マイクロニードルシート及びその製造方法
【課題】薬物がマイクロニードルの先端部分（貫入部）に集中したマイクロニードルシートの製造方法を提供する。
【解決手段】スタンパ６の第１の表面Ｓｔから、当該第１の表面Ｓｔに対向する第２の表面Ｓｂに向かって、第１の所定長だけ先細りに延在する錐状の凹部７に、第１のマイクロニードル原料２１を充填し；前記凹部７に充填された第１のマイクロニードル原料２１を、６０％以上９９％以下である、所定の相対湿度の環境下で乾燥させて、前記第１の所定長より短い第２の所定長だけ延在するニードル先端層２５ｂを形成し；前記ニードル先端層２５ｂの上に、第２のマイクロニードル原料２４を充填し；前記充填された第２のマイクロニードル原料２４を乾燥させて、前記ニードル先端層２５ｂに連続するシート基体２７を形成する。
【解決手段】スタンパ６の第１の表面Ｓｔから、当該第１の表面Ｓｔに対向する第２の表面Ｓｂに向かって、第１の所定長だけ先細りに延在する錐状の凹部７に、第１のマイクロニードル原料２１を充填し；前記凹部７に充填された第１のマイクロニードル原料２１を、６０％以上９９％以下である、所定の相対湿度の環境下で乾燥させて、前記第１の所定長より短い第２の所定長だけ延在するニードル先端層２５ｂを形成し；前記ニードル先端層２５ｂの上に、第２のマイクロニードル原料２４を充填し；前記充填された第２のマイクロニードル原料２４を乾燥させて、前記ニードル先端層２５ｂに連続するシート基体２７を形成する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚より薬物を注入するマイクロニードルシート及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
マイクロニードルシートは、微小な針（マイクロニードル）をシート基体上に所定の密度で配置したものである。マイクロニードルは、一般に根元から先端までの長さがおよそ１μｍから６００μｍのおおよそ円錐形状に形成されており、その根元の径と長さとの比率が、１：１．５及至１：３と高いアスペクト比を有する。マイクロニードルシートは、人体の主として皮膚部分に当てて、マイクロニードルを皮膚の表皮部分に挿入し、薬物を注入するために用いられる。
【０００３】
マイクロニードルの長さは、上述のように数百μｍ程度であり、ほとんど痒痛を伴わないで使用できる。また、マイクロニードルシートを皮膚から離す際に、マイクロニードルが皮膚内に残留しても人体に支障が生じないように、マイクロニードル部分は自己溶解性物質で形成される。
【０００４】
図９を参照して、マイクロニードルシートの一般的な製造方法について説明する。マイクロニードルシートの製造工程は、突起を有する原版（図９（ａ））を用いてマイクロニードルシートの鋳型となるスタンパ（図９（ｂ））を作製する工程と、作製されたスタンパにマイクロニードルの原料を流し込む工程（図９（ｃ））と、スタンパに流し込まれた原料を乾燥させる工程と、乾燥して得られたマイクロニードルシートをスタンパから取り外す工程（図９（ｄ））に大別できる。
【０００５】
図９（ａ）に示すように、原版９０は、微細機械加工や真空処理、フォトリソグラフィー等の方法で、概ね平板状の原版板９１の一面にマイクロニードルの個々に対応する複数の突起９２を形成して作製される。突起９２は錐形状であって、その長さＬは上述したように数百μｍ以下であり、円、角、楕円などの断面形状を有する円錐状、角錐状である。この原版９０の突起９２側（原版９０）がスタンパの母材８１（以降、「スタンパ母材」）に押しつけられて、スタンパ母材８１に突起９２による凹部が形成される。
【０００６】
図９（ｂ）に、原版９０（突起９２）によりスタンパ母材８１に設けられた複数の凹部８２を示す。上述のように、凹部８２は、後にスタンパ８０により作製されるマイクロニードルに対応する形状を有している。そして図９（ｃ）に示すように、スタンパ８０に樹脂ポリマーの溶解液又は薬物８５が流し込まれ、流し込まれた樹脂ポリマー溶解液又は薬物８５が乾燥されて、個々のマイクロニードル７６が形成される。ここで、樹脂ポリマーとしてはコンドロイチン硫酸、デキストラン、ヒアルロン酸等の水溶性洩糸性物質が好ましく、以降、樹脂ポリマー溶解液、薬物８５又はそれらの混合物をマイクロニードル原料８５と称する。図９（ｄ）に示すように、形成されたマイクロニードル７６を固定基材８８に貼り付けて、スタンパ８０から剥離することにより、図９（ｄ）に示すようなマイクロニードルシート７７を得ることができる（特許文献１参照）。
【０００７】
マイクロニードル原料は、体内に残留せずに排出される材料を用いるのが好適である。マイクロニードルシートを皮膚から剥がす際に、ニードル部分が折れたり、抜けたりする場合もあるが、ニードルが体内に残留しない材料であれば安全だからである。マイクロニードル原料には予め薬物を混入させておいてもよい。
マイクロニードル原料に薬物が混入されていない場合は、マイクロニードルシートをスタンパから剥離した後で、ニードルに薬物を散布するなどする。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開２００８−２４５９５５号
【特許文献２】特開２００８−１４２１８３号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
マイクロニードルシート７７を用いて皮膚より薬物を注入する際に、皮膚に貫入されるのはマイクロニードル７６の主に先端部分の貫入部である。予め薬物が混入されたマイクロニードル原料８５を用いてマイクロニードルシート７７を作製すると、マイクロニードル７６が配置されるシート基体にも薬物が含まれる。しかし、シート基体は皮膚表面に触れることはあるが、シート基体から皮膚に薬物が注入されるわけではないので、シート基体に含まれる薬物８５は、薬効にほとんど寄与しない。
【００１０】
また、図９（ｃ）に示すように、スタンパの凹部８２にマイクロニードル原料を流し込む工程においては、Ｖ字形状の凹部８２の先端部に空気が閉じこめられて泡状空間Ｂが生じることがある。この状態で、マイクロニードル原料が乾燥されると、図９（ｄ）に示すように、その先端部に欠損７３などの欠陥を有するマイクロニードルが形成されてしまう。また、明らかな欠損７３が生じない場合でも、内部に空洞ができるために、マイクロニードル７６の密度の低下を招く。よって、マイクロニードルシート７７をスタンパ８０から引きはがす際、或いはマイクロニードル７６を皮膚に貫入する際にマイクロニードル７６の折曲や欠損などの貫入部の欠陥を招く。特許文献２においても、ニードルの形成時に起因する欠陥が、成形後のニードルをスタンパから離型や剥離させるときの問題として挙げられている。
【００１１】
本来、この欠陥部に形成されるべき薬物は、皮膚に注入されることはないので、マイクロニードルシート７７は意図した量の薬物を投与できない。言い換えれば、マイクロニードルシート７７の作成時の薬物の量は管理できるが、マイクロニードルの貫入部に形成されて、実際に皮膚に注入されて薬効を奏することのできる薬物の量の管理が非常に困難である。
【００１２】
なお、マイクロニードルの欠損などによる薬物量不足の対策としては、マイクロニードル原料の乾燥後にスタンパから剥離した後で、マイクロニードル部に薬物を塗布することが考えられる。しかしながら、マイクロニードルは微小なサイズであるので、欠損を補うように、或いは多数のニードルの貫入部に正確に薬物を塗布するのは容易でない。つまり、薬物はマイクロニードルの表面および基材の下面にも塗布されるため、実際に皮膚に注入される薬物の量を増やすには限度がある一方、皮膚に注入されない薬物の量が増えてしまう。
