ポリチオエステルのビルディングブロックとしてのチオ酸
本発明は、ポリチオエステルのビルディングブロックとして好適な、式（ＩＩ）
（式中、Ｘは、Ｏ、Ｎ、またはＳであり、Ｒ１は、（−ＣＨ２−）２、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、または（−ＣＨ２−）３から選択され、Ｒ２は、好ましくは、ポリ（乳酸）（ＰＬＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ＰＬＡおよびＰＧＡのコオリゴマーもしくはコポリマー（ＰＬＧＡ）、ポリ（無水物）、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（ジオキサノン）、ポリ（ε−カプロラクトン）（ＰＣＬ）、またはポリエステルアミドから選択される生分解性オリゴマーまたはポリマーから選択され、ｎ＞１である）に従うチオ酸に関する。
（式中、Ｘは、Ｏ、Ｎ、またはＳであり、Ｒ１は、（−ＣＨ２−）２、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、または（−ＣＨ２−）３から選択され、Ｒ２は、好ましくは、ポリ（乳酸）（ＰＬＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ＰＬＡおよびＰＧＡのコオリゴマーもしくはコポリマー（ＰＬＧＡ）、ポリ（無水物）、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（ジオキサノン）、ポリ（ε−カプロラクトン）（ＰＣＬ）、またはポリエステルアミドから選択される生分解性オリゴマーまたはポリマーから選択され、ｎ＞１である）に従うチオ酸に関する。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ポリチオエステルのビルディングブロックとしての新規なチオ酸に関する。さらに本発明は、チオ酸の調製方法に関する。本発明はまた、このチオ酸から調製されるポリチオエステルにも関する。さらに本発明は、このポリチオエステルを含む医療用具にも関する。
【０００２】
その中でも特に本発明は、医療用途に好適なブロックコポリマー等のポリマーや架橋ネットワークを生成させるための新規なチオ酸に関する。本発明は、人体または動物の体内で使用すると完全に分解し、それによって毒性を有するかまたはそれ以外で望ましくない可能性がある残留成分を最小限に抑えることができるポリマーを提供する。
【０００３】
チオ酸は従来技術より周知である。例えば、国際公開第２００７０２８６１２Ａ号パンフレットから、チオ酸をポリチオエステルのビルディングブロックとして使用できることが周知である。しかしながら、これまでに記載されたチオ酸含有化合物は疎水性部分を含むチオ酸化合物である。
【０００４】
疎水性部分を含むチオ酸化合物からポリチオエステルを作製すると、その分解物の水溶性が不十分なものになる。出発チオ酸は、ポリチオエステルの分解または生分解だけでなく、物理的性質、薬物溶解度、およびポリチオエステルからの放出等の特性にも大きく影響するであろう。ｉｎ ｖｉｖｏ設定の系（ｉｎ ｖｉｖｏ ｓｅｔｔｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ）では、現時点では入手できない水溶性のチオ酸を用いることが必要とされている。最後に、これらは疎水性の性質を有するため、生体医学用途に用いられるハイドロゲル素材の調製に使用するには限界がある。
【０００５】
本発明の目的は、一連の新規なチオ酸を提供することによって上述の欠点を克服することにある。
【０００６】
本発明のさらなる目的は、新規なチオ酸からのポリチオエステルの製造を提供することにある。
【０００７】
本発明のさらなる目的は、親水性／疎水性の性質をより容易に調整することができるポリチオエステルを提供することにある。こうした性質を調整できる能力は、特定の薬物を放出させるポリチオエステルを選択する際に極めて有利であろう。こうすることにより、最適な薬物／ポリマー親和性を達成すると共に所望の放出時間が得られるようにポリチオエステルを調整することが可能である。
【０００８】
本発明の目的は、ポリチオエステルのビルディングブロックとして好適な式ＩＩ
【化１】
（式中、Ｘは、Ｏ、Ｎ、またはＳであり、ｎ＞１であり、
Ｒ１は、（−ＣＨ２−）２、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、または（−ＣＨ２−）３から選択され、
Ｒ２は、Ｍｗ＜１０００Ｄａの低分子量化合物、オリゴマー、またはポリマーから選択される）に従う新規なチオ酸の提供において達成される。
【０００９】
Ｒ２がＭｗ＜１０００Ｄａの低分子量化合物から選択される場合、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、エチレングリコール、ジエチレングリコール、またはトリエチレングリコールからなる群から選択してもよい。
【００１０】
オリゴマーまたはポリマーとしてのＲ２は、例えば、それぞれ、オリゴまたはポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）、オリゴまたはポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレンオキシド）−コ−ポリ（プロピレンオキシド）ブロックコオリゴマーまたはコポリマー、ポロキサマー、メロキサポール（ｍｅｒｏｘａｐｏｌ）、ポロキサミン、オリゴまたはポリ（ウレタン）、オリゴまたはポリエステルアミド、オリゴまたはポリチオエステルアミド、オリゴまたはポリ（（ポリエチレンオキシド）−コ−ポリ（ブチレンテレフタレート））、オリゴまたはポリ（ビニルピロリドン）、オリゴまたはポリ（エチルオキサゾリン）、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースやメチルヒドロキシプロピルセルロース等のヒドロキシアルキル化セルロース、オリゴまたはポリ（Ｌ−乳酸）（ＰＬＬＡ）、オリゴまたはポリ（ＤＬ−乳酸）（ＰＤＬＬＡ）、オリゴまたはポリグリコール酸（ＰＧＡ）、乳酸およびグリコール酸のコオリゴマーまたはコポリマー（ＰＬＧＡ）、オリゴまたはポリ（無水物）、オリゴまたはポリ（トリメチレンカーボネート）、オリゴまたはポリ（オルトエステル）、オリゴまたはポリ（ジオキサノン）、オリゴまたはポリ（ε−カプロラクトン）（ＰＣＬ）、オリゴまたはポリ無水物、ならびにそのコポリマーまたはコオリゴマーまたはブレンド物である。
【００１１】
好ましくは、Ｒ２は、分解性オリゴマーまたはポリマーから選択される。分解性または生分解性オリゴマーまたはポリマーとしてのＲ２は、オリゴまたはポリ（Ｌ−乳酸）（ＰＬＬＡ）、オリゴまたはポリ（ＤＬ−乳酸）（ＰＤＬＬＡ）、オリゴまたはポリグリコール酸（ＰＧＡ）、乳酸およびグリコール酸（ＰＬＧＡ）のコオリゴマーまたはコポリマー、オリゴまたはポリ（無水物）、オリゴまたはポリ（トリメチレンカーボネート）、オリゴまたはポリ（オルトエステル）、オリゴまたはポリ（ジオキサノン）、オリゴまたはポリ（ε−カプロラクトン）（ＰＣＬ）、オリゴまたはポリ無水物、ならびに上述の任意のポリマーのコポリマーまたはコオリゴマーまたはブレンド物である。特に好ましい分解性オリゴマーまたはポリマーは、オリゴもしくはＰＬＬＡ、オリゴもしくはＰＬＧＡ、オリゴもしくはＰＣＬ、ならびにＰＣＬおよび乳酸もしくはグリコール酸のコポリマー、オリゴもしくはポリ（ウレタン）、オリゴもしくはポリ（ヒドロキシ酸）、オリゴもしくはポリカーボネート、オリゴもしくはポリアミノカーボネート、オリゴもしくはポリホスファゼン、オリゴもしくはポリ（プロピレン）フマレート、オリゴもしくはポリエステルアミド、オリゴもしくはポリチオエステルアミド、オリゴもしくはポリオキサエステル、オリゴもしくはポリ（マレイン酸）、オリゴもしくはポリアセタール、オリゴもしくはポリケタール、もしくは天然高分子（デンプン、ポリペプチド、ポリヒドロキシアルカノエート、フィブリン、キチン、キトサン、多糖または炭水化物（ポリスクロース、ヒアルロン酸、デキストラン、およびその類似の誘導体等）、ヘパラン硫酸、コンドロイチン硫酸、ヘパリン、またはアルギン酸塩、および蛋白質（ゼラチン、コラーゲン、アルブミン、オボアルブミン等））、またはそのコオリゴマーもしくはコポリマーもしくはブレンド物である。
【００１２】
より好ましくは、Ｒ２は、オリゴもしくはポリ（乳酸）（ＰＬＬＡ）、オリゴもしくはポリグリコール酸（ＰＧＡ）、乳酸およびグリコール酸のコオリゴマーもしくはコポリマー、オリゴもしくはポリ（無水物）、オリゴもしくはポリ（トリメチレンカーボネート）、オリゴもしくはポリ（オルトエステル）、オリゴもしくはポリ（ジオキサノン）、オリゴもしくはポリ（ε−カプロラクトン）（ＰＣＬ）、オリゴもしくはポリエステルアミド、またはオリゴもしくはポリチオエステルアミドから選択される。
【００１３】
しかしながら、Ｒ２は、オリゴまたはポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）、オリゴまたはポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレンオキシド）−コ−ポリ（プロピレンオキシド）ブロックコオリゴマーまたはコポリマー、ポロキサマー、メロキサポール、ポロキサミン、オリゴまたはポリ（ウレタン）、オリゴまたはポリ（（ポリエチレンオキシド）−コ−ポリ（ブチレンテレフタレート））、オリゴまたはポリ（ビニルピロリドン）、オリゴまたはポリ（エチルオキサゾリン）、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースやメチルヒドロキシプロピルセルロース等のヒドロキシアルキル化セルロース等の非分解性オリゴマーまたはポリマーから選択してもよい。
【００１４】
式ＩＩ中のＲ１、Ｒ２、およびｎの選択が、結果として得られるポリチオエステルの特性に影響することになるのは明らかである。ｎは、好ましくは２〜８、より好ましくは２〜６から選択される。ｎ＝２の場合は線状ポリマーが形成されるであろう。ｎ＞２の場合は分岐ポリマーが形成されるであろう。
【００１５】
驚くべきことに、この新規なチオ酸が利用できることによって、結果として得られるポリチオエステルの親水性／疎水性のバランスをより適切に調整することができ、それにより、ポリチオエステルの薬剤に対する相溶性を調整するための選択肢が広がることが見出された。こうすることにより、放出特性、物理的性質、および分解挙動に影響を与えることができる。さらなる利点は、この新規なチオ酸がより親水性が高い構造を有することから、水系製剤の調製が可能になることである。
【００１６】
最後に、この新規なチオ酸によってハイドロゲルの調製が可能になる。
【００１７】
本明細書において用いられる「分解性」という用語は、より小さい分子に崩壊することが可能な分子構造を有する物質を指す。このような分解（ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ）すなわち崩壊（ｄｅｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）は、様々な化学機構によるものであってもよい。例えば、分解性ポリマーは、加水分解により分解可能なものであってもよく、その場合、水がポリマーと反応し、加水分解された分子の化学結合によってこのポリマーから２個以上の分子が形成され、したがってより小さな分子が生成する。いわゆる分解性ポリマーの多くは完全に分解できるわけではなく、排出されなければならないので、腎臓および腎系に負担がかかる。
【００１８】
本明細書において用いられる「生分解性」という用語は、生体によって生成する生物学的作用物質（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｇｅｎｔ）の作用によって（加速された）分解が起こる物質であるオリゴマーまたはポリマーを指す。有機物質は、酸素によって好気的にまたは無酸素で嫌気的に分解することができる。
【００１９】
本明細書において用いられるオリゴマーという用語は、その構造が、分子量が相対的により小さい分子から実際上または概念上誘導された単位を少数かつ複数個から基本的になる、分子量が相対的に中程度の分子を意味する。この単位を１個または数個除去すると特性が確実に大幅に変化する場合、分子が相対的に中程度の分子量を有すると見なされることに留意されたい。分子の一部または全部が相対的に中程度の分子量を有し、相対的な分子量がより小さい分子から実際上または概念上誘導された単位を少数かつ複数個から基本的になる場合、これをオリゴマーと表し、また、オリゴマーの（ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｃ）を形容詞的に用いることができることにも留意されたい。一般に、オリゴマーの分子量は２００Ｄａを超え、例えば、４００、８００、１０００、１２００、１５００、２０００、３０００、４０００を超えるかまたは８０００Ｄａを超える。
【００２０】
本明細書において用いられるポリマーという用語は、その構造が、分子量が相対的により小さい分子から実際上または概念上誘導された単位の多数の繰り返しから基本的になる、分子量が相対的に高い分子を意味する。この種のポリマーには、架橋ネットワーク、分岐ポリマー、および線状ポリマーが含まれ得る。多くの場合、特に合成ポリマーの場合は、分子に１個または数個の単位を付加または除去してもその特性に及ぼされる影響がごくわずかである場合、この分子が相対的に高い分子量を有すると見なすことができることに留意されたい。この記述は、その特性が詳細な分子構造に決定的に依存し得る巨大分子には当てはまらない。分子の一部または全部が相対的に分子量が高く、かつ分子量が相対的に小さい分子から実際上または概念上誘導された単位の多数の繰り返しから基本的になる場合、これをポリマーと表してもよく、また、巨大分子の（ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ）または分子の（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ）をいずれも形容詞的に使用してもよいことにも留意されたい。通常、ポリマーの分子量は８０００Ｄａを超え、１００００、１２０００、１５０００、２５０００、４００００、１０００００超であるかまたは１００００００Ｄａ超である。
【００２１】
本発明の他の目的は、式ＩＩに従うチオ酸を調製するための簡便な方法を提供することにある。
【００２２】
本発明による方法は、副生成物が生成しない単一のステップが含まれる点で簡素化されており、したがって、精製を全くまたはほとんど必要としない。さらにこの方法は、様々な官能基に容易に適用することができる。これは、幅広い範囲の新規なチオ酸が利用できるようになり、それによって新規なポリチオエステルが設計できることを意味する。
【００２３】
式ＩＩに従う新規なチオ酸を調製するための本発明による方法は、
ａ．式ＩＩＩ
【化２】
（式中、Ｒ２は、Ｍｗ＜１０００Ｄａの低分子量化合物、オリゴマー、またはポリマーであり、Ｙは、ＯＨ、ＮＨ２、Ｒ３ＮＨ、ＳＨであり、ｗ＞１であり、
Ｗは、好ましくは２〜８、より好ましくは２〜６から選択され、
Ｒ３は、Ｒ２と同一群から選択してもよく、
Ｒ２およびＲ３は、同一であっても異なっていてもよく、Ｒ２およびＲ３は上に開示した通りである）に従うアルコール、アミン、またはチオール化合物を、チオ無水グルタル酸、チオ無水コハク酸、またはチオ無水ジグリコール酸と反応させるステップと、
ｂ．式ＩＩの化合物を形成するステップと
を含む。
【００２４】
本発明による方法の利点は、アルコール、アミン、またはチオール官能性分子が１回のステップでチオ酸官能性化合物に変換され、それによって非常に容易な経路でチオ酸に変換することができる出発分子の幅が広がることにある。さらに本経路は、官能基のチオ酸基への変換に硫化水素を必要としない。硫化水素は、使用の際に特別な安全対策を必要とする有毒ガスである。
【００２５】
しかしながら、式ＩIに従うチオ酸を、
ａ．式ＩＩＩ
【化３】
（式中、Ｒ２は、Ｍｗ＜１０００Ｄａの低分子量化合物、オリゴマー、またはポリマーであり、Ｙは、ＯＨ、ＮＨ２、Ｒ３ＮＨ、ＳＨであり、ｗ＞１であり、
ｗは、好ましくは２〜８、より好ましくは２〜６から選択され、
Ｒ３は、Ｒ２と同一群から選択してもよく、
Ｒ２およびＲ３は同一であっても異なっていてもよい）に従うアルコール、アミン、またはチオール化合物を、無水グルタル酸、無水コハク酸、または無水ジグリコール酸と反応させることにより、式ＩＶ
【化４】
（式中、Ｘは、Ｏ、Ｎ、またはＳであり、ｎ＞１であり、
Ｒ１は、（−ＣＨ２−）２、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、または（−ＣＨ２−）３から選択される）の化合物を形成するステップと、
ｂ．式ＩＶの化合物をＨ２Ｓを用いることにより式ＩＩに従うチオ酸に変換するステップと
を含む、Ｈ２Ｓに基づく方法によって調製することも可能である。
【００２６】
さらに本発明は、式ＩＩに従うチオ酸および／または式Ｉ
【化５】
（式中、Ｘは、Ｏ、Ｎ、またはＳであり、
Ｒ１は、（−ＣＨ２−）２、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、または（−ＣＨ２−）３から選択され、Ｒ２は、上により詳細に開示されたＭｗ＜１０００Ｄａの低分子量化合物、オリゴマー、またはポリマーから選択される）に従うチオ酸を含むポリチオエステルに関する。
【００２７】
式Ｉのチオ酸は、ｗ＝１かつｎ＝１という条件下で上述の２種類の方法に従い調製することができる。
【００２８】
チオ酸の種類、より具体的には芳香族対脂肪族チオ酸の比率によって、水溶性、したがって分解または生分解、機械的性質、ならびに親水性および薬物溶解度および放出性等のポリチオエステルの特性が左右されるであろう。芳香族対脂肪族チオ酸の比率が上昇すると、結果として得られるポリチオエステルはより疎水性が高くなるとともに機械強度がより高くなる傾向にある。これとは逆に、芳香族対脂肪族チオ酸の比率が低下すると、結果として得られるポリチオエステルは親水性がより高くなるとともに機械強度がより低くなる傾向にある。
【００２９】
本発明によるポリチオエステルは、加水分解性を有していることが判明した。これらの一部が生分解性を有することも判った。式ＩまたはＩＩ中のオリゴマーまたはポリマーであるＲ２の選択に応じて、結果として得られるポリチオエステルの生分解性が左右され得る。例えば、Ｒ２が非分解性トリエチレングリコールジビニルエーテル（ＴＥＧＤＶＥ）である場合、Ｒ２がポリ（乳酸−コ−グリコール酸）１２００ジ（４−ペンテノエート）（ＰＬＧＤＰ）またはポリ（乳酸−コ−グリコール酸）２６００トリ（４−ペンテノエート）（ＰＬＧＴＰ）等の分解性ポリマーである場合と比較すると、分解速度がより遅くなる。Ｒ２がポリ（ε−カプロラクトン）２１００ジ（４−ペンテノエート）（ＰＣＬＤＰ）等の疎水性成分となるように選択した場合、何年にも亘って分解するような設計となる。
【００３０】
生体内原位置（ｉｎ ｓｉｔｕ）における適用等、人体または動物の体に適用するのに特に好適なものは、Ｒ２が残留成分を一切残すことなく分解物に分解することができるポリマーであるものである。そしてこのような分解物は、好ましくは無毒である。この分解物は人間または動物の代謝によって消化されるかまたは排泄されることができる。
【００３１】
本発明によるポリチオエステルを、少なくとも１個のエチレン性不飽和基を有する化合物Ｚを上述の式Ｉおよび／またはＩＩのチオ酸と混合することによって調製してもよい。
【００３２】
化合物Ｚは炭素−炭素二重結合を有する任意の好適な分子であってもよい。例えば、エチレン性不飽和基は、ビニル、アルキン、アルケン、ビニルエーテル、ビニルスルホン、ビニルホスフェート、アリル、アリルエーテル、アリルアミン、アクリレート、フマレート、マレート、イタコネート、クロトネート、シトラコネート、メサコネート、メタクリレート、マレイミド、イソプレン、およびノルボルネン、ならびにその誘導体（エステルやアミド等）からなる群から選択してもよい。環状構造も用いてもよい。好ましくは、化合物Ｚは、アルケン、ビニルエーテル、アリル、アクリレート、フマレート、メタクリレート、ノルボルネン、およびその誘導体（エステルやアミド等）からなる群から選択される、エチレン性不飽和基を有する分子である。
