マクロファージ遊走阻止因子（ＭＩＦ）のサイトカインまたは生物学的活性を阻害するナフタレン誘導体
Y、R1〜R8およびR101〜R108は、明細書中と同様に定義される。式(II)の化合物および、MIFと式(I)の化合物とを接触させることを含むマクロファージ遊走阻止因子(MIF)のサイトカインまたは生物学的活性を阻害する方法を提供する。さらに本発明は、MIFサイトカインまたは生物学的活性が関与している疾患または状態を治療する方法に関しており、これは、式(I)の化合物を単独で、または併用療法の一部として投与することを含む。
【化１】
【化１】
Notice: Undefined index: DEJ in /mnt/www/gzt_disp.php on line 298
【特許請求の範囲】
【請求項１】
MIFと、サイトカインまたは生物学的活性阻害有効量の式(I)
【化１】
[式中、
Yは、O、NR9またはS(O)qであり、
R1は、水素、C1〜C6アルキル、-(CR10R10')nハロ、-(CR10R10')nOR11、-(CR10R10')n-SR11、-(CR10R10')n-N(R12)2、-(CR1OR10')nS(O)R11、-(CR1OR10')nS(O)2R11、-(CR10R10')n-S(O)3R11、-(CR10R10')nC(O)R13、-(CR10R10')n-C(=NR14)R15または-(CR10R10')nR16から選択され;
R2は、水素、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、C2〜C20アルキニル、-(CR10R10')mOR17、-(CR10R10')mSR17、-(CR10R10')mNR18R19、-(CR10R10')mS(O)R20、-(CR10R10')mS(O)2R20、-(CR10R10')mC(O)R20、-(CR10R10')mC(S)R20、-(CR10R10')mC(=NR11)R15または-(CR10R10')mR16から選択され;
R3、R4およびR5は独立に、水素、Cl〜C3アルキル、-(CR10R10')nN(R14)2、-(CR10R10')nOR14、-(CR10R10')mSRl4または-(CR10R10')nハロから選択され;
R6は、水素、C1〜C6アルキル、-C(O)C1〜C6アルキル、-C(O)N(R9)2-、-C(S)N(R9)2-、-(CR10R10')nR21から選択されるか、R6YおよびR5は一緒になって、-X-(CH2)t-Z-を形成してもよく、XおよびZは独立に、O、SまたはNR14から選択することができ;
R7およびR8は独立に、水素、C1〜C3アルキル、C2〜C3アルケニル、C2〜C3アルキニルまたは-(CR10R10')nR22から選択され;
R9はそれぞれ独立に、HまたはC1〜C6アルキルから選択され;
R10およびR10'はそれぞれ独立に、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ハロゲン、OR11、SR11、C1〜C3アルコキシ、CO2R14、N(R14)2、-CN、NO2、アリールまたはヘテロシクリルから選択され;
R11は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R12はそれぞれ独立に、水素、C1〜C6アルキル、NH-C(=NR14)R15、C(O)R14またはC(S)R14から選択され;
R13は、水素、C1〜C6アルキル、OR14、SR14またはN(R14)2であり;
R14はそれぞれ独立に、水素またはC1〜C3アルキルであり;
R15はC1〜C6アルキル、NH2、NH(C1〜C3アルキル)またはN(C1〜C3アルキル)2、OR23またはSR23であり;
R16は、ヒドロキシ、C1〜C3アルコキシ、SH、SC1〜C3アルキル、ハロ、C(O)R31、C(R24)3、CN、アリールまたはヘテロシクリルであり;
R17は、水素、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、C2〜C20アルキニル、(CR26R26')SR27、C(O)R25、CO2R25、C(S)R25、C(S)OR25、S(O)R25、S(O)2R25、[C(O)CH(R29)NH]r-R23または[糖]rから選択され;
R18およびR19は独立に、水素、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、C2〜C20アルキニル、(CR26R26')sR27、C(O)R25、C(S)R25、S(O)R25、S(O)2R25、[C(O)CH(R29)NH]r-R23、[糖]r、C(=NR23)NH2またはNH-C(=NR23)NH2から選択され;
R20は、水素、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、C2〜C20アルキニル、OR28、SR28、N(R28)2、[NH-CHR29C(O)]r-OR23、[糖]rまたは(CR26R26')sR27から選択され;
R21は、OR28、SR28、ハロまたはN(R25)2であり;
R22は、ハロ、CO2H、SO3H、NO2、NH2、CO2C1〜C3アルキル、SO3C1〜C3アルキルまたはC(R24)3であり;
R23は、水素またはC1〜C3アルキルであり;
R24はそれぞれ独立に、水素、ClまたはFから選択され;
R25はそれぞれ独立に、水素、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、C2〜C20アルキニル、アリールまたは(CR26R26')sR27から選択され;
R26およびR26'はそれぞれ独立に、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C3アルコキシ、CO2H、CO2C1〜C3アルキル、NH2、NH(C1〜C3アルキル)、N(C1〜C3アルキル)2、CN、NO2、アリールまたはヘテロアリールから選択され;
R27は、ヒドロキシ、C1〜C3アルコキシ、SH、SC1〜C3アルキル、ハロ、NH2、NH(C1〜C3アルキル)、N(C1〜C3アルキル)2、C(O)R31、アリールまたはヘテロシクリルであり;
R28はそれぞれ独立に、水素、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、C2〜C20アルキニルまたは(CR26R26')sR30から選択され;
R29は、アミノ酸の特性基であり;
R30は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C3アルコキシ、NH2、NH(C1〜C3アルキル)、N(C1〜C3アルキル)2、C(O)R31、アリールまたはヘテロシクリルであり;
R31は、C1〜C3アルキル、OH、C1〜C3アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルオキシであり;
