ポリマーコーティングを有するステント、それらを生産するための方法及び再狭窄防止のためのそれらの使用
ポリマーがコートされたステント、それを製造するための方法及び再狭窄を防止するためのそれらの使用が開示される。
【発明の詳細な説明】
ポリマーコーティングを有するステント、それらを生産するための方法及び再狭窄防止のためのそれらの使用 本発明は、ポリマーコーティングを有するステント、それらを生産するための方法及び再狭窄を防止するためのそれらの使用に関する。
先行技術
ch〔Clinical Dictionary〕，257thedition，W．de Gruyter Publisher)。ステントは、ヒト又は動物の体内のダクト様構造を開いたままにするのを可能にする内部プロテーゼである（例えば血管、食道、気管、胆管ステント）。それらは、閉鎖（例えばアテローム性動脈硬化症）による又は（例えば腫瘍からの）外部からの圧力による収縮のための緩和処置として用いられる。再狭窄防止のために、例えば血管又は介入的放射線医学的方法（バルーン血管形成術）における外科的介入後、放射能ステントが用いられる。
以前に開示されるステントの表面は金属製であり例えばステンレススチール、ニチノールもしくは金からなるか、又はポリマーの層で、例えばポリウレタン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸もしくはコポリマーで覆われる。
ステントは、治療剤を含み、それを徐々に放出するポリマー層でコートされることも知られている。このようなステントは、例えば特許出願WO 91／12779に記載される。
欧州特許出願EP O 819 446 A2において、キレート化剤でコートされたステントが記載されている。ステントは放射性インプラントが行われるように、移植の前に、放射性同位体と共に溶液内に浸される。しかしながら他の治療と対照的に、放射性同位体は血流に達しない。しかし、この出願において提案されるステントにおいては、選択されたキレート化剤全ては複合剤としての特性がほとんどないので、放射性同位体がステントに結合し続けることを保証しない。
現在、ステントは体のために、外来物であり、非許容反応がおこるという問題がある。更に、放射性インプラントについて、その放射性同位体がその表面に永久的に結合し、生体内ではなれないであろうことが保証されなければならない。
これにより、本発明の目的は、慣用的なステントより優れた許容性で、その表面治療剤が結合した利用できるステントを作ることである。放射性同位体が治療剤として用いられるなら、その放射性同位体は、その放射性イオンが生体内ではなれないようにステントに永久的に結合されなければならない。
この目的は、クレームを特徴とする以下に記載のステントにより達成される。
発明の記載 先に概説される目的は、ステントの表面が、更に治療剤を供し又は含み得る親水性物質が連結されたポリマーでコートされることで、本発明により達成される。
これにより、本発明による装置は、治療剤のための特定のアフィニティーを有する親水性物質を有するポリマーが適用されたベースステント要素からなる。
市販のインプラントは、ベース要素、例えばニチノール、ステンレススチール又は金ステントとして用いることができる。Memothe
hatzステントが一般的である。Nitinolステントが好ましくは用いられる。
その表面親水性物質が連結した改変ポリウレタン、例えばポリエチレングリコール、ポリサッカライド、シクロデキストリン又はポリアミノポリカルボン酸をポリマーとして考慮することができる。
治療剤は、親水性物質（例えば放射性金属イオンはDTPAとの極めて安定な複合体を形成する）又は封入化合物（例えばシクロデキストリンはIloprostとの極めて安定な封入化合物を形成する）とのいずれかの複合体を形成する。
親水性物質が複合化特性を有する程度まで、それらは金属イオン又は放射性同位体を固定することができる。ポリアミノポリカルボン酸、クラウンエーテル、ビス−、オリゴ−又はポリホスホネート、オリゴ−又はポリペプチド、糖、例えばキトサン又はシクロデキストリン誘導体は複合化キレート化剤の例である。
本文献の文脈におけるポリアミノポリカルボン酸は、例えば、DTPA，DOTA，DO3A，TTHA及びそれらの誘導体である。例えば、化合物BOPTA、ブチルフェニル−DTPA、DTPA−BMEA、DTPA−BMA、ジシクロヘキシル−DTPA、ジシクロヘキシル−DOTA、DPDP、DTPA−又はDOTA置換化ポリマー、GlyMeDoTA、例えばGlyMeDOTA置換化ポリマー及びポルフィリン誘導体にも言及できよう。
元素Ag，Au，Ba，Bi，Ｃ，Co，Cr，Cu，Fe，Ga，Gd，Hg，Ho，In，Ir，Lu，Mn，Ｐ，Pb，Pd，Pm，Re，Rh，Ru，Sb，Sc，Sm，Tb，Tc又はＹの放射性同位体を放射性同位体として用いることができる。
本発明によるステントは、例えば次のように生産することができる：１．放射性治療剤をコートしたステント1．1 コートしていないステントは、最初に、ポリマー（例えば、両親媒性ポリエーテル；ジフェニルメタン−４，４’−ジイソシアネート及びブタンジオールの反応から得ることができるポリウレタン）でコートすることができる。このポリマーは、その表面上に複合化剤（例えばDTPAグループ）を有するように改変される。そのポリマーは溶媒（例えばクロロホルム）に溶け、ステントはそのポリマー溶液に浸される。ポリマー溶液からステントを除去した後、乾燥チャンバー内で室温で乾燥させられる。親水性ステントは直ちに用いることができる。
