本明細書には、ポロクサマーを包含する製剤のゲル温度を調節するための方法が開示される。本明細書にはまた、身体に接触したときゲル化し、および標的の構造体上へこれらの組成物および製剤を直接適用することによって、または、標的の構造体へかん流を介して、投与される徐放医薬製剤が記載される。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性薬剤と、ポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンのコポリマーを含む熱感受性ポリマーと、を含む医薬製剤であって、前記医薬製剤は、
ａ）２５−３１ゲージ針による投与に適した、投与時に注射することができる粘度を有しており、
ｂ）約１４℃と約４２℃の間のゲル化温度を有し；
ｃ）インビボで少なくとも３日間、治療上有効な量の活性薬剤の徐放を提供し；および、
（ｄ）製剤１グラム当たり５０ｃｆｕ未満の微生物因子を有し；
ここで、
（ｉ）前記製剤は、製剤の重量で１４．５％未満の熱感受性ポリマーを含み、および１以上のゲル化温度上昇剤をさらに含み；または
（ｉｉ）前記製剤は、製剤の重量で２５％を超える熱感受性ポリマーを含み、および１以上のゲル化温度下降剤をさらに含み；または
（ｉｉｉ）前記製剤は、製剤の重量で約５％と約２０％の間の熱感受性ポリマーを含み、熱感受性ポリマーは精製されており、１以上のゲル化温度上昇剤またはゲル化温度下降剤をさらに含み；または
（ｉｖ）前記製剤は、製剤の重量で約１４．５％と約２５％の間の熱感受性ポリマーを含み、および１以上のゲル化温度上昇剤またはゲル化温度下降剤をさらに含む、
ことを特徴とする医薬製剤。
【請求項２】
前記製剤が、少なくとも５日間、治療上有効な量の活性薬剤のインビボでの徐放を提供することを特徴とする請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
前記製剤が、少なくとも７日間、治療上有効な量の活性薬剤のインビボでの徐放を提供することを特徴とする請求項１に記載の製剤。
【請求項４】
前記製剤が、耳の正円窓膜で、またはその付近に投与されることを特徴とする請求項１に記載の製剤。
【請求項５】
前記インビボでの徐放が、内耳で起こることを特徴とする請求項１に記載の製剤。
【請求項６】
前記製剤が、１以上の副鼻腔へ、またはその付近に投与されることを特徴とする請求項１に記載の製剤。
【請求項７】
前記インビボでの徐放が、副鼻腔の空洞で、または副鼻腔の空洞の付近で生じることを特徴とする請求項１に記載の製剤。
【請求項８】
前記熱感受性ポリマーが、Ｐ４０７であることを特徴とする請求項１に記載の製剤。
【請求項９】
前記製剤が、さらなる防腐剤を実質的に含まないことを特徴とする請求項１に記載の製剤。
【請求項１０】
前記製剤が、発熱物質を実質的に含まないことを特徴とする請求項１に記載の製剤。
【請求項１１】
前記製剤が、被験体の体重１ｋｇ当たり約５エンドトキシ単位（ＥＵ）未満を含むことを特徴とする請求項１に記載の製剤。
【請求項１２】
前記製剤が、更なる毒性薬剤を実質的に含まないことを特徴とする請求項１に記載の製剤。
【請求項１３】
前記製剤が、１以上の多微粒子の活性薬剤の懸濁液を含むことを特徴とする請求項１に記載の製剤。
【請求項１４】
前記多微粒子の活性薬剤が、乾熱、放射線照射または蒸気滅菌によって滅菌された、微粉化された活性薬剤であることを特徴とする請求項１３に記載の製剤。
【請求項１５】
前記製剤が、製剤の重量で１％以下の任意の個々の生成物に関連する不純物を有することを特徴とする請求項１に記載の製剤。
【請求項１６】
前記製剤が、製剤の重量で２％以下の総生成物に関連する不純物を有することを特徴とする請求項１に記載の製剤。
【請求項１７】
前記活性薬剤が、コルチコステロイド、またはその塩若しくはプロドラッグ若しくは溶媒和物であることを特徴とする請求項１に記載の製剤。
【請求項１８】
前記コルチコステロイドが、２１−アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコルト、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、エノキソロン、フルアザコルト、フルクロロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロメトロン、酢酸フルペロロン、フルプレドニデンアセテート、フルプレドニソロン、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン、ホルモコータル、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、ハロメタゾン、酢酸ハロプレドン、ヒドロコルタメート、ヒドロコルチゾン、ロテプレドノールエタボネート、マジプレドン、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾロン２５−ジエチルアミノ−アセテート、リン酸プレドニゾロンナトリウム、プレドニゾン、プレドニバル、プレドニリデン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、あるいはトリアムシノロンヘキサセトニド、またはそれらの塩またはプロドラッグであることを特徴とする請求項１７に記載の製剤。
【請求項１９】
前記コルチコステロイドが、デキサメタゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、またはそれらの塩またはプロドラッグまたは溶媒和物、またはそれらの組み合わせであることを特徴とする請求項１７に記載の製剤。
【請求項２０】
前記コルチコステロイドが、デキサメタゾン、またはその塩またはプロドラッグまたは溶媒和物であることを特徴とする請求項１７に記載の製剤。
【請求項２１】
前記デキサメタゾンが、リン酸デキサメタゾンナトリウムまたは酢酸デキサメタゾンであることを特徴とする請求項２０に記載の製剤。
【請求項２２】
前記デキサメタゾン、またはその塩またはプロドラッグまたは溶媒和物が、製剤の重量で約０．０５％から約４０％までの量で存在することを特徴とする請求項２０に記載の製剤。
【請求項２３】
前記デキサメタゾン、またはその塩またはプロドラッグまたは溶媒和物が、製剤の重量で約０．１％から約３０％までの量で存在することを特徴とする請求項２０に記載の製剤。
