説明

ホスホジエステラーゼ10A阻害剤としてのイミダゾピリジンまたはイミダゾピリミジン誘導体

本発明は、式(I)(式中、R、R、R、R、RおよびAは、明細書および特許請求の範囲において定義されるとおりである)で表される新規イミダゾピリジン誘導体ならびにその生理学的に許容しうる塩およびエステルに関する。これらの化合物は、PDE10Aを阻害し、医薬として使用することができる。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、式(I):
【化1】


[式中、
Aは、NまたはC(R)であり;
は、水素、低級−アルキルまたはフルオロ−低級−アルキルであり;
は、ハロゲン、C(O)NRまたはC(O)ORであり;
は、水素、NR1011、低級−アルキル、低級−アルコキシ、フルオロ−低級−アルキルまたはフルオロ−低級−アルコキシであり;
は、水素、低級−アルキル、フルオロ−低級−アルキル、低級−アルコキシまたはフルオロ−低級−アルコキシであり;
は、ハロゲン、低級−アルキル、低級−アルコキシ、フルオロ−低級−アルキル、フルオロ−低級−アルコキシおよびヒドロキシからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基により、場合により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり;
は、水素、ハロゲン、CN、シクロアルキル、低級−アルキル、シクロアルキル−低級−アルキル、低級−アルコキシ、フルオロ−低級−アルキルまたはフルオロ−低級−アルコキシであり;
およびRは、互いに独立して、水素、低級−アルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、フルオロ−低級−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級−アルキル、NH−低級−アルキル、N(H,低級−アルキル)−低級−アルキル、N(低級−アルキル)−低級−アルキル、ヒドロキシ−低級−アルキル、ヒドロキシ−低級−アルコキシ−低級−アルキル、NHC(O)−低級−アルキル、N(H,低級−アルキル)C(O)−低級−アルキル、N(低級−アルキル)C(O)−低級−アルキル、低級−アルコキシ、ヒドロキシ−低級−アルキル−オキセタニル−低級−アルキル、オキソ−テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル−低級−アルキル、オキソ−テトラヒドロフラニル−低級−アルキル、ヒドロキシ−フルオロ−低級−アルキル、テトラヒドロフラニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、前記アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、低級−アルキル、低級−アルコキシ、フルオロ−低級−アルキル、フルオロ−低級−アルコキシおよびヒドロキシからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基により、場合により置換されていてもよく、
あるいは、RおよびRは、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、5,6−ジヒドロ−8−H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジニル、3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジニル、2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]へプチル、5,6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[1,2−a]ピラジニル、[1,4]オキサゼパニル、ピペラジニル、チオモルホリニルおよび2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]へプチルからなる群より選択されるヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルは、ハロゲン、低級−アルキル、低級−アルキル−C(O)、低級−アルコキシ−低級−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級−アルキル、N(低級−アルキル)、NH、N(H,低級−アルキル)、フルオロ−低級−アルキル、フルオロ−低級−アルキル−C(O)、低級−アルコキシおよびフルオロ−低級−アルコキシからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基により、場合により置換されていてもよく;
は、水素、低級−アルキルまたはフルオロ−低級−アルキルであり;
10およびR11は、互いに独立して、水素、低級−アルキルまたはフルオロ−低級−アルキルであるか、
あるいは、R10およびR11は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニルおよびピペラジニルからなる群より選択されるヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルは、ハロゲン、低級−アルキル、低級−アルコキシ、フルオロ−低級−アルキルおよびフルオロ−低級−アルコキシからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基により、場合により置換されていてもよい]
で表される新規イミダゾピリジン誘導体ならびにその薬学的に許容しうる塩およびエステルに関する。
【0002】
さらに、本発明は、上記化合物を製造するための製造法、このような化合物を含有する医薬製剤ならびに医薬製剤を製造するためのこれらの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【0003】
統合失調症は、妄想、幻覚、思考障害および精神病などの一過性の陽性症状、感情鈍麻、注意障害および社会的ひきこもりなどの持続性の陰性症状ならびに認識機能障害を特徴とする進行性の破壊的な神経疾患である(Lewis DA and Lieberman JA, Neuron,, 28:325-33, 2000)。ここ十数年間での研究は、「ドーパミン作動性機能亢進」仮説に焦点が置かれており、これによりドーパミン系の遮断を対象とする治療的介入がもたらされた(Vandenberg RJ and Aubrey KR., Exp. Opin. Ther. Targets, 5(4): 507-518, 2001; Nakazato A and Okuyama S, et al., Exp. Opin. Ther. Patents, 10(1): 75-98, 2000)。この薬理学的アプローチは、統合失調症患者の陽性症状を改善するが、一方で、機能転帰の最良の予測因子である陰性症状および認識症状への対応が十分ではない(Sharma T., Br.J. Psychiatry, 174(suppl. 28): 44-51, 1999)。さらに、最近の抗精神病薬による処置では、その薬理学が明確でないことに関係して、体重増加、錐体外路症状または糖および脂質代謝への影響などの有害な副作用を伴う。
【0004】
結論として、有効性および安全性プロフィールが改善された新規の抗精神病薬の開発が今なお必要とされている。非拮抗NMDA受容体アンタゴニストである、フェンシクリジン(PCP)および関連薬剤(ケタミン)などの化合物でグルタミン酸系を遮断することにより引き起こされる精神異常作用に基づいた、統合失調症の補完モデルが1960年代半ばに提唱された。興味深いことに、健常者でのPCP誘導性の精神異常作用は、陽性および陰性症状ならびに認知機能障害を合わせ持つため、患者の統合失調症と非常に類似している(Javitt DC et al., Biol. Psychiatry, 45: 668-679, 1999)。
【0005】
環状ヌクレオチドのサイクリックアデノシン一リン酸(cAMP)およびサイクリックグアノシン一リン酸(cGMP)は、神経伝達物質、光およびホルモンなどの様々な細胞外シグナルの生物学的応答の媒介に関与する、普遍的な二次メッセンジャーである。cAPMおよびcGMPは、cAMPおよびcGMP依存性キナーゼを活性化し、次いで、シナプス伝達、ニューロンの分化および生存の調節に関与するタンパク質をリン酸化することにより、特に、中枢神経系のニューロンにおいて、様々な細胞内プロセスを制御する。
【0006】
細胞内環状ヌクレオチド濃度の制御、ひいては環状ヌクレオチドシグナル伝達の重要な機構は、ホスホジエステラーゼによる3’,5’−リン酸ジエステル結合の加水分解を介して行われる。ホスホジエステラーゼ(PDE)は、ヒトにおいて、21個の異なる遺伝子にコードされ、その各々の遺伝子がいくつかのスプライス変異体をコードする、広範に発現している酵素ファミリーである(Beavo, J., Physiol. Rev. 1995, 75, 725-748; Conti, M., Jin, S.L., Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 1999, 63, 1-38; Soderling, S.H., Beavo, J.A., Curr. Opin. Cell Biol. 2000, 12, 174-179, Manallack, D.T. et al. J. Med.Chem. 2005, 48 (10), 3449-3462)。
【0007】
PDEファミリーは、それぞれ、環状ヌクレオチドに対する基質特異性、調節機構および阻害剤に対する感受性が異なっている。さらに、これらは、生物、中でも、器官の細胞そして細胞内においてさえも異なって局在している。これらの差に基づき、PDEファミリーは様々な生理機能において異なった関与を示す。
【0008】
PDE10Aは、1999年に3つの別々の研究グループにより報告された、単一の遺伝子にコードされる二重基質PDEである(Fujishige K., et al., Eur J Biochem (1999) 266(3):1118-1127, Soderling S.H., et al., ProcNatl Acad Sci USA (1999) 96(12):7071-7076, Loughney K., et al., Gene (1999) 234(1):109-117)。PDE10Aは、アミノ酸配列(779aa)、発現の組織特異的パターン、cAMPおよびcGMPに対する親和性ならびに特異的および一般的な阻害剤によるPDE活性に及ぼす効果に関して、他のメンバーの多重遺伝子ファミリーとは異なっている。
【0009】
PDE10Aは、脳、特に、側坐核および尾状核被殻で主に発現するPDEファミリーの中で、最も限定分布している1つである。さらに、PDE10Aは、視床、嗅球、海馬および前頭皮質において中程度の発現レベルを示す。これらの脳領域の全てが、統合失調症および精神病の病態生理に関係していることが示されたが、このことは、PDE10Aがこの破壊的な精神病において中心的な役割を担っていることを示唆している。PDE10A転写物の発現が、中枢神経系に加えて、甲状腺、下垂体、インスリン分泌膵臓細胞および精巣などの末梢組織でも観察される(Fujishige, K. et al., J. Biol. Chem. 1999, 274, 18438-18445, Sweet, L. (2005) WO 2005/012485)。一方で、PDE10Aタンパク質の発現は、腸神経節、精巣および精巣上体精子でのみ観察された(Coskran T.M, et al., J. Histochem. Cytochem. 2006, 54 (11), 1205-1213)。
【0010】
線条体において、mRNAおよびタンパク質の両方が、GABA(γ−アミノ酪酸)を含有する中型有棘突起ニューロンでのみ発現していることから、中枢神経系疾患を処置するための魅力的なターゲットになっている(Fujishige, K. et al., Eur. J. Biochem. 1999, 266, 1118-1127; Seeger, T.F. et al., Brain Res. 2003, 985, 113-126)。線条体中型有棘ニューロンは、主要な入力部位であり、そして、哺乳類の脳の基底核回路におる情報統合の第一の部位である。大脳基底核は、広範な皮質入力とドーパミン作動性シグナル伝達とを統合し、不要なまたは無関係なパターンを抑制しながら、関連する運動および認識パターンを計画、実行する、相互に連結した一連の皮質下核である(Graybiel, A.M. Curr. Biol. 2000, 10, R509-R511 (2000)。
【0011】
比較的特異的なPDE10A阻害剤であるパパベリンおよびPDE10Aノックアウトマウスを使用して、この酵素の生理学およびPDE10A阻害の潜在的治療有用性が研究されている。薬理学的または遺伝子破壊によるこの酵素の阻害は、活性の低下を引き起こし、精神運動刺激剤に対する応答を低下させる。また、阻害は、条件回避反応、臨床的抗精神病活性の予測となる行動反応も低下させる(Siuciak, J.A.; et al., Neuropharmacology 2006, 51 (2), 386-396; Siuciak, J.A.; et al., Neuropharmacology 2006, 51 (2), 374-385)。
【0012】
さらに、PDE10Aの阻害は、統合失調症に伴う陰性症状および認知症状を改善する可能性を持つ。実際に、パパベリンは、PCPの亜慢性処置により誘導したラット(NMDA受容体機能低下の典型的な動物例)において、余剰次元の移行学習の欠陥を緩和することが示された(Rodefer, J,S., et al., Eur. J. Neuroscience 2005, 2,: 1070-1076)。さらに、PDE10A2欠損マウスで社会相互作用の増加が観察された(Sano, H. J. Neurochem. 2008, 105, 546-556)。
【0013】
PDE10A阻害剤で処置することができる疾患には、大脳基底核、中枢神経系のその他の部分および他のPDE10A発現組織の機能障害により部分的に媒介されると考えられる疾患が挙げられるが、これらに限定されない。特に、PDE10Aの阻害が治療効果をもたらしうる疾患を処置することができる。
【0014】
これらの疾患には、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性および/もしくは認知症状、妄想性障害もしくは物質誘発性精神病性障害などのある種の精神障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害もしくは全般性不安障害などの不安障害、強迫性障害、薬物中毒、パーキンソン病もしくはむずむず脚症候群などの運動障害、アルツハイマー病もしくは多発脳梗塞性認知症などの認知欠損障害、鬱病もしくは双極性障害などの気分障害、または精神病、注意欠陥多動性障害(ADHD)もしくは関連の注意障害などの神経精神症状が挙げられるが、これらに限定されない。
【0015】
本発明の化合物は、また、cAMPシグナル伝達系を調節することにより、糖尿病および肥満などの関連障害の処置に適する。
【0016】
PDE10A阻害剤は、また、cAMPおよびcGMP濃度を上昇させることにより、ニューロンがアポトーシスを引き起こすことを抑制するのに有用であることから、抗炎症性を有するであろう。PDE10A阻害剤を用いて処置可能な神経変性障害には、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症、脳卒中または脊髄損傷が挙げられるが、これらに限定されない。
【0017】
癌細胞の増殖は、cAMPおよびcGMPにより阻害される。このように、cAMPおよびcGMPを上昇させることにより、PDE10A阻害剤は、腎細胞癌または乳癌などの様々な固形腫瘍および血液腫瘍の処置にも使用することができる。
【0018】
特に明記しない限り、本明細書において本発明を記述するために使用される様々な用語の意味および範囲を例示し、定義するために以下の定義を記載する。
【0019】
本明細書において、用語「低級」は、1〜7個、好ましくは、1〜4個の炭素原子からなる基を意味するために使用される。
【0020】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指し、フッ素、塩素および臭素が好ましい。
【0021】
用語「アルキル]は、単独でまたは他の基と組み合わされて、1〜20個の炭素原子、好ましくは、1〜16個の炭素原子、より好ましくは、1〜10個の炭素原子の一価の分岐鎖または直鎖飽和脂肪族炭化水素基を指す。また、後述する低級−アルキル基が好ましいアルキル基である。
【0022】
用語「低級−アルキル」は、単独でまたは他の基と組み合わされて、1〜7個の炭素原子、好ましくは、1〜4個の炭素原子の一価の分岐鎖または直鎖アルキル基を指す。この用語は、さらに、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、s−ブチル、t−ブチルなどの基により例示される。
【0023】
用語「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなどの、3〜10個の炭素原子、好ましくは、3〜6個の炭素原子の一価の炭素環式基を指す。
【0024】
用語「フルオロ−低級−アルキル」は、フッ素で一または複数置換された低級−アルキル基を指す。フルオロ−低級−アルキル基の例は、例えば、CFH、CFH、CF、CFCH、CF(CH、(CFCHおよびCFH−CFである。
【0025】
用語「アルコキシ」は、R’がアルキルである、基R’−O−を指す。用語「低級−アルコキシ」は、R’が低級−アルキルである、基R’−O−を指す。
【0026】
用語「フルオロ−低級−アルコキシ」は、R’’がフルオロ−低級−アルキルである、基R’’−O−を指す。フルオロ−低級−アルコキシ基の例は、例えば、CFH−O、CFH−O、CF−O、CFCH−O、CF(CH−O、(CFCH−OおよびCFH−CF−Oである。
【0027】
用語「ヒドロキシ−低級−アルキル」は、1〜3個のヒドロキシ基により置換された上記で定義される低級−アルキル基を指す。ヒドロキシ−低級−アルキル基の例は、例えば、ヒドロキシ−メチル、ヒドロキシ−エチル、ヒドロキシ−プロピル、3−ヒドロキシ−プロピル、2−ヒドロキシ−プロピル、3−ヒドロキシ−プロパ−2−イル、2,3−ジヒドロキシ−プロピルおよび1,3−ジヒドロキシ−プロパ−2−イルである。
【0028】
用語「ヒドロキシ−低級−アルコキシ」は、1〜3個のヒドロキシ基により置換された上記で定義される低級−アルコキシ基を指す。ヒドロキシ−低級−アルコキシ基の例は、例えば、ヒドロキシ−メトキシ、ヒドロキシ−エトキシ、ヒドロキシ−プロポキシ、3−ヒドロキシ−プロポキシ、2−ヒドロキシ−プロポキシ、3−ヒドロキシ−プロパ−2−オキシ、2,3−ジヒドロキシ−プロポキシおよび1,3−ジヒドロキシ−プロパ−2−オキシである。
【0029】
用語「ヒドロキシ−フルオロ−低級−アルキル」は、1〜3個のヒドロキシ基により置換された上記で定義されるフルオロ−低級−アルコキシ基を指す。ヒドロキシ−フルオロ−低級−アルコキシ基の例は、例えば、2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−エチル、3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピルである。
【0030】
用語「アリール」は、単独でまたは組み合わされて、特に記載のない限り、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、NO、低級−アルキル、ヒドロキシ−低級−アルキル、低級−アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ−低級−アルキル、HNC(O)、(H,低級−アルキル)NC(O)、(低級−アルキル)NC(O)、フルオロ−低級−アルキル、低級−アルキル−SO、低級−アルキル−SOO、低級−アルキル−SO−NH、低級−アルキル−SO−N(低級−アルキル)、HNSO、(H,低級−アルキル)NSO、(低級−アルキル)NSO、シアノ、ヘテロアリール、シクロアルキル、フェニルおよびフェニルオキシからなる群より独立して選択される、1〜5個、好ましくは、1〜3個の置換基により場合により置換されていてもよい、フェニルまたはナフチル基、好ましくは、フェニル基を指す。好ましい置換基は、ハロゲン、低級−アルキル、低級−アルコキシ、フルオロ−低級−アルキルおよびフルオロ−低級−アルコキシであってもよい。さらに、アリール基は、好ましくは、本明細書および以下の特許請求の範囲に記載のように置換されていてもよい。
【0031】
用語「ヘテロアリール」は、フリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、キノリニルおよびイソキノリニルなどの、窒素、酸素および/もしくは硫黄から選択される1、2もしくは3個の原子を含むことができる5〜6員の単環式芳香族環または9〜10員の二環式芳香族環を指す。好ましいヘテロアリール基は、ピリジニルまたはチアゾリルである。特に記載のない限り、ヘテロアリール基は、場合により、用語「アリール」に関連する前述の置換パターンを有していてもよい。さらに、ヘテロアリール基は、好ましくは、本明細書および以下の特許請求の範囲に記載のように置換されていてもよい。
【0032】
式(I)で表される化合物は、薬学的に許容しうる酸付加塩を形成することができる。このような薬学的に許容しうる塩の例は、生理学的に適合しうる、塩酸、硫酸、亜硫酸もしくはリン酸などの鉱酸;または、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、酢酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸またはサリチル酸などの有機酸との式(I)で表される化合物の塩である。用語「薬学的に許容しうる塩」は、そのような塩を指す。例えば、COOH基などの酸性基を含む式(I)で表される化合物は、さらに塩基との塩を形成することができる。このような塩の例は、例えば、Na−、K−、Ca−およびトリメチルアンモニウム塩などの、アルカリ、アルカリ土類およびアンモニウム塩である。用語「薬学的に許容しうる塩」は、また、このような塩を指す。酸を付加して得られる塩が好ましい。
【0033】
用語「薬学的に許容しうるエステル」は、カルボキシ基がエステルに変換された、式(I)で表される化合物の誘導体を包含する。低級−アルキル、ヒドロキシ−低級−アルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、アミノ−低級−アルキル、モノ−またはジ−低級−アルキル−アミノ−低級−アルキル、モルホリノ−低級−アルキル、ピロリジノ−低級−アルキル、ピペリジノ−低級−アルキル、ピペラジノ−低級−アルキル、低級−アルキル−ピペラジノ−低級−アルキルおよびアラルキルエステルが、適切なエステルの例である。メチル、エチル、プロピル、ブチルおよびベンジルエステルが、好ましいエステルである。用語「薬学的に許容しうるエステル」は、さらに、ヒドロキシ基が、例えば、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸などの、生体に非毒性の無機または有機酸で対応するエステルに変換された式(I)で表される化合物を包含する。
【0034】
詳細に述べると、本発明は、式(I):
【化2】


