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マイクロデバイスの製造方法
説明

マイクロデバイスの製造方法

生物学的及び医学的用途のための新しいタイプのマイクロデバイスを製造するための方法を開示する。これらの新規な方法では、より高い性能、自由度及び顕微鏡レベルで疾患を検出し治療するための能力を有するマイクロデバイスを製造するためにマイクロエレクトロニクス加工技術及び新規なプロセスフローを採用する。これらのマイクロデバイスにかかるコストは慣用の方法論及び現在の治療モダリティに見られるビヒクルより低い。開示のナノテクノロジー技法を利用して製造したマイクロデバイスは、既存の慣用の方法と比較すると多くの点において大幅に改善されている。このような改善点には、以下に限定するものではないが、総コストの低下、疾患の早期発見/診断、薬物の標的送達、疾患の標的治療及び治療における侵襲性の程度の低下が含まれる。既存の慣用のアプローチと比較すると、本特許出願で開示の発明のアプローチははるかに微視的で、感度が高く、正確、精確で自由度が高く効果的である。この新規なアプローチでは、既存のモダリティより高いレベルの性能を医学的処置にもたらすことが可能である。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
生物学的及び医学的用途のための新しいタイプのマイクロデバイスを製造するための方法に関する。
【背景技術】
【0002】
過去数十年の間に現代バイオサイエンス及び医学分野では進歩が見られたにも関わらず、上記の分野における基礎的な方法論、アプローチ、果ては器具までが根本的に同じままであり、このことが、重要な領域、例えば致死の病(すなわち、がん)の早期発見、効果的かつ標的型の薬物放出及び効果的な疾患治療における大きな発展の相対的な欠如につながってしまっている。例えば、がん、心疾患及び糖尿病の治療における選択肢には依然として限界がある。
【0003】
例えば、解像度を上げてより的確に疾患の診断ができるようにと、様々な画像処理技術、例えば核磁気共鳴(NMR)及びコンピュータ断層撮影スキャン(CTスキャン)が開発されている。がん検出の分野において、近年登場した検出法では、免疫学的アプローチを、微小電気機械システム(MEMS)等の技術を利用した組織特異性遺伝子を発現させて同定する標的法と組み合わせている。K.Patel,et al.,Nature Reviews,Vol.8,pp.329(2008)(非特許文献1)を参照のこと。しかしながら、これらの技法の殆どは巨視的すぎるままであり、がん等の多くの致死の病を初期段階で検出するための高い感度及び有効性には欠けている。よくても、これらの技法の有用性は、特定の疾患形態及び疾患の中期〜後期にあるヒトの身体の極めて限られた部位に限定にされてしまう。試験試料のサイズ、検出速度及び感度における向上を目指して上述の免疫学的アプローチ及び組織特異性遺伝子を発現させて同定する標的法を利用した新しい検出技術の実験を続けているが、初期段階の疾患(がん等)を要求される感度及び特異性でもって同定することに臨床的に成功したものはない。殆どの方法が、面倒な試料の濃縮、マーカー反応、システムの較正及び/またはデータ解釈を必要としている。
【0004】
致死の病(がん等)の疾患治療の分野において、現行の多数の治療法が、有効性、選択性及び特異性に欠いていることが多い。同時に、多くの治療アプローチに副作用が伴う。具体的には、がんの治療の場合、放射線、化学療法、外科手術及びこれらの技法の組み合わせを含む一般的なアプローチの殆どが、中期から後期にある多くのタイプのがんに無効であり、また副作用が顕著であり、標的とするがん性領域及び細胞に対する特異性に欠けていた。加えて、がんの治療は極めて高額になることが多い。初期に治療が有効な場合、がん細胞が、耐性を獲得する(特に、数多くの白金系がん治療薬の場合)及び/または他の部位(肝臓、肺等)に広がる(転移する)ことが多い。血管新生抑制剤を使用した療法、温熱療法、生物療法並びに薬物送達用のナノ粒子及び所望の薬物または物質を使用した分子調節標的を利用した標的治療(標的治療については、オンラインで発表されたB.Zahorowska et al.,J.Cancer Res Clin Oncol(June 17,2009)(非特許文献2)を参照のこと)には、最近の実験からある程度の見込みがあると判明している。しかしながら、被験者数が多い臨床試験でその効果が完全に証明されたアプローチはこれまで1つもない。多くの場合、これらのアプローチは、免疫不全を引き起こす等の新たなタイプの副作用をもたらす。
【0005】
がん等の致死の病の治療における主な難題の1つは、薬物をその意図した標的に効果的に送達することができない及び/または標的とするがん細胞に十分に吸収させることができないことが多いことである。たとえ薬物が意図した標的部位に到達し、問題を抱えた臓器、組織及び細胞に効果的であると判明しても、殆どの薬物には治療選択性がないため、正常な臓器、組織、細胞にも損傷が及び、また望ましくない副作用も引き起こされる。近年、100ナノメートル〜数ミクロンのナノサイズ粒子を利用したナノテクノロジーが提案されていて、また向上した薬物送達能について評価されている(S.D.Smedt,J.Am.Chem.Soc.130,pp.14480−14482(2008)(非特許文献2);A.L.Z.Lee,et al,Biomaterials,30,pp.919−927(2009)(非特許文献3);T.Desai,Nano Lett.9,pp.716−720(2009)(非特許文献4);R.O.Esenalievの米国特許第6165440号(特許文献1);P.S.Kumarらの米国特許第7182894号(特許文献2);C.J.O’Connerらの米国特許出願第20020068187号(特許文献3);S.A.Herweckらの米国特許出願第20040236278号(特許文献4);H.Hirataらの米国特許出願第20070243401号(特許文献5);G.S.Yiらの米国特許出願第2009008146号(特許文献6)を参照のこと)。
【0006】
上で引用した、ナノ粒子を使用した提案されているアプローチの殆どが、以下の基本的な機能及び能力、すなわち(a)制御された形でその標的とする部位に到達すること、(b)その意図した標的(がん細胞等)に対する選択性及び特異性、(c)その意図した標的までの途中にある環境との相互作用を回避する能力、(d)顕微鏡レベルでの放出制御メカニズム(例えば、特定の細胞に対してのみ薬物を放出し、その細胞を取り囲む領域には放出しない)並びに(e)ナノ粒子のその使用後の生分解性を欠く。治療対象部位を選択的に標的とするアプローチが検討されたことは殆どない。A.Chauhanらは、薬物を内部に閉じ込めたナノ粒子を分散させたコンタクトレンズから構成される薬物送達系を開示した(米国特許出願第20040096477号(特許文献7)を参照のこと)。J.S.Minorら(米国特許出願第20060040390号(特許文献8))は、標的の認識に生物学的な「鍵」分子を使用することを提案している。A.Manganaroらは、ナノ担体の表面上のアスコルビン酸塩を使用して細胞が産生するスーパーオキシドと反応させる方法(米国特許出願第20080279764号(特許文献9))を提案していて、期待した通りの担体中の抗がん剤とがん細胞との間でのより強い反応を得ている。上述の従来技術では治療をターゲットにしようとしているが、その適用できる範囲は比較的狭く、また広範囲にわたる細胞、組織、臓器及び疾患を標的とする能力に欠いている。更に、Minorの出願及びManganaroの出願における上記の「鍵」分子またはナノ担体の表面上のアスコルビン酸塩は生体内の環境と反応しやすく、その結果、その本来の形態のまま意図した標的に到達させることに多くの難点がある。
【0007】
慣用のアプローチと比較すると上で引用したアプローチにも幾らかの潜在的なメリットはあるものの、薬物の送達における制御性、選択性及び特異性の問題を根本的に解決するものではない。例えば、表面を目的に合わせて設計した薬物で被覆したナノ粒子が必ずしも薬物と標的とする送達部位までの途中にある様々な生化学系との相互作用を防止するわけではなく、また体内の問題を抱えた臓器、組織または領域への選択的な送達能を本来備えているわけではない。
【0008】
近年、特定のタイプのマイクロチップ(MEMS等)が、数多くの生物医学関連の用途に利用されている。しかしながら、これらの用途の殆どにおいて、マイクロチップは、機能が限定された比較的単純で、生体臨床医学分野における比較的狭く限定された用途向けである。主に、これらの用途は画像化(例えば、Durackの米国特許第7590221号(特許文献10))、検出(例えば、Liuらの米国特許第7661319号(特許文献11))並びにゲノム関連の分析及びマッピング(例えば、Harrisらの米国特許第7635562号(特許文献12))に限定される。マイクロエレクトロニクス加工を利用した、生物医学的用途のための本特許出願において開示の新規なデバイス製造プロセスは、上で引用した従来技術とはその独特のプロセスフロー、最新のマイクロエレクトロニクス加工技術の利用、集積度並びにはるかに高い機能性及び自由度を備えたデバイスを製造する能力においてはっきりと異なっている。
【0009】
上述した、長い間未解決の問題を克服することを目的として、本特許出願において、大きく拡張された能力、顕微鏡レベルでの独特の機能性、より高い自由度を備え、よりコストが低く、バイオサイエンス及び医学の分野における性能がより高い様々なマイクロデバイスを製造するための、現在のナノテクノロジー加工を利用した今までにない新規な方法を開示する。開示のナノテクノロジー技法を利用して製造したマイクロデバイスは、既存の慣用の方法と比較すると多くの点において大幅に改善されている。このような改善点には、以下に限定するものではないが、総コストの低下、疾患の早期発見、薬物の標的送達、疾患の標的治療及び治療における侵襲性の程度の低下が含まれる。既存の慣用のアプローチと比較すると、本特許出願で開示の発明のアプローチははるかに微視的で、感度が高く、正確、精確で自由度が高く効果的である。この新規なアプローチでは、既存のモダリティより高いレベルの性能を医学的処置にもたらすことが可能である。