1．2 1．1に従ってコートされたステントは放射性金属（例えば111InCl3，90Ｙ）の溶液で処理される。そのステントを洗浄した後、この放射性治療剤でコートされたステントは直ちに用いることができる。
1．3 この方法の変形において、ステントは２段階でコートされる。この目的のため、最初に、ステントはアミノ基を含むポリマーで処理される。アミノ基は、任意に重合化の間、保護形態で存在する。次に、そのアミノ基は、文献に記載されるように、DTPA−一無水物と反応させられる。現在のステントは複合化剤（ここではDTPA)を含むポリマーコーティングを有する。次にこの方法でコートされたステントは、放射性金属（例えば111InCl3，90Ｙ）の溶液で処理される。ステントを洗った後、それは直ちに用いることができる。
1．4 その方法の別の変形において、結合剤（複合化剤を含むポリマー）でコートされたステントは生体に移植される。次に放射性同位体の溶液が血管内に投与される。この方法において、ステントは生体内で放射能でコートされる。この変形において、結合剤の複合化剤部分は、インプラントの許容性を増加させるために、生理的に許容される金属（例えばナトリウム、カルシウム、亜鉛、カリウム、リチウム、マグネシウム）でコートすることができる。これにより、例えばカルシウムイオンをDTPAグループにより複合化することができる。
２．非放射性治療剤でコートしたステント2．1 コートしていないステントは、最初に、ポリマー（例えば両親媒性ポリエーテル、ジフェニルメタン−４，４’−ジイソシアネート及びブタンジオールの反応から得ることができるポリウレタン）でコートすることができる。このポリマーは、表面上にシクロデキストリンを有するように改変される。そのポリマーは溶媒（例えばクロロホルム）に溶かされ、ステントはそのポリマー溶液に浸される。そのポリマー溶液からステントを除去した後、室温で乾燥チャンバー中で乾燥させる。その親水性ステントは直ちに用いることができる。
2．2 2．1に従ってコートされたステントは、治療剤（例えばIloprost）の溶液で処理される。治療剤は、シクロデキストリンとの封入化合物を形成し、ステントに結合したままになる。洗った後、その治療剤がコートされたステントは直ちに用いることができる。上述の方法は、一般に、０〜80℃の温度で行われる。各々のポリマーによりステントをコートするために適切な溶媒を用いることができる。非水性溶媒を用いる場合、移植前にそれは除去すべきである。
放射性ステントは、２又はそれ超の異なるアイソトープでコートすこともできる。特に、１つのステントで短い及び長い寿命のアイソトープを（例えば、55Feと共に55Coを、又は57Coと共に99Moを）一緒に適用することもできる。
原則として上述の方法う行うために必要な研究ステップは当業者に周知である。特定の実施形態は実施例に詳述される。
ポリマーでコートされた放射性ステントの生産のための別の方法はドイツ公開明細書DE 196 04 173 A1に開示される医療対象物上に抗トロンボゲン表面を形成するための方法に基づく。この方法において、官能化ポリマーが、高温及び減圧下での化学的蒸着によりステントのベース金属要素に適用される。アミノ基を含むポリマーが適用されるなら、ステントは、反応形態、例えばDTPA無水物において複合化剤を含む溶液でポリマーコーティングした後に処理することができる。
化学反応はそのポリマーと複合化剤との間の本当の結合を引きおこす。あるいは、ポリマーでコートされたステントは、スペーサー分子、例えば別の反応ステップにおいて複合化剤が結合したジイソシアネート又はジカルボン酸クロライドで処理することもできる。本願の文脈におけるスペーサー分子は、ポリマー表面と複合化剤との間の化学的連結に適した分子であり、スペーサーの効果を供する。
用いる複合化剤は、例えばDTPA，DOTA，DO3A、及びTTHAであり、これら全ては特に優れた複合化特性を有する。それらは、ポリマー及び複合化剤でコートされたステントを、放射性金属イオンを伴う溶液に浸した後、これらのイオンがステントの表面に結合し続けるように、金属イオンと特に安定な複合体を形成する。
金属複合体の安定性は、その金属イオンが生体内でさえインプラントからはなれないよう優れている。好ましいアイソトープは186Re，188Re，111In,90Ｙ，55Co，57Co，55Fe及び99Moである。この実施形態において、そのステントにいくつかの放射性同位体を同時に適用することもできる。放射性同位体はβ又はγ放射線を放射する。
更に、本発明による放射性ステントは、ポリマー層を、オレフィンのプラズマ重合化の助けで、ポリマー層をベースステント要素に適用することによっても生産することができる。この方法は、例えばドイツ公開明細書DE 196 47 280 A1に記載される。適切なオレフィンは、例えばアリルアミン、アリルアルコール、プロパラギルアルコール、ブテノール、ブチルアミン、アクリル酸、アクリル酸誘導体、アクリレート及びヒドロキシメチルアクリレートである。複合化剤は、直接的に、又はスペーサー分子により、この方法で形成されたポリマー層の官能基に結合させることができる。この方法で生産されたステントも、好ましくは、アイソトープ186Re，188Re，111In，90Ｙ，55Co，57Co，55Fe及び99Moの放射性金属イオンを含む溶液との移植の前に処理される。
放射性物質に加えて、医薬、例えばIloprostをステントに適用することも可能である。Iloprostのようなプロスタグランジン誘導体は、上述の通り、改変ポリマー表面上に位置したシクロデキストリン誘導体に挿入することができる。
