本発明はプロテアーゼによる分解に対して耐性である抗VEGFポリペプチドおよび抗体単一可変ドメイン（dAb）ならびにこれらを含むアンタゴニストに関する。本ポリペプチド、dAbおよびアンタゴニストは、患者の肺投与、経口投与、肺への送達および胃腸管への送達ならびに癌および関節炎などの炎症性疾患を治療するのに有用である。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
DOM15-26-593（図5に示した）のアミノ酸配列と少なくとも97％同一であるアミノ酸配列を含む抗VEGF免疫グロブリン単一可変ドメインであって、さらに抗体定常領域のドメインを含む前記免疫グロブリン単一可変ドメイン。
【請求項２】
6位（番号付けはKabatによる）にバリンを含む、請求項１に記載の免疫グロブリン単一可変ドメイン。
【請求項３】
99位（番号付けはKabatによる）にロイシンを含む、請求項１または２に記載の免疫グロブリン単一可変ドメイン。
【請求項４】
30位（番号付けはKabatによる）にリシンを含む、請求項１〜３に記載の免疫グロブリン単一可変ドメイン。
【請求項５】
DOM15-26-593（図5に示した）のアミノ酸配列と同一であるアミノ酸配列を含む抗VEGF免疫グロブリン単一可変ドメインであって、さらに抗体定常領域のドメインを含む前記免疫グロブリン単一可変ドメイン。
【請求項６】
DOM15-26-593（図20cに示した）の核酸配列から選択される配列と少なくとも80％同一であるヌクレオチド配列によりコードされた抗VEGF免疫グロブリン単一可変ドメインであって、さらに抗体定常領域のドメインを含む前記免疫グロブリン単一可変ドメイン。
【請求項７】
DOM15-26-593（図20cに示した）の核酸配列と同一である配列によりコードされた抗VEGF免疫グロブリン単一可変ドメインであって、さらに抗体定常領域のドメインを含む前記免疫グロブリン単一可変ドメイン。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の抗VEGF免疫グロブリン単一可変ドメインを含む、抗VEGFアンタゴニスト。
【請求項９】
第1および第2の免疫グロブリン単一可変ドメインを含んで、それぞれの可変ドメインが請求項1〜7のいずれか1項に記載されている、請求項8に記載のアンタゴニスト。
【請求項１０】
前記単一可変ドメインの単量体または前記単一可変ドメインのホモ二量体を含む、請求項8または9に記載のアンタゴニスト。
【請求項１１】
そのまたはそれぞれの単一可変ドメインのアミノ酸配列が、DOM15-26-593（図5に示した）のアミノ酸配列と同一である、請求項8〜10のいずれか１項に記載のアンタゴニスト。
【請求項１２】
DOM15-26-593（図5に示した）のアミノ酸配列と同一であるアミノ酸配列を含むか、またはDOM15-26-593のアミノ酸配列から14以下のアミノ酸位置においてアミノ酸配列が異なりかつDOM15-26-593のCDR1配列と少なくとも50％同一であるCDR1配列を有する抗VEGF免疫グロブリン単一可変ドメインであって、さらに抗体定常領域のドメインを含む前記免疫グロブリン単一可変ドメイン。
【請求項１３】
DOM15-26-593（図5に示した）のアミノ酸配列と同一であるアミノ酸配列を含むか、またはDOM15-26-593のアミノ酸配列から14以下のアミノ酸位置においてアミノ酸配列が異なりかつDOM15-26-593のCDR2配列と少なくとも50％同一であるCDR2配列を有する抗VEGF免疫グロブリン単一可変ドメインであって、さらに抗体定常領域のドメインを含む前記免疫グロブリン単一可変ドメイン。
【請求項１４】
DOM15-26-593（図5に示した）のアミノ酸配列と同一であるアミノ酸配列を含むか、またはDOM15-26-593のアミノ酸配列から14以下のアミノ酸位置においてアミノ酸配列が異なりかつDOM15-26-593のCDR3配列と少なくとも50％同一であるCDR3配列を有する抗VEGF免疫グロブリン単一可変ドメインであって、さらに抗体定常領域のドメインを含む前記免疫グロブリン単一可変ドメイン。
【請求項１５】
DOM15-26-593（図5に示した）のアミノ酸配列と同一であるアミノ酸配列を含むか、またはDOM15-26-593のアミノ酸配列から14以下のアミノ酸位置においてアミノ酸配列が異なりかつDOM15-26-593のCDR1配列と少なくとも50％同一であるCDR1配列を有しかつDOM15-26-593のCDR2配列と少なくとも50％同一であるCDR2配列を有する抗VEGF免疫グロブリン単一可変ドメインであって、さらに抗体定常領域のドメインを含む前記免疫グロブリン単一可変ドメイン。