【0010】
マイクロプロセッサ、デジタル信号プロセッサ(DSP)及びメモリチップ等の集積回路(IC)デバイスの製造には過去20〜30年にわたってマイクロエレクトロニクス加工が利用されてきたが、その利用は、バイオサイエンス及び医学の殆どの領域に及んでいないままである。マイクロチップを、遺伝子/DNAマッピング及び疾患の可能性を調べるための試験等の臨床診断試験の領域に応用したものもあったが、生体内診断、薬物送達及び疾患治療の領域では有意義に活用されておらず、また当該分野の現状では基本的に活用されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0011】
【特許文献1】米国特許第6165440号
【特許文献2】米国特許第7182894号
【特許文献3】米国特許出願第20020068187号
【特許文献4】米国特許出願第20040236278号
【特許文献5】米国特許出願第20070243401号
【特許文献6】米国特許出願第2009008146号
【特許文献7】米国特許出願第20040096477号
【特許文献8】米国特許出願第20060040390号
【特許文献9】米国特許出願第20080279764号
【特許文献10】米国特許第7590221号
【特許文献11】米国特許第7661319号
【特許文献12】米国特許第7635562号
【特許文献13】米国特許出願第12416280号
【特許文献14】米国特許出願第12498698号
【非特許文献】
【0012】
【非特許文献1】K.Patel,et al,,Nature Reviews,Vol.8,pp.329(2008)
【非特許文献2】B.Zahorowska et al.,J.Cancer Res Clin Oncol(June 17,2009)
【非特許文献3】S.D.Smedt,J.Am.Chem.Soc.130,pp.14480−14482(2008)
【非特許文献4】A.L.Z.Lee,et al,Biomaterials,30,pp.919−927(2009)
【非特許文献5】T.Desai,Nano Lett.9,pp.716−720(2009)
【非特許文献6】Stanley Wolfの“Silicon Processing For The VLSI ERA”,Volume 1,Lattice Press(2000)
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0013】
本発明において、生物学的及び医学的用途のための新しいタイプのマイクロデバイスを製造するための新規な方法を開示する。これらの新規な方法では、より高い性能、自由度及び顕微鏡レベルで疾患を検出し治療するための能力を有するマイクロデバイスを製造するためにマイクロエレクトロニクス加工技術及び新規なプロセスフローを採用する。これらのマイクロデバイスにかかるコストは慣用の方法論及び現在の治療モダリティに見られるビヒクルより低い。
【0014】
このマイクロデバイスには、以下に限定するものではないが、Yuらの米国特許出願第12416280号(特許文献13)及び第12498698号(特許文献14)に開示の薬物送達及び疾患治療のためのマイクロコンテナ及びマイクロインジェクタが含まれる。根底にあるマイクロエレクトロニクス加工技術の概念は、Stanley Wolfの著書“Silicon Processing For The VLSI ERA”,Volume 1,Lattice Press(2000)(非特許文献6)の本文に開示されている。マイクロエレクトロニクス加工には、以下に限定するものではないが、薄膜蒸着、リソグラフィ、エッチング(ウェット及びドライエッチング加工の両方)、洗浄、湿式加工、拡散、イオン注入及び化学的機械的研磨(CMP)加工が含まれる。このような加工を多くの新規なやり方で利用、アレンジすることによって、0.1ミクロンもの小ささの最小加工寸法を有する様々なタイプのマイクロデバイスを製造する。上記のマイクロデバイスは、サブミクロン〜数ミリメートルに及ぶ典型的なサイズで少なくとも1つ、場合によっては複数の機能を有する。マイクロエレクトロニクス技術の進歩と共に、近い将来、より小さな特徴部(すなわち、10nmより小さい特徴部)を形成する能力が期待されるのは確実である。
【0015】
このような新規な方法の一実施形態が、マイクロエレクトロニクス加工を利用してマイクロコンテナを形成するためのプロセスフローである。別の実施形態は、マイクロインジェクタを形成するためのプロセスフローである。これらのプロセスフローの両方を、薬物の送達、診断、疾患の予防(例えば、メッセンジャーRNA、ホルモン、触媒等の有用な生物学的製剤を生体のある部位から体内の別の部位へと輸送する)及び他の疾患治療用途に使用することができる。本願の別の発明の態様は、マイクロインジェクタ及びマイクロコンテナを同じマイクロデバイス上に集積させることによって制御された正確かつ柔軟な化合物放出を達成する一連の製造プロセスフローである。力を加えることによって射出動作を引き起こすことができ、この力には、以下に限定するものではないが、電気、電磁、動水、電気機械、微小電気機械、容量及び圧電の力が含まれる。本発明の更に別の新規な態様は、集積回路及び他のコンポーネントと一体化したマイクロコンテナ及びインジェクタを備えたマイクロデバイスを製造するための、マイクロエレクトロニクス加工を利用したプロセスフローであり、他のコンポーネントには、以下に限定するものではないが、マイクロセンサ、信号受信機、信号送信機、位置決め装置及び運動装置(マイクロモータ、マイクロプロペラ等)が含まれ、所望の薬物を運搬する、位置決めする(例えば、電動プロペラを使用)、検出する、信号を無線方式で受信及び送信する、論理処理をする、意思決定をする、疾患を抱えた部位を選択的に標的とする及び所望の薬物を標的とする部位に射出する機能を有する。これらの加工には、相補型金属酸化膜半導体(CMOS)またはバイポーラ相補型金属酸化膜半導体(BiCMOS)デバイス及び回路の様々なコンポーネント(マイクロコンテナ、インジェクタ、プロペラ等)との一体化が含まれる。本願のもう1つ別の革新的な態様は、マイクロデバイス上の集積回路からの事前にプログラムされた命令に従って化合物を放出するまたは対応する選択されたインジェクタへのホストコンピュータからの命令の受け取りのためにマイクロコンテナを選択できる能力である。本発明の更に別の新規な態様は、所望の薬物または化合物をより高い効率、選択性及び特異性でもって送達するためのマイクロコンテナ及びインジェクタの使用であり、これは患者にとっての副作用の軽減及びコストの低下でもある。別の新規な特徴は、薬物に加えて、マイクロコンテナ及びインジェクタが、疾患の予防及び制御にとって重要な信号を伝達する生物学的成分を運搬及び送達することができることであり、生物学的成分には、以下に限定するものではないが、細胞、タンパク質、ホルモン、触媒、メッセンジャーRNA、受容体(Gタンパク連結型受容体等)及び全ての所望の生物学的、化学的及び電気的な種が含まれる。より具体的には、がんの治療の場合、本特許出願においては、より高い治療効果を目的として、がんを殺す合成の抗がん剤に加えて、腫瘍を殺すことができかつがんへの抵抗力を誘発することが可能な天然または合成のヒトの細胞及び/またはタンパク質(T細胞障害性細胞(CD8T細胞)、ナチュラルキラー(NK)細胞、タイプIIインターフェロン、腫瘍壊死因子(TNF)等)をマイクロコンテナで意図した部位及び/または標的とする細胞に運搬することを想定している。
【0016】
ここでは数多くの定義について論じる。本特許出願で開示する、生物学的及び医学的用途のための新規なマイクロエレクトロニクスプロセスフローを利用して製造するマイクロデバイスでは、少なくとも1つのコンポーネントを、力またはエネルギーを加えて動かせる必要があることが多い(例えば、プローブヘッドは、プローブの圧電ベースに電圧を印加すると、マイクロデバイス表面から飛び出して、その周囲の領域を探ることができる)。また、任意で、マイクロデバイスの1つのコンポーネントが移動可能な少なくとも1つの空間領域がある(例えば、マイクロコンテナ下の開放領域で移動可能なインジェクタベース)。最後に、全てのマイクロデバイスにおいて、様々な材料から成る永久構造体がある(例えば、マイクロデバイスの基板)。上記の機能を達成するためには、マイクロデバイスの製造に様々なタイプの材料を必要とする。上記の機能を達成するためのその役割に基づいて(可動性コンポーネント、永久構造体、空間領域)、材料を、「可動性材料」、「構造材料」または「空間材料」に分類する。「可動性材料」とは、マイクロデバイスにおいて、力またはエネルギーを加えると移動可能なコンポーネントの形成に使用する材料のことである。マイクロデバイスの製造後に、この可動性材料の一部が移動可能であり、可動性材料のその他の部分は固定されていて動かない場合もある。「構造材料」は、(少なくともその一部が)マイクロデバイス内に永久に留まる材料のことである。最後に、「空間材料」とは、最初はある空間の占拠及び画成に使用され、後の製造過程で実質的に除去することによって空間を形成するための材料のことである。
【0017】
本願で使用の単語「化合物」とは、概して、コンテナで運搬することができる物または物の組み合わせを意味する。物は薬物、酵素、メッセンジャーRNA、液体化学薬品または他の同様の液体成分になり得る。
【0018】
多くの場合、エッチング工程において、ある材料(例えば、基板B上に堆積させた材料A)をエッチングで除去しつつ、別の材料を残しておく必要がある(この例では基板B)。これを成し遂げるためには、このエッチング工程において、ある材料(この場合、材料A)のエッチング速度が別の材料(この場合、基板B)のエッチング速度より速い必要がある。上記の要件(または特徴)を、材料Aが材料Bに対して「選択的」であるまたはエッチング工程が材料Bより材料Aに関して「選択的」であると言うことも多い。