【００１３】
本発明においては、上述の問題に鑑みて、薬物がマイクロニードルの先端部分（貫入部）に集中したマイクロニードルシートの製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は上記課題に鑑みて想到されたもので、具体的には、
スタンパの第１の表面から、当該第１の表面に対向する第２の表面に向かって、第１の所定長だけ先細りに形成された錐状の凹部に、第１のマイクロニードル原料を充填する工程と、
前記凹部に充填された第１のマイクロニードル原料を、所定の相対湿度の環境下で乾燥させて、前記第１の所定長より短い第２の所定長だけ延在するニードル先端層を形成する工程とを備え、
前記所定の相対湿度が６０％以上９９％以下である、マイクロニードルシートの製造方法を提供する。
【発明の効果】
【００１５】
本発明のマイクロニードルシートの製造方法によると、薬物がマイクロニードルの先端部分（貫入部）に集中したマイクロニードルシートが作製できる。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】本発明の特徴の説明図である。
【図２】本発明の実施の形態１に係るマイクロニードルシートの製造工程を示すフローチャートである。
【図３】本発明の実施の形態１に係るマイクロニードルシートの製造工程の説明図である。
【図４】本発明の実施の形態１に係るマイクロニードルシートのニードル先端層と貫入部との関係についての説明図である。
【図５】本発明の実施の形態２に係るマイクロニードルシートの製造工程を示すフローチャートである。
【図６】本発明の実施の形態２に係るマイクロニードルシートの製造工程の説明図である。
【図７】本発明の実施の形態２に係るマイクロニードルシートのニードル先端層と貫入部との関係についての説明図である。
【図８】本発明の実施の形態に係るマイクロニードルシートに形成されるニードル先端層の一例を示す断面写真である。
【図９】従来のマイクロニードルシートの製造工程の説明図である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
実施の形態について具体的に説明する前に、まず本発明の特徴について簡単に述べる。図１に示すように、マイクロニードルシートＭＮＳの基板Ｓの下面に設けられたマイクロニードルＮの長さをＬとすると、皮膚に貫入される部分はマイクロニードルＮの先端から長さｈ迄の部分である。この意味において、長さＬ及びｈをそれぞれマイクロニードル長Ｌ及び貫入長ｈと呼び、マイクロニードルＮの先端（貫入長ｈ）の部分を貫入部Ｐと呼ぶ。
【００１８】
貫入部Ｐ以外の部分、つまりマイクロニードルＮの根元側の部分及びマイクロニードルＮ間の部分は、皮膚に貫入されることは（想定されて）ない。これらの部分を非貫入部Ｑと呼ぶ。貫入部Ｐに形成された薬物Ｍは、皮膚に挿入されて注入され、薬効を奏する。しかし、非貫入部Ｑに形成された薬物Ｍは表皮部分に挿入されることなく、薬効が期待できない。この観点より、本発明においては、薬物Ｍを貫入部Ｐに集中させるべく、マイクロニードルＮを、薬物Ｍから成る先端層と、非薬物から成る根元層とを含む２層構造に形成する。
【００１９】
（実施の形態１）
図２、図３、及び図４を参照して、本発明の第１の実施の形態に係るマイクロニードルシートの製造工程を説明する。図２に示すように、マイクロニードルシート４２ａの製造は、主にステップＳ２の「第１のマイクロニードル原料充填」工程、ステップＳ４ａの「第１のマイクロニードル原料乾燥」工程、ステップＳ６の「第２のマイクロニードル原料充填」工程、ステップＳ８ａの「第２のマイクロニードル原料乾燥」工程、ステップＳ１０の「固定基材貼付」工程、及びステップＳ１２の「マイクロニードルシート剥離」工程の６つの工程に大別が出来る。以下に、図２に示す各ステップにおける工程について、図３を参照しながら具体的に説明する。
【００２０】
まず、ステップＳ２において、スタンパ６上に塗布された、マイクロニードルの貫入部Ｐを構成するに十分な量の第１のマイクロニードル原料である薬物２１（図３（ａ））が、スキージ２０にてスタンパ６の凹部７に充填される（図３（ｂ））。なお、第１のマイクロニードル原料は、後述の第２のマイクロニードル原料２４と共通のベース材料に、薬物２１を混入されて構成してもよい。
【００２１】
凹部７は錐状であって、スタンパ６の一方の表面から対向する他方の表面に向かうように形成されている。説明の便宜上、スタンパ６において、凹部７の錐状の底部が開口している表面を上面Ｓｔとよび、凹部７の錐状の先端部が近接する他方の表面を下面Ｓｂと呼ぶ。つまり、凹部７はスタンパ６の上面Ｓｔでの開口部より、スタンパ６の下面Ｓｂに向かって先細りに成形されているが、その先端（底）部は、スタンパ６の下面Ｓｂで、所定の径で開口する開口８を有する。
【００２２】
次に、ステップＳ４ａにおいて、凹部７に充填された薬物２１を乾燥させて、ニードル先端層２５ａが形成される（図３（ｃ））。図３（ｃ）は、このニードル先端層２５ａの断面の模式図である。同図から明らかなように、ニードル先端層２５ａは、凹部７の内側壁および底部の開口８に渡り、Ｖ字状断面を有する形状に形成される。つまり、ニードル先端層２５ａは、その外周部は凹部７の内壁で規定され、内部はスタンパ６の上面Ｓｔ側で大きく開口し、下面Ｓｂに向かって先細ると共に下面Ｓｂより内側で、開口８に対応する位置で閉ざされている。
【００２３】
これは、スタンパ６の凹部７に充填された薬物２１は、凹部７の両開口部（上面Ｓｔでの底面開口部と下面Ｓｂでの先端開口８）から水分が逃げ出す、つまり蒸発することにより乾燥する。この乾燥過程において、薬物２１の水分を失うことにより体積を減少しながら、凹部７の内壁に沿って凝固していく。なお、開口８は十分に小さいので、薬物２１は開口８から漏れ出すことなく、重力で下に引かれて、凹部７の下部に向かって肉厚で、先端部で閉ざされたニードル先端層２５ａが形成されるものである。つまり、ニードル先端層２５ａは、先端空間２８の先に位置する先端部が厚く、根元に向けて薄くなる薬物層を形成している。なお、先端空間２８は、ニードル先端層２５ａの先端の閉ざされた空間をさす。
【００２４】
続いて、ステップＳ６において、ニードルの根元部分及びシート基体が構成される。第２のマイクロニードル原料２４が、スキージ２０により、既にニードル先端層２５ａが形成された凹部７に充填される（図３（ｄ））。マイクロニードル原料２４は、体内に残留せずに排出される材料を用いるのが好適である。マイクロニードルシートを皮膚から剥がす際に、ニードル部分が折れたり、抜けたりする場合もあるが、ニードルが体内に残留しない材料であれば安全だからである。具体的には水溶性の洩糸性物質などを主成分とした材料であるのが好ましい。その後、ステップＳ８ａにおいて、スタンパ６に塗布された第２のマイクロニードル原料２４が乾燥されて、ニードルの根元部分及びシート基体２７が形成される（図３（ｅ））。
【００２５】
ステップＳ１０において、乾燥した第２のマイクロニードル原料２４からなるシート基体２７に、固定基材８８が貼り付けられる。その後、ステップＳ１２において、スタンパ６から剥離することにより、マイクロニードルシート４２ａを得ることができる（図３（ｆ））。このように作製されたマイクロニードルシート４２ａが備えるニードルは、その先端から根元に向けて、薬物２１が延在して成るニードル先端層２５ａを有している。
【００２６】
