マイクロ化学デバイスを用いたＮＭＲ装置によるモニタリング方法及び装置、マイクロ化学デバイスとＮＭＲ装置を用いた目的生成物の自動合成方法及びシステム
【課題】 本発明はマイクロチップを用いたＮＭＲ装置によるモニタリング方法及び装置に関し、生成物の定量的な評価を行なうことができるマイクロチップを用いたＮＭＲ装置によるモニタリング方法及び装置を提供することを目的としている。
【解決手段】 複数の物質を合成するＮＭＲ用合成チップ２０と、該ＮＭＲ用合成チップ２０に送液を行なう第１の送液システム２１と、大量の生成物を合成する大量合成チップ２５と、該大量合成チップ２５に送液を行なう第２の送液システム２４と、合成した生成物をモニタリングするＮＭＲ装置２２と、該ＮＭＲ装置２２からの測定結果を受けて、前記第１及び第２の送液システムを制御する制御用コンピュータ２３とから構成される。
【解決手段】 複数の物質を合成するＮＭＲ用合成チップ２０と、該ＮＭＲ用合成チップ２０に送液を行なう第１の送液システム２１と、大量の生成物を合成する大量合成チップ２５と、該大量合成チップ２５に送液を行なう第２の送液システム２４と、合成した生成物をモニタリングするＮＭＲ装置２２と、該ＮＭＲ装置２２からの測定結果を受けて、前記第１及び第２の送液システムを制御する制御用コンピュータ２３とから構成される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はマイクロ化学デバイスを用いた各磁気共鳴装置（以下ＮＭＲ装置と略す）によるモニタリング方法及び装置、マイクロ化学デバイスを用いた目的生成物の自動合成方法及びシステムに関する。近年、マイクロチップに様々な化学プロセスを集積化する技術が注目されている。なかでも、マイクロチップを用いた化学合成は、高収率・高効率・安全性・容易なスケールアップ等の観点から早期の実用化が期待されている。
【背景技術】
【０００２】
従来、マイクロチップによる合成反応の評価は、主に以下に示すような３種類の方法で行われている。
１．液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）分析による評価
図４はＨＰＬＣ分析による評価方法の説明図である。図において、１はマイクロチップで、Ｙ字型の溝１ａが掘られている。マイクロチップ１の材料としては、例えばガラスやプラスチック金属等に限定されない。ＮＭＲ装置に用いる場合には、材質自体からのシグナルや磁性体が不向きであることを考慮すると、パイレックス（コーニング社の登録商標）ガラスが好ましい。２は反応液Ａを注入する注入器、３は反応液Ｂを注入する注入器、４は内標を注入する注入器、５は反応液を溜める容器である。
【０００３】
このように構成された装置において、マイクロチップのＹ字チャネルの入口から反応反応液Ａ，Ｂを導入し、混合後、出口までのチャネルで化学反応を行なう。反応の進行度合いは、チャネル長さ、反応液の送液流量、チャネル幅や深さ等で制御される。生成物の収量や収率計算等の定量的評価を行なうために、出口手前の別チャネルから定量化のための内標を注入器４から注入する（反応混合液を回収した後に添加してもよい）。
【０００４】
反応混合液を３０分間に亘って捕集し、同時に反応停止剤を加えて反応を停止させる。捕集した混合液を濃縮・再溶解した後、液体クロマトグラフやガスクロマトグラフを用いて分析し（処理時間は約３０分）、生成物と原料その他の不純物のピーク強度から、反応の進行度合いや、生成物の収量・収率等を計算する。
２．分光器による検出・評価
図５は分光器による検出・評価方法の説明図である。図４と同一のものは、同一の符号を付して示す。図において、６は反応液Ａを注入するシリンジポンプ、７は反応液Ｂを注入するシリンジポンプである。これら反応液Ａ，Ｂはそれぞれキャピラリーチューブ８，９を介してマイクロチップ１に注入される。反応液Ａと反応液Ｂはマイクロチップチャネルで反応する。反応した溶液は、容器１１に溜まる。１０は反応チャネルの下流（出口手前）において、蛍光検出器１０により分光検出され、分光検出器を用いてオンチップで生成物の検出・定量的評価や合成反応の評価を行なう。
３．ＭＳでの直接検出
図６はＭＳ（質量分析計）での直接検出の説明図である。図５と同一のものは、同一の符号を付して示す。図において、反応チャネルの出口をキャピラリーチューブ１６を介して直接ＥＳＩイオン源等を装着した質量分析計（ＭＳ）１５に接続し、マススペクトルを測定する。そして、マススペクトル上の生成物ピークの強度から、収量・収率等をＭＳ内蔵のコンピュータ（例えばパソコン）で計算し、合成反応の評価を行なう。
【０００５】
従来のこの種の発明としては、例えばＨＰＬＣ分析におけるポストカラム誘導体化法を用いたマイクロチップ質量分析計であって、マイクロポンプと、マイクロインジェクタとを備えたマイクロチップと、主にＥＳＩイオン源を装着した質量分析計（例えば非特許文献１参照）が知られている。また、組合わせ化学ライブラリを形成し、試薬によって希望する化合物を自動的に合成及び評価するシステムが知られている（例えば特許文献１参照）。
【非特許文献１】発明協会公開技報（公技番号２００４−５０２５４８）
【特許文献１】特開２００４−１７４３３１号公報（第１０頁、第１１頁、図１）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
１．マイクロチップによる反応生成物の反応条件を、ＨＰＬＣで評価する方法に対して
生成物評価のために長時間を要するため、反応条件の最適化を決定するまでに長時間を要する。その理由は、反応液の捕集・濃縮等の前処理・ＨＰＬＣ分析に１時間以上を要するためである。また、濃縮等のオフライン作業が途中に入るため、不安定な生成物の最適な合成条件を正確に評価することが困難である。
２．マイクロチップによる反応生成物の反応条件を、分光検出器を用いて評価する方法に対して
分光検出器の選択性は波長によるため、似たような構造を有する物質は、同じ検出条件で検出されてしまう。即ち、原料・生成物・副生産物等が全て同一骨格を有するような反応系においては、生成物の定量的な評価を行なうことは不可能である。
３．マイクロチップによる反応生成物の反応条件をＭＳで評価する方法に対して
