近位端部、遠位端部および管腔を有する細長状チューブ部材であって、管腔は細長状チューブ部材の全長の少なくとも一部を通って延在する、細長状チューブ部材を含むカテーテルシステムを提供する。細長状部材の遠位端部は、被検体の処置部位またはその近傍に進むように寸法が決められ適合される。マイクロバブルデバイスが管腔と流体結合している。マイクロバブルデバイスは、デバイスの中への物質の流れを受けるための少なくとも１つの投入ポート、およびマイクロバブルデバイスからマイクロバブルを射出するように構成される射出ポートを含む。第２のチューブ部材が、少なくとも１つの投入ポートのうちの１つと流体結合している。圧力継手機構が、第２のチューブ部材と投入ポートとの間のシールを維持するように適合される。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
近位端部、遠位端部および管腔を有する細長状チューブ部材であって、該管腔は該細長状チューブ部材の全長の少なくとも一部を通って延在し、該遠位端部は被検体の処置部位またはその近傍に進むように寸法が決められ、適合される、細長状チューブ部材と、
該管腔と流体結合しているマイクロバブルデバイスであって、該マイクロバブルデバイスは、該デバイスの中への物質の流れを受ける少なくとも１つの投入ポート、および該マイクロバブルデバイスからマイクロバブルを射出するように構成される射出ポートを含む、マイクロバブルデバイスと、
該少なくとも１つの投入ポートのうちの１つと流体結合している第２のチューブ部材と、
該第２のチューブ部材と該投入ポートとの間のシールを維持するように適合される圧力継手機構と
を含む、カテーテルシステム。
【請求項２】
前記圧力継手機構は、前記第２のチューブ部材と前記投入ポートとの間の接合部の境界線の周りに接着剤の隅肉を含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記圧力継手機構は、前記ポート内に細長状嵌入凹部を含む、請求項１または２に記載のシステム。
【請求項４】
前記細長状嵌入凹部は、前記第２のチューブ部材を締つけるように構成される、請求項３に記載のシステム。
【請求項５】
前記細長状嵌入凹部は、前記第２のチューブ部材の外径よりも大きい幅を有し、該細長状嵌入凹部は、該第２のチューブ部材の該外径よりも小さい高さを有する、請求項３または４に記載のシステム。
【請求項６】
前記圧力継手機構は、前記射出ポートを除いて前記マイクロバブルデバイスを取り囲むマクロチャンバを含み、該マクロチャンバは、該マクロチャンバの外部の圧力よりも大きい内部圧力まで内部が加圧されるように構成される、請求項１〜５のうちいずれか一項に記載のシステム。
【請求項７】
前記マクロチャンバは、前記マイクロバブルデバイスの内部圧力とおよそ同じ圧力まで加圧される、請求項６に記載のシステム。
【請求項８】
前記マイクロバブルデバイスは、前記投入ポートのうちの３つを含み、前記マクロチャンバは、該マイクロバブルデバイスの該３つの投入ポートと流体結合している３つのマクロ投入ポートを含み、前記第２のチューブ部材は、該３つのマクロ投入ポートのうちの１つと流体結合しており、第３のチューブ部材は、該３つのマクロ投入ポートのうちの少なくとも１つの他のものと流体結合している、請求項６または７に記載のシステム。
【請求項９】
前記マイクロバブルデバイスは、前記投入ポートのうちの３つと、該投入ポートのうちの第２のものと流体結合している第３のチューブ部材と、該投入ポートのうちの第２のものと流体結合している第４のチューブ部材とを含む、請求項１〜５のうちいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１０】
前記マイクロバブルデバイスは、前記投入ポートのうちの３つを含み、該投入ポートのうちの第２のポートおよび第３のポートと流体結合している第３のチューブ部材を含む、請求項１〜５のうちいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１１】
前記第２のチューブ部材は、前記細長状チューブ部材の前記管腔を通って延在し、前記少なくとも１つの投入ポートのうちの１つと流体結合しており、前記マイクロバブルデバイスは前記投入ポートのうちの３つを含み、該投入ポートのうちの２つは、該第２のチューブ部材の外壁と該細長状チューブ部材の内壁との間に画定される空間と流体結合している、請求項１に記載のシステム。
【請求項１２】
前記第２のチューブ部材は、前記マイクロバブルデバイスにガスを送達するように構成され、該第２のチューブ部材の前記外壁と前記細長状チューブ部材の前記内壁との間に画定される前記空間と流体結合している前記投入ポートのうちの前記２つは、バブルの外殻を形成するための液体を受けるように構成される、請求項１１に記載のシステム。