【0019】
本願で論じるべき別の重要な態様は、本特許出願で開示の新規なプロセスを利用して製造したマイクロデバイスを生体外及び生体内の両方で使用することから、マイクロデバイスのタイプに応じて、このようなマイクロデバイスを生体系(血液、組織、臓器等)に適合する材料を使用してパッケージングすることが重要であるという事実である。このような適合性のある材料には、以下に限定するものではないが、生体に対して不活性で害を及ぼさない無機材料、ポリマー材料及び天然または合成バイオマテリアルが含まれる。例えば、無機材料の場合、シリコン、ポリシリコン、窒化ケイ素、オキシ窒化ケイ素、シリコンカーバイド及び二酸化ケイ素は、生体系内に入れても不活性である。上記の無機材料はマイクロエレクトロニクスでも広く使用されていることから、本特許出願で開示のマイクロデバイス製造プロセスにとって理想的な材料である。加えて、マイクロデバイスをパッケージング材料で密封するため、マイクロデバイス内の材料は生体に曝露されることがなく、このようなマイクロデバイスを生体内で使用する際の安全性が更に保証される。本発明のマイクロエレクトロニクス加工を利用して製造するマイクロデバイスの場合、別の特徴には、マイクロデバイスの自己崩壊または時限崩壊が含まれ、マイクロデバイスは、生体内での使用後に小さい(好ましくは1ミクロン未満)ピースに崩壊することができる。
【0020】
本発明のこれら及び他の特徴、態様及び利点は、以下の説明、付随する請求項及び添付の図面からより深く理解することができる。
【図面の簡単な説明】
【0021】
【図1】生物医学的用途のための、化合物を運搬するためのマイクロコンテナを形成するための革新的な方法を図示する。
【図2】生物医学的用途のための、化合物を運搬するためのマイクロコンテナを形成するための革新的な方法を図示する。
【図3】生物医学的用途のための、化合物を運搬するためのマイクロコンテナを形成するための革新的な方法を図示する。
【図4】生物医学的用途のための、化合物を運搬するためのマイクロコンテナを形成するための革新的な方法を図示する。
【図5】マイクロコンテナを形成するための代替のプロセスフローを示す。
【図6】マイクロコンテナを形成するための別の新規なプロセスを図示する。
【図7】マイクロコンテナを形成するための別の新規なプロセスを図示する。
【図8】マイクロコンテナを形成するための別の新規なプロセスを図示する。
【図9】マイクロコンテナを形成するための別の新規なプロセスを図示する。
【図10】マイクロコンテナ表面上に生分解性キャッピング(封止)層を使用した、薬物を時限放出させるためのマイクロコンテナを形成する方法を図示する。
【図11】マイクロコンテナ表面上に生分解性キャッピング(封止)層を使用した、薬物を時限放出させるためのマイクロコンテナを形成する方法を図示する。
【図12】同じ基板上にマイクロインジェクタ及びマイクロコンテナを集積させるための新規な方法及びプロセスフローを図示する。集積マイクロインジェクタを使用した射出動作が図示されている。
【図13】同じ基板上にマイクロインジェクタ及びマイクロコンテナを集積させるための新規な方法及びプロセスフローを図示する。集積マイクロインジェクタを使用した射出動作が図示されている。
【図14】同じ基板上にマイクロインジェクタ及びマイクロコンテナを集積させるための新規な方法及びプロセスフローを図示する。集積マイクロインジェクタを使用した射出動作が図示されている。
【図15】同じ基板上にマイクロインジェクタ及びマイクロコンテナを集積させるための新規な方法及びプロセスフローを図示する。集積マイクロインジェクタを使用した射出動作が図示されている。
【図16】同じ基板上にマイクロインジェクタ及びマイクロコンテナを集積させるための新規な方法及びプロセスフローを図示する。集積マイクロインジェクタを使用した射出動作が図示されている。
【図17】同じ基板上にマイクロインジェクタ及びマイクロコンテナを集積させるための新規な方法及びプロセスフローを図示する。集積マイクロインジェクタを使用した射出動作が図示されている。
【図18】同じ基板上にマイクロインジェクタ及びマイクロコンテナを集積させるための新規な方法及びプロセスフローを図示する。集積マイクロインジェクタを使用した射出動作が図示されている。
【図19】同じ基板上にマイクロインジェクタ及びマイクロコンテナを集積させるための新規な方法及びプロセスフローを図示する。集積マイクロインジェクタを使用した射出動作が図示されている。
【図20A】同じ基板上にマイクロインジェクタ及びマイクロコンテナを集積させるための新規な方法及びプロセスフローを図示する。集積マイクロインジェクタを使用した射出動作が図示されている。
【図20B】同じ基板上にマイクロインジェクタ及びマイクロコンテナを集積させるための新規な方法及びプロセスフローを図示する。集積マイクロインジェクタを使用した射出動作が図示されている。
【図21】同じ基板上にマイクロインジェクタ及びマイクロコンテナを集積させるための新規な方法及びプロセスフローを図示する。集積マイクロインジェクタを使用した射出動作が図示されている。
【図22】同じ基板上にマイクロインジェクタ及びマイクロコンテナを集積させるための新規な方法及びプロセスフローを図示する。集積マイクロインジェクタを使用した射出動作が図示されている。
【図23】同じ基板上にマイクロインジェクタ及びマイクロコンテナを集積させるための新規な方法及びプロセスフローを図示する。集積マイクロインジェクタを使用した射出動作が図示されている。
【図24】同じ基板上にマイクロインジェクタ及びマイクロコンテナを集積させるための新規な方法及びプロセスフローを図示する。集積マイクロインジェクタを使用した射出動作が図示されている。
【図25】同じ基板上にマイクロインジェクタ及びマイクロコンテナを集積させるための新規な方法及びプロセスフローを図示する。集積マイクロインジェクタを使用した射出動作が図示されている。
【図26】同じ基板上にマイクロインジェクタ及びマイクロコンテナを集積させるための新規な方法及びプロセスフローを図示する。集積マイクロインジェクタを使用した射出動作が図示されている。
【図27】マイクロインジェクタ及びインジェクタを選択し、その選択したインジェクタにインジェクタ動作を引き起こして化合物を放出させるための集積回路と一体化したマイクロコンテナアレイを備えたマイクロデバイスにおけるマイクロインジェクタの選択及び射出プロセスを示す。
【図28】マイクロインジェクタ及びインジェクタを選択し、その選択したインジェクタにインジェクタ動作を引き起こして化合物を放出させるための集積回路と一体化したマイクロコンテナアレイを備えたマイクロデバイスにおけるマイクロインジェクタの選択及び射出プロセスを示す。
【図29】マイクロコンテナ及びインジェクタを、データ保存、データ分析、データ処理及び論理的意思決定(命令を出す)ためのメモリ及び論理機能を実装した集積回路(フロントエンドCMOSまたはBiCMOS集積回路等)並びにセンサ、無線信号送信機、無線信号受信機、位置センサ、運動装置(この場合、電動プロペラ)を含めた他のコンポーネントと一体化させたマイクロデバイスの概略図である。
【発明を実施するための形態】
【0022】
過去数十年の間に生体臨床医学の分野では大きな進歩が見られたにも関わらず、致死の疾患(がん等)の予防、早期発見及び治療を含む数多くの重要な領域における進歩は比較的緩慢であった。例えば、がん治療の選択肢はこれまで主に化学療法、放射線治療またはこれらの組み合わせに限られていた。その一方で、標的薬を使用したアプローチを含め、がん治療薬の領域では若干の進歩があった。しかしながら、動物実験で有望と思われた薬物も、ヒトでの臨床試験では期待したほどの効果を見せなかった。多くの場合、薬物は有効性、選択性、特異性に欠き、副作用があり、高コストである。これらの主要な課題に取り組むために、今までにないアプローチと大幅な革新が早急に求められている。本発明においては、副作用及びコストを抑えながらより高い有効性、選択性及び特異性でもって薬物及び他の作用物質をより良好に輸送、送達するための、他の任意のコンポーネントと共に集積回路に一体化させた強力なマイクロコンテナ/インジェクタを形成するためのマイクロエレクトロニクス加工を利用した一連の新規なプロセスフローである。これらのデバイスの新規な使用を、本願において更に開示する。
【0023】
マイクロエレクトロニクス加工技術は、幅広い情報技術関連製品(メモリ素子、マイクロプロセッサ、デジタル信号プロセッサ等)の製造に利用されてきたが、相対的には、生体臨床医学分野におけるその応用は依然としてその揺籃期にある。これまで、マイクロエレクトロニクス加工技術の応用は主に実験室での試験(DNAマッピング、特定の疾患の診断等)用のチップに限定されていた。このようなチップは、試験及びデータ収集の速度を上げるための集積小型化プローブを搭載している。しかしながら、大部分において、より洗練された生物医学的用途のためのその(マイクロエレクトロニクス)応用及び関連する特殊な製造プロセスフローは未発展のままである。
【0024】
本特許出願の重要な発明の態様は、少なくとも封止された空間及び加えられた力またはエネルギーを運動に変換可能なマイクロコンポーネントを備えたマイクロデバイスを製造するためのマイクロエレクトロニクス加工を利用した一連の新規なプロセスフローであり、封止された空間の壁の一部はマイクロコンポーネントの一部である。マイクロエレクトロニクス加工には、以下に限定するものではないが、薄膜蒸着、リソグラフィ、ウェットエッチング、ドライエッチング、洗浄、湿式加工、拡散、イオン注入、アニーリング及びCMPが含まれる。
【0025】
一実施形態は、生物医学的用途のための、大幅に向上した薬物運搬自由度、選択性、特異性、効率を備え、副作用及びコストを抑えたマイクロコンテナ及びマイクロインジェクタの形成プロセスである。
【0026】
本発明の別の重要で新規な態様は、マイクロインジェクタ及びマイクロコンテナを、マイクロコンテナ内の薬物または作用物質をインジェクタから放出させる射出動作と結びつけるための形成プロセスフローである。
【0027】
