マイクロスフィアの製法
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は薬物の徐放性マイクロスフィアの製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来、液中乾燥法によりマイクロスフィアを調製する方法として、Ｏ／Ｏ型、Ｗ／Ｏ／Ｗ型、Ｏ／Ｗ型が知られている。
【０００３】薬物を効率良くマイクロスフィア内部に取り込ませるためには、水混和性溶媒を内相とし、他方シリコーン油、植物油等を外相とするＯ／Ｏ型が挙げられる。しかしながら、この方法は溶媒の大量使用や、乾燥時に加熱が必要である等問題点が多い。
【０００４】特開昭６２−２０１８１６号公報には、Ｗ／Ｏ／Ｗ型の液中乾燥法において、Ｗ／Ｏ型乳化物の粘度を約１５０ｃｐないし１００００ｃｐに調整して薬物を効率良く取り込ませる方法が開示されている。しかしながら、Ｗ／Ｏ／Ｗ型は三相構造となり、複雑である上、内水相にゼラチン等を使用し粘度を調製しなければならない。
【０００５】Ｏ／Ｗ型液中乾燥法は、有機溶媒の使用量が比較的少ない方法であるが、水溶性薬物に適用した場合、そのほとんどが外水相に分配するため、マイクロスフィア中に取り込まれる薬物量が極めて少なくなる欠点を有する。
【０００６】また、一般のＯ／Ｗ型液中乾燥法は、マイクロスフィアからの薬物の放出が投薬の初期において比較的遅く、時間の経過と共に速くなる放出挙動を示す。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、種々の調整方法のうち、Ｏ／Ｗ型液中乾燥法について検討を試みた。すなわち、上記に示したＯ／Ｗ型液中乾燥法の有する欠点を克服するため、鋭意研究を重ねた結果、下記に示す方法を採用することにより、このような問題点を解決することができることを見い出し、本発明を完成した。
【０００８】更に、本発明者らは、Ｏ／Ｗ型液中乾燥方法における薬物の放出を投薬の初期から速めるため下記方法を採用することにより問題解決に成功し、本発明を完成した。
【０００９】
【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は薬物をＯ／Ｗ型液中乾燥法によりマイクロスフィアとするに当り、油相の溶媒組成が少なくとも一種の水不溶性溶媒と少なくとも一種の水混和性の溶媒とから成ることを特徴とする薬物を含有するマイクロスフィアの製法である。
【００１０】更に詳しくは、薬物を高分子物質と共に、少なくとも一種の水不溶性溶媒と少なくとも一種の水混和性溶媒とから成る有機溶媒組成物に溶解若しくは分散して油相（内相）とし、水相（外相）である例えばポリビニルアルコールなどの活性剤水溶液中で攪拌して、液中乾燥をおこなうことによる薬物を含有するマイクロスフィアの製法である。
【００１１】本発明方法により、薬物をＯ／Ｗ型液中乾燥法によりマイクロスフィアとする場合、薬物が外水相に分配することを防ぎ、マイクロスフィアへの薬物の取り込み率を高め、その結果マイクロスフィア中の薬物の量を増加せしめることが可能である。
【００１２】したがって、本発明の目的は薬物をＯ／Ｗ型液中乾燥法によりマイクロスフィアとする際に、マイクロスフィアへの薬物の取り込み率を改善する新規な方法を提供するにある。
【００１３】本発明を実施する際は、Ｏ／Ｗ型液中乾燥法は一般に知られている方法を用いることができる。すなわち、薬物にポリ乳酸などの生体内分解型あるいは生体内適合性を有する高分子重合物を加え、これを油相の溶媒組成が少なくとも一種の水不溶性溶媒と少なくとも一種の水混和性の溶媒、換言すればエタノールなどの水混和性溶媒を少なくとも一種以上混合した塩化メチレンなどの水不溶性溶媒に溶解または分散し、ポリビニルアルコールなどの水溶性液中で乳化分散する。
【００１４】乳化分散は、ポリトロン（商標）あるいは、超音波乳化など一般に使用される装置を用いておこなうことが可能である。次いで攪拌しながら、Ｏ／Ｗ型液中乾燥をおこなって、油相を固化させた後、遠心分離機で生成したマイクロスフィアを捕集し、精製水で洗浄し、次いで水に再分散して凍結乾燥をおこなって粉末とする。
【００１５】水混和性溶媒としては、水に混和する任意の溶媒を使用することができるが、代表的な好ましい溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ジメチルスルホキシド、及びアセトニトリルなどをあげることができる。
【００１６】水混和性溶媒の油相中の比率としては、好ましくは、５〜９５％であり、更に好ましくは、１０〜５０％であるが、溶媒相互の性質あるいは薬物の特性によってその比率を自由に変えることができる。
【００１７】また、水混和性溶媒とともに用いられる水不溶性溶媒は、水と混和しにくく、かつ高分子重合物を溶解するものを使用することができる。好ましい例を挙げれば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタンなどのハロゲン化アルカン、酢酸エチル、シクロヘキサンなどを挙げることができる。ポリ乳酸、乳酸−グリコール酸共重合物を用いる場合は塩化メチレンが最も好ましい。本発明で用いられる油相に含まれる高分子重合物としては水に不溶又は難溶で、生体適合性があるものが望ましい。これらの高分子重合体としては、例えば生体内分解型としてポリ乳酸、ポリグリコール酸等のポリ脂肪酸エステル、ポリ−α−シアノアクリル酸エステル、ポリ−β−ヒドロキシ酪酸、ポリオルソエステル等の他、熱変性あるいはホルマリン等で懸架したコラーゲン、ゼラチンもしくはアルブミン、酵素等で変性したフィブリン等の生体由来物質の重合体が挙げられる。
【００１８】また、生体適合性を有するその他の高分子化合物として、ポリスチレン、ポリアクリル酸、ポリメタアクリル酸、エチルセルロース、ポリアクリルアミド、無水マレイン酸共重合物、ポリウレタン等が挙げられる。
【００１９】これらの重合体は一種でも、または二種以上の共重合物あるいは単なる混合物でもそれらの塩でもよい。
【００２０】これらの重合体のなかで、注射可能な物としては、生体内分解型のポリ乳酸、乳酸−グリコール酸共重合物が好ましく、平均分子量は１，０００から１００，０００の範囲が好ましい。
【００２１】更に、本発明は、Ｏ／Ｗ型液中乾燥法によりマイクロスフィアを製造するに当り、油相に脂肪酸またはその塩を添加することを特徴とするマイクロスフィアの製法である。更に詳しくは薬物と脂肪酸塩を溶媒に溶解あるいは分散せしめて油相（内相）とし、水相（外相）である例えばポリビニルアルコールなどの活性剤水溶液中で攪拌して、液中乾燥をおこなうことにより薬物を含有するマイクロスフィアを製造することができる。
【００２２】本発明方法により、薬物をＯ／Ｗ型液中乾燥法によりマイクロスフィアとする場合、薬物が外水相に分配することを防ぎ、マイクロスフィアへの薬物の取り込み率を高め、その結果マイクロスフィア中の薬物の量を増加せしめることが可能である。
【００２３】したがって、本発明の目的は、薬物をＯ／Ｗ型液中乾燥法によりマイクロスフィアとする際に、マイクロスフィアへの薬物の取り込み率を改善する新規な方法を提供するにある。
【００２４】本発明におけるマイクロスフィアは一般に知られているＯ／Ｗ型液中乾燥法を用いて製造することができる。即ち、薬物に脂肪酸またはその塩とポリ乳酸あるいはポリスチレン等の生体内分解型あるいは生体適合性を有する高分子重合物を加え、塩化メチレン等の有機溶媒に溶解あるいは分散し、ポリビニルアルコール等の水溶液中で乳化分散する。乳化分散にはポリトロン（商標）あるいは超音波乳化機等の一般に使用される装置を用いることができる。攪拌しながら、Ｏ／Ｗ型液中乾燥を行って、油相を固化させた後、遠心分離機で生成したマイクロスフィアを捕集し、精製水で洗浄、水に再分散して凍結乾燥を行なって粉末とすることができる。
