ポリエンポリケチド、その生成方法及び医薬品としての使用[関連出願]本出願は、2003年1月21日出願の米国仮出願第60/441,123号、2003年8月13日出願の米国仮出願第60/494,568号、2003年5月13日出願の米国仮出願第60/469,810号及び2003年8月1日出願の米国仮出願第60/491,516号に対する優先権を主張するものである。
本発明は、ポリエンポリケチドの新分類、その薬学的に許容される塩及び誘導体並びにその化合物を得るための方法に関する。これらの化合物を得る1つの方法は、ストレプトミセス・アイズネンシスの新規株の培養によるものであり、別の方法は、形質転換宿主細胞において、生合成経路の遺伝子の発現を伴う。本発明はさらに、これらの化合物を生成するのに用いられるストレプトミセス・アイズネンシスの新規株と、これらの化合物及びそれらの薬学的に許容される塩及び誘導体の薬剤としての使用、特に真菌細胞増殖及び癌細胞増殖の阻害薬としての使用とに関する。本発明はまた、これらの新規ポリケチド又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは誘導体を含む医薬組成物に関する。最後に本発明は、これらの新規ポリケチドの生合成に関係する新規ポリヌクレオチド配列及びそれらのコードされたタンパク質に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Iで表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化1】
式I
式中、Aは−NR1R2、―N=CR1R2、
【化2】
及び
【化3】
からなる群から選択され、
R1、R2、R3及びR4は、それぞれ独立して、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−6シクロアルキル、C2−6ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びアミノ酸からなる群から選択され、該アルキル、アルケニル、アリール及びヘテロアリール基は、ハロゲン、OH、NO2、NH2又はアリールから選択される基で置換されていてもよく、該アリールは、さらにハロゲン、OH、NO2又はNH2から独立して選択される1又は2以上の基で置換されてもよい;
Bは、エテン−1,2−ジイル又は
【化4】
から選択され、
式中R10は、オキソ又はOR11であり、R11は、H又はヘテロシクロアルキルであり、該ヘテロシクロアルキルは、OX、C1−3アルキル及び−O−C(O)R1から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく、XがHであるか、又は、OXである隣接する置換基が少なくとも2個ある場合に、Xは該2つの隣接する酸素基が式:
【化5】
のアセタール5員環を形成する結合であってもよく、
式中、R5及びR6は、それぞれ独立してH、C1−6アルキル及びC2−7アルケニルからなる群より選択され;
Dは、
【化6】
−NR12aR12a及びOR12 から選択され、R12は、H、1〜2個のフェニル基で置換されてもよいC1−6アルキルから選択され、該フェニル基は、C1−6アルキル又はハロで置換されていてもよい;
R12a及びR12aは、それぞれ独立して、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−6シクロアルキル、C2−6ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びアミノ酸から選択され、該アルキル、アルケニル、アリール及びヘテロアリールは、ハロゲン、OH、NO2、NH2又はアリールから選択される基で置換されていてもよく、該アリールはさらに、ハロゲン、OH、NO2又はNH2から独立して選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい。
W1は、
【化7】
であり、
W2は、
【化8】
であり、
W3は、
【化9】
であり、
W5は、
【化10】
であり、
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X12及びX13はそれぞれ独立してH、−C(O)−R7並びにX1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X12及びX13の隣接する2つが結合である場合に、該2つの隣接する酸素原子と、それらに付着する炭素原子とが式:
【化11】
のアセタール6員環を形成する結合から選択され、
式中、R5、R6及びR7はそれぞれ独立してH、C1−6アルキル、C2−7アルケニルから選択され、
Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y9、Y10、Y11、Y12、Y13及びY15は、それぞれ独立してエテン−1,2−ジイル、エタン−1,2−ジイル及び
【化12】
から選択され、式中、該エテン−1,2−ジイル基及びエタン−1,2−ジイル基は、メチル基で置換されていてもよい。
ZはOH、NHR8及び
【化13】
から選択され、点線が結合を示す場合には、Zはオキソ又はNR9であり、
