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ホルモンに関連する疾患の治療用の17ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型阻害剤
説明

ホルモンに関連する疾患の治療用の17ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型阻害剤

本発明は、ホルモン依存性、特にエストロゲン依存性の疾患の治療および予防のための非ステロイド系17ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型阻害剤の使用に関する。本発明はさらに、適切な阻害剤およびその製造方法に関する。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
ホルモンに関連する疾患の治療および予防のための、下記構造(I)を有する化合物、およびその薬理学的に許容される塩の使用
【化149】


[式中、
W、X、YおよびZは独立に−C=または−N=であり、
RはH、水素、アルキル、アルコキシまたはアルキルスルファニルであり、
はH、ハロゲン、OH、CN、COOH、アルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、アリール、ヘテロアリール、アリールスルファニル、−NHSOR’、−R”−NHSOR’、−SONHR’、−R”−SONHR’、−NHCOR’、−CONHR’、−R”−NHCOR’、−R”−CONHR’、−COOR’、−OOCR’、−R”−COOR’、−R”−OOCR’、−CHNR’、−SOR’または−SOR’であり、
はH、ハロゲン、OH、CN、COOH、アルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、アリール、ヘテロアリール、アリールスルファニル、−NHSOR’、−R”−NHSOR’、−SONHR’、−R”−SONHR’、−NHCOR’、−CONHR’、−R”−NHCOR’、−R”−CONHR’、−COOR’、−OOCR’、−R”−COOR’、−R”−OOCR’、−CHNR’、−SOR’または−SOR’であり、またはXが−N=である場合には存在せず、
はH、ハロゲン、OH、CN、COOH、アルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、アリール、ヘテロアリール、アリールスルファニル、−NHSOR’、−R”−NHSOR’、−SONHR’、−R”−SONHR’、−NHCOR’、−CONHR’、−R”−NHCOR’、−R”−CONHR’、−COOR’、−OOCR’、−R”−COOR’、−R”−OOCR’、−CHNR’、−SOR’または−SOR’であり、
はHまたはOHであり、
はH、ハロゲン、OH、CN、COOH、アルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、アリール、ヘテロアリール、アリールスルファニル、−NHSOR’、−R”−NHSOR’、−SONHR’、−R”−SONHR’、−NHCOR’、−CONHR’、−R”−NHCOR’、−R”−CONHR’、−COOR’、−OOCR’、−R”−COOR’、−R”−OOCR’、−CHNR’、−SOR’または−SOR’であり、
はH、ハロゲン、OH、CN、COOH、アルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、アリール、ヘテロアリール、アリールスルファニル、−NHSOR’、−R”−NHSOR’、−SONHR’、−R”−SONHR’、−NHCOR’、−CONHR’、−R”−NHCOR’、−R”−CONHR’、−COOR’、−OOCR’、−R”−COOR’、−R”−OOCR’、−CHNR’、−SOR’または−SOR’であり、