[式中、
Aは、NまたはC(R)であり;
は、水素、低級−アルキルまたはフルオロ−低級−アルキルであり;
は、ハロゲン、C(O)NRまたはC(O)ORであり;
は、水素、NR1011、低級−アルキル、低級−アルコキシ、フルオロ−低級−アルキルまたはフルオロ−低級−アルコキシであり;
は、水素、低級−アルキル、フルオロ−低級−アルキル、低級−アルコキシまたはフルオロ−低級−アルコキシであり;
は、ハロゲン、低級−アルキル、低級−アルコキシ、フルオロ−低級−アルキル、フルオロ−低級−アルコキシおよびヒドロキシからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基により、場合により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり;
は、水素、ハロゲン、CN、シクロアルキル、低級−アルキル、シクロアルキル−低級−アルキル、低級−アルコキシ、フルオロ−低級−アルキルまたはフルオロ−低級−アルコキシであり;
およびRは、互いに独立して、水素、低級−アルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、フルオロ−低級−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級−アルキル、NH−低級−アルキル、N(H,低級−アルキル)−低級−アルキル、N(低級−アルキル)−低級−アルキル、ヒドロキシ−低級−アルキル、ヒドロキシ−低級−アルコキシ−低級−アルキル、NHC(O)−低級−アルキル、N(H,低級−アルキル)C(O)−低級−アルキル、N(低級−アルキル)C(O)−低級−アルキル、低級−アルコキシ、ヒドロキシ−低級−アルキル−オキセタニル−低級−アルキル、オキソ−テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル−低級−アルキル、オキソ−テトラヒドロフラニル−低級−アルキル、ヒドロキシ−フルオロ−低級−アルキル、テトラヒドロフラニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、前記アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、低級−アルキル、低級−アルコキシ、フルオロ−低級−アルキル、フルオロ−低級−アルコキシおよびヒドロキシからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基により、場合により置換されていてもよく、
あるいは、RおよびRは、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、5,6−ジヒドロ−8−H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジニル、3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジニル、2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]へプチル、5,6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[1,2−a]ピラジニル、[1,4]オキサゼパニル、ピペラジニル、チオモルホリニルおよび2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]へプチルからなる群より選択されるヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルは、ハロゲン、低級−アルキル、低級−アルキル−C(O)、オキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級−アルキル、N(低級−アルキル)、NH、N(H,低級−アルキル)、フルオロ−低級−アルキル、フルオロ−低級−アルキル−C(O)、低級−アルコキシおよびフルオロ−低級−アルコキシからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基により、場合により置換されていてもよく;
は、水素、低級−アルキルまたはフルオロ−低級−アルキルであり;
10およびR11は、互いに独立して、水素、低級−アルキルまたはフルオロ−低級−アルキルであるか、
あるいは、R10およびR11は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニルおよびピペラジニルからなる群より選択されるヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルは、ハロゲン、低級−アルキル、低級−アルコキシ、フルオロ−低級−アルキルおよびフルオロ−低級−アルコキシからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基により、場合により置換されていてもよい]
で表される化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩およびエステルに関する。
【0035】
式(I)で表される化合物は個別に好ましく、その生理学的に許容しうる塩は個別に好ましく、そして、その薬学的に許容しうるエステルは個別に好ましいが、式(I)で表される化合物が特に好ましい。
【0036】
式(I)で表される化合物は、1個以上の不斉C原子を有することができ、従って、エナンチオマー混合物、立体異性体の混合物または光学的に純粋な化合物として存在することができる。
【0037】
本発明の好ましい実施態様は、AがNである、上述の式(I)で表される化合物に関する。他の好ましい化合物は、AがC(R)であり、Rが上記で定義される化合物である。好ましくは、Rは水素または低級−アルキルであり、より好ましくは、メチルである。
【0038】
本発明の別の好ましい実施態様は、RがC(O)NRであり、RおよびRが上記で定義される、上述の式(I)で表される化合物に関する。さらに好ましいのは、Rが水素またはNR1011であり、R10およびR11が上記で定義される。Rが水素である化合物が、特に好ましい。
【0039】
本発明の別の好ましい実施態様においては、Rは水素または低級−アルキルであり、より好ましくは、水素である。さらに、好ましいのは、Rが、ハロゲンから独立して選択される1〜2個の置換基により、場合により置換されていてもよいフェニルまたはチアゾリルである。より好ましくは、Rはフェニルである。
【0040】
本発明の他の好ましい化合物は、Rが水素、ハロゲン、CNまたはシクロアルキルである化合物、特に、Rが水素、CN、ブロモ、クロロまたはシクロプロピルである化合物である。
【0041】
本発明の他の好ましい化合物は、RおよびRが、互いに独立して、水素、低級−アルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、フルオロ−低級−アルキル、シクロアルキル、N(H,低級−アルキル)−低級−アルキル、ヒドロキシ−低級−アルキル、ヒドロキシ−低級−アルコキシ−低級−アルキル、N(低級−アルキル)C(O)−低級−アルキル、低級−アルコキシ、3−(ヒドロキシ−低級−アルキル)−オキセタン−3−イル−低級−アルキル、2−オキソ−テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル−低級−アルキル、ヒドロキシ−フルオロ−低級−アルキル、テトラヒドロフラニル、フェニルおよびピリジニルからなる群より選択されるか、あるいは、RおよびRが、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、5,6−ジヒドロ−8−H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジニル、3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジニル、2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]へプチル、5,6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[1,2−a]ピラジニル、[1,4]オキサゼパニル、ピペラジニル、チオモルホリニルおよび2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]へプチルからなる群より選択されるヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルが、ハロゲン、低級−アルキル、低級−アルキル−C(O)、低級−アルコキシ−低級−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級−アルキル、N(低級−アルキル)からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基により、場合により置換されていてもよい、化合物である。好ましくは、RおよびRは、互いに独立して、水素、低級−アルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキルおよびヒドロキシ−低級−アルキルからなる群より選択されるか、あるいは、RおよびRは、これらが結合する窒素原子と一緒になって、アゼチジニルおよびモルホリニルからなる群より選択されるヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルは、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群より独立して選択される1〜2個の置換基により、場合により選択されていてもよい。より好ましくは、RおよびRは、互いに独立して、水素、メチル、3−メトキシ−プロピルおよび3−ヒドロキシ−プロピルからなる群より選択されるか、あるいは、RおよびRは、これらが結合する窒素原子と一緒になって、3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル、モルホリン−4−イル、アゼチジン−1−イルまたは3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−イルを形成する。
【0042】
本発明の別の好ましい実施態様は、Rが低級−アルキルである、上記で定義される化合物を指す。本発明の他の好ましい化合物は、R10およびR11が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペリジニルまたはモルホリニルを形成する化合物である。
【0043】
特に、好ましい化合物は、実施例において、個別の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩ならびにその薬学的に許容しうるエステルとして記載される、式(I)で表される化合物である。さらに、後述の具体例で見出される置換基は、個別に、別個の本発明の好ましい実施態様をなす。
【0044】
好ましい式(I)で表される化合物は、
4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−アミド3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−ジメチルアミド3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−ジメチルアミド3−{[2−(4−フルオロ−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]−アミド}、
4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−チアゾール−2−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−メチルアミド3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−ジメチルアミド3−{[2−(3−フルオロ−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]−アミド}、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−ジメチルアミド3−[(2−チアゾール−2−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(3−メチル−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
1−メチル−5−(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
5−(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
1−エチル−5−(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
2−メチル−4−(ピロリジン−1−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
5−(6−シアノ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−(メチル−プロピル−アミド)3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
4−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]4−[(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−シクロプロピルアミド3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−4−(モルホリン−4−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[メチル−(2−メチルアミノ−エチル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−ジエチルアミド3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−tert−ブチルアミド3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−イソプロピルアミド3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
4−(5,6−ジヒドロ−8H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(3−メトキシ−プロピル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(3−ヒドロキシ−プロピル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−{[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エチル]−アミド}3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−ジメチルカルバモイルメチル−アミド3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−(メトキシ−メチル−アミド)3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(3−ヒドロキシメチル−オキセタン−3−イルメチル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(2−オキソ−テトラヒドロ−フラン−3−イル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]4−[(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−アミド]、
2−メチル−4−(1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]4−[(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]4−[(テトラヒドロ−フラン−3−イルメチル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]4−[(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−アミド]、
2−メチル−4−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
4−(5,6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−7−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−4−([1,4]オキサゼパン−4−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
4−(4−アセチル−ピペラジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−4−(ピペラジン−1−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
4−((S)−2−メトキシメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
4−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−4−(3−オキソ−ピペラジン−1−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
4−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−4−((1S,4S)−2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−4−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
4−(3−ヒドロキシメチル−モルホリン−4−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−フェニルアミド3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]4−ピリジン−4−イルアミド、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[ビス−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(1−ヒドロキシメチル−プロピル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
4−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
4−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−メチル−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(2−メトキシ−エチル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−エチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(5−モルホリン−4−イル−2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸3−{[2−(3−クロロ−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]−アミド}4−ジメチルアミド、
2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−メチルアミド3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(6−ブロモ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(6−シアノ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−4−(モルホリン−4−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(6−シアノ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(6−クロロ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−5−ピペリジン−1−イル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−4−(モルホリン−4−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(6−クロロ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−4−(モルホリン−4−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(5−モルホリン−4−イル−2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−アミド、
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(6−シクロプロピル−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−4−(モルホリン−4−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(6−シクロプロピル−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(5−モルホリン−4−イル−2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸3−[(6−シアノ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]4−[(3−ヒドロキシ−プロピル)−アミド]、
2−メチル−4−(ピペラジン−1−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(6−シアノ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸3−[(6−シアノ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]4−[(2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド]、
4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−アミド3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−ジメチルアミド3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−アミド]、
1−メチル−5−(2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−メチルアミド3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(3−メトキシ−プロピル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−アミド]、
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−イソプロピルアミド3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−アミド]、および
2−メチル−4−(モルホリン−4−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−アミド
からなる群より選択される化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩およびエステルである。
【0045】
特に好ましい式(I)で表される化合物は、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−ジメチルアミド3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
4−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−4−(モルホリン−4−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(3−メトキシ−プロピル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(3−ヒドロキシ−プロピル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
4−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(6−ブロモ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−4−(モルホリン−4−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(6−シアノ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(6−クロロ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−4−(モルホリン−4−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(6−クロロ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(6−シクロプロピル−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−4−(モルホリン−4−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(6−シクロプロピル−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−ジメチルアミド3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(3−メトキシ−プロピル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−アミド]、
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−アミド、および
2−メチル−4−(モルホリン−4−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−アミド
からなる群より選択される化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩およびエステルである。
【0046】
本発明において、一般式(I)の化合物を官能基で誘導化して、in vivoで元の親化合物に変換されうる誘導体を提供することができることは明白であろう。
【0047】
本発明は、さらに、上記で定義される式(I)で表される化合物を製造するための製造方法に関し、該製造方法は、式(II):
【化3】


