ポリシロキサン−ポリウレタンのエラストマーブロック共重合体の製造方法およびその使用
エラストマーの性質を有する物質を製造する方法であって、ポリウレタンをポリジアルキルシロキサンに対して、溶媒下で、１００℃より低い温度で反応させることを特徴とする前記製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
アテローム性脈管疾患あるいは冠状動脈の虚血などの心臓疾患を患っている患者の多くは、脈管の継続機能を回復させる人工脈管や心臓のバルブ機能を回復させる人工バルブを必要としている。脈管に関する限り、今日までに生合成された人工脈管で、生体内においてその特徴を再現することができたものは無い。
【背景技術】
【０００２】
機械的強度を有する合成物質、例えば、ポリテトラフルオロエチレン（テフロン）、引き延ばされたポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）（expand polytetrafluoroethylene）、ポリエチレンテレフタレート（ダクロン）などからなる人工脈管は、直径の大きな脈管として好適な性質を有するので、現在最も頻繁に用いられている。これらの合成物質は、直径約１０ｍｍの腹部の大動脈などに代用されている。しかしながら前記合成物質を直径の小さな動脈に代用することは、脈管の開口部が痛められる可能性があるので、不適切である。
【０００３】
直径の小さな人工器管の使用が失敗する主な原因は、人工血管の内面の境界部に形成される血栓が形成されることと、接合部にて内膜増殖が発生して、筋肉細胞の増殖および流動、続いて動脈閉塞が起こることである。
【０００４】
このような理由により、直径が約３ｍｍの血管の一般的な冠動脈バイパス術では、通常、伏在静脈や乳房内部の動脈（inner mammary artery）などの自己血管が使用される。しかしながら、前記伏在静脈や他の静脈に疾患がある、あるいはそれらを以前に使用したことがある、などの理由で患者の多くはこれらを使用することができない。
【０００５】
したがって、従来技術の欠点を無くした新たな物質が求められている。特に、直径が小さくて、生体適合性および血液適合性を有していて、生物に対して生体安定性を有している脈管およびバルブ代用品を製造することのできる新たな物質が求められている。
【発明の開示】
【０００６】
本発明の目的の一つは、脈管またはバルブ代用品であって、一旦生物に内移植をされると禁忌を破らない前記脈管またはバルブ代用品を提供することである。
【０００７】
本発明の他の目的は、直径の小さな脈管およびバルブ代用品を製造するための物質であって、生体適合性と、血液適合性と、生体安定性とを有する前記物質を提供することである。
【０００８】
下記の詳細な説明から明らかなように上記目的およびその他の目的は、脈管およびバルブプロステーシスを製造するための材料として、エラストマーの性質を有する物質を選択した本出願人等によって達成された。
【０００９】
したがって、本発明の第１の目的は、選択したポリジアルキルシロキサンおよびポリウレタンからなるエラストマーの性質を有する物質で、その特徴は添付の請求の範囲の独立項に列挙してある前記物質にある。
【００１０】
本発明の他の目的は、上記選択したポリジアルキルシロキサンおよびポリウレタンからなるエラストマーの性質を有する物質の製造方法で、その特徴は、添付の請求の範囲の独立項に列挙してある前記物質の製造工程にある。
【００１１】
本発明のさらなる目的は、脈管およびバルブプロステーシスを製造するための前記エラストマーの性質を有する物質の利用方法にある。
【００１２】
本発明の他の好ましい実施形態は、添付の請求の範囲の従属項に記載してある。
【００１３】
本発明のさらなる技術的特徴および利点は、下記の詳細な説明から明らかである。 本発明に係るエラストマーの性質を有する物質は特殊な特徴を有していて、前記特徴は、医療分野で有用である。
【００１４】
本発明に係るエラストマーの性質を有する物質は、二つの成分（試薬）から得ることができる。
【００１５】
第１の成分は、ポリウレタンで、第２の成分は、シリコーンすなわちポリジアルキルシロキサンである。
【００１６】
前記ポリウレタンは、エラストマーの性質を有している。前記ポリウレタンは、摩擦に強い、成形（押し出し）が容易、シリコーンのエラストマーの類似の細胞に対して適合性が高い、などの物理的および力学的性質を有している。
【００１７】
残念ながら、今日まで用いられてきたポリウレタンは、物質が内移植されて細胞に接触した途端に生分解を引き起こしていた。
【００１８】
一方で、前記シリコーンは、血液適合性（血小板および凝析因子の活性が低い）およびバイオ医薬の適用における生体安定性の期間延長などの高い生体適合性を有している。
【００１９】
前記シリコーンのエラストマーは線状重合体からなっていて、その分子量は重い。
【００２０】
前記シリコーンは、高温に対して優れた抵抗力を有していて、低温でも優れた柔軟性を有しているが、前記シリコーンの力学的抵抗力は、ポリウレタンのそれと比較するとかなり劣っている。
【００２１】
本発明に係るエラストマーの性質を有する物質（以下、単にエラストマー物質）は、ポリウレタンの最善の性質と、シリコーンの最善の性質とを折衷した特異な性質を有している。
【００２２】
本発明に係るエラストマー物質に含有されたシリコーンは、ポリウレタンの血液適合性と、ポリウレタンの生体安定性とを向上させる。また、前記ポリウレタンを含有することによって、シリコーンのエラストマー成分の細胞への適合性を向上させる。
【００２３】
本発明に係るエラストマー物質の特徴は、その成分の選択と、前記第１成分および第２成分の化学両論比と、前記エラストマー物質の合成に用いられる特有の反応条件とによって決定される。
【００２４】
前記エラストマー物質は、シリコーンとポリウレタンとの間に相互侵入高分子網目（網目状）（reticulation）を有している。
【００２５】
前記第１成分は、ポリウレタンで、前記第２成分は、シリコーンである。
【００２６】
ポリウレタンは、アルコールの単量体とイソシアネートの単量体との合成反応で得られる。
【００２７】
好ましくは、フッ化ポリウレタンを用いても良い。
【００２８】
さらに、ポリウレタンの共重合体、特にブロックあるいはセグメント化したポリウレタン共重合体を用いても良い。前記ポリウレタンは、セグメント化した脂肪族ポリウレタンあるいは、セグメント化した芳香族ポリウレタンの中から選択すれば良い。好ましくは、本発明に用いられたポリマーが、優れたエラストマーの特徴を有していて、さらに優れた生体安定性および生体適合性 を有している。
【００２９】
好ましくは、前記ポリマーは、相対的に低沸点で溶解度が高くて、水ベースの溶媒に対して優れた混和性を有する。
【００３０】
さらに好ましくは、前記第１副成分は、ポリエーテル−ウレタンの重合体あるいは、ポリエステル−ウレタンの重合体から選択することができる。
【００３１】
たとえば、本発明に用いられたポリウレタンは、脂肪族ポリウレタンの中から選択しても良い。前記脂肪族ポリウレタンは、たとえば、ジイソシアナートと、ポリオールとから準備する。前記ジイソシアナートは、たとえば、１，２−ジイソシアナートエタン、１，５−ジイソシアナートペンタン、ジイソシアン酸ヘキサメチレン、ジイソシアナートペンタン酸メタン、１，９−ジイソシアナートノナン、１，８−ジイソシアナートオクタン、１，４−ジイソシアナートブタン、ジイソシアン酸４，４’−メチレンビスサイクロヘキシル、ジイソシアン酸リジン、ジイソシアン酸１，４−トランスサイクロヘキサン、ジメチルイソシアナートシラン、ジエチルジイソシアナートシランの中から選択される。上記ジイソシアナートは、ポリオールと反応する。前記ポリオールは、分子量が５００から１０，０００で、たとえば、ポリ（アジピン酸エチレン）、ポリ（アジピン酸テトラメチレン）、ポリ（アジピン酸１，４−シクロヘキシルジメチレン）、ポリ（シュウ酸ヘキサメチレン）、ポリ（シュウ酸ヘキサメチレン）、ポリ（グルタール酸ヘキサメチレン）、ポリ（カプロン酸ラクトン）、ポリ（酸化テトラメチレン）、ポリ（酸化エチレン）、ポリ（１，２−酸化ポロピレン）の中から選択される。
【００３２】
前記第２の成分はシリコーンである。
【００３３】
好ましくは、前記シリコーンは、ポリシロキサン類の中から選択される。
【００３４】
好ましくは、前記ポリシロキサンは、ポリジアルキルシロキサンの中から選択される。
【００３５】
さらに好ましくは、前記ポリジアルキルシロキサンが、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）である。
【００３６】
前記ポリジメチルシロキサンは、４個の末端基を有していて、各々の鎖の端部に２個の前記末端基を有している。
【００３７】
４つの末端基は、各々、１つのアセトキシ基によってブロックされていても良い。