図４を参照して、ニードル先端層２５ａと貫入部Ｐとの関係について説明する。上述のように、ニードル先端層２５ａは、貫入部Ｐ、つまり平面Ｐｈを超えて長さｅ１に渡って、非貫入部ＮＰの一部であるマイクロニードルの根元側まで延在しているが、マイクロニードル間には到達しない。この非貫入部ＮＰに形成されているニードル先端層２５ａの部分を非貫入先端層Ｅ１と呼び、長さｅ１を非貫入長ｅ１と呼ぶ。なお、貫入部Ｐにおけるニードル先端層２５ａの中央は長さ△ｈ１に渡って窪んでおり、この窪みＣ１の容積は非貫入先端層Ｅ１の体積と一致する。本実施の形態において、貫入部Ｐの長さｈ（貫入長ｈ）は約２５０μｍとする。これは、皮膚表面から２５０μｍ程度の深さに存在する細胞に、薬物を注入するためである。
【００２７】
非貫入先端層Ｅ１は皮膚に挿入されることはないので、その部分の薬物２１は薬効が期待できない。つまり、貫入部Ｐ及び非貫入先端層Ｅ１における薬物２１の量は、長さ△ｈ１によって決定される。長さ△ｈ１が小さければ小さいほど、非貫入長ｅ１及び非貫入先端層Ｅ１は小さくなり、貫入部Ｐにおける窪みＣ１も小さくなり、薬物２１の無効量も少なくなる（有効量は多くなる）。なお、貫入部Ｐにおける窪みＣ１が小さくなることは、貫入部Ｐの上面がより平らになることである。
【００２８】
この観点から、貫入部Ｐにおける薬物２１の有効量を表す指標として、次式（１）で表される平ら率Ｒｆを設定する。
【００２９】
Ｒｆ＝△ｈ１／ｈ・１００ ・・・・ （１）
平ら率Ｒｆが小さいほど、非貫入先端層Ｅ１を小さくでき、貫入部Ｐにおける薬物２１の有効量を多くできることが分かる。よって、平ら率Ｒｆに基づいて、マイクロニードル及びマイクロニードルシートに於ける薬物２１の有効量、つまり薬効成分量を管理することができる。
【００３０】
図８（ａ）に、本実施の形態の方法で実際に製造されたニードル先端層２５ａの一例の写真画像を示す。同画像より、概ねＶ字状断面形状を有するニードル先端層２５ａがスタンパ６の凹部７に沿って形成されているのが見てとれる。
【００３１】
上述の各製造工程において、凹部７の中心軸が、実質的に鉛直下方向に平行になるように、スタンパ６が保持されることが望ましい。
【００３２】
上述のように、本実施の形態に係るマイクロニードルシートにおいては、マイクロニードルの表面に薬物を集中して形成できるので、薬効に供することのない薬物の量を大幅に低減できる。また、マイクロニードルの作製後に、その表面に薬物を塗布する必要もなく、スタンパを用いた通常の製造方法の過程で容易に実現できる。なお、ニードル先端層２５ａとシート基体２７の間に、薬物などで形成される第３層を設けて、三層構造としてもよい。また、三層以上の多層構造としてもよい。
【００３３】
（実施の形態２）
以下に、図５、図６、及び図７を参照して、本発明の第２の実施の形態に係るマイクロニードルシートの製造方法について説明する。本実施の形態は、上述の第１の実施の形態におけるよりも平ら率Ｒｆがより小さい（つまり、貫入部Ｐの上面がより平らで、窪みがより小さい）マイクロニードルシートの製造方法を提案するものである。本実施の形態の製造方法の主な特徴は、図５に示すように、本実施の形態においては、図２を参照して説明した実施の形態１に係る製造方法における、ステップＳ４ａの「第１のニードル原料乾燥」工程が、ステップＳ４ｂの「第１のニードル原料加湿乾燥」工程に変更されている。以下、本実施の形態の特徴に重点をおいて説明する。
【００３４】
ステップＳ４ｂの「第１のニードル原料加湿乾燥」工程において、ステップＳ２において実施の形態１におけるのと同様にスタンパ６の凹部７に充填された薬物２１が所定の相対湿度下で乾燥される。具体的には、図６（ｂ）に示すように、薬物２１が凹部７に充填されたスタンパ６が、加湿槽２２中で所定時間保持されて、図６（ｃ）に示すようにニードル先端層２５ｂが形成される。図６（ｃ）は、ニードル先端層２５ｂの断面の模式図である。同図から明らかなように、ニードル先端層２５ｂは、上述のニードル先端層２５ａが凹部７の底部及び内側壁に渡って、概ねＶ字状断面を有する形状に形成されるのに対して、凹部７の先端部に集中して、凹部７と概ね相似形に形成されている。
【００３５】
これは、スタンパ６の凹部７に充填された状態で薬物２１が、加湿槽２２による所定の相対湿度環境下に保持されることによる。つまり、この環境下では、薬物２１から水分が蒸発する速度が抑制されるので、薬物２１の凝固速度も低下する。よって、薬物２１が凹部７の内壁に沿って凝固するより早く凹部７の底部に概ね円錐台状にたまって、凹部７の底部より凝固、乾燥してニードル先端層２５ｂが形成される。ニードル先端層２５ｂは、その外周部は凹部７の内壁によって規定され、その先端部（下面Ｓｂ側）と底部（上面Ｓｔ側）は、水分の蒸発の状態によって規定される。結果、ニードル先端層２５ｂは概ね円錐台状に形成される。
【００３６】
続いて、ステップＳ６（図６（ｄ））、Ｓ８ａ（図６（ｅ））、Ｓ１０（図６（ｆ））、及びステップＳ１２（図６（ｇ））を経て、マイクロニードルシート４２ｂが作製される。このように作製されたマイクロニードルシート４２ｂが備えるニードルは、その先端部に薬物２１が集中して成るニードル先端層２５ｂを有している。
【００３７】
上述のように、本実施の形態に係るマイクロニードルシートは、薬物がニードルの先端部分（ニードル先端層）に集中している。つまり、ニードル先端層２５ｂの薬物２１の量は、ニードル先端層２５ａと同じであるが、ニードル先端層２５ａがニードルの表面に延在しているのに反して、ニードル先端層２５ｂはニードルの円錐台状の先端部に集中している。よって、ニードル先端層２５ｂ（マイクロニードルシート４２ｂ）では、ニードル先端層２５ａに較べて皮膚への挿入深さが浅くても、同じ量の薬物２１を効果的に注入できる。
【００３８】
さらに、ステップＳ４ｂに於いて形成されたニードル先端層２５ｂには、ニードル先端層２５ａにおける先端空間２８が生じない。よって、ステップＳ６に於いてニードル先端層２５ｂが形成された凹部７に、第２のマイクロニードル原料２４を充填する際に、先端空間２８で気泡が生じて、障害となる恐れがなく、より容易にニードル先端層２５ｂが形成できる。
【００３９】
図７を参照して、ニードル先端層２５ｂと貫入部Ｐとの関係について説明する。本実施の形態においても、ニードル先端層２５ｂは、貫入部Ｐ、つまり平面Ｐｈを超えて長さｅ２（ｅ２＜ｅ１）に渡って、非貫入部ＮＰの一部であるマイクロニードルの根元側に進入して、非貫入先端層Ｅ２を形成している。非貫入長ｅ２及び非貫入先端層Ｅ２は、上述の非貫入長ｅ１及び非貫入先端層Ｅ１に較べて著しく小さい。同様に、貫入部Ｐにおけるニードル先端層２５ｂの中央の窪みＣ２の深さ△ｈ２も上述の△ｈ１に較べて著しく小さく、貫入部Ｐの上面はより平坦になっている。
【００４０】
本実施の形態における平ら率Ｒｆは次式（２）で表される。
【００４１】
Ｒｆ＝△ｈ２／ｈ・１００ ・・・・ （２）
上述の長さＬ及びｈは、マイクロニードルの種類毎に一義的に定められる定数であり、長さｅ１、△ｈ１、ｅ２、及び△ｈ２は、実施の形態、実施例或いは個々のニードルにより変化する変数である。これより、平ら率Ｒｆは次式（３）の如く一般式化できる。
【００４２】
Ｒｆ＝△ｈ／ｈ・１００ ・・・・ （３）
平ら率Ｒｆ＝０％の時、貫入部Ｐの上面はほぼ平面となり、貫入部Ｐにおける窪みＣが小さくなり、非貫入先端層Ｅは無視できる程度となる。
【００４３】
上述のように、本実施の形態における平ら率Ｒｆの改善は、ステップＳ４ｂに於ける加湿乾燥によるものである。つまり、平ら率Ｒｆは加湿乾燥工程における湿度により支配されることは明らかである。加湿乾燥工程における湿度と形成されるマイクロニードル先端層の平ら率Ｒｆとの関係を確認するために、それぞれ加湿乾燥工程に於ける湿度が異なる６つの実施例において、形成されるマイクロニードル先端層の平ら率Ｒｆを測定した。