ＭＳの選択性は、分光検出器に比べると著しく高く、異性体以外は識別が可能であるため、生成物を正確に検出することが可能である。また、リアルタイムで反応混合液をＭＳに導入して分析できるため、評価に要する時間はＨＰＬＣを用いる方法に比べて短い。
【０００７】
一方、ＭＳは物質をイオン化して分析する装置である。複数の物質が同時にＭＳのイオン源内に導入された場合、各成分のイオン化は競争反応で起こる。未反応の原料や副生成物、触媒等が生成物よりも高いイオン化効率を示す場合、生成物のイオン化が阻害され、生成物イオンの強度が低下する。或いは全く観察されないという問題（イオン化阻害）を引き起こす可能性がある。このような状況では、生成物の定量的な評価を行なうことは不可能である。
【０００８】
本発明はこのような課題に鑑みてなされたものであって、生成物の定量的な評価を行なうことができるマイクロチップを用いたＮＭＲ装置によるモニタリング方法及び装置、マイクロ化学デバイスとＮＭＲ装置を用いた目的生成物の自動合成方法及びシステムを提供することを目的としている。また、ＮＭＲを用いることで、不安定反応中間の確認が可能となり、それにより反応制御が容易になり、またＭＳでは、不可能な異性体の識別が可能となるＮＭＲ装置によるモニタリング方法及び装置を提供することを目的としている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（１）請求項１記載の発明は、ＮＭＲ用マイクロ化学デバイスによって合成した生成物をＮＭＲ装置を用いてリアルタイムにモニタリングし、モニタリング結果に基づいて前記ＮＭＲ用マイクロ化学デバイスによる送液条件を制御することを特徴とする。
【００１０】
（２）請求項２記載の発明は、複数の物質を合成するＮＭＲ用マイクロ化学デバイスと、該ＮＭＲ用マイクロ化学デバイスに送液を行なう第１の送液システムと、大量の生成物を合成する大量合成用マイクロ化学デバイスと、該大量合成用マイクロ化学デバイスに送液を行なう第２の送液システムと、合成した生成物をモニタリングするＮＭＲ装置と、該ＮＭＲ装置からの測定結果を受けて、前記第１及び第２の送液システムを制御する制御用コンピュータとから構成されることを特徴とする。
【００１１】
（３）請求項３記載の発明は、前記ＮＭＲ装置でのリアルタイムモニタリングを利用して、合成物の収量、収率及び最適合成条件を評価することを特徴とする。
（４）請求項４記載の発明は、前記評価された最適合成条件を元に、ナンバリングアップしたマイクロ化学デバイスで反応液の大量合成を行なうことを特徴とする。
【００１２】
（５）請求項５記載の発明は、前記最適合成条件を元に反応反応液送液系を制御することを特徴とする。
（６）請求項６記載の発明は、前記最適合成条件を元にマイクロ化学デバイスの反応系温度を制御することを特徴とする。
【００１３】
（７）請求項７記載の発明は、合成条件とＮＭＲ装置のデータを１対１で対応させて記録・表示させることを特徴とする。
（８）請求項８記載の発明は、複数の反応液を合成するＮＭＲ用マイクロ化学デバイスと、該ＮＭＲ用マイクロ化学デバイスに送液を行なう第１の送液システムと、大量の生成物を合成する大量合成用マイクロ化学デバイスと、該大量合成用マイクロ化学デバイスに送液を行なう第２の送液システムと、合成した生成物をモニタリングするＮＭＲ装置と、該ＮＭＲ装置からの測定結果を受けて、前記第１及び第２の送液システムを制御する制御用コンピュータとから構成されるシステムと、コンビナトリアル合成システムとを組み合わせて使用できるようにしたことを特徴とする。
【００１４】
（９）請求項９記載の発明は、マイクロ化学デバイス内で複数種類の基質を反応させて目的生成物を得る工程と、得られた目的生成物の収率をＮＭＲ装置で測定する工程を複数の反応条件について実施することにより複数の収率データを取得する工程と、マイクロ化学デバイス内で目的生成物を得る反応の最適条件を複数の収率データから決定し、決定された最適条件に基づいて目的生成物を別のマイクロ化学デバイス内で大量合成する工程と、
からなることを特徴とする。
【００１５】
（１０）請求項１０記載の発明は、複数種類の基質を混合させて目的生成物を得るための流路を備えた第１のマイクロ化学デバイスと、得られた目的生成物が導入されその収率を測定するＮＭＲ装置と、第１のマイクロ化学デバイスにおける目的生成物の合成条件を複数段階に変えて第１のマイクロ化学デバイス内での目的生成物の合成、及びＮＭＲ装置による目的生成物の収率の測定を行ない、複数の合成条件についての収率データを取得する制御手段と、前記ＮＭＲ装置で決定された複数の収率データから最適な合成条件を見つけるデータ評価手段と、見つけられた最適な合成条件に基づいて目的生成物を大量合成するための流路を備えた第２のマイクロ化学デバイスとを備えたことを特徴とする。
【発明の効果】
【００１６】
（１）請求項１記載の発明によれば、マイクロ化学デバイスによる化学合成の反応条件評価にＮＭＲ装置を用いることで、ＮＭＲスペクトルによる生成物の同定、反応効率や収率の評価をリアルタイムで且つ正確に行なうことができる。
【００１７】
（２）請求項２記載の発明によれば、マイクロ化学デバイスによる化学合成の反応条件評価にＮＭＲ装置を用いることで、ＮＭＲスペクトルによる生成物の同定、反応効率や収率の評価をリアルタイムで且つ正確に行なうことができる。
【００１８】
（３）請求項３記載の発明によれば、ＮＭＲ装置でのリアルタイムモニタリングを利用して合成物の収量、収率及び最適合成条件を評価することができる。
（４）請求項４記載の発明によれば、マイクロ化学デバイスを用いた分析条件でナンバリングアップしたマイクロ化学デバイスを用いて大量の生成物を合成することができる。
【００１９】
（５）請求項５記載の発明によれば、最適合成条件を元に反応液送液系を制御することができる。
（６）請求項６記載の発明によれば、最適合成条件を元にマイクロ化学デバイスの反応系温度を制御することができる。
【００２０】
（７）請求項７記載の発明によれば、合成条件とＮＭＲ装置のデータを１対１で対応させて記録・表示させることで、合成条件が適正であるかどうかを判定することができる。
（８）請求項８記載の発明によれば、コンビナトリアル合成された多検体生成物のＮＭＲスペクトルを的確に得ることができる。
【００２１】
