ポリユビキチンを標的とする方法と組成物
抗ポリユビキチンモノクローナル抗体、及び当該抗体の使用法が提供される。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
ポリユビキチンに特異的に結合し、モノユビキチンに特異的に結合しない単離された抗体。
【請求項2】
第一リジン連鎖が第二リジン連鎖と異なる場合に、第一リジン連鎖を含む第一ポリユビキチンを特異的に結合し、第二リジン連鎖を含む第二ポリユビキチンを特異的に結合しない単離された抗体。
【請求項3】
リジン6-連鎖性ポリユビキチン、リジン11-連鎖性ポリユビキチン、リジン27-連鎖性ポリユビキチン、リジン29-連鎖性ポリユビキチン、リジン33-連鎖性ポリユビキチン、リジン48-連鎖性ポリユビキチン、又はリジン63-連鎖性ポリユビキチンを特異的に結合する、請求項2に記載の抗体。
【請求項4】
前記第一ポリユビキチンがリジン48-連鎖性である、請求項2に記載の抗体。
【請求項5】
前記第二ポリユビキチンがリジン63-連鎖性である、請求項4に記載の抗体。
【請求項6】
前記第一ポリユビキチンがリジン63-連鎖性である、請求項2に記載の抗体。
【請求項7】
前記第二ポリユビキチンがリジン48-連鎖性である、請求項6に記載の抗体。
【請求項8】
第一リジン連鎖を含む第一ポリユビキチンと第二リジン連鎖を含む第二ポリユビキチンをともに特異的に結合する単離された抗体であって、該第一リジン連鎖が第二リジン連鎖と異なり、該抗体はモノユビキチンを特異的に結合せず、該抗体は、第一ポリユビキチンに対する抗体の結合親和性と比較して、実質的に減少した結合親和性で第二ポリユビキチンを結合する、抗体。
【請求項9】
リジン48-連鎖性ポリユビキチンを特異的に結合し、モノユビキチンを特異的に結合しない単離された抗体。
【請求項10】
それぞれ配列番号:1−25、151−175、265−279、392−459及び695−704;配列番号:27−51、177−201、281−295、461−528および706−715;配列番号:53−77、203−227、297−311、530−597および717−726;及び配列番号:313−327および728−737のいずれかのHVR-H1、HVR-H2、HVR-H3及びHVR-L3から選択される少なくとも一の高頻度可変(HVR)配列を含んでなる、請求項9に記載の抗体。
【請求項11】
HVR-H1、HVR-H2、HVR-H3から選択される少なくとも一の配列を含んでなり、該HVR-H1がアミノ酸配列 a b c d e f g h i j(配列番号:825)を含み、このときアミノ酸aがグリシンであり、アミノ酸bがフェニルアラニンであり、アミノ酸cがアスパラギンであり、アミノ酸dがバリン、フェニルアラニン、ロイシンおよびイソロイシンから選択され、アミノ酸eがセリンおよびチロシンから選択され、アミノ酸fがチロシンであり、アミノ酸gがセリンおよびチロシンから選択され、アミノ酸hがセリンおよびチロシンから選択され、アミノ酸iがイソロイシンおよびメチオニンから選択され、そして、アミノ酸jがヒスチジンであり、該HVR-H2がアミノ酸配列 k l m n o p q r s t u v w x y z a'(配列番号:826)を含み、このときアミノ酸kがセリンであり、アミノ酸lがイソロイシンであり、アミノ酸mがセリンおよびチロシンから選択され、アミノ酸nがプロリンおよびセリンから選択され、アミノ酸oがチロシンであり、アミノ酸pがチロシンであり、アミノ酸qがセリンおよびグリシンから選択され、アミノ酸rがセリンおよびチロシンから選択され、アミノ酸sはスレオニンであり、アミノ酸tはセリンおよびチロシンから選択され、アミノ酸uがチロシンであり、アミノ酸vがアラニンであり、アミノ酸wがアスパラギン酸であり、アミノ酸xがセリンであり、アミノ酸yがバリンであり、アミノ酸zがリジンであり、そして、アミノ酸a'がグリシンであり、該HVR-H3がアミノ酸配列 b' c' d' e' f' g' h' i' j' k' l'を含み、このときアミノ酸b'がグルタミン酸、セリン、グリシンおよびチロシンから選択され、アミノ酸c'がグリシン、チロシン、セリンおよびアスパラギンから選択され、アミノ酸d'がチロシン、セリン、リジン、フェニルアラニンおよびグルタミン酸から選択され、アミノ酸e'がセリン、チロシン、グリシンおよびトリプトファンから選択され、アミノ酸f'がグルタミン、チロシン、セリンおよびグリシンから選択され、アミノ酸g'がグリシン、セリン、チロシン、メチオニンおよびアラニンから選択され、アミノ酸h'がグリシン、アラニン、プロリンおよびイソロイシンから選択され、アミノ酸i'がフェニルアラニン、イソロイシン、メチオニン、アラニンおよびロイシンから選択されるか又は存在せず、アミノ酸j'がフェニルアラニンであるかまたは存在せず、アミノ酸k'がアスパラギン酸であり、そして、アミノ酸l'がチロシンである、請求項9に記載の抗体。
【請求項12】
HVR-H1、HVR-H2、HVR-H3から選択される少なくとも一の配列を含んでなり、該HVR-H1がアミノ酸配列 a b c d e f g h i j(配列番号:827)を含み、このときアミノ酸aがグリシンであり、アミノ酸bがフェニルアラニンであり、アミノ酸cがアスパラギンであり、アミノ酸dがイソロイシンであり、アミノ酸eがセリンおよびフェニルアラニンから選択され、アミノ酸fがチロシンであり、アミノ酸gがセリンおよびグリシンから選択され、アミノ酸hがセリンおよびグリシンから選択され、アミノ酸iがイソロイシンおよびメチオニンから選択され、そして、アミノ酸jがヒスチジンであり、該HVR-H2はアミノ酸配列 k l m n o p q r s t u v w x y z a'(配列番号:828)を含み、このときアミノ酸kはセリンであり、アミノ酸lがイソロイシンであり、アミノ酸mがチロシンであり、アミノ酸nがセリンであり、アミノ酸oがチロシンであり、アミノ酸pがチロシンであり、アミノ酸qがセリンであり、アミノ酸rがチロシンであり、アミノ酸sはスレオニンであり、アミノ酸tはセリンであり、アミノ酸uがチロシンであり、アミノ酸vがアラニンであり、アミノ酸wがアスパラギン酸であり、アミノ酸xがセリンであり、アミノ酸yがバリンであり、アミノ酸zがリジンであり、そしてアミノ酸a'がグリシンであり、該HVR-H3がアミノ酸配列 b' c' d' e' f' g' h' i' j' k'(配列番号:829)を含み、このときアミノ酸b'がセリンおよびグリシンから選択され、アミノ酸c'がチロシンであり、アミノ酸d'がセリンであり、アミノ酸e'がチロシンおよびトリプトファンから選択され、アミノ酸f'がセリン、チロシン、アルギニン、フェニルアラニンおよびヒスチジンから選択され、アミノ酸gがグルタミン酸、セリン、ロイシン、フェニルアラニン、メチオニン、アスパラギンおよびバリンから選択され、アミノ酸h'がアラニンおよびグリシンから選択され、アミノ酸i'がロイシン、メチオニン、フェニルアラニンおよびイソロイシンから選択され、アミノ酸j'がアスパラギン酸であり、そして、アミノ酸k'がチロシンである、請求項9に記載の抗体。
【請求項13】
アミノ酸配列 m' n' o' p' q' r' s' t' u' v' w'(配列番号:830)を含むHVR-L3配列を含んでなり、このときアミノ酸m'がグルタミンであり、アミノ酸n'がグルタミンであり、アミノ酸o'がセリンおよびチロシンから選択され、アミノ酸p'がセリンおよびチロシンから選択され、アミノ酸q'がセリンおよびチロシンから選択され、アミノ酸r'がセリンおよびチロシンから選択され、アミノ酸s'がセリンおよびチロシンから選択され、アミノ酸t'がロイシン、セリン、プロリンおよびチロシンから選択され、アミノ酸u'がプロリンであるかまたは存在せず、アミノ酸v'がフェニルアラニン、イソロイシン、バリンおよびロイシンから選択され、そして、アミノ酸w'がスレオニンである、請求項9に記載の抗体。
【請求項14】
配列番号:728のアミノ酸配列を含むHVR-L3配列を含んでなる、請求項9に記載の抗体。