本開示の更に別の新規な特徴は、マイクロコンテナ、インジェクタ及び他のコンポーネント(以下に限定するものではないが、センサ、位置センサ、信号送信機、信号受信機及び運動装置(電動プロペラ、ステッパ等)を含む)と集積回路との同じマイクロデバイス上での一体化である。これらの特徴では、以下に限定するものではないが、メモリ及び論理機能の両方を実装したCMOS、BiCMOS技術を含めた加工技術を利用する。上記のコンポーネントの一体化によって、生物医学的用途向けのマイクロデバイスの性能(機械的な能力並びにデバイスの動き、位置、信号検出、信号送信、データ保存、データ分析、データ処理及び論理的意思決定能の両方)を大きく強化することができる。
【0028】
本願の更に別の革新的な態様は、マイクロデバイス上の集積回路からの事前にプログラムされた命令セット若しくは命令、またはホストコンピュータからの対応する選択されたマイクロデバイスへの無線信号命令によって、薬物(または作用物質)を放出するためのマイクロコンテナを選択する能力である。
【0029】
別の実施形態は、薬物または運搬している作用物質を時限放出するために、所望の環境での溶解能を有する生体適合性材料をマイクロコンテナ用のキャッピング層として使用するプロセスフロー及び設計である。
【0030】
更に別の実施形態は、疾患の予防及び治療のための、天然及び/または合成の細胞、タンパク質、生物学的、化学的及び電気的な種を運搬させるためのマイクロコンテナ/インジェクタの使用である。運搬する作用物質は薬物に限定されない。作用物質は、生体信号情報を伝達する種、免疫誘発剤、ホルモン、触媒、メッセンジャーRNA、受容体(Gタンパク連結型受容体等)になり得て、向上した速度及び効率を有する。例えば、がんの予防及び治療のために、腫瘍を殺すまたは信号を伝達する天然の細胞/タンパク質を運搬させることによって効率及び速度を促進することができる(CD8T細胞、NK細胞、タイプIIインターフェロン、TNF等)。
【0031】
本発明の開示において、マイクロデバイスには、以下に限定するものではないが、薬物の送達及び疾患の治療のためのマイクロコンテナ及びマイクロインジェクタが含まれる。他のコンポーネントには、センサ、信号送信機、信号受信機及び電動プロペラが含まれる。コンポーネント/デバイスを、メモリ及び論理機能の両方を実装した集積回路に一体化させることができる。このマイクロエレクトロニクス加工には、以下に限定するものではないが、薄膜蒸着、リソグラフィ、エッチング(ウェットエッチング及びドライエッチングの両方)、洗浄、湿式加工、拡散、イオン注入及びCMP加工が含まれる。このような加工を多くの新規なやり方で利用、アレンジすることによって、0.1ミクロンもの小ささの最小加工寸法を有する様々なタイプのマイクロデバイスを製造する。上記のマイクロデバイスは、サブミクロン〜数ミリメートルに及ぶ典型的なサイズで1つから複数の機能を有する。任意で、このデバイスは生分解性であるまたは10ミクロン未満のオーダーの小さいピースへと崩壊可能である。
【0032】
図1〜4は、マイクロエレクトロニクス加工を利用してマイクロコンテナを形成するための新規なプロセスフローの第1の実施例を示す。図1において、まず構造材料121を基板111上に堆積させる。この構造材料121を、化学気相成長、スパッタリング、真空蒸着または他の適切な方法で堆積させるが、化学気相成長がその高い堆積速度及び成熟度から好ましい。基板111は半導体材料になり得て、例えばシリコン、シリコン系化合物、非導電性無機材料、非導電性有機または生物材料であり、シリコンまたはポリシリコン材料が好ましい。次に、構造材料121を、リソグラフィ及びエッチング工程を通じて、構造材料121に形成されたホール等の所望の一連のパターンをパターニングする。好ましくは、所望のエッチング工程において、構造材料121のエッチング速度は、基板材料111のエッチング速度より適度に速いことから、エッチング工程を停止して基板111を無傷で残すことができる。構造材料121は、窒化ケイ素、オキシ窒化ケイ素、シリコンカーバイドまたは所望のエッチング工程において基板111とは異なるエッチング速度を有する他の材料になり得る。構造材料121にパターニングされたホールの寸法は所望のマイクロコンテナ寸法であるべきである。形成プロセスが完了した際にはこれがマイクロコンテナになるからである。次に、空間材料331を堆積させて、その前のステップで画成されたホールを充填する。この空間材料331は犠牲材料であるが、これは後の工程で除去されるからである。空間材料331は、基板111及び構造材料121より高いエッチング選択性を有する無機材料(二酸化ケイ素(SiO)等)になり得る(基板111及び構造材料121より適度に高いエッチング速度を有する必要がある)。図1に示すように、空間材料331の堆積後、構造材料121の層の凹状領域に起因するトポグラフィが形成される。したがって、化学的機械的研磨を利用して構造材料121より上の空間材料331を除去すると、空間材料331が、図2に示すように、構造材料121の表面と同じ高さで層121のホール内に留まる。続いて、好ましくは所望のエッチング反応において空間材料331より適度に遅いエッチング速度を有する構造材料131を堆積させ、(リソグラフィ及びエッチング工程を通じて)パターニングすることによって、図2に示すようなホール上の小さな開口部を形成する。次に、エッチング工程によりホール内の空間材料331を除去する。このエッチング工程は、構造材料111、121及び131に相対して選択的である必要があり、空間材料331だけがエッチングによって除去される。好ましいエッチング工程は、ウェットエッチング及び気相エッチングである。空間材料331として好ましいSiOの場合、希釈したFH溶液をウェットエッチングに使用することができ、気相エッチングには、O含有気相エッチングガスを使用することができる。このようにして、所望の貯蔵空間及び開口部を有するマイクロコンテナが、この新規なマイクロエレクトロニクスプロセスフローを利用して形成される。次に、図3に示すように、開口部を有するマイクロコンテナが形成された基板111を、化合物充填ノズル434、化合物貯留部444、所望の化合物511及びノズルホルダ344を有する化合物充填ステーション422と位置合わせし、互いに押し付けることによってマイクロノズル434をマイクロコンテナの開口部に挿入する。図4に図示するように、所望の化合物511をマイクロコンテナに充填し終わったら、化合物充填ステーション422を、ノズルホルダ344のエッチングを経て(ここでもまた、SiOのノズルホルダ材料344及びOガス含有気相エッチングガスが好ましい)マイクロコンテナアセンブリから切り離して、ノズル434をマイクロコンテナの開口部に残す。このようにして、ノズル434のついた、化合物511の入ったマイクロコンテナ組を、図4の最終ステップに示すように、上で開示の新規なプロセスフローを利用して形成することができる。
【0033】
図1〜4に図示の上記のプロセスフローに加えて、第2の実施例として、代替のプロセスを図5に示す。図3における上述の空間材料331の除去及び化合物充填ステップの後、充填ステーション422を、ノズル434をステーション422に取り付けたまま取り外す。次に、キャッピング層141を、図5に図示するように堆積させる。キャッピング層141は好ましくは生体適合性材料であり、薬物の時限放出を目的として血液環境等の環境(例えば、ヒトの身体)で溶解可能である。
【0034】
図6〜9は、更に別の新規な代替のプロセスフローを示す。構造材料121を、図1に示すように基板111上に堆積させる。次に、図6に示すように、構造材料121の堆積、層121へのマイクロコンテナホールのパターニング、空間材料331の堆積及び研磨に続いて、第1キャッピング層131を堆積させる。次に、厚いキャッピング層151を堆積させ、続いてこのキャッピング層151を、第1キャッピング層131と共に、リソグラフィ及びエッチング工程を通じてパターニングすることによって、図7に示すように、層121のホール領域上に小さな開口部を形成する。このエッチング工程は空間材料331に相対して選択的である。次に、他の材料(111、121、131、151)に相対して選択的に空間材料331をエッチングする。空間材料331をエッチングするための好ましい工程はウェットエッチングまたは気相エッチングである。最後に、所望の化合物を、図8に示すように、エッチングで形成したマイクロコンテナホールに充填する。このマイクロコンテナの形成後、次に、マイクロノズルを開口部上に取り付けることができる。あるいは、マイクロコンテナ上の開口部を、図8に示すように上部キャッピング層161で封止することができ、この上部キャッピング層161は、所望の環境(血液中等)において時限的に溶解可能な生分解性材料であり得る。最後に、上部キャッピング層161及び厚いキャッピング層151を、リソグラフィ及びエッチング工程を通じてパターニングすることによって、図9に図示するような鋭いノズルヘッド521を形成することができる。
【0035】
上の3つの実施例は、生物医学的用途向けの、化合物(薬物等)運搬能を有するマイクロコンテナを形成するためのマイクロエレクトロニクス加工技術を利用した幾つかの新規なプロセスフローを示している。個々のマイクロコンテナの寸法は0.05ミクロン〜5ミリメートルであり(直径及び高さ)、(例えば、マイクロコンテナのノズルサイズの場合)0.05ミクロン〜20ミクロンの最小加工寸法が好ましい。
【0036】
所望の化合物の標的とする部位への運搬に加えて、この化合物をいつ、どのようにして放出させるかも、最大の効果を得るためには極めて重要である。この問題に対処するために、開示のマイクロコンテナと組み合わせた新規なアプローチを図10に図示する。図10に示すように、所望の化合物511をコンテナに充填した後、生体適合性キャッピング材料141を使用してマイクロコンテナの狭い開口部を封止することができる。生体適合性キャッピング材料141は、標的までの途中の環境または標的を取り巻く環境において所望の時間枠で溶解可能であり、標的とする領域で、図11に示すように、化合物が時限放出されるようなものを選択する。例えば、生体適合性キャッピング材料141は、ヒトの血液または胃の酸性環境で溶解可能であり、これは全て所望の治療成果に応じて操作することができる。溶解のタイミングは、標的とする部位への到達時に所望の時間枠で狭い開口部が開放されるようなものである。
