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ボロン酸付加体‐II(BronicAcidAdducts−II)を使用したグルコースの光学的決定
説明

ボロン酸付加体‐II(BronicAcidAdducts−II)を使用したグルコースの光学的決定

【課題】インビトロにおいて、水溶液中の糖質濃度を監視する。特に、経脈管的に埋め込まれ、糖質、すなわちグルコースまたはフルクトースの濃度を監視をするための装置を提供する。
【解決手段】被分析物透過成分と、被分析物透過成分と結合し、第1波長で光を吸収し、第2波長で光を放出するように設定されているフルオロフォアと、被分析物透過成分と結合し、フルオロフォアにより放出された光を被分析物濃度と相関した量まで変更するように設定されているクエンチャーとを含み、クエンチャーはボロン酸置換ビオロゲンを含み、装置は、光源と、検出器とを、含むことを特徴とする。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
光学的に被分析物濃度を決定するための装置であって、
被分析物透過成分と、
前記被分析物透過成分と結合し、第1波長で光を吸収し、第2波長で光を放出するように設定されているフルオロフォアと、
前記被分析物透過成分と結合し、前記フルオロフォアにより放出された光を前記被分析物濃度と相関した量まで変更するように設定されているクエンチャーとを含み、
前記クエンチャーは、
ボロン酸置換ビオロゲンと、
光源と、
検出器とを、含むことを特徴とする装置。
【請求項2】
前記被分析物透過成分は、ポリマーマトリックスを含むことを特徴とする請求項1に記載の装置。
【請求項3】
前記ポリマーマトリックスは、ヒドロゲルであることを特徴とする請求項2に記載の装置。
【請求項4】
前記ヒドロゲルは、親水性単量体の重合、あるいは、架橋結合された親水性ポリマーによって形成されていることを特徴とする請求項3に記載の装置。
【請求項5】
前記親水性単量体は、2−ヒドロキシエチル−メタアクリレート、ポリエチレングリコールメタクリレート、メタクリル酸、ヒドロキシエチルアクリレート、N−ビニルピロリドン、アクリルアミド、N,N‘−ジメチルアクリルアミド、メタアクリルアミノプロピルトリメチルアンモニウムクロライド、ジアリルジメチルアンモニウムクロライド、およびエチレンジメタクリレート、PEGDMA、メチレン−ビス‐アクリルアミドおよびトリメチロールプロパントリアクリレートから選択される架橋剤が随意に結合しているソジウムスルホプロピルメタクリレートからなる群より選択される1種またはこれらの組合せであることを特徴とする請求項4に記載の装置。
【請求項6】
前記ポリマーマトリックスは、水に不溶性であることを特徴とする請求項2に記載の装置。
【請求項7】
前記水に不溶であるポリマーマトリックスは、HPTS(Lys−MA)3、HPTS−MA、HPTS−CO−MA、APTS−BuMA
およびAPTS−DegMAからなる群より選択される単量体から形成されることをと特徴とする請求項6に記載の装置。
【請求項8】
前記水に不溶であるポリマーマトリックスは、共重合体HEMA、ポリエチレングリコールジメタクリレートまたは、N,N‘−ジメチルアクリルアミド、およびメチレンビスアクリルアミドを含むことを特徴とする請求項7に記載の装置。
【請求項9】
前記被分析物透過成分は、前記フルオロフォアおよびクエンチャーをとじこめる膜を含むことを特徴とする請求項1に記載の装置。
【請求項10】
前記フルオロフォアは、置換ピレンを含むことを特徴とする請求項1に記載の装置。
【請求項11】
前記置換ピレンは、ピラニンスルホン酸塩誘導体を含むことを特徴とする請求項10に記載の装置。
【請求項12】
前記ピラニンスルホン酸塩誘導体は、下記の構造式から選択されることを特徴とする請求項11に記載の装置。
【化1】