（９）請求項９記載の発明によれば、マイクロ化学デバイスとＮＭＲ装置を用いて目的生成物の大量合成を行なうことができる。
（１０）請求項１０記載の発明によれば、マイクロ化学デバイスとＮＭＲ装置を用いて目的生成物の大量合成を行なうことができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
以下、図面を参照して本発明の実施の形態例を詳細に説明する。
図１は本発明の一実施の形態例を示す構成図である。図において、２０は複数の反応液の注入を受けてＮＭＲ装置用に合成を行なうＮＭＲ用合成チップ、２１はＮＭＲ用合成チップに反応液を送液する第１の送液システム、２２はＮＭＲ用合成チップ２０で合成した反応液を導入して物質の構造解析を行ないＮＭＲスペクトルを得るＮＭＲ装置である。ＮＭＲ装置の原理は以下の通りである。歳差運動を起こした原子核に外部から高周波磁場を与え、周波数を変えていくと、歳差運動の周波数と同じ周波数になったところで、共鳴現象が起こり、外部のエネルギーを吸収する作用が働く。このエネルギー吸収を電気的に捕らえることによりＮＭＲ信号を得ることができ、ＮＭＲスペクトルを得ることができる。
【００２３】
図２はＮＭＲスペクトルの一例を示す図である。図は、ブランデーの水素核ＮＭＲスペクトルを示している。メチレン基（ＣＨ2）とメチル基（ＣＨ3）が分離（ケミカルシフト）している状態を示している。この図から、ブランデーは水（Ｈ2Ｏ）とメチレン基とメチル基から構成されていることが分かる。
【００２４】
２３はＮＭＲ装置２２からのＮＭＲスペクトルを受けて、ＮＭＲ用合成チップ２０に対する最適な合成条件を決定する制御用コンピュータである。該制御用コンピュータとしては、例えばパソコンが用いられる。２４は制御用コンピュータ２３から最適な合成条件を受けて反応液を送液する第２の送液システムである。２５は、第２の送液システム２４から複数の反応液が与えられて大量の合成を行なう大量合成チップである。該大量合成チップ２５から生成物が捕集される。図のＬ１はデータ収集の流れを、Ｌ２は制御信号の流れを、Ｌ３は液の流れをそれぞれ示している。
【００２５】
制御用コンピュータ２３は、ＮＭＲ装置２２及びＮＭＲ用合成チップ２０に反応液を送液するための送液システム２１，２４、チップの温度制御を行なうためのコントロールシステムを制御する。また、ＮＭＲ装置２２の装置条件や装置状況、測定データ及び送液システムの動作条件や動作結果、チップの温度等を制御する。第１の送液システム２１は、ＮＭＲ用合成チップ２０に反応液を送液する。１枚のチップに送液するためのものであるため、送液流量はμｌ／ｍｉｎ程度でよい。送液にはミクロＬＣポンプやシリンジポンプ等が用いられる。少なくとも、２種類の反応液を同時に送液できるものであり、複数台のポンプを使用してもよい。
【００２６】
第２の送液システム２４は、マイクロ化学デバイスがナンバリングアップされた大量合成チップ２５に反応液を送液する。数１００枚にも上るチップに一度に送液するため、ＬＣポンプ等が用いられる。第２の送液システム２４は、少なくとも２種類の反応液を同時に送液できるものであり、複数台のポンプを使用してもよい。このように構成された装置の動作を説明すれば、以下の通りである。
【００２７】
制御用コンピュータ２３に設定された送液条件に従い、反応液が第１の送液システム２１から送液されて、ＮＭＲ用合成チップ２０で合成が行なわれる。反応液の送液条件（反応条件）は、設定されているタイムプログラムに従い、数分から数１０分の間隔で数回に亘って変更される。即ち、ＮＭＲ装置２２によるリアルタイムモニタリングの結果に基づき、最適な反応条件になるまで、制御用コンピュータ２３は第１の送液システム２１を制御して反応液の量を制御する。
【００２８】
検索する反応条件として、前記した各反応液の送液量の他に、触媒の種類、溶媒の種類、試薬、原料、ｐＨ等がある。また、場合によってはＮＭＲ用合成チップ２０の温度も制御される。温度制御は、例えばＮＭＲ用合成チップ２０に巻回されたニクロム線等を用いてこのニクロム線に電流を流すことで発熱させ、ＮＭＲ用合成チップ２０の温度を所定の値に調節することで行なう。
【００２９】
この場合における合成物のＮＭＲスペクトルは、ＮＭＲ装置２２によってリアルタイムで測定される。反応条件とＮＭＲスペクトルは、１対１で制御用コンピュータ２３に記憶される。制御用コンピュータ２３は、記憶された反応条件とＮＭＲスペクトルを読み出して、幾つかの反応条件に応じて記憶されたＮＭＲスペクトルより、予め設定されている生成物由来のピーク強度が最高になる反応条件（最適反応条件）を検索し、決定する。ここで決定された最適反応条件は、制御用コンピュータ２３から第２の送液システム２４に送られる。この結果、送液システム２４は大量合成チップ２５に最適な条件で送液を行ない、大量の合成液（生成物）を捕集することができる。ここで、最適反応条件検索パラメータとして、「反応に悪影響を与える物質（副生成物，原料等）のピークが最小になる条件」、「生成物ピークと副生成物等のピークとの比が最大になる条件」がある。
【００３０】
図３は本発明の動作の一例を示すフローチャートである。先ず、制御用コンピュータ２３は反応条件を設定する（Ｓ１）。ここで、反応条件とは、例えば送液する反応液の量や、ＮＭＲ用合成チップ２０の温度等をいう。次に、検索条件を設定する（Ｓ２）。ここで、検索条件とは、生成物のピーク強度等をいう。
【００３１】
次に、制御用コンピュータ２３は、第１の送液システム２１への送液条件の送信を行なう（Ｓ３）。ここで、送液条件とは、各反応液の送液の量等をいう。ここで、ＮＭＲ用合成チップ２０への反応液の送液が行なわれ、合成が行なわれる（Ｓ４）。次に、ＮＭＲ用合成チップで合成された反応液は続くＮＭＲ装置２２に送られ、リアルタイム測定が行なわれる（Ｓ５）。
【００３２】
ＮＭＲ装置２２で測定されたＮＭＲスペクトルは、制御用コンピュータ２３に送られる。制御用コンピュータ２３は、送られてきた測定値を基にピークの検索・反応条件の評価を行なう（Ｓ６）。そして、最終的な送液条件が確定したら、その送液条件を第２の送液システム２４に送信する（Ｓ７）。大量合成チップ２５には、与えられた送液条件に従って、反応液が送液され、合成され、合成液の捕集が行なわれる（Ｓ８）。
【００３３】