【００３３】
化合物Ｚならびに式Ｉおよび／またはＩＩのチオ酸は重合により反応する。チオエステル結合の形成に幅広い機構を採用することができる。光および熱またはラジカル開始剤が好適な場合もあるが、反応は自発的に起こるものであってもよい。当業者は、反応の速度および程度に影響を与えるために幅広い触媒、熱開始剤、光開始剤、および安定剤を使用してもよいことを周知しているであろう。人体または動物の体内の生体内原位置で適用する場合は、青色光または可視光源が特に有利な可能性がある。別法として、自発的反応が有利な場合もある。
【００３４】
反応温度は反応の速度および選択性を操作する強力な手段である。また、反応体の濃度によっても反応速度および得られるポリチオエステルの特性が定まるであろう。
【００３５】
ＭａｒｖｅｌおよびＫｏｔｃｈ（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７３、１１００〜１１０２（１９５１）ならびにＫｏｂａｙａｓｈｉら、Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｊｏｕｒｎａｌ、２６、４９〜５９（１９９４）およびＰｏｌｙｍｅｒ Ｊｏｕｒｎａｌ、２５、５０７−５２０（１９９３）は、エチレン性不飽和基を含む成分をチオ酸基を含む成分と反応させる技術を記載している。
【００３６】
ＭａｒｖｅｌおよびＫｏｔｃｈは、様々な二塩基酸塩化物および脂肪族ジチオールからまたは二塩基性チオ酸（ジチオアジピン酸、ジチオピメリン酸、ジチオスベリン酸、ジチオアゼリック酸（ａｚｅｌｉｃ ａｃｉｄ）、ジチオセバシン酸、ジチオテレフタル酸、ジチオイソフタル酸）を非共役ジオレフィンビアリル（１，５−ヘキサジエン）にＵＶ光を用いて付加することにより［ＳＣＯＲＣＯＳ−Ｒ’］Ｘ型のポリチオエステルを調製することについて記載している。
【００３７】
Ｋｏｂａｙａｓｈｉらは、Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｊｏｕｒｎａｌ、２５、５０７〜５２０（１９９３）においては、ＵＶ光またはラジカル開始剤（ＡＩＢＮ）を用いたチオ安息香酸のスチレンまたはエチルベンゼンへの付加反応の反応機構について、またＰｏｌｙｍｅｒ Ｊｏｕｒｎａｌ、２６、４９〜５９（１９９４）においては、１，４−ベンゼンジカルボチオ酸の１，４−ジビニルベンゼンまたは１，４−ジイソプロペニルベンゼンへの重付加の反応機構について記載している。ＭａｒｖｅｌおよびＫｏｔｃｈが用いた出発成分もＫｏｂａｙａｓｈｉらが用いたものもオリゴマーまたはポリマーとしては認められないことに注目されたい。上の２つの引用文献で開示した出発チオ酸は疎水性チオ酸である。
【００３８】
本発明によるポリチオエステルの特性はさらに架橋度によっても影響を受ける場合がある。架橋は、化合物Ｚならびに式Ｉおよび／またはＩＩのチオ酸の適切な鎖長を選択することによって達成することができる。別法として、架橋度に影響を与えるために、化合物Ｚ中のエチレン性不飽和基の適切な数を選択してもよい。他の別法として、重合が完結するのを阻止する、すなわち最も高度な反応が起こるのを阻止することによって架橋度に影響を与えてもよい。しかしながら、好ましくは、この反応は、反応の最も高い度合いまで進行する。部分的に反応させることは、例えば、組織または他の生物学的材料に官能基を付加するかまたは共有結合させるなど、架橋後に変性を行うために反応基が架橋基質中にある程度残留することが求められる場合に特に望ましいであろう。
【００３９】
特に有用な線状ポリチオエステルを製造するためには、化合物Ｚが最大２個のエチレン性不飽和基を有し、かつ式Ｉおよび／またはＩＩのチオ酸が最大２個のチオ酸基を有していると有利であろう。
【００４０】
特に有用な架橋ポリマーまたはネットワークを生成させるためには、化合物Ｚが少なくとも２個のエチレン性不飽和基を有し、かつ式Ｉおよび／またはＩIのチオ酸が少なくとも２個のチオ酸基を有し、かつエチレン性不飽和基とチオ酸基の数の合計が４を超えることが必要である。
【００４１】
特に強力な架橋ポリマーまたはネットワークを生成させるためには、化合物Ｚが少なくとも３個のエチレン性不飽和基を有し、かつ／または式Ｉおよび／またはＩIのチオ酸が少なくとも３個のチオ酸基を有し、かつエチレン性不飽和基およびチオ酸基の数の合計が５を超えることが必要である。
【００４２】
特に有用な架橋ポリマーまたはネットワークを生成させるためには、化合物Ｚならびに式Ｉおよび／またはＩＩのチオ酸を含む組成物が、ＤｕｒａｎｄおよびＢｒｕｎｅａｕ（Ｄ．Ｄｕｒａｎｄ、Ｃ−Ｍ．Ｂｒｕｎｅａｕ、Ｍａｋｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ、１９８２、１８３、１００７〜１０２０およびＤ．Ｄｕｒａｎｄ、Ｃ−Ｍ．Ｂｒｕｎｅａｕ、Ｔｈｅ Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｊｏｕｒｎａｌ、１９７９、１１、１９４〜１９８；Ｄ．Ｄｕｒａｎｄ、Ｃ−Ｍ．Ｂｒｕｎｅａｕ、Ｔｈｅ Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｊｏｕｒｎａｌ、１９８１、１３、３３〜４０；Ｄ．Ｄｕｒａｎｄ、Ｃ−Ｍ．Ｂｒｕｎｅａｕ、Ｐｏｌｙｍｅｒ、１９８２、２３、６９〜７２；Ｄ．Ｄｕｒａｎｄ，Ｃ−Ｍ．Ｂｒｕｎｅａｕ、Ｍａｋｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９８２、１８３、１０２１〜１０３５；Ｄ．Ｄｕｒａｎｄ、Ｃ−Ｍ．Ｂｒｕｎｅａｕ、Ｐｏｌｙｍｅｒ、１９８３、２４、５８７〜５９１）により報告されている架橋ポリマーまたはネットワーク用組成物の境界条件を満たすことが必要である。
【００４３】
化合物Ｚならびに式Ｉおよび／またはＩＩのチオ酸中のＲ２は同一のオリゴマーまたはポリマーをベースとするものであってもよいが、これらが異なるオリゴマーまたはポリマーをベースとする場合、結果として得られるポリチオエステルの特性および薬物等の活性成分の分布をより効果的に制御することができ、反応をより高度に制御しながら操作することができる。化合物Ｚならびに式Ｉおよび／またはＩＩのチオ酸は両方共分解性であってもよいが、この成分の一方が部分分解性または非分解性であってもよい。これは、分解性以外にさらなる特性が要求される際に利用される場合がある。
【００４４】
分解性ポリチオエステルが重要である場合、化合物Ｚならびに／または式Ｉおよび／もしくはＩＩ中のチオ酸中のＲ２はいずれも、オリゴまたはポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、オリゴまたはポリグリコール酸（ＰＧＡ）、乳酸およびグリコール酸のコオリゴマーまたはコポリマー、オリゴまたはポリ（無水物）、オリゴまたはポリ（トリメチレンカーボネート）、オリゴまたはポリ（オルトエステル）、オリゴまたはポリ（ジオキサノン）、オリゴまたはポリ（ε−カプロラクトン）（ＰＣＬ）、オリゴまたはポリ（ウレタン）、オリゴまたはポリエステルアミド、オリゴまたはポリチオエステルアミド、オリゴまたはポリ無水物、オリゴまたはポリ（ヒドロキシ酸）、オリゴまたはポリカーボネート、オリゴまたはポリアミノカーボネート、オリゴまたはポリホスファゼン、オリゴまたはポリ（プロピレン）フマレート、オリゴまたはポリオキソエステル、オリゴまたはポリ（マレイン酸）、オリゴまたはポリアセタール、オリゴまたはポリケタールから選択してもよい。一方、化合物Ｚならびに／または式Ｉおよび／もしくはＩＩのチオ酸中のＲ２はまた、いずれも天然高分子（デンプン、ポリペプチド、オリゴもしくはポリヒドロキシアルカノエート、フィブリン、キチン、キトサン、多糖もしくは炭水化物（ポリスクロース、ヒアルロン酸、デキストラン、およびその類似の誘導体等）、硫酸ヘパラン、硫酸コンドロイチン、ヘパリン、またはアルギン酸塩、および蛋白質（ゼラチン、コラーゲン、アルブミン、オボアルブミン等））またはそのコオリゴマーもしくはコポリマーもしくはそのブレンド物から選択してもよい。特に好ましい実施形態において、化合物Ｚならびに式Ｉおよび／またはＩＩのチオ酸中のＲ２は、オリゴもしくはポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、オリゴもしくはポリ（無水物）、オリゴもしくはポリエステルアミド、オリゴもしくはポリ（トリメチレンカーボネート、オリゴもしくはポリ（ジオキサノン）、オリゴもしくはポリ（ε−カプロラクトン）（ＰＣＬ）、オリゴもしくはポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、またはそのコオリゴマーもしくはコポリマーもしくはブレンド物から選択される。
【００４５】
機械強度および／または防汚性等のさらなる特性のために非分解性ポリチオエステルが必要とされる場合、化合物Ｚならびに／または式Ｉおよび／もしくはＩＩのチオ酸中のＲ２は、オリゴまたはポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）、オリゴまたはポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレンオキシド）−コ−ポリ（プロピレンオキシド）ブロックコオリゴマーまたはコポリマー、オリゴまたはポロキサマー、メロキサポール、オリゴまたはポリエステルアミド、オリゴまたはポロキサミン、オリゴまたはポリ（ウレタン）、オリゴまたはポリ（（ポリエチレンオキシド）−コ−ポリ（ブチレンテレフタレート））、オリゴまたはポリ（ビニルピロリドン）、オリゴまたはポリ（エチルオキサゾリン）、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースやメチルヒドロキシプロピルセルロース等のヒドロキシアルキル化セルロースからなる群から選択してもよい。
【００４６】
化合物Ｚならびに式Ｉおよび／またはＩＩのチオ酸中のＲ２としてポリ（エチレンオキシド）を用いた場合に特に良好な防汚性が達成された。化合物Ｚならびに式Ｉおよび／またはＩＩのチオ酸中のＲ２がポリ（エチレンオキシド）−コ−ポリ（プロピレンオキシド）、ポロキサマー、ポロキサミン、およびメロキサポールからなる群から選択された場合に特に良好な両親媒性挙動が達成された。
【００４７】
化合物Ｚ中のポリマーならびに式Ｉおよび／またはＩＩチオ酸中のＲ２としてポリウレタンを用いた場合に特に良好な機械強度が達成された。
【００４８】
化合物Ｚならびに式Ｉおよび／またはＩＩのチオ酸中のＲ２が、オリゴまたはポリエチレンオキシド、オリゴまたはポリ（ビニルピロリドン）、およびオリゴまたはポリ（エチルオキサゾリン）からなる群から選択された場合に特に良好な親水性が達成された。
【００４９】
複数種の化合物Ｚならびに／または式Ｉおよび／もしくはＩＩのチオ酸も使用してもよい。化合物Ｚだけでなく、式ＩおよびまたはＩＩのチオ酸中のＲ２も異なるオリゴマーまたはポリマーから構成されていてもよい。化合物Ｚならびに式Ｉおよび／またはＩＩのチオ酸の分子量は、結果として得られるポリチオエステルに所望される特性に応じて変化させてもよい。より詳細には、化合物Ｚならびに式Ｉおよび／またはＩＩのチオ酸の分子量は約２８Ｄａ〜約５００００Ｄａ超の範囲であってもよい。本発明のポリチオエステルを形成する前に、化合物Ｚおよび式ＩＩＩの化合物は、これらがチオ酸−エン重合に関与することができるように、チオ酸基またはエチレン性不飽和基が含まれるように誘導体化される。生体内原位置における用途に使用される場合は、より高い分子量の化合物Ｚならびに式Ｉおよび／またはＩＩのチオ酸を用いることが好ましい。
【００５０】
本発明のポリチオエステルは加水分解的または酵素的に分解することができるという有利な特性を有する。化合物Ｚならびに式Ｉおよび／またはＩＩのチオ酸中のＲ２が分解性または生分解性である場合、残留物を一切残さずより完全に分解することができるようにポリチオエステルを合成することができる。
【００５１】
さらに本発明は、式ＩもしくはＩＩのチオ酸および／またはそれから作製されたポリチオエステルを含む医療用具に関する。医療用具の例は、薬剤溶出バルーン、ステント、ロッド、スクリュー、縫合糸、プレート、ピン、パッチ、人工血管、再生医療用足場、または縫合糸用材料である。しかしながら、式ＩもしくはＩＩに従うチオ酸および／またはそれより作製されるポリチオエステルは、接着剤、抗接着剤、シーラント、メッシュ、スポンジ、ハイドロゲル、ワックス、フィルム、細胞送達媒体（ｃｅｌｌ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｖｅｈｉｃｌｅ）、コーティング、ポリマーベースの医薬品、または薬物の徐放送達（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｄｅｌｉｖｅｒｙ）用マトリックスとしても用いてもよい。本ポリチオエステルは、徐放システムまたは薬物送達システム（薬剤溶出バルーンや他の薬剤溶出器具等）のマトリックスポリマーとして特に有用である。
【００５２】
さらに本発明は、本発明によるポリチオエステルを含む微小粒子にも関する。
【００５３】
本明細書において用いられる微小粒子は、典型的には固体または半固体材料から構成されるマイクロおよびナノスケール粒子またはミセルを含み、活性剤を運搬することができる。典型的には、フラウンホーファー理論により得られる微小粒子の平均径の体積百分率は１０ｎｍ〜１０００μｍの範囲にある。好ましい平均径は目的の用途に応じて異なる。例えば、微小粒子が注射剤送達システム、特に、血管内薬剤送達システム（ｉｎｔｒａｖａｓｃｕｌａｒ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍ）に使用することが意図されている場合、平均径は１０μｍまで、特に、１〜１０μｍが望ましいであろう。
【００５４】
ナノ粒子の平均径は、典型的には１μｍ未満、好ましくは８００ｎｍ未満、特に５００ｎｍ未満であることが想定されている。このようなナノ粒子は細胞内用途（ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｐｕｒｐｏｓｅ）に非常に有用である。他の用途には、平均径がより小さいかまたはより大きい、例えば、１０〜５００ｎｍ、１００〜３００ｎｍ、または５００〜８００ｎｍの範囲のものが求められる場合があり、以後これをミセルと称する。特に、本明細書において用いられる粒子経とは、ＵＨＭＷ−ＰＥ（０．０２〜０．０４μｍ）を基準として用いてＬＳＴ ２３０シリーズレーザー回折法粒度分析測定装置（ベックマン・コールター（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ））により測定することができる直径である。粒度分布はフラウンホーファー回折データから推測され、体積（％）で与えられる。粒子が小さ過ぎるかまたはその光学的性質により光散乱では分析できない場合は走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）または透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）を使用することができる。
【００５５】
数種の構造の微小粒子、ナノ粒子、またはミセルを調製することができる。これらは実質的に均質な構造を含んでいる。１種を超える活性剤を放出しなければならない場合または１種もしくはそれ以上の機能が必要とされる場合は、微小粒子、ナノ粒子、またはミセルに内側コアおよび外側シェルを有する構造を付与することが好ましい。コア／シェル構造によって、例えば非相溶性化合物の薬物送達または画像処理においてより多様な作用方式を用いることが可能になる。コア形成後に噴霧乾燥装置を用いてシェルを適用することができる。コアおよびシェルは、同一または異なるポリマー、例えば本発明によるポリチオエステル等を、異なる活性剤と一緒に含んでいてもよい。この場合、活性剤を異なる速度で放出することが可能である。活性剤をコア中にのみ存在させ、シェルを本発明によるポリチオエステルから構成することも可能である。
【００５６】
さらなる実施形態においては、微小粒子、ナノ粒子、またはミセルは、本発明によるポリチオエステルを含むコアならびに磁性または磁化可能な材料等の他の材料を含むシェルを含んでいてもよい。
【００５７】
さらなる実施形態においては、微小粒子、ナノ粒子、またはミセルは、磁性または磁化可能なコアおよび本発明によるポリチオエステルを含むシェルを含んでいてもよい。好適な磁性または磁化可能な材料は当該技術分野において周知である。このような微小粒子、ナノ粒子、またはミセルは、金属、特にスチールを含む物体、例えばグラフトやステント等の移植された物体を引き寄せる能力があるため有用な可能性がある。このような微小粒子、ナノ粒子、またはミセルは、精製または分析目的でさらに有用な可能性がある。
【００５８】
さらなる実施形態においては、微小、ナノ粒子、またはミセルは特定の技法によって造影可能な場合がある。好適な造影法は、ＭＲＩ、ＣＴ、Ｘ線である。造影剤は粒子の内部に組み込んでもよいし、あるいはその表面に結合させてもよい。この種の粒子は、例えば、血管または細胞中で粒子がどのように移行するかを可視化するのに有用であろう。好適な造影剤は、例えばガドリニウムである。
【００５９】
本発明による微小粒子、ナノ粒子、またはミセルは、１種またはそれ以上の活性剤を運搬してもよい。活性剤は、微小粒子／ナノ粒子コア内にある程度均質に分散していてもよい。活性剤はまた、微小粒子、ナノ粒子、またはミセルシェル内に位置していてもよい。
【００６０】
特に、活性剤は、栄養素、医薬品、蛋白質およびペプチド、ワクチン、遺伝物質（ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、プラスミド、ＤＮＡ、ＲＮＡ等）、診断薬、ならびに造影剤の群から選択してもよい。医薬品有効成分（ａｃｔｉｖｅ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）（ＡＰＩ）等の活性剤は目的の用途に応じて任意の種類の活性を示すものであってもよい。
【００６１】
活性剤は生物学的応答を刺激または抑制できるものであってもよい。活性剤は、例えば、成長因子（ＶＥＧＦ、ＦＧＦ、ＭＣＰ−１、ＰＩＧＦ、抗生物質（例えば、Ｂ−ラクタムやクロラムフェニコール等のペニシリン系）、抗炎症化合物、抗血栓化合物、跛行治療薬（ａｎｔｉ−ｃｌａｕｄｉｃａｔｉｏｎ ｄｒｕｇ）、抗不整脈薬、抗アテローム動脈硬化薬、抗ヒスタミン薬、抗癌剤、血管薬（ｖａｓｃｕｌａｒ ｄｒｕｇ）、眼科用薬、アミノ酸、ビタミン、ホルモン、神経伝達物質、神経ホルモン、酵素、シグナル伝達分子および精神活性薬から選択してもよい。
【００６２】