【請求項15】
図10Aおよび10Bのクローンapu01、apu02、apu03、apu04、apu05、apu06、apu07、apu08、apu09、apu10、apu11、apu12、apu13、apu14又はapu15に記載のものに対応するHVR-H1、HVR-H2およびHVR-H3配列を含んでなる、請求項11に記載の抗体。
【請求項16】
図16Aのクローンapu2.01、apu2.02、apu2.03、apu2.04、apu2.05、apu2.06、apu2.07、apu2.08、apu2.09又はapu2.10に記載のものに対応するHVR-H1、HVR-H2およびHVR-H3配列を含んでなる、請求項12に記載の抗体。
【請求項17】
配列番号:79のHVR-L1配列、配列番号:80のHVR-L2配列、および図10Cのクローンapu01、apu02、apu03、apu04、apu05、apu06、apu07、apu08、apu09、apu10、apu11、apu12、apu13、apu14又はapu15に記載のHVR-L3配列に対応するHVR-L3配列を含んでなる、請求項13に記載の抗体。
【請求項18】
配列番号:79のHVR-L1配列、配列番号:80のHVR-L2配列、および図16Bのクローンapu2.01、apu2.02、apu2.03、apu2.04、apu2.05、apu2.06、apu2.07、apu2.08、apu2.09又はapu2.10に記載のHVR-L3配列に対応するHVR-L3配列を含んでなる、請求項14に記載の抗体。
【請求項19】
配列番号:269のHVR-H1配列、配列番号:285のHVR-H2配列、配列番号:301のHVR-H3配列、配列番号:79のHVR-L1配列、配列番号:80のHVR-L2配列、および配列番号:317のHVR-L3配列を含んでなる、請求項9に記載の抗体。
【請求項20】
配列番号:701のHVR-H1配列、配列番号:712のHVR-H2配列、配列番号;723のHVR-H3配列、配列番号:79のHVR-L1配列、配列番号:80のHVR-L2配列、および配列番号:734のHVR-L3配列を含んでなる、請求項9に記載の抗体。
【請求項21】
リジン63-連鎖性ポリユビキチンに特異的に結合し、モノユビキチンに特異的に結合しない単離された抗体。
【請求項22】
それぞれ配列番号:81−89、229−239、329−336、599−629、739−748および789−799;配列番号:91−99、241−251;338−345、631−661、750−759および801−811;配列番号:101−109、253−263、347−354、663−693、761−770および813−823;及び配列番号:356−363および772−781のいずれかのHVR-H1、HVR-H2、HVR-H3およびHVR-L3から選択される少なくとも一の高頻度可変性(HVR)配列を含んでなる、請求項21に記載の抗体。
【請求項23】
HVR-H1、HVR-H2、HVR-H3から選択される少なくとも一の配列を含んでなり、該HVR-H1がアミノ酸配列a b c d e f g h i j(配列番号:831)を含み、このときアミノ酸aがグリシンであり、アミノ酸bがフェニルアラニンであり、アミノ酸cがアスパラギンであり、アミノ酸dがバリン、イソロイシンおよびフェニルアラニンから選択され、アミノ酸eがセリンおよびチロシンから選択され、アミノ酸fがセリンおよびチロシンから選択され、アミノ酸gがセリンおよびチロシンから選択され、アミノ酸hがセリンおよびチロシンから選択され、アミノ酸iがイソロイシンおよびメチオニンから選択され、そして、アミノ酸jがヒスチジンであり、該HVR-H2がアミノ酸配列 k l m n o p q r s t u v w x y z'(配列番号:832)を含み、このときアミノ酸kはセリンおよびチロシンから選択され、アミノ酸lがイソロイシンであり、アミノ酸mがセリンおよびチロシンから選択され、アミノ酸nがプロリンおよびセリンから選択され、アミノ酸oがセリンおよびチロシンから選択され、アミノ酸pがセリンおよびチロシンから選択され、アミノ酸qがセリンおよびグリシンから選択され、アミノ酸rがセリンおよびチロシンから選択され、アミノ酸sはスレオニンであり、アミノ酸tはセリンおよびチロシンから選択され、アミノ酸uがチロシンであり、アミノ酸vがアラニンであり、アミノ酸wがアスパラギン酸であり、アミノ酸xがセリンであり、アミノ酸yがバリンであり、アミノ酸zがリジンであり、そして、アミノ酸a'がグリシンであり、該HVR-H3がアミノ酸配列 b' c' d' e' f' g' h' i' j' k' l' m' n' o' p' q' r' s' t' u' v'を含み、このときアミノ酸b'がセリン、グルタミン酸、グリシンおよびトリプトファンから選択され、アミノ酸c'がグリシン、チロシン、イソロイシン、グルタミンおよびセリンから選択され、アミノ酸d'がチロシン、メチオニン、グリシンおよびイソロイシンから選択され、アミノ酸e'がチロシン、アルギニン、フェニルアラニン、トリプトファン、アラニンおよびプロリンから選択され、アミノ酸f'がチロシン、トリプトファン、セリンおよびグリシンから選択され、アミノ酸g'がグルタミン、チロシン、セリン、フェニルアラニンおよびバリンから選択され、アミノ酸h'がグリシン、スレオニン、トリプトファン、リジンおよびプロリンから選択され、アミノ酸i'がチロシン、アラニン、トリプトファン、グルタミン酸、プロリンおよびセリンから選択され、アミノ酸j'がトリプトファン、イソロイシン、チロシンおよびアラニンから選択され、アミノ酸k'がトリプトファン、チロシン、グリシンおよびアスパラギン酸から選択されるかまたは存在せず、アミノ酸l'がチロシン、セリン、フェニルアラニンおよびトリプトファンから選択されるかまたは存在せず、アミノ酸m'がチロシン、アスパラギン酸およびセリンから選択されるかまたは存在せず、アミノ酸n'がチロシンおよびアラニンから選択されるかまたは存在せず、アミノ酸o'がスレオニン、セリン、バリン、グリシンおよびチロシンから選択されるかまたは存在せず、アミノ酸p'がグリシン、アスパラギン酸、セリン、メチオニンおよびチロシンから選択されるかまたは存在せず、アミノ酸q'がチロシン、アラニンおよびグリシンから選択されるかまたは存在せず、アミノ酸r'がチロシン、ロイシンおよびグリシンから選択されるかまたは存在せず、アミノ酸s'がグリシンであるかまたは存在せず、アミノ酸t'がメチオニンおよびロイシンから選択されるかまたは存在せず、アミノ酸u'がアスパラギン酸であり、そしてアミノ酸v'がチロシンである、請求項21に記載の抗体。
【請求項24】
HVR-H1、HVR-H2、HVR-H3から選択される少なくとも一の配列を含んでなり、該HVR-H1がアミノ酸配列 a b c d e f g h i j(配列番号:833)を含み、このときアミノ酸aがグリシンであり、アミノ酸bがフェニルアラニンであり、アミノ酸cがアスパラギンであり、アミノ酸dがイソロイシン、バリンおよびロイシンから選択され、アミノ酸eがセリン、リジンおよびバリンから選択され、アミノ酸fがセリン、トリプトファン、グリシンおよびスレオニンから選択され、アミノ酸gがセリン、アスパラギンおよびグリシンから選択され、アミノ酸hがチロシン、イソロイシン、ロイシンおよびフェニルアラニンから選択され、アミノ酸iがイソロイシンおよびメチオニンから選択され、そしてアミノ酸jがヒスチジンであり、該HVR-H2がアミノ酸配列 k l m n o p q r s t u v w x y z a' b'(配列番号:834)を含み、このときアミノ酸kがアラニンであり、アミノ酸lがチロシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、ヒスチジンおよびアラニンから選択され、アミノ酸mがイソロイシンであり、アミノ酸nがセリン、アラニンおよびグルタミンから選択され、アミノ酸oがプロリンであり、アミノ酸pがチロシンであり、アミノ酸qがロイシン、チロシンおよびフェニルアラニンから選択され、アミノ酸rがセリンおよびグリシンから選択され、アミノ酸sがセリン、スレオニンおよびトリプトファンから選択され、アミノ酸tはスレオニンであり、アミノ酸uはセリン、アスパラギン、リジンおよびイソロイシンから選択され、アミノ酸vがチロシンであり、アミノ酸wがアラニンであり、アミノ酸xがアスパラギン酸であり、アミノ酸yがセリンであり、アミノ酸zがバリンであり、アミノ酸a'がリジンであり、そしてアミノ酸b'がグリシンであり、該HVR-H3がアミノ酸配列 c' d' e' f' g' h' i' j' k' l' m' n' o'(配列番号:837)を含み、このときアミノ酸c'がセリンであり、アミノ酸d'がアルギニンであり、アミノ酸e'がグルタミン酸であり、アミノ酸f'がチロシンであり、アミノ酸g'がチロシンであり、アミノ酸h'がアルギニンであり、アミノ酸i'がトリプトファンであり、アミノ酸j'がチロシンであり、アミノ酸k'がスレオニンであり、アミノ酸l'がアラニンであり、アミノ酸m'がイソロイシンであり、アミノ酸n'がアスパラギン酸であり、そしてアミノ酸o'がチロシンである、請求項21に記載の抗体。