【請求項１３】
前記第２のチューブ部材は、前記細長状チューブ部材を通って延在し、前記少なくとも１つの投入ポートのうちの１つと流体結合し、前記マイクロバブルデバイスは、該投入ポートのうちの３つを含み、第３のチューブ部材が、該細長状チューブ部材を通って延在し、該投入ポートのうちの第２のものと流体結合し、該投入ポートのうちの第３のものが、該第２および第３のチューブ部材の外壁と該細長状チューブ部材の内壁との間に画定される空間と流体結合している、請求項１に記載のシステム。
【請求項１４】
前記第２および第３のチューブ部材は、バブルの外殻を形成するために前記２つの投入ポートに液体を送達するように構成され、前記第３の投入ポートはガスを受けるように構成される、請求項１３に記載のシステム。
【請求項１５】
前記第２のチューブ部材は、前記細長状チューブ部材の前記管腔を通って延在し、前記少なくとも１つの投入ポートのうちの１つと流体結合し、前記マイクロバブルデバイスは、該投入ポートのうちの３つを含み、第３および第４のチューブ部材が、該細長状チューブ部材を通って延在し、該３つの投入ポートのうちの第２および第３のポートと流体結合している、請求項１に記載のシステム。
【請求項１６】
前記第２のチューブ部材は、前記１つの投入ポートにガスを送達するように構成され、前記第３および第４のチューブ部材は、バブルの外殻を形成するために前記第２および第３のポートに液体を送達するように構成される、請求項１５に記載のシステム。
【請求項１７】
前記マイクロバブルデバイスは、前記細長状チューブ部材の前記遠位端部内に固定され、前記射出ポートは、該細長状チューブ部材の遠位端または該細長状チューブ部材の該遠位端部の壁を真っ直ぐに通って開口する、請求項１〜１６のうちいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１８】
前記射出ポートは、前記細長状チューブ部材の中心長手軸またはその近傍において該細長状チューブ部材の前記遠位端から外に射出する、請求項１７に記載のシステム。
【請求項１９】
前記マイクロバブルデバイスは、マイクロフルイディクスデバイスを含む、請求項１〜１８のうちいずれか一項に記載のシステム。
【請求項２０】
ポンプと、前記細長状チューブ部材からマイクロバブルを射出するように該ポンプを制御する電気信号を出力するように構成される制御回路網とをさらに含む、請求項１〜１９のうちいずれか一項に記載のシステム。
【請求項２１】
前記制御回路網は、ＥＣＧ波形を特徴付ける入力信号を受信し、前記マイクロバブルデバイスによって発生されたマイクロバブルの、前記細長状チューブ部材からの射出を制御するために前記ポンプを駆動する信号を該ポンプに出力し、それにより、該細長状チューブ部材からのマイクロバブル射出を、該ＥＣＧ波形によって特徴付けられる心周期にペース調整するように構成される、請求項２０に記載のシステム。
【請求項２２】
前記制御回路網は、前記ポンプをトリガするために用いられる前記ＥＣＧ波形の検出波の間の遅延時間を含むように構成され、前記遅延時間は、送達のための標的の位置の、ＥＣＧ波形が検出される前記心臓からの距離の関数である、請求項２１に記載のシステム。
【請求項２３】
ポンプをさらに含み、該ポンプは、前記マイクロバブルデバイスによって発生されるマイクロバブルの、前記細長状チューブ部材からの射出を駆動することにより、マイクロバブルを連続的に射出するように構成される、請求項１〜１９のうちいずれか一項に記載のシステム。
【請求項２４】
前記細長状チューブ部材の前記遠位端部内にトランスデューサをさらに含み、該トランスデューサは、電気エネルギーを超音波エネルギーに変換し、および超音波エネルギーを電気エネルギーに変換するように構成される、請求項１〜２３のうちいずれか一項に記載のシステム。
【請求項２５】
前記トランスデューサは、前記細長状チューブ部材の外部の物体をイメージングするイメージングモードにおいて動作可能であり、超音波エネルギーを用いてマイクロバブルを破裂させる破裂モードにおいても動作可能である、請求項２４に記載のシステム。
【請求項２６】
前記射出ポートは、環内に円周方向に配列され、前記細長状チューブ部材を囲むパターンにマイクロバブルを方向付けるように適合される複数の射出ポートを含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項２７】
前記射出ポートは、オフセットされた複数の環のセットの、円周方向に配列される複数の射出ポートを含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項２８】