はH、ハロゲン、OH、CN、COOH、アルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、アリール、ヘテロアリール、アリールスルファニル、−NHSOR’、−R”−NHSOR’、−SONHR’、−R”−SONHR’、−NHCOR’、−CONHR’、−R”−NHCOR’、−R”−CONHR’、−COOR’、−OOCR’、−R”−COOR’、−R”−OOCR’、−CHNR’、−SOR’または−SOR’であり、またはWが−N=である場合には存在せず、
はH、ハロゲン、OH、CN、COOH、アルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、アリール、ヘテロアリール、アリールスルファニル、−NHSOR’、−R”−NHSOR’、−SONHR’、−R”−SONHR’、−NHCOR’、−CONHR’、−R”−NHCOR’、−R”−CONHR’、−COOR’、−OOCR’、−R”−COOR’、−R”−OOCR’、−CHNR’、−SOR’または−SOR’であり、またはYが−N=である場合には存在せず、
はH、ハロゲン、CN、COOHまたはCHOHであり、あるいはZが−N=である場合には存在せず、
10はH、OH、CN、COOH、CHOH、NOまたはNHであり、
ただし、RおよびR10の少なくとも一方はOHまたはCOOHであり、
R’はアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R’’はアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、
、R、R、R、R、R、R、R’およびR’’中のアリール、アリーレン、ヘテロアリールおよびヘテロアリーレン残基は、1〜5個の残基R’’’で置換されていてもよく、残基R’’’は独立に、ハロゲン、OH、CN、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ、アルキルスルファニル、アリールスルファニル、ヘテロアリールスルファニル、アリール、ヘテロアリール(これらのアリールおよびヘテロアリール残基は、ハロゲン、OH、CN、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、(低級アルキル)スルファニル、−COOR11、−CHOH、−NOおよび−N(R11から選択される最大3個の置換基を任意選択で有することができる)、−(低級アルキレン)−NHSOR’’’’、−(低級アルキレン)−SONHR’’’’、−(低級アルキレン)−NHCOR’’’’、−(低級アルキレン)−CONHR’’’’、−(低級アルキレン)−COOR’’’’、−(低級アルキレン)−OOCR’’’’(R’’’’は任意選択でハロゲン化された低級アルキル、任意選択でハロゲン化された低級アルコキシ、アリールまたはヘテロアリールである)、−COOR11、−CHOH、−NOおよび−N(R11から選択され、
R、R、R、R、R、R、R、R、R’およびR’’中のアルキル、アルコキシおよびアルキレン残基は、ハロゲン、OH、CN、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、(低級アルキル)スルファニル、−COOR11、−CHOH、−NOおよびN(R11から独立に選択される1〜3個の残基で置換されていてもよく、
11は独立に、Hおよび低級アルキルから選択され、または2個の残基R11が、それらと結合したN原子と一緒になって5員環〜7員環の飽和複素環を形成する]。
【請求項2】
式(I)の前記化合物において、
(i)変数W、X、YおよびZのうち少なくとも2つが−C=、より好ましくは変数W、X、YおよびZのうち少なくとも3つが−C=であり、かつ/または
(ii)RがH、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたは(低級アルキル)スルファニルであり、かつ/または