qは、0、1、2または3であり;
nは、0、1、2または3であり;
mは、0または1から20であり;
rは、1から5であり;
sは、1から10であり;
tは、1または2であり;
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アリールまたはヘテロシクリル基は場合によって、1回以上置換されていてもよい]
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを接触させることを含む、MIFのサイトカインまたは生物学的活性を阻害する方法。
【請求項２】
Yは、O、NH、NC1〜C6アルキルまたはS(O)qであり、qが、0、1、2または3である、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
R1は、水素、C1〜C6アルキル、(CH2)nOH、(CH2)nNH2、(CH2)nSH、(CH2)nCF3、(CH2)nCO2H、(CH2)nCO2C1〜C3アルキル、(CH2)nC(O)NH2、(CH2)nC(O)NHC1〜C3アルキル、(CH2)nC(O)N(C1〜C3アルキル)2、(CH2)nSO3Hまたは(CH2)nSO3C1〜C3アルキルであり、nが、0、1、2または3である、請求項1に記載の方法。
【請求項４】
R2は、C2〜C20アルキル、C1〜C20アルケニル、(CR10R10')mOH、(CR10R10')mOC1 〜C20アルキル、(CR10R10')mOC2〜C20アルケニル、(CR10R10')mOC(O)C1〜C20アルキル、(CR10R10')mOC(O)C2〜C20アルケニル、(CR10R10')mOC(O)アリール、(CR10R10')mO[C(O)CH(R29)NH]r-H、(CR10R10')mO[糖]r、(CR10R10')mNHC1〜C20アルキル、(CR10R10')mN(C1〜C20アルキル)2、(CR10R10')mNHC2〜C20アルケニル、(CR10R10')mN(C2〜C20アルケニル)2、(CR10R10'mN(C1〜C20アルキル)(C2〜C20アルケニル)、(CR10R10')mNHC(O)C1〜C20アルキル、(CR10R10')mNHC(O)C2〜C20アルケニル、(CR10R10')mNHC(O)アリール、(CR10R10')mNH[C(O)CH(R29)NH]r-H、(CR10R10')mNH-[糖]r、(CR10R10')mSO3H、(CR10R10')mSO3C1〜C20アルキル、(CR10R10')mSO3C2〜C20アルケニル、(CR10R10')mC(O)C1〜C20アルキル、(CR10R10')mC(O)C2〜C20アルケニル、(CR10R10')mCO2H、(CR10R10')mCO2C1〜C20アルキル、(CR10R10')mCO2C2〜C20アルケニル、(CR10R10')mC(O)NHC1〜C20アルキル、(CR10R10')mC(O)N(C1〜C20アルキル)2、(CR10R10')mC(O)NHC2〜C20アルケニル、(CR10R10')mC(O)N(C2〜C20アルケニル)2、(CR10R10')mC(O)N(C1〜C20アルキル)(C2〜C20アルケニル)、(CR10R10')mC(O)[NHCH(R29)C(O)]r-OH、(CR10R10')mC(O)[糖]r、(CR10R10')mハロ、(CR10R10')mCN、(CR10R10')mヘテロシクリル、(CR10R10')mアリール、(CR10R10')mNHC(=NH)NH2、(CR10R10')mSO2NHC1〜C20アルキル、(CR10R10')mC(O)O(CH2)1〜10CO2Hまたは(CR10R10')mC(O)O(CH2)1〜10CO2C1〜C3アルキルから選択され; R10およびR10'はそれぞれ独立に、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ハロゲン、OH、OC1〜C6アルキル、CO2H、CO2C1〜C3アルキル、NH2、NHC1〜C3アルキル、-N(C1〜C3アルキル)2、CN、NO2、アリールまたはヘテロシクリルから選択され;R29は、アミノ酸の特性基であり、mは、0または1から20の整数であり、rは、1から5の整数である、請求項1に記載の方法。
【請求項５】
R3は、水素、ハロ、NH2、OH、OC1〜C3アルキル、SHまたはSC1〜C3アルキルから選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項６】
R4は、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、(CH2)nNH2、(CH2)nNHC1〜C3アルキル、(CH2)nNH(C1〜C3アルキル)2、(CH2)nOHまたは(CH2)nOC1〜C3アルキルから選択され、nは、0、1、2または3である、請求項1に記載の方法。
【請求項７】
R5は、水素、ハロゲン、(CH2)nNH2、(CH2)nOH、(CH2)nOC1〜C3アルキル、(CH2)nSHまたは(CH2)nSC1〜C3アルキルから選択され、nは、0、1、2または3である、請求項1に記載の方法。
【請求項８】
R6は、水素、C1〜C3アルキル、C(O)C1〜C3アルキル、C(O)NH(C1〜C3アルキル)、C(O)N(C1〜C3アルキル)2、C(S)NH(C1〜C3アルキル)またはC(S)N(C1〜C3アルキル)2から選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項９】
R5およびR6Yが一緒になって、-X-(CH2)t-Z-を形成し、XおよびZが独立に、OおよびSから選択され、tが1または2である、請求項1に記載の方法。
【請求項１０】
R7は、水素、C1〜C3アルキル、(CH2)nSO3H、(CH2)nNO2、(CH2)nOH、(CH2)nCO2H、(CH2)nNH2、(CH2)nハロ、(CH2)nCH2ハロ、(CH2)nCH(ハロ)2または(CH2)nC(ハロ)3から選択され、nは、0、1、2または3である、請求項1に記載の方法。
【請求項１１】
R8は、水素、C1〜C3アルキルまたは(CH2)nR22から選択され、R22は、ハロ、CH2ハロ、CH(ハロ)2またはC(ハロ)3であり、nは、0、1、2または3である、請求項1に記載の方法。
【請求項１２】
各(CR10R10')のR10およびR10'の少なくとも1個が水素である、請求項1に記載の方法。
【請求項１３】
各(CR26R26')のR26およびR26'の少なくとも1個が水素である、請求項1に記載の方法。
【請求項１４】
Yは、O、NR9またはS(O)qであり;
R1は、水素、C1〜C6アルキル、-(CH2)nC(O)R13、-(CH2)nS(O)3R11、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-(CH2)nSHまたは-(CH2)nCF3であり、R11およびR13は、請求項1に記載されており;