【0037】
疾患予防または治療用途によっては、細胞レベルでさえある意図した部位へのより精確な標的送達を必要とする。上述の目的を達成するために、本特許出願の重要な発明の態様の1つでは、マイクロコンテナ、インジェクタ、センサ、位置決めデバイス、運動装置、通信装置及び他の様々なコンポーネントを、同じマイクロデバイス上でメモリ及び論理処理機能を実装した1つ〜複数のICデバイスと一体化させることによって、慣用の薬物送達アプローチよりはるかに高い機能性、精確さ、選択性及び自由度を、マイクロエレクトロニクス加工及び本願の開示のプロセスフローを利用して達成する。センサ及びICデバイスの助けを借りることで、インジェクタヘッドを、意図していない細胞ではなく標的とする細胞に精確に取り付けて送達の選択性、特異性及び効率を大きく強化することができ、従来のアプローチより副作用が少なく、低コストである。
【0038】
本願で開示の新規なマイクロエレクトロニクス製造プロセスフローを利用して、異なるタイプの化合物(薬物、作用物質等)を貯蔵し、これらの異なるタイプの薬物及び作用物質を所望の部位、時間間隔、順番及び用量で送達及び放出するマイクロデバイスを製造することができる。開示のマイクロエレクトロニクス加工を利用して、隣り合うマイクロコンテナ間の間隔及びコンテナサイズが望み通りのマイクロコンテナアレイを形成することができ、間隔及びサイズは化合物の放出量及び密度に影響し得る。更に、集積回路との一体化により、貯蔵された化合物を、1つ1つのマイクロコンテナ、各マイクロコンテナ列またはマイクロコンテナの組み合わせを選択して放出させることができる。上記の選択的放出機能は、開示の生体適合性及び生分解性キャッピング層の使用でも達成することができ、この生分解性キャッピング層の厚さを変化させることによって、所望の化合物を選択的に早期放出させることも(薄い生分解性キャッピング層を使用)選択的に放出を遅延(厚い生分解性キャッピング層を使用)させることもできる。このようなマイクロデバイスは、異なるタイプの薬物または作用物質を所望の順番、時間間隔及び標的での薬物の組み合わせ(インシチュでの混合)で放出するにあたって極めて有用になり得て、慣用の疾患治療アプローチでは得られない効果が得られる。
【0039】
本発明の重要な新規な態様の1つは、マイクロインジェクタの形成並びに得られる機能及び機構である。1つのアプローチにおいては、マイクロコンテナを、このマイクロコンテナの底部でマイクロインジェクタハウジングと一体化させる。このような構造体は、図12〜26の以下で開示の新規なマイクロエレクトロニクスプロセスフローを利用して形成することができる。マイクロインジェクタに使用可能な機構には、以下に限定するものではないが、動水、電磁、電気、電気機械、微小電気機械、容量及び圧電の力が含まれる。
【0040】
マイクロコンテナ/マイクロインジェクタ機構を構成するための上で開示の新規な形成プロセス及びプロセスフローに加えて、本願の更に別の重要な実施形態は、図12〜図26に図示するような一体化したマイクロインジェクタ及びマイクロコンテナをどのようにして形成するかである。図12において、最初に可動性材料221を基板111上に堆積させ、続いてリソグラフィ及びエッチング工程を通じてパターニングすることによってプッシュプレートを形成する。このプッシュプレートが後の使用時に、射出動作のために力をインジェクタベースプレートに加える。任意で、最初にエッチング停止層を基板111上に堆積させて基板111と可動性材料221とを分離することができる。基板111はシリコン基板、シリコン化合物または不活性材料になり得て、可動性材料221は、ポリシリコン(エッチング停止層を基板111と可動性材料221との間に使用する場合)、窒化ケイ素、シリコンカーバイドまたは十分な機械的強度を有する所望の材料になり得る。次に、空間材料331を堆積させ(図12を参照のこと)、化学的機械的研磨で平坦化する(図13)。空間材料331は後に工程で除去される犠牲層であり、二酸化ケイ素、酸化アルミニウム等の材料になり得る。図13に示すように、次に、可動性材料222を堆積させ、リソグラフィ及びエッチング工程を通じてパターニング(図14に図示)することによってインジェクタベースプレートを形成すると、操作時、このプレートに力を加えると射出動作がもたらされる。次に、第2空間材料332を堆積させ、平坦化する。この第2空間材料332は、好ましくは、加工を容易にするために、第1空間材料331と同じ材料である。次に、図15に示すように、構造材料171を第2空間材料332上に堆積させる。図16に図示するように、層171及び空間材料332、331を、材料111、221及び222に相対して選択的なリソグラフィ及びエッチング工程を通じてパターニングすることによって、空間材料331、332の層にホール及びトレンチを形成する。
【0041】
任意で、空間材料333の薄層を、好ましくは化学気相成長または原子層成長によって堆積させる(図示せず)。この薄層は後に、インジェクタを円滑に動かすための助けとなる。空間材料333は、好ましくは、同じエッチングステップでの後の除去を容易にするために、空間材料332と同じ材料である。
【0042】
図17に示すように、次に、可動性材料223を堆積させてホール及びトレンチを充填し、CMPで平坦化する。次に、図18において可動性材料224、223を堆積させる。図19に示すように、続いて材料スタック223/224/223を、構造材料171に相対して選択的にリソグラフィ及びエッチング工程を通じてパターニングする。次に、構造材料171に小さな開口部を、リソグラフィ及びエッチング工程を通じてパターニング材料171を貫通させて形成する。これらの開口部を図19に示す。次に、図20Aに図示するように、空間材料332、331を、存在するその他全ての材料に相対して選択的なエッチング、好ましくはウェットエッチングまたは気相エッチング工程を通じて除去する。続いて、構造材料171の別の層を堆積させ、化学的機械的研磨で平坦化する。構造体を、他の方向(例えば、図示の断面に対して垂直の水平方向)に支持することもできる。
【0043】
上述したように(ただし図示せず)、空間材料333の薄層を使用する場合、この空間材料333も同じエッチングステップで除去され、可動性材料223と構造材料171との間に空間が形成され、この空間がインジェクタの動きの助けとなる。図20Bは、空間材料333を使用し、エッチングステップで除去する場合の概略図であり、構造材料171と可動性材料223との間の空間が示され、この空間が、操作時にインジェクタの動きの助けとなる。図21において、構造材料181を堆積させる。次に、構造材料181、171を、可動性材料223に相対して選択的なリソグラフィ及びエッチング工程を通じてパターニングすることによって、可動性材料層223の上に小さな開口部を形成する。あるいは、構造材料181、171を、別々のエッチングステップでパターニングすることができる。図22に図示するように、上部可動性材料223を、上に開口部がある領域で、材料181、171、224に相対して選択的な好ましくはウェットエッチングまたは気相エッチングによって除去すると、構造材料171(三方を囲む)内に材料224を底部として空間が形成される。この空間が、貯蔵する化合物を保持するための所望のマイクロコンテナ領域である。次に、任意で、材料181、224及び223に相対して選択的に構造材料171に短時間のエッチングを施すと、図22の拡大部に示すように、層171の壁と材料スタック224/223との間に狭い空間が形成される。この短時間のエッチングの目的は、射出動作中のインジェクタベースプレート(材料スタック224/223)のより容易で円滑な動きを可能にするための小さな空間を形成することである。図23において、次に、所望の化合物511をマイクロコンテナに充填し、続いて所望のテーピングフィルム191を層181の上面に貼り付けることによってマイクロコンテナを封止する。好ましくは、フィルム191は、射出動作中にその上に圧力をかけた場合に化合物が簡単に放出されるような十分な薄さであり、また意図した放出を行うまで化合物を留めておくのに十分な強靭さである。図24に図示するように、次に、材料191、181を、リソグラフィ及びエッチング工程を通じてパターニングすることによって、一体化したマイクロインジェクタ及びマイクロコンテナのノズルを形成する。図24は、化合物511を射出する前の、一体化したマイクロインジェクタ及びマイクロコンテナを備えたマイクロデバイスを図示したものでもある。図25は、この化合物を射出した後のマイクロデバイスを図示する。図25において、インジェクタベースプレート222に(この場合はプッシュプレート221によって)力を加えると、インジェクタベースプレート222が持ち上がり、マイクロコンテナ内に貯蔵された化合物が放出される。
【0044】
化合物を射出するための別の実施形態として、インジェクタベースプレート222の下のプッシュプレート221として圧電材料を使用した、一体化したマイクロインジェクタ及びマイクロコンテナを備えたマイクロデバイスを図26に示す。圧電プッシュプレート221に所望の電圧を印加すると、プッシュプレート221が膨張し、インジェクタベースプレート222を上方に押し上げるため、射出動作及び化合物の放出が起きる。
【0045】