以上、説明したように、本発明によれば、マイクロチップによる化学合成の反応条件評価にＮＭＲ（核磁気共鳴）装置を用いることで、ＮＭＲスペクトルによる生成物の同定、反応効率や収率の評価をリアルタイムで且つ正確に行なうことができる。また、反応条件の変化と、ＮＭＲスペクトル変化及び反応条件評価結果を１対１で記録・保存するため、大量合成システムへの最適反応条件の送信が確実且つ容易となる。
【００３４】
また、本発明によれば、ＮＭＲ装置でのリアルタイムモニタリングを利用して合成物の収集、収率及び最適合成条件を評価することができる。また、マイクロチップを用いた分析条件でナンバリングアップしたマイクロチップにより大量の生成物を合成することができる。また、本発明によれば、最適合成条件を元に反応液送液系を制御することができる。更に、最適合成条件を元にマイクロチップの反応系温度を制御することができる。また、本発明によれば、上述したシステムにコンビナトリアル合成システムを組みあわせることができる。このようにすれば、コンビナトリアル合成された多検体生成物のＮＭＲスペクトルを的確に得ることができる。
【００３５】
上述の実施の形態例では、マイクロ化学デバイスとして、マイクロチップを用いた場合を例にとったが、本発明はこれに限るものではなく、その他のマイクロ化学デバイス、例えばマイクロリアクタ等を用いることもできる。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】本発明の一実施の形態例を示す構成図である。
【図２】ＮＭＲスペクトルの一例を示す図である。
【図３】本発明の動作の一例を示すフローチャートである。
【図４】ＨＰＬＣ分析による評価方法の説明図である。
【図５】分光器による検出・評価方法の説明図である。
【図６】ＭＳ本体での直接検出の説明図である。
【符号の説明】
【００３７】
２０ ＮＭＲ用合成チップ
２１ 第１の送液システム
２２ ＮＭＲ装置
２３ 制御用コンピュータ
２４ 第２の送液システム
２５ 大量合成チップ
Ｌ１ データ収集の流れ
Ｌ２ 制御線の流れ
Ｌ３ 液の流れ
【技術分野】
【０００１】
本発明はマイクロ化学デバイスを用いた各磁気共鳴装置（以下ＮＭＲ装置と略す）によるモニタリング方法及び装置、マイクロ化学デバイスを用いた目的生成物の自動合成方法及びシステムに関する。近年、マイクロチップに様々な化学プロセスを集積化する技術が注目されている。なかでも、マイクロチップを用いた化学合成は、高収率・高効率・安全性・容易なスケールアップ等の観点から早期の実用化が期待されている。
【背景技術】
【０００２】
従来、マイクロチップによる合成反応の評価は、主に以下に示すような３種類の方法で行われている。
１．液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）分析による評価
図４はＨＰＬＣ分析による評価方法の説明図である。図において、１はマイクロチップで、Ｙ字型の溝１ａが掘られている。マイクロチップ１の材料としては、例えばガラスやプラスチック金属等に限定されない。ＮＭＲ装置に用いる場合には、材質自体からのシグナルや磁性体が不向きであることを考慮すると、パイレックス（コーニング社の登録商標）ガラスが好ましい。２は反応液Ａを注入する注入器、３は反応液Ｂを注入する注入器、４は内標を注入する注入器、５は反応液を溜める容器である。
【０００３】
このように構成された装置において、マイクロチップのＹ字チャネルの入口から反応反応液Ａ，Ｂを導入し、混合後、出口までのチャネルで化学反応を行なう。反応の進行度合いは、チャネル長さ、反応液の送液流量、チャネル幅や深さ等で制御される。生成物の収量や収率計算等の定量的評価を行なうために、出口手前の別チャネルから定量化のための内標を注入器４から注入する（反応混合液を回収した後に添加してもよい）。
【０００４】
反応混合液を３０分間に亘って捕集し、同時に反応停止剤を加えて反応を停止させる。捕集した混合液を濃縮・再溶解した後、液体クロマトグラフやガスクロマトグラフを用いて分析し（処理時間は約３０分）、生成物と原料その他の不純物のピーク強度から、反応の進行度合いや、生成物の収量・収率等を計算する。
２．分光器による検出・評価
図５は分光器による検出・評価方法の説明図である。図４と同一のものは、同一の符号を付して示す。図において、６は反応液Ａを注入するシリンジポンプ、７は反応液Ｂを注入するシリンジポンプである。これら反応液Ａ，Ｂはそれぞれキャピラリーチューブ８，９を介してマイクロチップ１に注入される。反応液Ａと反応液Ｂはマイクロチップチャネルで反応する。反応した溶液は、容器１１に溜まる。１０は反応チャネルの下流（出口手前）において、蛍光検出器１０により分光検出され、分光検出器を用いてオンチップで生成物の検出・定量的評価や合成反応の評価を行なう。
３．ＭＳでの直接検出
図６はＭＳ（質量分析計）での直接検出の説明図である。図５と同一のものは、同一の符号を付して示す。図において、反応チャネルの出口をキャピラリーチューブ１６を介して直接ＥＳＩイオン源等を装着した質量分析計（ＭＳ）１５に接続し、マススペクトルを測定する。そして、マススペクトル上の生成物ピークの強度から、収量・収率等をＭＳ内蔵のコンピュータ（例えばパソコン）で計算し、合成反応の評価を行なう。
【０００５】
従来のこの種の発明としては、例えばＨＰＬＣ分析におけるポストカラム誘導体化法を用いたマイクロチップ質量分析計であって、マイクロポンプと、マイクロインジェクタとを備えたマイクロチップと、主にＥＳＩイオン源を装着した質量分析計（例えば非特許文献１参照）が知られている。また、組合わせ化学ライブラリを形成し、試薬によって希望する化合物を自動的に合成及び評価するシステムが知られている（例えば特許文献１参照）。
【非特許文献１】発明協会公開技報（公技番号２００４−５０２５４８）
【特許文献１】特開２００４−１７４３３１号公報（第１０頁、第１１頁、図１）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
１．マイクロチップによる反応生成物の反応条件を、ＨＰＬＣで評価する方法に対して
生成物評価のために長時間を要するため、反応条件の最適化を決定するまでに長時間を要する。その理由は、反応液の捕集・濃縮等の前処理・ＨＰＬＣ分析に１時間以上を要するためである。また、濃縮等のオフライン作業が途中に入るため、不安定な生成物の最適な合成条件を正確に評価することが困難である。