R2は、水素、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、C2〜C20アルキニル、-(CR10R10')mOR17、-(CR10R10')mSR17、-(CR10R10')mNR18R19、-(CR10R10')mS(O)R20、-(CR10R10')mS(O)2R20、-(CR10R10')mC(O)R20、-(CR10R10')mC(S)R20、-(CR10R10')mC(=NR11)R15または-(CR10R10')mR16から選択され、m、R10、R10'、R11、R15、R16、R17、R18、R19、R20は、請求項1に記載のとおりであり;
R3は、水素、ハロ、アミノ、OH、OC1〜C3アルキルまたはSHから選択され;
R4は、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、(CH2)nNH2、(CH2)nNHC1〜C3アルキル、(CH2)nNH(C1〜C3アルキル)2、(CH2)nOHまたは(CH2)nOC1〜C3アルキルから選択され;
R5は、水素、ハロゲン、(CH2)nNH2、(CH2)nOH、(CH2)nOC1〜C3アルキル、(CH2)nSHまたは(CH2)nSC1〜C3アルキルから選択され;
R6は、水素、C1〜C3アルキル、CH2ハロ、C(O)NH(C1〜C3アルキル)、C(O)N(C1〜C3アルキル)2、C(S)NH(C1〜C3アルキル)またはC(S)N(C1〜C3アルキル)2、CH2OHまたはCH2SHであるか、または、
R5およびYR6は一緒になって、X-(CH2)t-Zを形成し、XおよびZは独立に、OおよびSから選択され;
R7は、水素、C1〜C3アルキルまたは(CH2)nSO3H、(CH2)nNO2、(CH2)nOH、(CH2)nCO2H、(CH2)nNH2、(CH2)nハロ、(CH2)nCH2ハロ、(CH2)nCH(ハロ)2または(CH2)nC(ハロ)3から選択され、
R8は、水素、C1〜C3アルキルまたは(CH2)nハロであり、
qおよびnは、0、1、2または3である、請求項1に記載の方法。
【請求項１５】
Yは、O、NR9またはS(O)qであり;
R1は、水素、(CH2)nCO2H、(CH2)nCO2C1〜C3アルキル、(CH2)nSO3H、(CH2)nNH2、C1〜C3アルキル、(CH2)nOHまたは(CH2)nCF3であり;
R2は、水素、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、C2〜C20アルキニル、-(CR10R10')mOR17、-(CR10R10')mSR17、-(CR10R10')mNR18R19、-(CR10R10')mS(O)R20、-(CR10R10')mS(O)2R20、-(CR10R10')mC(O)R20、-(CR10R10')mC(S)R20、-(CR10R10')mC(=NR11)R15または-(CR10R10')mR16から選択され、m、R10、R10'、R11、R15、R16、R17、R18、R19、R20は、請求項1に記載のとおりであり;
R3は、水素、OHまたはOC1〜C3アルキルから選択され、
R4は、水素、C1〜C3アルキル、(CH2)nNH2、(CH2)nOHまたは(CH2)nOC1〜C3アルキルから選択され;
R5は、水素、(CH2)nOHまたは(CH2)nOC1〜C3アルキルであり;
R6は、水素、C1〜C3アルキル、CH2ハロ、C(O)NH(C1〜C3アルキル)、C(O)N(C1〜C3アルキル)2、C(S)NH(C1〜C3アルキル)またはC(S)N(C1〜C3アルキル)2、CH2OHまたはCH2SHであるか、または;
R5およびR6は一緒になって、-O-(CH2)t-Oを形成し、tは、1または2であり;
R7は、水素、(CH2)nSO3H、(CH2)nNO2、(CH2)nNH2または(CH2)nハロから選択され、
R8は、水素、CH3、CF3またはCCl3であり;
qおよびnは、0、1、2または3である、請求項1に記載の方法。
【請求項１６】
Yは、O、NR9またはS(O)qであり;
R1は、水素、(CH2)nCO2H、(CH2)nCO2C1〜C3アルキル、(CH2)nSO3H、(CH2)nNH2、C1〜C3アルキル、(CH2)nOHまたは(CH2)nCF3であり;
R2は、水素、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、-(CR10R10')mOH、-(CR10R10')mNHC1〜C20アルキル、-(CR10R10')mNH[C(O)CH(R29)NH]-H、-(CR10R10')mSO3H、-(CR10R10')mSO3C1〜C20アルキル、-(CR10R10')mC(O)C1〜C20アルキル、-(CR10R10')mCO2H、-(CR10R10')mCO2C1〜C20アルキル、-(CR10R10')mCN、-(CR10R10')mハロ、-(CR10R10')mアリール、-(CR10R10')mヘテロシクリル、-(CR10R10')mNHC(=NH)NH2、-(CR10R10')mSO2NHC1〜C20アルキル、CO2(CH2)1〜10CO2HまたはCO2(CH2)1〜10CO2C1〜C3アルキルから選択され、m、R10およびR10'は、請求項1の記載のとおりであり;
R3は、水素、OHまたはOC1〜C3アルキルから選択され、
R4は、水素、C1〜C3アルキル、(CH2)nNH2、(CH2)nOHまたは(CH2)nOC1〜C3アルキルから選択され;
R5は、水素、(CH2)nOHまたは(CH2)nOC1〜C3アルキルであり;
R6は、水素、C1〜C3アルキル、CH2ハロ、C(O)NH(C1〜C3アルキル)、C(O)N(C1〜C3アルキル)2、C(S)NH(C1〜C3アルキル)またはC(S)N(C1〜C3アルキル)2、CH2OHまたはCH2SHであるか、または;
R5およびR6は一緒になって、-O-(CH2)t-Oを形成し、tは、1または2であり;
R7は、水素、(CH2)nSO3H、(CH2)nNO2、(CH2)nNH2または(CH2)nハロから選択され、
R8は、水素、CH3、CF3またはCCl3であり;
qおよびnは、0、1、2または3である、請求項1に記載の方法。
【請求項１７】
式(I)の化合物は、式(II):
【化２】
[式中、
Yは、-O-、-NH-、-NC1〜C3アルキル-または-S(O)q-から選択され;
R101は、水素、C1〜C6アルキル、CO2HまたはCO2C1〜C6アルキルから選択され;
R102は、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、CO2H、CO2C1〜C20アルキル、CO2C2〜C20アルケニル、CO2(CH2)mR109、SO3H、SO3C1〜C20アルキル、SO3C2〜C20アルケニル、SO3(CH2)mR109、C(O)C1〜C20アルキルまたは(CH2)mR110から選択され;