【００２５】本発明で用いられる脂肪酸またはその塩とは、直鎖あるいはアルキル基に側鎖を持つ鎖式構造でカルボキシル基１個を持つカルボン酸またはその塩を意味するが、炭素数４以上である場合が好ましい。具体的には例えば、酪酸ナトリウム、吉草酸ナトリウム、カプロン酸ナトリウム、エナント酸ナトリウム、カプリル酸ナトリウム、ペラルゴン酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、ウンデシル酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウム、トリデシル酸ナトリウム、ミリスチン酸ナトリウム、ペンタデシル酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム、ヘプタデシル酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ノナデカン酸ナトリウム、アラキン酸ナトリウム、イソクロトン酸ナトリウム、ウンデシレン酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、エライジン酸ナトリウム、ソルビン酸ナトリウム、リノール酸ナトリウム、リノレン酸ナトリウム、アラキドン酸ナトリウム、オレイン酸カリウムなどを挙げることができる。
【００２６】さらに好ましくは、炭素数８以上１８以下の偶数個の炭素を持つ脂肪酸塩、例えば、カプリル酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウム、ミリスチン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウムなどを挙げることができる。塩は薬理学的に許容可能な金属塩で、水溶液中で解離可能であればいかなる塩でもよいが、好ましくはナトリウム塩、カリウム塩などをあげることができる。
【００２７】さらに、本発明を実施するに当っては、薬物のマイクロスフィア中への取り込み率を増加させるために、油相の溶媒に水混和性の溶媒を加えたり、油相に脂肪酸もしくは脂肪酸塩を添加することもできる。
【００２８】すなわち、本発明を実施するためには、従来のＯ／Ｗ型液中乾燥法によるマイクロスフィアの製造方法によることができる。
【００２９】製造方法の１例を挙げると、薬物及びグリセリン脂肪酸エステルにポリ乳酸などの生体内分解型あるいは生体内適合性を有する高分子重合物を加え、これを塩化メチレンなどの水不溶性溶媒に溶解または分散し、ポリビニルアルコールなどを溶解した水溶液中で乳化分散する。乳化分散は、ポリトロン（商標）などの一般に使用される装置を用いて行うことができる。ついで攪拌しながらＯ／Ｗ型液中乾燥を行って油相を固化させた後、遠心分離機で生成したマイクロスフィアを捕集し、精製水で洗浄し、次いで水に再分散して凍結乾燥を行って粉末とする。
【００３０】水溶性薬物の場合にはマイクロスフィア中への取り込み率を更に高めるために、塩化メチレンなどの油相にエタノールなどの水混和性の溶媒を加えることができる。
【００３１】本発明の薬物含有マイクロスフィアは、また薬物に、生体内分解型あるいは生体内適合型を有する高分子物質を加え、これに、（ｉ）少なくとも一種の水溶性溶媒と少なくとも一種の水混和性溶媒とから成る混合溶媒と、（ｉｉ）脂肪酸またはその塩と、（ｉｉｉ）少なくとも一種のグリセリン脂肪酸エステル及び／または少なくとも一種のプロピレングリコール脂肪酸エステルとを添加して油相とし、これをポリビニルアルコールなどを溶解した水溶液中で乳化分散してＯ／Ｗ型液中乾燥を行うことによっても製造することが出来る。
【００３２】本発明におけるグリセリン脂肪酸エステルは、Ｃ６〜Ｃ１８の飽和もしくは不飽和の炭素鎖が、グリセリンの水酸基の１つまたは２つにエステル結合したものを意味し、グリセリンモノカプリル酸エステル、グリセリンモノカプリン酸エステル、グリセリンモノラウリン酸エステル、グリセリンモノミリスチン酸エステル、グリセリンモノパルミチン酸エステル、グリセリンモノステアリン酸エステル、グリセリンモノオレイン酸エステル、グリセリンジカプリン酸エステルなどを具体的な例としてあげることができ、これらを１種または２種以上組み合わせて用いることができる。
【００３３】また、プロピレングリコール脂肪酸エステルの例としては、プロピレングリコールモノカプリル酸エステル、プロピレングリコールジカプリル酸エステル、プロピレングリコールモノカプリン酸エステル、プロピレングリコールモノラウリン酸エステル、プロピレングリコールモノミリスチン酸エステル、プロピレングリコールモノパルミチン酸エステル、プロピレングリコールモノステアリン酸エステル、プロピレングリコールモノオレイン酸エステルなどを挙げることができる。
【００３４】本発明においては、１種または２種以上のグリセリン脂肪酸エステルと１種または２種以上のプロピレングリコール脂肪酸エステルを組み合わせて用いることもできる。すなわち、上記物質を適切に組み合わせることにより、所望の溶出速度を有するマイクロスフィアを製造することができる。
【００３５】本発明で用いられる油相に溶解する高分子物質としては水に不溶または難溶性で生体適合性があるものが望ましく、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸などの生体内分解型あるいはポリスチレン、ポリアクリル酸などの生体適合性高分子物質が挙げられる。これらの重合物は１種でもまたは２種以上の共重合物あるいは単なる混合物でも良い。これらの中でも特に、生体内分解型のポリ乳酸、乳酸−グリコール酸共重合物が好ましく、平均分子量は１０００から１０００００の範囲が望ましい。
【００３６】本発明で用いられる薬物は、とくに限定されないが、水溶性薬物としては、例えば、抗腫瘍剤、解熱鎮痛剤、抗生物質、鎮咳去痰剤、鎮痛剤、筋弛緩剤、降圧剤、抗凝血剤、生理活性を有するペプチドなどを挙げることができる。
【００３７】生理活性ペプチドの具体例としては塩化リゾチーム、エンケファリン、ダイノルフィン、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ−ＲＨ）、インシュリン、ソマトスタチン、カルシトニン、セクレチン、ニューロテンシン、甲状腺ホルモン放出ホルモン（ＴＲＨ）等及びこれらの塩類と誘導体が挙げられる。上記の抗腫瘍剤としては、たとえばアドレアマイシン、ネオカルチノスタチン、フルオロウラシル、テトラヒドロフリル−５−フルオロウラシル、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンブラスチン、塩酸ブレオマイシン、ピシバニール、マイトマイシン等が挙げられる。また、上記の解熱、鎮痛・消炎剤としては、例えばサリチル酸ナトリウム、スルピリン、ジクロフェナックナトリウム、塩酸モルヒネ、塩酸ペチジンなどが、抗生物質としては、塩酸テトラサイクリン、塩酸オキシテトラサイクリン、ゲンタマイシン、アミカシン、アンピレリン、セファロチン、セフメタゾール、セファゾリン、セフォペラゾン、アズスレオナムなどが挙げられ、鎮咳去痰剤としては、塩酸メチルエフェドリン、塩酸エフェドリン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸イソプロテレノール、硫酸サルブタモールなどが、鎮静剤としてはたとえば塩酸クロルプロマジン、臭化スコポラミン、硫酸アトロピンなどが、筋弛緩剤としてはたとえば塩酸エペリゾン、塩化ツボクラリン、臭化パンクロニウムなどが、降圧剤としては塩酸ブナゾシン、塩酸クロマジンなどが、抗凝血剤としては例えばヘパリンナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。
【００３８】
【実施例】次に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明する。ただし、本発明はこれらの実施例のみに限定されるものではない。