前記細長状チューブ部材の少なくとも一部を平行移動させることおよび回転させることのうちの少なくとも１つを遂行するように構成されるモーションステージをさらに含む、請求項１〜２７のうちいずれか一項に記載のシステム。
【請求項２９】
前記トランスデューサは、前記イメージングモードで動作するように構成されるイメージング用トランスデューサ、および前記破裂モードで動作するように構成される破裂用トランスデューサを含む、請求項２４に記載のシステム。
【請求項３０】
前記イメージング用トランスデューサと前記破裂用トランスデューサとは、一方を他方の上に配置することによって一致した状態にさせられる、請求項２９に記載のシステム。
【請求項３１】
前記イメージング用トランスデューサと前記破裂用トランスデューサとは、互いからオフセットされた状態に配列される、請求項２９に記載のシステム。
【請求項３２】
前記細長状チューブ部材は、追加の管腔、および該追加の管腔内のイメージング用カテーテル位置をさらに含む、請求項１〜３１のうちいずれか一項に記載のシステム。
【請求項３３】
前記イメージング用カテーテルは、光コヒーレンストモグラフィ（ＯＣＴ）イメージング用カテーテルを含む、請求項３２に記載のシステム。
【請求項３４】
前記細長状チューブ部材と並んで固定されるイメージング用カテーテルをさらに含む、請求項１〜３１のうちいずれか一項に記載のシステム。
【請求項３５】
前記イメージング用カテーテルは、光コヒーレンストモグラフィ（ＯＣＴ）イメージング用カテーテルを含む、請求項３４に記載のシステム。
【請求項３６】
前記遠位端部の表面に曝される複数の電線であって、それらの間にＡＣまたはＤＣ電気エネルギーを印加するように構成される電線をさらに含む、請求項１〜３５のうちいずれか一項に記載のシステム。
【請求項３７】
前記電線は、前記細長状チューブ部材の長手軸の方向に沿って配列される、請求項３６に記載のシステム。
【請求項３８】
前記電線は、該電線の対の間に電場を提供するように交互に接続され得る、請求項３６または３７に記載のシステム。
【請求項３９】
前記細長状チューブ部材の前記遠位端部と熱的に結合している加熱要素をさらに含む、請求項１〜３８のうちいずれか一項に記載のシステム。
【請求項４０】
長寿命の不足を補うように設計されるマイクロバブルであって、該マイクロバブルは、
脂質外殻
を含み、該外殻は、空気、窒素および酸素から成る群から選択されるガスを充填される、マイクロバブル。
【請求項４１】
約１０μｍ乃至約２０μｍの範囲内の外径を有する、請求項４０に記載のマイクロバブル。
【請求項４２】
デカフルオロブタンガスを含有するコアを取り囲む陽イオン性脂質外殻と、
帯電によって該陽イオン性外殻に結合されるプラスミドと、
該プラスミドの少なくとも一部を分離するスペーサと
を含む、マイクロバブル。
【請求項４３】
前記プラスミドは、ｐ−ｍｉＲ−ｌａｃＺプラスミドを含む、請求項４２に記載のマイクロバブル。
【請求項４４】
前記スペーサは、ポリエチレングリコールを含む、請求項４２または４３に記載のマイクロバブル。
【請求項４５】
前記マイクロバブルに対する前記プラスミドの割合は、５×１０^６マイクロバブル当たり約１μｇプラスミドである、請求項４２〜４４のうちいずれか一項に記載の複数の前記マイクロバブル。
【請求項４６】
インビトロで細胞における遺伝子発現を減少させる、接合マイクロバブルの超音波媒介超音波照射システムであって、該システムは、
該細胞の配置のために構成される光学的に透明で音響的に透過的なセルと、
該接合マイクロバブルと、
モーションコントローラリニアステージ上に搭載される超音波トランスデューサと、
波形、パルス繰返し周波数および波の振幅を規定する信号を該トランスデューサに入力し、パルス長およびピーク圧力を変化させるように構成されるコントローラと
を含む、システム。
【請求項４７】
前記マイクロバブルは、ｐ−ｍｉＲ−ｌａｃＺプラスミドと結合される、請求項４６に記載のシステム。
【請求項４８】
前記マイクロバブルは、ＲＮＡｉと結合される、請求項４６に記載のシステム。
【請求項４９】
前記細胞は、ＲＯＳＡ２６マウス大動脈から培養される内皮および平滑細胞系を含む、請求項４６〜４８のうちいずれか一項に記載のシステム。
【請求項５０】
前記マイクロバブルは、ｐ−ｍｉＲ−ｅＧＦＰと結合される、請求項４６に記載のシステム。
【請求項５１】
組織内の遺伝子トランスフェクションを遂行する方法であって、該方法は、
トランスフェクトされるべき該組織の位置またはその近傍にデバイスの射出ポートを位置付けることと、
該射出ポートから、トランスフェクトされるべき該組織内またはその近位までマイクロバブルを輸注することであって、該マイクロバブルは、プラスミドＤＮＡを含む、ことと、
該デバイスから該マイクロバブルに超音波エネルギーを、該マイクロバブルを崩壊させることに十分な周波数およびパワーで送出することと