特定の活性剤の例は、神経用薬（ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｒｕｇ）（アンフェタミン、メチルフェニデート）、アルファ１アドレナリン受容体遮断薬（プラゾシン、テラゾシン、ドキサゾシン、ケテンセリン（ｋｅｔｅｎｓｅｒｉｎ）、ウラピジル）、アルファ２遮断薬（アルギニン、ニトログリセリン）、降圧薬（クロニジン、メチルドーパ、モキソニジン、ヒドララジンミノキシジル）、ブラジキニン、アンジオテンシン受容体拮抗薬（ベナゼプリル、カプトリル、シラゼプリル（ｃｉｌａｚｅｐｒｉｌ）、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル、ゾフェノプリル）、アンジオテンシン−１拮抗薬（カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタン、バルサルタン）、エンドペプチダーゼ（オマパトリレート（ｏｍａｐａｔｒｉｌａｔｅ））、ベータ２アゴニスト（アセブトロール、アテノロール、ビソプロロール、セリプロロール、エスモドール（ｅｓｍｏｄｏｌ）、メトプロロール、ネビボロール、ベタキソロール）、ベータ２拮抗薬（カルベジロール、ラベタロール、オクスプレノロール、ピンドロール、プロパノロール（ｐｒｏｐａｎｏｌｏｌ））、利尿作用薬（ｄｉｕｒｅｔｉｃ ａｃｔｉｖｅ）（クロルタリドン、クロロチアジド、エピチジド、ヒドロクロルチアジド（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｔｈｉａｚｉｄｅ）、インダパミド、アミロライド、トリアムテレン）、カルシウムチャネル遮断薬（アムロジピン、バルニジピン（ｂａｒｎｉｄｉｐｉｎ）、ジルチアゼム、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン（ｌａｃｉｄｉｐｉｎ）、レルカニジピン（ｌｅｒｃａｎｉｄｉｐｉｎ）、ニカルジピン（ｎｉｃａｒｄｉｐｉｎ）、ニフェジピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎ）、ニモジピン（ｎｉｍｏｄｉｐｉｎ）、ニトレンジピン（ｎｉｔｒｅｎｄｉｐｉｎ）、ベラパミル）、抗アリジミック（ａｎｔｉ ａｒｔｈｙｍｉｃ）薬（アミオダロン、ソラトール（ｓｏｌａｔｏｌ）、ジクロフェナク、エナラプリル、フレカイニド）、またはシプロフロキサシン、ラタノプロスト、フルクロキサシリン、ラパマイシン、ならびに類縁体およびリムス（ｌｉｍｕｓ）誘導体、パクリタキセル、タキソール、シクロスポリン、ヘパリン、コルチコステロイド（トリアムシノロンアセトニド、デキサメタゾン、フルオシノロンアセトニド）、抗血管形成剤（ａｎｔｉ−ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ）（ｉＲＮＡ、ＶＥＧＦアンタゴニスト：ベバシズマブ、ラニビズマブ、ペガプタニブ）、成長因子、ジンクフィンガー転写因子、トリクロサン、インスリン、サルブタモール、エストロゲン、ノルカンタリジン（ｎｏｒｃａｎｔｈａｒｉｄｉｎ）、ミクロリジル（ｍｉｃｒｏｌｉｄｉｌ）類縁体、プロスタグランジン、スタチン、コンドロイチン分解酵素、ジケトピペラジン、大環状化合物、ニューレグリン、オステオポンチン、アルカロイド、免疫抑制剤、抗体、アビジン、ビオチン、クロナゼパムである。
【００６３】
活性剤は、痛み、骨髄炎、骨肉腫、関節感染、黄斑変性、糖尿病性眼疾患、糖尿病、乾癬、潰瘍、アテローム性動脈硬化症、跛行、血栓症ウイルス感染、悪性腫瘍の管理またはヘルニア治療における局所送達または術前もしくは術後療法として送達することができる。
【００６４】
本発明による微小粒子、ナノ粒子、またはミセルが使用可能な分野としては、皮膚科学、血管、整形外科、眼科、脊髄、腸、肺、鼻、または耳分野が挙げられる。医薬品用途以外に、本発明による微小粒子、ナノ粒子、またはミセルは、特に、農業用途または食品用途に使用してもよい。特にこの種の微小粒子、ナノ粒子、またはミセルは、殺虫剤、植物栄養素、または食品添加剤を含んでいてもよい。
【００６５】
ここで以下の実施例により本発明を例示するが、これらに限定されるものではない。
【００６６】
［一般］
ＮＭＲ実験はバリアン（Ｖａｒｉａｎ）Ｉｎｏｖａ ３００分光器を用いて実施した。ＳＥＣ分析はＷａｔｅｒｓ ５１５ ＨＰＬＣポンプ、Ｗａｔｅｒｓ ４１０示差屈折計、ならびにＷａｔｅｒｓ ｓｔｙｒａｇｅｌ ＨＲ２、３、および４カラムを備えたＳｅｖｅｒｎ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌのプログラム可能な吸光度検出器ＳＡ６５０３を用いて、ＴＨＦを溶離液として流速を１ｍｌ／分として実施した。このシステムを分子量分布の狭いポリスチレン標準を用いて較正した。ＵＶ照射はＰｈｏｔｏｍｅｔｒｉｅｓ Ｍａｃａｍ ＵＶランプ（３５０ｍＷ／ｃｍ２）を用いて行った。
【００６７】
［用語］
ＰＬＧＡ−（５０／５０）−ジチオ酸のように表記されるポリマーは、乳酸／グリコール酸比が５０：５０である乳酸およびグリコール酸のコポリマーであり、ジエチレングリコールで開始され、チオ酸末端基で官能化されているものを表す。
【００６８】
ＰＣＬ−ドデカノール−モノエンのように表記されるポリマーは、ε−カプロラクトンをベースとするポリマーであり、１−ドデカノールで開始され、アルケン末端基で官能化されているものを表す。
【００６９】
ＰＣＬ−ＰＬＧＡ−ＰＣＬのように表記されるブロックコポリマーは、ＰＣＬおよびＰＬＧＡオリゴマーがチオエステル結合を介して結合したトリブロックコポリマーを表す。
【００７０】
［実施例１：アルコールから出発する無水コハク酸を用いたチオ酸の合成］
【化６】
１−ヘキサノール（１．００ｇ；９．８ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．９３ｇ；１１．７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０．２４ｇ；１．９６ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２０ｍＬ）に溶解した。無水コハク酸（１．１８ｇ；１１．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をアルゴン雰囲気中７０℃で撹拌した。１８時間後、反応混合物を２０℃に冷却し、クロロホルム（２０ｍＬ）を加え、これを１Ｍ塩酸（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固することによりカルボン酸を無色油として得た（１．６４ｇ；８３％）。ＣＤＩ（０．４４１ｇ；２．７２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（４ｍＬ）に溶解し、この溶液にカルボン酸（０．５０ｇ；２．４７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２ｍＬ）溶液を滴下した。次いで、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物中に硫化水素を１０分間穏やかにバブリングし、さらに反応混合物を９０分間撹拌した。ジエチルエーテル（１５ｍＬ）を加え、混合物を０．５Ｍ硫酸（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発乾固することにより黄色油を得た（０．３９２ｇ；７３％）。
【００７１】
１Ｈ−ＮＭＲおよびＦＴ−ＩＲによる生成物の特性評価に成功した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝０．８８（３Ｈ），１．２５（６Ｈ），１．６２（２Ｈ），２．６２（２Ｈ），２．９７（２Ｈ），４．０８（２Ｈ）ｐｐｍ。
ＦＴ−ＩＲ：η＝１７１３，１７３１，２５５６ｃｍ−１。
【００７２】
［実施例２：アルコールから出発する無水グルタル酸を用いたチオ酸の合成］
【化７】
１−ヘキサノール（１．００ｇ；９．８ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．９３ｇ；１１．７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０．２４ｇ；１．９６ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２０ｍＬ）に溶解した。無水グルタル酸（１．１４ｇ；１１．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をアルゴン雰囲気中７０℃で撹拌した。１８時間後、反応混合物を２０℃に冷却し、クロロホルム（２０ｍＬ）を加え、これを１Ｍ塩酸（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固することによりカルボン酸を無色油として得た（１．５２ｇ；７２％）。
【００７３】
ＣＤＩ（０．４１２ｇ；２．５４ｍｍｏｌ）をクロロホルム（４ｍＬ）に溶解し、この溶液にカルボン酸（０．５０ｇ；２．３１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２ｍＬ）溶液を滴下した。次いで、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物中に硫化水素を１０分間穏やかにバブリングし、さらに反応混合物を９０分間撹拌した。ジエチルエーテル（１５ｍＬ）を加え、混合物を０．５Ｍ硫酸（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固することにより黄色油を得た（０．３４５ｇ；６４％）。
【００７４】
１Ｈ−ＮＭＲおよびＦＴ−ＩＲによる生成物の特性評価に成功した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝０．８８（３Ｈ），１．２５（６Ｈ），１．６２（２Ｈ），１．９７（２Ｈ），２．３８（２Ｈ），２．７１（２Ｈ），４．０８（２Ｈ），４．４５（１Ｈ）ｐｐｍ。ＦＴ−ＩＲ：η＝１７１３，１７３１，２５５５ｃｍ−１。
【００７５】
［実施例３：アルコールから出発する（チオ）無水グルタル酸を用いたチオ酸の合成］
【化８】
１−ヘキサノール（１００ｍｇ；０．９８ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１７９ｍｇ；１．１７ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１．５ｍＬ）に溶解した。クロロホルム（１．５ｍＬ）中に溶解させたチオ無水グルタル酸（１２７ｍｇ；０．９８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をアルゴン雰囲気中室温で２時間撹拌した。クロロホルム（１０ｍＬ）を加え、次いで混合物を０．１Ｍ硫酸（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固することにより橙色油を得た（１７０ｍｇ；７５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）による生成物の特性評価に成功した：δ＝０．８８（ｔ，３Ｈ），１．３０（ｍ，６Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｔ，２Ｈ），２．６８（ｔ，２Ｈ），４．０５（ｔ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【００７６】
生成物は２０℃で５日間の間にほとんど分解しなかった。
【００７７】
［実施例４：第１級アミンから出発する（チオ）無水グルタル酸を用いたチオ酸の合成］
【化９】
チオ無水グルタル酸（２５０ｍｇ；１．９２ｍｍｏｌ）、ヘキシルアミン（２３３ｍｇ；２．３０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２３３ｍｇ；２．３０ｍｍｏｌ）をクロロホルム（５ｍＬ）に溶解した。反応混合物をアルゴン雰囲気中室温で１時間撹拌した。クロロホルム（５ｍＬ）を加え、次いで混合物を０．５Ｍクエン酸（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固することによりオフホワイトのろう状固体を得た（３４０ｍｇ；７７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）による生成物の特性評価に成功した：δ＝０．８８（ｔ，３Ｈ），１．３０（ｍ，６Ｈ），１．４７（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｔ，２Ｈ），２．７２（ｔ，２Ｈ），３．２２（ｑ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【００７８】
ワークアップ工程中に生成物がわずかに分解した。
【００７９】
生成物は２０℃で５日間の間にさらに分解し、主として環状イミドとなった。
【００８０】
［実施例５：アルコールから出発する（チオ）無水コハク酸を用いたチオ酸の合成］
【化１０】
１−ヘキサノール（２００ｍｇ；１．９６ｍｍｏｌ）およびチオ無水コハク酸（２２７ｍｇ；１．９６ｍｍｏｌ）をクロロホルム（４ｍＬ）に溶解した。クロロホルム（２ｍＬ）に溶解させたＤＢＵ（３５８ｍｇ；２．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をアルゴン雰囲気中室温下で１時間撹拌した。クロロホルム（２０ｍＬ）を加え、次いで混合物を０．１Ｍ硫酸（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固することにより黄色油を得た（３９０ｍｇ；９１％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）による生成物の特性評価に成功した：δ＝０．８８（ｔ，３Ｈ），１．３２（ｍ，６Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｔ，２Ｈ），２．９８（ｔ，２Ｈ），４．０５（ｔ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【００８１】
生成物はワークアップ工程中にほとんど分解しなかった。２０℃または−２０℃で７日間の間に生成物がさらに分解することはなかった。
【００８２】
［実施例６：第１級アミンから出発する（チオ）無水コハク酸を用いたチオ酸の合成］
【化１１】
チオ無水コハク酸（２５０ｍｇ；２．１５ｍｍｏｌ）、ヘキシルアミン（２６１ｍｇ；２．５８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２６１ｍｇ；２．５８ｍｍｏｌ）をクロロホルム（６ｍＬ）に溶解した。反応混合物をアルゴン雰囲気中室温下で３０分間撹拌した。クロロホルム（５ｍＬ）を加え、次いで混合物を０．５Ｍクエン酸（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固することにより白色固体を得た（３７０ｍｇ；７９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）による生成物の特性評価に成功した：δ＝０．８８（ｔ，３Ｈ），１．３２（ｍ，６Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｔ，２Ｈ），３．０２（ｔ，２Ｈ），３．２２（ｑ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【００８３】
生成物はワークアップ工程の際にわずかに分解した。−２０℃で７日間の間に生成物のさらなる分解は起こらなかった。生成物は２０℃で７日間の間に５０％超が分解して主として環状イミドになった。
【００８４】
［実施例７：２級アミンから出発する（チオ）無水グルタル酸を用いたチオ酸の合成］
【化１２】
チオ無水グルタル酸（２５０ｍｇ；１．９２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジオクチルアミン（４６４ｍｇ；１．９２ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１９４ｍｇ；１．９２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（４ｍＬ）に溶解した。反応混合物をアルゴン雰囲気中２０℃で撹拌した。４５分後、クロロホルム（６ｍＬ）を加え、これを０．１Ｍ塩酸（８ｍＬ）で４回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固することによりろう状固体を得た（４７０ｍｇ；６６％）。
【００８５】
１Ｈ−ＮＭＲによる生成物の特性評価に成功した。
【００８６】
２０℃で６日間の間に生成物はほとんど分解しなかった。
【００８７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝０．８８（６Ｈ），１．２５（２０Ｈ），１．５０（４Ｈ），１．９８（２Ｈ），２．３８（２Ｈ），２．７５（２Ｈ），３．１８（２Ｈ），３．２５（２Ｈ）ｐｐｍ。
【００８８】
［実施例８：チオールから出発する（チオ）無水コハク酸を用いたチオ酸の合成］
【化１３】
チオ無水コハク酸（５８ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ）、１−オクタンチオール（７３ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（５１ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１ｍＬ）に溶解した。反応混合物をアルゴン雰囲気中２０℃で撹拌した。１時間後、クロロホルム（３ｍＬ）を加え、これを０．１Ｍ塩酸（２．５ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固することにより黄色油を得た（８４ｍｇ；６４％）。
【００８９】
１Ｈ−ＮＭＲによる生成物の特性評価に成功した。
【００９０】
２０℃で４日間の間に生成物が著しく分解した。
【００９１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝０．８８（３Ｈ），１．２５（１０Ｈ），１．５８（２Ｈ），２．８８（４Ｈ），２．９９（２Ｈ）ｐｐｍ。
【００９２】
［実施例９：チオールから出発する（チオ）無水グルタル酸を用いたチオ酸の合成］
【化１４】
チオ無水グルタル酸（２５０ｍｇ；１．９２ｍｍｏｌ）、１−オクタンチオール（２８０ｍｇ；１．９２ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１９４ｍｇ；１．９２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（４ｍＬ）に溶解した。反応混合物をアルゴン雰囲気中２０℃で撹拌した。１時間後、クロロホルム（６ｍＬ）を加え、これを０．１Ｍ塩酸（１０ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固することにより黄色油を得た（４５８ｍｇ；８６％）。
【００９３】
１Ｈ−ＮＭＲによる生成物の特性評価に成功した。
【００９４】
生成物は２０℃で４日間の間にほとんど分解しなかった。
【００９５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝０．８８（３Ｈ），１．２５（１０Ｈ），１．５７（２Ｈ），２．００（２Ｈ），２．６１（２Ｈ），２．７０（２Ｈ），２．８７（２Ｈ），４．６６（１Ｈ）ｐｐｍ。
【００９６】
［実施例１０：ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）から出発する（チオ）無水グルタル酸を用いたチオ酸の合成］
【化１５】
ポリエチレングリコール（Ｍｗ＝１０００；２２．９３ｇ；２２．９３ｍｍｏｌ）およびチオ無水グルタル酸（５．９７ｇ；４５．８６ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２００ｍＬ）に溶解した。クロロホルム（５０ｍＬ）に溶解したＤＢＵ（８．３８ｇ；５５．０４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をアルゴン雰囲気中室温下で３時間撹拌した。クロロホルム（２５０ｍＬ）を加え、次いで混合物を０．１Ｍ硫酸（４００ｍＬ）および水（４００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固することにより褐色油を得た。この油をジエチルエーテルと一緒に２回共蒸発させることにより黄色のろう状固体を得た（２７．２ｇ；９４％）。１Ｈ−ＮＭＲによる生成物の特性評価に成功した：□１．９５（ｍ，４Ｈ），２．４１（１，４Ｈ），２．７３（ｔ，４Ｈ），３．６１（ｍ，８８Ｈ），３．６８（ｔ，４Ｈ），４．２２（ｔ，４Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）：δ２０．２８，３２．７１，４４．６２，６３．６３，６９．０７，７０．３７，７０．５８，７０．６２，１７２．６１，１９７．０２ｐｐｍ。ＦＴ−ＩＲ：ν＝２８６７，１７３２（Ｃ＝Ｏ伸縮），１６９９（Ｃ＝Ｏ伸縮）１４５３，１３４９，１２９７，１２４９，１０９４（Ｃ−Ｏ伸縮），１０３７，９４８，８４６ｃｍ−１。