２．マイクロチップによる反応生成物の反応条件を、分光検出器を用いて評価する方法に対して
分光検出器の選択性は波長によるため、似たような構造を有する物質は、同じ検出条件で検出されてしまう。即ち、原料・生成物・副生産物等が全て同一骨格を有するような反応系においては、生成物の定量的な評価を行なうことは不可能である。
３．マイクロチップによる反応生成物の反応条件をＭＳで評価する方法に対して
ＭＳの選択性は、分光検出器に比べると著しく高く、異性体以外は識別が可能であるため、生成物を正確に検出することが可能である。また、リアルタイムで反応混合液をＭＳに導入して分析できるため、評価に要する時間はＨＰＬＣを用いる方法に比べて短い。
【０００７】
一方、ＭＳは物質をイオン化して分析する装置である。複数の物質が同時にＭＳのイオン源内に導入された場合、各成分のイオン化は競争反応で起こる。未反応の原料や副生成物、触媒等が生成物よりも高いイオン化効率を示す場合、生成物のイオン化が阻害され、生成物イオンの強度が低下する。或いは全く観察されないという問題（イオン化阻害）を引き起こす可能性がある。このような状況では、生成物の定量的な評価を行なうことは不可能である。
【０００８】
本発明はこのような課題に鑑みてなされたものであって、生成物の定量的な評価を行なうことができるマイクロチップを用いたＮＭＲ装置によるモニタリング方法及び装置、マイクロ化学デバイスとＮＭＲ装置を用いた目的生成物の自動合成方法及びシステムを提供することを目的としている。また、ＮＭＲを用いることで、不安定反応中間の確認が可能となり、それにより反応制御が容易になり、またＭＳでは、不可能な異性体の識別が可能となるＮＭＲ装置によるモニタリング方法及び装置を提供することを目的としている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（１）請求項１記載の発明は、ＮＭＲ用マイクロ化学デバイスによって合成した生成物をＮＭＲ装置を用いてリアルタイムにモニタリングし、モニタリング結果に基づいて前記ＮＭＲ用マイクロ化学デバイスによる送液条件を制御することを特徴とする。
【００１０】
（２）請求項２記載の発明は、複数の物質を合成するＮＭＲ用マイクロ化学デバイスと、該ＮＭＲ用マイクロ化学デバイスに送液を行なう第１の送液システムと、大量の生成物を合成する大量合成用マイクロ化学デバイスと、該大量合成用マイクロ化学デバイスに送液を行なう第２の送液システムと、合成した生成物をモニタリングするＮＭＲ装置と、該ＮＭＲ装置からの測定結果を受けて、前記第１及び第２の送液システムを制御する制御用コンピュータとから構成されることを特徴とする。
【００１１】
（３）請求項３記載の発明は、前記ＮＭＲ装置でのリアルタイムモニタリングを利用して、合成物の収量、収率及び最適合成条件を評価することを特徴とする。
（４）請求項４記載の発明は、前記評価された最適合成条件を元に、ナンバリングアップしたマイクロ化学デバイスで反応液の大量合成を行なうことを特徴とする。
【００１２】
（５）請求項５記載の発明は、前記最適合成条件を元に反応反応液送液系を制御することを特徴とする。
（６）請求項６記載の発明は、前記最適合成条件を元にマイクロ化学デバイスの反応系温度を制御することを特徴とする。
【００１３】
（７）請求項７記載の発明は、合成条件とＮＭＲ装置のデータを１対１で対応させて記録・表示させることを特徴とする。
（８）請求項８記載の発明は、複数の反応液を合成するＮＭＲ用マイクロ化学デバイスと、該ＮＭＲ用マイクロ化学デバイスに送液を行なう第１の送液システムと、大量の生成物を合成する大量合成用マイクロ化学デバイスと、該大量合成用マイクロ化学デバイスに送液を行なう第２の送液システムと、合成した生成物をモニタリングするＮＭＲ装置と、該ＮＭＲ装置からの測定結果を受けて、前記第１及び第２の送液システムを制御する制御用コンピュータとから構成されるシステムと、コンビナトリアル合成システムとを組み合わせて使用できるようにしたことを特徴とする。
【００１４】
（９）請求項９記載の発明は、マイクロ化学デバイス内で複数種類の基質を反応させて目的生成物を得る工程と、得られた目的生成物の収率をＮＭＲ装置で測定する工程を複数の反応条件について実施することにより複数の収率データを取得する工程と、マイクロ化学デバイス内で目的生成物を得る反応の最適条件を複数の収率データから決定し、決定された最適条件に基づいて目的生成物を別のマイクロ化学デバイス内で大量合成する工程と、
からなることを特徴とする。
【００１５】
（１０）請求項１０記載の発明は、複数種類の基質を混合させて目的生成物を得るための流路を備えた第１のマイクロ化学デバイスと、得られた目的生成物が導入されその収率を測定するＮＭＲ装置と、第１のマイクロ化学デバイスにおける目的生成物の合成条件を複数段階に変えて第１のマイクロ化学デバイス内での目的生成物の合成、及びＮＭＲ装置による目的生成物の収率の測定を行ない、複数の合成条件についての収率データを取得する制御手段と、前記ＮＭＲ装置で決定された複数の収率データから最適な合成条件を見つけるデータ評価手段と、見つけられた最適な合成条件に基づいて目的生成物を大量合成するための流路を備えた第２のマイクロ化学デバイスとを備えたことを特徴とする。
【発明の効果】
【００１６】
（１）請求項１記載の発明によれば、マイクロ化学デバイスによる化学合成の反応条件評価にＮＭＲ装置を用いることで、ＮＭＲスペクトルによる生成物の同定、反応効率や収率の評価をリアルタイムで且つ正確に行なうことができる。
【００１７】
（２）請求項２記載の発明によれば、マイクロ化学デバイスによる化学合成の反応条件評価にＮＭＲ装置を用いることで、ＮＭＲスペクトルによる生成物の同定、反応効率や収率の評価をリアルタイムで且つ正確に行なうことができる。
【００１８】
（３）請求項３記載の発明によれば、ＮＭＲ装置でのリアルタイムモニタリングを利用して合成物の収量、収率及び最適合成条件を評価することができる。
（４）請求項４記載の発明によれば、マイクロ化学デバイスを用いた分析条件でナンバリングアップしたマイクロ化学デバイスを用いて大量の生成物を合成することができる。
【００１９】