(iii)RおよびRの一方がH、ハロゲン、OH、CN、COOH、アルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、アリール、ヘテロアリール、アリールスルファニル、−NHSOR’、−R’’−NHSOR’、−SONHR’、−R’’−SONHR’、−NHCOR’、−CONHR’、−R’’−NHCOR’、−R’’−CONHR’、−COOR’、−OOCR’、−R’’−COOR’、−R’’−OOCR’、−CHNR’、−SOR’または−SOR’(R’およびR’’は請求項1に記載の意味を有し、前記アリール、アリーレン、ヘテロアリールおよびヘテロアリーレン残基のように、1〜3個の残基R’’’で置換されていてもよく、R’’’は請求項1に記載の意味を有する)であり、前記2個の残基RおよびRの他方が、前記残基R、R、RおよびRのように、好ましくは、H、ハロゲン、OH、CN、COOH、低級アルキル、低級アルコキシ、(低級アルキル)スルファニル、アリール、ヘテロアリール、アリールスルファニル、−NHSOR’、−SONHR’、−NHCOR’、−CONHR’、−COOR’、−OOCR’、−CHNR’、−SOR’および−SOR’(R’は低級アルキル、フェニルまたはピリジニルである)から選択され、かつ/または
(iv)RがH、ハロゲン、ヒドロキシ、CN、COOH、低級アルキル、低級アルコキシ、(低級アルキル)スルファニル、アリール、ヘテロアリール、アリールスルファニル、−NHSOR’、−SONHR’、−NHCOR’、−CONHR’、−COOR’、−OOCR’、−CHNR’、−SOR’または−SOR’(R’は低級アルキル、フェニルまたはピリジニルである)であり、かつ/または
(v)RがH、CN、COOHもしくはCHOHであり、またはZが−N=である場合には存在せず、かつ/または
(vi)RがOHであり、かつ/または
(vii)W、X、YおよびZが−C=であり、RがOHであり、R、R、R、R、R、R、RおよびRがHであり、RおよびR10の一方がOHで他方がHである化合物が除外される、請求項1に記載の使用。
【請求項3】
(i)W、X、YおよびZが−C=であり、またはWおよびXの一方が−N=であり、他方がYおよびZのように−C=であり、かつ/または
(ii)Rが、H、ハロゲン、OH、CN、COOH、アルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、アリール、ヘテロアリール、アリールスルファニル、−NHSOR’、−R”−NHSOR’、−SONHR’、−R”−SONHR’、−NHCOR’、−CONHR’、−R”−NHCOR’、−R”−CONHR’、−COOR’、−OOCR’、−R”−COOR’、−R”−OOCR’、−CHNR’、−SOR’および−SOR’、好ましくはアリール、ヘテロアリール、アリールスルファニル、−NHSOR’、−R”−NHSOR’、−SONHR’、−R”−SONHR’、−NHCOR’、−CONHR’、−R”−NHCOR’、−R”−CONHR’、−COOR’、−OOCR’、−R”−COOR’、−R”−OOCR’、−CHNR’、−SOR’および−SOR’(R’およびR’’は請求項1に記載の意味を有し、前記アリール、アリーレン、ヘテロアリールおよびヘテロアリーレン残基のように、1〜3個の残基R’’’で置換されていてもよく、R’’’は請求項1に記載の意味を有する)から選択され、かつ/または
(iii)R、R、R、RおよびRが独立に、H、ハロゲン、ヒドロキシ、CN、COOH、低級アルキル、低級アルコキシ、(低級アルキル)スルファニル、フェニル、ピリジル、フェニルスルファニル、−NHSOR’、−SONHR’、−NHCOR’、−CONHR’、−SOR’および−SOR’(R’は低級アルキル、フェニルまたはピリジニルである)から選択され、好ましくは、H、F、Cl、CN、低級アルキルまたは低級アルコキシであり、かつ/または
(iv)RがH、ハロゲン、ヒドロキシ、CN、COOH、低級アルキル、低級アルコキシ、(低級アルキル)スルファニル、フェニル、ピリジル、フェニルスルファニル、−NHSOR’、−SONHR’、−NHCOR’、−CONHR’、−SOR’または−SOR’(R’は低級アルキル、フェニルまたはピリジニルである)であり、好ましくは、H、F、Cl、OH、CN、COOH、低級アルキルまたは低級アルコキシであり、かつ/または
(v)R10がH、OH、CN、COOHまたはCHOHであり、かつ/または
(vi)RおよびR10の少なくとも一方がOHである、請求項1または2に記載の使用。
【請求項4】
W、X、YおよびZが−C=であり、またはWおよびXの一方が−N=であり、他方がYおよびZのように−C=であり、
R、R、R、RおよびRがHであり、