【００３８】
好ましくは、前記ポリジメチルシロキサンは、１〜４個のアセトキシ基を有している（機能シリコーン）。
【００３９】
さらに好ましくは、前記ポリジメチルシロキサンが、４個のアセトキシ基を有していて、各々の鎖の端部に２個の前記アセトキシ基を有している。
【００４０】
本発明に係るエラストマー性物質は、（脂肪族または芳香族の）ポリエーテルウレタンまたは（脂肪族または芳香族の）ポリエステルウレタンで、機能シリコーンとの反応によって得られる。
【００４１】
前記機能シリコーンは、鎖の末端部あるいは鎖の特定ペンダントに特定の反応部位を形成するために化学的に変形されたポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）鎖（主鎖）を有している。
【００４２】
これらの反応部位または機能部位は、ヒドロキシル基（−ＯＨ）；メトキシ基（−ＣＨ３Ｏ−）；エトキシ基（ＣＨ３ＣＨ２Ｏ−）；エトキシ基（ＣＨ３ＣＯ２−）；エポキシ基（ＣＨ２ＣＨＯ−）；アセトキシ基（ＣＨ３ＣＯＯ−）；カルボキシ基（ＣＯＯＨ）；アミノ基（−ＲＮＨ２−）およびその他の原子団から選択される。
【００４３】
前記シリコーン鎖の反応部位は、前記ポリウレタン成分の主鎖に結合している官能基と結合しても良くて、または、前記シリコーン鎖の反応部位間または、前記ポリウレタン成分の主鎖に結合している官能基間で反応して、シリコーンポリウレタンエラストマー物質（ＩＰＮ＝相互侵入高分子網目）を得ても良い。
【００４４】
たとえば、本発明者等によって検査されたＰＤＭＳの種類は、粘度が３００〜４００、たとえば３５０ｃｐｓなどで、分子量が５，０００〜５０，０００ダルトン；密度が０．９７；網状化する時間（純化合物）が４〜８時間；引張り強さが１００ｐｓｉより大きい（伸びは、１２０より大きい）；伸び（純化合物）が１５０より大きい；ショアＡ硬度が８より大きいことを特徴とするシリコーンの中から選択される。
【００４５】
例えば、本出願人によって検査された脂肪族または芳香族のポリエーテルベースのポリウレタンあるいは脂肪族または芳香族のポリエステルベースのポリウレタンは、粘土が６００〜９００、たとえば７００〜８００ｃｐｓ；ショアＡ硬度が８０より大きい；密度がたとえば１．１１；引張り強さが４．２Ｍｐａ（５０％の伸び）、５．４Ｍｐａ（１００％の伸び）、１０．５Ｍｐａ（３００％の伸び）、および分子量が１０，０００〜２００，０００ダルトンであるポリウレタンから選択される。
【００４６】
本発明に係るエラストマー物質の製造方法は、ポリウレタンと機能ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）とが溶液中で化学反応を起こすことにある。
【００４７】
前記ポリウレタンは、ポリエーテルウレタンまたはポリエステルウレタンである。
【００４８】
好ましくは、前記機能ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）が、ジアセトキシシリル末端ポリジメチルシロキサン（4個のアセトキシ基を有していて、各々の鎖の端部に２個のアセトキシ基を有している）から選択される。
【００４９】
前記ポリジメチルシロキサンは、テトラハイドロフラン／ジオキサンなどの溶媒の下、溶液中に存在する。
【００５０】
さらに好ましくは、合成反応を始める前に前記第１成分と、前記第２成分と、溶媒とが精製される。
【００５１】
本発明に係る上記工程で用いられる溶媒は、テトラハイドロフランと、ジオキサンとの組み合わせによって得られる混合溶媒である。前記溶媒は、個々に、ロータリーエバポレーター（回転する蒸発装置）を用いて蒸留する。
【００５２】
さらに好ましくは、前記ポリウレタン物質をソックスレー抽出器で、アセトンとメタノールの１：１（Ｖ／Ｖ）溶液を用いて精製（たとえば、精製サイクルが４０、好ましくは精製サイクル３０）する。
【００５３】
前記合成反応を行うために、温度、湿度、時間などの反応条件は、制御する。
【００５４】
反応物（成分）間で十分な相互作用を得るために、１００℃より低い温度、好ましくは６０〜９０℃で、攪拌時の溶媒の蒸発によって反応容器内の容積低下が生じないように前記反応を行われなければならない。
【００５５】
反応容器内での容量低下をできるだけ少なくするために反応媒体が開示されている。前記反応媒体は、テトラハイドロフランとジオキサンなどの１：１（Ｖ／Ｖ）混合溶媒などから選択する。
【００５６】
前記反応媒体（テトラハイドロフラン／ジオキサンの１：１（Ｖ／Ｖ）混合溶媒）は、沸点が９５℃より低い。
【００５７】
９５℃より低い温度、好ましくは６０〜９０℃、より好ましくは７８〜８８℃で、反応中の溶媒のロスを最小限に抑えながら前記重合反応を行うことができる。ポリウレタンとポリジメチルシロキサンとの反応は、反応容器を用いて行うことができる。好ましくは、前記反応容器が三口の反応容器で、保温ジャケット、水コンデンサー、磁気式スターラーおよび反応物（前記第１および第２成分）が湿気を吸収しないように反応中に確実に窒素を流す装置を有する。
【００５８】
好ましくは、前記反応が１〜１２時間、好ましくは４〜６時間行われて、温度は７８〜８８℃、好ましくは８０〜８４℃、たとえば８２℃で行われる。
【００５９】
好ましくは、上記反応条件での機能ポリジメチルシロキサンの重量が、エラストマー物質の得られる特性によって変えることができる。
【００６０】
好ましくは、前記ポリジメチルシロキサンの量が２０〜６０重量％で、さらに好ましくは、２０〜４０重量％で、より好ましくは３０〜４０重量％である。
【００６１】
前記エラストマー物質の重合反応はおそらく2段階で行われている。
【００６２】
実際には、三口反応容器（温度、攪拌器および湿気を除去するための窒素雰囲気）などの反応容器内の反応状態は、たとえば機能ポリジメチルシロキサンが、ポリウレタン鎖内のウレタン部の水素原子と反応している。化学結合の形成は、網目化を促進する。実際には、ポリジメチルシロキサン内の２個のアセトキセシ基が、図１に示すように２個の主鎖（２個のウレタン鎖）間で架橋を形成する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６３】
図１は、ポリウレタンが４つの官能基を有するポリジメチルシロキサンの４つのアセトキシ基と結合することによって、前記ポリウレタン鎖中に生じた網目を示している。
【００６４】
そして、前記物質の重合中（キャステイングまたはスプレーによって）に残りの結合していない４個のアセトキシ基を有するポリジメチルシロキサンが、空気中の湿気または水分の下で反応して、縮合反応を引き起こす。前記縮合反応は、“ポリマー前駆体”であるシリコーンを分子量の大きなポリマー（エラストマー物質）に変える。前記反応の副産物は、反応機構および概要図が図２、３に示されているポリジメチルシロキサンの網目化によって得られる酢酸である。
【００６５】
図２は、４個のアセトキシ基を有するポリジメチルシロキサンの網目化機構を示す。
【００６６】
図３は、４個のアセトキシ基を有するポリジメチルシロキサンの存在のもと３次元網目（化学結合の網目化）構造を示す。
【００６７】
その後、一旦合成が終了した後、反応していない前記第１および第２成分の残留物を除去するために、上記方法によって準備されたエラストマー物質をフィルターにかける。前記エラストマー物質は、フィルムのような半仕上げ状態の物質で、シリコーンの含有量がそれぞれ異なる前記物質を製造するまで、低温で保存される。
【００６８】
特性検査
上記方法によって製造した本発明に係るエラストマー物質に対して、一連の特性検査が為された。
【００６９】
フィルムのサンプルは、顕微鏡観察および熱分析（ＤＳＣ、すなわち示唆走査熱分析）によって特徴づけられた。
【００７０】
ＤＳＣ分析によって、ガラス転移温度（Ｔｇ）と、結晶化温度と、溶融温度とを測定することができる。
【００７１】
これらのデータは、該物質に異なる熱サイクルを施すことによって得られる。
【００７２】
該物質のこれらの特性パラメーターは、本発明に係るエラストマー物質を特徴付けるために必要である。これらの特徴によって、前記エラストマー物質はバルブ代用品や脈管の製造に用いられる。
【００７３】
純ポリジメチルシリオキサン（ＰＤＭＳ）のＤＳＣ分析は、図４を参照して示されている。
【００７４】
純ポリジメチルシリオキサンの特性ピークを図４に示す。
【００７５】
図４は、ＰＤＭＳを２０重量％含有している本発明に係る物質と、カルジオタン（Cardiothane）５１（市販のポリウレタン）のような（網目状で無い）化学的に網目化されていなくて、自由になり易いＰＤＭＳを１０重量％含有している周知の物質とを比較することによって、前記本発明に係る物質の作用を示している。
【００７６】