を含む、方法。
【請求項５２】
前記プラスミドＤＮＡは、前記マイクロバブルと結合される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
インビトロにおいて遂行される、請求項５１または５２に記載の方法。
【請求項５４】
インビボにおいて遂行される、請求項５１または５２に記載の方法。
【請求項５５】
前記プラスミドＤＮＡは、ｐ２１、ｐ５３、およびＫＬＦ４から成る群から選択される、請求項５１〜５４のうちいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
前記位置付けることは、前記デバイスを被検体の中に侵襲的に進めることを含む、請求項５１〜５２および５４〜５５のうちいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
前記進めることは、血管内を通して前記デバイスを進めることを含む、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記位置付けることを遂行することに先だって、処置されるべき前記組織の前記位置における血管に血管形成術を遂行することをさらに含む、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記位置付けることを遂行する最中またはその後に前記デバイスの配置をイメージングすることによって、該位置付けることの正確性を確認することをさらに含む、請求項５１〜５８のうちいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
前記イメージングすることは、血管造影法を遂行することを含む、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記イメージングすることは、超音波イメージングを含む、請求項５９に記載の方法。
【請求項６２】
前記マイクロバブルは、トランスフェクトされるべき前記組織の上流の位置に輸注される、請求項５１〜６１のうちいずれか一項に記載の方法。
【請求項６３】
トランスフェクトされるべき前記組織は、動脈の一部である、請求項５１〜６２のうちいずれか一項に記載の方法。
【請求項６４】
前記動脈は、冠動脈である、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
被検体の組織の処置部位に治療を施す方法であって、該方法は、
該処置部位の上にマイクロバブルを流すことであって、該マイクロバブルは、少なくとも１つの分子マーカーに基づいて、処置されるべき組織に選択的に接着する分子標的化薬物充填マイクロバブルを含む、ことと、
該処置されるべき組織に接着した該マイクロバブルを破裂させることと
を含む、方法。
【請求項６６】
前記流すことは、カテーテルの少なくとも１つのポートから前記マイクロバブルを投与することを含む、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記流すことを遂行しつつ、前記マイクロバブルが投与される位置においてデバイスの一部を平行移動させることおよび回転させることのうちの少なくとも１つを遂行することをさらに含む、請求項６５に記載の方法。
【請求項６８】
前記分子標的化薬物充填マイクロバブルは、ＶＣＡＭ−１、アルファＶベータＩＩＩおよびＰ−セレクチンから成る群から選択される分子に標的化される、請求項６５に記載の方法。
【請求項６９】
前記分子標的化薬物充填マイクロバブルは、ペプチドベースの標的化を用いる、請求項６５に記載の方法。
【請求項７０】
前記分子標的化薬物充填マイクロバブルは、抗体ベースの標的化を用いる、請求項６５に記載の方法。
【請求項７１】
前記マイクロバブルを前記破裂させることは、該マイクロバブルに音響放射力を印加することを含む、請求項６５に記載の方法。
【請求項７２】
前記処置部位は、被検体の内部にあり、前記方法は、
カテーテルを被検体の中に侵襲的に進めること
をさらに含み、前記流すことは、該カテーテルから前記マイクロバブルを投与することを含む、請求項６５に記載の方法。
【請求項７３】
前記進めることは、血管内を通して前記デバイスを進めることを含む、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
前記マイクロバブルを前記破裂させることは、該マイクロバブルに音響放射力を印加することを含み、該力は、前記カテーテル内に配置されるトランスデューサから印加される、請求項７２に記載の方法。
【請求項７５】
前記カテーテルを通して遂行されるイメージングを介して前記処置部位を見ることをさらに含む、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