本発明によるステントは、上述の目的を達成する。本発明によるステントは生理的に十分に許容される。
複合化剤を含むステントは、問題なく、開示される方法により正確な投与量で放射能で標識することができる。動物モデルで示すことができるように、バルーン露出後の再狭窄は本発明による放射性ステントの移植によりかなり阻害された。
本発明によるステントの特定の利点は、医療実施者があらかじめ彼らの必要に従ってステントを選択し、その選択されたステントを記載される方法により活性化することができることである。活性化は、１又は複数の放射性同位体を加えることにより及び／又は担体中に挿入される１又は複数の医薬（キレート剤又はシクロデキストリン）を適用することにより行われる。これは、各々の患者の個々の必要性に合わせることを可能にする。その少量の材料及びそのために必要とされる溶液は、問題の医療実施者がまだコートされていないステントを所定の順番で個々の溶液に浸すことのみを必要とするように適切に調製されて送り出すことができる。これにより、本発明は、本発明による方法のために調製された材料、溶液、及び調製物（キット）にも関する。
本発明による放射性ステントの別の利点は、所定のキレート化剤の特に優れた複合化特性のため、放射性同位体が、生体内でステント表面から離れず、及び／又は他のイオンと交換しないほど永久的にポリマー表面に結合される。本発明による放射性ステントの許容性は、周知の放射性ステントと比べてかなり大きい。
実施例 以下の実施例は、非限定的に本発明の対象を説明する。
実施例１ 188Re−DTPA充填ステント 両親媒性ポリエーテル、ジフェニルメタン−４，４’−ジイソシアネート及び鎖延長剤としてのブタンジオールを反応させることにより得ることができるポリウレタンをポリマーとして用いる。連結することができる基の収率を高めるために、更なる官能基、例えばアミノ基を個々の構成物に含めることができ、それらは、任意に、重合化の間、保護された形態で任意に反応し得る。ステントは、それらを、ポリマーの５％クロロホルム溶液に浸すことによってコートされる。その後、それらは室温でクリーンルーム乾燥チャンバー内で乾燥される。その平均の層の厚さは20μｍである。DTPAでのコーティングは、文献に記載され、当業者に周知であるように、遊離アミノ基をDTPA−無水物と反応させることによって行われる。複合化は、当業者に周知であるように、レニウム塩の溶液で行われる。
次にステントは直ちに用いることができる。
実施例２ 111In−DTPAステントキット ステントのポリマーでのコーティング及び次のDTPA−無水物との反応を実施例１に記載される通り行う。ステントはこの形態で放射線医学者に送られる。投与直前に、放射線医学者はステントを111Inイオンを含む溶液に浸し、この方法を行う。次にステントをインプラントする。
実施例３ 111In−DTPAステントキット ステントのポリマーでのコーティングを実施例１に記載される通り行う。ステントはこの形態で放射線医学者に送られる。投与直前に、放射線医学者はステントをDTPA−無水物の溶液に浸してリガンドをステントに適用する。ステントをその溶液から取り出し、それを乾燥させた後、111Inイオンとの反応を行う。この目的のため、ステントを111Inイオンを含む第２の溶液に浸してこの方法を行う。それを再び乾燥させた後、ステントを移植する。
実施例４ 111In−DTPAステントキット ステントのポリマーでのコーティング及び次のDTPA−無水物との反応を実施例１に記載される通り行う。ステントはこの形態で放射線医学者に送られる。ステントの投与の後、放射線医学者は放射性111Inイオンを含む溶液を適用カテーテルにより注入する。この溶液は、移植したステントにより流れ、放射性同位体はステントに結合したリガンドにより溶液から選択的に除去され、ステント上に永久的に固定される。
実施例５４−アミノ−〔２，２〕−パラシクロファンの化学的蒸着(CVD)重合化による金属ステントのコーティングを適切にデザインされた単位で行う。その単位を、アルゴンが担体ガスとして機能するアルゴン加圧シリンダーに接続する。供給されたアルゴンには、30mmの外側直径の380mm長クオーツガラス管を伴う。そのクオーツガラス管をその他端をステンレススチール加圧容器に接続する。クオーツガラス管は320mmの加熱の長さ及び32mmの内径を有する３−ゾーン管炉内で自由に流れるように支持される。全ての３つの加熱ゾーンは800℃まで加熱することができる。
コートすべきステントを除去可能な視認できるガラスによりサンプル容器に固定する。次にその反応炉を再び閉じてそのユニットを、メインスイッチに入れることで作動を開始させる。同時に、冷却サイクルを稼動させ、加圧容器壁を100℃に加熱する。次に計量した量のモノマーを伴う磁製ボートを昇華ゾーンに入れ、それを再び閉じる。次にその反応炉を0.03mbarのベース圧に減圧する。20sccmの担体ガス流を流し、次に0.2mbarの作動圧を確立する。ここでは、一定の担体ガス流及び作動圧が用意される。680℃の要求される熱分解温度を設定し、熱分解ゾーンにおいてこの温度に達するまで待つ。次にサンプル容器を20回転／分の回転速度で回転させ、昇華ゾーンを290℃に加熱する。そのコーティング工程を層厚モニターにより確認する。280nmの要求される層厚に達した時にそのコーティング工程を終えることができる。この目的のため、炉のコントローラー、サンプル容器のサンプルのトルクモーター及び担体ガス流を止め、流量制御バルブを開き、再びベース圧まで減圧する。次にポンプを止め、そのユニットをベンチレーターバルブで換気し、そしてサンプルを除去する。