R8は、独立して、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニルから選択され、
R9は、アリールで置換されていてもよいC1−6アルキルである。
【請求項2】
Zがオキソであることを特徴とする、請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項3】
Dが、
【化14】
であることを特徴とする、請求項1又は2記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項4】
Bが、
【化15】
であることを特徴とする、請求項1、2又は3記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項5】
Aが-NR1R2であることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項6】
Aが
【化16】
であることを特徴とする、請求項4記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項7】
Dが、
【化17】
であることを特徴とする請求項1、2、4、5又は6のいずれか記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項8】
【化18】
化合物2(a)
で表される化合物。
【請求項9】
式IIで表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化19】
式II
式中、A1が−NH2、−N=CH−R13、アミノ酸又は−NH−R14であり、R13は水素又はフェニルであり、R14は、イソプロピル、1−(4-ニトロフェニル)メチル、シクロヘキシルからなる群から選択され、該アミノ酸はその窒素原子により付着し;
【化20】
式中、R15はメチル、イソプロピル、フェニル、4−ニトロフェニル、1−アミノエチル、1-アミノ−1−(4-ヒドロキシフェニル)メチル、1−アミノ−2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル、1−アミノ−2−メチルプロピル、2−ピロリジニル及び1−アミノ−2−ヒドロキシエチルからなる群から選択され、
Y20はエテン−1,2−ジイル及び
【化21】
からなる群から選択され;
Z1は
【化22】
からなる群から選択され;
R20は水素及び
【化23】
からなる群から選択され;
Y30はエテン−1,2−ジイル又はエタン−1,2−ジイルであり;
D1はヒドロキシ、メトキシ又は
【化24】
である。
【請求項10】
以下からなる群から選択される化合物:
【化25】
化合物2(b)
【化26】
化合物2(c)
【化27】
化合物2(d)
【化28】
化合物2(e)
【化29】
化合物2(f)
【化30】
化合物2(g)
【化31】
化合物2(h)
【化32】
化合物2(i)
【化33】
化合物2(j)
【化34】
化合物2(k)
【化35】
化合物2(l)
【化36】
化合物2(m)
【化37】
化合物2(n)
【化38】
化合物2(o)
【化39】
化合物2(p)
【化40】
化合物2(q)
【化41】
化合物2(r)
【化42】
化合物2(s)
【化43】
化合物2(t)
【化44】
化合物2(u)
【化45】
化合物2(v)
【化46】
化合物2(w)
【化47】
化合物2(x)
【化48】
化合物2(y)
【化49】
化合物2(z)
【化50】
化合物2(aa)
【化51】
化合物2(ab)
【請求項11】
ストレプトミセス・アイズネンシス株に由来する細胞を培養するステップ、該培養された細胞を請求項8の化合物の生成に必要な時間、成長培地内で好気的にインキュベートするステップと、該培地を溶媒で抽出し、粗抽出物から請求項8の化合物を精製するステップとを含む、請求項8記載の化合物の生成方法。
【請求項12】
前記ストレプトミセス・アイズネンシス株が、NRRL B−11277又はその変異体であることを特徴とする、請求項11記載の方法。
【請求項13】
前記変異体が、[C03]023株(寄託アクセッション番号IDAC070803−1)又は[C03U03]023株(寄託アクセッション番号IDAC231203−02)であることを特徴とする、請求項12記載の方法。
【請求項14】
寄託アクセッション番号IDAC070803−1によって特定されるストレプトミセス・アイズネンシスの株。
【請求項15】
寄託アクセッション番号IDAC231203−02によって特定されるストレプトミセス・アイズネンシスの株。
【請求項16】
治療上有効な量の請求項1〜10のいずれか記載の化合物及びその薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
【請求項17】
治療上有効な量の請求項8記載の化合物及びその薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
【請求項18】
治療上有効な量の請求項9記載の化合物及びその薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