【００３９】実施例１ニューロテンシン・アナログ２０ｍｇ、ポリｄｌ乳酸（数平均分子量２０００）２００ｍｇを塩化メチレン／エタノール混合溶媒（容量混合比５：１）０．６ｍｌに溶解し、０．５％ポリビニルアルコール水溶液２００ｍｌ中に小型ホモジナイザーで乳化分散後、約３時間攪拌してＯ／Ｗ型液中乾燥を行って、油相を固化させた。生成したマイクロスフィアを遠心分離機で捕集し、精製水で洗浄後水に再分散して凍結乾燥し粉末として得た。
【００４０】実施例２サイロトロピン・リリースィング・ホルモン１０ｍｇ、ポリ−ｌ−乳酸（数平均分子量２０００）１００ｍｇを塩化メチレン／エタノール混合溶媒（容量混合比５：１）０．３ｍｌに溶解して、０．５％ポリビニルアルコール水溶液１００ｍｌ中で実施例１と同様の手順でＯ／Ｗ型液中乾燥後、凍結乾燥を行ない粉末を得た。
【００４１】実施例３ニューロテンシン・アナログ１０ｍｇ、ポリｄｌ乳酸（数平均分子量２０００）１００ｍｇを塩化メチレン／エタノール混合溶媒（容量混合比５：２）０．３ｍｌに溶解し、０．５％ポリビニルアルコール水溶液１００ｍｌ中で実施例１と同様の手順でＯ／Ｗ型液中乾燥後、凍結乾燥を行ない粉末を得た。
【００４２】実施例４ニューロテンシン・アナログ１０ｍｇ、ポリｄｌ乳酸（数平均分子量２０００）１００ｍｇを塩化メチレン／エタノール混合溶媒（容量混合比５：３）０．３ｍｌに溶解し、０．５％ポリビニルアルコール水溶液１００ｍｌ中で実施例１と同様の手順でＯ／Ｗ型液中乾燥後、凍結乾燥を行ない粉末を得た。
【００４３】実施例５ニューロテンシン・アナログ１０ｍｇ、ポリｄｌ乳酸（数平均分子量２０００）１００ｍｇを塩化メチレン／エタノール混合溶媒（容量混合比１：１）０．３ｍｌに溶解し、０．５％ポリビニルアルコール水溶液１００ｍｌ中で実施例１と同様の手順でＯ／Ｗ型液中乾燥後、凍結乾燥を行ない粉末を得た。
【００４４】
【発明の効果】次に本発明の効果を詳細に説明するため以下に実験例を示す。
【００４５】実験例（１） 方 法上記に示した実施例１〜５及び下記に示す比較例１〜２によって製造されたマイクロスフィアを用いて、マイクロスフィア中の薬物含量を高速液体クロマトグラフィーにより測定し、取り込み率を比較した。
【００４６】比較例１実施例１において、塩化メチレン／エタノール混合溶媒の代りに塩化メチレン０．６ｍｌを使用し、他は同様の方法でマイクロスフィアを製造した。
【００４７】比較例２実施例２において、塩化メチレン／エタノール混合溶媒の代りに塩化メチレンを使用し、他は同様の方法でマイクロスフィアを製造した。
【００４８】（２） 結 果結果を表１に示す。
【００４９】
【表１】
【００５０】この表１において、取り込み率は、次式によって求めた。
【００５１】
【数１】
【００５２】表１より明らかなように、本発明方法により得られたマイクロスフィアは水混和性溶媒を含まない油相を使用して製造したマイクロスフィア（対照）よりも高い取り込み率を示した。
【００５３】実施例６ニューロテンシン・アナログ２０ｍｇ、カプリル酸ナトリウム９．２ｍｇ、ポリｄｌ乳酸（数平均分子量２０００）２００ｍｇを塩化メチレン０．６ｍｌに溶解し、０．５％ポリビニルアルコール水溶液２００ｍｌ中に小型ホモジナイザーで乳化分散後、約３時間攪拌して、Ｏ／Ｗ型液中乾燥を行って油相を固化させた。遠心分離機で生成したマイクロスフィアを捕集し、精製水で洗浄後、水に再分散して凍結乾燥し粉末として得た。
【００５４】実施例７ダイノルフィン・アナログ１０ｍｇ、ラウリル酸ナトリウム２．５ｍｇ、ポリｄｌ乳酸（数平均分子量２０００）１００ｍｇを塩化メチレン０．３ｍｌに溶解し、１％ポリビニルアルコール水溶液１００ｍｌ中に、乳化分散して、実施例６と同様の手順で液中乾燥、洗浄、凍結乾燥を行い、粉末として得た。
【００５５】実施例８サイロトロピン・リリースィング・ホルモン１０ｍｇ、パルミチン酸ナトリウム５ｍｇ、ポリ−ｌ−乳酸（数平均分子量２０００）１００ｍｇを塩化メチレン０．３ｍｌに溶解し、０．５％ポリビニルアルコール水溶液１００ｍｌ中で、実施例６と同様の手順でＯ／Ｗ型液中乾燥後、凍結乾燥を行ない粉末を得た。
【００５６】実施例９ニューロテンシン・アナログ２０ｍｇ、カプリル酸ナトリウム９．２ｍｇ、ポリｄｌ乳酸（数平均分子量２０００）２００ｍｇを塩化メチレン／エタノール混合溶媒（容量混合比５：１）０．６ｍｌに溶解し、０．５％ポリビニルアルコール水溶液２００ｍｌ中で実施例６と同様の手順でＯ／Ｗ型液中乾燥後、凍結乾燥を行ない粉末を得た。
【００５７】実施例１０ニューロテンシン・アナログ１０ｍｇ、カプリル酸ナトリウム４．６ｍｇ、ポリｄｌ乳酸（数平均分子量４０００）１００ｍｇを塩化メチレン／ジメチルスルホキシド混合溶媒（容量混合比５：２）０．４ｍｌに溶解して０．５％ポリビニルアルコール水溶液１００ｍｌ中で実施例６と同様の手順でＯ／Ｗ型液中乾燥後、凍結乾燥を行ない粉末を得た。
【００５８】
【発明の効果】次に、本発明の効果を詳細に説明するため、実験例を示す。
【００５９】実験例（１） 方 法上述の実施例６〜１０及び下記の比較例３〜５で得られたマイクロスフィアを用いて、マイクロスフィア中の薬物含量を高速液体クロマトグラフィーにより測定し、取り込み率を比較した。
【００６０】比較例３実施例６において、カプリル酸ナトリウムを添加せず、他は同様の方法でマイクロスフィアを製造した。
【００６１】比較例４実施例７において、ラウリル酸ナトリウムを添加せず、他は同様の方法でマイクロスフィアを製造した。
【００６２】比較例５実施例８において、パルミチン酸ナトリウムを添加せず、他は同様の方法でマイクロスフィアを製造した。
【００６３】（２） 結 果結果を表２に示す。
【００６４】
【表２】
【００６５】表２から明らかな如く、本発明方法によって得られたマイクロスフィアは脂肪酸塩を添加せずに得られたマイクロスフィアと比較して極めて高い水溶性薬物の取り込み率を示した。
【００６６】実施例１１ニューロテンシン・アナログ１０ｍｇ、ポリｄｌ乳酸（数平均分子量４０００）１００ｍｇ、カプリル酸ナトリウム４．６ｍｇ、グリセリンモノカプリン酸エステル５ｍｇを塩化メチレン／エタノール混合溶媒（容量混合比５：１）０．３ｍｌに溶解し、０．５％ポリビニルアルコール水溶液１００ｍｌ中に小型ホモジナイザーで乳化分散後、約３時間攪拌してＯ／Ｗ型液中乾燥を行って、油相を固化させた。生成したマイクロスフィアを遠心分離機で捕集し、精製水で洗浄後水に再分散して凍結乾燥し粉末として得た。
【００６７】実施例１２ニューロテンシン・アナログ１０ｍｇ、ポリｄｌ乳酸（数平均分子量４０００）１００ｍｇ、カプリル酸ナトリウム４．６ｍｇ、グリセリンモノオレイン酸エステル５ｍｇを塩化メチレン／エタノール混合溶媒（容量混合比５：１）０．３ｍｌに溶解し、０．５％ポリビニルアルコール水溶液１００ｍｌ中に小型ホモジナイザーで乳化分散後、約３時間攪拌してＯ／Ｗ型液中乾燥を行って、油相を固化させた。生成したマイクロスフィアを遠心分離機で捕集し、精製水で洗浄後水に再分散して凍結乾燥し粉末として得た。
【００６８】比較例６ニューロテンシン・アナログ１０ｍｇ、ポリｄｌ乳酸（数平均分子量４０００）１００ｍｇ、カプリル酸ナトリウム４．６ｍｇを塩化メチレン／エタノール混合溶媒（容量混合比５：１）０．３ｍｌに溶解し、０．５％ポリビニルアルコール水溶液１００ｍｌ中に小型ホモジナイザーで乳化分散後、約３時間攪拌してＯ／Ｗ型液中乾燥を行って油相を固化させた。生成したマイクロスフィアを遠心分離機で捕集し、精製水で洗浄後水に再分散して凍結乾燥し粉末として得た。
【００６９】
【発明の効果】本発明による、グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステルを添加したマイクロスフィアからの薬物の放出挙動を表３に示す。マイクロスフィアは実施例１１及び１２で製造したものを用い、ｐＨ７．４のリン酸塩緩衝液中で穏やかに攪拌し、マイクロスフィア中の薬物残存量を測定した。測定には高速液体クロマトグラフィーを用いた。