マイクロコンテナ、マイクロインジェクタ及び集積回路が同じユニット上で一体化したマイクロデバイスを使用する別の大きな利点は、時間と空間を制御しながら、化合物を放出するマイクロコンテナを選択できることである。これは各マイクロコンテナが集積回路とインターフェースを取ることができ、またいつ、どこで化合物を放出するかについて集積回路が命令できるからである。例えば、マイクロデバイスはマイクロコンテナのアレイを有し得て、各マイクロコンテナは、集積回路からの命令に基づいて化合物を放出し、集積回路は、局所的な生体環境でのマイクロセンサの測定に基づいて決定を下す。マイクロデバイスは更に、複数のタイプの化合物をマイクロコンテナのアレイに入れて運搬することができ、集積回路からの命令に基づいて、異なる化合物が時間間隔と空間との所望の組み合わせで放出されて最適な治療効果が得られる。具体的には、インジェクタを個別に選択し、そのベースプレートに幾らかの力を加えることによって射出動作を開始させることができ、これは同じマイクロデバイス上の集積回路からの命令または無線信号によって引き起こされる。一実施例として、図27は、マイクロコンテナと一体化した複数のマイクロインジェクタを備えたマイクロデバイスを図示している。ガイドプレート266及びインジェクタボトムプレート222の両方を、導線(図示せず)を介して集積回路に接続する。ガイドプレート266は、インジェクタプレート222にかかるものとは反対の電荷が印加された場合に射出動作を起こさせるインジェクタを選択する役割を果たす。図27では、反対の電荷を、左側のマイクロインジェクタ上のガイドプレート266及びインジェクタプレート222に印加している。この結果、図28において、左のマイクロインジェクタのためのインジェクタプレート222とガイドプレート266との間の引き付けあう電荷力により、インジェクタプレート222がプランジャプレート288に向かって上方向に引っ張られて左側のマイクロコンテナで射出動作及び化合物511の放出が起き、右側のマイクロインジェクタは選択されず、静止したままである。
【0046】
マイクロデバイスの性能及び自由度を強化するために、マイクロコンテナ及びマイクロインジェクタに加えて、生物学的及び医学的用途向けに、データ保存及び論理処理能力を実装した集積回路及び他の機能コンポーネントも、マイクロエレクトロニクス製造技法及びプロセスフローを利用して同じ基板上に集積することができる。図29は、より高い性能を目的として、メモリ及び論理処理能力を実装した集積回路551上に集積したマイクロインジェクタ455、センサ881、信号受信機771、信号送信機772、位置決め装置661及び運動装置991と一体化したマイクロコンテナを備えたマイクロデバイスの概略断面図であり、コンポーネントは全て、通信及び命令を目的として集積回路とインターフェースをとっている。図29の概略図は、トランジスタ(注入領域及びゲートスタック522)、金属コンタクトプラグ533及びインターコネクト544を含めた集積回路の数多くの重要なコンポーネントを示している。マイクロコンテナ及びインジェクタは、集積回路551からの命令を受けとり、実行するために、集積回路551に電気的に接続されている(インターフェースをとっている)。データ保存、データ分析、データ処理及び論理的意思決定(貯蔵している薬物を放出する射出命令をだす等)のためのメモリ及び論理機能の両方を実装した集積回路551を、まずCMOSまたはBiCMOS技術を利用して形成し、続いてマイクロコンテナ、インジェクタ及び他のコンポーネント(センサ、信号送信及び受信コンポーネント等)を同じ基板上に形成することができる。集積回路551の完全性を確保するために、後続のマイクロコンテナ及びインジェクタの加工温度は、好ましくは、400℃以下に制御される。
【0047】
上記の集積マイクロデバイスにおいて、センサは、広い範囲のパラメータを検出し、データ分析及び意思決定のために集積回路に情報を提供することができる。信号送信機及び受信機は、外部との無線通信のためのものである(例えば、ヒトの身体の外にあるホストコンピュータまたは医師のため)。プロペラ等の運動装置を使用して、マイクロデバイスを所望の部位に位置決め(移動)することができる。位置決め装置は、生体内でのマイクロデバイスの相対及び絶対位置を決定する機能を果たすことができる。集積回路は、データを(センサ及び信号受信機から)受け取り、保存し、分析し、意思決定をし、命令を様々なコンポーネントに送る(プロペラに回転、インジェクタに化合物を放出、送信機に信号を送信するように命令する)ための「中央司令塔」としての役割と果たす。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
マイクロエレクトロニクス加工を利用して生物学的及び医学的用途のためのマイクロデバイスを製造する方法であって、
少なくとも1つの可動性材料及び少なくとも1つの構造材料を使用し、
力またはエネルギーが加わると移動可能な少なくとも1つのコンポーネントを形成することを含む
ことを特徴とする方法。
【請求項2】
前記可動性材料及び前記構造材料を、少なくとも1つの空間材料と結びつける、請求項1に記載の方法。
【請求項3】
前記空間材料を使用して少なくとも1つの空間領域を形成する、請求項2に記載の方法。
【請求項4】
マイクロエレクトロニクス加工を利用して生物学的及び医学的用途のためのマイクロデバイスを製造する方法であって、以下の
表面領域を有する基板材料を用意し、
前記基板材料の表面領域に堆積材料を追加し、
前記堆積材料をフォトリソグラフィ及び/またはエッチング工程を通じてパターニングすることによって少なくとも一部の凹状領域を形成し、
前記堆積材料の表面領域上に材料Sを堆積させ、前記凹状領域を充填し、
化学的機械的研磨(CMP)で材料Sを研磨することによって材料Sを前記堆積材料の上面から除去して十分な量の材料Sを前記凹状領域内に前記堆積材料の上面と同一平面で残し、
材料Cを材料S及び前記堆積材料の表面上に堆積させ、
フォトリソグラフィ及び/またはエッチング工程を通じて材料Cをパターニングし、
存在している材料Sの少なくとも一部をエッチングすることによって中空のコンテナを形成し、
ノズル及び所望の化合物の入った化合物貯留部を備えたデバイスをマッチさせ、
化合物材料を前記ノズルから前記コンテナ内に注入し、
前記化合物貯留部を、前記貯留部を前記ノズルから切り離すための材料でエッチングすることによって所望の化合物を充填したマイクロコンテナを備えたマイクロデバイスを形成するステップを含む
ことを特徴とする方法。
【請求項5】
マイクロエレクトロニクス加工を利用して生物学的及び医学的用途のためのマイクロデバイスを製造する方法であって、以下の
表面領域を有する基板材料を用意し、
前記基板材料の表面領域に堆積材料を追加し、
前記堆積材料をフォトリソグラフィ及び/またはエッチング工程を通じてパターニングすることによって一部の凹状領域を形成し、
前記堆積材料の表面領域上に材料Sを堆積させ、前記凹状領域を充填し、
CMPで材料Sを研磨することによって材料Sを前記堆積材料の上面から除去して十分な量の材料Sを前記凹状領域内に前記堆積材料の上面と同一平面で残し、
材料Cを材料S及び前記堆積材料の表面上に堆積させ、
材料Sに相対して選択的なフォトリソグラフィ及び/またはエッチング工程を通じて材料Cをパターニングし、
前記基板、前記堆積材料及び材料Cに相対して選択的に材料Sをエッチングすることによって中空のコンテナを形成し、
コンテナに所望の化合物を充填し、
フィルム材料を、材料Cの表面及び前記化合物を充填したマイクロコンテナの最上部に適用することによって所望の化合物を充填したマイクロデバイスを形成するステップを含む
ことを特徴とする方法。
【請求項6】
マイクロエレクトロニクス加工を利用して生物学的及び医学的用途のためのマイクロデバイスを製造する方法であって、以下の
表面領域を有する基板材料を用意し、
前記基板材料の表面領域に堆積材料を追加し、
前記堆積材料をフォトリソグラフィ及び/またはエッチング工程を通じてパターニングすることによって一部の凹状領域を形成し、
前記堆積材料の表面領域上に材料Sを堆積させ、前記凹状領域を充填し、
CMPで材料Sを研磨することによって材料Sを堆積材料の上面から除去して十分な量の材料Sを前記凹状領域内に前記堆積材料の上面と同一平面で残し、
材料Cを材料S及び前記堆積材料の表面領域上に堆積させ、
材料Dを材料Cの表面領域上に堆積させ、
材料Sに相対して選択的に材料D及び材料Cをパターニングし、
堆積材料、基板、材料C及び材料Dに相対して選択的に材料Sをエッチングして残っている材料Sを完全に除去することによって中空のコンテナを形成し、
コンテナに所望の化合物を充填し、
前記コンテナを、フィルム材料を材料Dの表面に適用することによって封止し、
材料Cに相対して選択的に材料D及びフィルム材料をパターニングすることによって、所望の化合物を充填したマイクロコンテナを備えたマイクロデバイスを形成するステップを含む
ことを特徴とする方法。
【請求項7】
フィルム材料は、様々な溶液に溶解する生分解性材料を含む、請求項5に記載の方法。
【請求項8】
フィルム材料は、様々な溶液に溶解する生分解性材料を含む、請求項6に記載の方法。
【請求項9】
マイクロエレクトロニクス加工を利用して生物学的及び医学的用途のためのマイクロデバイスを製造する方法であって、以下の
表面領域を有する基板材料を用意し、
前記基板材料の表面領域に堆積材料を追加し、
前記堆積材料をフォトリソグラフィ及びエッチング工程を通じてパターニングすることによって、射出動作においてインジェクタのベースプレートを押し上げる任意の目的のためのプッシュプレートを形成し、
前記堆積材料の表面領域上に材料S1を堆積させ、
CMPで材料S1を平坦化し、
材料Cを材料S1の表面領域上に堆積させ、
フォトリソグラフィ及びエッチング工程を通じて材料Cをパターニングすることによってインジェクタベースプレートを形成し、
材料S2を材料C及び材料S1の表面領域上に堆積させ、
CMPで材料S2を平坦化し、
材料J1を材料S2の平坦化された表面領域上に堆積させ、
材料C及び前記基板に相対して選択的なフォトリソグラフィ及びエッチング工程を通じて材料J1、材料S2及び材料S1をパターニングし、
材料K1をユニット全体の表面及び基板の上面に堆積させ、
CMPで材料K1の上面を平坦化し、
材料Lを材料K1の表面上に堆積させ、
材料K2を材料Lの表面上に堆積させ、
材料J1に相対して選択的なフォトリソグラフィ及びエッチング工程を通じて材料K1、材料L及び材料K2をパターニングし、
フォトリソグラフィ及びエッチング工程を通じて材料J1をパターニングすることによって材料J1に小さな開口部を形成し、
材料S1及び材料S2をエッチングして構造体の内部から除去し、
