dで置換されていてもよい)であり;
各Rlaは独立して水素、アルコキシ、アルキル、ニトロ、ハロ、シアノ、及び-C-C-アルキル-N(R)R7a(ここで、アルキル及びアルコキシ基の各々は、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、-N(R)R8a、及び-C(O)ORから選択される1、2、3、4、又は5の基で置換されていてもよい)から独立して選択され;
各R2a(R2aが存在する場合)は独立して、アルキル、アルケニル、-アルケニル-C(O)OR、-OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)-C-Cアルキル-N(R7b)R7a、-OC(O)-C-Cアルキル-N(R)R7a、-N(R)C(O)-CアルキルC(O)OR、C-C-アルキル-C(O)R、オキソ、ジオキソ、-S(O)-N(R)R7a、-C(O)OR、-CH(R)-C(O)OR、-S(O)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-C(O)N(R)-アルキル-OR、-C-Cアルキル-C(O)N(R)-C-C-アルキル-C(O)OR、-C-C-アルキル-C(O)N(R)R7a、アリール、アリールアルキル、-S-(C-Cアルキル)、ハロ、オキソ、ニトロ、-SCN、シアノ、及び-C-Cアルキル-N(R)R7a(ここで、アルキル(例えばアルコキシ内のアルキルを含む)、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリール基の各々は、単独で又はR内の他の基の一部として、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、-N(R)R8a、アルコキシ、及び-C(O)ORから選択される1、2、3、4、又は5の基で置換されていてもよい)から選択され;
各R3d(R3dが存在する場合)は独立して、オキソ、ニトロ、ハロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、C-C-シクロアルキル、-C0--アルキル-ヘテロシクロアルキル、-C0-アルキル-N(R)C(O)-C-C-アルキル-N(R7b)R7a、-C0-アルキル-N(R)C(O)-C-C-アルキル-N(R7b)C(O)R7a、-C-Cアルキル-C(O)-C-C-アルキル-N(R)R7a、-C0--アルキル-C(O)N(R)-C-C-アルキル-N(R7b)R7a、-C0--アルキル-C(O)N(R)-C-CアルキルC(O)OR7a、-C0-アルキル-N(R)C(O)-C-C-アルキル-(R7a)、-C0-アルキル-N(R)-C-C-アルキル-N(R7b)R7a、-C0-アルキル-N(R)C(O)-C-C-アルキル-N(R7b)-N(R7c)R7a、-C0-アルキル-N(R)C(O)O-C-C-アルキル-アリール、-C0-アルキル-C(O)N(R)-C-C-アルキル-N(R7b)R7a、-C0-アルキル-N(R)-C-Cアルキル-C(=N(R7b)(R7a))(NR7c7d)、-C-C-アルキル-アリール、-Co-C-アルキル-ヘテロアリール、-C-Cアルキル-ヘテロシクロアルキル、-O-C-Cアルキル-N(R)R7a、-C-Cアルキル-OR、-C-Cアルキル-C(O)OR、C-C-アルキル-N(R)R7a、-C-Cアルキル-C(O)NR7a、-C-Cアルキル-C(O)R、SR、-S(O)、-S(O)、-S(O)R、-SON(R)R7a、-SON(R)-C0-アルキル-N(R7b)R7a、-C-C-アルキル-N(R)-アリール、-C-C-アルキル-N(R)-ヘテロアリール、-C-C-アルキル-N(R)-ヘテロシクロアルキル、-C-C-アルキル-C(O)N(R)- C-C-アルキル-シクロアルキル、C-C-アルキル-C(O)N(R)-Co-C-アルキル-アリール、C-Cアルキル-C(O)N(R)-C-Cアルキル-ヘテロアリール、C-Cアルキル-C(O)N(R)-C-C-アルキル-ヘテロシクロアルキル、-C-C-アルキル-N(R)C(O)-C-C-アルキル-シクロアルキル、-C-C-アルキル-N(R)C(O)-C-C-アルキル-アリール、C-C-アルキル-N(R)C(O)-C-C-アルキル-ヘテロアリール、-C-C-アルキル-N(R)C(O)-C-C-アルキル-ヘテロシクロアルキル、C-C-アルキル-N(R)C(O)-C-C-アルキル-ヘテロシクロアルキルアリール、-N(R)C(O)OR、又は-NHC(O)Hであり、ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール(例えばアルコキシ内のアルキルを含む)、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリール基の各々は、単独で又はR3d内の他の基の一部として、独立して、アルキル、アルケニル、-C-C-アルキル-OR、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、-C(O)R、ニトロ、シアノ、オキソ、-C-C-アルキル-N(R)R8a、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、-C(O)OR、アルキルチオ、及びヒドロキシアルキルから選択される1、2、3、4、又は5の基で置換されていてもよく;