スペーサー分子によりDTPAを連結するために、そのコートされたステントを室温で12時間、10重量％のエーテルヘキサメチレンジイソシアネート溶液500ml中でインキュベートする。次にサンプルをエーテルで洗い、真空下で乾燥させる。次にこの方法でコートされたステントを40℃で２時間、DMSO中のDTPA無水物の溶液と共にインキュベートする。それを再び洗浄した後、その表面を通常の方法で188Reイオンで満たす。
ポリマーコーティングを有するステント、それらを生産するための方法及び再狭窄防止のためのそれらの使用 本発明は、ポリマーコーティングを有するステント、それらを生産するための方法及び再狭窄を防止するためのそれらの使用に関する。
先行技術
ch〔Clinical Dictionary〕，257thedition，W．de Gruyter Publisher)。ステントは、ヒト又は動物の体内のダクト様構造を開いたままにするのを可能にする内部プロテーゼである（例えば血管、食道、気管、胆管ステント）。それらは、閉鎖（例えばアテローム性動脈硬化症）による又は（例えば腫瘍からの）外部からの圧力による収縮のための緩和処置として用いられる。再狭窄防止のために、例えば血管又は介入的放射線医学的方法（バルーン血管形成術）における外科的介入後、放射能ステントが用いられる。
以前に開示されるステントの表面は金属製であり例えばステンレススチール、ニチノールもしくは金からなるか、又はポリマーの層で、例えばポリウレタン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸もしくはコポリマーで覆われる。
ステントは、治療剤を含み、それを徐々に放出するポリマー層でコートされることも知られている。このようなステントは、例えば特許出願WO 91／12779に記載される。
欧州特許出願EP O 819 446 A2において、キレート化剤でコートされたステントが記載されている。ステントは放射性インプラントが行われるように、移植の前に、放射性同位体と共に溶液内に浸される。しかしながら他の治療と対照的に、放射性同位体は血流に達しない。しかし、この出願において提案されるステントにおいては、選択されたキレート化剤全ては複合剤としての特性がほとんどないので、放射性同位体がステントに結合し続けることを保証しない。
現在、ステントは体のために、外来物であり、非許容反応がおこるという問題がある。更に、放射性インプラントについて、その放射性同位体がその表面に永久的に結合し、生体内ではなれないであろうことが保証されなければならない。
これにより、本発明の目的は、慣用的なステントより優れた許容性で、その表面治療剤が結合した利用できるステントを作ることである。放射性同位体が治療剤として用いられるなら、その放射性同位体は、その放射性イオンが生体内ではなれないようにステントに永久的に結合されなければならない。
この目的は、クレームを特徴とする以下に記載のステントにより達成される。
発明の記載 先に概説される目的は、ステントの表面が、更に治療剤を供し又は含み得る親水性物質が連結されたポリマーでコートされることで、本発明により達成される。
これにより、本発明による装置は、治療剤のための特定のアフィニティーを有する親水性物質を有するポリマーが適用されたベースステント要素からなる。
市販のインプラントは、ベース要素、例えばニチノール、ステンレススチール又は金ステントとして用いることができる。Memothe
hatzステントが一般的である。Nitinolステントが好ましくは用いられる。
その表面親水性物質が連結した改変ポリウレタン、例えばポリエチレングリコール、ポリサッカライド、シクロデキストリン又はポリアミノポリカルボン酸をポリマーとして考慮することができる。
治療剤は、親水性物質（例えば放射性金属イオンはDTPAとの極めて安定な複合体を形成する）又は封入化合物（例えばシクロデキストリンはIloprostとの極めて安定な封入化合物を形成する）とのいずれかの複合体を形成する。
親水性物質が複合化特性を有する程度まで、それらは金属イオン又は放射性同位体を固定することができる。ポリアミノポリカルボン酸、クラウンエーテル、ビス−、オリゴ−又はポリホスホネート、オリゴ−又はポリペプチド、糖、例えばキトサン又はシクロデキストリン誘導体は複合化キレート化剤の例である。
本文献の文脈におけるポリアミノポリカルボン酸は、例えば、DTPA，DOTA，DO3A，TTHA及びそれらの誘導体である。例えば、化合物BOPTA、ブチルフェニル−DTPA、DTPA−BMEA、DTPA−BMA、ジシクロヘキシル−DTPA、ジシクロヘキシル−DOTA、DPDP、DTPA−又はDOTA置換化ポリマー、GlyMeDoTA、例えばGlyMeDOTA置換化ポリマー及びポルフィリン誘導体にも言及できよう。
元素Ag，Au，Ba，Bi，Ｃ，Co，Cr，Cu，Fe，Ga，Gd，Hg，Ho，In，Ir，Lu，Mn，Ｐ，Pb，Pd，Pm，Re，Rh，Ru，Sb，Sc，Sm，Tb，Tc又はＹの放射性同位体を放射性同位体として用いることができる。