【００４４】
（実施例１）
シート状の低密度のポリエチレンをスタンパの母材として用い、円錐形状の凹部を、１ｃｍ２当たり１００個形成して、マイクロニードルシートの製造に用いるスタンパを作製した。前記凹部は、底面の直径が約３００μｍ、深さが約５００μｍであり、凹部の先端（底）部の開口の直径が約１０μｍである。
【００４５】
上記スタンパの凹部に、第１のマイクロニードル原料である、３０ｗｔ％のデキストラン水溶液を充填（Ｓ２）した後、室温下、相対湿度８０％下で乾燥させて、ニードル先端層を形成（Ｓ４ｂ）する。例えば、このような条件で２０分前後加湿乾燥させると、ニードル先端層が、固形分率分の高さで形成される（Ｓ４ｂ）。第１のマイクロニードル原料は、上記のような低分子デキストランに限定されるものではないが、水溶性ポリマーであることが必要である。
【００４６】
続いて、ニードルの根元部分及びシート基体を構成する第２のマイクロニードル原料である、５０ｗｔ％のデキストラン水溶液をスタンパに塗布（Ｓ６）するが、乾燥時に収縮する分を補正するために、厚さが約１００μｍとなるように塗布する。
【００４７】
塗布された第２のマイクロニードル原料を乾燥（Ｓ８ａ）させた後、固定基材を第２のマイクロニードル原料に貼り付ける（Ｓ１０）。固定基材としては、多孔質材料が、乾燥しやすいため好ましい。また、マイクロニードルシートを皮膚に貫入する際に、固定基材に均等に荷重をかける必要があるため、硬い材料が好ましい。
【００４８】
上述のように作製された、実施例１のマイクロニードルと、乾燥時の相対湿度を様々に変化させて作製した実施例２〜６のマイクロニードルとの、ニードル先端層の形状を定量的に評価した。評価方法として、ニードル先端層を形成した後、マイクロスコープにて１００個のニードル先端層の底面を観察し、底面の平ら率を測定した。
【００４９】
（実施例２）
第１のマイクロニードル原料を充填した後、相対湿度３０％下で１２０分間乾燥させて、ニードル先端層を形成する。その他の条件は、実施例１と同様である。
【００５０】
（実施例３）
第１のマイクロニードル原料を充填した後、相対湿度４０％下で１２０分間乾燥させて、ニードル先端層を形成する。その他の条件は、実施例１と同様である。
【００５１】
（実施例４）
第１のマイクロニードル原料を充填した後、相対湿度６０％下で１２０分間乾燥させて、ニードル先端層を形成する。その他の条件は、実施例１と同様である。
【００５２】
（実施例５）
第１のマイクロニードル原料を充填した後、相対湿度９０％下で１２０分間乾燥させて、ニードル先端層を形成する。その他の条件は、実施例１と同様である。
【００５３】
（実施例６）
第１のマイクロニードル原料を充填した後、相対湿度９５％下で１２０分間乾燥させて、ニードル先端層を形成する。その他の条件は、実施例１と同様である。
【００５４】
実施例１〜６の、ニードル先端層の底面の平ら率を測定した結果を表１に示す。
【００５５】
【表１】
【００５６】
ニードル先端層の底面の平ら率が１５％程度であれば、貫入部Ｐに含まれる薬物の量をほぼ所望の量に管理することができる。以上の結果より、マイクロニードル原料を乾燥させる時の相対湿度は、６０％以上１００％未満が好適であることが分かる。
【００５７】
図８（ｂ）に、相対湿度９０％下で実際に製造されたニードル先端層２５ｂの一例の断面写真画像を示す。このニードル先端層２５ｂは、図８（ａ）に示されるような底面部（上面Ｓｔ側）に窪みがほとんど見られない先端層が形成されている事が明らかである。また、非貫入先端層の体積はほぼゼロとなっている。
【００５８】
上述のように、本発明の実施の形態に係るニードル先端層は、錐状の形状を有するニードル先端層の底面がほぼ平面となり、ニードル先端部の貫入部Ｐに薬物を集中化させることが可能となる。またニードルの根元部分及びシート基体を構成する第２のマイクロニードル原料を凹部に充填する際に、ニードル先端層の底面と第２のマイクロニードル原料との間に空気が溜まりにくく、中空状のニードルが形成される不良が生じにくい。
【００５９】
上述のように、本発明において、貫入部Ｐに含まれる薬物の量が管理されたマイクロニードル及びマイクロニードルシートを製造することができる。つまり、マイクロニードル及びマイクロニードルシートにおける薬効成分量の管理ができる。
【産業上の利用可能性】
【００６０】
本発明は、薬物を皮膚に注入するマイクロニードルシートだけでなく、基材上に微小突起を形成する方法に広く利用することができる。
【符号の説明】
【００６１】
６、８０ スタンパ
８１ 母材
７、８２ 凹部
８ 開口
２０ スキージ
２２ 加湿槽
２１ 第１のマイクロニードル原料
２４ 第２のマイクロニードル原料
２５ａ、２５ｂ ニードル先端層
２７ シート基体
４２ａ、４２ｂ、７７ マイクロニードルシート
８５ マイクロニードル原料
８８ 固定基材
９０ 原版
Ｐ マイクロニードルの貫入部
Ｑ、ＮＰ マイクロニードルの非貫入部
Ｅ１、Ｅ２ 非貫入先端層
Ｌ マイクロニードルの長さ
ｈ マイクロニードルの貫入部の長さ
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚より薬物を注入するマイクロニードルシート及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
マイクロニードルシートは、微小な針（マイクロニードル）をシート基体上に所定の密度で配置したものである。マイクロニードルは、一般に根元から先端までの長さがおよそ１μｍから６００μｍのおおよそ円錐形状に形成されており、その根元の径と長さとの比率が、１：１．５及至１：３と高いアスペクト比を有する。マイクロニードルシートは、人体の主として皮膚部分に当てて、マイクロニードルを皮膚の表皮部分に挿入し、薬物を注入するために用いられる。
【０００３】
マイクロニードルの長さは、上述のように数百μｍ程度であり、ほとんど痒痛を伴わないで使用できる。また、マイクロニードルシートを皮膚から離す際に、マイクロニードルが皮膚内に残留しても人体に支障が生じないように、マイクロニードル部分は自己溶解性物質で形成される。
【０００４】
図９を参照して、マイクロニードルシートの一般的な製造方法について説明する。マイクロニードルシートの製造工程は、突起を有する原版（図９（ａ））を用いてマイクロニードルシートの鋳型となるスタンパ（図９（ｂ））を作製する工程と、作製されたスタンパにマイクロニードルの原料を流し込む工程（図９（ｃ））と、スタンパに流し込まれた原料を乾燥させる工程と、乾燥して得られたマイクロニードルシートをスタンパから取り外す工程（図９（ｄ））に大別できる。
【０００５】
図９（ａ）に示すように、原版９０は、微細機械加工や真空処理、フォトリソグラフィー等の方法で、概ね平板状の原版板９１の一面にマイクロニードルの個々に対応する複数の突起９２を形成して作製される。突起９２は錐形状であって、その長さＬは上述したように数百μｍ以下であり、円、角、楕円などの断面形状を有する円錐状、角錐状である。この原版９０の突起９２側（原版９０）がスタンパの母材８１（以降、「スタンパ母材」）に押しつけられて、スタンパ母材８１に突起９２による凹部が形成される。
【０００６】