【請求項19】
哺乳類の真菌症の治療方法で、該感染を罹患している該哺乳類に請求項1〜10のいずれか記載の化合物の治療上有効な量を投与することを含む方法。
【請求項20】
前記真菌感染がカンジダ・アルビカンスに起因することを特徴とする、請求項19記載の方法。
【請求項21】
真菌感染がカンジダ種に起因し、該カンジダ種が、カンジダ・グラブラタ、カンジダ・ルシタニエ、カンジダ・パラプシロシス、カンジダ・クルセイ及びカンジダ・トロピカリスからなる群から選択されることを特徴とする、請求項19の方法。
【請求項22】
前記真菌感染が、アスペルギルス種に起因し、該アスペルギルス種が、アスペルギルス・フミガーツス、アスペルギルス・ニガー、アスペルギルス・テレウス及びアスペルギルス・フラーブスから選択されることを特徴とする、請求項19記載の方法。
【請求項23】
該真菌感染症が、フサリウム種、セドスポリウム種、クリプトコッカス種、ケカビ種、ヒストプラスマ種、トリコスポロン種、ブラストミセス種又はサッカロマイシス・セレヴィシエに起因することを特徴とする請求項19記載の方法。
【請求項24】
被検体における真菌感染症の治療方法で、該感染を罹患している被検体に、請求項1〜10のいずれか記載の化合物の治療上有効な量を投与することを含む方法。
【請求項25】
前記真菌感染症が、カンジダ・アルビカンス、カンジダ種、アスペルギルス種、フサリウム種、セドスポリウム種、クリプトコッカス種、ケカビ種、ヒストプラスマ種、トリコスポロン種、ブラストミセス種及びサッカロマイシス・セレヴィシエからなる群から選択される真菌に起因することを特徴とする、請求項24記載の方法。
【請求項26】
前記カンジダ種が、カンジダ・グラブラタ、カンジダ・ルシタニエ、カンジダ・パラプシロシス、カンジダ・クルセイ及びカンジダ・トロピカリスからなる群から選択されることを特徴とする、請求項24記載の方法。
【請求項27】
前記のアスペルギルス属が、アスペルギルス・フミガーツス、アスペルギルス・ニガー、アスペルギルス・テレウス及びアスペルギルス・フラーブスからなる群から選択されることを特徴とする、請求項24記載の方法。
【請求項28】
被検体における癌治療方法で、該癌を罹患している被検体に、請求項1〜10いずれか記載の化合物の治療上有効な量を投与することを含む方法。
【請求項29】
前記癌が、白血病、非小細胞肺細胞癌、大腸癌、中枢神経癌、メラノーマ、卵巣癌、腎臓癌、前立腺癌及び乳癌からなる群から選択されることを特徴とする、請求項28記載の方法。
【請求項1】
式Iで表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化1】
式I
式中、Aは−NR1R2、―N=CR1R2、
【化2】
及び
【化3】
からなる群から選択され、
R1、R2、R3及びR4は、それぞれ独立して、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−6シクロアルキル、C2−6ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びアミノ酸からなる群から選択され、該アルキル、アルケニル、アリール及びヘテロアリール基は、ハロゲン、OH、NO2、NH2又はアリールから選択される基で置換されていてもよく、該アリールは、さらにハロゲン、OH、NO2又はNH2から独立して選択される1又は2以上の基で置換されてもよい;
Bは、エテン−1,2−ジイル又は
【化4】
から選択され、
式中R10は、オキソ又はOR11であり、R11は、H又はヘテロシクロアルキルであり、該ヘテロシクロアルキルは、OX、C1−3アルキル及び−O−C(O)R1から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく、XがHであるか、又は、OXである隣接する置換基が少なくとも2個ある場合に、Xは該2つの隣接する酸素基が式:
【化5】
のアセタール5員環を形成する結合であってもよく、
式中、R5及びR6は、それぞれ独立してH、C1−6アルキル及びC2−7アルケニルからなる群より選択され;
Dは、
【化6】
−NR12aR12a及びOR12 から選択され、R12は、H、1〜2個のフェニル基で置換されてもよいC1−6アルキルから選択され、該フェニル基は、C1−6アルキル又はハロで置換されていてもよい;
R12a及びR12aは、それぞれ独立して、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−6シクロアルキル、C2−6ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びアミノ酸から選択され、該アルキル、アルケニル、アリール及びヘテロアリールは、ハロゲン、OH、NO2、NH2又はアリールから選択される基で置換されていてもよく、該アリールはさらに、ハロゲン、OH、NO2又はNH2から独立して選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい。
W1は、
【化7】
であり、
W2は、
【化8】
であり、
W3は、
【化9】
であり、
W5は、
【化10】
であり、