(ここで、R、RおよびRは、それぞれ‐NHRであり、Rは、‐CH‐CH(−O−CH−CH−X、Xは、−OH、OCH−COH、CONH、−SOHまたは‐NHであり、そして、nは、約70〜10,000である。)
【請求項13】
前記ボロン酸置換ビオロゲンは、さらに、芳香族ボロン酸部分を含むことを特徴とする請求項1に記載の装置。
【請求項14】
前記クエンチャーは、下記の群から選択される前駆体からつくられていることを特徴とする請求項13に記載の装置。
【化2】

(ここで、Xは、臭化物または塩化物である。)
【請求項15】
前記ビオロゲンは、下記の群から選択される前駆体からつくられたことを特徴とする請求項1に記載の装置。
【化3】

【請求項16】
前記クエンチャーは、前記被分析物量と結合するように構成されていることを特徴とする請求項1に記載の装置。
【請求項17】
前記クエンチャーは、前記フルオロフォアによって、発光される光を減少させるように構成されていることを特徴とする請求項16に記載の装置。
【請求項18】
前記クエンチャーは、さらに、前記フルオロフォアによって発光される光を、結合した被分析物の量と逆相関した量になるまで減少させるように構成されていることを特徴とする請求項16に記載の装置。
【請求項19】
前記被分析物は、ポリヒドキシル置換の有機分子を含むことを特徴とする請求項1に記載の装置。
【請求項20】
前記被分析物は、グルコースであることを特徴とする請求項19に記載の装置。
【請求項21】
前記光源は、青色発光ダイオード(LED)であることを特徴とする請求項1に記載の装置。
【請求項22】
生理液中で、被分析物濃度を光学的に決定するための装置であって、
被分析物透過成分と、
前記被分析物透過成分と結合し、第1波長で光を吸収し、第2波長で光を発光するように構成され、置換ピレンを含むフルオロフォアと、
前記被分析物透過成分と結合し、前記フルオロフォアによる光の発光を被分析物に相関した量まで変更するように構成されたクエンチャーと、
光源と、
検出器と、を含むことを特徴とした装置。
【請求項23】
第1波長で光を吸収し、第2波長で光を放出するように構成されたフルオロフォアと、
前記フルオロフォアによって発光される光を、前記被分析物濃度と相関する量まで変更するクエンチャーであって、ボロン酸置換のビオロゲンを含むクエンチャーと、を含むことを特徴とする被分析物センサー。
【請求項24】
前記フルオロフォアは、置換ピレンを含むことを特徴とする請求項23に記載の被分析物センサー。
【請求項25】
前記置換ピレンは、下記構造から選択されることを特徴とする請求項24に記載の被分析物センサー。
【化4】