図９（ｂ）に、原版９０（突起９２）によりスタンパ母材８１に設けられた複数の凹部８２を示す。上述のように、凹部８２は、後にスタンパ８０により作製されるマイクロニードルに対応する形状を有している。そして図９（ｃ）に示すように、スタンパ８０に樹脂ポリマーの溶解液又は薬物８５が流し込まれ、流し込まれた樹脂ポリマー溶解液又は薬物８５が乾燥されて、個々のマイクロニードル７６が形成される。ここで、樹脂ポリマーとしてはコンドロイチン硫酸、デキストラン、ヒアルロン酸等の水溶性洩糸性物質が好ましく、以降、樹脂ポリマー溶解液、薬物８５又はそれらの混合物をマイクロニードル原料８５と称する。図９（ｄ）に示すように、形成されたマイクロニードル７６を固定基材８８に貼り付けて、スタンパ８０から剥離することにより、図９（ｄ）に示すようなマイクロニードルシート７７を得ることができる（特許文献１参照）。
【０００７】
マイクロニードル原料は、体内に残留せずに排出される材料を用いるのが好適である。マイクロニードルシートを皮膚から剥がす際に、ニードル部分が折れたり、抜けたりする場合もあるが、ニードルが体内に残留しない材料であれば安全だからである。マイクロニードル原料には予め薬物を混入させておいてもよい。
マイクロニードル原料に薬物が混入されていない場合は、マイクロニードルシートをスタンパから剥離した後で、ニードルに薬物を散布するなどする。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開２００８−２４５９５５号
【特許文献２】特開２００８−１４２１８３号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
マイクロニードルシート７７を用いて皮膚より薬物を注入する際に、皮膚に貫入されるのはマイクロニードル７６の主に先端部分の貫入部である。予め薬物が混入されたマイクロニードル原料８５を用いてマイクロニードルシート７７を作製すると、マイクロニードル７６が配置されるシート基体にも薬物が含まれる。しかし、シート基体は皮膚表面に触れることはあるが、シート基体から皮膚に薬物が注入されるわけではないので、シート基体に含まれる薬物８５は、薬効にほとんど寄与しない。
【００１０】
また、図９（ｃ）に示すように、スタンパの凹部８２にマイクロニードル原料を流し込む工程においては、Ｖ字形状の凹部８２の先端部に空気が閉じこめられて泡状空間Ｂが生じることがある。この状態で、マイクロニードル原料が乾燥されると、図９（ｄ）に示すように、その先端部に欠損７３などの欠陥を有するマイクロニードルが形成されてしまう。また、明らかな欠損７３が生じない場合でも、内部に空洞ができるために、マイクロニードル７６の密度の低下を招く。よって、マイクロニードルシート７７をスタンパ８０から引きはがす際、或いはマイクロニードル７６を皮膚に貫入する際にマイクロニードル７６の折曲や欠損などの貫入部の欠陥を招く。特許文献２においても、ニードルの形成時に起因する欠陥が、成形後のニードルをスタンパから離型や剥離させるときの問題として挙げられている。
【００１１】
本来、この欠陥部に形成されるべき薬物は、皮膚に注入されることはないので、マイクロニードルシート７７は意図した量の薬物を投与できない。言い換えれば、マイクロニードルシート７７の作成時の薬物の量は管理できるが、マイクロニードルの貫入部に形成されて、実際に皮膚に注入されて薬効を奏することのできる薬物の量の管理が非常に困難である。
【００１２】
なお、マイクロニードルの欠損などによる薬物量不足の対策としては、マイクロニードル原料の乾燥後にスタンパから剥離した後で、マイクロニードル部に薬物を塗布することが考えられる。しかしながら、マイクロニードルは微小なサイズであるので、欠損を補うように、或いは多数のニードルの貫入部に正確に薬物を塗布するのは容易でない。つまり、薬物はマイクロニードルの表面および基材の下面にも塗布されるため、実際に皮膚に注入される薬物の量を増やすには限度がある一方、皮膚に注入されない薬物の量が増えてしまう。
【００１３】
本発明においては、上述の問題に鑑みて、薬物がマイクロニードルの先端部分（貫入部）に集中したマイクロニードルシートの製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は上記課題に鑑みて想到されたもので、具体的には、
スタンパの第１の表面から、当該第１の表面に対向する第２の表面に向かって、第１の所定長だけ先細りに形成された錐状の凹部に、第１のマイクロニードル原料を充填する工程と、
前記凹部に充填された第１のマイクロニードル原料を、所定の相対湿度の環境下で乾燥させて、前記第１の所定長より短い第２の所定長だけ延在するニードル先端層を形成する工程とを備え、
前記所定の相対湿度が６０％以上９９％以下である、マイクロニードルシートの製造方法を提供する。
【発明の効果】
【００１５】
本発明のマイクロニードルシートの製造方法によると、薬物がマイクロニードルの先端部分（貫入部）に集中したマイクロニードルシートが作製できる。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】本発明の特徴の説明図である。
【図２】本発明の実施の形態１に係るマイクロニードルシートの製造工程を示すフローチャートである。
【図３】本発明の実施の形態１に係るマイクロニードルシートの製造工程の説明図である。
【図４】本発明の実施の形態１に係るマイクロニードルシートのニードル先端層と貫入部との関係についての説明図である。
【図５】本発明の実施の形態２に係るマイクロニードルシートの製造工程を示すフローチャートである。
【図６】本発明の実施の形態２に係るマイクロニードルシートの製造工程の説明図である。
【図７】本発明の実施の形態２に係るマイクロニードルシートのニードル先端層と貫入部との関係についての説明図である。
【図８】本発明の実施の形態に係るマイクロニードルシートに形成されるニードル先端層の一例を示す断面写真である。
【図９】従来のマイクロニードルシートの製造工程の説明図である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
実施の形態について具体的に説明する前に、まず本発明の特徴について簡単に述べる。図１に示すように、マイクロニードルシートＭＮＳの基板Ｓの下面に設けられたマイクロニードルＮの長さをＬとすると、皮膚に貫入される部分はマイクロニードルＮの先端から長さｈ迄の部分である。この意味において、長さＬ及びｈをそれぞれマイクロニードル長Ｌ及び貫入長ｈと呼び、マイクロニードルＮの先端（貫入長ｈ）の部分を貫入部Ｐと呼ぶ。
【００１８】
貫入部Ｐ以外の部分、つまりマイクロニードルＮの根元側の部分及びマイクロニードルＮ間の部分は、皮膚に貫入されることは（想定されて）ない。これらの部分を非貫入部Ｑと呼ぶ。貫入部Ｐに形成された薬物Ｍは、皮膚に挿入されて注入され、薬効を奏する。しかし、非貫入部Ｑに形成された薬物Ｍは表皮部分に挿入されることなく、薬効が期待できない。この観点より、本発明においては、薬物Ｍを貫入部Ｐに集中させるべく、マイクロニードルＮを、薬物Ｍから成る先端層と、非薬物から成る根元層とを含む２層構造に形成する。
【００１９】
（実施の形態１）
図２、図３、及び図４を参照して、本発明の第１の実施の形態に係るマイクロニードルシートの製造工程を説明する。図２に示すように、マイクロニードルシート４２ａの製造は、主にステップＳ２の「第１のマイクロニードル原料充填」工程、ステップＳ４ａの「第１のマイクロニードル原料乾燥」工程、ステップＳ６の「第２のマイクロニードル原料充填」工程、ステップＳ８ａの「第２のマイクロニードル原料乾燥」工程、ステップＳ１０の「固定基材貼付」工程、及びステップＳ１２の「マイクロニードルシート剥離」工程の６つの工程に大別が出来る。以下に、図２に示す各ステップにおける工程について、図３を参照しながら具体的に説明する。