本発明によるステントは、例えば次のように生産することができる：１．放射性治療剤をコートしたステント1．1 コートしていないステントは、最初に、ポリマー（例えば、両親媒性ポリエーテル；ジフェニルメタン−４，４’−ジイソシアネート及びブタンジオールの反応から得ることができるポリウレタン）でコートすることができる。このポリマーは、その表面上に複合化剤（例えばDTPAグループ）を有するように改変される。そのポリマーは溶媒（例えばクロロホルム）に溶け、ステントはそのポリマー溶液に浸される。ポリマー溶液からステントを除去した後、乾燥チャンバー内で室温で乾燥させられる。親水性ステントは直ちに用いることができる。
1．2 1．1に従ってコートされたステントは放射性金属（例えば111InCl3，90Ｙ）の溶液で処理される。そのステントを洗浄した後、この放射性治療剤でコートされたステントは直ちに用いることができる。
1．3 この方法の変形において、ステントは２段階でコートされる。この目的のため、最初に、ステントはアミノ基を含むポリマーで処理される。アミノ基は、任意に重合化の間、保護形態で存在する。次に、そのアミノ基は、文献に記載されるように、DTPA−一無水物と反応させられる。現在のステントは複合化剤（ここではDTPA)を含むポリマーコーティングを有する。次にこの方法でコートされたステントは、放射性金属（例えば111InCl3，90Ｙ）の溶液で処理される。ステントを洗った後、それは直ちに用いることができる。
1．4 その方法の別の変形において、結合剤（複合化剤を含むポリマー）でコートされたステントは生体に移植される。次に放射性同位体の溶液が血管内に投与される。この方法において、ステントは生体内で放射能でコートされる。この変形において、結合剤の複合化剤部分は、インプラントの許容性を増加させるために、生理的に許容される金属（例えばナトリウム、カルシウム、亜鉛、カリウム、リチウム、マグネシウム）でコートすることができる。これにより、例えばカルシウムイオンをDTPAグループにより複合化することができる。
２．非放射性治療剤でコートしたステント2．1 コートしていないステントは、最初に、ポリマー（例えば両親媒性ポリエーテル、ジフェニルメタン−４，４’−ジイソシアネート及びブタンジオールの反応から得ることができるポリウレタン）でコートすることができる。このポリマーは、表面上にシクロデキストリンを有するように改変される。そのポリマーは溶媒（例えばクロロホルム）に溶かされ、ステントはそのポリマー溶液に浸される。そのポリマー溶液からステントを除去した後、室温で乾燥チャンバー中で乾燥させる。その親水性ステントは直ちに用いることができる。
2．2 2．1に従ってコートされたステントは、治療剤（例えばIloprost）の溶液で処理される。治療剤は、シクロデキストリンとの封入化合物を形成し、ステントに結合したままになる。洗った後、その治療剤がコートされたステントは直ちに用いることができる。上述の方法は、一般に、０〜80℃の温度で行われる。各々のポリマーによりステントをコートするために適切な溶媒を用いることができる。非水性溶媒を用いる場合、移植前にそれは除去すべきである。
放射性ステントは、２又はそれ超の異なるアイソトープでコートすこともできる。特に、１つのステントで短い及び長い寿命のアイソトープを（例えば、55Feと共に55Coを、又は57Coと共に99Moを）一緒に適用することもできる。
原則として上述の方法う行うために必要な研究ステップは当業者に周知である。特定の実施形態は実施例に詳述される。
ポリマーでコートされた放射性ステントの生産のための別の方法はドイツ公開明細書DE 196 04 173 A1に開示される医療対象物上に抗トロンボゲン表面を形成するための方法に基づく。この方法において、官能化ポリマーが、高温及び減圧下での化学的蒸着によりステントのベース金属要素に適用される。アミノ基を含むポリマーが適用されるなら、ステントは、反応形態、例えばDTPA無水物において複合化剤を含む溶液でポリマーコーティングした後に処理することができる。
化学反応はそのポリマーと複合化剤との間の本当の結合を引きおこす。あるいは、ポリマーでコートされたステントは、スペーサー分子、例えば別の反応ステップにおいて複合化剤が結合したジイソシアネート又はジカルボン酸クロライドで処理することもできる。本願の文脈におけるスペーサー分子は、ポリマー表面と複合化剤との間の化学的連結に適した分子であり、スペーサーの効果を供する。
用いる複合化剤は、例えばDTPA，DOTA，DO3A、及びTTHAであり、これら全ては特に優れた複合化特性を有する。それらは、ポリマー及び複合化剤でコートされたステントを、放射性金属イオンを伴う溶液に浸した後、これらのイオンがステントの表面に結合し続けるように、金属イオンと特に安定な複合体を形成する。
金属複合体の安定性は、その金属イオンが生体内でさえインプラントからはなれないよう優れている。好ましいアイソトープは186Re，188Re，111In,90Ｙ，55Co，57Co，55Fe及び99Moである。この実施形態において、そのステントにいくつかの放射性同位体を同時に適用することもできる。放射性同位体はβ又はγ放射線を放射する。
更に、本発明による放射性ステントは、ポリマー層を、オレフィンのプラズマ重合化の助けで、ポリマー層をベースステント要素に適用することによっても生産することができる。この方法は、例えばドイツ公開明細書DE 196 47 280 A1に記載される。適切なオレフィンは、例えばアリルアミン、アリルアルコール、プロパラギルアルコール、ブテノール、ブチルアミン、アクリル酸、アクリル酸誘導体、アクリレート及びヒドロキシメチルアクリレートである。複合化剤は、直接的に、又はスペーサー分子により、この方法で形成されたポリマー層の官能基に結合させることができる。この方法で生産されたステントも、好ましくは、アイソトープ186Re，188Re，111In，90Ｙ，55Co，57Co，55Fe及び99Moの放射性金属イオンを含む溶液との移植の前に処理される。