【請求項２４】
前記デキサメタゾン、またはその塩またはプロドラッグまたは溶媒和物が、製剤の重量で約０．５％から約１５％までの量で存在することを特徴とする請求項２０に記載の製剤。
【請求項２５】
前記製剤が、少なくとも７日間、治療上有効な量のデキサメタゾンのインビボでの徐放を提供することを特徴とする請求項１３乃至２０のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項２６】
前記活性薬剤が、抗微生物剤であることを特徴とする請求項１に記載の製剤。
【請求項２７】
前記抗微生物剤が、抗生物質であることを特徴とする請求項２６に記載の製剤。
【請求項２８】
前記抗生物質が、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、パロマイシン、ゲルダナマイシン、ハービマイシン、ロラカルベフ、エルタペネム、ドリペネム、イミペネム、メロペネム、セファクロル、セファマンドール、セホトキシン、セフプロジル、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、セフトビプロール、バンコマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスロマイシン、スペクチノマイシン、アズトレオナム、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ピペラシリン、チカルシリン、バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンＢ、シプロフロキサシン、クラブラン酸、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、スパルフロキサシン、ＡＬ−１５４６９Ａ、ＡＬ−３８９０５、ＯＰ−１４５、マフェニド、プロントジル、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファニルアミド、スルファサラジン、スルフイソキサゾール、トリメトプリム、コトリモキサゾール、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、リネゾリド、アルソゲバヌーベンクロラムフェニコール、クリンダマイシン、リンコマイシン、エタンブトール、ホスホマイシン、フシジン酸、フラゾリドン、イソニアジド、リネゾリド、メトロニダゾール、ムピロシン、ニトロフラントイン、プラテンシマイシン、ピラジンアミド、キヌプリスチン、ダルホプリスチン、リファンピシン、チアンフェニコール、チニダゾール、アモキシシリン＋クラブラン酸、マクシミンＨ５、ダームシジン、セクロピン、アンドロピン、モリシン、セラトトキシン、メリチン、マガイニン、デルマセプチン、ボンビニン、ブレジニン−１、エスクレチンおよびブフォリンＩＩ、ＣＡＰ１８、ＬＬ３７、アバエシン、アピダエシン、プロフェニン、インドリシジン、ブレビニン、プロテグリン、タキプレシン、デフェンシン、ドロソマイシン、アラメチシン、ペキシガナンまたはＭＳＩ−７８、ＭＳＩ−８４３、ＭＳＩ−５９４、ポリフェムシン、コリシン、ピオシン、クレビシン、サブチリン、エピデルミン、ヘルビコラシン、ブレビシン、ハロシン、アグロシン、アルベイシン、カルノシン、クルバチシン、ジベルシン、エンテロシン、エンテロリシン、エルウィニオシン、グリシネシン、ラクトコシン、ラクチシン、レウコッシン、メセンテリシン、ペディオシン、プランタリシン、サカシン、スルホロビシン、ビブリオシン、ワーネリナンド、ナイシン、またはそれらの塩若しくは共結晶、またはプロドラッグまたは溶媒和物、またはそれらの組み合わせであることを特徴とする請求項２７に記載の製剤。
【請求項２９】
前記抗生物質が、シプロフロキサシン、アモキシシリン、アモキシシリン＋クラブラン酸、モキシフロキサシンまたはオフロキサシンであることを特徴とする請求項２７に記載の製剤。
【請求項３０】
前記抗生物質が、シプロフロキサシンまたはシプロフロキサシン水和物であることを特徴とする請求項２７に記載の製剤。
【請求項３１】
前記シプロフロキサシンまたはシプロフロキサシン水和物が、製剤の重量で約０．１から約２０％までの間の量で存在することを特徴とする請求項３０に記載の製剤。
【請求項３２】
前記製剤が、少なくとも７日間、治療上有効な量のシプロフロキサシンのインビボでの徐放を提供することを特徴とする請求項３１に記載の製剤。
【請求項３３】
前記ゲル化温度上昇剤またはゲル化温度下降剤が、Ｐ１８８、Ｐ３３８、シクロデキストリン、Ｔｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ４０、Ｔｗｅｅｎ６５、Ｔｗｅｅｎ８０、Ｔｗｅｅｎ８５、オレイン酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、カプリル酸ナトリウムおよびＰＥＧから選択されることを特徴とする請求項１に記載の製剤。
【請求項３４】
（ａ）殺菌した、多微粒子の活性薬剤粉末と、および（ｂ）熱感受性ポリマーを含む溶液と、を含むキットであって、（ａ）と（ｂ）は、組み合わされると、請求項１に記載の製剤を形成することを特徴とするキット。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【図１５】

【図１６】

【図１７】

【図１８】

【図１９】

【図２０】

【図２１】

【図２２】

【図２３】

【図２４】

【図２５】

【図２６】

【図２７】

【図２８】

【公表番号】特表２０１３−５０８３８１（Ｐ２０１３−５０８３８１Ａ）
【公表日】平成２５年３月７日（２０１３．３．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５３５３０５（Ｐ２０１２−５３５３０５）
【出願日】平成２２年１０月１９日（２０１０．１０．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５３２１４
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０４９９５８
【国際公開日】平成２３年４月２８日（２０１１．４．２８）
【出願人】（５１０２７８０２５）オトノミ―，インク． (7)
【Ｆターム（参考）】