で表される化合物を、式(III):
【化4】


で表される化合物と反応させることを含む。
[式中、R、R、R、R、RおよびAは、上記で定義されるとおりである]
【0048】
式(II)で表される化合物と式(III)で表される化合物の反応は、実施例に記載の条件下または当業者によく知られた条件下で実施することができる。例えば、本反応を、ジメチルホルムアミド(DMF)、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン、ジクロロメタン、酢酸エチル、1−メチル−2−ピロリドン(NMP)などの溶媒中、例えば、−10〜120℃、しかし典型的には、0℃〜室温の温度範囲で、大気圧または高圧下で実施することができる。本反応は、一工程または複数の工程で実施することができる。本反応が一工程で実施される場合、通常、変換は、カップリング試薬、例えば、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸(TBTU)、プロピルホスホン酸無水物などを用いて達成される(多くの化学的に多様なカップリング試薬が文献に記載されている)。本反応が複数の工程で実施される場合、酸(II)は、通常、例えば、ジクロロメタンなどの溶媒中または無溶媒で、DMFなどの添加剤を添加または非添加で、塩化チオニル、塩化スルフリル、オキシ塩化リン、塩化オキサリルなどとの反応により、例えば、酸塩化物または酸無水物などの反応種に変換される。次に、これは、別の工程において、アミン(III)を添加することにより、生成物(I)に変換される。第二の工程は、典型的には、ジメチルホルムアミド(DMF)、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン、ジクロロメタン、酢酸エチル、1−メチル−2−ピロリドン(NMP)などの溶媒中で、例えば、−10〜120℃、しかし典型的には、0℃〜室温の温度範囲で、大気圧または高圧下で実施される。しばしば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基を反応混合物に添加することが有利となる場合がある。
【0049】
式(II)および(III)で表される化合物を、当業者に公知のまたは後述のまたはその類似の方法により、調製することができる。特に明記しない限り、R、R、R、R、RおよびAは、上述のとおりである。
【0050】
本発明は、また、上述の製造方法で調製される、上記で定義される式(I)で表される化合物に関する。
【0051】
式1で表される化合物は、スキーム1に従って、部分構造2および3から調製することができる。アミドカップリングとして通常知られている変換を、いくつかの方法で達成することができる。1つの方法では、酸2を、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸(TBTU)などのカップリング試薬を用いて活性化し、アミン3を添加して、所望の生成物1に変換する。別の方法では、酸2を、例えば、塩化チオニルと反応させて、酸塩化物に変換して活性化する。次に、酸塩化物を、アミン3を添加して、所望の生成物1に変換する。塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)を、遊離HClを結合するために通常添加する。
【0052】
【化5】

【0053】
式3で表される化合物は、スキーム2に従って、調製することができる:(置換)2−アミノ−イソニコチン酸エステルなどの一般式4で表される化合物を、NaHCOなどの適切な塩基を用いて、(置換)2−ブロモアセトフェノンなどの化合物5と反応させて6を得る(工程a)。次に、エステル6を、例えば、KOHと反応させることによりけん化する(工程b)。次に、得られた酸7を転位−分解反応させて、カルバメート8を得る(工程c)。このような転位−分解反応の多くの変形例が知られている;例えば、工程cが、tert−ブタノール中、ジフェニルホスホリルアジドおよび塩基で処理することにより達成される場合、Boc保護アミン8(R14=tBu)が得られる。これらの後者の条件は、Curtius分解として知られる反応の変形例である。次に、得られたカルバメート8を、R14の性質に従って、適切な反応条件によりアミンに変換することができる(工程d);例えば、R14=tBuである場合、その変換は、通常、酸、例えば、トリフルオロ酢酸で処理することにより達成される。あるいは、式3で表される化合物は、ピリジンジアミンまたはピリミジンジアミン9から、5およびNaHCOなどの適切な塩基と反応させることにより調製することができる(工程e)
【0054】
【化6】

【0055】
=COOEtである式2で表される化合物を、スキーム3に従って、公知の手順と同様にして調製することができる:化合物10を、ヒドラジンまたはその塩と反応させて、ピラゾール12を得る(工程f、A. Hanzlowsky, B. Jelencic, S. Recnik, J. Svete, A. Golobic, B. Stanovnik J. Heterocyclic Chem. 2003, 40(3), 487-498の方法と同様にして)。次に、ジエステル12の選択的なモノけん化から、2−COOEtが得られる(工程g、Perez et al., Spanish patent appl. ES 493459の方法と同様にして)。
【0056】
【化7】

【0057】
=CONRである式2で表される化合物を、スキーム4に従って調製することができる:ジエステル12を、適切な生化学(酵素的)変換により選択的にモノけん化して、13にすることができる(工程h)。次に、得られた酸を、例えば、プロピルホスホン酸無水物などのカップリング試薬を用いて活性化し、そして、第一級または第二級アミンと反応させて、アミド14を得る(工程i)。例えば、NaOHと反応させることにより14をけん化して、2−CONRを得ることができる(工程k)。
【0058】
【化8】

【0059】
式1で表される化合物を、スキーム5に従ってさらに変換することができる。例えば、KOHと反応させることにより1−COOEtをけん化して、15を得ることができる(工程l)。酸15を、TBTUなどの適切な試薬を用いて活性化させて、第一級または第二級アミンを用いて、1−CONRに変換することができる(工程m)。あるいは、1−COOEtを、例えば、メチルアミンなどのアミンと反応させることにより、1−CONRに直接変換することができる(工程n)。
【0060】
【化9】

【0061】
全ての反応は、典型的には、適切な溶媒中、アルゴンまたは窒素雰囲気下で実施される。
【0062】
酸との対応する塩を、当業者に公知の標準的な方法、例えば、式(I)で表される化合物を、例えば、ジオキサンまたはTHFなどの適切な溶媒に溶解させ、適量の対応する酸を添加することにより得ることができる。生成物は、通常、濾過またはクロマトグラフィーにより単離することができる。塩基を用いた、式(I)で表される化合物の薬学的に許容しうる塩への変換は、このような化合物をこのような塩基で処理することにより実施することができる。このような塩を生成するための1つの可能な方法としては、例えば、適切な溶媒(例えば、エタノール、エタノール−水混合物、テトラヒドロフラン−水混合物)に溶かした化合物の溶液に、例えば、M(OH)(式中、M=金属またはアンモニウムカチオンであり、n=水酸化物アニオンの数である)などの塩基性塩を1/n当量添加して、蒸発または凍結乾燥により溶媒を除去することである。
【0063】
式(I)で表される化合物の薬学的に許容しうるエステルへの変換は、例えば、分子中に存在する適切なカルボキシ基を、例えば、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸(BOP)、N,N−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI)またはO−(1,2−ジヒドロ−2−オキソ−1−ピリジル)−N,N,N,N−テトラ−メチルウロニウム−テトラフルオロホウ酸(TPTU)などの縮合剤を用いて、適切なアルコールで処理することにより、あるいは、酸性条件下、例えば、塩酸、硫酸などのような強鉱酸の存在下で、適切なアルコールと直接反応させることにより実施することができる。ヒドロキシル基を有する化合物は、適切な酸を用いて、類似の方法によりエステルに変換することができる。
【0064】
式(I)で表される化合物ならびに全ての中間体生成物は、これらの調製が実施例において記載されない場合は、類似の方法または上述の方法に従って調製することができる。出発物質は当技術分野で公知の市販品を用いるか、または当業者に公知の方法もしくはその類似の方法により調製することができる。
【0065】
上述のように、PDE10A活性を阻害する本発明の新規化合物が見出された。従って、本発明の化合物は、PDE10A阻害剤により調節される疾患の治療および/または予防のために、単独でまたは他の薬物と組み合わせて使用することができる。これらの疾患には、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性および/もしくは認知症状、妄想性障害もしくは物質誘発性精神病性障害などのある種の精神障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害もしくは全般性不安障害などの不安障害、薬物中毒、パーキンソン病もしくはむずむず脚症候群などの運動障害、アルツハイマー病もしくは多発脳梗塞性認知症などの認知欠損障害、鬱病または双極性障害などの気分障害、または精神病、注意欠陥多動性障害(ADHD)もしくは関連の注意障害などの神経精神症状が挙げられるが、これらに限定されない。他の障害は、2型糖尿病などの糖尿病および関連障害、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症、脳卒中または脊髄損傷などの神経変性障害、腎細胞癌または乳癌などの固形腫瘍および血液腫瘍である。
【0066】
従って、本発明は、また、上記で定義される化合物ならびに薬学的に許容しうる担体および/または医薬佐剤を含む医薬組成物に関する。
【0067】
本発明は、同様に、治療活性物質として、特に、PDE10A阻害剤により調節される疾患の治療および/または予防のための治療活性物質として、特に、精神障害、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性および/または認知症状、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物中毒、運動障害、パーキンソン病、むずむず脚症候群、認知欠損障害、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、気分障害、鬱病、双極性障害、神経精神症状、精神病、注意欠陥多動性障害、注意障害、糖尿病および関連障害、2型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、脳卒中、脊髄損傷、固形腫瘍、血液腫瘍、腎細胞癌ならびに乳癌の治療および/または予防のための治療活性物質として使用するための、上述の化合物を包含する。
【0068】
別の好ましい実施態様においては、本発明は、上述の化合物をヒトまたは動物に投与することを含む、PDE10A阻害剤により調節される疾患の治療的および/または予防的処置のための、特に、精神障害、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性および/または認知症状、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物中毒、運動障害、パーキンソン病、むずむず脚症候群、認知欠損障害、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、気分障害、鬱病、双極性障害、神経精神症状、精神病、注意欠陥多動性障害、注意障害、糖尿病および関連障害、2型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、脳卒中、脊髄損傷、固形腫瘍、血液腫瘍、腎細胞癌ならびに乳癌の治療的および/または予防的処置のための方法に関する。
【0069】
本発明は、また、PDE10A阻害剤により調節される疾患の治療的および/または予防的処置のための、特に、精神障害、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性および/または認知症状、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物中毒、運動障害、パーキンソン病、むずむず脚症候群、認知欠損障害、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、気分障害、鬱病、双極性障害、神経精神症状、精神病、注意欠陥多動性障害、注意障害、糖尿病および関連障害、2型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、脳卒中、脊髄損傷、固形腫瘍、血液腫瘍、腎細胞癌ならびに乳癌の治療的および/または予防的処置のための、上記で定義される化合物の使用を包含する。
【0070】
本発明は、また、PDE10A阻害剤により調節される疾患の治療的および/または予防的処置のための、特に、精神障害、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性および/または認知症状、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物中毒、運動障害、パーキンソン病、むずむず脚症候群、認知欠損障害、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、気分障害、鬱病、双極性障害、神経精神症状、精神病、注意欠陥多動性障害、注意障害、糖尿病および関連障害、2型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、脳卒中、脊髄損傷、固形腫瘍、血液腫瘍、腎細胞癌ならびに乳癌の治療的および/または予防的処置のための医薬を調製するための、上述の化合物の使用に関する。このような医薬は、上述の化合物を含む。
【0071】
統合失調症の予防および/または治療が好ましい適応症である。さらに、統合失調症に伴う陽性、陰性および/または認知症状の予防および/または治療が好ましい。
【0072】
本発明の化合物の活性を決定するために、以下の試験を実施した。本発明の化合物のPDE10活性は、以前に記載された下記方法と同様の、Scintillation Proximity Assay (SPA)ベースの方法を用いて決定する(Fawcett, L. et al., ProcNatl Acad Sci USA(2000) 97(7):3702-3707)。
【0073】
PDE10A1およびPDE10A2は、PDE10Aの2つのスプライス変異体である。これら2つのスプライス変異体は、タンパク質のN末端部分が異なることが知られている。PDE10A1およびPDE10A2の触媒ドメインは同じである。従って、後述するPDE10A2のアッセイは、また、PDE10A1についての代表例であり、そして、一般的にPDE10Aについての代表例でもある。
【0074】
PDE10A2アッセイを、96ウェルマイクロタイタープレートで2工程手順により実施した。80μlの反応混合物には、20mM HEPES/10mM MgCl/0.05mg/ml緩衝液(pH7.5)、50nM cGMP(Sigma)および50nM [H]−cGMP(GE Healthcare)、0.25nM PDE10A2を含め、さらに特異的な試験化合物を含有または不含とした。可能性のある阻害剤の濃度範囲を用いて、50%の効果をもたらす阻害剤濃度(例えば、IC50、PDE10A2活性を50%阻害する拮抗剤の濃度)を算出するためのデータを生成した。非特異的活性を酵素を添加せずに試験した。基質溶液(cGMPおよび[H]−cGMP)を添加して反応を開始させ、室温で30分間進行させた。50μlの反応混合物を、YSi-SPAシンチレーションビーズ(GE Healthcare)(25μl)を18mM硫酸亜鉛溶液(停止試薬)に含有するOptiPlate(Perkin Elmer)に移して反応を停止させた。1時間振とうした後、プレートを1000rpmで1分間遠心し、ビーズを沈降させた。その後、Perkin Elmer TopCount Scintillationプレートリーダーで放射性カウントを測定した。
【0075】
ヒトPDE10A2の触媒ドメインの残基セリン449〜アスパラギン酸789を、cDNA(Origene)ならびにGatewayリコンビナントサイトから得られたオリゴヌクレオチド5’−GGGGACAAGTTTGTACAAAAAAGCAGGCTTAGTACCTAGAGGATCAAGCATTTGTACTTCAGAAG−3’(配列番号1)(AttB1リコンビナントサイトをボールド体で、トロンビンプロテアーゼ切断部位をイタリック体で示す)および5’−GGGGACCACTTTGTACAAGAAAGCTGGGTCAATCTTCAGATGCAGCTG−3’(配列番号2)(AttB2リコンビナントサイトをボールド体で示す)を用いてPCRで増幅した。PCR産物をpDONR221とのBP組み換え反応に使用して、実証済みのDNA配列であるpENTR Thm−PDE10A2(S449−D789)を生成し、次いで、pET11aのGateway改変バージョンとのLR組み換え反応に使用した。得られた発現ベクターのplacT7.2 H6−(gwl)−Thm−PDE10A2(S449−D789)は、確認済みのDNA配列であり、これをE. coliのBL21(DE3) pLysS株に形質転換して、20℃、TB培地中で、600nmでの光学濃度1.0で、最終濃度0.5mMのIPTGで20時間かけて誘導することにより組み換えタンパク質を産生させた。タンパク質の約30%が細胞ホモジネートの可溶性画分であった。Ni-NTA、HiTrapQ/HiTrapSの連続クロマトグラフィーを用いてタンパク質を精製した。室温でトロンビンを消化した後、HiTrapChelating/HiTrap Benzamindinクロマトグラフィーで不純物、未切断タンパク質およびトロンビンを除去した。25mMHEPES(pH8.4)、0.15MNaClで平衡化したSuperdex 75サイズ排除クロマトグラフィーで、PDE10A2(S449−D789)の最終精製を実施した。純粋なタンパク質収量が培養体積の2mg/リッターであったが、比較的低い。SDS−PAGE、HPLCおよび超遠心分析法で示されるように、タンパク質純度は>95%であり、単量体および単分散タンパク質であった。
【0076】
式(I)の化合物は、好ましくは、10μM以下、好ましくは、5μM以下、より好ましくは、1μM以下のIC50値を有する。好ましくは、IC50値は、0.01nM以上である。以下の表は、いくつかの実施例のデータを示す。
【0077】
【表1】