【請求項１６】
DOM15-26-593（図5に示した）のアミノ酸配列と同一であるアミノ酸配列を含むか、またはDOM15-26-593のアミノ酸配列から14以下のアミノ酸位置においてアミノ酸配列が異なりかつDOM15-26-593のCDR1配列と少なくとも50％同一であるCDR1配列を有しかつDOM15-26-593のCDR3配列と少なくとも50％同一であるCDR3配列を有する抗VEGF免疫グロブリン単一可変ドメインであって、さらに抗体定常領域のドメインを含む前記免疫グロブリン単一可変ドメイン。
【請求項１７】
DOM15-26-593（図5に示した）のアミノ酸配列と同一であるアミノ酸配列を含むか、またはDOM15-26-593のアミノ酸配列から14以下のアミノ酸位置においてアミノ酸配列が異なりかつDOM15-26-593のCDR2配列と少なくとも50％同一であるCDR2配列を有しかつDOM15-26-593のCDR3配列と少なくとも50％同一であるCDR3配列を有する抗VEGF免疫グロブリン単一可変ドメインであって、さらに抗体定常領域のドメインを含む前記免疫グロブリン単一可変ドメイン。
【請求項１８】
DOM15-26-593（図5に示した）のアミノ酸配列と同一であるアミノ酸配列を含むか、またはDOM15-26-593のアミノ酸配列から14以下のアミノ酸位置においてアミノ酸配列が異なりかつDOM15-26-593のCDR1配列と少なくとも50％同一であるCDR1配列を有しかつDOM15-26-593のCDR2配列と少なくとも50％同一であるCDR2配列を有しかつDOM15-26-593のCDR3配列と少なくとも50％同一であるCDR3配列を有する抗VEGF免疫グロブリン単一可変ドメインであって、さらに抗体定常領域のドメインを含む前記免疫グロブリン単一可変ドメイン。
【請求項１９】
DOM15-26-593（図5に示した）のCDR1配列と少なくとも50％同一であるCDR1配列を有する抗VEGFアンタゴニストであって、さらに抗体定常領域のドメインを含む前記アンタゴニスト。
【請求項２０】
DOM15-26-593（図5に示した）のCDR1配列と少なくとも50％同一であるCDR2配列を有する抗VEGFアンタゴニストであって、さらに抗体定常領域のドメインを含む前記アンタゴニスト。
【請求項２１】
DOM15-26-593（図5に示した）のCDR1配列と少なくとも50％同一であるCDR3配列を有する抗VEGFアンタゴニストであって、さらに抗体定常領域のドメインを含む前記アンタゴニスト。
【請求項２２】
DOM15-26-593（図5に示した）のCDR1配列と少なくとも50％同一であるCDR1配列を有しかつDOM15-26-593のCDR2配列と少なくとも50％同一であるCDR2配列を有する抗VEGFアンタゴニストであって、さらに抗体定常領域のドメインを含む前記アンタゴニスト。
【請求項２３】
DOM15-26-593（図5に示した）のCDR1配列と少なくとも50％同一であるCDR1配列を有しかつDOM15-26-593のCDR3配列と少なくとも50％同一であるCDR3配列を有する抗VEGFアンタゴニストであって、さらに抗体定常領域のドメインを含む前記アンタゴニスト。
【請求項２４】
DOM15-26-593（図5に示した）のCDR2配列と少なくとも50％同一であるCDR2配列を有しかつDOM15-26-593のCDR3配列と少なくとも50％同一であるCDR3配列を有する抗VEGFアンタゴニストであって、さらに抗体定常領域のドメインを含む前記アンタゴニスト。
【請求項２５】
DOM15-26-593（図5に示した）のCDR1配列と少なくとも50％同一であるCDR1配列を有しかつDOM15-26-593のCDR2配列と少なくとも50％同一であるCDR2配列を有しかつDOM15-26-593のCDR3配列と少なくとも50％同一であるCDR3配列を有する抗VEGFアンタゴニストであって、さらに抗体定常領域のドメインを含む前記アンタゴニスト。
【請求項２６】
DOM15-26-593（図5に示した）のCDR1、CDR2および／またはCDR3の配列を含む免疫グロブリン単一可変ドメインを含むものである抗VEGFアンタゴニストであって、さらに抗体定常領域のドメインを含む前記アンタゴニスト。
【請求項２７】
DOM15-26-593と、VEGFとの結合を競合する抗VEGFアンタゴニストであって、さらに抗体定常領域のドメインを含む前記アンタゴニスト。
【請求項２８】