【００７０】
【表３】
【００７１】表３より、本発明によるマイクロスフィアは、投薬初期から一定速度で薬物を放出し、また、添加する物質により、放出速度が変化することが明らかである。
【００７２】実施例１３ニューロテンシン・アナログ１０ｍｇ、ポリｄｌ乳酸（数平均分子量４０００）１００ｍｇ、カプリル酸ナトリウム４．６ｍｇ、プロピレングリコールモノカプリル酸エステル５ｍｇを塩化メチレン／エタノール混合溶媒（容量混合比５：１）０．３ｍｌに溶解し、０．５％ポリビニルアルコール水溶液１００ｍｌ中に小型ホモジナイザーで乳化分散後、約３時間攪拌してＯ／Ｗ型液中乾燥を行なって、油相を固化させた。生成したマイクロスフィアを遠心分離機で捕集し、精製水で洗浄後、水に再分散して凍結乾燥し粉末として得た。
【００７３】実施例１４ニューロテンシン・アナログ１０ｍｇ、ポリｄｌ乳酸（数平均分子量４０００）１００ｍｇ、カプリル酸ナトリウム４．６ｍｇ、グリセリンモノカプリン酸エステル２．５ｍｇ、プロピレングリコールジカプリル酸エステル２．５ｍｇを塩化メチレン／エタノール混合溶媒（容量混合比５：１）０．３ｍｌに溶解し、０．５％ポリビニルアルコール水溶液１００ｍｌ中に小型ホモジナイザーで乳化分散後、約３時間攪拌してＯ／Ｗ型液中乾燥を行って、油相を固化させた。生成したマイクロスフィアを遠心分離機で捕集し、精製水で洗浄後、水に再分散して凍結乾燥し粉末として得た。
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は薬物の徐放性マイクロスフィアの製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来、液中乾燥法によりマイクロスフィアを調製する方法として、Ｏ／Ｏ型、Ｗ／Ｏ／Ｗ型、Ｏ／Ｗ型が知られている。
【０００３】薬物を効率良くマイクロスフィア内部に取り込ませるためには、水混和性溶媒を内相とし、他方シリコーン油、植物油等を外相とするＯ／Ｏ型が挙げられる。しかしながら、この方法は溶媒の大量使用や、乾燥時に加熱が必要である等問題点が多い。
【０００４】特開昭６２−２０１８１６号公報には、Ｗ／Ｏ／Ｗ型の液中乾燥法において、Ｗ／Ｏ型乳化物の粘度を約１５０ｃｐないし１００００ｃｐに調整して薬物を効率良く取り込ませる方法が開示されている。しかしながら、Ｗ／Ｏ／Ｗ型は三相構造となり、複雑である上、内水相にゼラチン等を使用し粘度を調製しなければならない。
【０００５】Ｏ／Ｗ型液中乾燥法は、有機溶媒の使用量が比較的少ない方法であるが、水溶性薬物に適用した場合、そのほとんどが外水相に分配するため、マイクロスフィア中に取り込まれる薬物量が極めて少なくなる欠点を有する。
【０００６】また、一般のＯ／Ｗ型液中乾燥法は、マイクロスフィアからの薬物の放出が投薬の初期において比較的遅く、時間の経過と共に速くなる放出挙動を示す。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、種々の調整方法のうち、Ｏ／Ｗ型液中乾燥法について検討を試みた。すなわち、上記に示したＯ／Ｗ型液中乾燥法の有する欠点を克服するため、鋭意研究を重ねた結果、下記に示す方法を採用することにより、このような問題点を解決することができることを見い出し、本発明を完成した。
【０００８】更に、本発明者らは、Ｏ／Ｗ型液中乾燥方法における薬物の放出を投薬の初期から速めるため下記方法を採用することにより問題解決に成功し、本発明を完成した。
【０００９】
【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は薬物をＯ／Ｗ型液中乾燥法によりマイクロスフィアとするに当り、油相の溶媒組成が少なくとも一種の水不溶性溶媒と少なくとも一種の水混和性の溶媒とから成ることを特徴とする薬物を含有するマイクロスフィアの製法である。
【００１０】更に詳しくは、薬物を高分子物質と共に、少なくとも一種の水不溶性溶媒と少なくとも一種の水混和性溶媒とから成る有機溶媒組成物に溶解若しくは分散して油相（内相）とし、水相（外相）である例えばポリビニルアルコールなどの活性剤水溶液中で攪拌して、液中乾燥をおこなうことによる薬物を含有するマイクロスフィアの製法である。
【００１１】本発明方法により、薬物をＯ／Ｗ型液中乾燥法によりマイクロスフィアとする場合、薬物が外水相に分配することを防ぎ、マイクロスフィアへの薬物の取り込み率を高め、その結果マイクロスフィア中の薬物の量を増加せしめることが可能である。
【００１２】したがって、本発明の目的は薬物をＯ／Ｗ型液中乾燥法によりマイクロスフィアとする際に、マイクロスフィアへの薬物の取り込み率を改善する新規な方法を提供するにある。
【００１３】本発明を実施する際は、Ｏ／Ｗ型液中乾燥法は一般に知られている方法を用いることができる。すなわち、薬物にポリ乳酸などの生体内分解型あるいは生体内適合性を有する高分子重合物を加え、これを油相の溶媒組成が少なくとも一種の水不溶性溶媒と少なくとも一種の水混和性の溶媒、換言すればエタノールなどの水混和性溶媒を少なくとも一種以上混合した塩化メチレンなどの水不溶性溶媒に溶解または分散し、ポリビニルアルコールなどの水溶性液中で乳化分散する。
【００１４】乳化分散は、ポリトロン（商標）あるいは、超音波乳化など一般に使用される装置を用いておこなうことが可能である。次いで攪拌しながら、Ｏ／Ｗ型液中乾燥をおこなって、油相を固化させた後、遠心分離機で生成したマイクロスフィアを捕集し、精製水で洗浄し、次いで水に再分散して凍結乾燥をおこなって粉末とする。
【００１５】水混和性溶媒としては、水に混和する任意の溶媒を使用することができるが、代表的な好ましい溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ジメチルスルホキシド、及びアセトニトリルなどをあげることができる。
【００１６】水混和性溶媒の油相中の比率としては、好ましくは、５〜９５％であり、更に好ましくは、１０〜５０％であるが、溶媒相互の性質あるいは薬物の特性によってその比率を自由に変えることができる。
【００１７】また、水混和性溶媒とともに用いられる水不溶性溶媒は、水と混和しにくく、かつ高分子重合物を溶解するものを使用することができる。好ましい例を挙げれば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタンなどのハロゲン化アルカン、酢酸エチル、シクロヘキサンなどを挙げることができる。ポリ乳酸、乳酸−グリコール酸共重合物を用いる場合は塩化メチレンが最も好ましい。本発明で用いられる油相に含まれる高分子重合物としては水に不溶又は難溶で、生体適合性があるものが望ましい。これらの高分子重合体としては、例えば生体内分解型としてポリ乳酸、ポリグリコール酸等のポリ脂肪酸エステル、ポリ−α−シアノアクリル酸エステル、ポリ−β−ヒドロキシ酪酸、ポリオルソエステル等の他、熱変性あるいはホルマリン等で懸架したコラーゲン、ゼラチンもしくはアルブミン、酵素等で変性したフィブリン等の生体由来物質の重合体が挙げられる。
【００１８】また、生体適合性を有するその他の高分子化合物として、ポリスチレン、ポリアクリル酸、ポリメタアクリル酸、エチルセルロース、ポリアクリルアミド、無水マレイン酸共重合物、ポリウレタン等が挙げられる。
【００１９】これらの重合体は一種でも、または二種以上の共重合物あるいは単なる混合物でもそれらの塩でもよい。
【００２０】これらの重合体のなかで、注射可能な物としては、生体内分解型のポリ乳酸、乳酸−グリコール酸共重合物が好ましく、平均分子量は１，０００から１００，０００の範囲が好ましい。