材料K2、材料L及び材料K1のフィルムスタック間の空間を充填する材料J2を材料J1の表面上に堆積させ、
CMPで材料J2を平坦化し、
材料Mを材料J2の表面上に堆積させ、
材料J2に相対して選択的に材料Mをパターニングし、
材料K2及び材料Mに相対して選択的に材料J2をエッチングし、
材料L、材料J2及び材料Mに相対して選択的に材料K2をエッチングすることによって中空のコンテナを形成し、
材料L、材料K2及び材料Mに相対して選択的に材料J2をエッチングすることによって少量の材料J2を除去し、
所望の化合物をコンテナに充填し、
前記コンテナを、フィルム材料を材料Mの表面に適用することによって封止し、
材料J2に相対して選択的に材料M及び前記フィルム材料をパターニングすることによって、一体化したインジェクタ及び所望の化合物を充填したマイクロコンテナを備えたマイクロデバイスを形成するステップを含む
ことを特徴とする方法。
【請求項10】
マイクロエレクトロニクス加工を利用して生物学的及び医学的用途のためのマイクロデバイスを製造する方法であって、以下の
表面領域を有する基板材料を用意し、
前記基板材料の表面領域に堆積材料を追加し、
前記堆積材料をフォトリソグラフィ及びエッチング工程を通じてパターニングすることによって、射出動作においてインジェクタのベースプレートを押し上げる任意の目的のためのプッシュプレートを形成し、
堆積材料の表面領域上に材料S1を堆積させ、
CMPで材料S1を平坦化し、
材料Cを材料S1の表面領域上に堆積させ、
フォトリソグラフィ及びエッチング工程を通じて材料Cをパターニングすることによってインジェクタベースプレートを形成し、
材料S2を材料C及び材料S1の表面領域上に堆積させ、
CMPで材料S2を平坦化し、
材料J1を材料S2の平坦化された表面領域上に堆積させ、
材料C及び前記基板に相対して選択的なフォトリソグラフィ及びエッチング工程を通じて材料J1、材料S2及び材料S1をパターニングし、
材料S3の薄層をユニット全体の表面及び基板の上面に堆積させ、
材料K1をユニット全体の表面及び材料S3の上面に堆積させ、
CMPで材料K1の上面を平坦化し、
材料Lを材料K1の表面上に堆積させ、
材料K2を材料Lの表面上に堆積させ、
材料J1に相対して選択的なフォトリソグラフィ及びエッチング工程を通じて材料K1、材料L及び材料K2をパターニングし、
フォトリソグラフィ及びエッチング工程を通じて材料J1をパターニングすることによって材料J1に小さな開口部を形成し、
インジェクタの動きを容易にするために、材料S1、材料S2及び材料S3をエッチングして構造体の内部から除去することによって材料J1の層の下の小さな空間及び材料J1と材料K1との間の空間を形成し、
材料K2、材料L及び材料K1のフィルムスタック間の空間を充填する材料J2を材料J1の表面上に堆積させ、
CMPで材料J2を平坦化し、
材料Mを材料J2の表面上に堆積させ、
材料J2に相対して選択的に材料Mをパターニングし、
材料K2及び材料Mに相対して選択的に材料J2をエッチングし、
材料L、材料J2及び材料Mに相対して選択的に材料K2をエッチングすることによって中空のコンテナを形成し、
材料L、材料K2及び材料Mに相対して選択的に材料J2をエッチングすることによって少量の材料J2を除去し、
所望の化合物をコンテナに充填し、
前記コンテナを、フィルム材料を材料Mの表面に適用することによって封止し、
材料J2に相対して選択的に材料M及び前記フィルム材料をパターニングすることによって、一体化したインジェクタ及び所望の化合物を充填したマイクロコンテナを備えたマイクロデバイスを形成するステップを含む
ことを特徴とする方法。
【請求項11】
マイクロエレクトロニクス加工を利用して生物学的及び医学的用途のためのマイクロデバイスを製造する方法であって、
データ保存、データ分析、データ比較、データ処理及び意思決定目的のためのメモリ及び論理機能を実装した集積回路を形成し、
マイクロインジェクタを形成し、
マイクロコンテナを形成し、
信号受信機を形成し、
信号送信機を形成し、
マイクロセンサを形成し、
マイクロモータ、マイクロプロペラ及びマイクロステッパを含むマイクロ運動装置を形成し、
マイクロ位置決めセンサを形成するステップを含む
ことを特徴とする方法。
【請求項12】
マイクロエレクトロニクス加工を利用して生物学的及び医学的用途のためのマイクロデバイスを製造する方法であって、
データ保存、データ分析、データ比較、データ処理及び意思決定目的のためのメモリ及び論理機能を実装した集積回路を形成し、
マイクロインジェクタを形成し、
マイクロコンテナを形成するステップを含む
ことを特徴とする方法。
【請求項13】
任意で信号受信機を形成することを更に含む、請求項12に記載の方法。
【請求項14】
任意で信号送信機を形成することを更に含む、請求項12に記載の方法。
【請求項15】
任意でマイクロセンサを形成することを更に含む、請求項12に記載の方法。
【請求項16】
任意でマイクロモータ、マイクロプロペラ及びマイクロステッパを含むマイクロ運動装置を形成することを更に含む、請求項12に記載の方法。
【請求項17】
任意でマイクロ位置決めセンサを形成することを更に含む、請求項12に記載の方法。
【請求項18】
データ保存、データ分析、データ比較、データ処理及び意思決定目的のためのメモリ及び論理機能を実装した集積回路を形成し、
マイクロインジェクタを形成し、
マイクロコンテナを形成し、
信号受信機を形成し、
信号送信機を形成し、
マイクロセンサを形成し、
マイクロモータ、マイクロプロペラ及びマイクロステッパを含むマイクロ運動装置を形成し、
マイクロ位置決めセンサを形成することを更に含む、請求項11に記載の方法。
【請求項19】
前記マイクロエレクトロニクス加工が、以下に限定するものではないが、薄膜蒸着、リソグラフィ、ウェットエッチング、ドライエッチング、洗浄、湿式加工、拡散、イオン注入、アニーリング及びCMPを含む、請求項1、4、5、6、9、10及び11のいずれか一項に記載の方法。
【請求項20】
薄膜蒸着、リソグラフィ、ウェットエッチング、ドライエッチング、洗浄、湿式加工、拡散、イオン注入、アニーリング及びCMPの中でのマイクロエレクトロニクス加工の新規な配列のいずれか一項及び組み合わせを更に含む、請求項1、4、5、6、9、10及び11に記載の方法。
【請求項21】
前記マイクロデバイスをウェハ基板上に形成し、該ウェハ基板を、所望のサイズに切断及びパッケージングすることができ、所望の数及びタイプの組み合わせのマイクロデバイスが、パッケージングされた最終ブロックのそれぞれの上にある、請求項1、2、3、4、5、6、9、10及び11のいずれか一項に記載の方法。
【請求項22】
前記空間領域、前記移動コンポーネント、前記マイクロコンテナ及び前記マイクロインジェクタは、0.1ミクロン〜1センチメートルのデバイスサイズ及び0.01ミクロン〜0.5ミクロンの最小特徴部を有する、請求項1、2、3、4、5、6、9、10及び11のいずれか一項に記載の方法。
【請求項23】
射出機能は、動水、電気、電気機械、電磁、容量、微小電気機械及び圧電の力を含む手段によって達成される、請求項4、5、6、9、10及び11のいずれか一項に記載の方法。
【請求項24】
集積回路を構成するための技術は、相補型金属酸化膜半導体(CMOS)技術及びバイポーラ相補型金属酸化膜半導体(BiCMOS)技術を含む、請求項4、5、6、9、10及び11のいずれか一項に記載の方法。
【請求項25】
前記空間領域、前記移動コンポーネント、前記マイクロコンテナ及び前記マイクロインジェクタは、0.05ミクロン〜5ミリメートルの好ましい個々のサイズ及び0.01ミクロン〜20ミクロンの最小特徴部を有する、請求項4、5、6、9、10及び11のいずれか一項に記載の方法。
【請求項26】
各インジェクタは任意でマイクロデバイス上の集積回路に接続され、また射出動作をオンにして化合物を放出するよう選択することができる、請求項4、5、6、9、10及び11のいずれか一項に記載の方法。
【請求項27】
前記マイクロコンテナは、貯蔵した化合物を時限的に放出するための手段を有する、請求項4、5、6、9、10及び11のいずれか一項に記載の方法。
【請求項28】
化合物の前記時限的な放出は、
前記マイクロコンテナの表面への所望の厚さの生分解性キャッピング層の使用、
同じマイクロデバイス上の集積回路からの命令の受けとり及び
コンピュータから無線信号を受け取るための手段
を含む群から選択される方法を利用して達成される、請求項27に記載の方法。
【請求項29】
前記マイクロコンテナは、複数のタイプの化合物を同時に別々のコンパートメントに貯蔵する手段を有する、請求項4、5、6、9、10及び11のいずれか一項に記載の方法。
【請求項30】
前記複数のタイプの化合物を、同時に、異なるタイプ間で1度に1つのタイプを所望の時間間隔で及び少なくとも1つのタイプを同時に放出することができる、請求項29に記載の方法。
【請求項31】
前記マイクロコンテナは、以下の化合物:がんを殺す薬物、がんを殺すタンパク質、がんを殺す信号、がんに抵抗する免疫系を刺激する信号、免疫系に警告を出す信号、電気信号を伝達する種、がん細胞及び系からの応答を分断する作用物質、がん細胞、タンパク質、組織、信号及び応答の移動を抑制する作用物質の1つまたは組み合わせを運搬する、請求項4、5、6、9、10及び11のいずれか一項に記載の方法。
【請求項32】
前記マイクロコンテナは、より高い治療効果のために、以下の化合物:ホルモン、触媒、メッセンジャーRNA、受容体、天然または合成のヒトの細胞、腫瘍を殺す及びがんへの抵抗力を誘発することが可能な天然または合成のヒトのタンパク質、例えばT細胞障害性細胞(CD8T細胞)、ナチュラルキラー(NK)細胞、タイプIIインターフェロン、白金系抗がん剤、sirt1酵素、レスベラトロール並びに腫瘍壊死因子(TNF)の1つまたは組み合わせを運搬する、請求項4、5、6、9、10及び11のいずれか一項に記載の方法。
【請求項33】
前記基板は、好ましくはシリコン基板である、請求項4、5、6、9、10及び11のいずれか一項に記載の方法。