(ここで、R、RおよびRは、それぞれ‐NHRであり、Rは、‐CH‐CH(−O−CH−CH−X、Xは、−OH、OCH−COH、CONH、−SOHまたは‐NHであり、そして、nは、約70〜10,000である。)
【請求項26】
第1励起波長で光を吸収し、第2発光波長で発光するように設定されたピレン誘導体を含むフルオロフォア色素と、
被分析物に結合するように設定されたクエンチャーと、を含み、
前記クエンチャーは、前記フルオロフォア色素に結合可能であり、そして、前記クエンチャーは、前記フルオロフォア色素により発光される光を被分析物の結合と関連して調整するように設定されていることを特徴とする被分析物センサー。
【請求項27】
試料中の被分析物の濃度を光学的に決定する方法であって、
請求項23から26のいずかに記載の被分析物センサーと接触させる工程と、
前記センサーに光を照射する工程と、
発光した光を検出する工程と、
前記被分析物の濃度を決定する工程と、を含むことを特徴とする方法。
【請求項28】
前記被分析物の濃度は、継続した一定期間にわたって決定されることを特徴とする請求項27に記載の方法。
【請求項29】
前記試料が、流体であることを特徴とする請求項28に記載の方法。
【請求項30】
前記試料が、生理液であることを特徴とする請求項29に記載の方法。
【請求項31】
前記試料が、生きている哺乳動物の生理液であること特徴とする請求項30に記載の方法。
【請求項32】
前記光は、第1励起波長で照射されることを特徴とする請求項27に記載の方法。
【請求項33】
前記光は、発光ダイオード(LED)により照射されることを特徴とする請求項32に記載の方法。
【請求項34】
前記光は、第2発光波長で検出されることを特徴とする請求項27に記載の方法。
【請求項35】
前記光は、実質的に連続して照射されることを特徴とする請求項27に記載の方法。
【請求項36】
前記光は、周期的に照射されることを特徴とする請求項27に記載の方法。
【請求項37】
前記被分析物は、ポリヒドロキシル置換された有機分子を含むことを特徴とする請求項27に記載の方法。
【請求項38】
前記ポリヒドロキシル置換された有機分子は、グルコースであることを特徴とする請求項37に記載の方法。
【請求項39】
前記接触させる工程は、さらに、前記被分析物センサーを皮下に埋め込むことを含むことを特徴とする請求項27に記載の方法。
【請求項40】
前記接触させる工程は、さらに、前記被分析物センサーを血管中に注入することを含むことを特徴とする請求項27に記載の方法。
【請求項41】
前記血管は、動脈であることを特徴とする請求項40に記載の方法。
【請求項42】
前記血管は、静脈であることを特徴とする請求項40に記載の方法。
【請求項43】
前記被分析物センサーは、人間に埋め込まれることを特徴とする請求項39から42のいずれか1項に記載の方法。
【請求項44】
前記被分析物センサーは、さらに、生体適合性のある被覆物をふくむことを特徴とする請求項27に記載の方法。
【請求項45】
ジピリジルをアリールボロン酸を含むアルキル化剤と反応させ、N,N’‐ビス‐ベンジルボロン酸ビオロゲンを製造する工程と、
ビオロゲンによって、消光されることが可能なフルオロフォアと、N,N’‐ビス‐ベンジルボロン酸ビオロゲンとを結合する工程と、を含むことを特徴とする被分析物センサーの形成方法。
【請求項46】
前記アルキル化剤は、ハロメチルフェニルボロン酸であり、ハロはブロモまたはクロロであることを特徴とする請求項45に記載の形成方法。
【請求項47】
下記化学式から選択させる組成物。
【化5】

mおよびnは、それぞれ、1−6で定義され、遊離酸、またはそれらの共役塩であることを特徴とする組成物。
【請求項48】
下記から選択されることを特徴とする請求項47に記載の組成物。
【化6】

mおよびnは、それぞれ、1であり、遊離酸、またはそれらの共役塩であることを特徴とする組成物。
【請求項49】
前記被分析物透過成分は、量子ドット部分を含むことを特徴とする請求項1に記載の装置。
【請求項50】
前記被分析物透過成分は、HEMA,PEGMA,メタクリル酸、ヒドロキシエチルアクリレート、N−ビニルピロリドン、アクリルアミド、N,N’−ジメチルアクリルアミド,メタアクリロイルアミノプロピルトリメチルアンモニウムクロライド、ジアリルジメチルアンモニウムクロライド、ビニルベンジルトリメチルアンモニウムクロライド、エチレンジメタクリレート、PEGDMA、メチレンビスアクリルアミド、トリメチルロールプロパントリアクリレートを含む架橋結合を有するソディウムスルホプロピルメタアクリレートからなる群より独立して選択されるポリマーまたはこれらの組合せであることを特徴とする請求項1に記載の装置。
【請求項51】
前記ビオロゲンは、2以上のボロン酸部分を含むことを特徴とする請求項27に記載の装置。
【請求項52】
前記フルオロフォアは、少なくとも1以上の負電荷を有する請求項1に記載の装置。
【請求項53】
下記に示される組成物。
【化7】