と、RおよびR10の少なくとも一方とがOHであり、
、RおよびRが独立に、請求項3に記載の意味を有し、
好ましくは、
W、X、YおよびZが−C=であり、
R、R、R、R、R、RおよびRがHであり、
がOHであり、
およびR10の一方がOHであり、他方がHであり、
がアリール、ヘテロアリール、−R’’−NHSOR’、−R’’−SONHR’、−R’’−NHCOR’、−R’’−CONHR’、−R’’−COOR’または−R’’−OOCR’であり、R’がアリールまたはヘテロアリールであり、R’’がアリーレンまたはヘテロアリーレンであり、前記アリールおよびヘテロアリール残基が、請求項1に記載の置換基R’’’を有することができ、より好ましくは、R’’が1,3−アリーレンまたは1,3−ヘテロアリーレン結合を有し、またはRがアリールもしくはヘテロアリールであり、置換基R’’’が、二環式中心環を有するRの前記結合に対してメタ位にある、請求項3に記載の使用。
【請求項5】
前記構造(I)の化合物が、以下の化合物:3−(2−ナフチル)フェノール(3)、3−(6−ヒドロキシ−2−ナフチル)ピリジン(4)、3−(6−ヒドロキシ−2−ナフチル)安息香酸(7)、4−(6−ヒドロキシ−2−ナフチル)安息香酸(8)、N−[3−(6−ヒドロキシ−2−ナフチル)フェニル]アセトアミド(9)、6−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2−ナフトール(10)、6−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2−ナフトール(11)、2−(3−ヒドロキシフェニル)−キノリン−6−オール(12)、3−(キノリン−3−イル)フェノール(13)、3−(4−ヒドロキシフェニル)−キノリン−7−オール(15)、3−(3−ヒドロキシフェニル)キノリン−7−オール(16)、5−(6−ヒドロキシナフタレン−2−イル)ピリジン−3−オール(17)、6−(2−ヒドロキシフェニル)−2−ナフトール(18)、6−(3−ヒドロキシフェニル)−2−ナフトール(19)、6−(3−ヒドロキシ−フェニル)−1−ナフトール(24)、6−(3−ヒドロキシ−5−メチルフェニル)−2−ナフトール(26)、5−(6−ヒドロキシ−2−ナフチル)−1,1’−ビフェニル−3,4’−ジオール(27)、6−[3−ヒドロキシ−5−(6−ヒドロキシ−2−ナフチル)フェニル]−2−ナフトール(28)、3−ヒドロキシ−5−(6−ヒドロキシ−2−ナフチル)−N−メチルベンズアミド(29)、3−ヒドロキシ−5−(6−ヒドロキシ−2−ナフチル)−N−フェニルベンズアミド(30)、(E)−3−[3−ヒドロキシ−5−(6−ヒドロキシ−2−ナフチル)フェニル]−N−メチルアクリルアミド(31)、(E)−3−[3−ヒドロキシ−5−(6−ヒドロキシ−2−ナフチル)フェニル]−N−フェニルアクリルアミド(32)、3−[3−ヒドロキシ−5−(6−ヒドロキシ−2−ナフチル)フェニル]−N−メチルプロピオンアミド(33)、3−[3−ヒドロキシ−5−(6−ヒドロキシ−2−ナフチル)フェニル]−N−フェニルプロピオンアミド(34)、N−[2−ヒドロキシ−4−(6−ヒドロキシ−2−ナフチル)フェニル]アセトアミド(35)、N−[2−ヒドロキシ−4−(6−ヒドロキシ−2−ナフチル)フェニル]ベンズアミド(36)、3−ヒドロキシ−7−(3−ヒドロキシフェニル)−N−メチル−2−ナフトアミド(37)、3−ヒドロキシ−7−(3−ヒドロキシフェニル)−N−フェニル−2−ナフトアミド(38)、(E)−3−[2−ヒドロキシ−6−(3−ヒドロキシフェニル)−1−ナフチル]−N−メチルアクリルアミド(39)、(E)−3−[2−ヒドロキシ−6−(3−ヒドロキシフェニル)−1−ナフチル]−N−フェニルアクリルアミド(40)、2−ヒドロキシ−6−(3−ヒドロキシフェニル)−N−メチル−1−ナフトアミド(41)、2−ヒドロキシ−6−(3−ヒドロキシフェニル)−N−フェニル−1−ナフトアミド(42)、2−ヒドロキシ−N,6−ビス(3−ヒドロキシフェニル)−1−ナフトアミド(43)、[2−ヒドロキシ−6−(3−ヒドロキシフェニル)−1−ナフチル](モルホリノ)メタノン(44)、[2−ヒドロキシ−6−(3