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X12及びX13はそれぞれ独立してH、−C(O)−R7並びにX1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X12及びX13の隣接する2つが結合である場合に、該2つの隣接する酸素原子と、それらに付着する炭素原子とが式:
【化11】
のアセタール6員環を形成する結合から選択され、
式中、R5、R6及びR7はそれぞれ独立してH、C1−6アルキル、C2−7アルケニルから選択され、
Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y9、Y10、Y11、Y12、Y13及びY15は、それぞれ独立してエテン−1,2−ジイル、エタン−1,2−ジイル及び
【化12】
から選択され、式中、該エテン−1,2−ジイル基及びエタン−1,2−ジイル基は、メチル基で置換されていてもよい。
ZはOH、NHR8及び
【化13】
から選択され、点線が結合を示す場合には、Zはオキソ又はNR9であり、
R8は、独立して、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニルから選択され、
R9は、アリールで置換されていてもよいC1−6アルキルである。
【請求項2】
Zがオキソであることを特徴とする、請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項3】
Dが、
【化14】
であることを特徴とする、請求項1又は2記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項4】
Bが、
【化15】
であることを特徴とする、請求項1、2又は3記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項5】
Aが-NR1R2であることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項6】
Aが
【化16】
であることを特徴とする、請求項4記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項7】
Dが、
【化17】
であることを特徴とする請求項1、2、4、5又は6のいずれか記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項8】
【化18】
化合物2(a)
で表される化合物。
【請求項9】
式IIで表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化19】
式II
式中、A1が−NH2、−N=CH−R13、アミノ酸又は−NH−R14であり、R13は水素又はフェニルであり、R14は、イソプロピル、1−(4-ニトロフェニル)メチル、シクロヘキシルからなる群から選択され、該アミノ酸はその窒素原子により付着し;
【化20】
式中、R15はメチル、イソプロピル、フェニル、4−ニトロフェニル、1−アミノエチル、1-アミノ−1−(4-ヒドロキシフェニル)メチル、1−アミノ−2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル、1−アミノ−2−メチルプロピル、2−ピロリジニル及び1−アミノ−2−ヒドロキシエチルからなる群から選択され、
Y20はエテン−1,2−ジイル及び
【化21】
からなる群から選択され;
Z1は
【化22】
からなる群から選択され;
R20は水素及び
【化23】
からなる群から選択され;
Y30はエテン−1,2−ジイル又はエタン−1,2−ジイルであり;
D1はヒドロキシ、メトキシ又は
【化24】
である。
【請求項10】
以下からなる群から選択される化合物:
【化25】
化合物2(b)
【化26】
化合物2(c)
【化27】
化合物2(d)
【化28】
化合物2(e)
【化29】
化合物2(f)
【化30】
化合物2(g)
【化31】
化合物2(h)
【化32】
化合物2(i)
【化33】
化合物2(j)
【化34】
化合物2(k)
【化35】
化合物2(l)
【化36】
化合物2(m)
【化37】
化合物2(n)
【化38】
化合物2(o)
【化39】
化合物2(p)
【化40】
化合物2(q)
【化41】
化合物2(r)
【化42】
化合物2(s)
【化43】
化合物2(t)
【化44】
化合物2(u)
【化45】
化合物2(v)
【化46】
化合物2(w)
【化47】
化合物2(x)
【化48】
化合物2(y)
【化49】
化合物2(z)
【化50】
化合物2(aa)
【化51】
化合物2(ab)
【請求項11】
ストレプトミセス・アイズネンシス株に由来する細胞を培養するステップ、該培養された細胞を請求項8の化合物の生成に必要な時間、成長培地内で好気的にインキュベートするステップと、該培地を溶媒で抽出し、粗抽出物から請求項8の化合物を精製するステップとを含む、請求項8記載の化合物の生成方法。
【請求項12】
前記ストレプトミセス・アイズネンシス株が、NRRL B−11277又はその変異体であることを特徴とする、請求項11記載の方法。