前記イメージングは、超音波で遂行される、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
前記マイクロバブルが、所定の時間の間、前記処置部位上に蓄積することを可能にし、その後、該処置部位において処置されるべき前記組織の大きさを調べるために、前記見ることを遂行することをさらに含む、請求項７５に記載の方法。
【請求項７８】
処置されるべき被検体の組織の処置部位を評価する方法であって、該方法は、
カテーテルを、該カテーテルの遠位端部が該処置部位またはその近傍に位置付けられるように、被検体の中に侵襲的に進めることと、
マイクロバブルが該処置部位の上を流れる態様で、該カテーテルから該マイクロバブルを投与することであって、該マイクロバブルは、少なくとも１つの分子マーカーに基づいて、処置されるべき組織に選択的に接着する分子標的化薬物充填マイクロバブルを含む、ことと、
該投与することの開始から始まる所定の時間の間、該マイクロバブルが該処置部位上に蓄積することを可能にすることと、
該所定の時間の経過後、該処置部位のエリアのサイズを調べるために該処置部位を見ることと
を含む、方法。
【請求項７９】
前記見ることは、前記カテーテル内に配置される超音波トランスデューサを用いて、超音波で遂行される、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
前記マイクロバブルは、前記処置部位への薬物送達を引き起こすために、音響放射力によって崩壊させるように構成される、請求項７８に記載の方法。
【請求項８１】
前記マイクロバブルを用いて前記処置部位の適用範囲を達成するために、前記カテーテルの少なくとも一部は、前記投与することの間、軸方向および回転方向に掃引される、請求項７５に記載の方法。
【請求項８２】
前記マイクロバブルに音響放射力を印加することによって該マイクロバブルを破裂させることであって、該力は、前記カテーテル内に配置されるトランスデューサから印加される、ことと、
前記処置部位を覆うマイクロバブルがすべて破裂したことを検証するために、該カテーテルによる超音波イメージングを介して該処置部位を再度見ることと
をさらに含む、請求項７５に記載の方法。
【請求項８３】
見ることによって、マイクロバブルがまだすべては破裂していないと決定されると、前記破裂させるステップおよび再度見るステップを繰り返すことをさらに含む、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
被検体の処置部位に治療を施す方法であって、該方法は、
該処置部位またはその近傍まで超音波カテーテルの遠位端部を進めることと、
該カテーテルからマイクロバブルを、ペース調整規約に従って、該マイクロバブルが該処置部位の上を流れる態様で投与することであって、該ペース調整規約に従って該投与することは、該被検体の心周期に対してタイミングを合わせる態様で該バブルを投与する、ことと、
該処置部位に薬物または遺伝子治療を投与するために該マイクロバブルを破裂させることと
を含む、方法。
【請求項８５】
前記破裂させることは、前記マイクロバブルに音響放射力を印加することによって遂行され、該力は、前記カテーテル内に配置されたトランスデューサから印加される、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
前記カテーテル内に配置されるトランスデューサから前記処置部位に超音波エネルギーを印加することによって提供される超音波イメージングを介して、該処置部位を見ることをさらに含む、請求項８４に記載の方法。
【請求項８７】
前記処置部位は、血管、臓器、実質組織、間質組織または管路の少なくとも一部である、請求項８４に記載の方法。
【請求項８８】
前記処置部位は、血管の少なくとも一部である、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
前記被検体の心周期のＥＣＧ波形を検知することであって、前記ペース調整は、検知された該ＥＣＧ波形に従うものである、ことをさらに含む、請求項８４に記載の方法。
【請求項９０】
前記被検体の前記心臓からの前記処置部位の距離に基づいて、投与することの開始に先だって、前記ＥＣＧ波形に関する遅延期間を追加することをさらに含む、請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
前記マイクロバブルは、前記カテーテルを通って延在する管腔を通して送達される、請求項８４に記載の方法。
【請求項９２】
前記マイクロバブルは、前記カテーテルの前記遠位端部において形成され、そこから投与される、請求項８４に記載の方法。