R103は、水素、ヒドロキシ、メトキシまたはC1〜C3アルキルから選択され;
R104は、水素、C1〜C3アルキル、NH2、NH(C1〜C3アルキル)、N(C1〜C3アルキル)2または(CH2)nOHから選択され;
R105は、水素、(CH2)nOHまたは(CH2)nOC1〜C3アルキルから選択され;
R106は、水素、C1〜C3アルキル、C(O)NH2、C(O)NH(C1〜C3アルキル)、C(O)N(C1〜C3アルキル)2、C(S)NH2、C(S)NH(C1〜C3アルキル)またはC(S)N(C1〜C3アルキル)2から選択され;
R107は、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、シアノ、SO3HまたはCO2Hから選択され;
R108は、水素またはメチルから選択され;
R109は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C3アルコキシ、NH2、NH(C1〜C3アルキル)、N(C1〜C3アルキル)2、CO2HまたはCO2C1〜C3アルキルから選択され;
R110は、ヒドロキシ、C1〜C3アルキル、ハロ、CO2H、CO2C1〜C3アルキル、CN、NH2、NH(C1〜C3アルキル)またはN(C1〜C3アルキル)2から選択され;
nは、0または1から3の整数であり;
mは、0または1から20の整数であり;
アルキル、アルケニルまたはアルキルオキシ基は場合によって、１回以上置換されていてもよい]
の化合物である、請求項1に記載の方法。
【請求項１８】
式(I)の化合物は、
6,7-ジヒドロキシ-2-ナフタレン
6,7-ジメトキシ-2-ナフタレン
6,7-ジメトキシ-2-アセトナフトン
6,7-ジメトキシ-2-ナフトエ酸
2-カルボキシ-6-ヒドロキシナフタレン-5-スルホン酸
6,7-ジヒドロキシ-2-ナフタレンスルホン酸
ペンチル6,7-ジヒドロキシ-2-ナフタレンスルホネート
6-ヒドロキシ-2-ナフタレンスルホン酸
6-メチルアミノ-2-ナフタレンスルホン酸
2,3-ジヒドロナフト[2,3-b][1,4]ダイオキシン-7-カルボン酸
メチル6-ヒドロキシ-2-ナフトエート
ドデカニル-6-ヒドロキシ-2-ナフトエート
[(6-ヒドロキシ-2-ナフチル)カルボニル]オキシヘキサン酸
(6-メトキシ-6-オキソヘキシル)-6-ヒドロキシ-2-ナフトエート
6-ヒドロキシ-5-ニトロ-2-ナフトエ酸
エチル1,6-ジヒドロキシ-2-ナフトエート
エチル6-[(ジメチルアミノ)カルボニル]スルファニル-1-メトキシ-2-ナフトエート
エチル6-ヒドロキシ-1-メトキシ-2-ナフトエート
エチル6-[(ジメチルアミノ)チオカルボニル]オキシ-1-メトキシ-2-ナフトエート
7-メトキシ-3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸
メチル7-メトキシ-3-ヒドロキシ-2-ナフトエート
メチル7-メトキシ-3-メチル-2-ナフトエート
7-メトキシ-3-メチル-2-ナフトエ酸
5-ブロモ-6-メトキシ-2-メチル-3-ナフトエ酸
6-ヒドロキシ-[2-(1-ペンチルアミノ)メチル]-3-ナフトエ酸
メチル3-ブロモメチル-7-ヒドロキシ-2-ナフトエート
メチル7-メトキシ-2-ナフトエート
メチル7-ヒドロキシ-2-ナフトエート
メチル7-ヒドロキシ-8-ニトロ-2-ナフトエート
メチル6-ヒドロキシ-5-ニトロ-2-ナフトエート
メチル6-メトキシ-5-ニトロ-2-ナフトエート
メチル5-アミノ-6-メトキシ-2-ナフトエート
メチル6-メトキシ-2-ナフトエート
2-ヒドロキシメチル-6-メトキシナフタレン
2-ブロモメチル-6-メトキシ-ナフタレン
2-シアノメチル-6-メトキシナフタレン
2-(1-シアノ-1-ヘキス-5-エニル)-6-メトキシナフタレン
2-(6-メトキシ-2-ナフチル)ヘプト-6-エン酸
メチル2-(6-メトキシ-2-ナフチル)ヘプト-6-エノエート
7-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-2-ナフチル)ヘプタン酸
メチル6-メトキシ-8-メチル-2-ナフトエートエステル
6-ヒドロキシ-2-ナフタノン酸
6-メトキシ-α-メチル-2-ナフタレン酢酸
2,6-ナフタレンジスルホン酸
からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項１９】
MIFサイトカインまたは生物学的活性が関与している疾患または状態を治療、予防または診断する方法において、治療的、予防的または診断的に有効な量の、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
【請求項２０】
疾患または状態が、自己免疫疾患、充実性もしくは造血性腫瘍または慢性もしくは急性炎症疾患から選択される、請求項19に記載の方法。
【請求項２１】
疾患または状態が、リウマチ病、脊椎関節症、結晶性関節症、ライム病、結合組織病、脈管炎、糸球体腎炎、間質性腎炎、炎症性腸疾患、消化性潰瘍性疾患、胃炎、食道炎、肝臓疾患、自己免疫疾患、肺疾患、原発性または転移性のがん、アテローム硬化症、視床下部-下垂体-副腎軸の疾患、脳疾患、角膜疾患、虹彩炎、虹彩毛様体炎、白内障、ブドウ膜炎、サルコイドーシス、血管形成の変化を特徴とする疾患、子宮内膜機能、乾癬、内毒素(敗血症性)ショック、外毒素(敗血症性)ショック、感染性(真性敗血症性)ショック、感染の他の合併症、骨盤内炎症性疾患、移植拒絶、アレルギー、アレルギー性鼻炎、骨疾患、アトピー性皮膚炎、UV(B)誘発真皮細胞活性化、マラリア合併症、真性糖尿病、疼痛、外傷また虚血の炎症性予後、睾丸機能不全および創傷治癒を含む群から選択される、請求項19に記載の方法。
【請求項２２】
疾患または状態が、慢性関節リウマチ、変形性関節症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、反応性関節炎、ライター症候群、痛風、偽痛風、ピロリン酸カルシウム沈着疾患、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、多発性筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、結節性多発性動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、チャーグ-ストラウス症候群、潰瘍性大腸炎、クローン病、肝硬変、肝炎、真性糖尿病、甲状腺炎、重症筋無力症、硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、広汎性間質性肺疾患、塵肺、線維化性肺胞炎、ぜん息、気管支炎、気管支拡張、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、結腸がん、リンパ腫、肺がん、黒色腫、前立腺がん、乳がん、胃がん、白血病、子宮頚がんおよび転移がん、虚血性心疾患、心筋梗塞、発作、末梢血管疾患、アルツハイマー病、多発性硬化症、糖尿病性網膜症、分娩、子宮内膜症、骨粗しょう症、ページェット病、日焼けおよび皮膚がんからなる群から選択される、請求項21に記載の方法。