【００９７】
［実施例１１：ＰＥＧ−１０００ジチオ酸およびＰＬＧＡをベースとする線状ポリマー］
ジメチルエタノールアミン（ＤＭＥＡ）５．７５μＬおよびアセトン１．２７ｇを乳酸対グリコール酸比が７５：２５であるポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸−コ−グリコール酸）（Ｍｎ＝５２８２Ｄａ）ジペンテノエート０．９９９８ｇ（０．１８９ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を室温の暗所で一夜振盪（１４０回／分）することによって混合した。次いで、ＰＥＧ−１０００ジチオ酸（Ｍｎ＝８５５Ｄａ）０．１６１５ｇ（０．０１８９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を上述したものと同一の条件下で２時間振盪した。最後に、光開始剤（ダロキュア（Ｄａｒｏｃｕｒ）１１７３、１重量％ｗ／ｗ）０．０１５ｍＬを加えて混合物をさらに３０分間振盪した。組成物をドクターブレード（高さ＝２００μｍ）を用いてガラス板上に塗布した。ＵＶ光（フュージョン（Ｆｕｓｉｏｎ）Ｆ６００ Ｄバルブ、λ＝３２０〜３８０ｎｍ、照射量１５．２Ｊ／ｃｍ２）を用いて重合を行った。得られた材料を３５℃の温度のオーブンに入れて、残留している任意の揮発性成分を真空下で一夜除去することによりオフホワイトの固体を得た。これは水に溶解しなかった。
【００９８】
［実施例１２：ＰＣＬ−ドデカノール−モノエンの合成］
【化１６】
ＰＣＬ−ドデカノール−モノオール（Ｍｗ＝１３００；１９６．９７ｇ；０．１５１ｍｏｌ）を２Ｌの丸底フラスコ内で無水ＴＨＦ（７５０ｍＬ）に溶解した。混合物を氷浴で冷却した。トリエチルアミン（１５．５６ｇ；０．１５４ｍｏｌ）を加えた後、ペンテノイルクロリド（１７．９８ｇ；０．１５３ｍｏｌ）を滴下した。混合物を一夜かけてゆっくりと室温まで加温した。トリエチルアミンＨＣｌの結晶化を促すために氷浴で冷却した後、この冷溶液をブフナー漏斗で濾過することにより析出したトリエチルアミンＨＣｌを除去した。ｒｏｔａｖａｐｏｒで溶媒を完全に蒸発させた。粗精製物をアセトン５００ｍＬに溶解した。蒸留水４０００ｍＬを撹拌しながらアセトン溶液を滴下することによって生成物を析出させた。溶液をブフナー漏斗で濾過し、蒸留水５００ｍＬで洗浄した。この物質を３０℃の真空下で一夜乾燥した。オフホワイトのろう状固体を定量的収率で得た（２１０．６７ｇ；１００％）。
【００９９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）による生成物の特性評価に成功した：δ（ｐｐｍ）＝６．０〜５．７（０．９Ｈ，ｍ），５．２〜５．０（１．８Ｈ，ｍ），４．０８〜４．０４（２１．５Ｈ，ｍ），２．４５〜２．２８（２３．２Ｈ，ｍ），１．８〜１．２（８０．５Ｈ，ｍ），０．８８（３．０Ｈ，ｔ）ｐｐｍ。ＳＥＣ（ポリスチレン標準を基準とする）：Ｍｎ＝２２０５、Ｍｗ＝２７０２、ＭＰ＝２３４５、ＰＤＩ：１．２２５。
【０１００】
［実施例１３：ＰＬＧＡ−（５０／５０）−ジチオ酸の合成］
【化１７】
ＰＬＧＡ−（５０／５０）−ジオール（１）（Ｍｗ＝１５００；１２．１８ｇ；８．１２ｍｍｏｌ）およびチオ無水グルタル酸（２．２２ｇ；１７．０５ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１２０ｍＬ）に溶解した。クロロホルム（２０ｍＬ）に溶解したＤＢＵ（２．９７ｇ；１９．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をアルゴン雰囲気中室温で撹拌した。１時間後、クロロホルム（１４０ｍＬ）を加え、次いで混合物を０．１Ｍ硫酸（１４０ｍＬ）および０．０５Ｍ硫酸（１４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固することにより橙色油を得た（１４．２ｇ；９９％）。ワークアップ工程の操作はすべてアルゴン中で行った。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）による生成物の特性評価に成功した：δ５．２１（１１Ｈ，ｍ），４．６０〜４．９５（ｍ，２２Ｈ），４．２９（４Ｈ，ｓ），３．６８（４Ｈ，ｓ），２．７５（４Ｈ，ｍ），２．４８（４Ｈ，ｍ），２．００（４Ｈ，ｍ），１．９５（３３Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１６．８０，２０．２６，３２．３９，３２．３７，３２．５２，３７．９３，４４．５１，６０．３９，６０．５０，６０．９１，６４．４８，６８．７８，６９．１１，６９．２７，１６６．４８，１６９．４４，１７２．０５，１９７．０ｐｐｍ。ＦＴ−ＩＲ：ν＝１９９６，２９５１，２５６１，１７４７（Ｃ＝Ｏ伸縮），１７０８（Ｃ＝Ｏ伸縮）１４５１，１４２２，１３８５，１２９１，１１６８，１１３０，１０８６，９６２，８６６，９４６，７５２ｃｍ−１。
【０１０１】
［実施例１４：ポリカプロラクトン−モノチオ酸の合成］
【化１８】
ＰＣＬ−ドデカノール−モノオール（Ｍｗ＝１２００；１５．０ｇ；１２．５ｍｍｏｌ）およびチオ無水グルタル酸（１．７３ｇ；１３．２８ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１４０ｍＬ）に溶解した。クロロホルム（２０ｍＬ）に溶解したＤＢＵ（２．６７ｇ；１７．５４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をアルゴン雰囲気中室温で撹拌した。２時間後、クロロホルム（１６０ｍＬ）を加え、混合物を０．１Ｍ硫酸（１６０ｍＬ）および０．０５Ｍ硫酸（１６０ｍＬ）で洗浄し、次いで有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、約４０ｍＬまで濃縮し、冷ヘプタン（４００ｍＬ）中で析出させた。析出物を乾燥することにより淡橙色粉末を得た（１２．５７ｇ；７６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）による生成物の特性評価に成功した：δ４．０２（２４Ｈ，ｔ），２．６７（２Ｈ，ｔ），２．３５〜２．２６（２５Ｈ，ｍ），１．９４（２Ｈ，ｍ），１．２３〜１．６２（８８Ｈ，ｍ），０．８４（３Ｈ，ｔ）ｐｐｍ。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１４．２１，２０．３８，２２．７７，２４．６６，２５．６２，２６．０１，２８．３９，２８．４４，２８．７２，２９．３４，２９．４３，２９．６１，２９．６６，２９．７１，３１．９９，３２．８６，３４，２１，３４．２６，４４．７０，６４．２３，６４．４６，６４．６０，１７２．７８，１７３．６３，１９７．０３ｐｐｍ。ＦＴ−ＩＲ：ν＝３４４２，２９４２，２８７５，１７２２，１４７１，１４１９，１３９７，１３６５，１２９３，１２３８，１１７１，１１０８，１０８０，１０４５，９６０，９３３，８４０，７６９，７３２ｃｍ−１。ワークアップ工程の操作はすべてアルゴン雰囲気中で行った。
【０１０２】
［実施例１５：ポリエチレングリコール−モノチオ酸の合成］
【化１９】
チオ無水グルタル酸（０．６０ｇ；４．６０ｍｍｏｌ）、ＰＥＧモノアミン（Ｍｗ＝２０５０；９．５１ｇ；４．６０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．５６ｇ；５．５６ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１００ｍＬ）に溶解した。反応混合物をアルゴン雰囲気中室温で撹拌した。１．５時間後、クロロホルム（１００ｍＬ）を加え、混合物を０．５Ｍクエン酸（１００ｍＬ）で洗浄した。水層をさらに２回クロロホルム（５０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、約３５ｍＬまで濃縮し、冷ジエチルエーテル（３５０ｍＬ）中で析出させた。析出物を乾燥することにより白色粉末を得た（８．６ｇ；８５％）。ワークアップ工程の操作はすべてアルゴン雰囲気中でを行った。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）による生成物の特性評価に成功した：δ６．２７（１Ｈ，ｓ），３．８２（１Ｈ，ｔ），３．６４（１８０Ｈ，ｍ），３．５５（５Ｈ，ｍ），３．４６（３Ｈ，ｍ），３．３９（３Ｈ，ｓ），２．７３（２Ｈ，ｔ），２．２５（２Ｈ，ｔ），１．９９（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）：δ２１．０６，３４．６８，３９．２０，４４．８９，５９．０５，３９．７９，７０．２３，７０．５６，７１．９３ｐｐｍ。ＦＴ−ＩＲ：ν＝２８８３，１６５３，１５４４，１４６６，１３６０，１３４１，１２８０，１２４１，１１４７，１１０１，１０６０，９５８，９４７，８４１ｃｍ−１。
【０１０３】
［実施例１６：トリブロックＰＣＬ−ＰＬＧＡ−ＰＣＬ］
【化２０】
ＰＬＧＡ−ジチオ酸（５０２．６ｍｇ；０．２８３ｍｍｏｌ）をＰＣＬ−ドデカノール−モノエン（７７６．０ｍｇ；０．５６５ｍｍｏｌ）に加え、混合物を無水ＴＨＦ２ｍｌに溶解した。ダロキュア１１７３（２０ｍｇ、光開始剤）を加えた。混合物にＵＶを３０分間照射した。ＣＤＣｌ３中でＮＭＲを測定し、二重結合が完全に転化したことを確認した。少量の反応混合物を窒素気流中で乾燥し、淡黄色の生成物を得た。全体の収率は測定しなかった。この物質の１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）による特性評価に成功した：δ（ｐｐｍ）＝５．３０〜５．０７（１０．４Ｈ，ｍ）；４．７９〜４．６６（２０．８Ｈ，ｍ）；４．２３（４．０Ｈ，ｂ），４．１０〜３．９０（４４．９Ｈ，ｍ）；３．６２（１０．７Ｈ，ｍ）；２．８５（３，４Ｈ，ｔ）；２．６１（３，５Ｈ，ｍ）；２，４５（３，７Ｈ，ｔ）；２．３０〜２．１５（４３．８Ｈ，ｍ）；２．１〜１．９（４．０Ｈ，ｍ）；１．８（７．３Ｈ，ｍ）；１．６４〜１．１５（２０２．７Ｈ，ｍ），０．８２，（６．３Ｈ，ｔ）ｐｐｍ。試料は溶媒であるＴＨＦを少量含んでいた。ＳＥＣ（ポリスチレン標準を基準とする）：Ｍｎ＝６５９０、Ｍｗ＝７５４３、ＭＰ＝７１０２、ＰＤＩ：１．１４５。
【０１０４】
この物質の接触角を測定するためにスライドガラス上に塗膜を作製した。この物質の接触角は６３度であった。
【０１０５】
水の接触角はＴａｎＴｅｃ ｃａｍ−ｐｌｕｓ接触角計で測定した。
【０１０６】
塗膜を作製するために、ＴＨＦ中でポリマー５重量％の配合物を作製した。ポリマー配合物をスライドガラス上に厚さ３００マイクロメートル（Ｓｉｍｅｘコーティングナイフ）で塗布した。
【０１０７】
［実施例１７：ＰＥＧ−ＰＣＬジブロックの調製］
【化２１】
１０ｍＬバイアル中でＰＣＬ−ドデカノール−モノエン（６０８．８ｍｇ；０．４７ｍｍｏｌ）と一緒にＰＥＧ−モノチオ酸（１．００３４ｇ；０．４６ｍｍｏｌ）を秤量した。光開始剤としてダロキュア１１７３（９．８ｍｇ）を加えた。混合物を溶解するために無水ＴＨＦ２ｍＬを加えた。混合物にＵＶを３０分間照射した。ＣＤＣｌ３中でＮＭＲを測定することにより二重結合が完全に転化したことを確認した。少量の反応混合物を窒素気流中で乾燥することにより淡黄色の生成物を得た。全体の収率は測定しなかった。この物質の１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）による特性評価に成功した：δ（ｐｐｍ）＝６．２０（０．６Ｈ，ｂ），５．８３〜５．７１（０．２Ｈ，ｍ），５．１０〜４．９７（０．３Ｈ，ｍ），４．１３〜４．０２（４３．４Ｈ，ｔ），３．９０〜３．５０（２０１Ｈ，ｍ），３．４４〜３．３３（１．９Ｈ，ｍ），３．３２（２．７Ｈ，ｓ），２．９０〜２．８０（１．４Ｈ，ｔ），２．６３〜２．５５（１．６Ｈ，ｔ），２．４０〜２．１５（２４．１Ｈ，ｍ），２．００〜１．９０（１．６Ｈ，ｍ），１．８７〜１．７９（５．８Ｈ，ｍ），１．７０〜１．５０（４５．１Ｈ，ｍ），１．４０〜１．２０（７６．６Ｈ，ｍ），０．８４（６．０Ｈ，ｔ）ｐｐｍ。ＳＥＣ（ポリスチレン標準を基準とする）：Ｍｎ＝５１１７Ｍｗ＝５４２６、ＭＰ＝５２０７、ＰＤＩ：１．０６０。
【０１０８】
接触角を測定するためにスライドガラス上に塗膜を作製した。この物質は接触角の測定中に溶解し、親水性が高すぎて接触角が測定できなかった。
【０１０９】
［実施例１８：トリ−ブロックＰＣＬ−ＰＥＧ−ＰＣＬ］
【化２２】
ＤＭＥＡ（１２３．１ｍｇ；１．３８ｍｍｏｌ）およびイルガノックス（Ｉｒｇａｎｏｘ）１０３５（１２．１ｍｇ、安定剤）の原液をアセトン（１２ｍＬ）中で調製した。ＰＣＬ−モノチオ酸（８００．７ｍｇ；０．５６ｍｍｏｌ）を褐色のサンプルバイアルに加えた後、ＰＥＧ−ＤＡ（１７１．７ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。アセトンＤＭＥＡ原液（１ｍＬ）を加えることによって混合物を溶解し、室温で一夜放置することによって反応させた。翌日、少量の反応混合物を窒素気流中で乾燥して淡黄色の生成物を得た。全体の収率は測定しなかった。この物質の１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）による特性評価に成功した：δ（ｐｐｍ）＝４．３３〜４．２２（３．７Ｈ，ｍ），４．００〜４．１２（４６．６Ｈ，ｔ），３．７２〜３．６１（４４．８Ｈ，ｍ），３．０９（３．２Ｈ，ｔ），３．００〜２．８４（１．７Ｈ，ｍ），２．６６〜２．５７（６．７Ｈ，ｍ），２．４０〜２．２５（４６．３Ｈ，ｍ），２．１６（０．４Ｈ，ｓ），２．０１〜１．９０（３．２Ｈ，ｍ），１．７０〜１．５５（８９．５Ｈ，ｍ），１．４４〜１．２２（７９．４Ｈ，ｍ），０．８６（６．０Ｈ，ｔ）ｐｐｍ。ＳＥＣ（ポリスチレン標準を基準とする）：Ｍｎ＝６０８２、Ｍｗ＝６５０２、ＭＰ＝６００９、ＰＤＩ：１．０６９。
【０１１０】
この物質の接触角を測定するためにスライドガラス上に塗膜を作製した。この物質は水を吸収し、親水性が高過ぎて接触角を測定できなかった。この物質は溶解しなかった。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ポリチオエステルのビルディングブロックとしての新規なチオ酸に関する。さらに本発明は、チオ酸の調製方法に関する。本発明はまた、このチオ酸から調製されるポリチオエステルにも関する。さらに本発明は、このポリチオエステルを含む医療用具にも関する。
【０００２】
その中でも特に本発明は、医療用途に好適なブロックコポリマー等のポリマーや架橋ネットワークを生成させるための新規なチオ酸に関する。本発明は、人体または動物の体内で使用すると完全に分解し、それによって毒性を有するかまたはそれ以外で望ましくない可能性がある残留成分を最小限に抑えることができるポリマーを提供する。
【０００３】
チオ酸は従来技術より周知である。例えば、国際公開第２００７０２８６１２Ａ号パンフレットから、チオ酸をポリチオエステルのビルディングブロックとして使用できることが周知である。しかしながら、これまでに記載されたチオ酸含有化合物は疎水性部分を含むチオ酸化合物である。
【０００４】
疎水性部分を含むチオ酸化合物からポリチオエステルを作製すると、その分解物の水溶性が不十分なものになる。出発チオ酸は、ポリチオエステルの分解または生分解だけでなく、物理的性質、薬物溶解度、およびポリチオエステルからの放出等の特性にも大きく影響するであろう。ｉｎ ｖｉｖｏ設定の系（ｉｎ ｖｉｖｏ ｓｅｔｔｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ）では、現時点では入手できない水溶性のチオ酸を用いることが必要とされている。最後に、これらは疎水性の性質を有するため、生体医学用途に用いられるハイドロゲル素材の調製に使用するには限界がある。
【０００５】
本発明の目的は、一連の新規なチオ酸を提供することによって上述の欠点を克服することにある。
【０００６】
本発明のさらなる目的は、新規なチオ酸からのポリチオエステルの製造を提供することにある。
【０００７】
本発明のさらなる目的は、親水性／疎水性の性質をより容易に調整することができるポリチオエステルを提供することにある。こうした性質を調整できる能力は、特定の薬物を放出させるポリチオエステルを選択する際に極めて有利であろう。こうすることにより、最適な薬物／ポリマー親和性を達成すると共に所望の放出時間が得られるようにポリチオエステルを調整することが可能である。
【０００８】
本発明の目的は、ポリチオエステルのビルディングブロックとして好適な式ＩＩ
【化１】
（式中、Ｘは、Ｏ、Ｎ、またはＳであり、ｎ＞１であり、
Ｒ１は、（−ＣＨ２−）２、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、または（−ＣＨ２−）３から選択され、
Ｒ２は、Ｍｗ＜１０００Ｄａの低分子量化合物、オリゴマー、またはポリマーから選択される）に従う新規なチオ酸の提供において達成される。
【０００９】
Ｒ２がＭｗ＜１０００Ｄａの低分子量化合物から選択される場合、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、エチレングリコール、ジエチレングリコール、またはトリエチレングリコールからなる群から選択してもよい。
【００１０】
オリゴマーまたはポリマーとしてのＲ２は、例えば、それぞれ、オリゴまたはポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）、オリゴまたはポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレンオキシド）−コ−ポリ（プロピレンオキシド）ブロックコオリゴマーまたはコポリマー、ポロキサマー、メロキサポール（ｍｅｒｏｘａｐｏｌ）、ポロキサミン、オリゴまたはポリ（ウレタン）、オリゴまたはポリエステルアミド、オリゴまたはポリチオエステルアミド、オリゴまたはポリ（（ポリエチレンオキシド）−コ−ポリ（ブチレンテレフタレート））、オリゴまたはポリ（ビニルピロリドン）、オリゴまたはポリ（エチルオキサゾリン）、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースやメチルヒドロキシプロピルセルロース等のヒドロキシアルキル化セルロース、オリゴまたはポリ（Ｌ−乳酸）（ＰＬＬＡ）、オリゴまたはポリ（ＤＬ−乳酸）（ＰＤＬＬＡ）、オリゴまたはポリグリコール酸（ＰＧＡ）、乳酸およびグリコール酸のコオリゴマーまたはコポリマー（ＰＬＧＡ）、オリゴまたはポリ（無水物）、オリゴまたはポリ（トリメチレンカーボネート）、オリゴまたはポリ（オルトエステル）、オリゴまたはポリ（ジオキサノン）、オリゴまたはポリ（ε−カプロラクトン）（ＰＣＬ）、オリゴまたはポリ無水物、ならびにそのコポリマーまたはコオリゴマーまたはブレンド物である。
【００１１】
好ましくは、Ｒ２は、分解性オリゴマーまたはポリマーから選択される。分解性または生分解性オリゴマーまたはポリマーとしてのＲ２は、オリゴまたはポリ（Ｌ−乳酸）（ＰＬＬＡ）、オリゴまたはポリ（ＤＬ−乳酸）（ＰＤＬＬＡ）、オリゴまたはポリグリコール酸（ＰＧＡ）、乳酸およびグリコール酸（ＰＬＧＡ）のコオリゴマーまたはコポリマー、オリゴまたはポリ（無水物）、オリゴまたはポリ（トリメチレンカーボネート）、オリゴまたはポリ（オルトエステル）、オリゴまたはポリ（ジオキサノン）、オリゴまたはポリ（ε−カプロラクトン）（ＰＣＬ）、オリゴまたはポリ無水物、ならびに上述の任意のポリマーのコポリマーまたはコオリゴマーまたはブレンド物である。特に好ましい分解性オリゴマーまたはポリマーは、オリゴもしくはＰＬＬＡ、オリゴもしくはＰＬＧＡ、オリゴもしくはＰＣＬ、ならびにＰＣＬおよび乳酸もしくはグリコール酸のコポリマー、オリゴもしくはポリ（ウレタン）、オリゴもしくはポリ（ヒドロキシ酸）、オリゴもしくはポリカーボネート、オリゴもしくはポリアミノカーボネート、オリゴもしくはポリホスファゼン、オリゴもしくはポリ（プロピレン）フマレート、オリゴもしくはポリエステルアミド、オリゴもしくはポリチオエステルアミド、オリゴもしくはポリオキサエステル、オリゴもしくはポリ（マレイン酸）、オリゴもしくはポリアセタール、オリゴもしくはポリケタール、もしくは天然高分子（デンプン、ポリペプチド、ポリヒドロキシアルカノエート、フィブリン、キチン、キトサン、多糖または炭水化物（ポリスクロース、ヒアルロン酸、デキストラン、およびその類似の誘導体等）、ヘパラン硫酸、コンドロイチン硫酸、ヘパリン、またはアルギン酸塩、および蛋白質（ゼラチン、コラーゲン、アルブミン、オボアルブミン等））、またはそのコオリゴマーもしくはコポリマーもしくはブレンド物である。