【請求項34】
前記堆積材料は、好ましくはポリシリコン、窒化ケイ素、オキシ窒化ケイ素及びシリコンカーバイドである、請求項4、5、6、9、10及び11のいずれか一項に記載の方法。
【請求項35】
前記材料S、前記材料S1、前記材料S2及び前記材料S3は、好ましくは二酸化ケイ素である、請求項4、5、6、9及び10のいずれか一項に記載の方法。
【請求項36】
前記材料Cは、ポリシリコン、シリコンカーバイド及び窒化ケイ素を含む群から選択される、請求項4、5、6、9及び10のいずれか一項に記載の方法。
【請求項37】
希釈したHF溶液中でのウェットエッチング及び酸素含有ガスを使用した気相エッチングの請求項4に記載の方法。
【請求項38】
前記堆積材料(プッシュプレート)は、ある電圧を印加すると膨張して前記インジェクタベースプレートを上方に押し上げて射出動作及び化合物の放出を引き起こすことが可能な圧電材料から形成される、請求項9又は10に記載の方法。
【請求項39】
前記基板は、好ましくはシリコンから形成される、請求項9又は10に記載の方法。
【請求項40】
前記堆積材料は、ポリシリコン、窒化ケイ素、シリコンカーバイド及び圧電材料を含む材料の群から選択される、請求項9又は10に記載の方法。
【請求項41】
前記材料S1、前記材料S2及び前記材料S3は、好ましくは二酸化ケイ素から形成される、請求項9又は10に記載の方法。
【請求項42】
前記材料Cは、好ましくはポリシリコン、窒化ケイ素、アルミニウム、モリブデン及びタングステンを含む材料の群から選択される、請求項9又は10に記載の方法。
【請求項43】
前記材料J1及び前記材料J2は、酸化アルミニウム、オキシ窒化ケイ素及びシリコンカーボンを含む材料の群から選択される、請求項9又は10に記載の方法。
【請求項44】
前記材料K1及び前記材料K2は、好ましくはポリシリコンから形成される、請求項9又は10に記載の方法。
【請求項45】
前記材料Lは、窒化ケイ素及びシリコンカーボンを含む材料の群から選択される、請求項9又は10に記載の方法。
【請求項46】
前記材料Mは、好ましくは窒化ケイ素及びオキシ窒化ケイ素を含む材料の群から選択される、請求項9又は10に記載の方法。
【請求項47】
前記フィルム材料は、好ましくは生体適合性テーピングフィルムから形成される、請求項9又は10に記載の方法。
【請求項48】
(a)メモリ及び論理処理機能の両方を実装したCMOSまたはBiCMOS集積回路をマイクロエレクトロニクス加工を利用して所望の基板上に形成し、(b)以下のコンポーネント:マイクロコンテナ、マイクロインジェクタ、信号受信機、信号送信機、センサ、位置決め装置及び電動プロペラの少なくとも1つを前記集積回路の周囲にマイクロエレクトロニクス加工を利用して形成するシーケンスを更に含む、請求項1、2、3、4、5、6、9、10及び11のいずれか一項に記載の方法。
【請求項49】
前記マイクロデバイス及びその放出した化合物は、免疫応答及び免疫系の刺激、問題を抱えた細胞、タンパク質、信号及び組織の身体の他の部位への移動の抑制、疾患治療の補佐、問題を抱えたユニット、系及び信号からの応答の分断並びに身体の前記疾患に対する抵抗力の上昇を含む機能の少なくとも1つを実行するように設計される、請求項1、2、3、4、5、6、9、10及び11のいずれか一項に記載の方法。
【請求項50】
前記マイクロデバイスは、以下のがんを殺す薬物、がんを殺すタンパク質、がんを殺す信号、がんに抵抗する免疫系を刺激する信号、免疫系に警告を出す信号、電気信号を伝達する種、がん細胞及び系からの応答を分断する作用物質、がん細胞、タンパク質、組織、信号及び応答の移動を抑制する作用物質並びにウィルス含む群から選択される化合物の1つまたは組み合わせを運搬する、請求項1、2、3、4、5、6、9、10及び11のいずれか一項に記載の方法。
【請求項51】
前記ウィルスは、問題を抱えた領域及び細胞を標的とし、殺すことができる、請求項50に記載の方法。
【請求項52】
前記ウィルスは、マイクロデバイスから放出される少なくとも別の化合物と反応し、優先的に問題を抱えた領域及び細胞に取り付き、前記問題を抱えた領域及び細胞を殺す、請求項50に記載の方法。
【請求項53】
前記マイクロコンテナは、より高い治療効果のために、以下の天然または合成のヒトの細胞、腫瘍を殺す及びがんへの抵抗力を誘発することが可能な天然または合成のヒトのタンパク質、例えばT細胞障害性細胞(CD8T細胞)、ナチュラルキラー(NK)細胞、タイプIIインターフェロン、白金系抗がん剤、sirt1酵素、レスベラトロール並びに腫瘍壊死因子(TNF)を含む群から選択される化合物の1つまたは組み合わせを運搬する、請求項1、2、3、4、5、6、9、10及び11のいずれか一項に記載の方法。
【請求項54】
前記マイクロデバイスは、任意で生分解機能及び能力を有する、請求項1、2、3、4、5、6、9、10及び11のいずれか一項に記載の方法。
【請求項55】
前記マイクロデバイスは、任意で崩壊能力を有し、また1ミクロン未満のピースに分解する、請求項1、2、3、4、5、6、9、10及び11のいずれか一項に記載の方法。

【図1】
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【図2】
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【図3】
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【図4】
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【図5】
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【図6】
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【図7】
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【図8】
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【図9】
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【図10】
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【図11】
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【図12】
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【図13】
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【図14】
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【図15】
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【図16】
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【図17】
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【図18】
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【図19】
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【図20A】
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【図20B】
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【図21】
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【図22】
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【図23】
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【図24】
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【図25】
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【図26】
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【図27】
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【図28】
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【図29】
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【公表番号】特表2013−520422(P2013−520422A)
【公表日】平成25年6月6日(2013.6.6)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−553951(P2012−553951)
【出願日】平成23年2月13日(2011.2.13)
【国際出願番号】PCT/US2011/024672
【国際公開番号】WO2011/103041
【国際公開日】平成23年8月25日(2011.8.25)
【出願人】(511308646)アンパック バイオ−メディカル サイエンス カンパニー リミテッド (2)
【氏名又は名称原語表記】ANPAC BIO−MEDICAL SCIENCE CO.,LTD.
【住所又は居所原語表記】SHRM Trustees(BVI)Limited of Trinity Chambers,P.O.Box 4301,Road Town,Tortola,Virgin lslands,British
【Fターム(参考)】