【請求項25】
アミノ酸配列 w' x' y' z' A B C D E F Gを含むHVR-L3配列を含んでなり、このときアミノ酸w'がグルタミンであり、アミノ酸x'がグルタミンであり、アミノ酸y'がセリンおよびチロシンから選択され、アミノ酸z'がセリンおよびチロシンから選択され、アミノ酸Aがセリンおよびチロシンから選択され、アミノ酸Bがセリンおよびチロシンから選択され、アミノ酸Cがプロリン、セリンおよびロイシンから選択され、アミノ酸Dがセリン、プロリンおよびチロシンから選択されるかまたは存在せず、アミノ酸Eがロイシンおよびフェニルアラニンから選択されるかまたは存在せず、アミノ酸Fがフェニルアラニン、バリン、スレオニンおよびイソロイシンから選択され、そして、アミノ酸Gがアルギニン、スレオニンおよびフェニルアラニンから選択される、請求項21に記載の抗体。
【請求項26】
アミノ酸配列Q-Q-Y-S-S-Y-S-S-L-F-T(配列番号:772)を含むHVR-L3配列を含んでなる、請求項21に記載の抗体。
【請求項27】
図11Aおよび11Bのクローンapu17、apu18、apu19、apu20、apu21、apu22、apu23およびapu24に記載のものに対応するHVR-H1、HVR-H2およびHVR-H3配列を含んでなる、請求項23に記載の抗体。
【請求項28】
図17Aのクローンapu2.11、apu2.12、apu2.13、apu2.14、apu2.15、apu2.16、apu2.17、apu2.18、apu2.19およびapu2.20に記載のものに対応するHVR-H1、HVR-H2およびHVR-H3配列を含んでなる、請求項24に記載の抗体。
【請求項29】
配列番号:79のHVR-L1配列、配列番号:80のHVR-L2配列、及び図11Cのクローンapu17、apu18、apu19、apu20、apu21、apu22、apu23およびapu24に記載のHVR-L3配列に対応するHVR-L3配列を含んでなる、請求項25に記載の抗体。
【請求項30】
配列番号:79のHVR-L1配列、配列番号:80のHVR-L2配列、及び図17Bのクローンapu2.11、apu2.12、apu2.13、apu2.14、apu2.15、apu2.16、apu2.17、apu2.18、apu2.19およびapu2.20に記載のHVR-L3配列に対応するHVR-L3配列を含んでなる、請求項26に記載の抗体。
【請求項31】
配列番号:330のHVR-H1配列、配列番号:339のHVR-H2配列、配列番号:348のHVR-H3配列、配列番号:79のHVR-L1配列、配列番号:80のHVR-L2配列、および配列番号:357のHVR-L3配列を含んでなる、請求項21に記載の抗体。
【請求項32】
配列番号:739のHVR-H1配列、配列番号:750のHVR-H2配列、配列番号:761のHVR-H3配列、配列番号:79のHVR-L1配列、配列番号:80のHVR-L2配列、および配列番号:772のHVR-L3配列を含んでなる、請求項21に記載の抗体。
【請求項33】
配列番号:740のHVR-H1配列、配列番号:751のHVR-H2配列、配列番号:762のHVR-H3配列、配列番号:79のHVR-L1配列、配列番号:80のHVR-L2配列、および配列番号:773のHVR-L3配列を含んでなる、請求項21に記載の抗体。
【請求項34】
HVR-H1、HVR-H2、HVR-H3から選択される少なくとも一の配列を含んでなり、該HVR-H1がアミノ酸配列 a b c d e f g h i j(配列番号:835)を含み、このときアミノ酸aがグリシンであり、アミノ酸bがフェニルアラニンであり、アミノ酸cがアスパラギンであり、アミノ酸dがイソロイシン、バリンおよびロイシンから選択され、アミノ酸eがリジンおよびメチオニンから選択され、アミノ酸fがスレオニン、メチオニン、アスパラギン、アルギニンおよびイソロイシンから選択され、アミノ酸gがグリシン、バリンおよびフェニルアラニンから選択され、アミノ酸hがチロシン、イソロイシン、ロイシンおよびフェニルアラニンから選択され、アミノ酸iがイソロイシンおよびメチオニンから選択され、そしてアミノ酸jがヒスチジンであり、該HVR-H2がアミノ酸配列 k l m n o p q r s t u v w x y z a' b'(配列番号:836)を含み、このときアミノ酸kがアラニンであり、アミノ酸lがチロシンであり、アミノ酸mがイソロイシンであり、アミノ酸nがセリン、イソロイシンおよびスレオニンから選択され、アミノ酸oがプロリンであり、アミノ酸pがチロシンであり、アミノ酸qがロイシン、チロシン、アスパラギン酸、セリンおよびトリプトファンから選択され、アミノ酸rがグリシンであり、アミノ酸sがトリプトファン、バリン、セリン、アスパラギン、アルギニンおよびチロシンから選択され、アミノ酸tはスレオニンである、アミノ酸uはアルギニン、アスパラギン、バリン、スレオニン、セリンおよびリジンから選択され、アミノ酸vがチロシンであり、アミノ酸wがアラニンであり、アミノ酸xがアスパラギン酸であり、アミノ酸yがセリンであり、アミノ酸zがバリンであり、アミノ酸a'がリジンであり、そしてアミノ酸b'がグリシンであり、該HVR-H3がアミノ酸配列 c' d' e' f' g' h' i' j' k' l' m' n' o'(配列番号:837)を含み、このときアミノ酸c'がセリンであり、アミノ酸d'がアルギニンであり、アミノ酸e'がグルタミン酸であり、アミノ酸f'がチロシンであり、アミノ酸g'がチロシンであり、アミノ酸h'がアルギニンであり、アミノ酸i'がトリプトファンであり、アミノ酸j'がチロシンであり、アミノ酸k'がスレオニンであり、アミノ酸l'がアラニンであり、アミノ酸m'がイソロイシンであり、アミノ酸n'がアスパラギン酸であり、そしてアミノ酸o'がチロシンである、請求項21に記載の抗体。
【請求項35】
図23Aおよび23Bのクローンapu3.01、apu3.02、apu3.03、apu3.04、apu3.05、apu3.06、apu3.07、apu3.08、apu3.09、apu3.10および3.11に記載のものに対応するHVR-H1、HVR-H2およびHVR-H3配列を含んでなる、請求項34に記載の抗体。
【請求項36】
配列番号:79のHVR-L1配列、配列番号:80のHVR-L2配列、および配列番号:777のHVR-L3配列に対応するHVR-L3配列を含んでなる、請求項34又は請求項35に記載の抗体。
【請求項37】
配列番号:744のHVR-H1配列、配列番号:755のHVR-H2配列、配列番号:766のHVR-H3配列、配列番号:79のHVR-L1配列、配列番号:80のHVR-L2配列、および配列番号:777のHVR-L3配列を含んでなる、請求項21に記載の抗体。
【請求項38】