【請求項２３】
対象がヒトである、請求項19に記載の方法。
【請求項２４】
請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグおよび薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含有する、薬剤組成物。
【請求項２５】
グルココルチコイドをさらに含有する、請求項24に記載の薬剤組成物。
【請求項２６】
請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグおよび第2の治療薬を哺乳動物に投与することを含む、MIFサイトカインまたは生物学的活性が関与している疾患または状態を治療または予防する方法。
【請求項２７】
第2の治療薬は、グルココルチコイドである、請求項26に記載の方法。
【請求項２８】
グルココルチコイドおよび請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを哺乳動物に投与することを含む、グルココルチコイドによる治療が適応である疾患または状態を予防または治療する方法。
【請求項２９】
グルココルチコイドおよび請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを哺乳動物に投与することを含む、ステロイド耐性疾患を治療する方法。
【請求項３０】
グルココルチコイドと同時に、別々に、または連続して、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む、哺乳動物でグルココルチコイドの効果を増強する方法。
【請求項３１】
式(II):
【化３】
[式中、
Yは、-O-、-NH-、-NC1〜C3アルキル-または-S(O)q-から選択され;
R101は、水素、C1〜C6アルキル、CO2HまたはCO2C1〜C6アルキルから選択され;
R102は、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、CO2H、CO2C1〜C20アルキル、CO2C2〜C20アルケニル、CO2(CH2)mR109、SO3H、SO3C1〜C20アルキル、SO3C2〜C20アルケニル、SO3(CH2)mR109、C(O)C1〜C20アルキルまたは(CH2)mR110から選択され;
R103は、水素、ヒドロキシ、メトキシまたはC1〜C3アルキルから選択され;
R104は、水素、C1〜C3アルキル、NH2、NH(C1〜C3アルキル)、N(C1〜C3アルキル)2または(CH2)nOHから選択され;
R105は、水素、(CH2)nOHまたは(CH2)nOC1〜C3アルキルから選択され;
R106は、水素、C1〜C3アルキル、C(O)NH2、C(O)NH(C1〜C3アルキル)、C(O)N(C1〜C3アルキル)2、C(S)NH2、C(S)NH(C1〜C3アルキル)またはC(S)N(C1〜C3アルキル)2から選択され;
R107は、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、シアノ、SO3HまたはCO2Hから選択され;
R108は、水素またはメチルから選択され;
R109は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C3アルコキシ、NH2、NH(C1〜C3アルキル)、N(C1〜C3アルキル)2、CO2HまたはCO2C1〜C3アルキルから選択され;
R110は、ヒドロキシ、C1〜C3アルキル、ハロ、CO2H、CO2C1〜C3アルキル、CN、NH2、NH(C1〜C3アルキル)またはN(C1〜C3アルキル)2から選択され;
nは、0または1から3の整数であり;
mは、0または1から20の整数であり;
アルキル、アルケニルまたはアルキルオキシ基は場合によって、１回以上置換されていてもよい]
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項３２】
Yは、-O-、-S-、-NH-またはSO3から選択される、請求項31に記載の化合物。
【請求項３３】
R101は、水素、CO2HまたはCO2C1〜C3アルキルから選択される、請求項31に記載の化合物。
【請求項３４】
R102は、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、CO2H、CO2C1〜C20アルキル、CO2C2〜C20アルケニル、CO2(CH2)mCO2H、SO3H、SO3C1〜C20アルキル、SO3C2〜C30アルケニル、SO3(CH2)mCO2H、(CH2)mヒドロキシ、(CH2)mNH2、(CH2)mCNまたは(CH2)mハロから選択される、請求項31に記載の化合物。
【請求項３５】
R103は、水素、ヒドロキシまたはメトキシから選択される、請求項31に記載の化合物。
【請求項３６】
R104は、水素、ヒドロキシ、メチル、NH2またはCH2OHから選択される、請求項31に記載の化合物。
【請求項３７】
R105は、水素、ヒドロキシまたはメトキシから選択される、請求項31に記載の化合物。
【請求項３８】
R106は、水素、C1〜C3アルキル、C(O)NH2、C(O)NH(C1〜C3アルキル)、C(O)N(C1〜C3アルキル)2、C(S)NH2、C(S)NH(C1〜C3アルキル)またはC(S)N(C1〜C3アルキル)2から選択される、請求項31に記載の化合物。
【請求項３９】
R107は、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、NH2、ニトロまたはSO3Hから選択される、請求項31に記載の化合物。
【請求項４０】
R108は水素である、請求項31に記載の化合物。
【請求項４１】
6,7-ジメトキシ-2-アセトナフトン
2-カルボキシ-6-ヒドロキシナフタレン-5-スルホン酸
ペンチル6,7-ジヒドロキシ-2-ナフタレンスルホネート
2,3-ジヒドロナフト[2,3-b][1,4]ジオキシン-7-カルボン酸
メチル6-ヒドロキシ-2-ナフトエート
ドデカニル-6-ヒドロキシ-2-ナフトエート
[(6-ヒドロキシ-2ナフチル)カルボニル]オキシヘキサン酸
(6-メトキシ-6-オキソヘキシル)-6-ヒドロキシ-2-ナフトエート
6-ヒドロキシ-5-ニトロ-2-ナフトエ酸
エチル1,6-ジヒドロキシ-2-ナフトエート
エチル6-[(ジメチルアミノ)カルボニル]スルファニル-1-メトキシ-2-ナフトエート
エチル6-ヒドロキシ-1-メトキシ-2-ナフトエート
エチル6-[(ジメチルアミノ)チオカルボニル]オキシ-1-メトキシ-2-ナフトエート
7-メトキシ-3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸
メチル7-メトキシ-3-ヒドロキシ-2-ナフトエート
メチル7-メトキシ-3-メチル-2-ナフトエート
7-メトキシ-3-メチル-2-ナフトエ酸
5-ブロモ-6-メトキシ-2-メチル-3-ナフトエ酸
6-ヒドロキシ-[2-(1-ペンチルアミノ)メチル]-3-ナフトエ酸
メチル3-ブロモメチル-7-ヒドロキシ-2-ナフトエート
メチル7-メトキシ-2-ナフトエート
メチル7-ヒドロキシ-2-ナフトエート
メチル7-ヒドロキシ-8-ニトロ-2-ナフトエート
メチル6-ヒドロキシ-5-ニトロ-2-ナフトエート
メチル6-メトキシ-5-ニトロ-2-ナフトエート
メチル5-アミノ-6-メトキシ-2-ナフトエート
メチル6-メトキシ-2-ナフトエート
2-ヒドロキシメチル-6-メトキシナフタレン
2-ブロモメチル-6-メトキシ-ナフタレン
2-シアノメチル-6-メトキシナフタレン
2-(1-シアノ-1-ヘキス-5-エニル)-6-メトキシナフタレン
2-(6-メトキシ-2-ナフチル)ヘプト-6-エン酸
メチル2-(6-メトキシ-2-ナフチル)ヘプト-6-エノエート
7-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-2-ナフチル)ヘプタン酸
メチル6-メトキシ-8-メチル-2-ナフトエートエステル
からなる群から選択される、式(I)の化合物。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
MIFのサイトカインまたは生物学的活性が関与している疾患または状態を治療、予防または診断するための薬剤を製造する際の、式(I)
【化１】
[式中、
Yは、O、NR9またはS(O)qであり、
R1は、水素、C1〜C6アルキル、-(CR10R10')nハロ、-(CR10R10')nOR11、-(CR10R10')n-SR11、-(CR10R10')n-N(R12)2、-(CR1OR10')nS(O)R11、-(CR1OR10')nS(O)2R11、-(CR10R10')n-S(O)3R11、-(CR10R10')nC(O)R13、-(CR10R10')n-C(=NR14)R15または-(CR10R10')nR16から選択され;
R2は、水素、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、C2〜C20アルキニル、-(CR10R10')mOR17、-(CR10R10')mSR17、-(CR10R10')mNR18R19、-(CR10R10')mS(O)R20、-(CR10R10')mS(O)2R20、-(CR10R10')mC(O)R20、-(CR10R10')mC(S)R20、-(CR10R10')mC(=NR11)R15または-(CR10R10')mR16から選択され;
R3、R4およびR5は独立に、水素、Cl〜C3アルキル、-(CR10R10')n142、1010'n14、1010'ml4または1010'nハロから選択され 6は、水素、1〜6アルキル、1〜6アルキル、92、92、1010'n21から選択されるか、6および5は一緒になって、2tを形成してもよく、およびは独立に、、または14から選択することができ 7およびR8は独立に、水素、C1〜C3アルキル、C2〜C3アルケニル、C2〜C3アルキニルまたは-(CR10R10')nR22から選択され;
R9はそれぞれ独立に、HまたはC1〜C6アルキルから選択され;
R10およびR10'はそれぞれ独立に、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ハロゲン、OR11、SR11、C1〜C3アルコキシ、CO2R14、N(R14)2、-CN、NO2、アリールまたはヘテロシクリルから選択され;
R11は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R12はそれぞれ独立に、水素、C1〜C6アルキル、NH-C(=NR14)R15、C(O)R14またはC(S)R14から選択され;
R13は、水素、C1〜C6アルキル、OR14、SR14またはN(R14)2であり;
R14はそれぞれ独立に、水素またはC1〜C3アルキルであり;
R15はC1〜C6アルキル、NH2、NH(C1〜C3アルキル)またはN(C1〜C3アルキル)2、OR23またはSR23であり;
R16は、ヒドロキシ、C1〜C3アルコキシ、SH、SC1〜C3アルキル、ハロ、C(O)R31、C(R24)3、CN、アリールまたはヘテロシクリルであり;
R17は、水素、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、C2〜C20アルキニル、(CR26R26')SR27、C(O)R25、CO2R25、C(S)R25、C(S)OR25、S(O)R25、S(O)2R25、[C(O)CH(R29)NH]r-R23または[糖]rから選択され;
R18およびR19は独立に、水素、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、C2〜C20アルキニル、(CR26R26')sR27、C(O)R25、C(S)R25、S(O)R25、S(O)2R25、[C(O)CH(R29)NH]r-R23、[糖]r、C(=NR23)NH2またはNH-C(=NR23)NH2から選択され;
R20は、水素、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、C2〜C20アルキニル、OR28、SR28、N(R28)2、[NH-CHR29C(O)]r-OR23、[糖]rまたは(CR26R26')sR27から選択され;
R21は、OR28、SR28、ハロまたはN(R25)2であり;
R22は、ハロ、CO2H、SO3H、NO2、NH2、CO2C1〜C3アルキル、SO3C1〜C3アルキルまたはC(R24)3であり;
R23は、水素またはC1〜C3アルキルであり;
R24はそれぞれ独立に、水素、ClまたはFから選択され;
R25はそれぞれ独立に、水素、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、C2〜C20アルキニル、アリールまたは(CR26R26')sR27から選択され;
R26およびR26'はそれぞれ独立に、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C3アルコキシ、CO2H、CO2C1〜C3アルキル、NH2、NH(C1〜C3アルキル)、N(C1〜C3アルキル)2、CN、NO2、アリールまたはヘテロアリールから選択され;
R27は、ヒドロキシ、C1〜C3アルコキシ、SH、SC1〜C3アルキル、ハロ、NH2、NH(C1〜C3アルキル)、N(C1〜C3アルキル)2、C(O)R31、アリールまたはヘテロシクリルであり;
R28はそれぞれ独立に、水素、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、C2〜C20アルキニルまたは(CR26R26')sR30から選択され;