−ヒドロキシフェニル)−1−ナフチル](ピペラジン−1−イル)メタノン(45)、2−ヒドロキシ−6−(3−ヒドロキシ−フェニル)−N−(チアゾール−2−イル)−1−ナフトアミド(46)、N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−ヒドロキシ−6−(3−ヒドロキシフェニル)−1−ナフトアミド(47)、2−ヒドロキシ−6−(3−ヒドロキシフェニル)−N−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−1−ナフトアミド(48)、2−ヒドロキシ−6−(3−ヒドロキシフェニル)−N−(ピリジン−2−イル)−1−ナフトアミド(49)、2−ヒドロキシ−6−(3−ヒドロキシフェニル)−N−(ピリミジン−2−イル)−1−ナフトアミド(50)、[2−ヒドロキシ−6−(3−ヒドロキシフェニル)−1−ナフチル](ピペリジン−1−イル)メタノン(51)、1−ブロモ−6−(3−ヒドロキシフェニル)−2−ナフトール(52)、7−ヒドロキシ−3−(3−ヒドロキシ−フェニル)−1−ナフトニトリル(53)、3−ヒドロキシ−7−(3−ヒドロキシフェニル)−1−ナフ−トニトリル(54)、3−[2−ヒドロキシ−6−(3−ヒドロキシフェニル)−1−ナフチル]−N−メチル−プロパンアミド(55)、6−(3−ヒドロキシフェニル)−1−フェニル−2−ナフトール(56)、1,6−ビス(3−ヒドロキシフェニル)−2−ナフトール(57)、1−(3−フリル)−6−(3−ヒドロキシフェニル)−2−ナフトール(58)、6−(3−ヒドロキシフェニル)−1−(ピリジン−3−イル)−2−ナフトール(59)、6−(3−ヒドロキシフェニル)−1−(4−ピリジル)−2−ナフトール(60)、6−(3−ヒドロキシフェニル)−1−(ピリミジン−5−イル)−2−ナフトール(61)、6−(3−ヒドロキシフェニル)−1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−2−ナフトール(62)、3−[2−ヒドロキシ−6−(3−ヒドロキシフェニル)−1−ナフチル]安息香酸(63)、N−{3−[2−ヒドロキシ−6−(3−ヒドロキシフェニル)−1−ナフチル]フェニル}メタンスルホンアミド(64)、6−(3−ヒドロキシフェニル)−1−(4−モルホリンフェニル)−2−ナフトール(65)、N−{3−[2−ヒドロキシ−6−(3−ヒドロキシフェニル)−1−ナフチル]フェニル}アセトアミド(66)、4−[4−(2−ヒドロキシ−6−(3−ヒドロキシフェニル)−1−ナフチル]フェニルアミノ)−4−オキソブタン酸(67)、1−(3−アミノフェニル)−6−(3−ヒドロキシフェニル)−2−ナフトール(68)、3−[2−ヒドロキシ−6−(3−ヒドロキシフェニル)−1−ナフチル]−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(69)、3−[2−ヒドロキシ−6−(3−ヒドロキシフェニル)−1−ナフチル]−N−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンゼン−スルホンアミド(70)、3−[2−ヒドロキシ−6−(3−ヒドロキシフェニル)−1−ナフチル]−N−(1,3−チアゾール−2−イル)ベンズアミド(71)、3−[2−ヒドロキシ−6−(3−ヒドロキシフェニル)−1−ナフチル]−N−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド(72)、N−{3−[2−ヒドロキシ−6−(3−ヒドロキシフェニル)−1−ナフチル]フェニル}キノリン−8−スルホンアミド(73)、5−クロロ−N−{3−[2−ヒドロキシ−6−(3−ヒドロキシフェニル)−1−ナフチル]フェニル}チオフェン−2−スルホンアミド(74)、N−{3−[2−ヒドロキシ−6−(3−ヒドロキシフェニル)−1−ナフチル]フェニル−3−ニトロベンゼンスルホンアミド(75)、2−シアノ−N−{3−[2−ヒドロキシ−6−(3−ヒドロキシフェニル)−1−ナフチル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド(76)、4−クロロ−N−