VEGF結合部位を含むプロテアーゼ耐性免疫グロブリン単一可変ドメインであって、(i)37℃にて、少なくとも10μg/mlプロテアーゼの濃度（c）で少なくとも1時間の時間（t）；または(ii)30℃にて、少なくとも40μg/mlプロテアーゼの濃度（c'）で少なくとも1時間の時間（t）、インキュベートした時に可変ドメインがプロテアーゼに耐性であり;さらに抗体定常領域のドメインを含む前記免疫グロブリン単一可変ドメイン。
【請求項２９】
濃度（cまたはc'）が少なくとも100または1000μg/mlのプロテアーゼである、請求項28に記載の可変ドメインであって、さらに抗体定常領域のドメインを含む前記免疫グロブリン単一可変ドメイン。
【請求項３０】
時間（t）が1、3または24時間または一晩である、請求項28または29に記載の可変ドメインであって、さらに抗体定常領域のドメインを含む前記免疫グロブリン単一可変ドメイン。
【請求項３１】
可変ドメインが（i）および濃度（c）が10または100μg/mlプロテアーゼおよび時間（t）が1時間である条件のもとで耐性である、請求項28に記載の可変ドメインであって、さらに抗体定常領域のドメインを含む前記免疫グロブリン単一可変ドメイン。
【請求項３２】
可変ドメインが（ii）および濃度（c'）が40μg/mlプロテアーゼおよび時間（t）が3時間である条件のもとで耐性である、請求項28に記載の可変ドメインであって、さらに抗体定常領域のドメインを含む前記免疫グロブリン単一可変ドメイン。
【請求項３３】
プロテアーゼがトリプシン、エラスターゼ、ロイコザイムおよびパンクレアチンから選択される、請求項28〜32のいずれか1項に記載の可変ドメインであって、さらに抗体定常領域のドメインを含む前記免疫グロブリン単一可変ドメイン。
【請求項３４】
プロテアーゼがトリプシンである、請求項28〜33のいずれか1項に記載の可変ドメインであって、さらに抗体定常領域のドメインを含む前記免疫グロブリン単一可変ドメイン。
【請求項３５】
可変ドメインがトリプシンならびにエラスターゼ、ロイコザイムおよびパンクレアチンから選択される少なくとも1つの他のプロテアーゼに耐性である、請求項28〜34のいずれか1項に記載の可変ドメインであって、さらに抗体定常領域のドメインを含む前記免疫グロブリン単一可変ドメイン。
【請求項３６】
可変ドメインが条件(i)または(ii)のもとでのインキュベーション後にVEGFと特異的に結合する、請求項28〜35のいずれか1項に記載の可変ドメインであって、さらに抗体定常領域のドメインを含む前記免疫グロブリン単一可変ドメイン。
【請求項３７】
可変ドメインが条件(i)または(ii)のもとでのインキュベーション後にELISAで少なくとも0.404のOD₄₅₀読取値を有する、請求項36に記載の可変ドメインであって、さらに抗体定常領域のドメインを含む前記免疫グロブリン単一可変ドメイン。
【請求項３８】
可変ドメインが条件(i)または(ii)のもとでのインキュベーション後にプロテインAまたはプロテインLと特異的に結合する、請求項28〜37のいずれか1項に記載の可変ドメインであって、さらに抗体定常領域のドメインを含む前記免疫グロブリン単一可変ドメイン。
【請求項３９】
可変ドメインが条件(i)または(ii)のもとでのインキュベーション後にゲル電気泳動で実質的に単一バンドを提示する、請求項28〜38のいずれか1項に記載の可変ドメインであって、さらに抗体定常領域のドメインを含む前記免疫グロブリン単一可変ドメイン。
【請求項４０】
請求項1〜7、12〜18、および28〜39のいずれか1項に記載の可変ドメインを含む抗VEGFアンタゴニストであって、さらに抗体定常領域のドメインを含む前記アンタゴニスト。
【請求項４１】
さらに抗体定常領域のドメインを含む請求項１〜４０のいずれか1項に記載の可変ドメインまたはアンタゴニストであって、前記の抗体定常領域のドメインが抗体Fc領域である前記可変ドメインまたはアンタゴニスト。
【請求項４２】
前記抗体Fc領域が図52bに示したアミノ酸Fc配列を有する、請求項41に記載の可変ドメインまたはアンタゴニスト。
【請求項４３】
前記抗体Fc領域が図52bに示したアミノ酸Fc配列と少なくとも70％同一である配列を有する、請求項41に記載の可変ドメインまたはアンタゴニスト。
【請求項４４】
抗体定常領域のドメインを含む請求項１〜４３のいずれか１項に記載の可変ドメインまたはアンタゴニストであって、前記抗体定常領域のN末端が、例えば、融合体として、可変ドメインのC末端に連結している前記可変ドメインまたはアンタゴニスト。
【請求項４５】
Fcとの融合体として存在する抗VEGF免疫グロブリン単一可変ドメインであって、DOM15-26-593-Fc融合体（図52aに示した）のアミノ酸配列と同一であるアミノ酸配列を有する前記免疫グロブリン単一可変ドメイン。