【００１２】
より好ましくは、Ｒ２は、オリゴもしくはポリ（乳酸）（ＰＬＬＡ）、オリゴもしくはポリグリコール酸（ＰＧＡ）、乳酸およびグリコール酸のコオリゴマーもしくはコポリマー、オリゴもしくはポリ（無水物）、オリゴもしくはポリ（トリメチレンカーボネート）、オリゴもしくはポリ（オルトエステル）、オリゴもしくはポリ（ジオキサノン）、オリゴもしくはポリ（ε−カプロラクトン）（ＰＣＬ）、オリゴもしくはポリエステルアミド、またはオリゴもしくはポリチオエステルアミドから選択される。
【００１３】
しかしながら、Ｒ２は、オリゴまたはポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）、オリゴまたはポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレンオキシド）−コ−ポリ（プロピレンオキシド）ブロックコオリゴマーまたはコポリマー、ポロキサマー、メロキサポール、ポロキサミン、オリゴまたはポリ（ウレタン）、オリゴまたはポリ（（ポリエチレンオキシド）−コ−ポリ（ブチレンテレフタレート））、オリゴまたはポリ（ビニルピロリドン）、オリゴまたはポリ（エチルオキサゾリン）、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースやメチルヒドロキシプロピルセルロース等のヒドロキシアルキル化セルロース等の非分解性オリゴマーまたはポリマーから選択してもよい。
【００１４】
式ＩＩ中のＲ１、Ｒ２、およびｎの選択が、結果として得られるポリチオエステルの特性に影響することになるのは明らかである。ｎは、好ましくは２〜８、より好ましくは２〜６から選択される。ｎ＝２の場合は線状ポリマーが形成されるであろう。ｎ＞２の場合は分岐ポリマーが形成されるであろう。
【００１５】
驚くべきことに、この新規なチオ酸が利用できることによって、結果として得られるポリチオエステルの親水性／疎水性のバランスをより適切に調整することができ、それにより、ポリチオエステルの薬剤に対する相溶性を調整するための選択肢が広がることが見出された。こうすることにより、放出特性、物理的性質、および分解挙動に影響を与えることができる。さらなる利点は、この新規なチオ酸がより親水性が高い構造を有することから、水系製剤の調製が可能になることである。
【００１６】
最後に、この新規なチオ酸によってハイドロゲルの調製が可能になる。
【００１７】
本明細書において用いられる「分解性」という用語は、より小さい分子に崩壊することが可能な分子構造を有する物質を指す。このような分解（ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ）すなわち崩壊（ｄｅｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）は、様々な化学機構によるものであってもよい。例えば、分解性ポリマーは、加水分解により分解可能なものであってもよく、その場合、水がポリマーと反応し、加水分解された分子の化学結合によってこのポリマーから２個以上の分子が形成され、したがってより小さな分子が生成する。いわゆる分解性ポリマーの多くは完全に分解できるわけではなく、排出されなければならないので、腎臓および腎系に負担がかかる。
【００１８】
本明細書において用いられる「生分解性」という用語は、生体によって生成する生物学的作用物質（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｇｅｎｔ）の作用によって（加速された）分解が起こる物質であるオリゴマーまたはポリマーを指す。有機物質は、酸素によって好気的にまたは無酸素で嫌気的に分解することができる。
【００１９】
本明細書において用いられるオリゴマーという用語は、その構造が、分子量が相対的により小さい分子から実際上または概念上誘導された単位を少数かつ複数個から基本的になる、分子量が相対的に中程度の分子を意味する。この単位を１個または数個除去すると特性が確実に大幅に変化する場合、分子が相対的に中程度の分子量を有すると見なされることに留意されたい。分子の一部または全部が相対的に中程度の分子量を有し、相対的な分子量がより小さい分子から実際上または概念上誘導された単位を少数かつ複数個から基本的になる場合、これをオリゴマーと表し、また、オリゴマーの（ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｃ）を形容詞的に用いることができることにも留意されたい。一般に、オリゴマーの分子量は２００Ｄａを超え、例えば、４００、８００、１０００、１２００、１５００、２０００、３０００、４０００を超えるかまたは８０００Ｄａを超える。
【００２０】
本明細書において用いられるポリマーという用語は、その構造が、分子量が相対的により小さい分子から実際上または概念上誘導された単位の多数の繰り返しから基本的になる、分子量が相対的に高い分子を意味する。この種のポリマーには、架橋ネットワーク、分岐ポリマー、および線状ポリマーが含まれ得る。多くの場合、特に合成ポリマーの場合は、分子に１個または数個の単位を付加または除去してもその特性に及ぼされる影響がごくわずかである場合、この分子が相対的に高い分子量を有すると見なすことができることに留意されたい。この記述は、その特性が詳細な分子構造に決定的に依存し得る巨大分子には当てはまらない。分子の一部または全部が相対的に分子量が高く、かつ分子量が相対的に小さい分子から実際上または概念上誘導された単位の多数の繰り返しから基本的になる場合、これをポリマーと表してもよく、また、巨大分子の（ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ）または分子の（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ）をいずれも形容詞的に使用してもよいことにも留意されたい。通常、ポリマーの分子量は８０００Ｄａを超え、１００００、１２０００、１５０００、２５０００、４００００、１０００００超であるかまたは１００００００Ｄａ超である。
【００２１】
本発明の他の目的は、式ＩＩに従うチオ酸を調製するための簡便な方法を提供することにある。
【００２２】
本発明による方法は、副生成物が生成しない単一のステップが含まれる点で簡素化されており、したがって、精製を全くまたはほとんど必要としない。さらにこの方法は、様々な官能基に容易に適用することができる。これは、幅広い範囲の新規なチオ酸が利用できるようになり、それによって新規なポリチオエステルが設計できることを意味する。
【００２３】
式ＩＩに従う新規なチオ酸を調製するための本発明による方法は、
ａ．式ＩＩＩ
【化２】
（式中、Ｒ２は、Ｍｗ＜１０００Ｄａの低分子量化合物、オリゴマー、またはポリマーであり、Ｙは、ＯＨ、ＮＨ２、Ｒ３ＮＨ、ＳＨであり、ｗ＞１であり、
Ｗは、好ましくは２〜８、より好ましくは２〜６から選択され、
Ｒ３は、Ｒ２と同一群から選択してもよく、
Ｒ２およびＲ３は、同一であっても異なっていてもよく、Ｒ２およびＲ３は上に開示した通りである）に従うアルコール、アミン、またはチオール化合物を、チオ無水グルタル酸、チオ無水コハク酸、またはチオ無水ジグリコール酸と反応させるステップと、
ｂ．式ＩＩの化合物を形成するステップと
を含む。
【００２４】
本発明による方法の利点は、アルコール、アミン、またはチオール官能性分子が１回のステップでチオ酸官能性化合物に変換され、それによって非常に容易な経路でチオ酸に変換することができる出発分子の幅が広がることにある。さらに本経路は、官能基のチオ酸基への変換に硫化水素を必要としない。硫化水素は、使用の際に特別な安全対策を必要とする有毒ガスである。
【００２５】
しかしながら、式ＩIに従うチオ酸を、
ａ．式ＩＩＩ
【化３】
（式中、Ｒ２は、Ｍｗ＜１０００Ｄａの低分子量化合物、オリゴマー、またはポリマーであり、Ｙは、ＯＨ、ＮＨ２、Ｒ３ＮＨ、ＳＨであり、ｗ＞１であり、
ｗは、好ましくは２〜８、より好ましくは２〜６から選択され、
Ｒ３は、Ｒ２と同一群から選択してもよく、
Ｒ２およびＲ３は同一であっても異なっていてもよい）に従うアルコール、アミン、またはチオール化合物を、無水グルタル酸、無水コハク酸、または無水ジグリコール酸と反応させることにより、式ＩＶ
【化４】
（式中、Ｘは、Ｏ、Ｎ、またはＳであり、ｎ＞１であり、
Ｒ１は、（−ＣＨ２−）２、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、または（−ＣＨ２−）３から選択される）の化合物を形成するステップと、
ｂ．式ＩＶの化合物をＨ２Ｓを用いることにより式ＩＩに従うチオ酸に変換するステップと
を含む、Ｈ２Ｓに基づく方法によって調製することも可能である。
【００２６】
さらに本発明は、式ＩＩに従うチオ酸および／または式Ｉ
【化５】
（式中、Ｘは、Ｏ、Ｎ、またはＳであり、
Ｒ１は、（−ＣＨ２−）２、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、または（−ＣＨ２−）３から選択され、Ｒ２は、上により詳細に開示されたＭｗ＜１０００Ｄａの低分子量化合物、オリゴマー、またはポリマーから選択される）に従うチオ酸を含むポリチオエステルに関する。
【００２７】
式Ｉのチオ酸は、ｗ＝１かつｎ＝１という条件下で上述の２種類の方法に従い調製することができる。
【００２８】
チオ酸の種類、より具体的には芳香族対脂肪族チオ酸の比率によって、水溶性、したがって分解または生分解、機械的性質、ならびに親水性および薬物溶解度および放出性等のポリチオエステルの特性が左右されるであろう。芳香族対脂肪族チオ酸の比率が上昇すると、結果として得られるポリチオエステルはより疎水性が高くなるとともに機械強度がより高くなる傾向にある。これとは逆に、芳香族対脂肪族チオ酸の比率が低下すると、結果として得られるポリチオエステルは親水性がより高くなるとともに機械強度がより低くなる傾向にある。
【００２９】
本発明によるポリチオエステルは、加水分解性を有していることが判明した。これらの一部が生分解性を有することも判った。式ＩまたはＩＩ中のオリゴマーまたはポリマーであるＲ２の選択に応じて、結果として得られるポリチオエステルの生分解性が左右され得る。例えば、Ｒ２が非分解性トリエチレングリコールジビニルエーテル（ＴＥＧＤＶＥ）である場合、Ｒ２がポリ（乳酸−コ−グリコール酸）１２００ジ（４−ペンテノエート）（ＰＬＧＤＰ）またはポリ（乳酸−コ−グリコール酸）２６００トリ（４−ペンテノエート）（ＰＬＧＴＰ）等の分解性ポリマーである場合と比較すると、分解速度がより遅くなる。Ｒ２がポリ（ε−カプロラクトン）２１００ジ（４−ペンテノエート）（ＰＣＬＤＰ）等の疎水性成分となるように選択した場合、何年にも亘って分解するような設計となる。
【００３０】
生体内原位置（ｉｎ ｓｉｔｕ）における適用等、人体または動物の体に適用するのに特に好適なものは、Ｒ２が残留成分を一切残すことなく分解物に分解することができるポリマーであるものである。そしてこのような分解物は、好ましくは無毒である。この分解物は人間または動物の代謝によって消化されるかまたは排泄されることができる。
【００３１】
本発明によるポリチオエステルを、少なくとも１個のエチレン性不飽和基を有する化合物Ｚを上述の式Ｉおよび／またはＩＩのチオ酸と混合することによって調製してもよい。
【００３２】
化合物Ｚは炭素−炭素二重結合を有する任意の好適な分子であってもよい。例えば、エチレン性不飽和基は、ビニル、アルキン、アルケン、ビニルエーテル、ビニルスルホン、ビニルホスフェート、アリル、アリルエーテル、アリルアミン、アクリレート、フマレート、マレート、イタコネート、クロトネート、シトラコネート、メサコネート、メタクリレート、マレイミド、イソプレン、およびノルボルネン、ならびにその誘導体（エステルやアミド等）からなる群から選択してもよい。環状構造も用いてもよい。好ましくは、化合物Ｚは、アルケン、ビニルエーテル、アリル、アクリレート、フマレート、メタクリレート、ノルボルネン、およびその誘導体（エステルやアミド等）からなる群から選択される、エチレン性不飽和基を有する分子である。
【００３３】
化合物Ｚならびに式Ｉおよび／またはＩＩのチオ酸は重合により反応する。チオエステル結合の形成に幅広い機構を採用することができる。光および熱またはラジカル開始剤が好適な場合もあるが、反応は自発的に起こるものであってもよい。当業者は、反応の速度および程度に影響を与えるために幅広い触媒、熱開始剤、光開始剤、および安定剤を使用してもよいことを周知しているであろう。人体または動物の体内の生体内原位置で適用する場合は、青色光または可視光源が特に有利な可能性がある。別法として、自発的反応が有利な場合もある。
【００３４】
反応温度は反応の速度および選択性を操作する強力な手段である。また、反応体の濃度によっても反応速度および得られるポリチオエステルの特性が定まるであろう。
【００３５】
ＭａｒｖｅｌおよびＫｏｔｃｈ（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７３、１１００〜１１０２（１９５１）ならびにＫｏｂａｙａｓｈｉら、Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｊｏｕｒｎａｌ、２６、４９〜５９（１９９４）およびＰｏｌｙｍｅｒ Ｊｏｕｒｎａｌ、２５、５０７−５２０（１９９３）は、エチレン性不飽和基を含む成分をチオ酸基を含む成分と反応させる技術を記載している。
【００３６】
ＭａｒｖｅｌおよびＫｏｔｃｈは、様々な二塩基酸塩化物および脂肪族ジチオールからまたは二塩基性チオ酸（ジチオアジピン酸、ジチオピメリン酸、ジチオスベリン酸、ジチオアゼリック酸（ａｚｅｌｉｃ ａｃｉｄ）、ジチオセバシン酸、ジチオテレフタル酸、ジチオイソフタル酸）を非共役ジオレフィンビアリル（１，５−ヘキサジエン）にＵＶ光を用いて付加することにより［ＳＣＯＲＣＯＳ−Ｒ’］Ｘ型のポリチオエステルを調製することについて記載している。
【００３７】
Ｋｏｂａｙａｓｈｉらは、Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｊｏｕｒｎａｌ、２５、５０７〜５２０（１９９３）においては、ＵＶ光またはラジカル開始剤（ＡＩＢＮ）を用いたチオ安息香酸のスチレンまたはエチルベンゼンへの付加反応の反応機構について、またＰｏｌｙｍｅｒ Ｊｏｕｒｎａｌ、２６、４９〜５９（１９９４）においては、１，４−ベンゼンジカルボチオ酸の１，４−ジビニルベンゼンまたは１，４−ジイソプロペニルベンゼンへの重付加の反応機構について記載している。ＭａｒｖｅｌおよびＫｏｔｃｈが用いた出発成分もＫｏｂａｙａｓｈｉらが用いたものもオリゴマーまたはポリマーとしては認められないことに注目されたい。上の２つの引用文献で開示した出発チオ酸は疎水性チオ酸である。
【００３８】
本発明によるポリチオエステルの特性はさらに架橋度によっても影響を受ける場合がある。架橋は、化合物Ｚならびに式Ｉおよび／またはＩＩのチオ酸の適切な鎖長を選択することによって達成することができる。別法として、架橋度に影響を与えるために、化合物Ｚ中のエチレン性不飽和基の適切な数を選択してもよい。他の別法として、重合が完結するのを阻止する、すなわち最も高度な反応が起こるのを阻止することによって架橋度に影響を与えてもよい。しかしながら、好ましくは、この反応は、反応の最も高い度合いまで進行する。部分的に反応させることは、例えば、組織または他の生物学的材料に官能基を付加するかまたは共有結合させるなど、架橋後に変性を行うために反応基が架橋基質中にある程度残留することが求められる場合に特に望ましいであろう。
【００３９】
特に有用な線状ポリチオエステルを製造するためには、化合物Ｚが最大２個のエチレン性不飽和基を有し、かつ式Ｉおよび／またはＩＩのチオ酸が最大２個のチオ酸基を有していると有利であろう。
【００４０】
特に有用な架橋ポリマーまたはネットワークを生成させるためには、化合物Ｚが少なくとも２個のエチレン性不飽和基を有し、かつ式Ｉおよび／またはＩIのチオ酸が少なくとも２個のチオ酸基を有し、かつエチレン性不飽和基とチオ酸基の数の合計が４を超えることが必要である。
【００４１】
特に強力な架橋ポリマーまたはネットワークを生成させるためには、化合物Ｚが少なくとも３個のエチレン性不飽和基を有し、かつ／または式Ｉおよび／またはＩIのチオ酸が少なくとも３個のチオ酸基を有し、かつエチレン性不飽和基およびチオ酸基の数の合計が５を超えることが必要である。
【００４２】
特に有用な架橋ポリマーまたはネットワークを生成させるためには、化合物Ｚならびに式Ｉおよび／またはＩＩのチオ酸を含む組成物が、ＤｕｒａｎｄおよびＢｒｕｎｅａｕ（Ｄ．Ｄｕｒａｎｄ、Ｃ−Ｍ．Ｂｒｕｎｅａｕ、Ｍａｋｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ、１９８２、１８３、１００７〜１０２０およびＤ．Ｄｕｒａｎｄ、Ｃ−Ｍ．Ｂｒｕｎｅａｕ、Ｔｈｅ Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｊｏｕｒｎａｌ、１９７９、１１、１９４〜１９８；Ｄ．Ｄｕｒａｎｄ、Ｃ−Ｍ．Ｂｒｕｎｅａｕ、Ｔｈｅ Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｊｏｕｒｎａｌ、１９８１、１３、３３〜４０；Ｄ．Ｄｕｒａｎｄ、Ｃ−Ｍ．Ｂｒｕｎｅａｕ、Ｐｏｌｙｍｅｒ、１９８２、２３、６９〜７２；Ｄ．Ｄｕｒａｎｄ，Ｃ−Ｍ．Ｂｒｕｎｅａｕ、Ｍａｋｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９８２、１８３、１０２１〜１０３５；Ｄ．Ｄｕｒａｎｄ、Ｃ−Ｍ．Ｂｒｕｎｅａｕ、Ｐｏｌｙｍｅｒ、１９８３、２４、５８７〜５９１）により報告されている架橋ポリマーまたはネットワーク用組成物の境界条件を満たすことが必要である。
【００４３】
化合物Ｚならびに式Ｉおよび／またはＩＩのチオ酸中のＲ２は同一のオリゴマーまたはポリマーをベースとするものであってもよいが、これらが異なるオリゴマーまたはポリマーをベースとする場合、結果として得られるポリチオエステルの特性および薬物等の活性成分の分布をより効果的に制御することができ、反応をより高度に制御しながら操作することができる。化合物Ｚならびに式Ｉおよび／またはＩＩのチオ酸は両方共分解性であってもよいが、この成分の一方が部分分解性または非分解性であってもよい。これは、分解性以外にさらなる特性が要求される際に利用される場合がある。
【００４４】