{3−[2−ヒドロキシ−6−(3−ヒドロキシフェニル)−1−ナフチル]フェニル}−3−ニトロベンゼンスルホンアミド(77)、メチル5−{3−[2−ヒドロキシ−6−(3−ヒドロキシフェニル)−1−ナフチル]フェニルスルファモイル}−4−メトキシチオフェン−3−カルボキシレート(78)、N−(4−{3−[2−ヒドロキシ−6−(3−ヒドロキシフェニル)−1−ナフチル]−フェニルスルファモイル}フェニル)アセトアミド(79)、N−{3−[2−ヒドロキシ−6−(3−ヒドロキシ−フェニル)−1−ナフチル]フェニル}−5−[2−(メチルスルファニル)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−スルホンアミド(80)、N−{3−[2−ヒドロキシ−6−(3−ヒドロキシフェニル)−1−ナフチル]フェニル}−4−ニトロベンゼンスルホンアミド(81)、4−ブロモ−N−{3−[2−ヒドロキシ−6−(3−ヒドロキシフェニル)−1−ナフチル]フェニル}−2−(トリフルオロメトキシ)−ベンゼンスルホンアミド(82)、2−ニトロ−N−{3−[2−ヒドロキシ−6−(3−ヒドロキシフェニル)−1−ナフチル]フェニル}−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド(83)、N−{3−[2−ヒドロキシ−6−(3−ヒドロキシフェニル)−1−ナフチル]フェニル}イミダゾ[2,1−b][1,3]−チアゾール−5−スルホンアミド(84)、4,5−ジブロモ−N−{3−[2−ヒドロキシ−6−(3−ヒドロキシ−フェニル)−1−ナフチル]フェニル}チオフェン−2−スルホンアミド(85)、N−{3−[2−ヒドロキシ−6−(3−ヒドロキシフェニル)−1−ナフチル]フェニル}−1,3−ベンゾチアゾール−6−スルホンアミド(86)、N−{3−[2−ヒドロキシ−6−(3−ヒドロキシフェニル)−1−ナフチル]−フェニル}チオフェン−2−スルホンアミド(87)、2,2,2−トリフルオロ−N−[2−(4−{3−[2−ヒドロキシ−6−(3−ヒドロキシフェニル)−1−ナフチル]フェニルスルファモイル}フェニル)エチル]−アセトアミド(88)、4−ブロモ−2,5−ジフルオロ−N−{3−[2−ヒドロキシ−6−(3−ヒドロキシ−フェニル)−1−ナフチル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド(89)、3−[2−ヒドロキシ−6−(3−ヒドロキシフェニル)−1−ナフチル]−N−(メチルスルホニル)ベンズアミド(90)、6−(3−ヒドロキシフェニル)−1−(フェニルスルホニル)−2−ナフトール(91)、6−(3−ヒドロキシフェニル)−1−(4−メチルフェニル)スルホニル)−2−ナフトール(92)、および薬理学的に許容されるそれらの塩から選択され、好ましくは化合物(19)、(56)、(57)、(59)、(60)、(64)、(68)および(69)から選択される、請求項1に記載の使用。
【請求項6】
前記構造(I)の化合物が、ホルモンに関連する、特にエストロゲンに関連する疾患の治療および予防、好ましくは、エストラジオール濃度の調節が必要とされる疾患の治療および予防、より好ましくは、子宮内膜症、子宮内膜がん、腺筋症、乳がんおよび卵巣がんの治療および予防に使用される、請求項1から5のいずれかに記載の使用。
【請求項7】
下記構造(I)を有する化合物、およびその薬理学的に許容される塩
【化150】


[式中、
W、X、YおよびZは独立に−C=または−N=であり、
RはH、水素、アルキル、アルコキシまたはアルキルスルファニルであり、
はH、ハロゲン、OH、CN、COOH、アルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、アリール、ヘテロアリール、アリールスルファニル、−NHSOR’、−R”−NHSOR’、−SONHR’、−R”−SONHR’、−NHCOR’、−CONHR’、−R”−NHCOR’、−R”−CONHR’、−COOR’、−OOCR’、−R”−COOR’、−R”−OOCR’、−CHNR’、−SOR’または−SOR’であり、