【００２１】更に、本発明は、Ｏ／Ｗ型液中乾燥法によりマイクロスフィアを製造するに当り、油相に脂肪酸またはその塩を添加することを特徴とするマイクロスフィアの製法である。更に詳しくは薬物と脂肪酸塩を溶媒に溶解あるいは分散せしめて油相（内相）とし、水相（外相）である例えばポリビニルアルコールなどの活性剤水溶液中で攪拌して、液中乾燥をおこなうことにより薬物を含有するマイクロスフィアを製造することができる。
【００２２】本発明方法により、薬物をＯ／Ｗ型液中乾燥法によりマイクロスフィアとする場合、薬物が外水相に分配することを防ぎ、マイクロスフィアへの薬物の取り込み率を高め、その結果マイクロスフィア中の薬物の量を増加せしめることが可能である。
【００２３】したがって、本発明の目的は、薬物をＯ／Ｗ型液中乾燥法によりマイクロスフィアとする際に、マイクロスフィアへの薬物の取り込み率を改善する新規な方法を提供するにある。
【００２４】本発明におけるマイクロスフィアは一般に知られているＯ／Ｗ型液中乾燥法を用いて製造することができる。即ち、薬物に脂肪酸またはその塩とポリ乳酸あるいはポリスチレン等の生体内分解型あるいは生体適合性を有する高分子重合物を加え、塩化メチレン等の有機溶媒に溶解あるいは分散し、ポリビニルアルコール等の水溶液中で乳化分散する。乳化分散にはポリトロン（商標）あるいは超音波乳化機等の一般に使用される装置を用いることができる。攪拌しながら、Ｏ／Ｗ型液中乾燥を行って、油相を固化させた後、遠心分離機で生成したマイクロスフィアを捕集し、精製水で洗浄、水に再分散して凍結乾燥を行なって粉末とすることができる。
【００２５】本発明で用いられる脂肪酸またはその塩とは、直鎖あるいはアルキル基に側鎖を持つ鎖式構造でカルボキシル基１個を持つカルボン酸またはその塩を意味するが、炭素数４以上である場合が好ましい。具体的には例えば、酪酸ナトリウム、吉草酸ナトリウム、カプロン酸ナトリウム、エナント酸ナトリウム、カプリル酸ナトリウム、ペラルゴン酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、ウンデシル酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウム、トリデシル酸ナトリウム、ミリスチン酸ナトリウム、ペンタデシル酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム、ヘプタデシル酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ノナデカン酸ナトリウム、アラキン酸ナトリウム、イソクロトン酸ナトリウム、ウンデシレン酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、エライジン酸ナトリウム、ソルビン酸ナトリウム、リノール酸ナトリウム、リノレン酸ナトリウム、アラキドン酸ナトリウム、オレイン酸カリウムなどを挙げることができる。
【００２６】さらに好ましくは、炭素数８以上１８以下の偶数個の炭素を持つ脂肪酸塩、例えば、カプリル酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウム、ミリスチン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウムなどを挙げることができる。塩は薬理学的に許容可能な金属塩で、水溶液中で解離可能であればいかなる塩でもよいが、好ましくはナトリウム塩、カリウム塩などをあげることができる。
【００２７】さらに、本発明を実施するに当っては、薬物のマイクロスフィア中への取り込み率を増加させるために、油相の溶媒に水混和性の溶媒を加えたり、油相に脂肪酸もしくは脂肪酸塩を添加することもできる。
【００２８】すなわち、本発明を実施するためには、従来のＯ／Ｗ型液中乾燥法によるマイクロスフィアの製造方法によることができる。
【００２９】製造方法の１例を挙げると、薬物及びグリセリン脂肪酸エステルにポリ乳酸などの生体内分解型あるいは生体内適合性を有する高分子重合物を加え、これを塩化メチレンなどの水不溶性溶媒に溶解または分散し、ポリビニルアルコールなどを溶解した水溶液中で乳化分散する。乳化分散は、ポリトロン（商標）などの一般に使用される装置を用いて行うことができる。ついで攪拌しながらＯ／Ｗ型液中乾燥を行って油相を固化させた後、遠心分離機で生成したマイクロスフィアを捕集し、精製水で洗浄し、次いで水に再分散して凍結乾燥を行って粉末とする。
【００３０】水溶性薬物の場合にはマイクロスフィア中への取り込み率を更に高めるために、塩化メチレンなどの油相にエタノールなどの水混和性の溶媒を加えることができる。
【００３１】本発明の薬物含有マイクロスフィアは、また薬物に、生体内分解型あるいは生体内適合型を有する高分子物質を加え、これに、（ｉ）少なくとも一種の水溶性溶媒と少なくとも一種の水混和性溶媒とから成る混合溶媒と、（ｉｉ）脂肪酸またはその塩と、（ｉｉｉ）少なくとも一種のグリセリン脂肪酸エステル及び／または少なくとも一種のプロピレングリコール脂肪酸エステルとを添加して油相とし、これをポリビニルアルコールなどを溶解した水溶液中で乳化分散してＯ／Ｗ型液中乾燥を行うことによっても製造することが出来る。
【００３２】本発明におけるグリセリン脂肪酸エステルは、Ｃ６〜Ｃ１８の飽和もしくは不飽和の炭素鎖が、グリセリンの水酸基の１つまたは２つにエステル結合したものを意味し、グリセリンモノカプリル酸エステル、グリセリンモノカプリン酸エステル、グリセリンモノラウリン酸エステル、グリセリンモノミリスチン酸エステル、グリセリンモノパルミチン酸エステル、グリセリンモノステアリン酸エステル、グリセリンモノオレイン酸エステル、グリセリンジカプリン酸エステルなどを具体的な例としてあげることができ、これらを１種または２種以上組み合わせて用いることができる。
【００３３】また、プロピレングリコール脂肪酸エステルの例としては、プロピレングリコールモノカプリル酸エステル、プロピレングリコールジカプリル酸エステル、プロピレングリコールモノカプリン酸エステル、プロピレングリコールモノラウリン酸エステル、プロピレングリコールモノミリスチン酸エステル、プロピレングリコールモノパルミチン酸エステル、プロピレングリコールモノステアリン酸エステル、プロピレングリコールモノオレイン酸エステルなどを挙げることができる。
【００３４】本発明においては、１種または２種以上のグリセリン脂肪酸エステルと１種または２種以上のプロピレングリコール脂肪酸エステルを組み合わせて用いることもできる。すなわち、上記物質を適切に組み合わせることにより、所望の溶出速度を有するマイクロスフィアを製造することができる。
【００３５】本発明で用いられる油相に溶解する高分子物質としては水に不溶または難溶性で生体適合性があるものが望ましく、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸などの生体内分解型あるいはポリスチレン、ポリアクリル酸などの生体適合性高分子物質が挙げられる。これらの重合物は１種でもまたは２種以上の共重合物あるいは単なる混合物でも良い。これらの中でも特に、生体内分解型のポリ乳酸、乳酸−グリコール酸共重合物が好ましく、平均分子量は１０００から１０００００の範囲が望ましい。
【００３６】本発明で用いられる薬物は、とくに限定されないが、水溶性薬物としては、例えば、抗腫瘍剤、解熱鎮痛剤、抗生物質、鎮咳去痰剤、鎮痛剤、筋弛緩剤、降圧剤、抗凝血剤、生理活性を有するペプチドなどを挙げることができる。