配列番号:795のHVR-H1配列、配列番号:807のHVR-H2配列、配列番号:819のHVR-H3配列、配列番号:79のHVR-L1配列、配列番号:80のHVR-L2配列、および配列番号:777のHVR-L3配列を含んでなる、請求項21に記載の抗体。
【請求項39】
配列番号:701のHVR-H1配列、配列番号:712のHVR-H2配列、配列番号:723のHVR-H3配列、および配列番号:79のHVR-L1配列、および配列番号:80のHVR-L2配列、および配列番号:734のHVR-L3配列を含んでなる、請求項9に記載の抗体。
【請求項40】
請求項1から39のいずれかの抗体と同じポリユビキチン上の抗原決定基に結合し、モノユビキチンに特異的に結合しない単離された抗体。
【請求項41】
ポリユビキチンへの結合について請求項1から39のいずれかの抗体と競合し、モノユビキチンに特異的に結合しない単離された抗体。
【請求項42】
前記抗体がポリユビキチン化されたタンパク質に特異的に結合する、請求項1から39のいずれか一に記載の抗体。
【請求項43】
前記抗体がポリユビキチン化されたタンパク質の分解を阻害する、請求項42に記載の抗体。
【請求項44】
前記抗体が少なくとも一のポリユビキチンが媒介するシグナル伝達経路を調節する、請求項42に記載の抗体。
【請求項45】
前記抗体が少なくとも一のポリユビキチンが媒介するシグナル伝達経路を阻害する、請求項42に記載の抗体。
【請求項46】
前記抗体が少なくとも一のポリユビキチンが媒介するシグナル伝達経路を刺激する、請求項42に記載の抗体。
【請求項47】
請求項1から39のいずれかに記載の抗体をコードする核酸分子。
【請求項48】
請求項47に記載の核酸を含んでなるベクター。
【請求項49】
請求項48に記載のベクターを含んでなる宿主細胞。
【請求項50】
請求項1から39のいずれかに記載の抗体を産生することができる細胞株。
【請求項51】
抗体が産生される条件下で抗体をコードする核酸分子を含んでなる宿主細胞を培養することを含んでなる、請求項1から39のいずれかに記載の抗体の産生方法。
【請求項52】
請求項1から39のいずれかに記載の抗体の有効量と薬学的に受容可能な担体とを含有してなる組成物。
【請求項53】
試料を請求項1から39のいずれか一に記載の少なくとも一の抗体と接触させることを含んでなる、試料中のポリユビキチン又はポリユビキチン化されたタンパク質の存在を同定する方法。
【請求項54】
請求項1から39のいずれか一に記載の少なくとも一の抗体の有効量を患者に投与することを含んでなる、患者のポリユビキチンの調節不全が関連する疾患又は症状の治療のための方法。
【請求項55】
前記患者が哺乳類の患者である、請求項54に記載の方法。
【請求項56】
前記患者がヒトである、請求項55に記載の方法。
【請求項57】
前記疾患が、癌、筋疾患、ユビキチン経路関連の遺伝的疾患、免疫性/炎症性の疾患および神経学的疾患から選択される、請求項54に記載の方法。
【請求項58】
前記疾患が、上皮癌、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、白血病、筋ジストロフィー、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、嚢胞性線維症、アンジェルマン症候群、リデル症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病およびパジェット病から選択される、請求項57に記載の方法。
【請求項59】
ポリユビキチン又はポリユビキチン化タンパク質を含有すると思われる試料中のポリユビキチン又はポリユビキチン化タンパク質の存在を決定する方法であって、該試料を請求項1から39のいずれか一に記載の少なくとも一の抗体に曝し、そして、試料中のポリユビキチン又はポリユビキチン化タンパク質への少なくとも一の抗体の結合を決定することを含んでなる方法。
【請求項60】
試料を請求項1から39のいずれか一に記載の少なくとも一の抗体と接触させることを含んでなる、試料中の非ポリユビキチン化タンパク質からポリユビキチン化タンパク質を分離する方法。
【請求項61】
細胞を請求項1から39のいずれか一に記載の少なくとも一の抗体と接触させ、そして、細胞に対する該接触工程の効果を評価することを含んでなる、細胞でのポリユビキチンの機能及び/又は活性を決定する方法。
【請求項62】
試料を請求項1から39のいずれか一に記載の少なくとも一の抗体と接触させ、そして、細胞に対する該接触工程の効果を評価することを含んでなる、試料でのポリユビキチンの機能及び/又は活性を決定する方法。ユビキチン分子の第一アミノ酸位の第一リジン残基への少なくとも一のイソペプチド結合を含む第一ポリユビキチンに特異的に結合し、該抗体がユビキチン分子の第二アミノ酸位の第二リジン残基への少なくとも一のイソペプチド結合を含む第二ポリユビキチンに特異的に結合せず、このとき該第一および該第二のアミノ酸位が異なる、単離された抗体。
【請求項63】
前記抗体がリジン-63連鎖性ポリユビキチンのエピトープに結合する、請求項21に記載の単離された抗体。
【請求項64】
前記エピトープは、リジン-63連鎖性ポリユビキチンの第二ユビキチンサブユニットと第一ユビキチンサブユニットの両方に残基を含む、請求項63に記載の単離された抗体。
【請求項65】
前記エピトープが、Glu-18、Pro-19、Ser-20、Asp-21、Thr-55、Leu-56、Ser-57、Asp-58、Asn-60、Ile-61、及びGln-62から選択される第一ユビキチンサブユニットに少なくとも一の残基を含む、請求項64に記載の単離された抗体。
【請求項66】
前記エピトープが、Leu-8、Thr-9、Glu-34、Gly-35、Ile-36、Pro-37、Asp-39、Gln-40、Leu-71、Arg-72、Leu-73、Arg-74、Gly-75から選択される第二ユビキチンサブユニットに少なくとも一の残基を含む、請求項64に記載の単離された抗体。
【請求項67】
前記エピトープが、Glu-18、Pro-19、Ser-20、Asp-21、Thr-55、Leu-56、Ser-57、Asp-58、Asn-60、Ile-61、及びGln-62から選択される第一ユビキチンサブユニットに少なくとも一の残基と、Leu-8、Thr-9、Glu-34、Gly-35、Ile-36、Pro-37、Asp-39、Gln-40、Leu-71、Arg-72、Leu-73、Arg-74、及びGly-75から選択される第二ユビキチンサブユニットに少なくとも一の残基を含む、請求項64に記載の単離された抗体。
【請求項68】
請求項1から39及び63から67のいずれか一に記載の抗体の抗原結合断片。
【請求項1】
ポリユビキチンに特異的に結合し、モノユビキチンに特異的に結合しない単離された抗体。
【請求項2】
第一リジン連鎖が第二リジン連鎖と異なる場合に、第一リジン連鎖を含む第一ポリユビキチンを特異的に結合し、第二リジン連鎖を含む第二ポリユビキチンを特異的に結合しない単離された抗体。
【請求項3】
リジン6-連鎖性ポリユビキチン、リジン11-連鎖性ポリユビキチン、リジン27-連鎖性ポリユビキチン、リジン29-連鎖性ポリユビキチン、リジン33-連鎖性ポリユビキチン、リジン48-連鎖性ポリユビキチン、又はリジン63-連鎖性ポリユビキチンを特異的に結合する、請求項2に記載の抗体。
【請求項4】
前記第一ポリユビキチンがリジン48-連鎖性である、請求項2に記載の抗体。
【請求項5】
前記第二ポリユビキチンがリジン63-連鎖性である、請求項4に記載の抗体。
【請求項6】
前記第一ポリユビキチンがリジン63-連鎖性である、請求項2に記載の抗体。
【請求項7】
前記第二ポリユビキチンがリジン48-連鎖性である、請求項6に記載の抗体。
【請求項8】
第一リジン連鎖を含む第一ポリユビキチンと第二リジン連鎖を含む第二ポリユビキチンをともに特異的に結合する単離された抗体であって、該第一リジン連鎖が第二リジン連鎖と異なり、該抗体はモノユビキチンを特異的に結合せず、該抗体は、第一ポリユビキチンに対する抗体の結合親和性と比較して、実質的に減少した結合親和性で第二ポリユビキチンを結合する、抗体。