放射性物質に加えて、医薬、例えばIloprostをステントに適用することも可能である。Iloprostのようなプロスタグランジン誘導体は、上述の通り、改変ポリマー表面上に位置したシクロデキストリン誘導体に挿入することができる。
本発明によるステントは、上述の目的を達成する。本発明によるステントは生理的に十分に許容される。
複合化剤を含むステントは、問題なく、開示される方法により正確な投与量で放射能で標識することができる。動物モデルで示すことができるように、バルーン露出後の再狭窄は本発明による放射性ステントの移植によりかなり阻害された。
本発明によるステントの特定の利点は、医療実施者があらかじめ彼らの必要に従ってステントを選択し、その選択されたステントを記載される方法により活性化することができることである。活性化は、１又は複数の放射性同位体を加えることにより及び／又は担体中に挿入される１又は複数の医薬（キレート剤又はシクロデキストリン）を適用することにより行われる。これは、各々の患者の個々の必要性に合わせることを可能にする。その少量の材料及びそのために必要とされる溶液は、問題の医療実施者がまだコートされていないステントを所定の順番で個々の溶液に浸すことのみを必要とするように適切に調製されて送り出すことができる。これにより、本発明は、本発明による方法のために調製された材料、溶液、及び調製物（キット）にも関する。
本発明による放射性ステントの別の利点は、所定のキレート化剤の特に優れた複合化特性のため、放射性同位体が、生体内でステント表面から離れず、及び／又は他のイオンと交換しないほど永久的にポリマー表面に結合される。本発明による放射性ステントの許容性は、周知の放射性ステントと比べてかなり大きい。
実施例 以下の実施例は、非限定的に本発明の対象を説明する。
実施例１ 188Re−DTPA充填ステント 両親媒性ポリエーテル、ジフェニルメタン−４，４’−ジイソシアネート及び鎖延長剤としてのブタンジオールを反応させることにより得ることができるポリウレタンをポリマーとして用いる。連結することができる基の収率を高めるために、更なる官能基、例えばアミノ基を個々の構成物に含めることができ、それらは、任意に、重合化の間、保護された形態で任意に反応し得る。ステントは、それらを、ポリマーの５％クロロホルム溶液に浸すことによってコートされる。その後、それらは室温でクリーンルーム乾燥チャンバー内で乾燥される。その平均の層の厚さは20μｍである。DTPAでのコーティングは、文献に記載され、当業者に周知であるように、遊離アミノ基をDTPA−無水物と反応させることによって行われる。複合化は、当業者に周知であるように、レニウム塩の溶液で行われる。
次にステントは直ちに用いることができる。
実施例２ 111In−DTPAステントキット ステントのポリマーでのコーティング及び次のDTPA−無水物との反応を実施例１に記載される通り行う。ステントはこの形態で放射線医学者に送られる。投与直前に、放射線医学者はステントを111Inイオンを含む溶液に浸し、この方法を行う。次にステントをインプラントする。
実施例３ 111In−DTPAステントキット ステントのポリマーでのコーティングを実施例１に記載される通り行う。ステントはこの形態で放射線医学者に送られる。投与直前に、放射線医学者はステントをDTPA−無水物の溶液に浸してリガンドをステントに適用する。ステントをその溶液から取り出し、それを乾燥させた後、111Inイオンとの反応を行う。この目的のため、ステントを111Inイオンを含む第２の溶液に浸してこの方法を行う。それを再び乾燥させた後、ステントを移植する。
実施例４ 111In−DTPAステントキット ステントのポリマーでのコーティング及び次のDTPA−無水物との反応を実施例１に記載される通り行う。ステントはこの形態で放射線医学者に送られる。ステントの投与の後、放射線医学者は放射性111Inイオンを含む溶液を適用カテーテルにより注入する。この溶液は、移植したステントにより流れ、放射性同位体はステントに結合したリガンドにより溶液から選択的に除去され、ステント上に永久的に固定される。
実施例５４−アミノ−〔２，２〕−パラシクロファンの化学的蒸着(CVD)重合化による金属ステントのコーティングを適切にデザインされた単位で行う。その単位を、アルゴンが担体ガスとして機能するアルゴン加圧シリンダーに接続する。供給されたアルゴンには、30mmの外側直径の380mm長クオーツガラス管を伴う。そのクオーツガラス管をその他端をステンレススチール加圧容器に接続する。クオーツガラス管は320mmの加熱の長さ及び32mmの内径を有する３−ゾーン管炉内で自由に流れるように支持される。全ての３つの加熱ゾーンは800℃まで加熱することができる。
コートすべきステントを除去可能な視認できるガラスによりサンプル容器に固定する。次にその反応炉を再び閉じてそのユニットを、メインスイッチに入れることで作動を開始させる。同時に、冷却サイクルを稼動させ、加圧容器壁を100℃に加熱する。次に計量した量のモノマーを伴う磁製ボートを昇華ゾーンに入れ、それを再び閉じる。次にその反応炉を0.03mbarのベース圧に減圧する。20sccmの担体ガス流を流し、次に0.2mbarの作動圧を確立する。ここでは、一定の担体ガス流及び作動圧が用意される。680℃の要求される熱分解温度を設定し、熱分解ゾーンにおいてこの温度に達するまで待つ。次にサンプル容器を20回転／分の回転速度で回転させ、昇華ゾーンを290℃に加熱する。そのコーティング工程を層厚モニターにより確認する。280nmの要求される層厚に達した時にそのコーティング工程を終えることができる。この目的のため、炉のコントローラー、サンプル容器のサンプルのトルクモーター及び担体ガス流を止め、流量制御バルブを開き、再びベース圧まで減圧する。次にポンプを止め、そのユニットをベンチレーターバルブで換気し、そしてサンプルを除去する。