【００３７】生理活性ペプチドの具体例としては塩化リゾチーム、エンケファリン、ダイノルフィン、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ−ＲＨ）、インシュリン、ソマトスタチン、カルシトニン、セクレチン、ニューロテンシン、甲状腺ホルモン放出ホルモン（ＴＲＨ）等及びこれらの塩類と誘導体が挙げられる。上記の抗腫瘍剤としては、たとえばアドレアマイシン、ネオカルチノスタチン、フルオロウラシル、テトラヒドロフリル−５−フルオロウラシル、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンブラスチン、塩酸ブレオマイシン、ピシバニール、マイトマイシン等が挙げられる。また、上記の解熱、鎮痛・消炎剤としては、例えばサリチル酸ナトリウム、スルピリン、ジクロフェナックナトリウム、塩酸モルヒネ、塩酸ペチジンなどが、抗生物質としては、塩酸テトラサイクリン、塩酸オキシテトラサイクリン、ゲンタマイシン、アミカシン、アンピレリン、セファロチン、セフメタゾール、セファゾリン、セフォペラゾン、アズスレオナムなどが挙げられ、鎮咳去痰剤としては、塩酸メチルエフェドリン、塩酸エフェドリン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸イソプロテレノール、硫酸サルブタモールなどが、鎮静剤としてはたとえば塩酸クロルプロマジン、臭化スコポラミン、硫酸アトロピンなどが、筋弛緩剤としてはたとえば塩酸エペリゾン、塩化ツボクラリン、臭化パンクロニウムなどが、降圧剤としては塩酸ブナゾシン、塩酸クロマジンなどが、抗凝血剤としては例えばヘパリンナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。
【００３８】
【実施例】次に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明する。ただし、本発明はこれらの実施例のみに限定されるものではない。
【００３９】実施例１ニューロテンシン・アナログ２０ｍｇ、ポリｄｌ乳酸（数平均分子量２０００）２００ｍｇを塩化メチレン／エタノール混合溶媒（容量混合比５：１）０．６ｍｌに溶解し、０．５％ポリビニルアルコール水溶液２００ｍｌ中に小型ホモジナイザーで乳化分散後、約３時間攪拌してＯ／Ｗ型液中乾燥を行って、油相を固化させた。生成したマイクロスフィアを遠心分離機で捕集し、精製水で洗浄後水に再分散して凍結乾燥し粉末として得た。
【００４０】実施例２サイロトロピン・リリースィング・ホルモン１０ｍｇ、ポリ−ｌ−乳酸（数平均分子量２０００）１００ｍｇを塩化メチレン／エタノール混合溶媒（容量混合比５：１）０．３ｍｌに溶解して、０．５％ポリビニルアルコール水溶液１００ｍｌ中で実施例１と同様の手順でＯ／Ｗ型液中乾燥後、凍結乾燥を行ない粉末を得た。
【００４１】実施例３ニューロテンシン・アナログ１０ｍｇ、ポリｄｌ乳酸（数平均分子量２０００）１００ｍｇを塩化メチレン／エタノール混合溶媒（容量混合比５：２）０．３ｍｌに溶解し、０．５％ポリビニルアルコール水溶液１００ｍｌ中で実施例１と同様の手順でＯ／Ｗ型液中乾燥後、凍結乾燥を行ない粉末を得た。
【００４２】実施例４ニューロテンシン・アナログ１０ｍｇ、ポリｄｌ乳酸（数平均分子量２０００）１００ｍｇを塩化メチレン／エタノール混合溶媒（容量混合比５：３）０．３ｍｌに溶解し、０．５％ポリビニルアルコール水溶液１００ｍｌ中で実施例１と同様の手順でＯ／Ｗ型液中乾燥後、凍結乾燥を行ない粉末を得た。
【００４３】実施例５ニューロテンシン・アナログ１０ｍｇ、ポリｄｌ乳酸（数平均分子量２０００）１００ｍｇを塩化メチレン／エタノール混合溶媒（容量混合比１：１）０．３ｍｌに溶解し、０．５％ポリビニルアルコール水溶液１００ｍｌ中で実施例１と同様の手順でＯ／Ｗ型液中乾燥後、凍結乾燥を行ない粉末を得た。
【００４４】
【発明の効果】次に本発明の効果を詳細に説明するため以下に実験例を示す。
【００４５】実験例（１） 方 法上記に示した実施例１〜５及び下記に示す比較例１〜２によって製造されたマイクロスフィアを用いて、マイクロスフィア中の薬物含量を高速液体クロマトグラフィーにより測定し、取り込み率を比較した。
【００４６】比較例１実施例１において、塩化メチレン／エタノール混合溶媒の代りに塩化メチレン０．６ｍｌを使用し、他は同様の方法でマイクロスフィアを製造した。
【００４７】比較例２実施例２において、塩化メチレン／エタノール混合溶媒の代りに塩化メチレンを使用し、他は同様の方法でマイクロスフィアを製造した。
【００４８】（２） 結 果結果を表１に示す。
【００４９】
【表１】
【００５０】この表１において、取り込み率は、次式によって求めた。
【００５１】
【数１】
【００５２】表１より明らかなように、本発明方法により得られたマイクロスフィアは水混和性溶媒を含まない油相を使用して製造したマイクロスフィア（対照）よりも高い取り込み率を示した。
【００５３】実施例６ニューロテンシン・アナログ２０ｍｇ、カプリル酸ナトリウム９．２ｍｇ、ポリｄｌ乳酸（数平均分子量２０００）２００ｍｇを塩化メチレン０．６ｍｌに溶解し、０．５％ポリビニルアルコール水溶液２００ｍｌ中に小型ホモジナイザーで乳化分散後、約３時間攪拌して、Ｏ／Ｗ型液中乾燥を行って油相を固化させた。遠心分離機で生成したマイクロスフィアを捕集し、精製水で洗浄後、水に再分散して凍結乾燥し粉末として得た。
【００５４】実施例７ダイノルフィン・アナログ１０ｍｇ、ラウリル酸ナトリウム２．５ｍｇ、ポリｄｌ乳酸（数平均分子量２０００）１００ｍｇを塩化メチレン０．３ｍｌに溶解し、１％ポリビニルアルコール水溶液１００ｍｌ中に、乳化分散して、実施例６と同様の手順で液中乾燥、洗浄、凍結乾燥を行い、粉末として得た。
【００５５】実施例８サイロトロピン・リリースィング・ホルモン１０ｍｇ、パルミチン酸ナトリウム５ｍｇ、ポリ−ｌ−乳酸（数平均分子量２０００）１００ｍｇを塩化メチレン０．３ｍｌに溶解し、０．５％ポリビニルアルコール水溶液１００ｍｌ中で、実施例６と同様の手順でＯ／Ｗ型液中乾燥後、凍結乾燥を行ない粉末を得た。
【００５６】実施例９ニューロテンシン・アナログ２０ｍｇ、カプリル酸ナトリウム９．２ｍｇ、ポリｄｌ乳酸（数平均分子量２０００）２００ｍｇを塩化メチレン／エタノール混合溶媒（容量混合比５：１）０．６ｍｌに溶解し、０．５％ポリビニルアルコール水溶液２００ｍｌ中で実施例６と同様の手順でＯ／Ｗ型液中乾燥後、凍結乾燥を行ない粉末を得た。
【００５７】実施例１０ニューロテンシン・アナログ１０ｍｇ、カプリル酸ナトリウム４．６ｍｇ、ポリｄｌ乳酸（数平均分子量４０００）１００ｍｇを塩化メチレン／ジメチルスルホキシド混合溶媒（容量混合比５：２）０．４ｍｌに溶解して０．５％ポリビニルアルコール水溶液１００ｍｌ中で実施例６と同様の手順でＯ／Ｗ型液中乾燥後、凍結乾燥を行ない粉末を得た。
【００５８】
【発明の効果】次に、本発明の効果を詳細に説明するため、実験例を示す。
【００５９】実験例（１） 方 法上述の実施例６〜１０及び下記の比較例３〜５で得られたマイクロスフィアを用いて、マイクロスフィア中の薬物含量を高速液体クロマトグラフィーにより測定し、取り込み率を比較した。
【００６０】比較例３実施例６において、カプリル酸ナトリウムを添加せず、他は同様の方法でマイクロスフィアを製造した。
【００６１】比較例４実施例７において、ラウリル酸ナトリウムを添加せず、他は同様の方法でマイクロスフィアを製造した。
【００６２】比較例５実施例８において、パルミチン酸ナトリウムを添加せず、他は同様の方法でマイクロスフィアを製造した。
【００６３】（２） 結 果結果を表２に示す。
【００６４】
【表２】
【００６５】表２から明らかな如く、本発明方法によって得られたマイクロスフィアは脂肪酸塩を添加せずに得られたマイクロスフィアと比較して極めて高い水溶性薬物の取り込み率を示した。
【００６６】実施例１１ニューロテンシン・アナログ１０ｍｇ、ポリｄｌ乳酸（数平均分子量４０００）１００ｍｇ、カプリル酸ナトリウム４．６ｍｇ、グリセリンモノカプリン酸エステル５ｍｇを塩化メチレン／エタノール混合溶媒（容量混合比５：１）０．３ｍｌに溶解し、０．５％ポリビニルアルコール水溶液１００ｍｌ中に小型ホモジナイザーで乳化分散後、約３時間攪拌してＯ／Ｗ型液中乾燥を行って、油相を固化させた。生成したマイクロスフィアを遠心分離機で捕集し、精製水で洗浄後水に再分散して凍結乾燥し粉末として得た。