図５は、カルジオタン５１と、芳香族ポリウレタン（ＰＵ）および２０重量％の機能ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）からなる本発明に係るエラストマー物質とのＤＳＣスペクトルを示す。
【００７７】
図６は、下記物質の比較検査である。下記物質とは、ＥＳＴＡＮＥと命名されたポリウレタン（ＰＵ）と、カルディオタン５１という物質（ポリウレタン（ＰＵ）と、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）との混合物）と、芳香族ポリウレタンおよび２０重量％の機能ポリジメチルシロキサンの合成によって得られる本発明に係るエラストマー物質である。
【００７８】
図６のＤＳＣ曲線の分析図によると、ＰＤＭＳの特性ピークは約−４５℃で、該物質の結晶化と関連している。
【００７９】
非結晶のポリマーとして知られているポリウレタン（エスタン（Estane））のＤＳＣグラフは、調査した温度の全範囲内で、結晶ピークが見られなかった（図６）。したがって、ＰＤＭＳの溶融ピーク部分が示す特徴により、本発明に係る物質内の未反応（化学的に結合していない）ポリジメチルシロキサンの量を測定する。
【００８０】
図５でも解るようにカルディオタン５１（１０％より少ない非結合のＰＤＭＳが含有されている）に含有されているＰＤＭＳのピークは、化学的に網目状のＰＤＭＳを２０％含む本発明に係る該物質のピークの３倍である。
【００８１】
これは、本発明に係る物質に含まれるＰＤＭＳの方が、カルディオタン５１に含まれるＰＤＭＳよりも多く、ポリウレタンと化学的に結合していることを示している。したがって、該物質内で結晶化され得るポリウレタンの量は少なくて、該物質内で未反応のＰＤＭＳの量も少ない。
【００８２】
本発明に係るエラストマー物質は、さらにＡＴＲ−ＦＴＩＲの赤外分光計（減衰全反射フーリエ変換赤外）によっても評価されて、特徴づけられる。
【００８３】
実際には、本発明に係る物資は、４．０００〜６５０ｃｍ−１の一定の波長のＩＲビームを照射される。前記放射ビームは、ダイヤモンドクリスタルによって、高い反射率で反射される。
【００８４】
純ポリウレタン（エスタン）のフィルムで、テトラアセトキシ機能ポリジメチルシロキサンの網目フィルムと、本発明に係るエラストマー物質のフィルムで、各々１０、２０、４０、５０、６０、８０、１００％のＰＤＭＳ濃度を有する前記フィルムとを分析した。上記フィルムは、「キャスティング」技術を用いて製造した。前期「キャスティング」技術を用いると希釈されたポリマー溶液から薄膜を得ることができる。
【００８５】
テトラハイドロフランとジオキサンは揮発性が高いので、使用する混合溶媒が室温で緩やかに蒸発する。したがって、ポリマーが大気中の湿気を通して網目化されて、均質の薄膜として堆積することができる。
【００８６】
本発明に係るエラストマー物質のＰＤＭＳ濃度は、最終生成物が開示した特徴および性質を有するための臨界値である。
【００８７】
実際は、前記物質の二つの異なる状況および特性を観察することができる。
【００８８】
第１の場合は、１０〜４０重量％のＰＤＭＳを有するエラストマー物質が、前記物質の表面に存在するポリウレタンの固有ピークを示すＩＲスペクトル（図７）を有する。
【００８９】
第２の場合は、６０〜９０重量％のＰＤＭＳを有するエラストマー物質が、前記エラストマー物質に存在するＰＤＭＳの固有ピークを示すＩＲスペクトル（図８）を有する。
【００９０】
これらの前置分析は、本発明に係るエラストマー物質内の未反応（自由）シリコーンの総量が最小限であることを示している。これは、前記シリコーンの多くは、ポリウレタン鎖と結合していて、他のＰＤＭＳ分子と網目化されて、網目状のポリウレタンとＰＤＭＳ相互侵入網目を形成するためである。理論上は、前記網目状ポリマーは、大環状分子を有する直線状分子で、その鎖に様々なサイズの分子を有することが想像できる。
【００９１】
その特有の３次元構造によって、本発明に係るエラストマー物質は、類似の市販されている物質よりも高い生体適合性、生体安定性、血液適合性、機械的性質を有する。
【００９２】
上記分析は、ＰＤＭＳの臨界濃度が３０〜４０重量％であることを示している。ＰＤＭＳは、本発明に係るエラストマー物質の表面を、実際のシリコーンの表面のように作用させるので、前記エラストマー物質で被覆した装置で、その表面が血液との接触に優れている前記装置と、前記エラストマー物質で製造された直径の小さな脈管とを特別に製造または組み立てるのに有用である。
【００９３】
上記成分は、相互侵入高分子網目を形成する重合工程で得られる。
【００９４】
この特定構造（相互侵入高分子網目構造）は、ポリウレタンの優れた化学的および物理的性質と、シリコーンの生体安定性および血液適合性とを兼ね備える。
【００９５】
本発明の他の目的は、ミクロの直径を有する脈管の製造および、血管内の金属ステントと脈管プロステーシスとの被覆に本願に係る物質を使用することである。
【００９６】
直径の小さな脈管と、心血管系パッチと、バルブシートと、バルブプロステーシスのシートとは、前記エラストマー物質により製造され得る。
【００９７】
腹部ネットが好ましくはポリプロピレン（腸への付着を防止する）で被覆されている、または、プロステーシスがポリエステルで被覆されている。
【００９８】
血管内の金属ステントと脈管プロステーシスとをダクロン（ＤＡＣＲＯＮ）で被覆することによって、生体内と生体外との双方の検査で、前記バルブプロステーシス自体が機能的になると評価された。
【００９９】
メカニカルストレッチおよび周辺の膨張検査（circumferential dilatation test）による物理的観点から本発明に係る成分が特徴づけられた。これらの検査により、３０〜４０重量％、たとえば４０重量％の一定量の機能ＰＤＭＳがエラストマー物質の中に存在することにより前記物質が当方性が生じる。
【０１００】
生体適合性に関しては、毒性、生体安定性、血液適合性を評価するために様々な検査が為された。
【０１０１】
生体外の細胞障害検査により、すなわち、細胞の様々な型と前記物質の抽出物とを接触させることにより、本物質の成分を検査した。
【０１０２】
細胞障害を有していない周知の３種の市販ポリマーを参考物質として選択して、前記ポリマーの細胞障害と、各々のシリコーンＰＤＭＳの含有量が、１０、３０、４０、１００％である本発明に係るエラストマー物質の細胞障害とを比較する。前記検査は、ＩＳＯの基準（１０９９３−５、細胞障害の検査：生体外の検査方法）に基づいて行われた。
【０１０３】
抽出物と接触する細胞の末端における細胞障害の有無が、ＭＴＴ検査、ニュートラルレッド検査、臭素デオキシウリジン取り込み検査（bromine deoxyuridine (BrdU) incorporation test）によって評価された。
【０１０４】
本発明に係るエラストマー物質の生体外細胞障害検査の結果は、参考物質として用いられたポリマーのそれと比較して、前記の新しい物質が無毒であることを示した。
【０１０５】
筋肉内のシステム（ウサギの脳室筋肉）内で行われた生体内検査で、本物質のストリップを１週間混入する（ＩＳＯ １０９９３−６ 移植後の局所的影響の検査）ことも含めた前記検査により、本物質は無毒であることがさらに立証された。
【０１０６】
様々な比率のシリコーンＰＤＭＳを含有する本発明に係る物質の内移植により引き起こされた潜在的な炎症反応が、検査によって評価された。前記検査は、ウサギの脳室筋肉内に本物質のストリップを８〜１２ヶ月間混入する工程を含む。
【０１０７】
内移植した部位を取り囲む細胞の細胞組織学的（ヘマトキシリン−エオシン）および免疫組織学的（単クローン抗体を経て炎症細胞、特にマクロファージに直接働きかける）分析は、シリコーンの割合が各々２０、３０、４０％である本発明に係る物質において炎症反応が無いことを示している。これに対して、前記シリコーンの割合が上記よりも低いまたは高い物質は、顕著な反応を示した。
【０１０８】
生体安定性は、前記物質のストリップをウサギの脳室筋肉内に内移植した状態およびその後１００％伸張した状態で評価した。ウサギから外植して、ＳＥＭおよびＦＴ−ＩＲで分析したサンプルは、シリコーンの含有量が３０％および４０％の時にそれよりも低いまたは高いシリコーンの含有量を有するサンプルと比較して、生分解が生じていなかった。本発明に係る成分で製造した脈管プロステーシスの血液適合性を生体外検査により検査した。前記体外検査は、人体の血液循環と、羊の頸動脈バイパスの移植とを要する。含まれるシリコーンの割合が異なるエラストマー物質の生体外検査では、付着および血小板の活性に関するパラメーターを考慮する。 結果は、３０〜４０％のシリコーンを含む前記エラストマー物質が、最小の血栓形成性を有すると同定した。このエラストマー物質は、次の生体内移植のサンプルとして選択した。
【０１０９】
今日まで、脈管プロステーシスで、内移植後１０〜１２ヶ月経っても浸透性を有する前記脈管プロステーシスは、素晴らしい結果を達成してきた。