スペーサー分子によりDTPAを連結するために、そのコートされたステントを室温で12時間、10重量％のエーテルヘキサメチレンジイソシアネート溶液500ml中でインキュベートする。次にサンプルをエーテルで洗い、真空下で乾燥させる。次にこの方法でコートされたステントを40℃で２時間、DMSO中のDTPA無水物の溶液と共にインキュベートする。それを再び洗浄した後、その表面を通常の方法で188Reイオンで満たす。
【特許請求の範囲】
１．治療剤のための特定のアフィニティーを有する親水性物質を有する、ポリマーが適用された基体からなることを特徴とするポリマーがコートされたステント。
２．前記ポリマーが、親水性物質として、複合化剤DTPA，DOTA，DO3A、もしくはTTHA又はそれらの誘導体のうちの１つを含むことを特徴とする請求項１に記載のポリマーがコートされたステント。
３．前記ポリマーが、親水性物質として、複合化剤BOPTA、ブチルフェニル−DTPA、DTPA−BMEA、DTPA−BMA、ジシクロヘキシル−DTPA、ジシクロヘキシル−DOTA、DPDP、ペルヒドリン誘導体、DTPA−もしくはDOTA−置換化ポリマー、GlyMeDOTA又はGlyMeDOTA−置換化ポリマーのうちの１つを含むことを特徴とする請求項１に記載のポリマーがコートされたステント。
４．前記ステントが、元素：Ag，Au，Ba，Bi，Co，Cr，Cu，Fe，Ga，Gd，Hg，Ho，In，Ir，Lu，Mn，Pb，Pd，Pm，Re，Rh，Ru，Sb，Sc，Sm，Tb，Tc又はＹから選択される１又は複数の放射性同位体を含むことを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載のポリマーがコートされたステント。
５．前記ステントが、同位体：186Re，188Re，111In,90Ｙ，55Co，57Co，55Fe及び99Moから選択される１又は複数の放射性同位体を含むことを特徴とする請求項４に記載のポリマーがコートされたステント。
６．前記ステントの基体がニチノールステントであることを特徴とする請求項１に記載のポリマーがコートされたステント。
７．前記ポリマーが、親水性物質としてシクロデキストリンを含むことを特徴とする請求項１に記載のポリマーがコートされたステント。
８．前記ステントが、プロスタグランジン誘導体を更に含むことを特徴とする請求項７に記載のポリマーがコートされたステント。
９．放射性同位体及び別の治療剤を含むことを特徴とする先の請求項のいずれかに記載のポリマーがコートされたステント。
10．前記治療剤がプロスタグランジン誘導体であることを特徴とする請求項９に記載のポリマーがコートされたステント。
11．ポリマーがコートされたステントを製造するための方法であって、該ステントの金属製基体を高温かつ減圧下での化学的蒸着法により官能化ポリマーでコートし、そして別の工程において、複合化剤を化学反応により前記ポリマー内の官能基に結合させることを特徴とする方法。
12．ポリマーがコートされたステントを製造するための方法であって、該ステントの金属製基体を高温かつ減圧下での化学的蒸着法により官能化ポリマーでコートし、次にスペーサー分子を含む溶液で処理し、そして最後に別の工程において、複合化剤を含む溶液で処理することを特徴とする方法。
13．ポリマーがコートされたステントを製造するための方法であって、該ステントの基体をプラズマ重合法によりポリマーでコートし、そして別の工程において、複合化剤を化学反応により前記ポリマー中の官能基に結合させることを特徴とする方法。
14．ポリマーがコートされたステントを製造するための方法であって、該ステントの基体をプラズマ重合法によりポリマーでコートし、次にスペーサー分子を含む溶液で処理し、そして最後に別の工程において、複合化剤を含む溶液で処理することを特徴とする方法。
15．ポリマーがコートされたステントを製造するための方法であって、該ステントの金属製基体を高温かつ減圧下での化学的蒸着法により官能化ポリマーでコートし、そして別の工程において、シクロデキストリン誘導体を化学反応により前記ポリマー内の官能基に結合させることを特徴とする方法。
16．ポリマーがコートされたステントを製造するための方法であって、該ステントの金属製基体を高温かつ減圧下での化学的蒸着法により官能化ポリマーでコートし、次にスペーサー分子を含む溶液で処理し、そして最後に別の工程において、シクロデキストリン誘導体を含む溶液で処理することを特徴とする方法。
17．狭窄症を治療及び防止するための血管インプラントであって、該インプラントが請求項１〜10に記載のステントであることを特徴とするインプラント。
１．治療剤のための特定のアフィニティーを有する親水性物質を有する、ポリマーが適用された基体からなることを特徴とするポリマーがコートされたステント。
２．前記ポリマーが、親水性物質として、複合化剤DTPA，DOTA，DO3A、もしくはTTHA又はそれらの誘導体のうちの１つを含むことを特徴とする請求項１に記載のポリマーがコートされたステント。