R29は、アミノ酸の特性基であり;
R30は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C3アルコキシ、NH2、NH(C1〜C3アルキル)、N(C1〜C3アルキル)2、C(O)R31、アリールまたはヘテロシクリルであり;
R31は、C1〜C3アルキル、OH、C1〜C3アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルオキシであり;
qは、0、1、2または3であり;
nは、0、1、2または3であり;
mは、0または1から20であり;
rは、1から5であり;
sは、1から10であり;
tは、1または2であり;
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アリールまたはヘテロシクリル基は場合によって、１回以上置換されていてもよい]
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項２】
R1は、水素、C1〜C6アルキル、(CH2)nOH、(CH2)nNH2、(CH2)nSH、(CH2)nCF3、(CH2)nCO2H、(CH2)nCO2C1〜C3アルキル、(CH2)nC(O)NH2、(CH2)nC(O)NHC1〜C3アルキル、(CH2)nC(O)N(C1〜C3アルキル)2、(CH2)nSO3Hまたは(CH2)nSO3C1〜C3アルキルであり、nが、0、1、2または3である、請求項1に記載の使用。
【請求項３】
R2は、C2〜C20アルキル、C1〜C20アルケニル、(CR10R10')mOH、(CR10R10')mOC1 〜C20アルキル、(CR10R10')mOC2〜C20アルケニル、(CR10R10')mOC(O)C1〜C20アルキル、(CR10R10')mOC(O)C2〜C20アルケニル、(CR10R10')mOC(O)アリール、(CR10R10')mO[C(O)CH(R29)NH]r-H、(CR10R10')mO[糖]r、(CR10R10')mNHC1〜C20アルキル、(CR10R10')mN(C1〜C20アルキル)2、(CR10R10')mNHC2〜C20アルケニル、(CR10R10')mN(C2〜C20アルケニル)2、(CR10R10'mN(C1〜C20アルキル)(C2〜C20アルケニル)、(CR10R10')mNHC(O)C1〜C20アルキル、(CR10R10')mNHC(O)C2〜C20アルケニル、(CR10R10')mNHC(O)アリール、(CR10R10')mNH[C(O)CH(R29)NH]r-H、(CR10R10')mNH-[糖]r、(CR10R10')mSO3H、(CR10R10')mSO3C1〜C20アルキル、(CR10R10')mSO3C2〜C20アルケニル、(CR10R10')mC(O)C1〜C20アルキル、(CR10R10')mC(O)C2〜C20アルケニル、(CR10R10')mCO2H、(CR10R10')mCO2C1〜C20アルキル、(CR10R10')mCO2C2〜C20アルケニル、(CR10R10')mC(O)NHC1〜C20アルキル、(CR10R10')mC(O)N(C1〜C20アルキル)2、(CR10R10')mC(O)NHC2〜C20アルケニル、(CR10R10')mC(O)N(C2〜C20アルケニル)2、(CR10R10')mC(O)N(C1〜C20アルキル)(C2〜C20アルケニル)、(CR10R10')mC(O)[NHCH(R29)C(O)]r-OH、(CR10R10')mC(O)[糖]r、(CR10R10')mハロ、(CR10R10')mCN、(CR10R10')mヘテロシクリル、(CR10R10')mアリール、(CR10R10')mNHC(=NH)NH2、(CR10R10')mSO2NHC1〜C20アルキル、(CR10R10')mC(O)O(CH2)1〜10CO2Hまたは(CR10R10')mC(O)O(CH2)1〜10CO2C1〜C3アルキルから選択され; R10およびR10'はそれぞれ独立に、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ハロゲン、OH、OC1〜C6アルキル、CO2H、CO2C1〜C3アルキル、NH2、NHC1〜C3アルキル、-N(C1〜C3アルキル)2、CN、NO2、アリールまたはヘテロシクリルから選択され;R29は、アミノ酸の特性基であり、mは、0または1から20の整数であり、rは、1から5の整数である、請求項1または２に記載の使用。
【請求項４】
R3は、水素、ハロ、NH2、OH、OC1〜C3アルキル、SHまたはSC1〜C3アルキルから選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
R4は、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、(CH2)nNH2、(CH2)nNHC1〜C3アルキル、(CH2)nNH(C1〜C3アルキル)2、(CH2)nOHまたは(CH2)nOC1〜C3アルキルから選択され、nは、0、1、2または3である、請求項1から4のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
R5は、水素、ハロゲン、(CH2)nNH2、(CH2)nOH、(CH2)nOC1〜C3アルキル、(CH2)nSHまたは(CH2)nSC1〜C3アルキルから選択され、nは、0、1、2または3である、請求項1から5のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７】
R6は、水素、C1〜C3アルキル、C(O)C1〜C3アルキル、C(O)NH(C1〜C3アルキル)、C(O)N(C1〜C3アルキル)2、C(S)NH(C1〜C3アルキル)またはC(S)N(C1〜C3アルキル)2から選択される、請求項1から6のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８】
R5およびR6Yが一緒になって、-X-(CH2)t-Z-を形成し、XおよびZが独立に、OおよびSから選択され、tが1または2である、請求項1から5のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９】
R7は、水素、C1〜C3アルキル、(CH2)nSO3H、(CH2)nNO2、(CH2)nOH、(CH2)nCO2H、(CH2)nNH2、(CH2)nハロ、(CH2)nCH2ハロ、(CH2)nCH(ハロ)2または(CH2)nC(ハロ)3から選択され、nは、0、1、2または3である、請求項1から8のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０】
疾患または状態が、自己免疫疾患、充実性もしくは造血性腫瘍または慢性もしくは急性炎症疾患から選択される、請求項1から9のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１】