（５）請求項５記載の発明によれば、最適合成条件を元に反応液送液系を制御することができる。
（６）請求項６記載の発明によれば、最適合成条件を元にマイクロ化学デバイスの反応系温度を制御することができる。
【００２０】
（７）請求項７記載の発明によれば、合成条件とＮＭＲ装置のデータを１対１で対応させて記録・表示させることで、合成条件が適正であるかどうかを判定することができる。
（８）請求項８記載の発明によれば、コンビナトリアル合成された多検体生成物のＮＭＲスペクトルを的確に得ることができる。
【００２１】
（９）請求項９記載の発明によれば、マイクロ化学デバイスとＮＭＲ装置を用いて目的生成物の大量合成を行なうことができる。
（１０）請求項１０記載の発明によれば、マイクロ化学デバイスとＮＭＲ装置を用いて目的生成物の大量合成を行なうことができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
以下、図面を参照して本発明の実施の形態例を詳細に説明する。
図１は本発明の一実施の形態例を示す構成図である。図において、２０は複数の反応液の注入を受けてＮＭＲ装置用に合成を行なうＮＭＲ用合成チップ、２１はＮＭＲ用合成チップに反応液を送液する第１の送液システム、２２はＮＭＲ用合成チップ２０で合成した反応液を導入して物質の構造解析を行ないＮＭＲスペクトルを得るＮＭＲ装置である。ＮＭＲ装置の原理は以下の通りである。歳差運動を起こした原子核に外部から高周波磁場を与え、周波数を変えていくと、歳差運動の周波数と同じ周波数になったところで、共鳴現象が起こり、外部のエネルギーを吸収する作用が働く。このエネルギー吸収を電気的に捕らえることによりＮＭＲ信号を得ることができ、ＮＭＲスペクトルを得ることができる。
【００２３】
図２はＮＭＲスペクトルの一例を示す図である。図は、ブランデーの水素核ＮＭＲスペクトルを示している。メチレン基（ＣＨ2）とメチル基（ＣＨ3）が分離（ケミカルシフト）している状態を示している。この図から、ブランデーは水（Ｈ2Ｏ）とメチレン基とメチル基から構成されていることが分かる。
【００２４】
２３はＮＭＲ装置２２からのＮＭＲスペクトルを受けて、ＮＭＲ用合成チップ２０に対する最適な合成条件を決定する制御用コンピュータである。該制御用コンピュータとしては、例えばパソコンが用いられる。２４は制御用コンピュータ２３から最適な合成条件を受けて反応液を送液する第２の送液システムである。２５は、第２の送液システム２４から複数の反応液が与えられて大量の合成を行なう大量合成チップである。該大量合成チップ２５から生成物が捕集される。図のＬ１はデータ収集の流れを、Ｌ２は制御信号の流れを、Ｌ３は液の流れをそれぞれ示している。
【００２５】
制御用コンピュータ２３は、ＮＭＲ装置２２及びＮＭＲ用合成チップ２０に反応液を送液するための送液システム２１，２４、チップの温度制御を行なうためのコントロールシステムを制御する。また、ＮＭＲ装置２２の装置条件や装置状況、測定データ及び送液システムの動作条件や動作結果、チップの温度等を制御する。第１の送液システム２１は、ＮＭＲ用合成チップ２０に反応液を送液する。１枚のチップに送液するためのものであるため、送液流量はμｌ／ｍｉｎ程度でよい。送液にはミクロＬＣポンプやシリンジポンプ等が用いられる。少なくとも、２種類の反応液を同時に送液できるものであり、複数台のポンプを使用してもよい。
【００２６】
第２の送液システム２４は、マイクロ化学デバイスがナンバリングアップされた大量合成チップ２５に反応液を送液する。数１００枚にも上るチップに一度に送液するため、ＬＣポンプ等が用いられる。第２の送液システム２４は、少なくとも２種類の反応液を同時に送液できるものであり、複数台のポンプを使用してもよい。このように構成された装置の動作を説明すれば、以下の通りである。
【００２７】
制御用コンピュータ２３に設定された送液条件に従い、反応液が第１の送液システム２１から送液されて、ＮＭＲ用合成チップ２０で合成が行なわれる。反応液の送液条件（反応条件）は、設定されているタイムプログラムに従い、数分から数１０分の間隔で数回に亘って変更される。即ち、ＮＭＲ装置２２によるリアルタイムモニタリングの結果に基づき、最適な反応条件になるまで、制御用コンピュータ２３は第１の送液システム２１を制御して反応液の量を制御する。
【００２８】
検索する反応条件として、前記した各反応液の送液量の他に、触媒の種類、溶媒の種類、試薬、原料、ｐＨ等がある。また、場合によってはＮＭＲ用合成チップ２０の温度も制御される。温度制御は、例えばＮＭＲ用合成チップ２０に巻回されたニクロム線等を用いてこのニクロム線に電流を流すことで発熱させ、ＮＭＲ用合成チップ２０の温度を所定の値に調節することで行なう。
【００２９】
この場合における合成物のＮＭＲスペクトルは、ＮＭＲ装置２２によってリアルタイムで測定される。反応条件とＮＭＲスペクトルは、１対１で制御用コンピュータ２３に記憶される。制御用コンピュータ２３は、記憶された反応条件とＮＭＲスペクトルを読み出して、幾つかの反応条件に応じて記憶されたＮＭＲスペクトルより、予め設定されている生成物由来のピーク強度が最高になる反応条件（最適反応条件）を検索し、決定する。ここで決定された最適反応条件は、制御用コンピュータ２３から第２の送液システム２４に送られる。この結果、送液システム２４は大量合成チップ２５に最適な条件で送液を行ない、大量の合成液（生成物）を捕集することができる。ここで、最適反応条件検索パラメータとして、「反応に悪影響を与える物質（副生成物，原料等）のピークが最小になる条件」、「生成物ピークと副生成物等のピークとの比が最大になる条件」がある。
【００３０】
図３は本発明の動作の一例を示すフローチャートである。先ず、制御用コンピュータ２３は反応条件を設定する（Ｓ１）。ここで、反応条件とは、例えば送液する反応液の量や、ＮＭＲ用合成チップ２０の温度等をいう。次に、検索条件を設定する（Ｓ２）。ここで、検索条件とは、生成物のピーク強度等をいう。
【００３１】
次に、制御用コンピュータ２３は、第１の送液システム２１への送液条件の送信を行なう（Ｓ３）。ここで、送液条件とは、各反応液の送液の量等をいう。ここで、ＮＭＲ用合成チップ２０への反応液の送液が行なわれ、合成が行なわれる（Ｓ４）。次に、ＮＭＲ用合成チップで合成された反応液は続くＮＭＲ装置２２に送られ、リアルタイム測定が行なわれる（Ｓ５）。