【請求項４６】
Fcとの融合体として存在する抗VEGF免疫グロブリン単一可変ドメインであって、DOM15-26-593-Fc融合体（図52aに示した）のアミノ酸配列と97%同一であるアミノ酸配列を有する前記免疫グロブリン単一可変ドメイン。
【請求項４７】
経口送達用の請求項40〜46のいずれか１項に記載のVEGFアンタゴニストまたは可変ドメイン。
【請求項４８】
患者の胃腸管への送達用の請求項40〜46のいずれか１項に記載のVEGFアンタゴニストまたは可変ドメイン。
【請求項４９】
経口送達用医薬品の製造における請求項40〜46のいずれか１項に記載のVEGFアンタゴニストまたは可変ドメインの使用
【請求項５０】
患者の胃腸管への送達用医薬品の製造における請求項40〜46のいずれか１項に記載のVEGFアンタゴニストまたは可変ドメインの使用。
【請求項５１】
可変ドメインがトリプシン、エラスターゼおよび／またはパンクレアチンに対して耐性である、請求項40〜48のいずれか１項に記載のアンタゴニストもしくは可変ドメインまたは請求項49もしくは50に記載の使用。
【請求項５２】
肺送達用の請求項40〜46のいずれか１項に記載のVEGFアンタゴニストまたは可変ドメイン。
【請求項５３】
患者の眼への送達用の請求項40〜46のいずれか１項に記載のVEGFアンタゴニストまたは可変ドメイン。
【請求項５４】
肺送達用医薬品の製造における請求項40〜46のいずれか１項に記載のVEGFアンタゴニストまたは可変ドメインの使用。
【請求項５５】
患者の眼への送達用医薬品の製造における請求項40〜46のいずれか１項に記載のVEGFアンタゴニストまたは可変ドメインの使用。
【請求項５６】
可変ドメインがトリプシンに対して耐性である、請求項47もしくは48に記載のアンタゴニストもしくは可変ドメインまたは請求項49もしくは50に記載の使用。
【請求項５７】
請求項40〜46のいずれか１項に記載のVEGFアンタゴニストまたは可変ドメインの製薬上有効な量を患者に投与することを含む、患者の胃腸管または患者の肺または肺組織または眼へ医薬品を経口送達または送達する方法。
【請求項５８】
癌、炎症、自己免疫疾患、またはAMDまたはVEGFが介在する症状もしくは疾患、COPDまたは肺炎を治療および／または予防するための請求項40〜46のいずれか１項に記載のVEGFアンタゴニストまたは可変ドメイン。
【請求項５９】
癌、炎症、自己免疫疾患、またはAMDまたはVEGFが介在する症状または疾患、COPDまたは肺炎を治療および／または予防するための医薬品の製造における請求項40〜46のいずれか１項に記載のVEGFアンタゴニストまたは可変ドメインの使用。
【請求項６０】
癌、炎症、炎症性疾患、自己免疫疾患、またはAMDまたはVEGFが介在する症状もしくは疾患、COPDまたは肺炎を治療および／または予防するための請求項40〜46に記載のアンタゴニストまたは可変ドメイン。
【請求項６１】
前記症状がAMDである、請求項60に記載のアンタゴニストもしくは可変ドメインまたは請求項59に記載の使用。
【請求項６２】
前記癌が肺癌、結腸直腸癌、頭頚癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌および卵巣癌からなる群より選択される、請求項60に記載のアンタゴニストもしくは可変ドメインまたは請求項59に記載の使用。
【請求項６３】
前記炎症疾患が炎症性腸疾患でありかつクローン病および潰瘍性大腸炎からなる群より選択される、請求項60に記載のアンタゴニストもしくは可変ドメインまたは請求項59に記載の使用。
【請求項６４】
前記慢性閉塞性肺疾患が慢性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎および気腫からなる群より選択される、請求項60に記載のアンタゴニストもしくは可変ドメインまたは請求項59に記載の使用。
【請求項６５】
前記肺炎が細菌性肺炎である、請求項60に記載のアンタゴニストもしくは可変ドメインまたは請求項59に記載の使用。
【請求項６６】
癌を治療および／または予防するための請求項40〜46のいずれか１項に記載のVEGFアンタゴニストまたは可変ドメイン。
【請求項６７】
癌を治療および／または予防するための医薬品の製造における請求項40〜46のいずれか１項に記載のVEGFアンタゴニストまたは可変ドメインの使用。
【請求項６８】
前記癌が肺癌、結腸直腸癌、頭頚部癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌および卵巣癌からなる群より選択される固体癌である、請求項66に記載のアンタゴニストもしくは可変ドメインまたは請求項67に記載の使用。