【請求項13】
前記変異体が、[C03]023株(寄託アクセッション番号IDAC070803−1)又は[C03U03]023株(寄託アクセッション番号IDAC231203−02)であることを特徴とする、請求項12記載の方法。
【請求項14】
寄託アクセッション番号IDAC070803−1によって特定されるストレプトミセス・アイズネンシスの株。
【請求項15】
寄託アクセッション番号IDAC231203−02によって特定されるストレプトミセス・アイズネンシスの株。
【請求項16】
治療上有効な量の請求項1〜10のいずれか記載の化合物及びその薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
【請求項17】
治療上有効な量の請求項8記載の化合物及びその薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
【請求項18】
治療上有効な量の請求項9記載の化合物及びその薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
【請求項19】
哺乳類の真菌症の治療方法で、該感染を罹患している該哺乳類に請求項1〜10のいずれか記載の化合物の治療上有効な量を投与することを含む方法。
【請求項20】
前記真菌感染がカンジダ・アルビカンスに起因することを特徴とする、請求項19記載の方法。
【請求項21】
真菌感染がカンジダ種に起因し、該カンジダ種が、カンジダ・グラブラタ、カンジダ・ルシタニエ、カンジダ・パラプシロシス、カンジダ・クルセイ及びカンジダ・トロピカリスからなる群から選択されることを特徴とする、請求項19の方法。
【請求項22】
前記真菌感染が、アスペルギルス種に起因し、該アスペルギルス種が、アスペルギルス・フミガーツス、アスペルギルス・ニガー、アスペルギルス・テレウス及びアスペルギルス・フラーブスから選択されることを特徴とする、請求項19記載の方法。
【請求項23】
該真菌感染症が、フサリウム種、セドスポリウム種、クリプトコッカス種、ケカビ種、ヒストプラスマ種、トリコスポロン種、ブラストミセス種又はサッカロマイシス・セレヴィシエに起因することを特徴とする請求項19記載の方法。
【請求項24】
被検体における真菌感染症の治療方法で、該感染を罹患している被検体に、請求項1〜10のいずれか記載の化合物の治療上有効な量を投与することを含む方法。
【請求項25】
前記真菌感染症が、カンジダ・アルビカンス、カンジダ種、アスペルギルス種、フサリウム種、セドスポリウム種、クリプトコッカス種、ケカビ種、ヒストプラスマ種、トリコスポロン種、ブラストミセス種及びサッカロマイシス・セレヴィシエからなる群から選択される真菌に起因することを特徴とする、請求項24記載の方法。
【請求項26】
前記カンジダ種が、カンジダ・グラブラタ、カンジダ・ルシタニエ、カンジダ・パラプシロシス、カンジダ・クルセイ及びカンジダ・トロピカリスからなる群から選択されることを特徴とする、請求項24記載の方法。
【請求項27】
前記のアスペルギルス属が、アスペルギルス・フミガーツス、アスペルギルス・ニガー、アスペルギルス・テレウス及びアスペルギルス・フラーブスからなる群から選択されることを特徴とする、請求項24記載の方法。
【請求項28】
被検体における癌治療方法で、該癌を罹患している被検体に、請求項1〜10いずれか記載の化合物の治療上有効な量を投与することを含む方法。
【請求項29】
前記癌が、白血病、非小細胞肺細胞癌、大腸癌、中枢神経癌、メラノーマ、卵巣癌、腎臓癌、前立腺癌及び乳癌からなる群から選択されることを特徴とする、請求項28記載の方法。
【図1】
【図4】
【図5】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図13】
【図14】
【図16】
【図4】
【図5】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図13】
【図14】
【図16】
【公表番号】特表2007−525148(P2007−525148A)
【公表日】平成19年9月6日(2007.9.6)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2006−500436(P2006−500436)
【出願日】平成16年1月21日(2004.1.21)
【国際出願番号】PCT/CA2004/000068
【国際公開番号】WO2004/065401
【国際公開日】平成16年8月5日(2004.8.5)
【出願人】(503355580)エコピア バイオサイエンシーズ インク (5)
【Fターム(参考)】
【公表日】平成19年9月6日(2007.9.6)
【国際特許分類】
【出願日】平成16年1月21日(2004.1.21)
【国際出願番号】PCT/CA2004/000068
【国際公開番号】WO2004/065401
【国際公開日】平成16年8月5日(2004.8.5)
【出願人】(503355580)エコピア バイオサイエンシーズ インク (5)
【Fターム(参考)】
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