【００６７】実施例１２ニューロテンシン・アナログ１０ｍｇ、ポリｄｌ乳酸（数平均分子量４０００）１００ｍｇ、カプリル酸ナトリウム４．６ｍｇ、グリセリンモノオレイン酸エステル５ｍｇを塩化メチレン／エタノール混合溶媒（容量混合比５：１）０．３ｍｌに溶解し、０．５％ポリビニルアルコール水溶液１００ｍｌ中に小型ホモジナイザーで乳化分散後、約３時間攪拌してＯ／Ｗ型液中乾燥を行って、油相を固化させた。生成したマイクロスフィアを遠心分離機で捕集し、精製水で洗浄後水に再分散して凍結乾燥し粉末として得た。
【００６８】比較例６ニューロテンシン・アナログ１０ｍｇ、ポリｄｌ乳酸（数平均分子量４０００）１００ｍｇ、カプリル酸ナトリウム４．６ｍｇを塩化メチレン／エタノール混合溶媒（容量混合比５：１）０．３ｍｌに溶解し、０．５％ポリビニルアルコール水溶液１００ｍｌ中に小型ホモジナイザーで乳化分散後、約３時間攪拌してＯ／Ｗ型液中乾燥を行って油相を固化させた。生成したマイクロスフィアを遠心分離機で捕集し、精製水で洗浄後水に再分散して凍結乾燥し粉末として得た。
【００６９】
【発明の効果】本発明による、グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステルを添加したマイクロスフィアからの薬物の放出挙動を表３に示す。マイクロスフィアは実施例１１及び１２で製造したものを用い、ｐＨ７．４のリン酸塩緩衝液中で穏やかに攪拌し、マイクロスフィア中の薬物残存量を測定した。測定には高速液体クロマトグラフィーを用いた。
【００７０】
【表３】
【００７１】表３より、本発明によるマイクロスフィアは、投薬初期から一定速度で薬物を放出し、また、添加する物質により、放出速度が変化することが明らかである。
【００７２】実施例１３ニューロテンシン・アナログ１０ｍｇ、ポリｄｌ乳酸（数平均分子量４０００）１００ｍｇ、カプリル酸ナトリウム４．６ｍｇ、プロピレングリコールモノカプリル酸エステル５ｍｇを塩化メチレン／エタノール混合溶媒（容量混合比５：１）０．３ｍｌに溶解し、０．５％ポリビニルアルコール水溶液１００ｍｌ中に小型ホモジナイザーで乳化分散後、約３時間攪拌してＯ／Ｗ型液中乾燥を行なって、油相を固化させた。生成したマイクロスフィアを遠心分離機で捕集し、精製水で洗浄後、水に再分散して凍結乾燥し粉末として得た。
【００７３】実施例１４ニューロテンシン・アナログ１０ｍｇ、ポリｄｌ乳酸（数平均分子量４０００）１００ｍｇ、カプリル酸ナトリウム４．６ｍｇ、グリセリンモノカプリン酸エステル２．５ｍｇ、プロピレングリコールジカプリル酸エステル２．５ｍｇを塩化メチレン／エタノール混合溶媒（容量混合比５：１）０．３ｍｌに溶解し、０．５％ポリビニルアルコール水溶液１００ｍｌ中に小型ホモジナイザーで乳化分散後、約３時間攪拌してＯ／Ｗ型液中乾燥を行って、油相を固化させた。生成したマイクロスフィアを遠心分離機で捕集し、精製水で洗浄後、水に再分散して凍結乾燥し粉末として得た。
【特許請求の範囲】
【請求項１】 薬物をＯ／Ｗ型液中乾燥法によりマイクロスフィアとするに当り、油相の溶媒組成が少なくとも一種の水不溶性溶媒と少なくとも一種の水混和性の溶媒とから成ることを特徴とする薬物を含有するマイクロスフィアの製法。
【請求項２】 薬物が水溶性薬物である請求項１記載の薬物を含有するマイクロスフィアの製法。
【請求項３】 水混和性溶媒が、メタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロパノール、ジメチルスルホキシド、又はアセトニトリルである請求項１記載の薬物を含有するマイクロスフィアの製法。
【請求項４】 水混和性溶媒がエタノールである請求項１記載の薬物を含有するマイクロスフィアの製法。
【請求項５】 水混和性溶媒がジメチルスルホキシドである請求項１記載の薬物を含有するマイクロスフィアの製法。
【請求項６】 水不溶性溶媒が塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、酢酸エチル、又はシクロヘキサンである請求項１記載の薬物を含有するマイクロスフィアの製法。
【請求項７】 油相の溶媒が水不溶性溶媒の塩化メチレンと、水混和性溶媒の１つまたは２つ以上との混合溶媒である請求項１記載の薬物を含有するマイクロスフィアの製法。
【請求項８】 油相の溶媒が塩化メチレンと、エタノールとの混合溶媒である請求項１記載の薬物を含有するマイクロスフィアの製法。
【請求項９】 薬物をＯ／Ｗ型液中乾燥法によりマイクロスフィアとするに当り、油相に脂肪酸又はその塩を添加することを特徴とする薬物を含有するマイクロスフィアの製法。
【請求項１０】 薬物をＯ／Ｗ型液中乾燥法によりマイクロスフィアとするに当り、油相に脂肪酸またはその塩を添加し、更に油相の溶媒組成が少なくとも一種の水不溶性溶媒と少なくとも一種の水混和性の溶媒とから成ることを特徴とする薬物を含有するマイクロスフィアの製法。
【請求項１１】 脂肪酸塩が炭素数４以上である脂肪酸塩である請求項９または１０記載の薬物を含有するマイクロスフィアの製法。
【請求項１２】 脂肪酸塩が薬理学的に許容でき、水溶液中で解離可能な塩である請求項９または１０記載の薬物を含有するマイクロスフィアの製法。
【請求項１３】 薬理学的に許容でき、水溶液中で解離可能な塩がナトリウム塩またはカリウム塩である請求項１２記載の薬物を含有するマイクロスフィアの製法。
【請求項１４】 脂肪酸塩が、酪酸、吉草酸、カプロン酸、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、ヘプタデシル酸、ステアリン酸、ノナデカン酸、アラキン酸、イソクロトン酸、ウンデシレン酸、オレイン酸、エライジン酸、ソルビン酸、リノール酸、リノレン酸、及びアラキドン酸から選択された１つまたは２つ以上の薬理学的に許容でき、水溶液中で解離可能な塩である請求項９または１０記載の薬物を含有するマイクロスフィアの製法。
【請求項１５】 脂肪酸塩が、酪酸ナトリウム、吉草酸ナトリウム、カプロン酸ナトリウム、エナント酸ナトリウム、カプリル酸ナトリウム、ペラルゴン酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、ウンデシル酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウム、トリデシル酸ナトリウム、ミリスチン酸ナトリウム、ペンタデシル酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム、ヘプタデシル酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ノナデカン酸ナトリウム、アラキン酸ナトリウム、イソクロトン酸ナトリウム、ウンデシレン酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、エライジン酸ナトリウム、ソルビン酸ナトリウム、リノール酸ナトリウム、リノレン酸ナトリウム、アラキドン酸ナトリウム、及びオレイン酸カリウムから選択された一つまたは二つ以上の脂肪酸塩である請求項９または１０記載の薬物を含有するマイクロスフィアの製法。
【請求項１６】 薬物をＯ／Ｗ型液中乾燥法によりマイクロスフィアとするに当り、油相の溶媒組成が少なくとも一種の水不溶性溶媒と少なくとも一種の水混和性の溶媒とから成り、油相に脂肪酸またはその塩を添加し、更に少なくとも一種のグリセリン脂肪酸エステル及び／または少なくとも一種のプロピレングリコール脂肪酸エステルを添加することを特徴とする薬物を含有するマイクロスフィアの製法。