【０１１０】
あるプロステーシスで、外植してから２０日後に既に内皮となった前記ポロステーシスが観測された。
【０１１１】
この特徴は識別機能を有していて、他の市販の物質では見ることができない。
【０１１２】
血管内の金属ステントの製造に関する限り、本発明に係る物質で厚さ６ミクロンのコーティングが製造されて、前記コーティングでフィラメントの内面および外面を完全に被覆する。
【０１１３】
前記コーティングを、形態学的分析および微量分析の双方を用いて、ＳＥＭにより観測した。
【０１１４】
前記プロステーシスと共に得られた高い血液適合性によりシリコーンの濃度が３０〜４０重量％である本発明に係る物質が、ステントを被覆する物質として選択された。前記物質は、血管形成手術によって羊の大腿動脈内に１週間内移植される。
【０１１５】
前記物質は外植した時に血栓を形成しない、かつ、血管の浸透性を完全に保持できることが判明した。
【０１１６】
本発明に係るエラストマー物質のシリコーンＰＤＭＳは２０〜４０重量％である。
【０１１７】
２０〜４０重量％のポリジメチルシロキサンの濃度は、細胞の受けるダメージが低くて、炎症反応が少なくて、安定性が高いことが保証される。一方で、例えば６０重量％など、ポリジメチルシロキサンの濃度が高すぎると細胞がダメージを受け易い。
【０１１８】
実際は、本発明に係るエラストマー物質に対して行われた調査によると、シリコーンＰＤＭＳはポリウレタンに対して保護効果を有するので、前記シリコーンＰＤＭＳは、前記ポリウレタンを生分解から守る。
【図面の簡単な説明】
【０１１９】
【図１】図１は、ポリウレタンが４つの官能基を有するポリジメチルシロキサンの４つのアセトキシ基と結合することによって、前記ポリウレタン鎖中に生じた網目示す。
【図２】図２は、４個のアセトキシ基を有するポリジメチルシロキサンの網目化機構を示す。
【図３】図３は、４個のアセトキシ基を有するポリジメチルシロキサンの存在のもと３次元網目（化学結合の網目化）構造を示す。
【図４】図４は、本発明の一実施例に係る物質と、カルジオタン５１とのＤＳＣスペクトルを示す。
【図５】図５は、本発明の一実施例に係る物質と、カルジオタン５１とのＤＳＣスペクトルを示す。
【図６】図６は、本発明の一実施例に係る物質と、ポリウレタンと、カルディオタン５１と、ポリジメチルシロキサンとのＤＳＣスペクトルを示す。
【図７】図７は、本発明の一実施例に係る物質のＩＲスペクトルを示す。
【図８】図８は、本発明の一実施例に係る物質のＩＲスペクトルを示す。
【技術分野】
【０００１】
アテローム性脈管疾患あるいは冠状動脈の虚血などの心臓疾患を患っている患者の多くは、脈管の継続機能を回復させる人工脈管や心臓のバルブ機能を回復させる人工バルブを必要としている。脈管に関する限り、今日までに生合成された人工脈管で、生体内においてその特徴を再現することができたものは無い。
【背景技術】
【０００２】
機械的強度を有する合成物質、例えば、ポリテトラフルオロエチレン（テフロン）、引き延ばされたポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）（expand polytetrafluoroethylene）、ポリエチレンテレフタレート（ダクロン）などからなる人工脈管は、直径の大きな脈管として好適な性質を有するので、現在最も頻繁に用いられている。これらの合成物質は、直径約１０ｍｍの腹部の大動脈などに代用されている。しかしながら前記合成物質を直径の小さな動脈に代用することは、脈管の開口部が痛められる可能性があるので、不適切である。
【０００３】
直径の小さな人工器管の使用が失敗する主な原因は、人工血管の内面の境界部に形成される血栓が形成されることと、接合部にて内膜増殖が発生して、筋肉細胞の増殖および流動、続いて動脈閉塞が起こることである。
【０００４】
このような理由により、直径が約３ｍｍの血管の一般的な冠動脈バイパス術では、通常、伏在静脈や乳房内部の動脈（inner mammary artery）などの自己血管が使用される。しかしながら、前記伏在静脈や他の静脈に疾患がある、あるいはそれらを以前に使用したことがある、などの理由で患者の多くはこれらを使用することができない。
【０００５】
したがって、従来技術の欠点を無くした新たな物質が求められている。特に、直径が小さくて、生体適合性および血液適合性を有していて、生物に対して生体安定性を有している脈管およびバルブ代用品を製造することのできる新たな物質が求められている。
【発明の開示】
【０００６】
本発明の目的の一つは、脈管またはバルブ代用品であって、一旦生物に内移植をされると禁忌を破らない前記脈管またはバルブ代用品を提供することである。
【０００７】
本発明の他の目的は、直径の小さな脈管およびバルブ代用品を製造するための物質であって、生体適合性と、血液適合性と、生体安定性とを有する前記物質を提供することである。
【０００８】
下記の詳細な説明から明らかなように上記目的およびその他の目的は、脈管およびバルブプロステーシスを製造するための材料として、エラストマーの性質を有する物質を選択した本出願人等によって達成された。
【０００９】
したがって、本発明の第１の目的は、選択したポリジアルキルシロキサンおよびポリウレタンからなるエラストマーの性質を有する物質で、その特徴は添付の請求の範囲の独立項に列挙してある前記物質にある。
【００１０】
本発明の他の目的は、上記選択したポリジアルキルシロキサンおよびポリウレタンからなるエラストマーの性質を有する物質の製造方法で、その特徴は、添付の請求の範囲の独立項に列挙してある前記物質の製造工程にある。
【００１１】
本発明のさらなる目的は、脈管およびバルブプロステーシスを製造するための前記エラストマーの性質を有する物質の利用方法にある。
【００１２】
本発明の他の好ましい実施形態は、添付の請求の範囲の従属項に記載してある。
【００１３】
本発明のさらなる技術的特徴および利点は、下記の詳細な説明から明らかである。 本発明に係るエラストマーの性質を有する物質は特殊な特徴を有していて、前記特徴は、医療分野で有用である。
【００１４】
本発明に係るエラストマーの性質を有する物質は、二つの成分（試薬）から得ることができる。
【００１５】
第１の成分は、ポリウレタンで、第２の成分は、シリコーンすなわちポリジアルキルシロキサンである。
【００１６】
前記ポリウレタンは、エラストマーの性質を有している。前記ポリウレタンは、摩擦に強い、成形（押し出し）が容易、シリコーンのエラストマーの類似の細胞に対して適合性が高い、などの物理的および力学的性質を有している。
【００１７】
残念ながら、今日まで用いられてきたポリウレタンは、物質が内移植されて細胞に接触した途端に生分解を引き起こしていた。
【００１８】
一方で、前記シリコーンは、血液適合性（血小板および凝析因子の活性が低い）およびバイオ医薬の適用における生体安定性の期間延長などの高い生体適合性を有している。
【００１９】
前記シリコーンのエラストマーは線状重合体からなっていて、その分子量は重い。
【００２０】
前記シリコーンは、高温に対して優れた抵抗力を有していて、低温でも優れた柔軟性を有しているが、前記シリコーンの力学的抵抗力は、ポリウレタンのそれと比較するとかなり劣っている。
【００２１】
本発明に係るエラストマーの性質を有する物質（以下、単にエラストマー物質）は、ポリウレタンの最善の性質と、シリコーンの最善の性質とを折衷した特異な性質を有している。
【００２２】
本発明に係るエラストマー物質に含有されたシリコーンは、ポリウレタンの血液適合性と、ポリウレタンの生体安定性とを向上させる。また、前記ポリウレタンを含有することによって、シリコーンのエラストマー成分の細胞への適合性を向上させる。
【００２３】
本発明に係るエラストマー物質の特徴は、その成分の選択と、前記第１成分および第２成分の化学両論比と、前記エラストマー物質の合成に用いられる特有の反応条件とによって決定される。
【００２４】
前記エラストマー物質は、シリコーンとポリウレタンとの間に相互侵入高分子網目（網目状）（reticulation）を有している。
【００２５】
前記第１成分は、ポリウレタンで、前記第２成分は、シリコーンである。
【００２６】
ポリウレタンは、アルコールの単量体とイソシアネートの単量体との合成反応で得られる。
【００２７】
好ましくは、フッ化ポリウレタンを用いても良い。
【００２８】
さらに、ポリウレタンの共重合体、特にブロックあるいはセグメント化したポリウレタン共重合体を用いても良い。前記ポリウレタンは、セグメント化した脂肪族ポリウレタンあるいは、セグメント化した芳香族ポリウレタンの中から選択すれば良い。好ましくは、本発明に用いられたポリマーが、優れたエラストマーの特徴を有していて、さらに優れた生体安定性および生体適合性 を有している。
【００２９】