【0078】
式(I)で表される化合物および/またはそれらの薬学的に許容しうる塩を、医薬として、例えば、経腸、非経口または局所投与用の医薬製剤の形態で使用することができる。これらは、例えば、経口的に、例としては、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質および軟質ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤または懸濁剤の剤形で、経直腸的に、例としては、坐剤の剤形で、非経口的に、例としては、注射剤または懸濁剤または注入液の剤形で、あるいは、局所的に、例としては、軟膏、クリーム剤または油剤の剤形で投与することができる。経口投与が好ましい。
【0079】
医薬製剤の製造は、記載の式(I)で表される化合物および/またはそれらの薬学的に許容しうる塩を、場合により、他の治療上有益な物質と組み合わせて、好適で非毒性かつ不活性な治療上適合性のある固体または液体担体材料、所望であれば、通常の医薬佐剤と一緒にガレヌス製剤の投与形態にすることによる、当業者によく知られている方法で実施することができる。
【0080】
適切な担体材料は、無機担体材料のみならず、有機担体材料でもある。従って、例えば、ラクトース、トウモロコシデンプンまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩を、錠剤、コーティング錠、糖衣錠および硬質ゼラチンカプセル剤用の担体材料として使用することができる。軟質ゼラチンカプセル剤に適切な担体材料は、例えば、植物油、ロウ、脂肪ならびに半固形および液体ポリオールである(しかし、軟質ゼラチンカプセル剤の場合、活性成分の性質によっては、担体を必要としない)。液剤およびシロップ剤の製造に適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、スクロース、転化糖などである。注射剤に適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロールおよび植物油である。坐剤に適切な担体材料は、例えば、天然または硬化油、ロウ、脂肪および半液体または液体ポリオールである。局所製剤に適切な担体材料は、グリセリド、半合成および合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコールならびにセルロース誘導体である。
【0081】
通常の安定剤、保存剤、湿潤剤および乳化剤、稠度向上剤、風味向上剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤およびマスキング剤ならびに酸化防止剤が医薬佐剤として考慮される。
【0082】
式(I)で表される化合物の用量は、管理される疾患、患者の年齢および個別の状態ならびに投与形態に応じて広範に変更可能であり、そして、当然のことであるが、特定の症例の各々で個々の要件に合わせて調整される。成人患者では、約0.1〜2000mg、特に、約1〜500mgの1日投与量が考慮される。疾患の重篤度および正確な薬物動態学的プロフィールに応じて、本化合物を、1回または数回の一日投与量単位で、例えば、1〜3回の投与量単位で投与することができる。
【0083】
医薬製剤は、式(I)で表される化合物を約0.1〜500mg、好ましくは、1〜200mg含有することが都合がよい。
【0084】
以下の実施例は、本発明をさらに詳細に説明するために役立つ。しかしながら、それらは本発明の範囲をいずれにおいても限定することを意図するものではない。
【0085】
実施例
実施例1
4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド
【化10】


工程1: 2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−カルボン酸メチルエステル
2−アミノ−イソニコチン酸メチルエステル(5g、32mmol)、ω−ブロモアセトフェノン(6.47g、32mmol)、NaHCO(2.95g、35mmol)およびメタノール(30ml)の混合物を、アルゴン雰囲気下で加熱還流した(3時間)。冷却した後、水(20ml)を添加し、混合物を室温で撹拌して(15分間)、濾過した。得られた固体を洗浄して(水、メタノール、ジエチルエーテル)、真空下で乾燥させた。生成物(6.8g、85%)を、さらに精製することなく次の工程に使用した。MS(m/e)=253.2[M+H
【0086】
工程2: 2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−カルボン酸
NaOH水溶液(1N、54ml、54mmol)を、2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−カルボン酸メチルエステル(6.8g、27mmol)のエタノール(50ml)および水(25ml)混合懸濁液に添加した。混合物を加熱還流した(2時間)。得られた清澄な溶液を冷却し、砕いた氷(50g)に注ぎ;HCl(25%、10ml)を添加した。次に、混合物を濾過して、沈殿物を洗浄し(エタノール)、真空下で乾燥させた。得られた固体(6.36g、99%)を、さらに精製することなく次の工程に使用した。MS(m/e)=239.1[M+H
【0087】
工程3: (2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
アルゴン雰囲気下、ジフェニルホスホリルアジド(8.16g、27mmol)を、2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−カルボン酸(6.36g、27mmol)およびトリエチルアミン(5.40g、53mmol)のtert−ブタノール(100ml)溶液に添加した。混合物を一晩加熱還流した後、冷却して、酢酸エチル(100ml)で希釈した。混合物を濾過して、濾液を洗浄し(飽和NHCl、水、ブライン)、乾燥させた(NaSO)。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CHCl:MeOH=100:0〜60:40)により、残渣から標記化合物(4.81g、55%)を単離した。MS(m/e)=254.2[M−Boc+H
【0088】
工程4: 2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イルアミン
トリフルオロ酢酸(30ml)を、(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(4.81g、15mmol)のCHCl(30ml)溶液に添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。次に、混合物を洗浄して(水、2×50ml)、乾燥させて(NaSO)、溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CHCl:MeOH=100:0〜60:40)により、残渣から標記化合物(2.25g、73%)を得た。MS(m/e)=210.1[M+H
【0089】
工程5: 4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド
窒素雰囲気下、N−N−ジイソプロピルエチルアミン(749mg、6mmol)および2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸(TBTU、744mg、1.94mmol)を、4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(310mg、1.94mmol、Art-Chem B000148)のDMF(5ml)溶液に添加した。30分後、2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イルアミン(404mg、1.94mmol)を添加し、褐色の溶液を週末にかけて撹拌した(室温)。反応混合物を酢酸エチルに溶かし、水で洗浄した。乾燥(NaSO)させた後、溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜50:50)により標記化合物(170mg、25%)を単離した。MS(m/e)=352.2[M+H
【0090】
実施例2
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−アミド3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]
【化11】


標記化合物を、工程5で、4−カルバモイル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(Art-Chem, B025769)を使用して、実施例1と同様にして調製した。MS(m/e)=361.2[M+H
【0091】
実施例3
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−ジメチルアミド3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]
【化12】


標記化合物を、工程5で、4−ジメチルカルバモイル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(Art-Chem, B026646)を使用して、実施例1と同様にして調製した。MS(m/e)=389.3[M+H
【0092】
実施例4
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−ジメチルアミド3−{[2−(4−フルオロ−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]−アミド}
【化13】


標記化合物を、工程1で、4−フルオロフェナシルブロミドを使用して、そして、工程5で、4−ジメチルカルバモイル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(Art-Chem, B026646)を使用して、実施例1と同様にして調製した。MS(m/e)=407.2[M+H
【0093】
実施例5
4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−チアゾール−2−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド
【化14】


標記化合物を、工程1で、2−ブロモ−1−チアゾール−2−イル−エタノンを使用して、実施例1と同様にして調製した。MS(m/e)=359.0[M+H
【0094】
実施例6
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−メチルアミド3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]
【化15】


メチルアミン(2Nメタノール溶液、2ml)を、1−メチル−5−(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(実施例10、100mg、0.26mmol)のTHF(2ml)溶液に添加した。明褐色の懸濁液を、3日間室温で維持した。次に、溶媒を蒸発させ、分取逆相HPLC(Agilent Zorbax XdB-C18カラム、時間/実行〜7分、流速30ml/分、溶媒グラジエントHO/CHCN=95:5〜5:95)により、残渣から標記化合物(46mg、49%)を単離した。MS(m/e)=375.2[M+H
【0095】
実施例7
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−ジメチルアミド3−{[2−(3−フルオロ−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]−アミド}
【化16】


標記化合物を、工程1で、3−フルオロフェナシルブロミドを使用して、そして、工程5で、4−ジメチルカルバモイル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(Art-Chem, B026646)を使用して、実施例1と同様にして調製した。MS(m/e)=407.2[M+H
【0096】
実施例8
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−ジメチルアミド3−[(2−チアゾール−2−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]
【化17】


標記化合物を、工程1で、2−ブロモ−1−チアゾール−2−イル−エタノンを使用して、そして、工程5で、4−ジメチルカルバモイル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(Art-Chem, B026646)を使用して、実施例1と同様にして調製した。MS(m/e)=396.1[M+H
【0097】
実施例9
4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(3−メチル−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド
【化18】


標記化合物を、工程1で、α−ブロモプロピオフェノンを使用して、実施例1と同様にして調製した。MS(m/e)=366.1[M+H
【0098】
実施例10
1−メチル−5−(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル
【化19】