【請求項9】
リジン48-連鎖性ポリユビキチンを特異的に結合し、モノユビキチンを特異的に結合しない単離された抗体。
【請求項10】
それぞれ配列番号:1−25、151−175、265−279、392−459及び695−704;配列番号:27−51、177−201、281−295、461−528および706−715;配列番号:53−77、203−227、297−311、530−597および717−726;及び配列番号:313−327および728−737のいずれかのHVR-H1、HVR-H2、HVR-H3及びHVR-L3から選択される少なくとも一の高頻度可変(HVR)配列を含んでなる、請求項9に記載の抗体。
【請求項11】
HVR-H1、HVR-H2、HVR-H3から選択される少なくとも一の配列を含んでなり、該HVR-H1がアミノ酸配列 a b c d e f g h i j(配列番号:825)を含み、このときアミノ酸aがグリシンであり、アミノ酸bがフェニルアラニンであり、アミノ酸cがアスパラギンであり、アミノ酸dがバリン、フェニルアラニン、ロイシンおよびイソロイシンから選択され、アミノ酸eがセリンおよびチロシンから選択され、アミノ酸fがチロシンであり、アミノ酸gがセリンおよびチロシンから選択され、アミノ酸hがセリンおよびチロシンから選択され、アミノ酸iがイソロイシンおよびメチオニンから選択され、そして、アミノ酸jがヒスチジンであり、該HVR-H2がアミノ酸配列 k l m n o p q r s t u v w x y z a'(配列番号:826)を含み、このときアミノ酸kがセリンであり、アミノ酸lがイソロイシンであり、アミノ酸mがセリンおよびチロシンから選択され、アミノ酸nがプロリンおよびセリンから選択され、アミノ酸oがチロシンであり、アミノ酸pがチロシンであり、アミノ酸qがセリンおよびグリシンから選択され、アミノ酸rがセリンおよびチロシンから選択され、アミノ酸sはスレオニンであり、アミノ酸tはセリンおよびチロシンから選択され、アミノ酸uがチロシンであり、アミノ酸vがアラニンであり、アミノ酸wがアスパラギン酸であり、アミノ酸xがセリンであり、アミノ酸yがバリンであり、アミノ酸zがリジンであり、そして、アミノ酸a'がグリシンであり、該HVR-H3がアミノ酸配列 b' c' d' e' f' g' h' i' j' k' l'を含み、このときアミノ酸b'がグルタミン酸、セリン、グリシンおよびチロシンから選択され、アミノ酸c'がグリシン、チロシン、セリンおよびアスパラギンから選択され、アミノ酸d'がチロシン、セリン、リジン、フェニルアラニンおよびグルタミン酸から選択され、アミノ酸e'がセリン、チロシン、グリシンおよびトリプトファンから選択され、アミノ酸f'がグルタミン、チロシン、セリンおよびグリシンから選択され、アミノ酸g'がグリシン、セリン、チロシン、メチオニンおよびアラニンから選択され、アミノ酸h'がグリシン、アラニン、プロリンおよびイソロイシンから選択され、アミノ酸i'がフェニルアラニン、イソロイシン、メチオニン、アラニンおよびロイシンから選択されるか又は存在せず、アミノ酸j'がフェニルアラニンであるかまたは存在せず、アミノ酸k'がアスパラギン酸であり、そして、アミノ酸l'がチロシンである、請求項9に記載の抗体。
【請求項12】
HVR-H1、HVR-H2、HVR-H3から選択される少なくとも一の配列を含んでなり、該HVR-H1がアミノ酸配列 a b c d e f g h i j(配列番号:827)を含み、このときアミノ酸aがグリシンであり、アミノ酸bがフェニルアラニンであり、アミノ酸cがアスパラギンであり、アミノ酸dがイソロイシンであり、アミノ酸eがセリンおよびフェニルアラニンから選択され、アミノ酸fがチロシンであり、アミノ酸gがセリンおよびグリシンから選択され、アミノ酸hがセリンおよびグリシンから選択され、アミノ酸iがイソロイシンおよびメチオニンから選択され、そして、アミノ酸jがヒスチジンであり、該HVR-H2はアミノ酸配列 k l m n o p q r s t u v w x y z a'(配列番号:828)を含み、このときアミノ酸kはセリンであり、アミノ酸lがイソロイシンであり、アミノ酸mがチロシンであり、アミノ酸nがセリンであり、アミノ酸oがチロシンであり、アミノ酸pがチロシンであり、アミノ酸qがセリンであり、アミノ酸rがチロシンであり、アミノ酸sはスレオニンであり、アミノ酸tはセリンであり、アミノ酸uがチロシンであり、アミノ酸vがアラニンであり、アミノ酸wがアスパラギン酸であり、アミノ酸xがセリンであり、アミノ酸yがバリンであり、アミノ酸zがリジンであり、そしてアミノ酸a'がグリシンであり、該HVR-H3がアミノ酸配列 b' c' d' e' f' g' h' i' j' k'(配列番号:829)を含み、このときアミノ酸b'がセリンおよびグリシンから選択され、アミノ酸c'がチロシンであり、アミノ酸d'がセリンであり、アミノ酸e'がチロシンおよびトリプトファンから選択され、アミノ酸f'がセリン、チロシン、アルギニン、フェニルアラニンおよびヒスチジンから選択され、アミノ酸gがグルタミン酸、セリン、ロイシン、フェニルアラニン、メチオニン、アスパラギンおよびバリンから選択され、アミノ酸h'がアラニンおよびグリシンから選択され、アミノ酸i'がロイシン、メチオニン、フェニルアラニンおよびイソロイシンから選択され、アミノ酸j'がアスパラギン酸であり、そして、アミノ酸k'がチロシンである、請求項9に記載の抗体。
【請求項13】
アミノ酸配列 m' n' o' p' q' r' s' t' u' v' w'(配列番号:830)を含むHVR-L3配列を含んでなり、このときアミノ酸m'がグルタミンであり、アミノ酸n'がグルタミンであり、アミノ酸o'がセリンおよびチロシンから選択され、アミノ酸p'がセリンおよびチロシンから選択され、アミノ酸q'がセリンおよびチロシンから選択され、アミノ酸r'がセリンおよびチロシンから選択され、アミノ酸s'がセリンおよびチロシンから選択され、アミノ酸t'がロイシン、セリン、プロリンおよびチロシンから選択され、アミノ酸u'がプロリンであるかまたは存在せず、アミノ酸v'がフェニルアラニン、イソロイシン、バリンおよびロイシンから選択され、そして、アミノ酸w'がスレオニンである、請求項9に記載の抗体。
【請求項14】
配列番号:728のアミノ酸配列を含むHVR-L3配列を含んでなる、請求項9に記載の抗体。
【請求項15】
図10Aおよび10Bのクローンapu01、apu02、apu03、apu04、apu05、apu06、apu07、apu08、apu09、apu10、apu11、apu12、apu13、apu14又はapu15に記載のものに対応するHVR-H1、HVR-H2およびHVR-H3配列を含んでなる、請求項11に記載の抗体。
【請求項16】
図16Aのクローンapu2.01、apu2.02、apu2.03、apu2.04、apu2.05、apu2.06、apu2.07、apu2.08、apu2.09又はapu2.10に記載のものに対応するHVR-H1、HVR-H2およびHVR-H3配列を含んでなる、請求項12に記載の抗体。
【請求項17】
配列番号:79のHVR-L1配列、配列番号:80のHVR-L2配列、および図10Cのクローンapu01、apu02、apu03、apu04、apu05、apu06、apu07、apu08、apu09、apu10、apu11、apu12、apu13、apu14又はapu15に記載のHVR-L3配列に対応するHVR-L3配列を含んでなる、請求項13に記載の抗体。
【請求項18】
配列番号:79のHVR-L1配列、配列番号:80のHVR-L2配列、および図16Bのクローンapu2.01、apu2.02、apu2.03、apu2.04、apu2.05、apu2.06、apu2.07、apu2.08、apu2.09又はapu2.10に記載のHVR-L3配列に対応するHVR-L3配列を含んでなる、請求項14に記載の抗体。
【請求項19】