好ましくは、前記ポリマーは、相対的に低沸点で溶解度が高くて、水ベースの溶媒に対して優れた混和性を有する。
【００３０】
さらに好ましくは、前記第１副成分は、ポリエーテル−ウレタンの重合体あるいは、ポリエステル−ウレタンの重合体から選択することができる。
【００３１】
たとえば、本発明に用いられたポリウレタンは、脂肪族ポリウレタンの中から選択しても良い。前記脂肪族ポリウレタンは、たとえば、ジイソシアナートと、ポリオールとから準備する。前記ジイソシアナートは、たとえば、１，２−ジイソシアナートエタン、１，５−ジイソシアナートペンタン、ジイソシアン酸ヘキサメチレン、ジイソシアナートペンタン酸メタン、１，９−ジイソシアナートノナン、１，８−ジイソシアナートオクタン、１，４−ジイソシアナートブタン、ジイソシアン酸４，４’−メチレンビスサイクロヘキシル、ジイソシアン酸リジン、ジイソシアン酸１，４−トランスサイクロヘキサン、ジメチルイソシアナートシラン、ジエチルジイソシアナートシランの中から選択される。上記ジイソシアナートは、ポリオールと反応する。前記ポリオールは、分子量が５００から１０，０００で、たとえば、ポリ（アジピン酸エチレン）、ポリ（アジピン酸テトラメチレン）、ポリ（アジピン酸１，４−シクロヘキシルジメチレン）、ポリ（シュウ酸ヘキサメチレン）、ポリ（シュウ酸ヘキサメチレン）、ポリ（グルタール酸ヘキサメチレン）、ポリ（カプロン酸ラクトン）、ポリ（酸化テトラメチレン）、ポリ（酸化エチレン）、ポリ（１，２−酸化ポロピレン）の中から選択される。
【００３２】
前記第２の成分はシリコーンである。
【００３３】
好ましくは、前記シリコーンは、ポリシロキサン類の中から選択される。
【００３４】
好ましくは、前記ポリシロキサンは、ポリジアルキルシロキサンの中から選択される。
【００３５】
さらに好ましくは、前記ポリジアルキルシロキサンが、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）である。
【００３６】
前記ポリジメチルシロキサンは、４個の末端基を有していて、各々の鎖の端部に２個の前記末端基を有している。
【００３７】
４つの末端基は、各々、１つのアセトキシ基によってブロックされていても良い。
【００３８】
好ましくは、前記ポリジメチルシロキサンは、１〜４個のアセトキシ基を有している（機能シリコーン）。
【００３９】
さらに好ましくは、前記ポリジメチルシロキサンが、４個のアセトキシ基を有していて、各々の鎖の端部に２個の前記アセトキシ基を有している。
【００４０】
本発明に係るエラストマー性物質は、（脂肪族または芳香族の）ポリエーテルウレタンまたは（脂肪族または芳香族の）ポリエステルウレタンで、機能シリコーンとの反応によって得られる。
【００４１】
前記機能シリコーンは、鎖の末端部あるいは鎖の特定ペンダントに特定の反応部位を形成するために化学的に変形されたポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）鎖（主鎖）を有している。
【００４２】
これらの反応部位または機能部位は、ヒドロキシル基（−ＯＨ）；メトキシ基（−ＣＨ３Ｏ−）；エトキシ基（ＣＨ３ＣＨ２Ｏ−）；エトキシ基（ＣＨ３ＣＯ２−）；エポキシ基（ＣＨ２ＣＨＯ−）；アセトキシ基（ＣＨ３ＣＯＯ−）；カルボキシ基（ＣＯＯＨ）；アミノ基（−ＲＮＨ２−）およびその他の原子団から選択される。
【００４３】
前記シリコーン鎖の反応部位は、前記ポリウレタン成分の主鎖に結合している官能基と結合しても良くて、または、前記シリコーン鎖の反応部位間または、前記ポリウレタン成分の主鎖に結合している官能基間で反応して、シリコーンポリウレタンエラストマー物質（ＩＰＮ＝相互侵入高分子網目）を得ても良い。
【００４４】
たとえば、本発明者等によって検査されたＰＤＭＳの種類は、粘度が３００〜４００、たとえば３５０ｃｐｓなどで、分子量が５，０００〜５０，０００ダルトン；密度が０．９７；網状化する時間（純化合物）が４〜８時間；引張り強さが１００ｐｓｉより大きい（伸びは、１２０より大きい）；伸び（純化合物）が１５０より大きい；ショアＡ硬度が８より大きいことを特徴とするシリコーンの中から選択される。
【００４５】
例えば、本出願人によって検査された脂肪族または芳香族のポリエーテルベースのポリウレタンあるいは脂肪族または芳香族のポリエステルベースのポリウレタンは、粘土が６００〜９００、たとえば７００〜８００ｃｐｓ；ショアＡ硬度が８０より大きい；密度がたとえば１．１１；引張り強さが４．２Ｍｐａ（５０％の伸び）、５．４Ｍｐａ（１００％の伸び）、１０．５Ｍｐａ（３００％の伸び）、および分子量が１０，０００〜２００，０００ダルトンであるポリウレタンから選択される。
【００４６】
本発明に係るエラストマー物質の製造方法は、ポリウレタンと機能ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）とが溶液中で化学反応を起こすことにある。
【００４７】
前記ポリウレタンは、ポリエーテルウレタンまたはポリエステルウレタンである。
【００４８】
好ましくは、前記機能ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）が、ジアセトキシシリル末端ポリジメチルシロキサン（4個のアセトキシ基を有していて、各々の鎖の端部に２個のアセトキシ基を有している）から選択される。
【００４９】
前記ポリジメチルシロキサンは、テトラハイドロフラン／ジオキサンなどの溶媒の下、溶液中に存在する。
【００５０】
さらに好ましくは、合成反応を始める前に前記第１成分と、前記第２成分と、溶媒とが精製される。
【００５１】
本発明に係る上記工程で用いられる溶媒は、テトラハイドロフランと、ジオキサンとの組み合わせによって得られる混合溶媒である。前記溶媒は、個々に、ロータリーエバポレーター（回転する蒸発装置）を用いて蒸留する。
【００５２】
さらに好ましくは、前記ポリウレタン物質をソックスレー抽出器で、アセトンとメタノールの１：１（Ｖ／Ｖ）溶液を用いて精製（たとえば、精製サイクルが４０、好ましくは精製サイクル３０）する。
【００５３】
前記合成反応を行うために、温度、湿度、時間などの反応条件は、制御する。
【００５４】
反応物（成分）間で十分な相互作用を得るために、１００℃より低い温度、好ましくは６０〜９０℃で、攪拌時の溶媒の蒸発によって反応容器内の容積低下が生じないように前記反応を行われなければならない。
【００５５】
反応容器内での容量低下をできるだけ少なくするために反応媒体が開示されている。前記反応媒体は、テトラハイドロフランとジオキサンなどの１：１（Ｖ／Ｖ）混合溶媒などから選択する。
【００５６】
前記反応媒体（テトラハイドロフラン／ジオキサンの１：１（Ｖ／Ｖ）混合溶媒）は、沸点が９５℃より低い。
【００５７】
９５℃より低い温度、好ましくは６０〜９０℃、より好ましくは７８〜８８℃で、反応中の溶媒のロスを最小限に抑えながら前記重合反応を行うことができる。ポリウレタンとポリジメチルシロキサンとの反応は、反応容器を用いて行うことができる。好ましくは、前記反応容器が三口の反応容器で、保温ジャケット、水コンデンサー、磁気式スターラーおよび反応物（前記第１および第２成分）が湿気を吸収しないように反応中に確実に窒素を流す装置を有する。
【００５８】
好ましくは、前記反応が１〜１２時間、好ましくは４〜６時間行われて、温度は７８〜８８℃、好ましくは８０〜８４℃、たとえば８２℃で行われる。
【００５９】
好ましくは、上記反応条件での機能ポリジメチルシロキサンの重量が、エラストマー物質の得られる特性によって変えることができる。
【００６０】
好ましくは、前記ポリジメチルシロキサンの量が２０〜６０重量％で、さらに好ましくは、２０〜４０重量％で、より好ましくは３０〜４０重量％である。
【００６１】
前記エラストマー物質の重合反応はおそらく2段階で行われている。
【００６２】
実際には、三口反応容器（温度、攪拌器および湿気を除去するための窒素雰囲気）などの反応容器内の反応状態は、たとえば機能ポリジメチルシロキサンが、ポリウレタン鎖内のウレタン部の水素原子と反応している。化学結合の形成は、網目化を促進する。実際には、ポリジメチルシロキサン内の２個のアセトキセシ基が、図１に示すように２個の主鎖（２個のウレタン鎖）間で架橋を形成する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６３】
図１は、ポリウレタンが４つの官能基を有するポリジメチルシロキサンの４つのアセトキシ基と結合することによって、前記ポリウレタン鎖中に生じた網目を示している。
【００６４】
そして、前記物質の重合中（キャステイングまたはスプレーによって）に残りの結合していない４個のアセトキシ基を有するポリジメチルシロキサンが、空気中の湿気または水分の下で反応して、縮合反応を引き起こす。前記縮合反応は、“ポリマー前駆体”であるシリコーンを分子量の大きなポリマー（エラストマー物質）に変える。前記反応の副産物は、反応機構および概要図が図２、３に示されているポリジメチルシロキサンの網目化によって得られる酢酸である。