【図１】

【図２Ａ】

【図２Ｂ】

【図２Ｃ】

【図３Ａ】

【図３Ｂ】

【図３Ｃ】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７Ａ−７Ｃ】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１Ａ】

【図１１Ｂ】

【図１１Ｃ】

【図１１Ｄ】

【図１１Ｅ】

【図１１Ｆ】

【図１２Ａ】

【図１２Ｂ】

【図１３】

【図１４Ａ】

【図１４Ｂ】

【図１５Ａ】

【図１５Ｂ】

【図１５Ｃ】

【図１５Ｄ】

【図１５Ｅ】

【図１６】

【図１７Ａ】

【図１７Ｂ】

【図１７Ｃ】

【図１８】

【図１９Ａ】

【図１９Ｂ】

【図１９Ｃ】

【図２０Ａ】

【図２０Ｂ】

【図２１】

【図２２】

【図２３】

【図２４】

【図２５Ａ】

【図２５Ｂ】

【図２６】

【図２７】

【図２８】

【図２９】

【図３０Ａ】

【図３０Ｂ】

【図３０Ｃ】

【図３０Ｄ】

【図３０Ｅ】

【公表番号】特表２０１３−５０００６７（Ｐ２０１３−５０００６７Ａ）
【公表日】平成２５年１月７日（２０１３．１．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５２１７５９（Ｐ２０１２−５２１７５９）
【出願日】平成２２年７月２１日（２０１０．７．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０４２７８３
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０１１５３９
【国際公開日】平成２３年１月２７日（２０１１．１．２７）
【出願人】（５０１１４９６８４）ユニバーシティ　オブ　バージニア　パテント　ファウンデーション (35)
【Ｆターム（参考）】