【００２０】
まず、ステップＳ２において、スタンパ６上に塗布された、マイクロニードルの貫入部Ｐを構成するに十分な量の第１のマイクロニードル原料である薬物２１（図３（ａ））が、スキージ２０にてスタンパ６の凹部７に充填される（図３（ｂ））。なお、第１のマイクロニードル原料は、後述の第２のマイクロニードル原料２４と共通のベース材料に、薬物２１を混入されて構成してもよい。
【００２１】
凹部７は錐状であって、スタンパ６の一方の表面から対向する他方の表面に向かうように形成されている。説明の便宜上、スタンパ６において、凹部７の錐状の底部が開口している表面を上面Ｓｔとよび、凹部７の錐状の先端部が近接する他方の表面を下面Ｓｂと呼ぶ。つまり、凹部７はスタンパ６の上面Ｓｔでの開口部より、スタンパ６の下面Ｓｂに向かって先細りに成形されているが、その先端（底）部は、スタンパ６の下面Ｓｂで、所定の径で開口する開口８を有する。
【００２２】
次に、ステップＳ４ａにおいて、凹部７に充填された薬物２１を乾燥させて、ニードル先端層２５ａが形成される（図３（ｃ））。図３（ｃ）は、このニードル先端層２５ａの断面の模式図である。同図から明らかなように、ニードル先端層２５ａは、凹部７の内側壁および底部の開口８に渡り、Ｖ字状断面を有する形状に形成される。つまり、ニードル先端層２５ａは、その外周部は凹部７の内壁で規定され、内部はスタンパ６の上面Ｓｔ側で大きく開口し、下面Ｓｂに向かって先細ると共に下面Ｓｂより内側で、開口８に対応する位置で閉ざされている。
【００２３】
これは、スタンパ６の凹部７に充填された薬物２１は、凹部７の両開口部（上面Ｓｔでの底面開口部と下面Ｓｂでの先端開口８）から水分が逃げ出す、つまり蒸発することにより乾燥する。この乾燥過程において、薬物２１の水分を失うことにより体積を減少しながら、凹部７の内壁に沿って凝固していく。なお、開口８は十分に小さいので、薬物２１は開口８から漏れ出すことなく、重力で下に引かれて、凹部７の下部に向かって肉厚で、先端部で閉ざされたニードル先端層２５ａが形成されるものである。つまり、ニードル先端層２５ａは、先端空間２８の先に位置する先端部が厚く、根元に向けて薄くなる薬物層を形成している。なお、先端空間２８は、ニードル先端層２５ａの先端の閉ざされた空間をさす。
【００２４】
続いて、ステップＳ６において、ニードルの根元部分及びシート基体が構成される。第２のマイクロニードル原料２４が、スキージ２０により、既にニードル先端層２５ａが形成された凹部７に充填される（図３（ｄ））。マイクロニードル原料２４は、体内に残留せずに排出される材料を用いるのが好適である。マイクロニードルシートを皮膚から剥がす際に、ニードル部分が折れたり、抜けたりする場合もあるが、ニードルが体内に残留しない材料であれば安全だからである。具体的には水溶性の洩糸性物質などを主成分とした材料であるのが好ましい。その後、ステップＳ８ａにおいて、スタンパ６に塗布された第２のマイクロニードル原料２４が乾燥されて、ニードルの根元部分及びシート基体２７が形成される（図３（ｅ））。
【００２５】
ステップＳ１０において、乾燥した第２のマイクロニードル原料２４からなるシート基体２７に、固定基材８８が貼り付けられる。その後、ステップＳ１２において、スタンパ６から剥離することにより、マイクロニードルシート４２ａを得ることができる（図３（ｆ））。このように作製されたマイクロニードルシート４２ａが備えるニードルは、その先端から根元に向けて、薬物２１が延在して成るニードル先端層２５ａを有している。
【００２６】
図４を参照して、ニードル先端層２５ａと貫入部Ｐとの関係について説明する。上述のように、ニードル先端層２５ａは、貫入部Ｐ、つまり平面Ｐｈを超えて長さｅ１に渡って、非貫入部ＮＰの一部であるマイクロニードルの根元側まで延在しているが、マイクロニードル間には到達しない。この非貫入部ＮＰに形成されているニードル先端層２５ａの部分を非貫入先端層Ｅ１と呼び、長さｅ１を非貫入長ｅ１と呼ぶ。なお、貫入部Ｐにおけるニードル先端層２５ａの中央は長さ△ｈ１に渡って窪んでおり、この窪みＣ１の容積は非貫入先端層Ｅ１の体積と一致する。本実施の形態において、貫入部Ｐの長さｈ（貫入長ｈ）は約２５０μｍとする。これは、皮膚表面から２５０μｍ程度の深さに存在する細胞に、薬物を注入するためである。
【００２７】
非貫入先端層Ｅ１は皮膚に挿入されることはないので、その部分の薬物２１は薬効が期待できない。つまり、貫入部Ｐ及び非貫入先端層Ｅ１における薬物２１の量は、長さ△ｈ１によって決定される。長さ△ｈ１が小さければ小さいほど、非貫入長ｅ１及び非貫入先端層Ｅ１は小さくなり、貫入部Ｐにおける窪みＣ１も小さくなり、薬物２１の無効量も少なくなる（有効量は多くなる）。なお、貫入部Ｐにおける窪みＣ１が小さくなることは、貫入部Ｐの上面がより平らになることである。
【００２８】
この観点から、貫入部Ｐにおける薬物２１の有効量を表す指標として、次式（１）で表される平ら率Ｒｆを設定する。
【００２９】
Ｒｆ＝△ｈ１／ｈ・１００ ・・・・ （１）
平ら率Ｒｆが小さいほど、非貫入先端層Ｅ１を小さくでき、貫入部Ｐにおける薬物２１の有効量を多くできることが分かる。よって、平ら率Ｒｆに基づいて、マイクロニードル及びマイクロニードルシートに於ける薬物２１の有効量、つまり薬効成分量を管理することができる。
【００３０】
図８（ａ）に、本実施の形態の方法で実際に製造されたニードル先端層２５ａの一例の写真画像を示す。同画像より、概ねＶ字状断面形状を有するニードル先端層２５ａがスタンパ６の凹部７に沿って形成されているのが見てとれる。
【００３１】
上述の各製造工程において、凹部７の中心軸が、実質的に鉛直下方向に平行になるように、スタンパ６が保持されることが望ましい。
【００３２】
上述のように、本実施の形態に係るマイクロニードルシートにおいては、マイクロニードルの表面に薬物を集中して形成できるので、薬効に供することのない薬物の量を大幅に低減できる。また、マイクロニードルの作製後に、その表面に薬物を塗布する必要もなく、スタンパを用いた通常の製造方法の過程で容易に実現できる。なお、ニードル先端層２５ａとシート基体２７の間に、薬物などで形成される第３層を設けて、三層構造としてもよい。また、三層以上の多層構造としてもよい。
【００３３】
（実施の形態２）
以下に、図５、図６、及び図７を参照して、本発明の第２の実施の形態に係るマイクロニードルシートの製造方法について説明する。本実施の形態は、上述の第１の実施の形態におけるよりも平ら率Ｒｆがより小さい（つまり、貫入部Ｐの上面がより平らで、窪みがより小さい）マイクロニードルシートの製造方法を提案するものである。本実施の形態の製造方法の主な特徴は、図５に示すように、本実施の形態においては、図２を参照して説明した実施の形態１に係る製造方法における、ステップＳ４ａの「第１のニードル原料乾燥」工程が、ステップＳ４ｂの「第１のニードル原料加湿乾燥」工程に変更されている。以下、本実施の形態の特徴に重点をおいて説明する。
【００３４】
ステップＳ４ｂの「第１のニードル原料加湿乾燥」工程において、ステップＳ２において実施の形態１におけるのと同様にスタンパ６の凹部７に充填された薬物２１が所定の相対湿度下で乾燥される。具体的には、図６（ｂ）に示すように、薬物２１が凹部７に充填されたスタンパ６が、加湿槽２２中で所定時間保持されて、図６（ｃ）に示すようにニードル先端層２５ｂが形成される。図６（ｃ）は、ニードル先端層２５ｂの断面の模式図である。同図から明らかなように、ニードル先端層２５ｂは、上述のニードル先端層２５ａが凹部７の底部及び内側壁に渡って、概ねＶ字状断面を有する形状に形成されるのに対して、凹部７の先端部に集中して、凹部７と概ね相似形に形成されている。