【００６５】
図２は、４個のアセトキシ基を有するポリジメチルシロキサンの網目化機構を示す。
【００６６】
図３は、４個のアセトキシ基を有するポリジメチルシロキサンの存在のもと３次元網目（化学結合の網目化）構造を示す。
【００６７】
その後、一旦合成が終了した後、反応していない前記第１および第２成分の残留物を除去するために、上記方法によって準備されたエラストマー物質をフィルターにかける。前記エラストマー物質は、フィルムのような半仕上げ状態の物質で、シリコーンの含有量がそれぞれ異なる前記物質を製造するまで、低温で保存される。
【００６８】
特性検査
上記方法によって製造した本発明に係るエラストマー物質に対して、一連の特性検査が為された。
【００６９】
フィルムのサンプルは、顕微鏡観察および熱分析（ＤＳＣ、すなわち示唆走査熱分析）によって特徴づけられた。
【００７０】
ＤＳＣ分析によって、ガラス転移温度（Ｔｇ）と、結晶化温度と、溶融温度とを測定することができる。
【００７１】
これらのデータは、該物質に異なる熱サイクルを施すことによって得られる。
【００７２】
該物質のこれらの特性パラメーターは、本発明に係るエラストマー物質を特徴付けるために必要である。これらの特徴によって、前記エラストマー物質はバルブ代用品や脈管の製造に用いられる。
【００７３】
純ポリジメチルシリオキサン（ＰＤＭＳ）のＤＳＣ分析は、図４を参照して示されている。
【００７４】
純ポリジメチルシリオキサンの特性ピークを図４に示す。
【００７５】
図４は、ＰＤＭＳを２０重量％含有している本発明に係る物質と、カルジオタン（Cardiothane）５１（市販のポリウレタン）のような（網目状で無い）化学的に網目化されていなくて、自由になり易いＰＤＭＳを１０重量％含有している周知の物質とを比較することによって、前記本発明に係る物質の作用を示している。
【００７６】
図５は、カルジオタン５１と、芳香族ポリウレタン（ＰＵ）および２０重量％の機能ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）からなる本発明に係るエラストマー物質とのＤＳＣスペクトルを示す。
【００７７】
図６は、下記物質の比較検査である。下記物質とは、ＥＳＴＡＮＥと命名されたポリウレタン（ＰＵ）と、カルディオタン５１という物質（ポリウレタン（ＰＵ）と、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）との混合物）と、芳香族ポリウレタンおよび２０重量％の機能ポリジメチルシロキサンの合成によって得られる本発明に係るエラストマー物質である。
【００７８】
図６のＤＳＣ曲線の分析図によると、ＰＤＭＳの特性ピークは約−４５℃で、該物質の結晶化と関連している。
【００７９】
非結晶のポリマーとして知られているポリウレタン（エスタン（Estane））のＤＳＣグラフは、調査した温度の全範囲内で、結晶ピークが見られなかった（図６）。したがって、ＰＤＭＳの溶融ピーク部分が示す特徴により、本発明に係る物質内の未反応（化学的に結合していない）ポリジメチルシロキサンの量を測定する。
【００８０】
図５でも解るようにカルディオタン５１（１０％より少ない非結合のＰＤＭＳが含有されている）に含有されているＰＤＭＳのピークは、化学的に網目状のＰＤＭＳを２０％含む本発明に係る該物質のピークの３倍である。
【００８１】
これは、本発明に係る物質に含まれるＰＤＭＳの方が、カルディオタン５１に含まれるＰＤＭＳよりも多く、ポリウレタンと化学的に結合していることを示している。したがって、該物質内で結晶化され得るポリウレタンの量は少なくて、該物質内で未反応のＰＤＭＳの量も少ない。
【００８２】
本発明に係るエラストマー物質は、さらにＡＴＲ−ＦＴＩＲの赤外分光計（減衰全反射フーリエ変換赤外）によっても評価されて、特徴づけられる。
【００８３】
実際には、本発明に係る物資は、４．０００〜６５０ｃｍ−１の一定の波長のＩＲビームを照射される。前記放射ビームは、ダイヤモンドクリスタルによって、高い反射率で反射される。
【００８４】
純ポリウレタン（エスタン）のフィルムで、テトラアセトキシ機能ポリジメチルシロキサンの網目フィルムと、本発明に係るエラストマー物質のフィルムで、各々１０、２０、４０、５０、６０、８０、１００％のＰＤＭＳ濃度を有する前記フィルムとを分析した。上記フィルムは、「キャスティング」技術を用いて製造した。前期「キャスティング」技術を用いると希釈されたポリマー溶液から薄膜を得ることができる。
【００８５】
テトラハイドロフランとジオキサンは揮発性が高いので、使用する混合溶媒が室温で緩やかに蒸発する。したがって、ポリマーが大気中の湿気を通して網目化されて、均質の薄膜として堆積することができる。
【００８６】
本発明に係るエラストマー物質のＰＤＭＳ濃度は、最終生成物が開示した特徴および性質を有するための臨界値である。
【００８７】
実際は、前記物質の二つの異なる状況および特性を観察することができる。
【００８８】
第１の場合は、１０〜４０重量％のＰＤＭＳを有するエラストマー物質が、前記物質の表面に存在するポリウレタンの固有ピークを示すＩＲスペクトル（図７）を有する。
【００８９】
第２の場合は、６０〜９０重量％のＰＤＭＳを有するエラストマー物質が、前記エラストマー物質に存在するＰＤＭＳの固有ピークを示すＩＲスペクトル（図８）を有する。
【００９０】
これらの前置分析は、本発明に係るエラストマー物質内の未反応（自由）シリコーンの総量が最小限であることを示している。これは、前記シリコーンの多くは、ポリウレタン鎖と結合していて、他のＰＤＭＳ分子と網目化されて、網目状のポリウレタンとＰＤＭＳ相互侵入網目を形成するためである。理論上は、前記網目状ポリマーは、大環状分子を有する直線状分子で、その鎖に様々なサイズの分子を有することが想像できる。
【００９１】
その特有の３次元構造によって、本発明に係るエラストマー物質は、類似の市販されている物質よりも高い生体適合性、生体安定性、血液適合性、機械的性質を有する。
【００９２】
上記分析は、ＰＤＭＳの臨界濃度が３０〜４０重量％であることを示している。ＰＤＭＳは、本発明に係るエラストマー物質の表面を、実際のシリコーンの表面のように作用させるので、前記エラストマー物質で被覆した装置で、その表面が血液との接触に優れている前記装置と、前記エラストマー物質で製造された直径の小さな脈管とを特別に製造または組み立てるのに有用である。
【００９３】
上記成分は、相互侵入高分子網目を形成する重合工程で得られる。
【００９４】
この特定構造（相互侵入高分子網目構造）は、ポリウレタンの優れた化学的および物理的性質と、シリコーンの生体安定性および血液適合性とを兼ね備える。
【００９５】
本発明の他の目的は、ミクロの直径を有する脈管の製造および、血管内の金属ステントと脈管プロステーシスとの被覆に本願に係る物質を使用することである。
【００９６】
直径の小さな脈管と、心血管系パッチと、バルブシートと、バルブプロステーシスのシートとは、前記エラストマー物質により製造され得る。
【００９７】
腹部ネットが好ましくはポリプロピレン（腸への付着を防止する）で被覆されている、または、プロステーシスがポリエステルで被覆されている。
【００９８】
血管内の金属ステントと脈管プロステーシスとをダクロン（ＤＡＣＲＯＮ）で被覆することによって、生体内と生体外との双方の検査で、前記バルブプロステーシス自体が機能的になると評価された。
【００９９】
メカニカルストレッチおよび周辺の膨張検査（circumferential dilatation test）による物理的観点から本発明に係る成分が特徴づけられた。これらの検査により、３０〜４０重量％、たとえば４０重量％の一定量の機能ＰＤＭＳがエラストマー物質の中に存在することにより前記物質が当方性が生じる。
【０１００】
生体適合性に関しては、毒性、生体安定性、血液適合性を評価するために様々な検査が為された。
【０１０１】
生体外の細胞障害検査により、すなわち、細胞の様々な型と前記物質の抽出物とを接触させることにより、本物質の成分を検査した。
【０１０２】
細胞障害を有していない周知の３種の市販ポリマーを参考物質として選択して、前記ポリマーの細胞障害と、各々のシリコーンＰＤＭＳの含有量が、１０、３０、４０、１００％である本発明に係るエラストマー物質の細胞障害とを比較する。前記検査は、ＩＳＯの基準（１０９９３−５、細胞障害の検査：生体外の検査方法）に基づいて行われた。
【０１０３】
抽出物と接触する細胞の末端における細胞障害の有無が、ＭＴＴ検査、ニュートラルレッド検査、臭素デオキシウリジン取り込み検査（bromine deoxyuridine (BrdU) incorporation test）によって評価された。