【図3.A】4−N−(ベンジル−2−ボロン酸)−4‘−N’−(ベンジル)−ジピリジニウムブロマイドクロライドを示す。
【図3.B】4−N−(ベンジル−3−ボロン酸)−4‘−N’−(ベンジル−4−エテニル)−ジピリジニウムブロマイドクロライド(m−SBBV)を示す。
【図3.C】4−N−(ベンジル−2−ボロン酸)−4‘−N’−(ベンジル−4−エテニル)−ジピリジニウムブロマイドクロライド(o−SBBV)を示す。
【図3.D】4−N−(ベンジル−4−ボロン酸)−4‘−N’−(ベンジル−4−エテニル)−ジピリジニウムブロマイドクロライド(p−SBBV)を示す。
【図3.E】トランス1,2−ビス−4−N−(ベンジル−4−ボロン酸)−4‘−N’−(ベンジル−4−エテニル)ジピリジニウム−4−エチレンジブロマイドを示す。
【図3.F】4−N−(ベンジル−3−ボロン酸)−4‘−N’− (ベンジル−3−エテニル)−3フェナントロリニウムジブロマイドを示す
【図3.G】4,4‘−N,N−ビス−[ベンジル−(3−メチレン−4−ビニル−ピリジニウムブロマイド)−5−(ボロン酸)]−ジピリジニウムジブロマイド)(m−BBVBP)を示す。
【図3.H】4−N−(ベンジル−3−(ボロン酸)−7−n−[ベンジル−3−(メチレン−1−オキシ−3−(オキシベンジルビニル)−プロパン))−5−ボロン酸]−4,7−フェナントロリニウムジブロマイドを示す。
【図3.I】4,4‘−N,N−ビス−[ベンジル−(3−メチレン−4−ビニルピリジニウムブロマイド)−5−(ボロン酸)]−−4,7−フェナントロリニウムジブロマイド示す。
【図4.A】および
【図4.B】は、それぞれ本発明の相互貫入重合体ネットワーク(IPN)ポリマーおよび半IPNポリマーの構造の概略図である。
【図5】グルコースの機能としてのHPTS−PEG(1X10−5M)対するmBBVクエンチング効率の調節を示す、ベンジルビオロゲン(0.001M)および4,4−N,N’−ビス−(ベンジル−3−ボロン酸)−ジピリジニウムジブロマイド(mBBV)の反応をグラフに示したものである。
【図6】グルコースの機能としてのHPTS−PEG(1X10−5M)対するクエンチング効率の調節を示す、オルト、メタ、およびパラベンジルボロン酸ビオロゲン(BBV)(0.001M)の反応をグラフに示したものである。
【図7】pH7.4リン酸緩衝液中における、HPTS−PEGのm−BBVクエンチングのスターンウォリメルプロットである。
【図8】グルコースまたはフルクトースなどのポリヒドロキシル有機化合物を監視する工程の流れにおいて使用されるインビトロプローブの一実施例であり、検出ポリマー集合体の使用の一実施例を示す概略図である。
【図9】グルコースまたはフルクトースなどのポリヒドロキシル有機化合物を監視する工程の流れにおいて使用されるインビトロプローブの二つ目の実施例を示す概略図である。
【図10】図9のインビトロプローブの概略断面図である。また、図9のインビボ検知ポリマー集合体も示す。
【図11】4,7−フェン m−SBBVおよびHPTS−MAの二成分系をグラフで示したものであり、pH7.4緩衝液中の蛍光強度対時間(秒)をプロットしている。
【図12.A】8−ヒドロキシピレン‐1−3,6−N,N’N”−(カルボキシプロピルスルホンアミド)(HPTS−CO)と増加するm−BBVの蛍光発光スペクトルをグラフに示したものである。蛍光強度対0から1mMの波長(nm)をプロットしている。
【図12.B】8−ヒドロキシピレン‐1−3,6−N,N’N”−(カルボキシプロピルスルホンアミド)(HPTS−CO)m−BBVのグルコースへの蛍光発光反応をグラフに示したものである。0から1800mg/dLの蛍光強度対波長(nM)をプロットしている。
【図13】8−ヒドロキシピレン‐1−3,6−N,N’N”−(カルボキシプロピルスルホンアミド)(HPTS−CO)とm−BBVのグルコース反応をグラフで示したものである。F/Fo対グルコース(mg/dL)をプロットしている。
【図14】m−BBVBPおよびHPTS−MAの二成分系を蛍光強度対時間(秒)でグラフに示したものである。
【図15】1mmPMMAファイバーに接着された(VetBond)ヒドロゲルの蛍光強度対時間(秒)でのグルコース反応をグラフで示したものである。
【図16】図15と類似で、かつ異なるグルコース濃度対時間(秒)での反応をグラフで示したものである。
【図17】実施例47において生成されたHPTS(Lys−MA)の構造を示す。
【図18】実施例54における、ヒドロゲルのグルコース反応をグラフに示したものである。
【図19】量子ドット溶液の追加のあとに、pH7.4でクエンチャー溶液のグルコースにクエンチャーの追加された特性蛍光反応をグラフに示したものである。
【図20】アミンの蛍光およびカルボキシル置換量子ドットをクエンチする0−BBV2+およびBV2+のスターンウォリメルプロットをグラフに示したものである。
【図21】蛍光アミンおよびカルボキシル置換量子ドットをpH7.4でクエンチングするo−BBVを使用した得られたグルコース反応曲線をグラフに示したものである。
【図21.A】F/Foに対し時間をプロットした、1−MABPおよびAPTS−BuMAを含むヒドロゲルのグルコース反応をグラフに示したものである。
【図21.B】グルコースレベルmMMに対しF/Foをプロットした、1−MABPおよびAPTS−DegMaを含むヒドロゲルのグルコース反応をグラフに示したものである。
【図22.A】時間に対しF/Foをプロットした、P2−3,3’−oBBVおよびAPTS−DegMaを含むヒドロゲルのグルコース反応をグラフに示したものである。
【図22.B】グルコースレベルmMに対しF/Foをプロットした、P2−3,3’−oBBVおよびAPTS−DegMaを含むヒドロゲルのグルコース反応をグラフに示したものである。
【図23】時間の関数として、グルコース反応を示すP−BOB−APTS−DegMaを含むDMAAヒドロゲルをグラフに示したものである。
【図24】P−BOB:APTS−DegMaヒドロゲルのグルコース濃度の関数として、光の相対強度をグラフに示したものである。
【図25】F/Fo対 グルコース濃度mMを示すポリビオロゲンクエンチャーのグルコース検出をグラフに示したものである。
【図1.A】
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【図1.B】
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【図1.C】
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【図2.A】
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【図2.B】
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【図2.C】
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【図2.D】
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【図2.E】
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【図2.F】
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【図2.G】
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【図3.A】
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【図3.B】
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【図3.C】
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【図3.D】
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【図3.E】
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【図3.F】
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【図3.G】
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【図3.H】
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【図3.I】
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【図4.A】
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【図4.B】
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【図5】
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【図6】
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【図7】
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【図8】
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【図9】
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【図10】
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【図11】
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【図12.A】
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【図12.B】
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【図13】
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【図14】
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【図15】
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【図16】
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【図17】
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【図18】
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【図19】
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【図20】
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【図21】
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【図23】
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【図24】
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【図25】
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【図21.A】
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【図21.B】
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【図22.A】
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【図22.B】
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【公開番号】特開2013−7752(P2013−7752A)
【公開日】平成25年1月10日(2013.1.10)
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願2012−180379(P2012−180379)
【出願日】平成24年8月16日(2012.8.16)
【分割の表示】特願2008−544536(P2008−544536)の分割
【原出願日】平成18年12月7日(2006.12.7)
【出願人】(508154841)ザ レジェンツ オブ ザ ユニヴァーシティー オブ カリフォルニア (2)
【Fターム(参考)】