分解性ポリチオエステルが重要である場合、化合物Ｚならびに／または式Ｉおよび／もしくはＩＩ中のチオ酸中のＲ２はいずれも、オリゴまたはポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、オリゴまたはポリグリコール酸（ＰＧＡ）、乳酸およびグリコール酸のコオリゴマーまたはコポリマー、オリゴまたはポリ（無水物）、オリゴまたはポリ（トリメチレンカーボネート）、オリゴまたはポリ（オルトエステル）、オリゴまたはポリ（ジオキサノン）、オリゴまたはポリ（ε−カプロラクトン）（ＰＣＬ）、オリゴまたはポリ（ウレタン）、オリゴまたはポリエステルアミド、オリゴまたはポリチオエステルアミド、オリゴまたはポリ無水物、オリゴまたはポリ（ヒドロキシ酸）、オリゴまたはポリカーボネート、オリゴまたはポリアミノカーボネート、オリゴまたはポリホスファゼン、オリゴまたはポリ（プロピレン）フマレート、オリゴまたはポリオキソエステル、オリゴまたはポリ（マレイン酸）、オリゴまたはポリアセタール、オリゴまたはポリケタールから選択してもよい。一方、化合物Ｚならびに／または式Ｉおよび／もしくはＩＩのチオ酸中のＲ２はまた、いずれも天然高分子（デンプン、ポリペプチド、オリゴもしくはポリヒドロキシアルカノエート、フィブリン、キチン、キトサン、多糖もしくは炭水化物（ポリスクロース、ヒアルロン酸、デキストラン、およびその類似の誘導体等）、硫酸ヘパラン、硫酸コンドロイチン、ヘパリン、またはアルギン酸塩、および蛋白質（ゼラチン、コラーゲン、アルブミン、オボアルブミン等））またはそのコオリゴマーもしくはコポリマーもしくはそのブレンド物から選択してもよい。特に好ましい実施形態において、化合物Ｚならびに式Ｉおよび／またはＩＩのチオ酸中のＲ２は、オリゴもしくはポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、オリゴもしくはポリ（無水物）、オリゴもしくはポリエステルアミド、オリゴもしくはポリ（トリメチレンカーボネート、オリゴもしくはポリ（ジオキサノン）、オリゴもしくはポリ（ε−カプロラクトン）（ＰＣＬ）、オリゴもしくはポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、またはそのコオリゴマーもしくはコポリマーもしくはブレンド物から選択される。
【００４５】
機械強度および／または防汚性等のさらなる特性のために非分解性ポリチオエステルが必要とされる場合、化合物Ｚならびに／または式Ｉおよび／もしくはＩＩのチオ酸中のＲ２は、オリゴまたはポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）、オリゴまたはポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレンオキシド）−コ−ポリ（プロピレンオキシド）ブロックコオリゴマーまたはコポリマー、オリゴまたはポロキサマー、メロキサポール、オリゴまたはポリエステルアミド、オリゴまたはポロキサミン、オリゴまたはポリ（ウレタン）、オリゴまたはポリ（（ポリエチレンオキシド）−コ−ポリ（ブチレンテレフタレート））、オリゴまたはポリ（ビニルピロリドン）、オリゴまたはポリ（エチルオキサゾリン）、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースやメチルヒドロキシプロピルセルロース等のヒドロキシアルキル化セルロースからなる群から選択してもよい。
【００４６】
化合物Ｚならびに式Ｉおよび／またはＩＩのチオ酸中のＲ２としてポリ（エチレンオキシド）を用いた場合に特に良好な防汚性が達成された。化合物Ｚならびに式Ｉおよび／またはＩＩのチオ酸中のＲ２がポリ（エチレンオキシド）−コ−ポリ（プロピレンオキシド）、ポロキサマー、ポロキサミン、およびメロキサポールからなる群から選択された場合に特に良好な両親媒性挙動が達成された。
【００４７】
化合物Ｚ中のポリマーならびに式Ｉおよび／またはＩＩチオ酸中のＲ２としてポリウレタンを用いた場合に特に良好な機械強度が達成された。
【００４８】
化合物Ｚならびに式Ｉおよび／またはＩＩのチオ酸中のＲ２が、オリゴまたはポリエチレンオキシド、オリゴまたはポリ（ビニルピロリドン）、およびオリゴまたはポリ（エチルオキサゾリン）からなる群から選択された場合に特に良好な親水性が達成された。
【００４９】
複数種の化合物Ｚならびに／または式Ｉおよび／もしくはＩＩのチオ酸も使用してもよい。化合物Ｚだけでなく、式ＩおよびまたはＩＩのチオ酸中のＲ２も異なるオリゴマーまたはポリマーから構成されていてもよい。化合物Ｚならびに式Ｉおよび／またはＩＩのチオ酸の分子量は、結果として得られるポリチオエステルに所望される特性に応じて変化させてもよい。より詳細には、化合物Ｚならびに式Ｉおよび／またはＩＩのチオ酸の分子量は約２８Ｄａ〜約５００００Ｄａ超の範囲であってもよい。本発明のポリチオエステルを形成する前に、化合物Ｚおよび式ＩＩＩの化合物は、これらがチオ酸−エン重合に関与することができるように、チオ酸基またはエチレン性不飽和基が含まれるように誘導体化される。生体内原位置における用途に使用される場合は、より高い分子量の化合物Ｚならびに式Ｉおよび／またはＩＩのチオ酸を用いることが好ましい。
【００５０】
本発明のポリチオエステルは加水分解的または酵素的に分解することができるという有利な特性を有する。化合物Ｚならびに式Ｉおよび／またはＩＩのチオ酸中のＲ２が分解性または生分解性である場合、残留物を一切残さずより完全に分解することができるようにポリチオエステルを合成することができる。
【００５１】
さらに本発明は、式ＩもしくはＩＩのチオ酸および／またはそれから作製されたポリチオエステルを含む医療用具に関する。医療用具の例は、薬剤溶出バルーン、ステント、ロッド、スクリュー、縫合糸、プレート、ピン、パッチ、人工血管、再生医療用足場、または縫合糸用材料である。しかしながら、式ＩもしくはＩＩに従うチオ酸および／またはそれより作製されるポリチオエステルは、接着剤、抗接着剤、シーラント、メッシュ、スポンジ、ハイドロゲル、ワックス、フィルム、細胞送達媒体（ｃｅｌｌ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｖｅｈｉｃｌｅ）、コーティング、ポリマーベースの医薬品、または薬物の徐放送達（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｄｅｌｉｖｅｒｙ）用マトリックスとしても用いてもよい。本ポリチオエステルは、徐放システムまたは薬物送達システム（薬剤溶出バルーンや他の薬剤溶出器具等）のマトリックスポリマーとして特に有用である。
【００５２】
さらに本発明は、本発明によるポリチオエステルを含む微小粒子にも関する。
【００５３】
本明細書において用いられる微小粒子は、典型的には固体または半固体材料から構成されるマイクロおよびナノスケール粒子またはミセルを含み、活性剤を運搬することができる。典型的には、フラウンホーファー理論により得られる微小粒子の平均径の体積百分率は１０ｎｍ〜１０００μｍの範囲にある。好ましい平均径は目的の用途に応じて異なる。例えば、微小粒子が注射剤送達システム、特に、血管内薬剤送達システム（ｉｎｔｒａｖａｓｃｕｌａｒ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍ）に使用することが意図されている場合、平均径は１０μｍまで、特に、１〜１０μｍが望ましいであろう。
【００５４】
ナノ粒子の平均径は、典型的には１μｍ未満、好ましくは８００ｎｍ未満、特に５００ｎｍ未満であることが想定されている。このようなナノ粒子は細胞内用途（ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｐｕｒｐｏｓｅ）に非常に有用である。他の用途には、平均径がより小さいかまたはより大きい、例えば、１０〜５００ｎｍ、１００〜３００ｎｍ、または５００〜８００ｎｍの範囲のものが求められる場合があり、以後これをミセルと称する。特に、本明細書において用いられる粒子経とは、ＵＨＭＷ−ＰＥ（０．０２〜０．０４μｍ）を基準として用いてＬＳＴ ２３０シリーズレーザー回折法粒度分析測定装置（ベックマン・コールター（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ））により測定することができる直径である。粒度分布はフラウンホーファー回折データから推測され、体積（％）で与えられる。粒子が小さ過ぎるかまたはその光学的性質により光散乱では分析できない場合は走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）または透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）を使用することができる。
【００５５】
数種の構造の微小粒子、ナノ粒子、またはミセルを調製することができる。これらは実質的に均質な構造を含んでいる。１種を超える活性剤を放出しなければならない場合または１種もしくはそれ以上の機能が必要とされる場合は、微小粒子、ナノ粒子、またはミセルに内側コアおよび外側シェルを有する構造を付与することが好ましい。コア／シェル構造によって、例えば非相溶性化合物の薬物送達または画像処理においてより多様な作用方式を用いることが可能になる。コア形成後に噴霧乾燥装置を用いてシェルを適用することができる。コアおよびシェルは、同一または異なるポリマー、例えば本発明によるポリチオエステル等を、異なる活性剤と一緒に含んでいてもよい。この場合、活性剤を異なる速度で放出することが可能である。活性剤をコア中にのみ存在させ、シェルを本発明によるポリチオエステルから構成することも可能である。
【００５６】
さらなる実施形態においては、微小粒子、ナノ粒子、またはミセルは、本発明によるポリチオエステルを含むコアならびに磁性または磁化可能な材料等の他の材料を含むシェルを含んでいてもよい。
【００５７】
さらなる実施形態においては、微小粒子、ナノ粒子、またはミセルは、磁性または磁化可能なコアおよび本発明によるポリチオエステルを含むシェルを含んでいてもよい。好適な磁性または磁化可能な材料は当該技術分野において周知である。このような微小粒子、ナノ粒子、またはミセルは、金属、特にスチールを含む物体、例えばグラフトやステント等の移植された物体を引き寄せる能力があるため有用な可能性がある。このような微小粒子、ナノ粒子、またはミセルは、精製または分析目的でさらに有用な可能性がある。
【００５８】
さらなる実施形態においては、微小、ナノ粒子、またはミセルは特定の技法によって造影可能な場合がある。好適な造影法は、ＭＲＩ、ＣＴ、Ｘ線である。造影剤は粒子の内部に組み込んでもよいし、あるいはその表面に結合させてもよい。この種の粒子は、例えば、血管または細胞中で粒子がどのように移行するかを可視化するのに有用であろう。好適な造影剤は、例えばガドリニウムである。
【００５９】
本発明による微小粒子、ナノ粒子、またはミセルは、１種またはそれ以上の活性剤を運搬してもよい。活性剤は、微小粒子／ナノ粒子コア内にある程度均質に分散していてもよい。活性剤はまた、微小粒子、ナノ粒子、またはミセルシェル内に位置していてもよい。
【００６０】
特に、活性剤は、栄養素、医薬品、蛋白質およびペプチド、ワクチン、遺伝物質（ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、プラスミド、ＤＮＡ、ＲＮＡ等）、診断薬、ならびに造影剤の群から選択してもよい。医薬品有効成分（ａｃｔｉｖｅ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）（ＡＰＩ）等の活性剤は目的の用途に応じて任意の種類の活性を示すものであってもよい。
【００６１】
活性剤は生物学的応答を刺激または抑制できるものであってもよい。活性剤は、例えば、成長因子（ＶＥＧＦ、ＦＧＦ、ＭＣＰ−１、ＰＩＧＦ、抗生物質（例えば、Ｂ−ラクタムやクロラムフェニコール等のペニシリン系）、抗炎症化合物、抗血栓化合物、跛行治療薬（ａｎｔｉ−ｃｌａｕｄｉｃａｔｉｏｎ ｄｒｕｇ）、抗不整脈薬、抗アテローム動脈硬化薬、抗ヒスタミン薬、抗癌剤、血管薬（ｖａｓｃｕｌａｒ ｄｒｕｇ）、眼科用薬、アミノ酸、ビタミン、ホルモン、神経伝達物質、神経ホルモン、酵素、シグナル伝達分子および精神活性薬から選択してもよい。
【００６２】
特定の活性剤の例は、神経用薬（ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｒｕｇ）（アンフェタミン、メチルフェニデート）、アルファ１アドレナリン受容体遮断薬（プラゾシン、テラゾシン、ドキサゾシン、ケテンセリン（ｋｅｔｅｎｓｅｒｉｎ）、ウラピジル）、アルファ２遮断薬（アルギニン、ニトログリセリン）、降圧薬（クロニジン、メチルドーパ、モキソニジン、ヒドララジンミノキシジル）、ブラジキニン、アンジオテンシン受容体拮抗薬（ベナゼプリル、カプトリル、シラゼプリル（ｃｉｌａｚｅｐｒｉｌ）、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル、ゾフェノプリル）、アンジオテンシン−１拮抗薬（カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタン、バルサルタン）、エンドペプチダーゼ（オマパトリレート（ｏｍａｐａｔｒｉｌａｔｅ））、ベータ２アゴニスト（アセブトロール、アテノロール、ビソプロロール、セリプロロール、エスモドール（ｅｓｍｏｄｏｌ）、メトプロロール、ネビボロール、ベタキソロール）、ベータ２拮抗薬（カルベジロール、ラベタロール、オクスプレノロール、ピンドロール、プロパノロール（ｐｒｏｐａｎｏｌｏｌ））、利尿作用薬（ｄｉｕｒｅｔｉｃ ａｃｔｉｖｅ）（クロルタリドン、クロロチアジド、エピチジド、ヒドロクロルチアジド（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｔｈｉａｚｉｄｅ）、インダパミド、アミロライド、トリアムテレン）、カルシウムチャネル遮断薬（アムロジピン、バルニジピン（ｂａｒｎｉｄｉｐｉｎ）、ジルチアゼム、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン（ｌａｃｉｄｉｐｉｎ）、レルカニジピン（ｌｅｒｃａｎｉｄｉｐｉｎ）、ニカルジピン（ｎｉｃａｒｄｉｐｉｎ）、ニフェジピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎ）、ニモジピン（ｎｉｍｏｄｉｐｉｎ）、ニトレンジピン（ｎｉｔｒｅｎｄｉｐｉｎ）、ベラパミル）、抗アリジミック（ａｎｔｉ ａｒｔｈｙｍｉｃ）薬（アミオダロン、ソラトール（ｓｏｌａｔｏｌ）、ジクロフェナク、エナラプリル、フレカイニド）、またはシプロフロキサシン、ラタノプロスト、フルクロキサシリン、ラパマイシン、ならびに類縁体およびリムス（ｌｉｍｕｓ）誘導体、パクリタキセル、タキソール、シクロスポリン、ヘパリン、コルチコステロイド（トリアムシノロンアセトニド、デキサメタゾン、フルオシノロンアセトニド）、抗血管形成剤（ａｎｔｉ−ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ）（ｉＲＮＡ、ＶＥＧＦアンタゴニスト：ベバシズマブ、ラニビズマブ、ペガプタニブ）、成長因子、ジンクフィンガー転写因子、トリクロサン、インスリン、サルブタモール、エストロゲン、ノルカンタリジン（ｎｏｒｃａｎｔｈａｒｉｄｉｎ）、ミクロリジル（ｍｉｃｒｏｌｉｄｉｌ）類縁体、プロスタグランジン、スタチン、コンドロイチン分解酵素、ジケトピペラジン、大環状化合物、ニューレグリン、オステオポンチン、アルカロイド、免疫抑制剤、抗体、アビジン、ビオチン、クロナゼパムである。
【００６３】
活性剤は、痛み、骨髄炎、骨肉腫、関節感染、黄斑変性、糖尿病性眼疾患、糖尿病、乾癬、潰瘍、アテローム性動脈硬化症、跛行、血栓症ウイルス感染、悪性腫瘍の管理またはヘルニア治療における局所送達または術前もしくは術後療法として送達することができる。
【００６４】
本発明による微小粒子、ナノ粒子、またはミセルが使用可能な分野としては、皮膚科学、血管、整形外科、眼科、脊髄、腸、肺、鼻、または耳分野が挙げられる。医薬品用途以外に、本発明による微小粒子、ナノ粒子、またはミセルは、特に、農業用途または食品用途に使用してもよい。特にこの種の微小粒子、ナノ粒子、またはミセルは、殺虫剤、植物栄養素、または食品添加剤を含んでいてもよい。
【００６５】
ここで以下の実施例により本発明を例示するが、これらに限定されるものではない。
【００６６】
［一般］
ＮＭＲ実験はバリアン（Ｖａｒｉａｎ）Ｉｎｏｖａ ３００分光器を用いて実施した。ＳＥＣ分析はＷａｔｅｒｓ ５１５ ＨＰＬＣポンプ、Ｗａｔｅｒｓ ４１０示差屈折計、ならびにＷａｔｅｒｓ ｓｔｙｒａｇｅｌ ＨＲ２、３、および４カラムを備えたＳｅｖｅｒｎ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌのプログラム可能な吸光度検出器ＳＡ６５０３を用いて、ＴＨＦを溶離液として流速を１ｍｌ／分として実施した。このシステムを分子量分布の狭いポリスチレン標準を用いて較正した。ＵＶ照射はＰｈｏｔｏｍｅｔｒｉｅｓ Ｍａｃａｍ ＵＶランプ（３５０ｍＷ／ｃｍ２）を用いて行った。
【００６７】
［用語］
ＰＬＧＡ−（５０／５０）−ジチオ酸のように表記されるポリマーは、乳酸／グリコール酸比が５０：５０である乳酸およびグリコール酸のコポリマーであり、ジエチレングリコールで開始され、チオ酸末端基で官能化されているものを表す。
【００６８】
ＰＣＬ−ドデカノール−モノエンのように表記されるポリマーは、ε−カプロラクトンをベースとするポリマーであり、１−ドデカノールで開始され、アルケン末端基で官能化されているものを表す。
【００６９】
ＰＣＬ−ＰＬＧＡ−ＰＣＬのように表記されるブロックコポリマーは、ＰＣＬおよびＰＬＧＡオリゴマーがチオエステル結合を介して結合したトリブロックコポリマーを表す。
【００７０】
［実施例１：アルコールから出発する無水コハク酸を用いたチオ酸の合成］
【化６】
１−ヘキサノール（１．００ｇ；９．８ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．９３ｇ；１１．７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０．２４ｇ；１．９６ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２０ｍＬ）に溶解した。無水コハク酸（１．１８ｇ；１１．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をアルゴン雰囲気中７０℃で撹拌した。１８時間後、反応混合物を２０℃に冷却し、クロロホルム（２０ｍＬ）を加え、これを１Ｍ塩酸（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固することによりカルボン酸を無色油として得た（１．６４ｇ；８３％）。ＣＤＩ（０．４４１ｇ；２．７２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（４ｍＬ）に溶解し、この溶液にカルボン酸（０．５０ｇ；２．４７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２ｍＬ）溶液を滴下した。次いで、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物中に硫化水素を１０分間穏やかにバブリングし、さらに反応混合物を９０分間撹拌した。ジエチルエーテル（１５ｍＬ）を加え、混合物を０．５Ｍ硫酸（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発乾固することにより黄色油を得た（０．３９２ｇ；７３％）。
【００７１】
１Ｈ−ＮＭＲおよびＦＴ−ＩＲによる生成物の特性評価に成功した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝０．８８（３Ｈ），１．２５（６Ｈ），１．６２（２Ｈ），２．６２（２Ｈ），２．９７（２Ｈ），４．０８（２Ｈ）ｐｐｍ。
ＦＴ−ＩＲ：η＝１７１３，１７３１，２５５６ｃｍ−１。
【００７２】
［実施例２：アルコールから出発する無水グルタル酸を用いたチオ酸の合成］
【化７】
１−ヘキサノール（１．００ｇ；９．８ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．９３ｇ；１１．７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０．２４ｇ；１．９６ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２０ｍＬ）に溶解した。無水グルタル酸（１．１４ｇ；１１．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をアルゴン雰囲気中７０℃で撹拌した。１８時間後、反応混合物を２０℃に冷却し、クロロホルム（２０ｍＬ）を加え、これを１Ｍ塩酸（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固することによりカルボン酸を無色油として得た（１．５２ｇ；７２％）。