【０１０４】
本発明に係るエラストマー物質の生体外細胞障害検査の結果は、参考物質として用いられたポリマーのそれと比較して、前記の新しい物質が無毒であることを示した。
【０１０５】
筋肉内のシステム（ウサギの脳室筋肉）内で行われた生体内検査で、本物質のストリップを１週間混入する（ＩＳＯ １０９９３−６ 移植後の局所的影響の検査）ことも含めた前記検査により、本物質は無毒であることがさらに立証された。
【０１０６】
様々な比率のシリコーンＰＤＭＳを含有する本発明に係る物質の内移植により引き起こされた潜在的な炎症反応が、検査によって評価された。前記検査は、ウサギの脳室筋肉内に本物質のストリップを８〜１２ヶ月間混入する工程を含む。
【０１０７】
内移植した部位を取り囲む細胞の細胞組織学的（ヘマトキシリン−エオシン）および免疫組織学的（単クローン抗体を経て炎症細胞、特にマクロファージに直接働きかける）分析は、シリコーンの割合が各々２０、３０、４０％である本発明に係る物質において炎症反応が無いことを示している。これに対して、前記シリコーンの割合が上記よりも低いまたは高い物質は、顕著な反応を示した。
【０１０８】
生体安定性は、前記物質のストリップをウサギの脳室筋肉内に内移植した状態およびその後１００％伸張した状態で評価した。ウサギから外植して、ＳＥＭおよびＦＴ−ＩＲで分析したサンプルは、シリコーンの含有量が３０％および４０％の時にそれよりも低いまたは高いシリコーンの含有量を有するサンプルと比較して、生分解が生じていなかった。本発明に係る成分で製造した脈管プロステーシスの血液適合性を生体外検査により検査した。前記体外検査は、人体の血液循環と、羊の頸動脈バイパスの移植とを要する。含まれるシリコーンの割合が異なるエラストマー物質の生体外検査では、付着および血小板の活性に関するパラメーターを考慮する。 結果は、３０〜４０％のシリコーンを含む前記エラストマー物質が、最小の血栓形成性を有すると同定した。このエラストマー物質は、次の生体内移植のサンプルとして選択した。
【０１０９】
今日まで、脈管プロステーシスで、内移植後１０〜１２ヶ月経っても浸透性を有する前記脈管プロステーシスは、素晴らしい結果を達成してきた。
【０１１０】
あるプロステーシスで、外植してから２０日後に既に内皮となった前記ポロステーシスが観測された。
【０１１１】
この特徴は識別機能を有していて、他の市販の物質では見ることができない。
【０１１２】
血管内の金属ステントの製造に関する限り、本発明に係る物質で厚さ６ミクロンのコーティングが製造されて、前記コーティングでフィラメントの内面および外面を完全に被覆する。
【０１１３】
前記コーティングを、形態学的分析および微量分析の双方を用いて、ＳＥＭにより観測した。
【０１１４】
前記プロステーシスと共に得られた高い血液適合性によりシリコーンの濃度が３０〜４０重量％である本発明に係る物質が、ステントを被覆する物質として選択された。前記物質は、血管形成手術によって羊の大腿動脈内に１週間内移植される。
【０１１５】
前記物質は外植した時に血栓を形成しない、かつ、血管の浸透性を完全に保持できることが判明した。
【０１１６】
本発明に係るエラストマー物質のシリコーンＰＤＭＳは２０〜４０重量％である。
【０１１７】
２０〜４０重量％のポリジメチルシロキサンの濃度は、細胞の受けるダメージが低くて、炎症反応が少なくて、安定性が高いことが保証される。一方で、例えば６０重量％など、ポリジメチルシロキサンの濃度が高すぎると細胞がダメージを受け易い。
【０１１８】
実際は、本発明に係るエラストマー物質に対して行われた調査によると、シリコーンＰＤＭＳはポリウレタンに対して保護効果を有するので、前記シリコーンＰＤＭＳは、前記ポリウレタンを生分解から守る。
【図面の簡単な説明】
【０１１９】
【図１】図１は、ポリウレタンが４つの官能基を有するポリジメチルシロキサンの４つのアセトキシ基と結合することによって、前記ポリウレタン鎖中に生じた網目示す。
【図２】図２は、４個のアセトキシ基を有するポリジメチルシロキサンの網目化機構を示す。
【図３】図３は、４個のアセトキシ基を有するポリジメチルシロキサンの存在のもと３次元網目（化学結合の網目化）構造を示す。
【図４】図４は、本発明の一実施例に係る物質と、カルジオタン５１とのＤＳＣスペクトルを示す。
【図５】図５は、本発明の一実施例に係る物質と、カルジオタン５１とのＤＳＣスペクトルを示す。
【図６】図６は、本発明の一実施例に係る物質と、ポリウレタンと、カルディオタン５１と、ポリジメチルシロキサンとのＤＳＣスペクトルを示す。
【図７】図７は、本発明の一実施例に係る物質のＩＲスペクトルを示す。
【図８】図８は、本発明の一実施例に係る物質のＩＲスペクトルを示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
エラストマーの性質を有する物質を製造する方法であって、ポリウレタンをポリジアルキルシロキサンに対して、溶媒下で、１００℃より低い温度で反応させることを特徴とする前記製造方法。
【請求項２】
前記反応が無酸素雰囲気中で行われることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記反応が窒素雰囲気中で行われることを特徴とする請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
前記反応を、１〜１２時間行うことを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項５】
前記ポリウレタンが、ポリエーテルウレタンおよびポリエステル−ウレタンから選択されることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項６】
前記ポリジアルキルシロキサンが、ポリジメチルシロキサン類から選択されることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の製造方法。
【請求項７】
前記ポリジメチルシロキサンが、その末端に１〜４個のアセトキシ基を有していることを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の製造方法。
【請求項８】
前記ポリジメチルシロキサンが、その末端に４個のアセトキシ基を有していることを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の製造方法。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれかに記載の製造方法により得られたエラストマーの性質を有する物質
【請求項１０】
請求項９に記載の物質の使用方法であって、脈管、バルブプロステーシス、心血管系パッチ、またはバルブプロステーシスのシートを製造するために使用する前記使用方法。
【請求項１１】
請求項９に記載の物質の使用方法であって、ポリエステルで作られた脈管プロステーシスの被覆材およびポリプロピレンで作られた腹部ネットの被覆材、金属ステントの被覆材として使用することを特徴とする前記使用方法。
【特許請求の範囲】
【請求項１】エラストマーの性質を有する物質を製造する方法であって、ポリエーテル−ウレタン、鎖の端部に各々２個、計４個の末端アセトキシ基を有しているポリジメチルシロキサンに対して、溶媒下で、無酸素雰囲気中で７８〜８８℃の温度で反応させることを特徴とする前記製造方法。
【請求項２】前記反応を窒素雰囲気中で行われせことを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】前記反応を、１〜１２時間行うとを特徴とする請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】前記反応を、４〜６時間行うことを特徴とする請求項３に記載の製造方法。
【請求項５】前記溶媒が、テトラハイドロフランとジオキサンとの混合物であることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項６】前記温度が８０〜８４℃であることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項７】前記反応における前記ポリジメチルシロキサンの濃度が、２０〜４０重量％であることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項８】前記反応における前記ポリジメチルシロキサンの濃度が、３０〜４０重量％であることを特徴とする請求項７に記載の製造方法。
【請求項９】前記ポリジメチルシロキサンは、粘性が３００〜４００ｃｐｓ、分子量が５０００〜５００００ダルトン、網目化される時間が４〜８時間（純成分を基準として）、伸びが１５０より大きい（純成分を基準として）、ショアーＡ硬度が８より大きいポリジメチルシロキサン類の中から選択されることを特徴とする請求項８に記載の製造方法。