【００３２】
ＮＭＲ装置２２で測定されたＮＭＲスペクトルは、制御用コンピュータ２３に送られる。制御用コンピュータ２３は、送られてきた測定値を基にピークの検索・反応条件の評価を行なう（Ｓ６）。そして、最終的な送液条件が確定したら、その送液条件を第２の送液システム２４に送信する（Ｓ７）。大量合成チップ２５には、与えられた送液条件に従って、反応液が送液され、合成され、合成液の捕集が行なわれる（Ｓ８）。
【００３３】
以上、説明したように、本発明によれば、マイクロチップによる化学合成の反応条件評価にＮＭＲ（核磁気共鳴）装置を用いることで、ＮＭＲスペクトルによる生成物の同定、反応効率や収率の評価をリアルタイムで且つ正確に行なうことができる。また、反応条件の変化と、ＮＭＲスペクトル変化及び反応条件評価結果を１対１で記録・保存するため、大量合成システムへの最適反応条件の送信が確実且つ容易となる。
【００３４】
また、本発明によれば、ＮＭＲ装置でのリアルタイムモニタリングを利用して合成物の収集、収率及び最適合成条件を評価することができる。また、マイクロチップを用いた分析条件でナンバリングアップしたマイクロチップにより大量の生成物を合成することができる。また、本発明によれば、最適合成条件を元に反応液送液系を制御することができる。更に、最適合成条件を元にマイクロチップの反応系温度を制御することができる。また、本発明によれば、上述したシステムにコンビナトリアル合成システムを組みあわせることができる。このようにすれば、コンビナトリアル合成された多検体生成物のＮＭＲスペクトルを的確に得ることができる。
【００３５】
上述の実施の形態例では、マイクロ化学デバイスとして、マイクロチップを用いた場合を例にとったが、本発明はこれに限るものではなく、その他のマイクロ化学デバイス、例えばマイクロリアクタ等を用いることもできる。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】本発明の一実施の形態例を示す構成図である。
【図２】ＮＭＲスペクトルの一例を示す図である。
【図３】本発明の動作の一例を示すフローチャートである。
【図４】ＨＰＬＣ分析による評価方法の説明図である。
【図５】分光器による検出・評価方法の説明図である。
【図６】ＭＳ本体での直接検出の説明図である。
【符号の説明】
【００３７】
２０ ＮＭＲ用合成チップ
２１ 第１の送液システム
２２ ＮＭＲ装置
２３ 制御用コンピュータ
２４ 第２の送液システム
２５ 大量合成チップ
Ｌ１ データ収集の流れ
Ｌ２ 制御線の流れ
Ｌ３ 液の流れ
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＮＭＲ用マイクロ化学デバイスによって合成した生成物をＮＭＲ装置を用いてリアルタイムにモニタリングし、
モニタリング結果に基づいて前記ＮＭＲ用マイクロ化学デバイスによる送液条件を制御する、
ことを特徴とするマイクロ化学デバイスを用いたＮＭＲ装置によるモニタリング方法。
【請求項２】
複数の物質を合成するＮＭＲ用マイクロ化学デバイスと、
該ＮＭＲ用マイクロ化学デバイスに送液を行なう第１の送液システムと、
大量の生成物を合成する大量合成用マイクロ化学デバイスと、
該大量合成用マイクロ化学デバイスに送液を行なう第２の送液システムと、
合成した生成物をモニタリングするＮＭＲ装置と、
該ＮＭＲ装置からの測定結果を受けて、前記第１及び第２の送液システムを制御する制御用コンピュータと、
から構成されるマイクロ化学デバイスを用いたＮＭＲ装置によるモニタリング装置。
【請求項３】
前記ＮＭＲ装置でのリアルタイムモニタリングを利用して、合成物の収量、収率及び最適合成条件を評価することを特徴とする請求項２記載のマイクロ化学デバイスを用いたＮＭＲ装置によるモニタリング装置。
【請求項４】
前記評価された最適合成条件を元に、ナンバリングアップしたマイクロ化学デバイスで反応液の大量合成を行なうことを特徴とする請求項２記載のマイクロ化学デバイスを用いたＮＭＲ装置によるモニタリング装置。
【請求項５】
前記最適合成条件を元に反応液送液系を制御することを特徴とする請求項３記載のマイクロ化学デバイスを用いたＮＭＲ装置によるモニタリング装置。
【請求項６】
前記最適合成条件を元にマイクロ化学デバイスの反応系温度を制御することを特徴とする請求項３記載のマイクロ化学デバイスを用いたＮＭＲ装置によるモニタリング装置。
【請求項７】
合成条件とＮＭＲ装置のデータを１対１で対応させて記録・表示させることを特徴とする請求項２記載のマイクロ化学デバイスを用いたＮＭＲ装置によるモニタリング装置。
【請求項８】
複数の物質を合成するＮＭＲ用マイクロ化学デバイスと、該ＮＭＲ用マイクロ化学デバイスに送液を行なう第１の送液システムと、大量の生成物を合成する大量合成用マイクロ化学デバイスと、
該大量合成用マイクロ化学デバイスに送液を行なう第２の送液システムと、合成した生成物をモニタリングするＮＭＲ装置と、該ＮＭＲ装置からの測定結果を受けて、前記第１及び第２の送液システムを制御する制御用コンピュータとから構成されるシステムと、コンビナトリアル合成システムとを組み合わせて使用できるようにしたマイクロ化学デバイスを用いたＮＭＲ装置によるモニタリング装置。
【請求項９】
マイクロ化学デバイス内で複数種類の基質を反応させて目的生成物を得る工程と、
得られた目的生成物の収率をＮＭＲ装置で測定する工程を複数の反応条件について実施することにより複数の収率データを取得する工程と、
マイクロ化学デバイス内で目的生成物を得る反応の最適条件を複数の収率データから決定し、決定された最適条件に基づいて目的生成物を別のマイクロ化学デバイス内で大量合成する工程と、
からなることを特徴とするマイクロ化学デバイスとＮＭＲ装置を用いた目的生成物の自動合成方法。
【請求項１０】
複数種類の基質を混合させて目的生成物を得るための流路を備えた第１のマイクロ化学デバイスと、
得られた目的生成物が導入されその収率を測定するＮＭＲ装置と、
第１のマイクロ化学デバイスにおける目的生成物の合成条件を複数段階に変えて第１のマイクロ化学デバイス内での目的生成物の合成、及びＮＭＲ装置による目的生成物の収率の測定を行ない、複数の合成条件についての収率データを取得する制御手段と、