工程1: 2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸ジエチルエステル
アルゴン雰囲気下、メチルヒドラジン(1.15g、25mmol)およびHCl(36,5%水溶液、2.5ml)を、2−ジメチルアミノメチレン−3−オキソ−コハク酸ジエチルエステル(6.07g、25mmol、Hanzlowsky et al., J. Heterocyclic Chem. 2003, 40(3), 487-498の方法により得た)のエタノール(200ml)溶液に添加した。混合物を、HPLC分析により出発物質の消失が確認されるまで60℃で加熱した(2時間)。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶かし、洗浄した(水)。有機層を乾燥させ(NaSO)、溶媒を蒸発させて、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜60:40)により、混合物から標記化合物(2.06mg、36%)を単離した(位置異性体の1−メチル−1H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸ジエチルエステルも単離することができ、NOE−H−NMRにより所望の生成物と区別することができる)。MS(m/e)=227.2[M+H
【0099】
工程2: 2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−エチルエステル
(この化合物は、Perez et al., Spanish patent appl. ES 493459の方法と同様にして調製した)2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸ジエチルエステル(2.06g、9.1mmol)を、NaOH溶液(0.5M水溶液、20ml、10mmol)に懸濁し、加熱還流した(30分間)。HPLC検査から、この時点で変換が完了していない場合、少量のNaOHを30分間隔で添加した。反応混合物を冷却し、HClを添加して、さらに30分間撹拌した(室温)。沈殿物を濾過して、洗浄して(水、少量)、真空下で乾燥させた。標記化合物を白色の固体として得て(1.27g、70%)、さらに精製することなく次の工程に使用した。MS(m/e)=198[M+H
【0100】
工程3: 1−メチル−5−(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル
標記化合物を、工程5で、2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−エチルエステルを使用して、実施例1と同様にして調製した。MS(m/e)=390.3[M+H
【0101】
実施例11
5−(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル
【化20】


標記化合物を、工程1で、ヒドラジン一水和物塩酸塩を使用して、実施例10と同様にして調製した。MS(m/e)=376.4[M+H
【0102】
実施例12
1−エチル−5−(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル
【化21】


工程1: 2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸ジエチルエステル
アルゴン雰囲気下、ヒドラジン一水和物塩酸塩(1.91g、28mmol)およびHCl(36,5%水溶液、2.8ml)を、2−ジメチルアミノメチレン−3−オキソ−コハク酸ジエチルエステル(6.8g、28mmol、Hanzlowsky et al., J. Heterocyclic Chem. 2003, 40(3), 487-498の方法により得た)のエタノール(100ml)溶液に添加した。混合物を60℃で加熱した(3時間)。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶かし、洗浄した(水)。有機層を乾燥させ(NaSO)、溶媒を蒸発させて、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜60:40)により、混合物から標記化合物(1.81mg、31%)を単離した。MS(m/e)=383.3[M+H
【0103】
工程2: 2−エチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸ジエチルエステル
ナトリウム(240mg)をエタノール(30ml)に溶解させて、ナトリウムエトキシド溶液を新たに調製した。2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸ジエチルエステル(800mg、3.77mmol)を、このナトリウムエトキシド溶液(11ml)に溶解させ、10分間撹拌(室温)した後、ヨウ化エチル(1.4g、9mmol)を滴下した。添加終了後、出発物質が全て消費されるまで(1時間)、混合物を加熱還流した。次に、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶かし、洗浄した(水)。有機層を乾燥させ(NaSO)、蒸発させて、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜60:40)により、混合物から標記化合物(280mg、31%)を単離した(位置異性体の1−エチル−1H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸ジエチルエステルも単離することができ、NOE−H−NMRにより所望の生成物と区別することができる)。MS(m/e)=241.1[M+H
【0104】
工程3: 2−エチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−エチルエステル
2−エチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸ジエチルエステル(280mg、1.2mmol)を、NaOH溶液(0.5M水溶液、2.8ml)に懸濁し、HPLC分析から出発物質が消費されたことが確認されるまで室温で撹拌した(4時間)。HCl(1N、1ml)を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(NaSO)、蒸発させて、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜60:40)により、混合物から標記化合物(200mg、81%)を単離した。MS(m/e)=211.1[M−H
【0105】
工程4: 1−エチル−5−(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル
標記化合物を、工程5で、2−エチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−エチルエステルを使用して、実施例1と同様にして調製した。MS(m/e)=404.4[M+H
【0106】
実施例13
2−メチル−4−(ピロリジン−1−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド
【化22】


工程1: 1−メチル−5−(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
KOH(1.67g、26mmol)を、1−メチル−5−(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(実施例10、6.65g、17mmol)のエタノール(150ml)溶液に添加し、混合物を加熱還流した(4時間)。溶媒を蒸発させ、水およびエタノール(粘性の沈殿物が生じるのを避けるための必要最小量)を添加した。濃HCl(12ml)を添加し、白色の懸濁液を30分間撹拌し(室温)、濾過した。沈殿した標記化合物(7.19g、99%)を単離し、真空下で乾燥させた。MS(m/e)=362.2[M+H
【0107】
工程2: 2−メチル−4−(ピロリジン−1−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド
TBTU(75mg)およびジイソプロピルエチルアミン(75mg)を、1−メチル−5−(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(70mg)のDMF(2ml)溶液に添加し、混合物を室温で撹拌した(30分間)。ピロリジン(14mg)を褐色の溶液に添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加して、混合物を酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(NaSO)、蒸発させた。分取逆相HPLC(Agilent Zorbax XdB-C18カラム、時間/実行〜7分、流速30ml/分、溶媒グラジエントHO/CHCN=95:5〜5:95)により、残渣から標記化合物(43mg、54%)を単離した。MS(m/e)=415.3[M+H
【0108】
実施例14
5−(6−シアノ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル
【化23】


工程1: 7−アミノ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−カルボニトリル
2−ブロモアセトフェノン(1.11g、5.6mmol)およびNaHCO(470mg)を、3−シアノ−4,6−ジアミノピリジン(500mg、3.7mmol)のメタノール(7.5ml)溶液に添加し、混合物を一晩加熱還流した。混合物を冷却して、水(4ml)を添加し、沈殿物を濾過して、所望の生成物の第一のクロップ(crop)を得た。濾液を濃縮して、酢酸エチルに溶かし、洗浄した(水、ブライン)。有機層を乾燥させ(NaSO)、蒸発させて、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜60:40)により精製して、生成物の第二のクロップを得た。合わせた単離物を乾燥させて、標記化合物(350mg、40%)を得た。MS(m/e)=235.1[M+H
【0109】
工程2: 5−クロロカルボニル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル
2−エチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−エチルエステル(実施例10、工程1〜3、3g、15mmol)および塩化チオニル(40ml)の混合物を加熱還流した(4時間)。塩化チオニルを蒸発させて、残渣(3.38g、64%)をさらに精製することなく次の工程に使用した。
【0110】
工程3: 5−(6−シアノ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル
5−クロロカルボニル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(940mg、4.33mmol)を、7−アミノ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−カルボニトリル(410mg、1.8mmol)およびトリエチルアミン(363mg)のジクロロメタン(8ml)溶液にゆっくり添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をジクロロメタンで抽出して、合わせた有機層を乾燥させ(NaSO)、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン:酢酸エチル=80:20〜60:40)により標記化合物(310mg、42%)を得た。MS(m/e)=413.3[M−H
【0111】
実施例15
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−(メチル−プロピル−アミド)3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]
【化24】


標記化合物を、工程2で、N−メチル−N−プロピルアミンを使用して、実施例13と同様にして調製した。MS(m/e)=417.3[M+H
【0112】
実施例16
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]
【化25】


標記化合物を、工程2で、(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミンを使用して、実施例13と同様にして調製した。MS(m/e)=433.3[M+H
【0113】
実施例17
4−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド
【化26】


標記化合物を、工程2で、3,3−ジフルオロ−アゼチジンを使用して、実施例13と同様にして調製した。MS(m/e)=437.1[M+H
【0114】
実施例18
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]4−[(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド]
【化27】


標記化合物を、工程2で、2,2,2−トリフルオロ−エチルアミンを使用して、実施例13と同様にして調製した。MS(m/e)=443.3[M+H
【0115】
実施例19
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−シクロプロピルアミド3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]
【化28】


標記化合物を、工程2で、シクロプロピルアミンを使用して、実施例13と同様にして調製した。MS(m/e)=401.3[M+H
【0116】
実施例20
2−メチル−4−(モルホリン−4−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド
【化29】


標記化合物を、工程2で、モルホリンを使用して、実施例13と同様にして調製した。MS(m/e)=431.3[M+H
【0117】
実施例21
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[メチル−(2−メチルアミノ−エチル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]
【化30】


標記化合物を、工程2で、N,N’−ジメチル−エタン−1,2−ジアミンを使用して、実施例13と同様にして調製した。MS(m/e)=432.3[M+H
【0118】
実施例22
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−ジエチルアミド3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]
【化31】


標記化合物を、工程2で、ジエチル−アミンを使用して、実施例13と同様にして調製した。MS(m/e)=417.3[M+H
【0119】
実施例23
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]
【化32】


標記化合物を、工程2で、2−アミノ−エタノールを使用して、実施例13と同様にして調製した。MS(m/e)=405.3[M+H
【0120】
実施例24
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−tert−ブチルアミド3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]
【化33】


標記化合物を、工程2で、tert−ブチルアミンを使用して、実施例13と同様にして調製した。MS(m/e)=417.3[M+H
【0121】
実施例25
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−イソプロピルアミド3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]
【化34】


標記化合物を、工程2で、イソプロピルアミンを使用して、実施例13と同様にして調製した。MS(m/e)=403.4[M+H
【0122】
実施例26
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド
【化35】


標記化合物を、工程2で、アゼチジンを使用して、実施例13と同様にして調製した。MS(m/e)=401.3[M+H
【0123】
実施例27
4−(5,6−ジヒドロ−8H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド
【化36】


標記化合物を、工程2で、5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジンを使用して、実施例13と同様にして調製した。MS(m/e)=468.3[M+H
【0124】
実施例28
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(3−メトキシ−プロピル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]
【化37】


標記化合物を、工程2で、3−メトキシ−プロピルアミンを使用して、実施例13と同様にして調製した。MS(m/e)=433.2[M+H
【0125】
実施例29
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(3−ヒドロキシ−プロピル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]
【化38】


標記化合物を、工程2で、3−アミノ−プロパン−1−オールを使用して、実施例13と同様にして調製した。MS(m/e)=419.1[M+H
【0126】
実施例30
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−{[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エチル]−アミド}3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]
【化39】


標記化合物を、工程2で、2−(2−アミノ−エトキシ)−エタノールを使用して、実施例13と同様にして調製した。MS(m/e)=449.2[M+H
【0127】
実施例31
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−ジメチルカルバモイルメチルアミド3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]
【化40】


標記化合物を、工程2で、2−アミノ−N,N−ジメチル−アセトアミドを使用して、実施例13と同様にして調製した。MS(m/e)=446.2[M+H
【0128】
実施例32
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−(メトキシ−メチル−アミド)3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]
【化41】


標記化合物を、工程2で、O,N−ジメチル−ヒドロキシルアミンを使用して、実施例13と同様にして調製した。MS(m/e)=405.3[M+H
【0129】
実施例33
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(3−ヒドロキシメチル−オキセタン−3−イルメチル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]
【化42】


標記化合物を、工程2で、(3−アミノメチル−オキセタン−3−イル)−メタノールを使用して、実施例13と同様にして調製した。MS(m/e)=461.3[M+H
【0130】
実施例34
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(2−オキソ−テトラヒドロ−フラン−3−イル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]
【化43】


標記化合物を、工程2で、3−アミノ−ジヒドロ−フラン−2−オンを使用して、実施例13と同様にして調製した。MS(m/e)=445.2[M+H
【0131】
実施例35
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]
【化44】


標記化合物を、工程2で、1−アミノ−プロパン−2−オールを使用して、実施例13と同様にして調製した。MS(m/e)=419.2[M+H
【0132】
実施例36
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]
【化45】


標記化合物を、工程2で、2−アミノ−プロパン−1−オールを使用して、実施例13と同様にして調製した。MS(m/e)=419.2[M+H
【0133】
実施例37
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]4−[(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−アミド]
【化46】


標記化合物を、工程2で、C−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)−メチルアミンを使用して、実施例13と同様にして調製した。MS(m/e)=445.3[M+H
【0134】
実施例38
2−メチル−4−(1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド
【化47】


標記化合物を、工程2で、1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジンを使用して、実施例13と同様にして調製した。MS(m/e)=480.2[M+H
【0135】
実施例39
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]4−[(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド]
【化48】


標記化合物を、工程2で、3−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オールを使用して、実施例13と同様にして調製した。MS(m/e)=473.1[M+H
【0136】
実施例40
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]4−[(テトラヒドロ−フラン−3−イルメチル)−アミド]
【化49】


標記化合物を、工程2で、C−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−メチルアミンを使用して、実施例13と同様にして調製した。MS(m/e)=445.3[M+H
【0137】
実施例41
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]4−[(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−アミド]
【化50】


標記化合物を、工程2で、テトラヒドロ−フラン−3−イルアミンを使用して、実施例13と同様にして調製した。MS(m/e)=431.3[M+H
【0138】
実施例42
2−メチル−4−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド
【化51】


標記化合物を、工程2で、2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタンを使用して、実施例13と同様にして調製した。MS(m/e)=443.3[M+H
【0139】
実施例43
4−(5,6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−7−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド
【化52】


標記化合物を、工程2で、5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピラジンを使用して、実施例13と同様にして調製した。MS(m/e)=467.2[M+H
【0140】
実施例44
2−メチル−4−([1,4]オキサゼパン−4−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド
【化53】


標記化合物を、工程2で、[1,4]オキサゼパンを使用して、実施例13と同様にして調製した。MS(m/e)=445.2[M+H
【0141】
実施例45
4−(4−アセチル−ピペラジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド
【化54】


標記化合物を、工程2で、1−ピペラジン−1−イル−エタノンを使用して、実施例13と同様にして調製した。MS(m/e)=472.2[M+H
【0142】
実施例46
2−メチル−4−(ピペラジン−1−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド
【化55】


標記化合物を、工程2で、ピペラジンを使用して、実施例13と同様にして調製した。MS(m/e)=430.4[M+H
【0143】
実施例47
4−((S)−2−メトキシメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド
【化56】