【請求項１０】前記ポリエーテルウレタンは、粘性が６００〜９００ｃｐｓ、分子量が１００００〜２０００００ダルトン、ショアーＡ硬度が８０より大きいポリエーテルウレタン類の中から選択されることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項１１】請求項１〜１０のいずれかに記載の製造方法により得られた前記エラストマーの性質を有する物質。
【請求項１２】請求項１１に記載の物質の使用方法であって、ミクロの直径を有する脈管、小さな直径を有する脈管、小さな直径を有する脈管の移植片、バルブプロステーシス、心血管系パッチ、またはバルブプロステーシスのシートを製造するために使用する前記使用方法。
【請求項１３】請求項１１に記載の物質の使用方法であって、ポリエステルで作られた脈管プロステーシスの被覆材およびポリプロピレンで作られた腹部ネットの被覆材、金属ステントの被覆材として使用することを特徴とする前記使用方法。
【請求項１】
エラストマーの性質を有する物質を製造する方法であって、ポリウレタンをポリジアルキルシロキサンに対して、溶媒下で、１００℃より低い温度で反応させることを特徴とする前記製造方法。
【請求項２】
前記反応が無酸素雰囲気中で行われることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記反応が窒素雰囲気中で行われることを特徴とする請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
前記反応を、１〜１２時間行うことを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項５】
前記ポリウレタンが、ポリエーテルウレタンおよびポリエステル−ウレタンから選択されることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項６】
前記ポリジアルキルシロキサンが、ポリジメチルシロキサン類から選択されることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の製造方法。
【請求項７】
前記ポリジメチルシロキサンが、その末端に１〜４個のアセトキシ基を有していることを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の製造方法。
【請求項８】
前記ポリジメチルシロキサンが、その末端に４個のアセトキシ基を有していることを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の製造方法。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれかに記載の製造方法により得られたエラストマーの性質を有する物質
【請求項１０】
請求項９に記載の物質の使用方法であって、脈管、バルブプロステーシス、心血管系パッチ、またはバルブプロステーシスのシートを製造するために使用する前記使用方法。
【請求項１１】
請求項９に記載の物質の使用方法であって、ポリエステルで作られた脈管プロステーシスの被覆材およびポリプロピレンで作られた腹部ネットの被覆材、金属ステントの被覆材として使用することを特徴とする前記使用方法。
【特許請求の範囲】
【請求項１】エラストマーの性質を有する物質を製造する方法であって、ポリエーテル−ウレタン、鎖の端部に各々２個、計４個の末端アセトキシ基を有しているポリジメチルシロキサンに対して、溶媒下で、無酸素雰囲気中で７８〜８８℃の温度で反応させることを特徴とする前記製造方法。
【請求項２】前記反応を窒素雰囲気中で行われせことを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】前記反応を、１〜１２時間行うとを特徴とする請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】前記反応を、４〜６時間行うことを特徴とする請求項３に記載の製造方法。
【請求項５】前記溶媒が、テトラハイドロフランとジオキサンとの混合物であることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項６】前記温度が８０〜８４℃であることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項７】前記反応における前記ポリジメチルシロキサンの濃度が、２０〜４０重量％であることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項８】前記反応における前記ポリジメチルシロキサンの濃度が、３０〜４０重量％であることを特徴とする請求項７に記載の製造方法。
【請求項９】前記ポリジメチルシロキサンは、粘性が３００〜４００ｃｐｓ、分子量が５０００〜５００００ダルトン、網目化される時間が４〜８時間（純成分を基準として）、伸びが１５０より大きい（純成分を基準として）、ショアーＡ硬度が８より大きいポリジメチルシロキサン類の中から選択されることを特徴とする請求項８に記載の製造方法。
【請求項１０】前記ポリエーテルウレタンは、粘性が６００〜９００ｃｐｓ、分子量が１００００〜２０００００ダルトン、ショアーＡ硬度が８０より大きいポリエーテルウレタン類の中から選択されることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項１１】請求項１〜１０のいずれかに記載の製造方法により得られた前記エラストマーの性質を有する物質。
【請求項１２】請求項１１に記載の物質の使用方法であって、ミクロの直径を有する脈管、小さな直径を有する脈管、小さな直径を有する脈管の移植片、バルブプロステーシス、心血管系パッチ、またはバルブプロステーシスのシートを製造するために使用する前記使用方法。
【請求項１３】請求項１１に記載の物質の使用方法であって、ポリエステルで作られた脈管プロステーシスの被覆材およびポリプロピレンで作られた腹部ネットの被覆材、金属ステントの被覆材として使用することを特徴とする前記使用方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【公表番号】特表２００６−５０１３４６（Ｐ２００６−５０１３４６Ａ）
【公表日】平成１８年１月１２日（２００６．１．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５４１０８４（Ｐ２００４−５４１０８４）
【出願日】平成１５年９月３０日（２００３．９．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００３／００４２８２
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０３１２６３
【国際公開日】平成１６年４月１５日（２００４．４．１５）
【出願人】（５０５１２２０８１）インテグレイテッド バイオマテリアル アンド セル テクノロジーズ エス．アール．エル． (2)
【氏名又は名称原語表記】ＩＮＴＥＧＲＡＴＥＤ ＢＩＯＭＡＴＥＲＩＡＬ ＆ ＣＥＬＬ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥＳ Ｓ．Ｒ．Ｌ．
【住所又は居所原語表記】Ｖｉａ Ａｐｏｓａｚｚａ， ２， Ｉ−４０１２８ Ｂｏｌｏｇｎａ， Ｉｔａｌｙ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年１月１２日（２００６．１．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年９月３０日（２００３．９．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００３／００４２８２
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０３１２６３
【国際公開日】平成１６年４月１５日（２００４．４．１５）
【出願人】（５０５１２２０８１）インテグレイテッド バイオマテリアル アンド セル テクノロジーズ エス．アール．エル． (2)
【氏名又は名称原語表記】ＩＮＴＥＧＲＡＴＥＤ ＢＩＯＭＡＴＥＲＩＡＬ ＆ ＣＥＬＬ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥＳ Ｓ．Ｒ．Ｌ．
【住所又は居所原語表記】Ｖｉａ Ａｐｏｓａｚｚａ， ２， Ｉ−４０１２８ Ｂｏｌｏｇｎａ， Ｉｔａｌｙ
【Ｆターム（参考）】
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