【請求項６９】
請求項40〜46のいずれか１項に記載のVEGFアンタゴニストまたは可変ドメインを含有する肺送達デバイス。
【請求項７０】
デバイスが吸入器または鼻腔内投与デバイスである、請求項69に記載のデバイス。
【請求項７１】
請求項40〜46のいずれか１項に記載のVEGFアンタゴニストまたは可変ドメインを含む経口製剤。
【請求項７２】
製剤が錠剤、丸薬、カプセル、液体またはシロップである、請求項71に記載の製剤。
【請求項７３】
前記アンタゴニストが請求項1〜7、12〜18および28〜39のいずれか1項に記載の可変ドメインを含む、請求項8〜11および40〜72のいずれか1項のアンタゴニスト、使用、方法、デバイスまたは製剤。
【請求項７４】
前記アンタゴニストが少なくとも50℃のTmを有する可変ドメインを含む、請求項8〜11および40〜72のいずれか1項のアンタゴニスト、使用、方法、デバイスまたは製剤。
【請求項７５】
可変ドメインが少なくとも50℃のTmを有する、請求項1〜7、12〜18および28〜39のいずれか1項に記載の可変ドメイン。
【請求項７６】
前記アンタゴニストが標準HUVEC細胞アッセイにおいて500nM〜50pMのND50でヒトVEGFを中和化する可変ドメインを含む、請求項8〜11および40〜72のいずれか1項に記載のアンタゴニスト、使用、方法、デバイスまたは製剤。
【請求項７７】
標準HUVEC細胞アッセイにおいて500nM〜50pMのND50でヒトVEGFを中和化する、請求項1〜7、12〜18および28〜39のいずれか1項に記載の可変ドメイン。
【請求項７８】
請求項1〜7、12〜18、28〜39、41〜46、75および77のいずれか1項に記載の可変ドメインを含む二重特異的リガンド。
【請求項７９】
請求項1〜7、12〜18および28〜39、41〜46、75および77のいずれか1項に記載の免疫グロブリン単一可変ドメインを含むポリペプチドをコードする単離されたまたは組換え体核酸。
【請求項８０】
請求項79に記載の核酸を含むベクター。
【請求項８１】
請求項79に記載の核酸または請求項80に記載のベクターを含む宿主細胞。
【請求項８２】
免疫グロブリン単一可変ドメインを含むポリペプチドを作製する方法であって、免疫グロブリン単一可変ドメインを含むポリペプチドを作製する前記核酸またはベクターを発現するために好適な条件下に、請求項81に記載の宿主細胞を維持するステップを含んでなる前記方法。
【請求項８３】
ポリペプチドを単離するステップおよび、任意に、変異体、例えば、単離されたポリペプチドより改善されたアフィニティおよび／またはND50を有する突然変異体を作製するステップをさらに含んでなる、前記82に記載の方法。
【請求項８４】
請求項1〜7、12〜18および28〜39、41〜46、75および77のいずれか1項に記載の免疫グロブリン単一可変ドメインまたは先行する請求項のアンタゴニスト、ならびに製薬上許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項８５】
DOM15-26-593のアミノ酸配列（図5に示した）と少なくとも97％同一である配列を含むポリペプチドであって、さらに抗体定常領域のドメインを含む前記ポリペプチド。
【請求項８６】
DOM15-26-593のヌクレオチド配列（図20Cに示した）と少なくとも80％同一である配列によりコードされたポリペプチドであって、さらに抗体定常領域のドメインを含む前記ポリペプチド。
【請求項８７】
請求項85または86に記載のポリペプチドを含む融合タンパク質であって、さらに抗体定常領域のドメインを含む前記融合タンパク質。
【請求項８８】
請求項85または86に記載のポリペプチドまたは請求項87に記載の融合タンパク質をコードする単離されたまたは組換え体核酸であって、さらに抗体定常領域のドメインをコードする核酸を含む前記核酸。
【請求項８９】
さらに抗体定常ドメインを含む、請求項1〜7、12〜18および28〜39、41-46、75および77のいずれか1項に記載の免疫グロブリン単一可変ドメインまたは先行する請求項のいずれか1項のアンタゴニストまたは請求項85もしくは86に記載のポリペプチド。
【請求項９０】
必要に応じてFcのN末端が可変ドメインのC末端と連結している（任意に、直接連結している）抗体Fcドメインを含む、先行する請求項のいずれか1項に記載の可変ドメイン、アンタゴニストまたはポリペプチド。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７Ａ】