標記化合物を、工程2で、(S)−2−メトキシメチル−ピロリジンを使用して、実施例13と同様にして調製した。MS(m/e)=459.3[M+H
【0144】
実施例48
4−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド
【化57】


標記化合物を、工程2で、チオモルホリン1,1−ジオキシドを使用して、実施例13と同様にして調製した。MS(m/e)=479.2[M+H
【0145】
実施例49
2−メチル−4−(3−オキソ−ピペラジン−1−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド
【化58】


標記化合物を、工程2で、ピペラジン−2−オンを使用して、実施例13と同様にして調製した。MS(m/e)=444.3[M+H
【0146】
実施例50
4−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド
【化59】


標記化合物を、工程2で、アゼチジン−3−オールを使用して、実施例13と同様にして調製した。MS(m/e)=417.3[M+H
【0147】
実施例51
2−メチル−4−((1S,4S)−2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド
【化60】


標記化合物を、工程2で、(1S,4S)−2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタンを使用して、実施例13と同様にして調製した。MS(m/e)=443.3[M+H
【0148】
実施例52
2−メチル−4−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド
【化61】


標記化合物を、工程2で、1−メチル−ピペラジンを使用して、実施例13と同様にして調製した。MS(m/e)=444.3[M+H
【0149】
実施例53
4−(3−ヒドロキシメチル−モルホリン−4−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド
【化62】


標記化合物を、工程2で、モルホリン−3−イル−メタノールを使用して、実施例13と同様にして調製した。MS(m/e)=461.2[M+H
【0150】
実施例54
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−フェニルアミド3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]
【化63】


標記化合物を、工程2で、フェニルアミンを使用して、実施例13と同様にして調製した。MS(m/e)=437.2[M+H
【0151】
実施例55
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]4−ピリジン−4−イルアミド
【化64】


標記化合物を、工程2で、ピリジン−4−イルアミンを使用して、実施例13と同様にして調製した。MS(m/e)=438.2[M+H
【0152】
実施例56
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[ビス−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]
【化65】


標記化合物を、工程2で、2−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−エタノールを使用して、実施例13と同様にして調製した。MS(m/e)=449.2[M+H
【0153】
実施例57
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(1−ヒドロキシメチル−プロピル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]
【化66】


標記化合物を、工程2で、2−アミノ−ブタン−1−オールを使用して、実施例13と同様にして調製した。MS(m/e)=433.2[M+H
【0154】
実施例58
4−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド
【化67】


標記化合物を、工程2で、ピロリジン−3−オールを使用して、実施例13と同様にして調製した。MS(m/e)=431.2[M+H
【0155】
実施例59
4−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド
【化68】


標記化合物を、工程2で、ジメチル−ピロリジン−3−イルアミンを使用して、実施例13と同様にして調製した。MS(m/e)=458.3[M+H
【0156】
実施例60
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−メチル−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]
【化69】


標記化合物を、工程2で、3−メチルアミノ−プロパン−1,2−ジオールを使用して、実施例13と同様にして調製した。MS(m/e)=449.2[M+H
【0157】
実施例61
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(2−メトキシ−エチル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]
【化70】


標記化合物を、工程2で、2−メトキシ−エチルアミンを使用して、実施例13と同様にして調製した。MS(m/e)=419.2[M+H
【0158】
実施例62
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−エチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド
【化71】


工程1: 1−エチル−5−(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
KOH(70mg)を、1−エチル−5−(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(実施例12、215mg、0.53mmol)のエタノール(6ml)溶液に添加し、HPLC検査により、出発物質が消費されたことが確認されるまで、混合物を加熱還流した(2時間)。冷却した後、pHが〜2になるまで濃HClを滴下した(数滴)。懸濁液を室温で撹拌(30分間)した後、濾過した。沈殿物を少量のエタノールで洗浄して、真空下で乾燥させた。このように得られた標記化合物(160mg、80%)を、さらに精製することなく次の工程に使用した。MS(m/e)=376.4[M+H
【0159】
工程2: 4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−エチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド
TBTU(82mg)およびジイソプロピルアミン(83mg)を、1−エチル−5−(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(80mg、0.21mmol)のDMF(1ml)溶液に添加した。この混合物を30分間撹拌(室温)した後、アゼチジン(37mg、0.65mmol)を明褐色の溶液に添加した。混合物を室温で一晩撹拌して、分取逆相HPLC(Agilent Zorbax XdB-C18カラム、時間/実行〜7分、流速30ml/分、溶媒グラジエントHO/CHCN=95:5〜5:95)により、混合物から標記化合物(21mg、24%)を単離した。MS(m/e)=415.3[M+H
【0160】
実施例63
4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(5−モルホリン−4−イル−2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−アミド
【化72】


工程1: 5−モルホリン−4−イル−2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イルアミン
2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4,6−ジアミン(1.0g、5.1mmol)、ω−ブロモアセトフェノン(1.02g、5.1mmol)、NaHCO(473mg、6mmol)およびメタノール(15ml)の混合物を、アルゴン雰囲気下で加熱還流した(3時間)。冷却した後、水(10ml)を添加した(ゴム状の沈殿物は単離されなかった)。メタノールを蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶かし、洗浄して(水)、乾燥させた(NaSO)。溶媒を蒸発させて、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン:酢酸エチル=80:20〜60:40)により、混合物から標記化合物(900mg、50%)を単離した。MS(m/e)=296.3[M+H
【0161】
工程2: 4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(5−モルホリン−4−イル−2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−アミド
窒素雰囲気下、N−N−ジイソプロピルエチルアミン(121mg)および2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸(TBTU、120mg)を、4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(50mg、0.31mmol、Art-Chem B000148)のDMF(3ml)溶液に添加した。30分後、5−モルホリン−4−イル−2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イルアミン(110mg、0.37mmol)を添加して、黒色の溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルに溶かし、水で洗浄した。乾燥(NaSO)させた後、溶媒を蒸発させて、分取逆相HPLC(Agilent Zorbax XdB-C18カラム、時間/実行〜7分、流速30ml/分、溶媒グラジエントHO/CHCN=95:5〜5:95)により標記化合物(2mg、1.1%)を単離した。MS(m/e)=438.2[M+H
【0162】
実施例64
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸3−{[2−(3−クロロ−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]−アミド}4−ジメチルアミド
【化73】


標記化合物を、工程1で、3−クロロフェナシルブロミドを使用して、そして、工程5で、4−ジメチルカルバモイル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(Art-Chem、B026646)を使用して、実施例1と同様にして調製した。MS(m/e)=423.1[M+H
【0163】
実施例65
2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−メチルアミド3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]
【化74】


メチルアミン(メタノール中2N、2ml)を、5−(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(実施例11、65mg、0.17mmol)のTHF(2ml)溶液に添加し、混合物を室温で撹拌した(48時間)。追加量のメチルアミン(2Nメタノール溶液、2ml)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて、分取逆相HPLC(Agilent Zorbax XdB-C18カラム、時間/実行〜7分、流速30ml/分、溶媒グラジエントHO/CHCN=95:5〜5:95)により、残渣から標記化合物(20mg、32%)を単離した。MS(m/e)=361.2[M+H
【0164】
実施例66
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]
【化75】


標記化合物を、工程2で、2−アミノ−プロパン−1,3−ジオールを使用して、実施例13と同様にして調製した。MS(m/e)=435.2[M+H
【0165】
実施例67
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(6−ブロモ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド
【化76】


工程1: 6−ブロモ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−カルボン酸メチルエステル
2−ブロモアセトフェノン(17.29g、87mmol)およびNaHCO(8.03g、96mmol)を、2−アミノ−5−ブロモイソニコチン酸メチル(20.07g、87mmol)のメタノール(240ml)溶液に添加し、混合物を加熱還流した(5時間)。室温に冷ました後、水(75ml)を添加して、褐色の懸濁液を撹拌し(15分間)、濾過した。沈殿物を少量のメタノールで洗浄した。標記化合物(10.11g、35%)を真空下で乾燥させて、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【0166】
工程2: 6−ブロモ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−カルボン酸
NaOH(1N、61ml)を、6−ブロモ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−カルボン酸メチルエステル(10.11g、31mmol)の水(30ml)およびエタノール(60ml)混合懸濁液に添加し、混合物を加熱還流した(2時間)。混合物を冷却して(0℃)、濃HCl(〜10ml)をゆっくり添加した。暗褐色の懸濁液を濾過して、少量のエタノールで洗浄し、真空下で乾燥させた。得られた標記化合物(9.47g、98%)を、さらに精製することなく次の工程に使用した。MS(m/e)=318.9[M+H
【0167】
工程3: (6−ブロモ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
アルゴン雰囲気下、ジフェニルホスホリルアジド(8.20g、29mmol)を、6−ブロモ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−カルボン酸(9.16g、29mmol)およびトリエチルアミン(5.8g、58mmol)のtert−ブタノール(86ml)溶液に添加した。混合物を一晩加熱還流した後、冷却して酢酸エチルで希釈した。混合物を洗浄して(飽和NHCl)、乾燥させた(NaSO)。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜50:50)により、残渣から標記化合物(2.75g、25%)を単離した。MS(m/e)=388.1[M+H
【0168】
工程4: 6−ブロモ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イルアミン
トリフルオロ酢酸(15ml)を、(6−ブロモ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(2.75g、7.1mmol)のCHCl(15ml)溶液に添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。次に、混合物を洗浄して(水、2×50ml)、乾燥させ(NaSO)、溶媒を蒸発させて、所望の生成物の第一のクロップを得た。濃NaOH(14ml)を添加して水層をアルカリ性にし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(NaSO)、蒸発させて、所望の生成物の第二のクロップを得た。合わせたクロップ(2.02g、99%)を、さらに精製することなく次の工程に使用した。MS(m/e)=288.0[M+H
【0169】
工程5: 5−(6−ブロモ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル
5−クロロカルボニル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(実施例14、工程2で調整した、2.35g、10.8mmol)のジクロロメタン(5ml)溶液を、6−ブロモ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イルアミン(1.56g、5.4mmol)およびトリエチルアミン(877mg)のジクロロメタン(20ml)冷却溶液(0℃)に20分間かけて滴下した;次に、混合物を、室温で撹拌した(30分間)。混合物を洗浄して(水)、有機層を乾燥させ(NaSO)、蒸発させた。ジクロロメタンを溶離液として用いて、シリカゲルカラムにより濾過して標記化合物(460mg、23%)を単離し、さらに精製することなく次の工程に使用した。MS(m/e)=470.1[M+H
【0170】
工程6: 5−(6−ブロモ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
NaOH(3N、0.65ml)を、5−(6−ブロモ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(460mg、0.98mmol)のTHF(5ml)およびメタノール(5ml)混合溶液に添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。追加量のNaOH(3N、0.65ml)および水(2ml)を添加して、混合物を加熱還流した(1時間)。室温に冷ました後、濃HCl(〜0.7ml)を冷却混合物に添加し、褐色の懸濁液を室温で撹拌した(15分間)。次に、懸濁液を濾過して、沈殿した標記化合物(150mg、35%)を少量の水で洗浄し、真空下で乾燥させて、さらに精製することなく次の工程に使用した。MS(m/e)=440.3[M+H
【0171】
工程7: 4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(6−ブロモ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド
TBTU(159mg)およびジイソプロピルエチルアミン(128mg)を、5−(6−ブロモ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(145mg、0.33mmol)のDMF(3ml)溶液に添加し、明褐色の溶液を室温で撹拌した(30分間)。アゼチジン(56mg、0.98mmol)を添加して、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルに溶かし、洗浄した(水)。有機層を乾燥させ(NaSO)、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン:酢酸エチル=50:50〜0:100)、その後、分取逆相HPLC(Agilent Zorbax XdB-C18カラム、時間/実行〜7分、流速30ml/分、溶媒グラジエントHO/CHCN=95:5〜5:95)により、残渣から標記化合物(32mg、20%)を単離した。MS(m/e)=479.1[M+H
【0172】
実施例68
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(6−シアノ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド
【化77】


工程1: 7−アミノ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−カルボニトリル
2−ブロモアセトフェノン(1.11g、5.6mmol)およびNaHCO(470mg)を、3−シアノ−4,6−ジアミノピリジン(500mg、3.7mmol)のメタノール(7.5ml)溶液に添加し、混合物を一晩加熱還流した。冷却した後、水(4ml)を添加して、沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させて、所望の生成物の第一のクロップを得た。濾液を濃縮して、残渣を酢酸エチル(20ml)に溶かし、洗浄した(水、ブライン)。有機層を乾燥させ(NaSO)、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜50:50)により精製して、所望の生成物の第二のクロップを得た。クロップを合わせて、標記化合物(350mg、40%)を得た。MS(m/e)=235.1[M+H
【0173】
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(6−シアノ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド
標記化合物を、工程5で、7−アミノ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−カルボニトリルを使用して、実施例67、工程5〜7と同様にして調製した。MS(m/e)=426.1[M+H
【0174】
実施例69
2−メチル−4−(モルホリン−4−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(6−シアノ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド
【化78】


標記化合物を、工程5で、7−アミノ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−カルボニトリル(実施例68、工程1で調製)を使用して、そして、工程7で、モルホリンを使用して、実施例67、工程5〜7と同様にして調製した。MS(m/e)=456.2[M+H].
【0175】
実施例70
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(6−クロロ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド
【化79】