【００７３】
ＣＤＩ（０．４１２ｇ；２．５４ｍｍｏｌ）をクロロホルム（４ｍＬ）に溶解し、この溶液にカルボン酸（０．５０ｇ；２．３１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２ｍＬ）溶液を滴下した。次いで、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物中に硫化水素を１０分間穏やかにバブリングし、さらに反応混合物を９０分間撹拌した。ジエチルエーテル（１５ｍＬ）を加え、混合物を０．５Ｍ硫酸（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固することにより黄色油を得た（０．３４５ｇ；６４％）。
【００７４】
１Ｈ−ＮＭＲおよびＦＴ−ＩＲによる生成物の特性評価に成功した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝０．８８（３Ｈ），１．２５（６Ｈ），１．６２（２Ｈ），１．９７（２Ｈ），２．３８（２Ｈ），２．７１（２Ｈ），４．０８（２Ｈ），４．４５（１Ｈ）ｐｐｍ。ＦＴ−ＩＲ：η＝１７１３，１７３１，２５５５ｃｍ−１。
【００７５】
［実施例３：アルコールから出発する（チオ）無水グルタル酸を用いたチオ酸の合成］
【化８】
１−ヘキサノール（１００ｍｇ；０．９８ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１７９ｍｇ；１．１７ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１．５ｍＬ）に溶解した。クロロホルム（１．５ｍＬ）中に溶解させたチオ無水グルタル酸（１２７ｍｇ；０．９８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をアルゴン雰囲気中室温で２時間撹拌した。クロロホルム（１０ｍＬ）を加え、次いで混合物を０．１Ｍ硫酸（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固することにより橙色油を得た（１７０ｍｇ；７５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）による生成物の特性評価に成功した：δ＝０．８８（ｔ，３Ｈ），１．３０（ｍ，６Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｔ，２Ｈ），２．６８（ｔ，２Ｈ），４．０５（ｔ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【００７６】
生成物は２０℃で５日間の間にほとんど分解しなかった。
【００７７】
［実施例４：第１級アミンから出発する（チオ）無水グルタル酸を用いたチオ酸の合成］
【化９】
チオ無水グルタル酸（２５０ｍｇ；１．９２ｍｍｏｌ）、ヘキシルアミン（２３３ｍｇ；２．３０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２３３ｍｇ；２．３０ｍｍｏｌ）をクロロホルム（５ｍＬ）に溶解した。反応混合物をアルゴン雰囲気中室温で１時間撹拌した。クロロホルム（５ｍＬ）を加え、次いで混合物を０．５Ｍクエン酸（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固することによりオフホワイトのろう状固体を得た（３４０ｍｇ；７７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）による生成物の特性評価に成功した：δ＝０．８８（ｔ，３Ｈ），１．３０（ｍ，６Ｈ），１．４７（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｔ，２Ｈ），２．７２（ｔ，２Ｈ），３．２２（ｑ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【００７８】
ワークアップ工程中に生成物がわずかに分解した。
【００７９】
生成物は２０℃で５日間の間にさらに分解し、主として環状イミドとなった。
【００８０】
［実施例５：アルコールから出発する（チオ）無水コハク酸を用いたチオ酸の合成］
【化１０】
１−ヘキサノール（２００ｍｇ；１．９６ｍｍｏｌ）およびチオ無水コハク酸（２２７ｍｇ；１．９６ｍｍｏｌ）をクロロホルム（４ｍＬ）に溶解した。クロロホルム（２ｍＬ）に溶解させたＤＢＵ（３５８ｍｇ；２．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をアルゴン雰囲気中室温下で１時間撹拌した。クロロホルム（２０ｍＬ）を加え、次いで混合物を０．１Ｍ硫酸（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固することにより黄色油を得た（３９０ｍｇ；９１％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）による生成物の特性評価に成功した：δ＝０．８８（ｔ，３Ｈ），１．３２（ｍ，６Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｔ，２Ｈ），２．９８（ｔ，２Ｈ），４．０５（ｔ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【００８１】
生成物はワークアップ工程中にほとんど分解しなかった。２０℃または−２０℃で７日間の間に生成物がさらに分解することはなかった。
【００８２】
［実施例６：第１級アミンから出発する（チオ）無水コハク酸を用いたチオ酸の合成］
【化１１】
チオ無水コハク酸（２５０ｍｇ；２．１５ｍｍｏｌ）、ヘキシルアミン（２６１ｍｇ；２．５８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２６１ｍｇ；２．５８ｍｍｏｌ）をクロロホルム（６ｍＬ）に溶解した。反応混合物をアルゴン雰囲気中室温下で３０分間撹拌した。クロロホルム（５ｍＬ）を加え、次いで混合物を０．５Ｍクエン酸（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固することにより白色固体を得た（３７０ｍｇ；７９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）による生成物の特性評価に成功した：δ＝０．８８（ｔ，３Ｈ），１．３２（ｍ，６Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｔ，２Ｈ），３．０２（ｔ，２Ｈ），３．２２（ｑ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【００８３】
生成物はワークアップ工程の際にわずかに分解した。−２０℃で７日間の間に生成物のさらなる分解は起こらなかった。生成物は２０℃で７日間の間に５０％超が分解して主として環状イミドになった。
【００８４】
［実施例７：２級アミンから出発する（チオ）無水グルタル酸を用いたチオ酸の合成］
【化１２】
チオ無水グルタル酸（２５０ｍｇ；１．９２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジオクチルアミン（４６４ｍｇ；１．９２ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１９４ｍｇ；１．９２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（４ｍＬ）に溶解した。反応混合物をアルゴン雰囲気中２０℃で撹拌した。４５分後、クロロホルム（６ｍＬ）を加え、これを０．１Ｍ塩酸（８ｍＬ）で４回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固することによりろう状固体を得た（４７０ｍｇ；６６％）。
【００８５】
１Ｈ−ＮＭＲによる生成物の特性評価に成功した。
【００８６】
２０℃で６日間の間に生成物はほとんど分解しなかった。
【００８７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝０．８８（６Ｈ），１．２５（２０Ｈ），１．５０（４Ｈ），１．９８（２Ｈ），２．３８（２Ｈ），２．７５（２Ｈ），３．１８（２Ｈ），３．２５（２Ｈ）ｐｐｍ。
【００８８】
［実施例８：チオールから出発する（チオ）無水コハク酸を用いたチオ酸の合成］
【化１３】
チオ無水コハク酸（５８ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ）、１−オクタンチオール（７３ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（５１ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１ｍＬ）に溶解した。反応混合物をアルゴン雰囲気中２０℃で撹拌した。１時間後、クロロホルム（３ｍＬ）を加え、これを０．１Ｍ塩酸（２．５ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固することにより黄色油を得た（８４ｍｇ；６４％）。
【００８９】
１Ｈ−ＮＭＲによる生成物の特性評価に成功した。
【００９０】
２０℃で４日間の間に生成物が著しく分解した。
【００９１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝０．８８（３Ｈ），１．２５（１０Ｈ），１．５８（２Ｈ），２．８８（４Ｈ），２．９９（２Ｈ）ｐｐｍ。
【００９２】
［実施例９：チオールから出発する（チオ）無水グルタル酸を用いたチオ酸の合成］
【化１４】
チオ無水グルタル酸（２５０ｍｇ；１．９２ｍｍｏｌ）、１−オクタンチオール（２８０ｍｇ；１．９２ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１９４ｍｇ；１．９２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（４ｍＬ）に溶解した。反応混合物をアルゴン雰囲気中２０℃で撹拌した。１時間後、クロロホルム（６ｍＬ）を加え、これを０．１Ｍ塩酸（１０ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固することにより黄色油を得た（４５８ｍｇ；８６％）。
【００９３】
１Ｈ−ＮＭＲによる生成物の特性評価に成功した。
【００９４】
生成物は２０℃で４日間の間にほとんど分解しなかった。
【００９５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝０．８８（３Ｈ），１．２５（１０Ｈ），１．５７（２Ｈ），２．００（２Ｈ），２．６１（２Ｈ），２．７０（２Ｈ），２．８７（２Ｈ），４．６６（１Ｈ）ｐｐｍ。
【００９６】
［実施例１０：ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）から出発する（チオ）無水グルタル酸を用いたチオ酸の合成］
【化１５】
ポリエチレングリコール（Ｍｗ＝１０００；２２．９３ｇ；２２．９３ｍｍｏｌ）およびチオ無水グルタル酸（５．９７ｇ；４５．８６ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２００ｍＬ）に溶解した。クロロホルム（５０ｍＬ）に溶解したＤＢＵ（８．３８ｇ；５５．０４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をアルゴン雰囲気中室温下で３時間撹拌した。クロロホルム（２５０ｍＬ）を加え、次いで混合物を０．１Ｍ硫酸（４００ｍＬ）および水（４００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固することにより褐色油を得た。この油をジエチルエーテルと一緒に２回共蒸発させることにより黄色のろう状固体を得た（２７．２ｇ；９４％）。１Ｈ−ＮＭＲによる生成物の特性評価に成功した：□１．９５（ｍ，４Ｈ），２．４１（１，４Ｈ），２．７３（ｔ，４Ｈ），３．６１（ｍ，８８Ｈ），３．６８（ｔ，４Ｈ），４．２２（ｔ，４Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）：δ２０．２８，３２．７１，４４．６２，６３．６３，６９．０７，７０．３７，７０．５８，７０．６２，１７２．６１，１９７．０２ｐｐｍ。ＦＴ−ＩＲ：ν＝２８６７，１７３２（Ｃ＝Ｏ伸縮），１６９９（Ｃ＝Ｏ伸縮）１４５３，１３４９，１２９７，１２４９，１０９４（Ｃ−Ｏ伸縮），１０３７，９４８，８４６ｃｍ−１。
【００９７】
［実施例１１：ＰＥＧ−１０００ジチオ酸およびＰＬＧＡをベースとする線状ポリマー］
ジメチルエタノールアミン（ＤＭＥＡ）５．７５μＬおよびアセトン１．２７ｇを乳酸対グリコール酸比が７５：２５であるポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸−コ−グリコール酸）（Ｍｎ＝５２８２Ｄａ）ジペンテノエート０．９９９８ｇ（０．１８９ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を室温の暗所で一夜振盪（１４０回／分）することによって混合した。次いで、ＰＥＧ−１０００ジチオ酸（Ｍｎ＝８５５Ｄａ）０．１６１５ｇ（０．０１８９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を上述したものと同一の条件下で２時間振盪した。最後に、光開始剤（ダロキュア（Ｄａｒｏｃｕｒ）１１７３、１重量％ｗ／ｗ）０．０１５ｍＬを加えて混合物をさらに３０分間振盪した。組成物をドクターブレード（高さ＝２００μｍ）を用いてガラス板上に塗布した。ＵＶ光（フュージョン（Ｆｕｓｉｏｎ）Ｆ６００ Ｄバルブ、λ＝３２０〜３８０ｎｍ、照射量１５．２Ｊ／ｃｍ２）を用いて重合を行った。得られた材料を３５℃の温度のオーブンに入れて、残留している任意の揮発性成分を真空下で一夜除去することによりオフホワイトの固体を得た。これは水に溶解しなかった。
【００９８】
［実施例１２：ＰＣＬ−ドデカノール−モノエンの合成］
【化１６】
ＰＣＬ−ドデカノール−モノオール（Ｍｗ＝１３００；１９６．９７ｇ；０．１５１ｍｏｌ）を２Ｌの丸底フラスコ内で無水ＴＨＦ（７５０ｍＬ）に溶解した。混合物を氷浴で冷却した。トリエチルアミン（１５．５６ｇ；０．１５４ｍｏｌ）を加えた後、ペンテノイルクロリド（１７．９８ｇ；０．１５３ｍｏｌ）を滴下した。混合物を一夜かけてゆっくりと室温まで加温した。トリエチルアミンＨＣｌの結晶化を促すために氷浴で冷却した後、この冷溶液をブフナー漏斗で濾過することにより析出したトリエチルアミンＨＣｌを除去した。ｒｏｔａｖａｐｏｒで溶媒を完全に蒸発させた。粗精製物をアセトン５００ｍＬに溶解した。蒸留水４０００ｍＬを撹拌しながらアセトン溶液を滴下することによって生成物を析出させた。溶液をブフナー漏斗で濾過し、蒸留水５００ｍＬで洗浄した。この物質を３０℃の真空下で一夜乾燥した。オフホワイトのろう状固体を定量的収率で得た（２１０．６７ｇ；１００％）。
【００９９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）による生成物の特性評価に成功した：δ（ｐｐｍ）＝６．０〜５．７（０．９Ｈ，ｍ），５．２〜５．０（１．８Ｈ，ｍ），４．０８〜４．０４（２１．５Ｈ，ｍ），２．４５〜２．２８（２３．２Ｈ，ｍ），１．８〜１．２（８０．５Ｈ，ｍ），０．８８（３．０Ｈ，ｔ）ｐｐｍ。ＳＥＣ（ポリスチレン標準を基準とする）：Ｍｎ＝２２０５、Ｍｗ＝２７０２、ＭＰ＝２３４５、ＰＤＩ：１．２２５。
【０１００】
［実施例１３：ＰＬＧＡ−（５０／５０）−ジチオ酸の合成］
【化１７】
ＰＬＧＡ−（５０／５０）−ジオール（１）（Ｍｗ＝１５００；１２．１８ｇ；８．１２ｍｍｏｌ）およびチオ無水グルタル酸（２．２２ｇ；１７．０５ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１２０ｍＬ）に溶解した。クロロホルム（２０ｍＬ）に溶解したＤＢＵ（２．９７ｇ；１９．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をアルゴン雰囲気中室温で撹拌した。１時間後、クロロホルム（１４０ｍＬ）を加え、次いで混合物を０．１Ｍ硫酸（１４０ｍＬ）および０．０５Ｍ硫酸（１４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固することにより橙色油を得た（１４．２ｇ；９９％）。ワークアップ工程の操作はすべてアルゴン中で行った。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）による生成物の特性評価に成功した：δ５．２１（１１Ｈ，ｍ），４．６０〜４．９５（ｍ，２２Ｈ），４．２９（４Ｈ，ｓ），３．６８（４Ｈ，ｓ），２．７５（４Ｈ，ｍ），２．４８（４Ｈ，ｍ），２．００（４Ｈ，ｍ），１．９５（３３Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１６．８０，２０．２６，３２．３９，３２．３７，３２．５２，３７．９３，４４．５１，６０．３９，６０．５０，６０．９１，６４．４８，６８．７８，６９．１１，６９．２７，１６６．４８，１６９．４４，１７２．０５，１９７．０ｐｐｍ。ＦＴ−ＩＲ：ν＝１９９６，２９５１，２５６１，１７４７（Ｃ＝Ｏ伸縮），１７０８（Ｃ＝Ｏ伸縮）１４５１，１４２２，１３８５，１２９１，１１６８，１１３０，１０８６，９６２，８６６，９４６，７５２ｃｍ−１。
【０１０１】
［実施例１４：ポリカプロラクトン−モノチオ酸の合成］
【化１８】
ＰＣＬ−ドデカノール−モノオール（Ｍｗ＝１２００；１５．０ｇ；１２．５ｍｍｏｌ）およびチオ無水グルタル酸（１．７３ｇ；１３．２８ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１４０ｍＬ）に溶解した。クロロホルム（２０ｍＬ）に溶解したＤＢＵ（２．６７ｇ；１７．５４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をアルゴン雰囲気中室温で撹拌した。２時間後、クロロホルム（１６０ｍＬ）を加え、混合物を０．１Ｍ硫酸（１６０ｍＬ）および０．０５Ｍ硫酸（１６０ｍＬ）で洗浄し、次いで有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、約４０ｍＬまで濃縮し、冷ヘプタン（４００ｍＬ）中で析出させた。析出物を乾燥することにより淡橙色粉末を得た（１２．５７ｇ；７６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）による生成物の特性評価に成功した：δ４．０２（２４Ｈ，ｔ），２．６７（２Ｈ，ｔ），２．３５〜２．２６（２５Ｈ，ｍ），１．９４（２Ｈ，ｍ），１．２３〜１．６２（８８Ｈ，ｍ），０．８４（３Ｈ，ｔ）ｐｐｍ。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１４．２１，２０．３８，２２．７７，２４．６６，２５．６２，２６．０１，２８．３９，２８．４４，２８．７２，２９．３４，２９．４３，２９．６１，２９．６６，２９．７１，３１．９９，３２．８６，３４，２１，３４．２６，４４．７０，６４．２３，６４．４６，６４．６０，１７２．７８，１７３．６３，１９７．０３ｐｐｍ。ＦＴ−ＩＲ：ν＝３４４２，２９４２，２８７５，１７２２，１４７１，１４１９，１３９７，１３６５，１２９３，１２３８，１１７１，１１０８，１０８０，１０４５，９６０，９３３，８４０，７６９，７３２ｃｍ−１。ワークアップ工程の操作はすべてアルゴン雰囲気中で行った。
【０１０２】
［実施例１５：ポリエチレングリコール−モノチオ酸の合成］
【化１９】