は水素、アリール、-C-C-アルキル-N(R)R7a、アルコキシ、又はC-Cアルキルであり、ここで、アルキル及びアリール基の各々は、単独で又はR内の他の基の一部として、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、-N(R)R8a、アルコキシ、及び-C(O)ORから選択される1、2、3、4、又は5の基で置換されていてもよく;あるいは
及びXは、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基を形成し、ここで、Xが-N(R5a)-であるとき、R5aは存在せず、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールの各々は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、-N(R)R7a、アルコキシ、及び-C(O)ORから選択される1、2、3、4、又は5の基で置換されていてもよく;
5aは水素、-C-Cアルキル-N(R)R7a、アルコキシ、アルキル、又はアリールであり、ここで、アルキル及びアリールの各々は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、-N(R)R8a、C-Cアルコキシ、又は-C(O)ORから選択される1、2、3、4、又は5の基で置換されていてもよく;あるいは
5a及びRは、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基を形成し、ここで、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールの各々は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、-N(R)R7a、C-Cアルコキシ、及び-C(O)ORから選択される1、2、3、4、又は5の基で置換されていてもよく;
及びRは、独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、又はアリールであり、各アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリールは、単独で又はR及びR内の他の基の一部として、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、及びハロから独立して選択される1、2、3、4、又は5の基で置換されていてもよく;
、R7a7b、R7c、R7d、R、及び8aは独立して水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、-O-C-Cアルキル-アリール、-C-Cアルキル-C(O)OR、-C-Cアルキル-C(O)R、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルの各々は、単独で又はR、R7a、R7b、R7c、R7d、R、及びR8a内の他の基の一部として、独立して、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、-S-C-Cアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C-Cアルコキシ、C-Cアルキル、ハロ、アリール、ヘテロシクロアルキルアルキル、及び一又は二のC-Cアルキルで置換されていてもよいヘテロアリールで置換されていてもよい]
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を含有する薬学的組成物を患者に投与するか、又は治療的有効量の式IIの化合物と薬学的に許容可能な担体、賦形剤、又は希釈剤を含有する薬学的組成物を患者に投与することを含む方法。
【請求項27】
疾患が癌である請求項26に記載の方法。
【請求項28】
疾患、障害、又は症状を治療する方法において、治療的有効量の請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を含有する薬学的組成物を患者に投与するか、又は治療的有効量の請求項1に記載の化合物とその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物と、薬学的に許容可能な担体、賦形剤、又は希釈剤を含有する薬学的組成物を患者に投与することを含む方法。
【請求項29】
疾患が癌である請求項28に記載の方法。
【請求項30】
癌が乳癌、大腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、胃癌、膠芽細胞腫、肝細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、メラノーマ、卵巣癌、子宮頸癌、膵臓癌、前立腺癌、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、又は甲状腺癌である請求項28に記載の方法。
【請求項31】
癌が、卵巣癌、子宮頸癌、乳癌、大腸癌、直腸癌、又は膠芽細胞腫である請求項28に記載の方法。

【公開番号】特開2013−56913(P2013−56913A)
【公開日】平成25年3月28日(2013.3.28)
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願2012−246525(P2012−246525)
【出願日】平成24年11月8日(2012.11.8)
【分割の表示】特願2008−534772(P2008−534772)の分割
【原出願日】平成18年10月9日(2006.10.9)
【出願人】(504408797)エクセリクシス, インク. (65)
【Fターム(参考)】