工程1: 6−クロロ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イルアミン
密封管内の(6−ブロモ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(実施例67、工程3で調製、1.00g、2.6mmol)、NiCl(668mg、5.1mmol)およびNMP(1−メチル−2−ピロリドン、8ml)の混合物を、マイクロ波オーブン中、230℃で加熱した(5分間)。反応混合物を酢酸エチルに溶かして、NaCO水溶液(2N)で抽出した。有機層を乾燥させ(NaSO)、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン:酢酸エチル=50:50〜0:100)により、残渣から標記化合物(240mg、38%)を単離した。MS(m/e)=244.1[M+H
【0176】
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(6−クロロ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド
標記化合物を、工程5で、6−クロロ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イルアミンを使用して、実施例67、工程5〜7と同様にして調製した。MS(m/e)=435.3[M+H
【0177】
実施例71
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−5−ピペリジン−1−イル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−アミド
【化80】


工程1: 2−フェニル−5−ピペリジン−1−イル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イルアミン
標記化合物を、2−ピペリジン−1−イル−ピリミジン−4,6−ジアミンから5−モルホリン−4−イル−2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イルアミン(実施例63、工程1)と同様にして調製した。MS(m/e)=294.2[M+H
【0178】
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−5−ピペリジン−1−イル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−アミド
標記化合物を、工程5で、2−フェニル−5−ピペリジン−1−イル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イルアミンを使用して、実施例67、工程5〜7と同様にして調製した。MS(m/e)=485.2[M+H
【0179】
実施例72
2−メチル−4−(モルホリン−4−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(6−クロロ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド
【化81】


標記化合物を、最終工程で、モルホリンを使用して、実施例70と同様にして調製した。MS(m/e)=465.3[M+H
【0180】
実施例73
2−メチル−4−(モルホリン−4−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(5−モルホリン−4−イル−2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−アミド
【化82】


工程1: 1−メチル−5−(5−モルホリン−4−イル−2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
標記化合物を、工程4で、5−モルホリン−4−イル−2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イルアミン(実施例63、工程1で調製)を使用して、5−(6−ブロモ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(実施例67、工程4〜6)と同様にして調製した。MS(m/e)=448.3[M+H
【0181】
2−メチル−4−(モルホリン−4−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(5−モルホリン−4−イル−2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−アミド
標記化合物を、モルホリンおよび1−メチル−5−(5−モルホリン−4−イル−2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸を使用して、実施例13、工程2と同様にして調製した。MS(m/e)=517.2[M+H
【0182】
実施例74
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(6−シクロプロピル−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド
【化83】


工程1: 2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸3−エチルエステル
X-Zyme6134(20%、90mg)を、2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸ジエチルエステル(実施例10、工程1で調製、4.5g、19.5mmol)のKPI(100mM、pH7.2、450ml)懸濁液に添加した。水酸化ナトリウム溶液(1M、総量23.2ml)を、反応を通して、pHを常に7.2に維持するために必要に応じてゆっくり添加した。18.5時間後、反応混合物をtert−ブチルメチルエーテル(TBME)で抽出して、不要な副生成物を除去した。次に、HSOを添加して水層を酸性にし(pH3.9)、TBMEで数回抽出した。これらの抽出の間、HSOを添加して、水層のpHをpH4.2〜3.8の範囲に調整した。乾燥(NaSO)させた後、合わせた有機層を蒸発させて、標記化合物の第一のクロップ(2.90g、74%)を、淡灰色の固体として得た。標記化合物の追加のクロップ(0.21g、5.3%)は、ブラインを水層に添加し、TBMEで抽出を繰り返して、合わせた有機層を乾燥させ(NaSO)、蒸発させることにより得た。
【0183】
工程2: 4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル
プロピルホスホン酸無水物溶液(50%酢酸エチル溶液、8.0ml)を、2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸3−エチルエステル(1.00g、5.0mmol)、アゼチジン(576mg、10.1mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.0g)の酢酸エチル(40ml)冷却溶液(0℃)に添加した。混合物を、0℃で30分間、室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルに溶かし、水で洗浄して、乾燥させ(NaSO)、蒸発させた。得られた標記化合物(1.32g、99%)をさらに精製することなく次の工程に使用した。MS(m/e)=238.3[M+H
【0184】
工程3: 4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸
NaOH(1N、10ml)を、4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル(1.32g、5.0mmol)のTHF(50ml)溶液に添加し、混合物を室温で撹拌した(3.5時間)。混合物にHCl(1N、10ml)を添加して中和した。混合物を減圧下で蒸発させて、理論上2当量のNaClを含有する標記化合物(1.72g、99%)を、さらに精製することなく工程6に使用した。MS(m/e)=210.2[M+H
【0185】
工程4: (6−シクロプロピル−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
(6−ブロモ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(実施例67、工程1〜3、600mg、1.54mmol)、シクロプロピルボロン酸(265mg、3.12mmol)、リン酸カリウム(1.64g)、トリシクロヘキシルホスフィン(95mg)および酢酸パラジウム(II)(38mg)を丸底フラスコに入れ、フラスコをアルゴン雰囲気で満たした。トルエン(15ml)および水(1ml)を添加して、混合物を100℃で一晩加熱した。冷却した後、反応混合物を酢酸エチルに溶かして、洗浄した。有機層を乾燥させ(NaSO)、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜60:40)により、残渣から標記化合物(470mg、87%)を単離した。MS(m/e)=350.4[M+H
【0186】
工程5: 6−シクロプロピル−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イルアミン
トリフルオロ酢酸(1.5ml)を、(6−シクロプロピル−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(470mg、1.35mmol)のジクロロメタン(3ml)溶液に添加し、混合物を室温で撹拌した(1時間)。次に、混合物をジクロロメタンに溶かして、洗浄した。有機層を乾燥させ(NaSO)、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜90:10)により、残渣から標記化合物(204mg、61%)を単離した。MS(m/e)=250.1[M+H
【0187】
工程6: 4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(6−シクロプロピル−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド
プロピルホスホン酸無水物溶液(50%酢酸エチル溶液、0.59ml)を、6−シクロプロピル−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イルアミン(100mg、0.40mmol)、4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(工程3、167mg、0.51mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(311mg)の酢酸エチル(3ml)冷却溶液(0℃)に添加した。混合物を、0℃で30分間、室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルに溶かし、水で洗浄して、乾燥させ(NaSO)、蒸発させた。分取逆相HPLC(Agilent Zorbax XdB-C18カラム、時間/実行〜7分、流速30ml/分、溶媒グラジエントHO/CHCN=95:5〜5:95)により、残渣から標記化合物(31mg、18%)を単離した。MS(m/e)=441.3[M+H
【0188】
実施例75
2−メチル−4−(モルホリン−4−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(6−シクロプロピル−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド
【化84】


標記化合物を、工程2で、モルホリンを使用して、実施例74と同様にして調製した。MS(m/e)=471.4[M+H
【0189】
実施例76
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(5−モルホリン−4−イル−2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−アミド
【化85】


標記化合物を、アゼチジンおよび1−メチル−5−(5−モルホリン−4−イル−2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(実施例73、工程1)を使用して、実施例13、工程2と同様にして調製した。MS(m/e)=487.2[M+H
【0190】
実施例77
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸3−[(6−シアノ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]4−[(3−ヒドロキシ−プロピル)−アミド]
【化86】


標記化合物を、工程5で、7−アミノ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−カルボニトリル(実施例68、工程1で調製)を使用して、そして、工程7で、3−アミノ−プロパン−1−オールを使用して、実施例67、工程5〜7と同様にして調製した。MS(m/e)=444.4[M+H
【0191】
実施例78
2−メチル−4−(ピペラジン−1−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(6−シアノ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド
【化87】


標記化合物を、工程5で、7−アミノ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−カルボニトリル(実施例68、工程1で調製)を使用して、そして、工程7で、ピペラジンを使用して、実施例67、工程5〜7と同様にして調製した。MS(m/e)=455.3[M+H
【0192】
実施例79
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸3−[(6−シアノ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]4−[(2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド]
【化88】


標記化合物を、工程5で、7−アミノ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−カルボニトリル(実施例68、工程1で調製)を使用して、そして、工程7で、1−アミノ−プロパン−2−オールを使用して、実施例67、工程5〜7と同様にして調製した。MS(m/e)=444.4[M+H
【0193】
実施例80
4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−アミド
【化89】


工程1: 2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イルアミン
ω−ブロモアセトフェノン(9.04g、45mmol)およびNaHCO(4.30g、50mmol)を、4,6−ジアミノピリミジン(5.00g、0.45mmol)のメタノール(80ml)溶液に添加し、混合物を加熱還流した(3時間)。冷却した後、水(40ml)を添加して、懸濁液を室温で撹拌した(15分間)。沈殿した標記化合物(5.62g、59%)を濾過により単離し、少量の水およびメタノールで洗浄して、真空下で乾燥させた。MS(m/e)=211.1[M+H
【0194】
工程2: 4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−アミド
DMF(8ml)およびジイソプロピルエチルアミン(738mg)を、4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(916mg、5.7mmol)およびTBTU(1.83g)に添加し、混合物を室温で撹拌した(10分間)。2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イルアミン(400mg、1.9mmol)を添加して、混合物を室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を水(35ml)に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(NaSO)、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜60:40)、その後、分取逆相HPLC(Agilent Zorbax XdB-C18カラム、時間/実行〜7分、流速30ml/分、溶媒グラジエントHO/CHCN=95:5〜5:95)により、残渣から標記化合物(45mg、6.7%)を単離した。MS(m/e)=353.1[M+H
【0195】
実施例81
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−アミド3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−アミド]
【化90】


標記化合物を、工程2で、4−カルバモイル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸を使用して、実施例80と同様にして調製した。MS(m/e)=362.2[M+H
【0196】
実施例82
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−ジメチルアミド3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−アミド]
【化91】


標記化合物を、工程2で、4−ジメチルカルバモイル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸を使用して、実施例80と同様にして調製した。MS(m/e)=390.3[M+H
【0197】
実施例83
1−メチル−5−(2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル
【化92】


標記化合物を、工程2で、2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−エチルエステル(実施例10、工程1〜2)を使用して、実施例80と同様にして調製した。MS(m/e)=391.2[M+H
【0198】
実施例84
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−メチルアミド3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−アミド]
【化93】


メチルアミン(メタノール中、2N溶液、4ml)を、1−メチル−5−(2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(180mg、0.46mmol)のTHF(4ml)溶液に添加した。明褐色の懸濁液を週末にかけて撹拌し、溶媒を蒸発させて、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン:酢酸エチル=60:40〜0:100)、その後、分取逆相HPLC(Agilent Zorbax XdB-C18カラム、時間/実行〜7分、流速30ml/分、溶媒グラジエントHO/CHCN=95:5〜5:95)により、残渣から標記化合物(15mg、8.7%)を単離した。MS(m/e)=376.2[M+H
【0199】
実施例85
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(3−メトキシ−プロピル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−アミド]
【化94】


工程1: 1−メチル−5−(2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
KOH(エタノール25mlに0.26gを溶かした溶液、15ml)を、1−メチル−5−(2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(実施例83)に添加し、混合物を一晩加熱還流した。混合物を室温に冷まして、HCl(25%、0.7ml)で酸性にした。沈殿物を濾過して、少量のエタノールで洗浄し、真空下で乾燥させた。得られた標記化合物をさらに精製することなく次の工程に使用した。MS(m/e)=363.2[M+H
【0200】
工程2: 2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(3−メトキシ−プロピル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−アミド]
密封管中、3−メトキシ−プロピルアミン(21mg、0.236mmol)を、1−メチル−5−(2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(70mg、0.193mmol)、TBTU(74mg、0.231mmol)、ジイソプロピルアミン(75mg、0.581mmol)およびDMF(2ml)の混合物に添加し、混合物を室温で一晩振とうさせた。分取逆相HPLC(Agilent Zorbax XdB-C18カラム、時間/実行〜7分、流速30ml/分、溶媒グラジエントHO/CHCN=95:5〜5:95)により、反応混合物から標記化合物を得た。MS(m/e)=434.2[M+H
【0201】
実施例86
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−アミド
【化95】


標記化合物を、工程2で、アゼチジンを使用して、実施例85と同様にして調製した。MS(m/e)=402.3[M+H
【0202】
実施例87
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−イソプロピルアミド3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−アミド]
【化96】


標記化合物を、工程2で、イソプロピルアミンを使用して、実施例85と同様にして調製した。MS(m/e)=404.3[M+H
【0203】
実施例88
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−アミド]
【化97】


標記化合物を、工程2で、2−アミノ−エタノールを使用して、実施例85と同様にして調製した。MS(m/e)=406.3[M+H
【0204】
実施例89
2−メチル−4−(モルホリン−4−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−アミド
【化98】


標記化合物を、工程2で、モルホリンを使用して、実施例85と同様にして調製した。MS(m/e)=432.3[M+H
【0205】
実施例A
下記成分を含有するフィルムコーティング錠を、常法で製造することができる:
【表2】

【0206】
活性成分を篩にかけ、微結晶セルロースと混合し、そして混合物をポリビニルピロリドン水溶液と共に造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ120または350mgの核を得る。上記のフィルムコートの水溶液/懸濁液を核に塗布する。
【0207】
実施例B
下記成分を含有するカプセル剤を、常法で製造することができる:
【表3】

【0208】
成分を篩にかけ、混合し、そしてサイズ2のカプセルに充填する。
【0209】
実施例C
注射剤は、下記組成を有することができる:
【表4】

【0210】
活性成分を、ポリエチレングリコール400および注射剤用水(一部)の混合物に溶解させる。pHを酢酸で5.0に調整する。残りの水を添加して容量を1.0mLに調整する。溶液を濾過し、適度の過剰量でバイアルに充填し、滅菌する。
【0211】
実施例D
下記成分を含有する軟質ゼラチンカプセル剤を、常法で製造することができる:
【表5】