はH、ハロゲン、OH、CN、COOH、アルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、アリール、ヘテロアリール、アリールスルファニル、−NHSOR’、−R”−NHSOR’、−SONHR’、−R”−SONHR’、−NHCOR’、−CONHR’、−R”−NHCOR’、−R”−CONHR’、−COOR’、−OOCR’、−R”−COOR’、−R”−OOCR’、−CHNR’、−SOR’または−SOR’であり、またはXが−N=である場合には存在せず、
はH、ハロゲン、OH、CN、COOH、アルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、アリール、ヘテロアリール、アリールスルファニル、−NHSOR’、−R”−NHSOR’、−SONHR’、−R”−SONHR’、−NHCOR’、−CONHR’、−R”−NHCOR’、−R”−CONHR’、−COOR’、−OOCR’、−R”−COOR’、−R”−OOCR’、−CHNR’、−SOR’または−SOR’であり、
はHまたはOHであり、
はH、ハロゲン、OH、CN、COOH、アルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、アリール、ヘテロアリール、アリールスルファニル、−NHSOR’、−R”−NHSOR’、−SONHR’、−R”−SONHR’、−NHCOR’、−CONHR’、−R”−NHCOR’、−R”−CONHR’、−COOR’、−OOCR’、−R”−COOR’、−R”−OOCR’、−CHNR’、−SOR’または−SOR’であり、
はH、ハロゲン、OH、CN、COOH、アルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、アリール、ヘテロアリール、アリールスルファニル、−NHSOR’、−R”−NHSOR’、−SONHR’、−R”−SONHR’、−NHCOR’、−CONHR’、−R”−NHCOR’、−R”−CONHR’、−COOR’、−OOCR’、−R”−COOR’、−R”−OOCR’、−CHNR’、−SOR’または−SOR’であり、
はH、ハロゲン、OH、CN、COOH、アルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、アリール、ヘテロアリール、アリールスルファニル、−NHSOR’、−R”−NHSOR’、−SONHR’、−R”−SONHR’、−NHCOR’、−CONHR’、−R”−NHCOR’、−R”−CONHR’、−COOR’、−OOCR’、−R”−COOR’、−R”−OOCR’、−CHNR’、−SOR’または−SOR’であり、またはWが−N=である場合には存在せず、
はH、ハロゲン、OH、CN、COOH、アルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、アリール、ヘテロアリール、アリールスルファニル、−NHSOR’、−R”−NHSOR’、−SONHR’、−R”−SONHR’、−NHCOR’、−CONHR’、−R”−NHCOR’、−R”−CONHR’、−COOR’、−OOCR’、−R”−COOR’、−R”−OOCR’、−CHNR’、−SOR’または−SOR’であり、またはYが−N=である場合には存在せず、
はH、ハロゲン、CN、COOHまたはCHOHであり、あるいはZが−N=である場合には存在せず、
10はH、OH、CN、COOH、CHOH、NOまたはNHであり、
ただし、RおよびR10の少なくとも一方はOHまたはCOOHであり、
R’はアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R’’はアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、