【図７Ｂ】

【図７Ｃ】

【図７Ｄ】

【図８Ａ】

【図８Ｂ】

【図８Ｃ】

【図９】

【図１０Ａ】

【図１０Ｂ】

【図１０Ｃ】

【図１１Ａ】

【図１１Ｂ】

【図１１Ｃ】

【図１２】

【図１３Ａ】

【図１３Ｂ】

【図１４】

【図１５】

【図１６】

【図１７Ａ】

【図１７Ｂ】

【図１８】

【図１９Ａ】

【図１９Ｂ】

【図１９Ｃ】

【図１９Ｄ】

【図１９Ｅ】

【図１９Ｆ】

【図１９Ｇ】

【図１９Ｈ】

【図１９Ｉ】

【図１９Ｊ】

【図１９Ｋ】

【図１９Ｌ】

【図２０Ａ】

【図２０Ｂ】

【図２０Ｃ】

【図２０Ｄ】

【図２０Ｅ】

【図２１】

【図２２】

【図２３−１】

【図２３−２】

【図２４】

【図２５】

【図２６−１】

【図２６−２】

【図２６−３】

【図２７】

【図２８】

【図２９−１】

【図２９−２】

【図３０】

【図３１】

【図３２】

【図３３】

【図３４】

【図３５】

【図３６】

【図３７】

【図３８】

【図３９】

【図４０】

【図４１】

【図４２ａ】

【図４２ｂ】

【図４３】

【図４４】

【図４５】

【図４６】

【図４７Ａ】

【図４７Ｂ】

【図４８】

【図４９】

【図５０】

【図５１ａ−１】

【図５１ａ−２】

【図５１ａ−３】

【図５１ａ−４】

【図５１ａ−５】

【図５１ａ−６】

【図５１ａ−７】

【図５１ｂ−１】

【図５１ｂ−２】

【図５１ｂ−３】

【図５１ｂ−４】

【図５１ｂ−５】

【図５１ｂ−６】

【図５１ｂ−７】

【図５１ｂ−８】

【図５１ｂ−９】

【図５１ｂ−１０】

【図５１ｂ−１１】

【図５１ｂ−１２】

【図５１ｂ−１３】

【図５１ｂ−１４】

【図５１ｂ−１５】

【図５２Ａ】

【図５２Ｂ】

【図５２Ｃ】

【公表番号】特表２０１０−５３０３６４（Ｐ２０１０−５３０３６４Ａ）
【公表日】平成２２年９月９日（２０１０．９．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５１０８８８（Ｐ２０１０−５１０８８８）
【出願日】平成２０年６月４日（２００８．６．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００８／０５０４０７
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１４９１５０
【国際公開日】平成２０年１２月１１日（２００８．１２．１１）
【出願人】（５０２１９７０４６）ドマンティス　リミテッド (47)
【Ｆターム（参考）】