【0212】
活性成分を他の成分の温かい溶融物に溶解させ、その混合物を適切なサイズの軟質ゼラチンカプセルに充填する。充填した軟質ゼラチンカプセルを、通常の手順に従って処理する。
【0213】
実施例E
下記成分を含有するサシェ剤を、常法で製造することができる:
【表6】

【0214】
活性成分を、乳糖、微結晶セルロースおよびカルボキシルメチルセルロースナトリウムと混合し、ポリビニルピロリドンと水の混合物と共に造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウムおよび風味添加剤と混合し、サシェに充填する。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I):
【化99】


「式中、
Aは、NまたはC(R)であり;
は、水素、低級−アルキルまたはフルオロ−低級−アルキルであり;
は、ハロゲン、C(O)NRまたはC(O)ORであり;
は、水素、NR1011、低級−アルキル、低級−アルコキシ、フルオロ−低級−アルキルまたはフルオロ−低級−アルコキシであり;
は、水素、低級−アルキル、フルオロ−低級−アルキル、低級−アルコキシまたはフルオロ−低級−アルコキシであり;
は、ハロゲン、低級−アルキル、低級−アルコキシ、フルオロ−低級−アルキル、フルオロ−低級−アルコキシおよびヒドロキシからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基により、場合により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり;
は、水素、ハロゲン、CN、シクロアルキル、低級−アルキル、シクロアルキル−低級−アルキル、低級−アルコキシ、フルオロ−低級−アルキルまたはフルオロ−低級−アルコキシであり;
およびRは、互いに独立して、水素、低級−アルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、フルオロ−低級−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級−アルキル、NH−低級−アルキル、N(H,低級−アルキル)−低級−アルキル、N(低級−アルキル)−低級−アルキル、ヒドロキシ−低級−アルキル、ヒドロキシ−低級−アルコキシ−低級−アルキル、NHC(O)−低級−アルキル、N(H,低級−アルキル)C(O)−低級−アルキル、N(低級−アルキル)C(O)−低級−アルキル、低級−アルコキシ、ヒドロキシ−低級−アルキル−オキセタニル−低級−アルキル、オキソ−テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル−低級−アルキル、オキソ−テトラヒドロフラニル−低級−アルキル、ヒドロキシ−フルオロ−低級−アルキル、テトラヒドロフラニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、前記アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、低級−アルキル、低級−アルコキシ、フルオロ−低級−アルキル、フルオロ−低級−アルコキシおよびヒドロキシからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基により、場合により置換されていてもよく、
あるいは、RおよびRは、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、5,6−ジヒドロ−8−H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジニル、3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジニル、2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]へプチル、5,6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[1,2−a]ピラジニル、[1,4]オキサゼパニル、ピペラジニル、チオモルホリニルおよび2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]へプチルからなる群より選択されるヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルは、ハロゲン、低級−アルキル、低級−アルキル−C(O)、低級−アルコキシ−低級−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級−アルキル、N(低級−アルキル)、NH、N(H,低級−アルキル)、フルオロ−低級−アルキル、フルオロ−低級−アルキル−C(O)、低級−アルコキシおよびフルオロ−低級−アルコキシからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基により、場合により置換されていてもよく;
は、水素、低級−アルキルまたはフルオロ−低級−アルキルであり;
10およびR11は、互いに独立して、水素、低級−アルキルまたはフルオロ−低級−アルキルであるか、
あるいは、R10およびR11は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニルおよびピペラジニルからなる群より選択されるヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルは、ハロゲン、低級−アルキル、低級−アルコキシ、フルオロ−低級−アルキルおよびフルオロ−低級−アルコキシからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基により、場合により置換されていてもよい]
で表される化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩およびエステル。
【請求項2】
AがNである、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
AがC(R)であり、Rが請求項1で定義される、請求項1に記載の化合物。
【請求項4】
が水素または低級−アルキルである、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
【請求項5】
がメチルである、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物。
【請求項6】
がC(O)NRであり、RおよびRが請求項1で定義される、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。
【請求項7】
が水素またはNR1011であり、R10およびR11が請求項1で定義される、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物。
【請求項8】
が水素である、請求項1〜7のいずれかに記載の化合物。
【請求項9】
が水素または低級−アルキルである、請求項1〜8のいずれかに記載の化合物。
【請求項10】
が水素である、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物。
【請求項11】
が、ハロゲンから独立して選択される1〜2個の置換基により、場合により置換されていてもよいフェニルまたはチアゾリルである、請求項1〜10のいずれかに記載の化合物。
【請求項12】
がフェニルである、請求項1〜11のいずれかに記載の化合物。
【請求項13】
が、水素、ハロゲン、CNまたはシクロアルキルである、請求項1〜12のいずれかに記載の化合物。
【請求項14】
が、水素、CN、ブロモ、クロロまたはシクロプロピルである、請求項1〜13のいずれかに記載の化合物。
【請求項15】
およびRが、互いに独立して、水素、低級−アルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、フルオロ−低級−アルキル、シクロアルキル、N(H,低級−アルキル)−低級−アルキル、ヒドロキシ−低級−アルキル、ヒドロキシ−低級−アルコキシ−低級−アルキル、N(低級−アルキル)C(O)−低級−アルキル、低級−アルコキシ、3−(ヒドロキシ−低級−アルキル)−オキセタン−3−イル−低級−アルキル、2−オキソ−テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル−低級−アルキル、ヒドロキシ−フルオロ−低級−アルキル、テトラヒドロフラニル、フェニルおよびピリジニルからなる群より選択されるか、
あるいは、RおよびRが、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、5,6−ジヒドロ−8−H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジニル、3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジニル、2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]へプチル、5,6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[1,2−a]ピラジニル、[1,4]オキサゼパニル、ピペラジニル、チオモルホリニルおよび2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]へプチルからなる群より選択されるヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルが、ハロゲン、低級−アルキル、低級−アルキル−C(O)、低級−アルコキシ−低級−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級−アルキル、N(低級−アルキル)からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基により、場合により置換されていてもよい、請求項1〜14のいずれかに記載の化合物。
【請求項16】
およびRが、互いに独立して、水素、低級−アルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキルおよびヒドロキシ−低級−アルキルからなる群より選択されるか、
あるいは、RおよびRが、これらが結合する窒素原子と一緒になって、アゼチジニルおよびモルホリニルからなる群より選択されるヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルが、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群より独立して選択される1〜2個の置換基により、場合により置換されていてもよい、請求項1〜15のいずれかに記載の化合物。
【請求項17】
およびRが、互いに独立して、水素、メチル、3−メトキシ−プロピルおよび3−ヒドロキシ−プロピルからなる群より選択されるか、
あるいは、RおよびRが、これらが結合する窒素原子と一緒になって、3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル、モルホリン−4−イル、アゼチジン−1−イルまたは3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−イルを形成する、請求項1〜16のいずれかに記載の化合物。
【請求項18】
が低級−アルキルである、請求項1〜17のいずれかに記載の化合物。
【請求項19】
10およびR11が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペリジニルまたはモルホリニルを形成する、請求項1〜18のいずれかに記載の化合物。
【請求項20】
4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−アミド3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−ジメチルアミド3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−ジメチルアミド3−{[2−(4−フルオロ−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]−アミド}、
4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−チアゾール−2−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−メチルアミド3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−ジメチルアミド3−{[2−(3−フルオロ−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]−アミド}、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−ジメチルアミド3−[(2−チアゾール−2−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(3−メチル−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
1−メチル−5−(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
5−(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
1−エチル−5−(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
2−メチル−4−(ピロリジン−1−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
5−(6−シアノ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−(メチル−プロピル−アミド)3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
4−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]4−[(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−シクロプロピルアミド3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−4−(モルホリン−4−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[メチル−(2−メチルアミノ−エチル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−ジエチルアミド3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−tert−ブチルアミド3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−イソプロピルアミド3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
4−(5,6−ジヒドロ−8H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(3−メトキシ−プロピル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(3−ヒドロキシ−プロピル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−{[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エチル]−アミド}3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−ジメチルカルバモイルメチル−アミド3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−(メトキシ−メチル−アミド)3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(3−ヒドロキシメチル−オキセタン−3−イルメチル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(2−オキソ−テトラヒドロ−フラン−3−イル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]4−[(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−アミド]、
2−メチル−4−(1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]4−[(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]4−[(テトラヒドロ−フラン−3−イルメチル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]4−[(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−アミド]、
2−メチル−4−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
4−(5,6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−7−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−4−([1,4]オキサゼパン−4−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
4−(4−アセチル−ピペラジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−4−(ピペラジン−1−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
4−((S)−2−メトキシメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
4−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−4−(3−オキソ−ピペラジン−1−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
4−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−4−((1S,4S)−2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−4−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
4−(3−ヒドロキシメチル−モルホリン−4−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−フェニルアミド3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]4−ピリジン−4−イルアミド、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[ビス−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(1−ヒドロキシメチル−プロピル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
4−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
4−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−メチル−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(2−メトキシ−エチル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−エチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(5−モルホリン−4−イル−2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸3−{[2−(3−クロロ−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]−アミド}4−ジメチルアミド、
2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−メチルアミド3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(6−ブロモ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(6−シアノ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−4−(モルホリン−4−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(6−シアノ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(6−クロロ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−5−ピペリジン−1−イル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−4−(モルホリン−4−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(6−クロロ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−4−(モルホリン−4−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(5−モルホリン−4−イル−2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−アミド、
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(6−シクロプロピル−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−4−(モルホリン−4−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(6−シクロプロピル−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(5−モルホリン−4−イル−2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸3−[(6−シアノ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]4−[(3−ヒドロキシ−プロピル)−アミド]、
2−メチル−4−(ピペラジン−1−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(6−シアノ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸3−[(6−シアノ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]4−[(2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド]、
4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−アミド3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−ジメチルアミド3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−アミド]、
1−メチル−5−(2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−メチルアミド3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(3−メトキシ−プロピル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−アミド]、
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−イソプロピルアミド3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−アミド]、および
2−メチル−4−(モルホリン−4−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−アミド
からなる群より選択される、請求項1〜19のいずれかに記載の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩およびエステル。
【請求項21】
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−ジメチルアミド3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
4−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−4−(モルホリン−4−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(3−メトキシ−プロピル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(3−ヒドロキシ−プロピル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
4−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(6−ブロモ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−4−(モルホリン−4−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(6−シアノ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(6−クロロ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−4−(モルホリン−4−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(6−クロロ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(6−シクロプロピル−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−4−(モルホリン−4−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(6−シクロプロピル−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−ジメチルアミド3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(3−メトキシ−プロピル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−アミド]、
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−アミド、および
2−メチル−4−(モルホリン−4−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−アミド
からなる群より選択される、請求項1〜20のいずれかに記載の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩およびエステル。
【請求項22】
請求項1〜21のいずれかに定義される式(I)で表される化合物の製造方法であって、式(II):
【化100】


で表される化合物を、式(III):
【化101】


[式中、R、R、R、R、RおよびAは、請求項1〜21のいずれかに定義されるとおりである]
で表される化合物と反応させることを含む方法。
【請求項23】
請求項22に記載の方法により製造される、請求項1〜21のいずれかに記載の化合物。
【請求項24】
請求項1〜21のいずれかに記載の化合物ならびに薬学的に許容しうる担体および/または医薬佐剤を含む医薬組成物。
【請求項25】
治療活性物質として使用するための、請求項1〜21のいずれかに記載の化合物。
【請求項26】
PDE10A阻害剤により調節される疾患の治療および/または予防のための治療活性物質として使用するための、請求項1〜21のいずれかに記載の化合物。
【請求項27】
PDE10A阻害剤により調節される疾患の治療的および/または予防的処置のための、特に、精神障害、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性および/または認知症状、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物中毒、運動障害、パーキンソン病、むずむず脚症候群、認知欠損障害、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、気分障害、鬱病、双極性障害、神経精神症状、精神病、注意欠陥多動性障害、注意障害、糖尿病および関連障害、2型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、脳卒中、脊髄損傷、固形腫瘍、血液腫瘍、腎細胞癌ならびに乳癌の治療的および/または予防的処置のための方法であって、請求項1〜21のいずれかに記載の化合物をヒトまたは動物に投与することを含む、方法。
【請求項28】
PDE10A阻害剤により調節される疾患の治療的および/または予防的処置のための、請求項1〜21のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項29】
精神障害、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性および/または認知症状、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物中毒、運動障害、パーキンソン病、むずむず脚症候群、認知欠損障害、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、気分障害、鬱病、双極性障害、神経精神症状、精神病、注意欠陥多動性障害、注意障害、糖尿病および関連障害、2型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、脳卒中、脊髄損傷、固形腫瘍、血液腫瘍、腎細胞癌ならびに乳癌の治療的および/または予防的処置のための、請求項1〜21のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項30】
PDE10A阻害剤により調節される疾患の治療的および/または予防的処置のための医薬を調製するための、請求項1〜21のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項31】
精神障害、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性および/または認知症状、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物中毒、運動障害、パーキンソン病、むずむず脚症候群、認知欠損障害、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、気分障害、鬱病、双極性障害、神経精神症状、精神病、注意欠陥多動性障害、注意障害、糖尿病および関連障害、2型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、脳卒中、脊髄損傷、固形腫瘍、血液腫瘍、腎細胞癌ならびに乳癌の治療的および/または予防的処置のための医薬を調製するための、請求項1〜21のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項32】
本明細書で上述した発明。

【公表番号】特表2013−505911(P2013−505911A)
【公表日】平成25年2月21日(2013.2.21)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−530234(P2012−530234)
【出願日】平成22年9月21日(2010.9.21)
【国際出願番号】PCT/EP2010/063830
【国際公開番号】WO2011/036127
【国際公開日】平成23年3月31日(2011.3.31)
【出願人】(591003013)エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】F. HOFFMANN−LA ROCHE AKTIENGESELLSCHAFT
【Fターム(参考)】