、R、R、R、R、R、R、R’およびR’’中のアリール、アリーレン、ヘテロアリールおよびヘテロアリーレン残基は、1〜5個の残基R’’’で置換されていてもよく、残基R’’’は独立に、ハロゲン、OH、CN、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ、アルキルスルファニル、アリールスルファニル、ヘテロアリールスルファニル、アリール、ヘテロアリール(これらのアリールおよびヘテロアリール残基は、ハロゲン、OH、CN、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、(低級アルキル)スルファニル、−COOR11、−CHOH、−NOおよび−N(R11から選択される最大3個の置換基を任意選択で有することができる)、−(低級アルキレン)−NHSOR’’’’、−(低級アルキレン)−SONHR’’’’、−(低級アルキレン)−NHCOR’’’’、−(低級アルキレン)−CONHR’’’’、−(低級アルキレン)−COOR’’’’、−(低級アルキレン)−OOCR’’’’、(R’’’’は任意選択でハロゲン化された低級アルキル、任意選択でハロゲン化された低級アルコキシ、アリールまたはヘテロアリールである)、−COOR11、−CHOH、−NOおよび−N(R11から選択され、
R、R、R、R、R、R、R、R、R’およびR’’中のアルキル、アルコキシおよびアルキレン残基は、ハロゲン、OH、CN、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、(低級アルキル)スルファニル、−COOR11、−CHOH、−NOおよびN(R11から独立に選択される1〜3個の残基で置換されていてもよく、
11は独立に、Hおよび低級アルキルから選択され、または2個の残基R11が、それらと結合したN原子と一緒になって5員環〜7員環の飽和複素環を形成し、ただし、
(a)W、X、YおよびZが−C=であり、RがOHまたはHであり、R、R、R、R、R、R、RおよびRがHである場合、RおよびR10の一方はOHではなく、他方はHであり、
(b)X、YおよびZが−C=であり、Wが−N=であり、Rが存在せず、R、R、R、R、R、RおよびRがHであり、RがOHまたはHである場合、RおよびR10の一方はOHではなく、他方はHであり、
(c)X、YおよびZが−C=であり、Wが−N=であり、Rが存在せず、R、R、R、R、RおよびRがHであり、RがCOOHでRがOHである場合、RおよびR10の一方はOHではなく、他方はHであり、
(d)X、YおよびZが−C=であり、Wが−N=であり、Rが存在せず、R、R、R、R、R、R、RおよびRがHである場合、RおよびR10の一方はCOOHではなく、他方はHであり、
(e)YおよびZが−C=であり、XおよびWが−N=であり、RおよびRが存在せず、R、R、R、R、R、RおよびRがHである場合、RおよびR10の一方はOHではなく、他方はHである]。
【請求項8】
前記式(I)の化合物が請求項2から5に定義されている、請求項7に記載の化合物。
【請求項9】
請求項7または8に記載の化合物の少なくとも1種と、任意選択で薬理学的に適切な担体とを含有する薬剤または医薬組成物。
【請求項10】
ホルモンに関連する、特にエストロゲンに関連する疾患の治療および予防に、好ましくは、エストラジオール濃度の調節が必要とされる疾患の治療および予防に、より好ましくは、子宮内膜症、子宮内膜がん、腺筋症、乳がんおよび卵巣がんの治療および予防に適している、請求項9に記載の薬剤または医薬組成物。
【請求項11】
以下の化合物(II)と化合物(III)の反応を含む、請求項7に記載の構造(I)を有する化合物の調製のための方法
【化151】


[式中、W、X、Y、Z、RおよびR〜R10は請求項7に記載の意味を有し、またはその保護変異体である]。
【請求項12】
請求項1から6または7から8に記載の構造(I)を有する化合物を患者に投与することを含む、前記患者のホルモンに関連する疾患の治療および予防のための方法。

【公表番号】特表2010−523484(P2010−523484A)
【公表日】平成22年7月15日(2010.7.15)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2010−500284(P2010−500284)
【出願日】平成20年3月27日(2008.3.27)
【国際出願番号】PCT/EP2008/053672
【国際公開番号】WO2008/116920
【国際公開日】平成20年10月2日(2008.10.2)
【出願人】(509267258)ユニベルシタート デス サーランデス (1)
【Fターム(参考)】