配列番号:269のHVR-H1配列、配列番号:285のHVR-H2配列、配列番号:301のHVR-H3配列、配列番号:79のHVR-L1配列、配列番号:80のHVR-L2配列、および配列番号:317のHVR-L3配列を含んでなる、請求項9に記載の抗体。
【請求項20】
配列番号:701のHVR-H1配列、配列番号:712のHVR-H2配列、配列番号;723のHVR-H3配列、配列番号:79のHVR-L1配列、配列番号:80のHVR-L2配列、および配列番号:734のHVR-L3配列を含んでなる、請求項9に記載の抗体。
【請求項21】
リジン63-連鎖性ポリユビキチンに特異的に結合し、モノユビキチンに特異的に結合しない単離された抗体。
【請求項22】
それぞれ配列番号:81−89、229−239、329−336、599−629、739−748および789−799;配列番号:91−99、241−251;338−345、631−661、750−759および801−811;配列番号:101−109、253−263、347−354、663−693、761−770および813−823;及び配列番号:356−363および772−781のいずれかのHVR-H1、HVR-H2、HVR-H3およびHVR-L3から選択される少なくとも一の高頻度可変性(HVR)配列を含んでなる、請求項21に記載の抗体。
【請求項23】
HVR-H1、HVR-H2、HVR-H3から選択される少なくとも一の配列を含んでなり、該HVR-H1がアミノ酸配列a b c d e f g h i j(配列番号:831)を含み、このときアミノ酸aがグリシンであり、アミノ酸bがフェニルアラニンであり、アミノ酸cがアスパラギンであり、アミノ酸dがバリン、イソロイシンおよびフェニルアラニンから選択され、アミノ酸eがセリンおよびチロシンから選択され、アミノ酸fがセリンおよびチロシンから選択され、アミノ酸gがセリンおよびチロシンから選択され、アミノ酸hがセリンおよびチロシンから選択され、アミノ酸iがイソロイシンおよびメチオニンから選択され、そして、アミノ酸jがヒスチジンであり、該HVR-H2がアミノ酸配列 k l m n o p q r s t u v w x y z'(配列番号:832)を含み、このときアミノ酸kはセリンおよびチロシンから選択され、アミノ酸lがイソロイシンであり、アミノ酸mがセリンおよびチロシンから選択され、アミノ酸nがプロリンおよびセリンから選択され、アミノ酸oがセリンおよびチロシンから選択され、アミノ酸pがセリンおよびチロシンから選択され、アミノ酸qがセリンおよびグリシンから選択され、アミノ酸rがセリンおよびチロシンから選択され、アミノ酸sはスレオニンであり、アミノ酸tはセリンおよびチロシンから選択され、アミノ酸uがチロシンであり、アミノ酸vがアラニンであり、アミノ酸wがアスパラギン酸であり、アミノ酸xがセリンであり、アミノ酸yがバリンであり、アミノ酸zがリジンであり、そして、アミノ酸a'がグリシンであり、該HVR-H3がアミノ酸配列 b' c' d' e' f' g' h' i' j' k' l' m' n' o' p' q' r' s' t' u' v'を含み、このときアミノ酸b'がセリン、グルタミン酸、グリシンおよびトリプトファンから選択され、アミノ酸c'がグリシン、チロシン、イソロイシン、グルタミンおよびセリンから選択され、アミノ酸d'がチロシン、メチオニン、グリシンおよびイソロイシンから選択され、アミノ酸e'がチロシン、アルギニン、フェニルアラニン、トリプトファン、アラニンおよびプロリンから選択され、アミノ酸f'がチロシン、トリプトファン、セリンおよびグリシンから選択され、アミノ酸g'がグルタミン、チロシン、セリン、フェニルアラニンおよびバリンから選択され、アミノ酸h'がグリシン、スレオニン、トリプトファン、リジンおよびプロリンから選択され、アミノ酸i'がチロシン、アラニン、トリプトファン、グルタミン酸、プロリンおよびセリンから選択され、アミノ酸j'がトリプトファン、イソロイシン、チロシンおよびアラニンから選択され、アミノ酸k'がトリプトファン、チロシン、グリシンおよびアスパラギン酸から選択されるかまたは存在せず、アミノ酸l'がチロシン、セリン、フェニルアラニンおよびトリプトファンから選択されるかまたは存在せず、アミノ酸m'がチロシン、アスパラギン酸およびセリンから選択されるかまたは存在せず、アミノ酸n'がチロシンおよびアラニンから選択されるかまたは存在せず、アミノ酸o'がスレオニン、セリン、バリン、グリシンおよびチロシンから選択されるかまたは存在せず、アミノ酸p'がグリシン、アスパラギン酸、セリン、メチオニンおよびチロシンから選択されるかまたは存在せず、アミノ酸q'がチロシン、アラニンおよびグリシンから選択されるかまたは存在せず、アミノ酸r'がチロシン、ロイシンおよびグリシンから選択されるかまたは存在せず、アミノ酸s'がグリシンであるかまたは存在せず、アミノ酸t'がメチオニンおよびロイシンから選択されるかまたは存在せず、アミノ酸u'がアスパラギン酸であり、そしてアミノ酸v'がチロシンである、請求項21に記載の抗体。
【請求項24】
HVR-H1、HVR-H2、HVR-H3から選択される少なくとも一の配列を含んでなり、該HVR-H1がアミノ酸配列 a b c d e f g h i j(配列番号:833)を含み、このときアミノ酸aがグリシンであり、アミノ酸bがフェニルアラニンであり、アミノ酸cがアスパラギンであり、アミノ酸dがイソロイシン、バリンおよびロイシンから選択され、アミノ酸eがセリン、リジンおよびバリンから選択され、アミノ酸fがセリン、トリプトファン、グリシンおよびスレオニンから選択され、アミノ酸gがセリン、アスパラギンおよびグリシンから選択され、アミノ酸hがチロシン、イソロイシン、ロイシンおよびフェニルアラニンから選択され、アミノ酸iがイソロイシンおよびメチオニンから選択され、そしてアミノ酸jがヒスチジンであり、該HVR-H2がアミノ酸配列 k l m n o p q r s t u v w x y z a' b'(配列番号:834)を含み、このときアミノ酸kがアラニンであり、アミノ酸lがチロシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、ヒスチジンおよびアラニンから選択され、アミノ酸mがイソロイシンであり、アミノ酸nがセリン、アラニンおよびグルタミンから選択され、アミノ酸oがプロリンであり、アミノ酸pがチロシンであり、アミノ酸qがロイシン、チロシンおよびフェニルアラニンから選択され、アミノ酸rがセリンおよびグリシンから選択され、アミノ酸sがセリン、スレオニンおよびトリプトファンから選択され、アミノ酸tはスレオニンであり、アミノ酸uはセリン、アスパラギン、リジンおよびイソロイシンから選択され、アミノ酸vがチロシンであり、アミノ酸wがアラニンであり、アミノ酸xがアスパラギン酸であり、アミノ酸yがセリンであり、アミノ酸zがバリンであり、アミノ酸a'がリジンであり、そしてアミノ酸b'がグリシンであり、該HVR-H3がアミノ酸配列 c' d' e' f' g' h' i' j' k' l' m' n' o'(配列番号:837)を含み、このときアミノ酸c'がセリンであり、アミノ酸d'がアルギニンであり、アミノ酸e'がグルタミン酸であり、アミノ酸f'がチロシンであり、アミノ酸g'がチロシンであり、アミノ酸h'がアルギニンであり、アミノ酸i'がトリプトファンであり、アミノ酸j'がチロシンであり、アミノ酸k'がスレオニンであり、アミノ酸l'がアラニンであり、アミノ酸m'がイソロイシンであり、アミノ酸n'がアスパラギン酸であり、そしてアミノ酸o'がチロシンである、請求項21に記載の抗体。
【請求項25】
アミノ酸配列 w' x' y' z' A B C D E F Gを含むHVR-L3配列を含んでなり、このときアミノ酸w'がグルタミンであり、アミノ酸x'がグルタミンであり、アミノ酸y'がセリンおよびチロシンから選択され、アミノ酸z'がセリンおよびチロシンから選択され、アミノ酸Aがセリンおよびチロシンから選択され、アミノ酸Bがセリンおよびチロシンから選択され、アミノ酸Cがプロリン、セリンおよびロイシンから選択され、アミノ酸Dがセリン、プロリンおよびチロシンから選択されるかまたは存在せず、アミノ酸Eがロイシンおよびフェニルアラニンから選択されるかまたは存在せず、アミノ酸Fがフェニルアラニン、バリン、スレオニンおよびイソロイシンから選択され、そして、アミノ酸Gがアルギニン、スレオニンおよびフェニルアラニンから選択される、請求項21に記載の抗体。