３．前記ポリマーが、親水性物質として、複合化剤BOPTA、ブチルフェニル−DTPA、DTPA−BMEA、DTPA−BMA、ジシクロヘキシル−DTPA、ジシクロヘキシル−DOTA、DPDP、ペルヒドリン誘導体、DTPA−もしくはDOTA−置換化ポリマー、GlyMeDOTA又はGlyMeDOTA−置換化ポリマーのうちの１つを含むことを特徴とする請求項１に記載のポリマーがコートされたステント。
４．前記ステントが、元素：Ag，Au，Ba，Bi，Co，Cr，Cu，Fe，Ga，Gd，Hg，Ho，In，Ir，Lu，Mn，Pb，Pd，Pm，Re，Rh，Ru，Sb，Sc，Sm，Tb，Tc又はＹから選択される１又は複数の放射性同位体を含むことを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載のポリマーがコートされたステント。
５．前記ステントが、同位体：186Re，188Re，111In,90Ｙ，55Co，57Co，55Fe及び99Moから選択される１又は複数の放射性同位体を含むことを特徴とする請求項４に記載のポリマーがコートされたステント。
６．前記ステントの基体がニチノールステントであることを特徴とする請求項１に記載のポリマーがコートされたステント。
７．前記ポリマーが、親水性物質としてシクロデキストリンを含むことを特徴とする請求項１に記載のポリマーがコートされたステント。
８．前記ステントが、プロスタグランジン誘導体を更に含むことを特徴とする請求項７に記載のポリマーがコートされたステント。
９．放射性同位体及び別の治療剤を含むことを特徴とする先の請求項のいずれかに記載のポリマーがコートされたステント。
10．前記治療剤がプロスタグランジン誘導体であることを特徴とする請求項９に記載のポリマーがコートされたステント。
11．ポリマーがコートされたステントを製造するための方法であって、該ステントの金属製基体を高温かつ減圧下での化学的蒸着法により官能化ポリマーでコートし、そして別の工程において、複合化剤を化学反応により前記ポリマー内の官能基に結合させることを特徴とする方法。
12．ポリマーがコートされたステントを製造するための方法であって、該ステントの金属製基体を高温かつ減圧下での化学的蒸着法により官能化ポリマーでコートし、次にスペーサー分子を含む溶液で処理し、そして最後に別の工程において、複合化剤を含む溶液で処理することを特徴とする方法。
13．ポリマーがコートされたステントを製造するための方法であって、該ステントの基体をプラズマ重合法によりポリマーでコートし、そして別の工程において、複合化剤を化学反応により前記ポリマー中の官能基に結合させることを特徴とする方法。
14．ポリマーがコートされたステントを製造するための方法であって、該ステントの基体をプラズマ重合法によりポリマーでコートし、次にスペーサー分子を含む溶液で処理し、そして最後に別の工程において、複合化剤を含む溶液で処理することを特徴とする方法。
15．ポリマーがコートされたステントを製造するための方法であって、該ステントの金属製基体を高温かつ減圧下での化学的蒸着法により官能化ポリマーでコートし、そして別の工程において、シクロデキストリン誘導体を化学反応により前記ポリマー内の官能基に結合させることを特徴とする方法。
16．ポリマーがコートされたステントを製造するための方法であって、該ステントの金属製基体を高温かつ減圧下での化学的蒸着法により官能化ポリマーでコートし、次にスペーサー分子を含む溶液で処理し、そして最後に別の工程において、シクロデキストリン誘導体を含む溶液で処理することを特徴とする方法。
17．狭窄症を治療及び防止するための血管インプラントであって、該インプラントが請求項１〜10に記載のステントであることを特徴とするインプラント。
【公表番号】特表２００１−５２２２８２（Ｐ２００１−５２２２８２Ａ）
【公表日】平成１３年１１月１３日（２００１．１１．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願平１０−５４６６０８
【出願日】平成１０年４月２９日（１９９８．４．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ９８／０２５２８
【国際公開番号】ＷＯ９８／４８８５２
【国際公開日】平成１０年１１月５日（１９９８．１１．５）
【出願人】
【氏名又は名称】シェリング アクチェンゲゼルシャフト
【出願人】
【氏名又は名称】アンジオメト ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー メディツィンテヒニク コマンディトゲゼルシャフト
【公表日】平成１３年１１月１３日（２００１．１１．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１０年４月２９日（１９９８．４．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ９８／０２５２８
【国際公開番号】ＷＯ９８／４８８５２
【国際公開日】平成１０年１１月５日（１９９８．１１．５）
【出願人】
【氏名又は名称】シェリング アクチェンゲゼルシャフト
【出願人】
【氏名又は名称】アンジオメト ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー メディツィンテヒニク コマンディトゲゼルシャフト
[ Back to top ]