【請求項１７】 グリセリン脂肪酸エステルがグリセリンモノカプリル酸エステル、グリセリンモノカプリン酸エステル、グリセリンモノラウリン酸エステル、グリセリンモノミリスチン酸エステル、グリセリンモノパルミチン酸エステル、グリセリンモノステアリン酸エステル、又はグリセリンモノオレイン酸エステルである請求項１６記載の薬物を含有するマイクロスフィアの製法。
【請求項１８】 プロピレングリコール脂肪酸エステルが、プロピレングリコールモノカプリル酸エステル、プロピレングリコールモノカプリン酸エステル、プロピレングリコールモノラウリン酸エステル、プロピレングリコールモノミリスチン酸エステル、プロピレングリコールモノパルミチン酸エステル、プロピレングリコールモノステアリン酸エステル、又はプロピレングリコールモノオレイン酸エステルである請求項１６記載の薬物を含有するマイクロスフィアの製法。
【請求項１】 薬物をＯ／Ｗ型液中乾燥法によりマイクロスフィアとするに当り、油相の溶媒組成が少なくとも一種の水不溶性溶媒と少なくとも一種の水混和性の溶媒とから成ることを特徴とする薬物を含有するマイクロスフィアの製法。
【請求項２】 薬物が水溶性薬物である請求項１記載の薬物を含有するマイクロスフィアの製法。
【請求項３】 水混和性溶媒が、メタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロパノール、ジメチルスルホキシド、又はアセトニトリルである請求項１記載の薬物を含有するマイクロスフィアの製法。
【請求項４】 水混和性溶媒がエタノールである請求項１記載の薬物を含有するマイクロスフィアの製法。
【請求項５】 水混和性溶媒がジメチルスルホキシドである請求項１記載の薬物を含有するマイクロスフィアの製法。
【請求項６】 水不溶性溶媒が塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、酢酸エチル、又はシクロヘキサンである請求項１記載の薬物を含有するマイクロスフィアの製法。
【請求項７】 油相の溶媒が水不溶性溶媒の塩化メチレンと、水混和性溶媒の１つまたは２つ以上との混合溶媒である請求項１記載の薬物を含有するマイクロスフィアの製法。
【請求項８】 油相の溶媒が塩化メチレンと、エタノールとの混合溶媒である請求項１記載の薬物を含有するマイクロスフィアの製法。
【請求項９】 薬物をＯ／Ｗ型液中乾燥法によりマイクロスフィアとするに当り、油相に脂肪酸又はその塩を添加することを特徴とする薬物を含有するマイクロスフィアの製法。
【請求項１０】 薬物をＯ／Ｗ型液中乾燥法によりマイクロスフィアとするに当り、油相に脂肪酸またはその塩を添加し、更に油相の溶媒組成が少なくとも一種の水不溶性溶媒と少なくとも一種の水混和性の溶媒とから成ることを特徴とする薬物を含有するマイクロスフィアの製法。
【請求項１１】 脂肪酸塩が炭素数４以上である脂肪酸塩である請求項９または１０記載の薬物を含有するマイクロスフィアの製法。
【請求項１２】 脂肪酸塩が薬理学的に許容でき、水溶液中で解離可能な塩である請求項９または１０記載の薬物を含有するマイクロスフィアの製法。
【請求項１３】 薬理学的に許容でき、水溶液中で解離可能な塩がナトリウム塩またはカリウム塩である請求項１２記載の薬物を含有するマイクロスフィアの製法。
【請求項１４】 脂肪酸塩が、酪酸、吉草酸、カプロン酸、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、ヘプタデシル酸、ステアリン酸、ノナデカン酸、アラキン酸、イソクロトン酸、ウンデシレン酸、オレイン酸、エライジン酸、ソルビン酸、リノール酸、リノレン酸、及びアラキドン酸から選択された１つまたは２つ以上の薬理学的に許容でき、水溶液中で解離可能な塩である請求項９または１０記載の薬物を含有するマイクロスフィアの製法。
【請求項１５】 脂肪酸塩が、酪酸ナトリウム、吉草酸ナトリウム、カプロン酸ナトリウム、エナント酸ナトリウム、カプリル酸ナトリウム、ペラルゴン酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、ウンデシル酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウム、トリデシル酸ナトリウム、ミリスチン酸ナトリウム、ペンタデシル酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム、ヘプタデシル酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ノナデカン酸ナトリウム、アラキン酸ナトリウム、イソクロトン酸ナトリウム、ウンデシレン酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、エライジン酸ナトリウム、ソルビン酸ナトリウム、リノール酸ナトリウム、リノレン酸ナトリウム、アラキドン酸ナトリウム、及びオレイン酸カリウムから選択された一つまたは二つ以上の脂肪酸塩である請求項９または１０記載の薬物を含有するマイクロスフィアの製法。
【請求項１６】 薬物をＯ／Ｗ型液中乾燥法によりマイクロスフィアとするに当り、油相の溶媒組成が少なくとも一種の水不溶性溶媒と少なくとも一種の水混和性の溶媒とから成り、油相に脂肪酸またはその塩を添加し、更に少なくとも一種のグリセリン脂肪酸エステル及び／または少なくとも一種のプロピレングリコール脂肪酸エステルを添加することを特徴とする薬物を含有するマイクロスフィアの製法。
【請求項１７】 グリセリン脂肪酸エステルがグリセリンモノカプリル酸エステル、グリセリンモノカプリン酸エステル、グリセリンモノラウリン酸エステル、グリセリンモノミリスチン酸エステル、グリセリンモノパルミチン酸エステル、グリセリンモノステアリン酸エステル、又はグリセリンモノオレイン酸エステルである請求項１６記載の薬物を含有するマイクロスフィアの製法。
【請求項１８】 プロピレングリコール脂肪酸エステルが、プロピレングリコールモノカプリル酸エステル、プロピレングリコールモノカプリン酸エステル、プロピレングリコールモノラウリン酸エステル、プロピレングリコールモノミリスチン酸エステル、プロピレングリコールモノパルミチン酸エステル、プロピレングリコールモノステアリン酸エステル、又はプロピレングリコールモノオレイン酸エステルである請求項１６記載の薬物を含有するマイクロスフィアの製法。
【特許番号】特許第３１１６３１１号（Ｐ３１１６３１１）
【登録日】平成１２年１０月６日（２０００．１０．６）
【発行日】平成１２年１２月１１日（２０００．１２．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願平３−１５３８３０
【出願日】平成３年５月３０日（１９９１．５．３０）
【公開番号】特開平６−６５０６３
【公開日】平成６年３月８日（１９９４．３．８）
【審査請求日】平成１０年３月１０日（１９９８．３．１０）
【出願人】（００００００２１７）エーザイ株式会社 (102)
【参考文献】
【文献】特開 昭６１−６３６１３（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開 昭６１−６５８１６（ＪＰ，Ａ）
【登録日】平成１２年１０月６日（２０００．１０．６）
【発行日】平成１２年１２月１１日（２０００．１２．１１）
【国際特許分類】
【出願日】平成３年５月３０日（１９９１．５．３０）
【公開番号】特開平６−６５０６３
【公開日】平成６年３月８日（１９９４．３．８）
【審査請求日】平成１０年３月１０日（１９９８．３．１０）
【出願人】（００００００２１７）エーザイ株式会社 (102)
【参考文献】
【文献】特開 昭６１−６３６１３（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開 昭６１−６５８１６（ＪＰ，Ａ）
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