【請求項26】
アミノ酸配列Q-Q-Y-S-S-Y-S-S-L-F-T(配列番号:772)を含むHVR-L3配列を含んでなる、請求項21に記載の抗体。
【請求項27】
図11Aおよび11Bのクローンapu17、apu18、apu19、apu20、apu21、apu22、apu23およびapu24に記載のものに対応するHVR-H1、HVR-H2およびHVR-H3配列を含んでなる、請求項23に記載の抗体。
【請求項28】
図17Aのクローンapu2.11、apu2.12、apu2.13、apu2.14、apu2.15、apu2.16、apu2.17、apu2.18、apu2.19およびapu2.20に記載のものに対応するHVR-H1、HVR-H2およびHVR-H3配列を含んでなる、請求項24に記載の抗体。
【請求項29】
配列番号:79のHVR-L1配列、配列番号:80のHVR-L2配列、及び図11Cのクローンapu17、apu18、apu19、apu20、apu21、apu22、apu23およびapu24に記載のHVR-L3配列に対応するHVR-L3配列を含んでなる、請求項25に記載の抗体。
【請求項30】
配列番号:79のHVR-L1配列、配列番号:80のHVR-L2配列、及び図17Bのクローンapu2.11、apu2.12、apu2.13、apu2.14、apu2.15、apu2.16、apu2.17、apu2.18、apu2.19およびapu2.20に記載のHVR-L3配列に対応するHVR-L3配列を含んでなる、請求項26に記載の抗体。
【請求項31】
配列番号:330のHVR-H1配列、配列番号:339のHVR-H2配列、配列番号:348のHVR-H3配列、配列番号:79のHVR-L1配列、配列番号:80のHVR-L2配列、および配列番号:357のHVR-L3配列を含んでなる、請求項21に記載の抗体。
【請求項32】
配列番号:739のHVR-H1配列、配列番号:750のHVR-H2配列、配列番号:761のHVR-H3配列、配列番号:79のHVR-L1配列、配列番号:80のHVR-L2配列、および配列番号:772のHVR-L3配列を含んでなる、請求項21に記載の抗体。
【請求項33】
配列番号:740のHVR-H1配列、配列番号:751のHVR-H2配列、配列番号:762のHVR-H3配列、配列番号:79のHVR-L1配列、配列番号:80のHVR-L2配列、および配列番号:773のHVR-L3配列を含んでなる、請求項21に記載の抗体。
【請求項34】
HVR-H1、HVR-H2、HVR-H3から選択される少なくとも一の配列を含んでなり、該HVR-H1がアミノ酸配列 a b c d e f g h i j(配列番号:835)を含み、このときアミノ酸aがグリシンであり、アミノ酸bがフェニルアラニンであり、アミノ酸cがアスパラギンであり、アミノ酸dがイソロイシン、バリンおよびロイシンから選択され、アミノ酸eがリジンおよびメチオニンから選択され、アミノ酸fがスレオニン、メチオニン、アスパラギン、アルギニンおよびイソロイシンから選択され、アミノ酸gがグリシン、バリンおよびフェニルアラニンから選択され、アミノ酸hがチロシン、イソロイシン、ロイシンおよびフェニルアラニンから選択され、アミノ酸iがイソロイシンおよびメチオニンから選択され、そしてアミノ酸jがヒスチジンであり、該HVR-H2がアミノ酸配列 k l m n o p q r s t u v w x y z a' b'(配列番号:836)を含み、このときアミノ酸kがアラニンであり、アミノ酸lがチロシンであり、アミノ酸mがイソロイシンであり、アミノ酸nがセリン、イソロイシンおよびスレオニンから選択され、アミノ酸oがプロリンであり、アミノ酸pがチロシンであり、アミノ酸qがロイシン、チロシン、アスパラギン酸、セリンおよびトリプトファンから選択され、アミノ酸rがグリシンであり、アミノ酸sがトリプトファン、バリン、セリン、アスパラギン、アルギニンおよびチロシンから選択され、アミノ酸tはスレオニンである、アミノ酸uはアルギニン、アスパラギン、バリン、スレオニン、セリンおよびリジンから選択され、アミノ酸vがチロシンであり、アミノ酸wがアラニンであり、アミノ酸xがアスパラギン酸であり、アミノ酸yがセリンであり、アミノ酸zがバリンであり、アミノ酸a'がリジンであり、そしてアミノ酸b'がグリシンであり、該HVR-H3がアミノ酸配列 c' d' e' f' g' h' i' j' k' l' m' n' o'(配列番号:837)を含み、このときアミノ酸c'がセリンであり、アミノ酸d'がアルギニンであり、アミノ酸e'がグルタミン酸であり、アミノ酸f'がチロシンであり、アミノ酸g'がチロシンであり、アミノ酸h'がアルギニンであり、アミノ酸i'がトリプトファンであり、アミノ酸j'がチロシンであり、アミノ酸k'がスレオニンであり、アミノ酸l'がアラニンであり、アミノ酸m'がイソロイシンであり、アミノ酸n'がアスパラギン酸であり、そしてアミノ酸o'がチロシンである、請求項21に記載の抗体。
【請求項35】
図23Aおよび23Bのクローンapu3.01、apu3.02、apu3.03、apu3.04、apu3.05、apu3.06、apu3.07、apu3.08、apu3.09、apu3.10および3.11に記載のものに対応するHVR-H1、HVR-H2およびHVR-H3配列を含んでなる、請求項34に記載の抗体。
【請求項36】
配列番号:79のHVR-L1配列、配列番号:80のHVR-L2配列、および配列番号:777のHVR-L3配列に対応するHVR-L3配列を含んでなる、請求項34又は請求項35に記載の抗体。
【請求項37】
配列番号:744のHVR-H1配列、配列番号:755のHVR-H2配列、配列番号:766のHVR-H3配列、配列番号:79のHVR-L1配列、配列番号:80のHVR-L2配列、および配列番号:777のHVR-L3配列を含んでなる、請求項21に記載の抗体。
【請求項38】
配列番号:795のHVR-H1配列、配列番号:807のHVR-H2配列、配列番号:819のHVR-H3配列、配列番号:79のHVR-L1配列、配列番号:80のHVR-L2配列、および配列番号:777のHVR-L3配列を含んでなる、請求項21に記載の抗体。
【請求項39】
配列番号:701のHVR-H1配列、配列番号:712のHVR-H2配列、配列番号:723のHVR-H3配列、および配列番号:79のHVR-L1配列、および配列番号:80のHVR-L2配列、および配列番号:734のHVR-L3配列を含んでなる、請求項9に記載の抗体。
【請求項40】
請求項1から39のいずれかの抗体と同じポリユビキチン上の抗原決定基に結合し、モノユビキチンに特異的に結合しない単離された抗体。
【請求項41】
ポリユビキチンへの結合について請求項1から39のいずれかの抗体と競合し、モノユビキチンに特異的に結合しない単離された抗体。
【請求項42】
前記抗体がポリユビキチン化されたタンパク質に特異的に結合する、請求項1から39のいずれか一に記載の抗体。
【請求項43】
前記抗体がポリユビキチン化されたタンパク質の分解を阻害する、請求項42に記載の抗体。
【請求項44】
前記抗体が少なくとも一のポリユビキチンが媒介するシグナル伝達経路を調節する、請求項42に記載の抗体。
【請求項45】
前記抗体が少なくとも一のポリユビキチンが媒介するシグナル伝達経路を阻害する、請求項42に記載の抗体。
【請求項46】
前記抗体が少なくとも一のポリユビキチンが媒介するシグナル伝達経路を刺激する、請求項42に記載の抗体。
【請求項47】
請求項1から39のいずれかに記載の抗体をコードする核酸分子。
【請求項48】
請求項47に記載の核酸を含んでなるベクター。
【請求項49】
請求項48に記載のベクターを含んでなる宿主細胞。