【００３５】
これは、スタンパ６の凹部７に充填された状態で薬物２１が、加湿槽２２による所定の相対湿度環境下に保持されることによる。つまり、この環境下では、薬物２１から水分が蒸発する速度が抑制されるので、薬物２１の凝固速度も低下する。よって、薬物２１が凹部７の内壁に沿って凝固するより早く凹部７の底部に概ね円錐台状にたまって、凹部７の底部より凝固、乾燥してニードル先端層２５ｂが形成される。ニードル先端層２５ｂは、その外周部は凹部７の内壁によって規定され、その先端部（下面Ｓｂ側）と底部（上面Ｓｔ側）は、水分の蒸発の状態によって規定される。結果、ニードル先端層２５ｂは概ね円錐台状に形成される。
【００３６】
続いて、ステップＳ６（図６（ｄ））、Ｓ８ａ（図６（ｅ））、Ｓ１０（図６（ｆ））、及びステップＳ１２（図６（ｇ））を経て、マイクロニードルシート４２ｂが作製される。このように作製されたマイクロニードルシート４２ｂが備えるニードルは、その先端部に薬物２１が集中して成るニードル先端層２５ｂを有している。
【００３７】
上述のように、本実施の形態に係るマイクロニードルシートは、薬物がニードルの先端部分（ニードル先端層）に集中している。つまり、ニードル先端層２５ｂの薬物２１の量は、ニードル先端層２５ａと同じであるが、ニードル先端層２５ａがニードルの表面に延在しているのに反して、ニードル先端層２５ｂはニードルの円錐台状の先端部に集中している。よって、ニードル先端層２５ｂ（マイクロニードルシート４２ｂ）では、ニードル先端層２５ａに較べて皮膚への挿入深さが浅くても、同じ量の薬物２１を効果的に注入できる。
【００３８】
さらに、ステップＳ４ｂに於いて形成されたニードル先端層２５ｂには、ニードル先端層２５ａにおける先端空間２８が生じない。よって、ステップＳ６に於いてニードル先端層２５ｂが形成された凹部７に、第２のマイクロニードル原料２４を充填する際に、先端空間２８で気泡が生じて、障害となる恐れがなく、より容易にニードル先端層２５ｂが形成できる。
【００３９】
図７を参照して、ニードル先端層２５ｂと貫入部Ｐとの関係について説明する。本実施の形態においても、ニードル先端層２５ｂは、貫入部Ｐ、つまり平面Ｐｈを超えて長さｅ２（ｅ２＜ｅ１）に渡って、非貫入部ＮＰの一部であるマイクロニードルの根元側に進入して、非貫入先端層Ｅ２を形成している。非貫入長ｅ２及び非貫入先端層Ｅ２は、上述の非貫入長ｅ１及び非貫入先端層Ｅ１に較べて著しく小さい。同様に、貫入部Ｐにおけるニードル先端層２５ｂの中央の窪みＣ２の深さ△ｈ２も上述の△ｈ１に較べて著しく小さく、貫入部Ｐの上面はより平坦になっている。
【００４０】
本実施の形態における平ら率Ｒｆは次式（２）で表される。
【００４１】
Ｒｆ＝△ｈ２／ｈ・１００ ・・・・ （２）
上述の長さＬ及びｈは、マイクロニードルの種類毎に一義的に定められる定数であり、長さｅ１、△ｈ１、ｅ２、及び△ｈ２は、実施の形態、実施例或いは個々のニードルにより変化する変数である。これより、平ら率Ｒｆは次式（３）の如く一般式化できる。
【００４２】
Ｒｆ＝△ｈ／ｈ・１００ ・・・・ （３）
平ら率Ｒｆ＝０％の時、貫入部Ｐの上面はほぼ平面となり、貫入部Ｐにおける窪みＣが小さくなり、非貫入先端層Ｅは無視できる程度となる。
【００４３】
上述のように、本実施の形態における平ら率Ｒｆの改善は、ステップＳ４ｂに於ける加湿乾燥によるものである。つまり、平ら率Ｒｆは加湿乾燥工程における湿度により支配されることは明らかである。加湿乾燥工程における湿度と形成されるマイクロニードル先端層の平ら率Ｒｆとの関係を確認するために、それぞれ加湿乾燥工程に於ける湿度が異なる６つの実施例において、形成されるマイクロニードル先端層の平ら率Ｒｆを測定した。
【００４４】
（実施例１）
シート状の低密度のポリエチレンをスタンパの母材として用い、円錐形状の凹部を、１ｃｍ２当たり１００個形成して、マイクロニードルシートの製造に用いるスタンパを作製した。前記凹部は、底面の直径が約３００μｍ、深さが約５００μｍであり、凹部の先端（底）部の開口の直径が約１０μｍである。
【００４５】
上記スタンパの凹部に、第１のマイクロニードル原料である、３０ｗｔ％のデキストラン水溶液を充填（Ｓ２）した後、室温下、相対湿度８０％下で乾燥させて、ニードル先端層を形成（Ｓ４ｂ）する。例えば、このような条件で２０分前後加湿乾燥させると、ニードル先端層が、固形分率分の高さで形成される（Ｓ４ｂ）。第１のマイクロニードル原料は、上記のような低分子デキストランに限定されるものではないが、水溶性ポリマーであることが必要である。
【００４６】
続いて、ニードルの根元部分及びシート基体を構成する第２のマイクロニードル原料である、５０ｗｔ％のデキストラン水溶液をスタンパに塗布（Ｓ６）するが、乾燥時に収縮する分を補正するために、厚さが約１００μｍとなるように塗布する。
【００４７】
塗布された第２のマイクロニードル原料を乾燥（Ｓ８ａ）させた後、固定基材を第２のマイクロニードル原料に貼り付ける（Ｓ１０）。固定基材としては、多孔質材料が、乾燥しやすいため好ましい。また、マイクロニードルシートを皮膚に貫入する際に、固定基材に均等に荷重をかける必要があるため、硬い材料が好ましい。
【００４８】
上述のように作製された、実施例１のマイクロニードルと、乾燥時の相対湿度を様々に変化させて作製した実施例２〜６のマイクロニードルとの、ニードル先端層の形状を定量的に評価した。評価方法として、ニードル先端層を形成した後、マイクロスコープにて１００個のニードル先端層の底面を観察し、底面の平ら率を測定した。
【００４９】
（実施例２）
第１のマイクロニードル原料を充填した後、相対湿度３０％下で１２０分間乾燥させて、ニードル先端層を形成する。その他の条件は、実施例１と同様である。
【００５０】
（実施例３）
第１のマイクロニードル原料を充填した後、相対湿度４０％下で１２０分間乾燥させて、ニードル先端層を形成する。その他の条件は、実施例１と同様である。
【００５１】
（実施例４）
第１のマイクロニードル原料を充填した後、相対湿度６０％下で１２０分間乾燥させて、ニードル先端層を形成する。その他の条件は、実施例１と同様である。
【００５２】
（実施例５）
第１のマイクロニードル原料を充填した後、相対湿度９０％下で１２０分間乾燥させて、ニードル先端層を形成する。その他の条件は、実施例１と同様である。
【００５３】
（実施例６）
第１のマイクロニードル原料を充填した後、相対湿度９５％下で１２０分間乾燥させて、ニードル先端層を形成する。その他の条件は、実施例１と同様である。
【００５４】
実施例１〜６の、ニードル先端層の底面の平ら率を測定した結果を表１に示す。
【００５５】
【表１】
【００５６】
ニードル先端層の底面の平ら率が１５％程度であれば、貫入部Ｐに含まれる薬物の量をほぼ所望の量に管理することができる。以上の結果より、マイクロニードル原料を乾燥させる時の相対湿度は、６０％以上１００％未満が好適であることが分かる。
【００５７】
図８（ｂ）に、相対湿度９０％下で実際に製造されたニードル先端層２５ｂの一例の断面写真画像を示す。このニードル先端層２５ｂは、図８（ａ）に示されるような底面部（上面Ｓｔ側）に窪みがほとんど見られない先端層が形成されている事が明らかである。また、非貫入先端層の体積はほぼゼロとなっている。
【００５８】