前記ＮＭＲ装置で決定された複数の収率データから最適な合成条件を見つけるデータ評価手段と、
見つけられた最適な合成条件に基づいて目的生成物を大量合成するための流路を備えた第２のマイクロ化学デバイスと、
を備えたことを特徴とするマイクロ化学デバイスとＮＭＲ装置を用いた目的生成物の自動合成システム。
【請求項１】
ＮＭＲ用マイクロ化学デバイスによって合成した生成物をＮＭＲ装置を用いてリアルタイムにモニタリングし、
モニタリング結果に基づいて前記ＮＭＲ用マイクロ化学デバイスによる送液条件を制御する、
ことを特徴とするマイクロ化学デバイスを用いたＮＭＲ装置によるモニタリング方法。
【請求項２】
複数の物質を合成するＮＭＲ用マイクロ化学デバイスと、
該ＮＭＲ用マイクロ化学デバイスに送液を行なう第１の送液システムと、
大量の生成物を合成する大量合成用マイクロ化学デバイスと、
該大量合成用マイクロ化学デバイスに送液を行なう第２の送液システムと、
合成した生成物をモニタリングするＮＭＲ装置と、
該ＮＭＲ装置からの測定結果を受けて、前記第１及び第２の送液システムを制御する制御用コンピュータと、
から構成されるマイクロ化学デバイスを用いたＮＭＲ装置によるモニタリング装置。
【請求項３】
前記ＮＭＲ装置でのリアルタイムモニタリングを利用して、合成物の収量、収率及び最適合成条件を評価することを特徴とする請求項２記載のマイクロ化学デバイスを用いたＮＭＲ装置によるモニタリング装置。
【請求項４】
前記評価された最適合成条件を元に、ナンバリングアップしたマイクロ化学デバイスで反応液の大量合成を行なうことを特徴とする請求項２記載のマイクロ化学デバイスを用いたＮＭＲ装置によるモニタリング装置。
【請求項５】
前記最適合成条件を元に反応液送液系を制御することを特徴とする請求項３記載のマイクロ化学デバイスを用いたＮＭＲ装置によるモニタリング装置。
【請求項６】
前記最適合成条件を元にマイクロ化学デバイスの反応系温度を制御することを特徴とする請求項３記載のマイクロ化学デバイスを用いたＮＭＲ装置によるモニタリング装置。
【請求項７】
合成条件とＮＭＲ装置のデータを１対１で対応させて記録・表示させることを特徴とする請求項２記載のマイクロ化学デバイスを用いたＮＭＲ装置によるモニタリング装置。
【請求項８】
複数の物質を合成するＮＭＲ用マイクロ化学デバイスと、該ＮＭＲ用マイクロ化学デバイスに送液を行なう第１の送液システムと、大量の生成物を合成する大量合成用マイクロ化学デバイスと、
該大量合成用マイクロ化学デバイスに送液を行なう第２の送液システムと、合成した生成物をモニタリングするＮＭＲ装置と、該ＮＭＲ装置からの測定結果を受けて、前記第１及び第２の送液システムを制御する制御用コンピュータとから構成されるシステムと、コンビナトリアル合成システムとを組み合わせて使用できるようにしたマイクロ化学デバイスを用いたＮＭＲ装置によるモニタリング装置。
【請求項９】
マイクロ化学デバイス内で複数種類の基質を反応させて目的生成物を得る工程と、
得られた目的生成物の収率をＮＭＲ装置で測定する工程を複数の反応条件について実施することにより複数の収率データを取得する工程と、
マイクロ化学デバイス内で目的生成物を得る反応の最適条件を複数の収率データから決定し、決定された最適条件に基づいて目的生成物を別のマイクロ化学デバイス内で大量合成する工程と、
からなることを特徴とするマイクロ化学デバイスとＮＭＲ装置を用いた目的生成物の自動合成方法。
【請求項１０】
複数種類の基質を混合させて目的生成物を得るための流路を備えた第１のマイクロ化学デバイスと、
得られた目的生成物が導入されその収率を測定するＮＭＲ装置と、
第１のマイクロ化学デバイスにおける目的生成物の合成条件を複数段階に変えて第１のマイクロ化学デバイス内での目的生成物の合成、及びＮＭＲ装置による目的生成物の収率の測定を行ない、複数の合成条件についての収率データを取得する制御手段と、
前記ＮＭＲ装置で決定された複数の収率データから最適な合成条件を見つけるデータ評価手段と、
見つけられた最適な合成条件に基づいて目的生成物を大量合成するための流路を備えた第２のマイクロ化学デバイスと、
を備えたことを特徴とするマイクロ化学デバイスとＮＭＲ装置を用いた目的生成物の自動合成システム。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【公開番号】特開２００６−９０９５５（Ｐ２００６−９０９５５Ａ）
【公開日】平成１８年４月６日（２００６．４．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−２７９５６０（Ｐ２００４−２７９５６０）
【出願日】平成１６年９月２７日（２００４．９．２７）
【国等の委託研究の成果に係る記載事項】（出願人による申告）国等の委託研究の成果に係る特許出願（平成１５年度新エネルギー・産業技術総合開発機構「革新的部材産業創出プログラム マイクロ分析・生産システムプロジェクト」に係る委託研究、産業活力再生特別措置法第３０条の適用を受けるもの）
【出願人】（０００００４２７１）日本電子株式会社 (811)
【出願人】（０００００４０８６）日本化薬株式会社 (921)
【出願人】（５９１２４３１０３）財団法人神奈川科学技術アカデミー (271)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年４月６日（２００６．４．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年９月２７日（２００４．９．２７）
【国等の委託研究の成果に係る記載事項】（出願人による申告）国等の委託研究の成果に係る特許出願（平成１５年度新エネルギー・産業技術総合開発機構「革新的部材産業創出プログラム マイクロ分析・生産システムプロジェクト」に係る委託研究、産業活力再生特別措置法第３０条の適用を受けるもの）
【出願人】（０００００４２７１）日本電子株式会社 (811)
【出願人】（０００００４０８６）日本化薬株式会社 (921)
【出願人】（５９１２４３１０３）財団法人神奈川科学技術アカデミー (271)
【Ｆターム（参考）】
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