チオ無水グルタル酸（０．６０ｇ；４．６０ｍｍｏｌ）、ＰＥＧモノアミン（Ｍｗ＝２０５０；９．５１ｇ；４．６０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．５６ｇ；５．５６ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１００ｍＬ）に溶解した。反応混合物をアルゴン雰囲気中室温で撹拌した。１．５時間後、クロロホルム（１００ｍＬ）を加え、混合物を０．５Ｍクエン酸（１００ｍＬ）で洗浄した。水層をさらに２回クロロホルム（５０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、約３５ｍＬまで濃縮し、冷ジエチルエーテル（３５０ｍＬ）中で析出させた。析出物を乾燥することにより白色粉末を得た（８．６ｇ；８５％）。ワークアップ工程の操作はすべてアルゴン雰囲気中でを行った。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）による生成物の特性評価に成功した：δ６．２７（１Ｈ，ｓ），３．８２（１Ｈ，ｔ），３．６４（１８０Ｈ，ｍ），３．５５（５Ｈ，ｍ），３．４６（３Ｈ，ｍ），３．３９（３Ｈ，ｓ），２．７３（２Ｈ，ｔ），２．２５（２Ｈ，ｔ），１．９９（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）：δ２１．０６，３４．６８，３９．２０，４４．８９，５９．０５，３９．７９，７０．２３，７０．５６，７１．９３ｐｐｍ。ＦＴ−ＩＲ：ν＝２８８３，１６５３，１５４４，１４６６，１３６０，１３４１，１２８０，１２４１，１１４７，１１０１，１０６０，９５８，９４７，８４１ｃｍ−１。
【０１０３】
［実施例１６：トリブロックＰＣＬ−ＰＬＧＡ−ＰＣＬ］
【化２０】
ＰＬＧＡ−ジチオ酸（５０２．６ｍｇ；０．２８３ｍｍｏｌ）をＰＣＬ−ドデカノール−モノエン（７７６．０ｍｇ；０．５６５ｍｍｏｌ）に加え、混合物を無水ＴＨＦ２ｍｌに溶解した。ダロキュア１１７３（２０ｍｇ、光開始剤）を加えた。混合物にＵＶを３０分間照射した。ＣＤＣｌ３中でＮＭＲを測定し、二重結合が完全に転化したことを確認した。少量の反応混合物を窒素気流中で乾燥し、淡黄色の生成物を得た。全体の収率は測定しなかった。この物質の１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）による特性評価に成功した：δ（ｐｐｍ）＝５．３０〜５．０７（１０．４Ｈ，ｍ）；４．７９〜４．６６（２０．８Ｈ，ｍ）；４．２３（４．０Ｈ，ｂ），４．１０〜３．９０（４４．９Ｈ，ｍ）；３．６２（１０．７Ｈ，ｍ）；２．８５（３，４Ｈ，ｔ）；２．６１（３，５Ｈ，ｍ）；２，４５（３，７Ｈ，ｔ）；２．３０〜２．１５（４３．８Ｈ，ｍ）；２．１〜１．９（４．０Ｈ，ｍ）；１．８（７．３Ｈ，ｍ）；１．６４〜１．１５（２０２．７Ｈ，ｍ），０．８２，（６．３Ｈ，ｔ）ｐｐｍ。試料は溶媒であるＴＨＦを少量含んでいた。ＳＥＣ（ポリスチレン標準を基準とする）：Ｍｎ＝６５９０、Ｍｗ＝７５４３、ＭＰ＝７１０２、ＰＤＩ：１．１４５。
【０１０４】
この物質の接触角を測定するためにスライドガラス上に塗膜を作製した。この物質の接触角は６３度であった。
【０１０５】
水の接触角はＴａｎＴｅｃ ｃａｍ−ｐｌｕｓ接触角計で測定した。
【０１０６】
塗膜を作製するために、ＴＨＦ中でポリマー５重量％の配合物を作製した。ポリマー配合物をスライドガラス上に厚さ３００マイクロメートル（Ｓｉｍｅｘコーティングナイフ）で塗布した。
【０１０７】
［実施例１７：ＰＥＧ−ＰＣＬジブロックの調製］
【化２１】
１０ｍＬバイアル中でＰＣＬ−ドデカノール−モノエン（６０８．８ｍｇ；０．４７ｍｍｏｌ）と一緒にＰＥＧ−モノチオ酸（１．００３４ｇ；０．４６ｍｍｏｌ）を秤量した。光開始剤としてダロキュア１１７３（９．８ｍｇ）を加えた。混合物を溶解するために無水ＴＨＦ２ｍＬを加えた。混合物にＵＶを３０分間照射した。ＣＤＣｌ３中でＮＭＲを測定することにより二重結合が完全に転化したことを確認した。少量の反応混合物を窒素気流中で乾燥することにより淡黄色の生成物を得た。全体の収率は測定しなかった。この物質の１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）による特性評価に成功した：δ（ｐｐｍ）＝６．２０（０．６Ｈ，ｂ），５．８３〜５．７１（０．２Ｈ，ｍ），５．１０〜４．９７（０．３Ｈ，ｍ），４．１３〜４．０２（４３．４Ｈ，ｔ），３．９０〜３．５０（２０１Ｈ，ｍ），３．４４〜３．３３（１．９Ｈ，ｍ），３．３２（２．７Ｈ，ｓ），２．９０〜２．８０（１．４Ｈ，ｔ），２．６３〜２．５５（１．６Ｈ，ｔ），２．４０〜２．１５（２４．１Ｈ，ｍ），２．００〜１．９０（１．６Ｈ，ｍ），１．８７〜１．７９（５．８Ｈ，ｍ），１．７０〜１．５０（４５．１Ｈ，ｍ），１．４０〜１．２０（７６．６Ｈ，ｍ），０．８４（６．０Ｈ，ｔ）ｐｐｍ。ＳＥＣ（ポリスチレン標準を基準とする）：Ｍｎ＝５１１７Ｍｗ＝５４２６、ＭＰ＝５２０７、ＰＤＩ：１．０６０。
【０１０８】
接触角を測定するためにスライドガラス上に塗膜を作製した。この物質は接触角の測定中に溶解し、親水性が高すぎて接触角が測定できなかった。
【０１０９】
［実施例１８：トリ−ブロックＰＣＬ−ＰＥＧ−ＰＣＬ］
【化２２】
ＤＭＥＡ（１２３．１ｍｇ；１．３８ｍｍｏｌ）およびイルガノックス（Ｉｒｇａｎｏｘ）１０３５（１２．１ｍｇ、安定剤）の原液をアセトン（１２ｍＬ）中で調製した。ＰＣＬ−モノチオ酸（８００．７ｍｇ；０．５６ｍｍｏｌ）を褐色のサンプルバイアルに加えた後、ＰＥＧ−ＤＡ（１７１．７ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。アセトンＤＭＥＡ原液（１ｍＬ）を加えることによって混合物を溶解し、室温で一夜放置することによって反応させた。翌日、少量の反応混合物を窒素気流中で乾燥して淡黄色の生成物を得た。全体の収率は測定しなかった。この物質の１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）による特性評価に成功した：δ（ｐｐｍ）＝４．３３〜４．２２（３．７Ｈ，ｍ），４．００〜４．１２（４６．６Ｈ，ｔ），３．７２〜３．６１（４４．８Ｈ，ｍ），３．０９（３．２Ｈ，ｔ），３．００〜２．８４（１．７Ｈ，ｍ），２．６６〜２．５７（６．７Ｈ，ｍ），２．４０〜２．２５（４６．３Ｈ，ｍ），２．１６（０．４Ｈ，ｓ），２．０１〜１．９０（３．２Ｈ，ｍ），１．７０〜１．５５（８９．５Ｈ，ｍ），１．４４〜１．２２（７９．４Ｈ，ｍ），０．８６（６．０Ｈ，ｔ）ｐｐｍ。ＳＥＣ（ポリスチレン標準を基準とする）：Ｍｎ＝６０８２、Ｍｗ＝６５０２、ＭＰ＝６００９、ＰＤＩ：１．０６９。
【０１１０】
この物質の接触角を測定するためにスライドガラス上に塗膜を作製した。この物質は水を吸収し、親水性が高過ぎて接触角を測定できなかった。この物質は溶解しなかった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩ
【化１】
（式中、Ｘは、Ｏ、Ｎ、またはＳであり、ｎ＞１であり、
Ｒ１は、（−ＣＨ２−）２、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、または（−ＣＨ２−）３から選択され、
Ｒ２は、Ｍｗ＜１０００Ｄａの低分子量化合物、オリゴマー、またはポリマーから選択される）に従うチオ酸。
【請求項２】
Ｒ２が、分解性オリゴマーまたはポリマーから選択される、請求項１に記載のチオ酸。
【請求項３】
Ｒ２が、オリゴまたはポリ（乳酸）（ＰＬＬＡ）、オリゴまたはポリグリコール酸（ＰＧＡ）、乳酸およびグリコール酸のコオリゴマーまたはコポリマー、オリゴまたはポリ（無水物）、オリゴまたはポリ（トリメチレンカーボネート）、オリゴまたはポリ（オルトエステル）、オリゴまたはポリ（ジオキサノン）、オリゴまたはポリ（ε−カプロラクトン）（ＰＣＬ）、オリゴまたはポリエステルアミドの群から選択される分解性オリゴマーまたはポリマーから選択される、請求項２に記載のチオ酸。
【請求項４】
ｎ＝２である、請求項１〜３のいずれか一項に記載のチオ酸。
【請求項５】
ｎ＞２である、請求項１〜３のいずれか一項に記載のチオ酸。
【請求項６】
ａ．式ＩＩＩ
【化２】
（式中、Ｒ２は、Ｍｗ＜１０００Ｄａの低分子量化合物、オリゴマー、またはポリマーから選択され、Ｙは、ＯＨ、ＮＨ２、Ｒ３ＮＨ、ＳＨであり、ｗ＞１であり、
Ｒ３は、Ｒ２と同一群から選択してもよく、
Ｒ２およびＲ３は同一であっても異なっていてもよい）に従うアルコール、アミン、またはチオール化合物を、チオ無水グルタル酸、チオ無水コハク酸、またはチオ無水ジグリコール酸と反応させるステップと、
ｂ．式ＩＩの化合物を形成するステップと
を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載のチオ酸の調製方法。
【請求項７】
前記方法が、
ａ．式ＩＩＩ
【化３】
に従うアルコール、アミン、またはチオール化合物を、グルタル酸、無水コハク酸、無水ジグリコール酸と反応させることにより、式ＩＶ
【化４】
（式中、Ｘは、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択され、ｗ＞１であり、
Ｒ１は、（−ＣＨ２−）２、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、または（−ＣＨ２−）３から選択され、
Ｒ２は、Ｍｗ＜１０００Ｄａの低分子量化合物、オリゴマー、またはポリマーから選択され、Ｙは、ＯＨ、ＮＨ２、Ｒ３ＮＨ、またはＳＨであり、Ｒ３は、Ｒ２と同一群から選択してもよく、Ｒ２およびＲ３は同一であっても異なっていてもよい）の化合物を形成するステップと、
ｂ．Ｈ２Ｓを使用して式ＩＶの化合物を式ＩＩに従うチオ酸に変換するステップと
を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載のチオ酸の調製方法。
【請求項８】
請求項１〜５のいずれか一項に記載のチオ酸を含むポリチオエステル。
【請求項９】
式Ｉ
【化５】
（式中、Ｘは、Ｏ、Ｎ、またはＳであり、
Ｒ１は、（−ＣＨ２−）２、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、または（−ＣＨ２−）３から選択され、Ｒ２は、Ｍｗ＜１０００Ｄａの低分子量化合物、オリゴマー、またはポリマーから選択される）に従うチオ酸を含むポリチオエステル。
【請求項１０】
Ｒ２が、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）または分解性ポリマーもしくはオリゴマーから選択される、請求項９に記載のポリチオエステル。
【請求項１１】
Ｒ２が、オリゴまたはポリ（乳酸）（ＰＬＬＡ）、オリゴまたはポリグリコール酸（ＰＧＡ）、乳酸およびグリコール酸のコオリゴマーまたはコポリマー、オリゴまたはポリ（無水物）、オリゴまたはポリ（トリメチレンカーボネート）、オリゴまたはポリ（オルトエステル）、オリゴまたはポリ（ジオキサノン）、オリゴまたはポリ（ε−カプロラクトン）（ＰＣＬ）、オリゴまたはポリエステルアミドの群から選択される分解性オリゴマーまたはポリマーである請求項９〜１０のいずれか一項に記載のポリチオエステル。
【請求項１２】
少なくとも１個のエチレン性不飽和基を有する化合物Ｚを、請求項１〜５のいずれか一項に記載のチオ酸または式Ｉ
【化６】
（式中、Ｘは、Ｏ、Ｎ、またはＳであり、
Ｒ１は、（−ＣＨ２−）２、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、または（−ＣＨ２−）３から選択され、Ｒ２は、Ｍｗ＜１０００Ｄａの低分子量化合物、オリゴマー、またはポリマーから選択される）に従うチオ酸と混合することにより得ることができる、請求項８〜１１のいずれか一項に記載のポリチオエステル。
【請求項１３】
前記化合物Ｚのエチレン性不飽和基が、アルケン、ビニルエーテル、アリル、アクリレート、フマレート、メタクリレート、またはノルボルネンからなる群から選択される、請求項１２に記載のポリチオエステル。
【請求項１４】
請求項８〜１３のいずれか一項に記載のポリチオエステルを含む医療用具。
【請求項１５】
請求項８〜１３のいずれか一項に記載のポリチオエステルまたは請求項１４に記載の医療用具の、薬物送達用途における使用。
【請求項１６】
請求項１〜５のいずれか一項に記載のチオ酸または請求項８〜１３のいずれか一項に記載のポリチオエステルを含む微小、ナノ粒子、またはミセル。
【請求項１７】
請求項１〜５のいずれか一項に記載のチオ酸または請求項８〜１３のいずれか一項に記載のポリチオエステルを含むコーティング。
【請求項１８】
請求項１〜５のいずれか一項に記載のチオ酸または請求項８〜１３のいずれか一項に記載のポリチオエステルを含むハイドロゲル。
【請求項１】
式ＩＩ
【化１】
（式中、Ｘは、Ｏ、Ｎ、またはＳであり、ｎ＞１であり、
Ｒ１は、（−ＣＨ２−）２、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、または（−ＣＨ２−）３から選択され、
Ｒ２は、Ｍｗ＜１０００Ｄａの低分子量化合物、オリゴマー、またはポリマーから選択される）に従うチオ酸。
【請求項２】
Ｒ２が、分解性オリゴマーまたはポリマーから選択される、請求項１に記載のチオ酸。
【請求項３】
Ｒ２が、オリゴまたはポリ（乳酸）（ＰＬＬＡ）、オリゴまたはポリグリコール酸（ＰＧＡ）、乳酸およびグリコール酸のコオリゴマーまたはコポリマー、オリゴまたはポリ（無水物）、オリゴまたはポリ（トリメチレンカーボネート）、オリゴまたはポリ（オルトエステル）、オリゴまたはポリ（ジオキサノン）、オリゴまたはポリ（ε−カプロラクトン）（ＰＣＬ）、オリゴまたはポリエステルアミドの群から選択される分解性オリゴマーまたはポリマーから選択される、請求項２に記載のチオ酸。
【請求項４】
ｎ＝２である、請求項１〜３のいずれか一項に記載のチオ酸。
【請求項５】
ｎ＞２である、請求項１〜３のいずれか一項に記載のチオ酸。
【請求項６】
ａ．式ＩＩＩ
【化２】
（式中、Ｒ２は、Ｍｗ＜１０００Ｄａの低分子量化合物、オリゴマー、またはポリマーから選択され、Ｙは、ＯＨ、ＮＨ２、Ｒ３ＮＨ、ＳＨであり、ｗ＞１であり、
Ｒ３は、Ｒ２と同一群から選択してもよく、
Ｒ２およびＲ３は同一であっても異なっていてもよい）に従うアルコール、アミン、またはチオール化合物を、チオ無水グルタル酸、チオ無水コハク酸、またはチオ無水ジグリコール酸と反応させるステップと、
ｂ．式ＩＩの化合物を形成するステップと
を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載のチオ酸の調製方法。
【請求項７】
前記方法が、
ａ．式ＩＩＩ
【化３】
に従うアルコール、アミン、またはチオール化合物を、グルタル酸、無水コハク酸、無水ジグリコール酸と反応させることにより、式ＩＶ
【化４】
（式中、Ｘは、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択され、ｗ＞１であり、
Ｒ１は、（−ＣＨ２−）２、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、または（−ＣＨ２−）３から選択され、
Ｒ２は、Ｍｗ＜１０００Ｄａの低分子量化合物、オリゴマー、またはポリマーから選択され、Ｙは、ＯＨ、ＮＨ２、Ｒ３ＮＨ、またはＳＨであり、Ｒ３は、Ｒ２と同一群から選択してもよく、Ｒ２およびＲ３は同一であっても異なっていてもよい）の化合物を形成するステップと、
ｂ．Ｈ２Ｓを使用して式ＩＶの化合物を式ＩＩに従うチオ酸に変換するステップと
を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載のチオ酸の調製方法。
【請求項８】
請求項１〜５のいずれか一項に記載のチオ酸を含むポリチオエステル。
【請求項９】
式Ｉ
【化５】
（式中、Ｘは、Ｏ、Ｎ、またはＳであり、
Ｒ１は、（−ＣＨ２−）２、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、または（−ＣＨ２−）３から選択され、Ｒ２は、Ｍｗ＜１０００Ｄａの低分子量化合物、オリゴマー、またはポリマーから選択される）に従うチオ酸を含むポリチオエステル。
【請求項１０】
Ｒ２が、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）または分解性ポリマーもしくはオリゴマーから選択される、請求項９に記載のポリチオエステル。
【請求項１１】
Ｒ２が、オリゴまたはポリ（乳酸）（ＰＬＬＡ）、オリゴまたはポリグリコール酸（ＰＧＡ）、乳酸およびグリコール酸のコオリゴマーまたはコポリマー、オリゴまたはポリ（無水物）、オリゴまたはポリ（トリメチレンカーボネート）、オリゴまたはポリ（オルトエステル）、オリゴまたはポリ（ジオキサノン）、オリゴまたはポリ（ε−カプロラクトン）（ＰＣＬ）、オリゴまたはポリエステルアミドの群から選択される分解性オリゴマーまたはポリマーである請求項９〜１０のいずれか一項に記載のポリチオエステル。
【請求項１２】
少なくとも１個のエチレン性不飽和基を有する化合物Ｚを、請求項１〜５のいずれか一項に記載のチオ酸または式Ｉ
【化６】
（式中、Ｘは、Ｏ、Ｎ、またはＳであり、
Ｒ１は、（−ＣＨ２−）２、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、または（−ＣＨ２−）３から選択され、Ｒ２は、Ｍｗ＜１０００Ｄａの低分子量化合物、オリゴマー、またはポリマーから選択される）に従うチオ酸と混合することにより得ることができる、請求項８〜１１のいずれか一項に記載のポリチオエステル。
【請求項１３】
前記化合物Ｚのエチレン性不飽和基が、アルケン、ビニルエーテル、アリル、アクリレート、フマレート、メタクリレート、またはノルボルネンからなる群から選択される、請求項１２に記載のポリチオエステル。
【請求項１４】
請求項８〜１３のいずれか一項に記載のポリチオエステルを含む医療用具。
【請求項１５】
請求項８〜１３のいずれか一項に記載のポリチオエステルまたは請求項１４に記載の医療用具の、薬物送達用途における使用。
【請求項１６】
請求項１〜５のいずれか一項に記載のチオ酸または請求項８〜１３のいずれか一項に記載のポリチオエステルを含む微小、ナノ粒子、またはミセル。
【請求項１７】
請求項１〜５のいずれか一項に記載のチオ酸または請求項８〜１３のいずれか一項に記載のポリチオエステルを含むコーティング。
【請求項１８】
請求項１〜５のいずれか一項に記載のチオ酸または請求項８〜１３のいずれか一項に記載のポリチオエステルを含むハイドロゲル。
【公表番号】特表２０１２−５１２８４５（Ｐ２０１２−５１２８４５Ａ）
【公表日】平成２４年６月７日（２０１２．６．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５４１４９２（Ｐ２０１１−５４１４９２）
【出願日】平成２１年１２月１８日（２００９．１２．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０６７５９４
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０７０１３２
【国際公開日】平成２２年６月２４日（２０１０．６．２４）
【出願人】（５０３２２０３９２）ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． (873)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年６月７日（２０１２．６．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１２月１８日（２００９．１２．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０６７５９４
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０７０１３２
【国際公開日】平成２２年６月２４日（２０１０．６．２４）
【出願人】（５０３２２０３９２）ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． (873)
【Ｆターム（参考）】
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