上述のように、本発明の実施の形態に係るニードル先端層は、錐状の形状を有するニードル先端層の底面がほぼ平面となり、ニードル先端部の貫入部Ｐに薬物を集中化させることが可能となる。またニードルの根元部分及びシート基体を構成する第２のマイクロニードル原料を凹部に充填する際に、ニードル先端層の底面と第２のマイクロニードル原料との間に空気が溜まりにくく、中空状のニードルが形成される不良が生じにくい。
【００５９】
上述のように、本発明において、貫入部Ｐに含まれる薬物の量が管理されたマイクロニードル及びマイクロニードルシートを製造することができる。つまり、マイクロニードル及びマイクロニードルシートにおける薬効成分量の管理ができる。
【産業上の利用可能性】
【００６０】
本発明は、薬物を皮膚に注入するマイクロニードルシートだけでなく、基材上に微小突起を形成する方法に広く利用することができる。
【符号の説明】
【００６１】
６、８０ スタンパ
８１ 母材
７、８２ 凹部
８ 開口
２０ スキージ
２２ 加湿槽
２１ 第１のマイクロニードル原料
２４ 第２のマイクロニードル原料
２５ａ、２５ｂ ニードル先端層
２７ シート基体
４２ａ、４２ｂ、７７ マイクロニードルシート
８５ マイクロニードル原料
８８ 固定基材
９０ 原版
Ｐ マイクロニードルの貫入部
Ｑ、ＮＰ マイクロニードルの非貫入部
Ｅ１、Ｅ２ 非貫入先端層
Ｌ マイクロニードルの長さ
ｈ マイクロニードルの貫入部の長さ
【特許請求の範囲】
【請求項１】
マイクロニードルシートの製造方法であって、
スタンパの第１の表面から、当該第１の表面に対向する第２の表面に向かって、第１の所定長だけ先細りに延在する錐状の凹部に、第１のマイクロニードル原料を充填する工程と、
前記凹部に充填された第１のマイクロニードル原料を、所定の相対湿度の環境下で乾燥させて、前記第１の所定長より短い第２の所定長だけ延在するニードル先端層を形成する工程とを備え、
前記所定の相対湿度が６０％以上９９％以下であることを特徴とする、マイクロニードルシートの製造方法。
【請求項２】
前記ニードル先端層の底面が、平面である時の長さをｈとし、
当該平面と、前記ニードル先端層の底面に先端側に向かって形成された窪みとの距離を△ｈとするとき、
△ｈ／ｈ・１００で表される平ら率は、０％以上１５％以下であることを特徴とする、請求項１に記載のマイクロニードルシートの製造方法。
【請求項３】
前記平面より上部に位置する第１のマイクロニードル原料の体積と当該平面より下に位置する窪みの容量は等しいことを特徴とする、請求項２に記載のマイクロニードルシートの製造方法。
【請求項４】
所定数のマイクロニードルが基材上に、第１のマイクロニードル原料と第２のマイクロニードル原料とで形成されてなるマイクロニードルシートであって、
前記マイクロニードルは中心軸に対して概ね対称な錐状であって、第１の所定長だけ延在し、
前記中心軸に垂直な平面より前記基材側に位置する前記第１のマイクロニードル原料と当該平面より前記マイクロニードルの先端側に位置する前記第２のマイクロニードル原料の体積は等しいことを特徴とするマイクロニードルシート。
【請求項５】
前記平面と前記マイクロニードルの先端との距離をｈとし、
当該平面と前記マイクロニードルの先端側に位置する前記第２のマイクロニードル原料との距離を△ｈとするとき、
△ｈ／ｈ・１００で表される平ら率は、０％以上１５％以下であることを特徴とする、請求項４に記載のマイクロニードルシート。
【請求項６】
前記平ら率が０％の時、前記第１のマイクロニードル原料と前記第２のマイクロニードル原料とは前記平面によって二分されることを特徴とする、請求項５に記載のマイクロニードルシート。
【請求項１】
マイクロニードルシートの製造方法であって、
スタンパの第１の表面から、当該第１の表面に対向する第２の表面に向かって、第１の所定長だけ先細りに延在する錐状の凹部に、第１のマイクロニードル原料を充填する工程と、
前記凹部に充填された第１のマイクロニードル原料を、所定の相対湿度の環境下で乾燥させて、前記第１の所定長より短い第２の所定長だけ延在するニードル先端層を形成する工程とを備え、
前記所定の相対湿度が６０％以上９９％以下であることを特徴とする、マイクロニードルシートの製造方法。
【請求項２】
前記ニードル先端層の底面が、平面である時の長さをｈとし、
当該平面と、前記ニードル先端層の底面に先端側に向かって形成された窪みとの距離を△ｈとするとき、
△ｈ／ｈ・１００で表される平ら率は、０％以上１５％以下であることを特徴とする、請求項１に記載のマイクロニードルシートの製造方法。
【請求項３】
前記平面より上部に位置する第１のマイクロニードル原料の体積と当該平面より下に位置する窪みの容量は等しいことを特徴とする、請求項２に記載のマイクロニードルシートの製造方法。
【請求項４】
所定数のマイクロニードルが基材上に、第１のマイクロニードル原料と第２のマイクロニードル原料とで形成されてなるマイクロニードルシートであって、
前記マイクロニードルは中心軸に対して概ね対称な錐状であって、第１の所定長だけ延在し、
前記中心軸に垂直な平面より前記基材側に位置する前記第１のマイクロニードル原料と当該平面より前記マイクロニードルの先端側に位置する前記第２のマイクロニードル原料の体積は等しいことを特徴とするマイクロニードルシート。
【請求項５】
前記平面と前記マイクロニードルの先端との距離をｈとし、
当該平面と前記マイクロニードルの先端側に位置する前記第２のマイクロニードル原料との距離を△ｈとするとき、
△ｈ／ｈ・１００で表される平ら率は、０％以上１５％以下であることを特徴とする、請求項４に記載のマイクロニードルシート。
【請求項６】
前記平ら率が０％の時、前記第１のマイクロニードル原料と前記第２のマイクロニードル原料とは前記平面によって二分されることを特徴とする、請求項５に記載のマイクロニードルシート。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【公開番号】特開２０１１−２０６１７８（Ｐ２０１１−２０６１７８Ａ）
【公開日】平成２３年１０月２０日（２０１１．１０．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−７５３４８（Ｐ２０１０−７５３４８）
【出願日】平成２２年３月２９日（２０１０．３．２９）
【国等の委託研究の成果に係る記載事項】（出願人による申告）本発明は独立行政法人科学技術振興機構が（株）バイオセレンタックに委託した平成２０年度独創的シーズ展開事業 革新的ベンチャー活用開発一般プログラムに係る「２層マイクロニードル製造装置」の成果によるものであり、産業技術力強化法第１９条の適用を受けるものである。
【出願人】（０００２１９３１４）東レエンジニアリング株式会社 (505)
【出願人】（５０２４１４３８９）株式会社バイオセレンタック (24)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年１０月２０日（２０１１．１０．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年３月２９日（２０１０．３．２９）
【国等の委託研究の成果に係る記載事項】（出願人による申告）本発明は独立行政法人科学技術振興機構が（株）バイオセレンタックに委託した平成２０年度独創的シーズ展開事業 革新的ベンチャー活用開発一般プログラムに係る「２層マイクロニードル製造装置」の成果によるものであり、産業技術力強化法第１９条の適用を受けるものである。
【出願人】（０００２１９３１４）東レエンジニアリング株式会社 (505)
【出願人】（５０２４１４３８９）株式会社バイオセレンタック (24)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]