【請求項50】
請求項1から39のいずれかに記載の抗体を産生することができる細胞株。
【請求項51】
抗体が産生される条件下で抗体をコードする核酸分子を含んでなる宿主細胞を培養することを含んでなる、請求項1から39のいずれかに記載の抗体の産生方法。
【請求項52】
請求項1から39のいずれかに記載の抗体の有効量と薬学的に受容可能な担体とを含有してなる組成物。
【請求項53】
試料を請求項1から39のいずれか一に記載の少なくとも一の抗体と接触させることを含んでなる、試料中のポリユビキチン又はポリユビキチン化されたタンパク質の存在を同定する方法。
【請求項54】
請求項1から39のいずれか一に記載の少なくとも一の抗体の有効量を患者に投与することを含んでなる、患者のポリユビキチンの調節不全が関連する疾患又は症状の治療のための方法。
【請求項55】
前記患者が哺乳類の患者である、請求項54に記載の方法。
【請求項56】
前記患者がヒトである、請求項55に記載の方法。
【請求項57】
前記疾患が、癌、筋疾患、ユビキチン経路関連の遺伝的疾患、免疫性/炎症性の疾患および神経学的疾患から選択される、請求項54に記載の方法。
【請求項58】
前記疾患が、上皮癌、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、白血病、筋ジストロフィー、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、嚢胞性線維症、アンジェルマン症候群、リデル症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病およびパジェット病から選択される、請求項57に記載の方法。
【請求項59】
ポリユビキチン又はポリユビキチン化タンパク質を含有すると思われる試料中のポリユビキチン又はポリユビキチン化タンパク質の存在を決定する方法であって、該試料を請求項1から39のいずれか一に記載の少なくとも一の抗体に曝し、そして、試料中のポリユビキチン又はポリユビキチン化タンパク質への少なくとも一の抗体の結合を決定することを含んでなる方法。
【請求項60】
試料を請求項1から39のいずれか一に記載の少なくとも一の抗体と接触させることを含んでなる、試料中の非ポリユビキチン化タンパク質からポリユビキチン化タンパク質を分離する方法。
【請求項61】
細胞を請求項1から39のいずれか一に記載の少なくとも一の抗体と接触させ、そして、細胞に対する該接触工程の効果を評価することを含んでなる、細胞でのポリユビキチンの機能及び/又は活性を決定する方法。
【請求項62】
試料を請求項1から39のいずれか一に記載の少なくとも一の抗体と接触させ、そして、細胞に対する該接触工程の効果を評価することを含んでなる、試料でのポリユビキチンの機能及び/又は活性を決定する方法。ユビキチン分子の第一アミノ酸位の第一リジン残基への少なくとも一のイソペプチド結合を含む第一ポリユビキチンに特異的に結合し、該抗体がユビキチン分子の第二アミノ酸位の第二リジン残基への少なくとも一のイソペプチド結合を含む第二ポリユビキチンに特異的に結合せず、このとき該第一および該第二のアミノ酸位が異なる、単離された抗体。
【請求項63】
前記抗体がリジン-63連鎖性ポリユビキチンのエピトープに結合する、請求項21に記載の単離された抗体。
【請求項64】
前記エピトープは、リジン-63連鎖性ポリユビキチンの第二ユビキチンサブユニットと第一ユビキチンサブユニットの両方に残基を含む、請求項63に記載の単離された抗体。
【請求項65】
前記エピトープが、Glu-18、Pro-19、Ser-20、Asp-21、Thr-55、Leu-56、Ser-57、Asp-58、Asn-60、Ile-61、及びGln-62から選択される第一ユビキチンサブユニットに少なくとも一の残基を含む、請求項64に記載の単離された抗体。
【請求項66】
前記エピトープが、Leu-8、Thr-9、Glu-34、Gly-35、Ile-36、Pro-37、Asp-39、Gln-40、Leu-71、Arg-72、Leu-73、Arg-74、Gly-75から選択される第二ユビキチンサブユニットに少なくとも一の残基を含む、請求項64に記載の単離された抗体。
【請求項67】
前記エピトープが、Glu-18、Pro-19、Ser-20、Asp-21、Thr-55、Leu-56、Ser-57、Asp-58、Asn-60、Ile-61、及びGln-62から選択される第一ユビキチンサブユニットに少なくとも一の残基と、Leu-8、Thr-9、Glu-34、Gly-35、Ile-36、Pro-37、Asp-39、Gln-40、Leu-71、Arg-72、Leu-73、Arg-74、及びGly-75から選択される第二ユビキチンサブユニットに少なくとも一の残基を含む、請求項64に記載の単離された抗体。
【請求項68】
請求項1から39及び63から67のいずれか一に記載の抗体の抗原結合断片。
【図1】
【図2A】
【図2B】
【図2C】
【図3A】
【図3B】
【図4A】
【図4B】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8A】
【図8B】
【図8C】
【図9A】
【図9B】
【図10A】
【図10B】
【図10C】
【図11A】
【図11B】
【図11C】
【図12】
【図13】
【図14A】
【図14B】
【図14C】
【図14D】
【図14E】
【図14F】
【図15A】
【図15B】
【図15C】
【図16A】
【図16B】
【図17A】
【図17B】
【図18】
【図19A】
【図19B】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23A】
【図23B】
【図24A】
【図24B】
【図25】
【図26A】
【図26B】
【図2A】
【図2B】
【図2C】
【図3A】
【図3B】
【図4A】
【図4B】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8A】
【図8B】
【図8C】
【図9A】
【図9B】
【図10A】
【図10B】
【図10C】
【図11A】
【図11B】
【図11C】
【図12】
【図13】
【図14A】
【図14B】
【図14C】
【図14D】
【図14E】
【図14F】
【図15A】
【図15B】
【図15C】
【図16A】
【図16B】
【図17A】
【図17B】
【図18】
【図19A】
【図19B】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23A】
【図23B】
【図24A】
【図24B】
【図25】
【図26A】
【図26B】
【公表番号】特表2009−519716(P2009−519716A)
【公表日】平成21年5月21日(2009.5.21)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2008−545980(P2008−545980)
【出願日】平成18年12月14日(2006.12.14)
【国際出願番号】PCT/US2006/062115
【国際公開番号】WO2007/120334
【国際公開日】平成19年10月25日(2007.10.25)
【出願人】(596168317)ジェネンテック・インコーポレーテッド (372)
【氏名又は名称原語表記】GENENTECH,INC.
【Fターム(参考)】
【公表日】平成21年5月21日(2009.5.21)
【国際特許分類】
【出願日】平成18年12月14日(2006.12.14)
【国際出願番号】PCT/US2006/062115
【国際公開番号】WO2007/120334
【国際公開日】平成19年10月25日(2007.10.25)
【出願人】(596168317)ジェネンテック・インコーポレーテッド (372)
【氏名又は名称原語表記】GENENTECH,INC.
【Fターム(参考)】
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