疾患または状態が、リウマチ病、脊椎関節症、結晶性関節症、ライム病、結合組織病、脈管炎、糸球体腎炎、間質性腎炎、炎症性腸疾患、消化性潰瘍性疾患、胃炎、食道炎、肝臓疾患、自己免疫疾患、肺疾患、原発性または転移性のがん、アテローム硬化症、視床下部-下垂体-副腎軸の疾患、脳疾患、角膜疾患、虹彩炎、虹彩毛様体炎、白内障、ブドウ膜炎、サルコイドーシス、血管形成の変化を特徴とする疾患、子宮内膜機能、乾癬、内毒素(敗血症性)ショック、外毒素(敗血症性)ショック、感染性(真性敗血症性)ショック、感染の他の合併症、骨盤内炎症性疾患、移植拒絶、アレルギー、アレルギー性鼻炎、骨疾患、アトピー性皮膚炎、UV(B)誘発真皮細胞活性化、マラリア合併症、真性糖尿病、疼痛、外傷また虚血の炎症性予後、睾丸機能不全および創傷治癒を含む群から選択される、請求項1から9のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１２】
疾患または状態が、慢性関節リウマチ、変形性関節症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、反応性関節炎、ライター症候群、痛風、偽痛風、ピロリン酸カルシウム沈着疾患、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、多発性筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、結節性多発性動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、チャーグ-ストラウス症候群、潰瘍性大腸炎、クローン病、肝硬変、肝炎、真性糖尿病、甲状腺炎、重症筋無力症、硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、広汎性間質性肺疾患、塵肺、線維化性肺胞炎、ぜん息、気管支炎、気管支拡張、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、結腸がん、リンパ腫、肺がん、黒色腫、前立腺がん、乳がん、胃がん、白血病、子宮頚がんおよび転移がん、虚血性心疾患、心筋梗塞、発作、末梢血管疾患、アルツハイマー病、多発性硬化症、糖尿病性網膜症、分娩、子宮内膜症、骨粗しょう症、ページェット病、日焼けおよび皮膚がんからなる群から選択される、請求項1から9のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１３】
薬剤を製造する際に、第2の治療薬を使用することを含む、請求項1から12のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１４】
第2の治療薬は、グルココルチコイドである、請求項13に記載の使用。
【請求項１５】
グルココルチコイドによる治療が適応である疾患または状態を予防または治療するための薬剤を製造する際の、グルココルチコイドおよび請求項1から9のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項１６】
哺乳動物でのステロイド耐性疾患を治療するための薬剤を製造する際の、グルココルチコイドおよび請求項1から9のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項１７】
請求項1から9のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグおよび薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含有する、薬剤組成物。
【請求項１８】
グルココルチコイドをさらに含有する、請求項17に記載の薬剤組成物。
【請求項１９】
式(II)
【化２】
[式中、
Yは、-O-、-NH-、-NC1〜C3アルキル-または-S(O)q-から選択され;
R101は、水素、C1〜C6アルキル、CO2HまたはCO2C1〜C6アルキルから選択され;
R102は、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、CO2H、CO2C1〜C20アルキル、CO2C2〜C20アルケニル、CO2(CH2)mR109、SO3H、SO3C1〜C20アルキル、SO3C2〜C20アルケニル、SO3(CH2)mR109、C(O)C1〜C20アルキルまたは(CH2)mR110から選択され;
R103は、水素、ヒドロキシ、メトキシまたはC1〜C3アルキルから選択され;
R104は、水素、C1〜C3アルキル、NH2、NH(C1〜C3アルキル)、N(C1〜C3アルキル)2または(CH2)nOHから選択され;
R105は、水素、(CH2)nOHまたは(CH2)nOC1〜C3アルキルから選択され;
R106は、水素、C1〜C3アルキル、C(O)NH2、C(O)NH(C1〜C3アルキル)、C(O)N(C1〜C3アルキル)2、C(S)NH2、C(S)NH(C1〜C3アルキル)またはC(S)N(C1〜C3アルキル)2から選択され;
R107は、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、シアノ、SO3HまたはCO2Hから選択され;
R108は、水素またはメチルから選択され;
R109は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C3アルコキシ、NH2、NH(C1〜C3アルキル)、N(C1〜C3アルキル)2、CO2HまたはCO2C1〜C3アルキルから選択され;
R110は、ヒドロキシ、C1〜C3アルキル、ハロ、CO2H、CO2C1〜C3アルキル、CN、NH2、NH(C1〜C3アルキル)またはN(C1〜C3アルキル)2から選択され;
nは、0または1から3の整数であり;
mは、0または1から20の整数であり;
アルキル、アルケニルまたはアルキルオキシ基は場合によって、１回以上置換されていてもよい]
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１】
MIFと、サイトカインまたは生物学的活性阻害有効量の式(I)
【化１】
[式中、
Yは、O、NR9またはS(O)qであり、
R1は、水素、C1〜C6アルキル、-(CR10R10')nハロ、-(CR10R10')nOR11、-(CR10R10')n-SR11、-(CR10R10')n-N(R12)2、-(CR1OR10')nS(O)R11、-(CR1OR10')nS(O)2R11、-(CR10R10')n-S(O)3R11、-(CR10R10')nC(O)R13、-(CR10R10')n-C(=NR14)R15または-(CR10R10')nR16から選択され;
R2は、水素、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、C2〜C20アルキニル、-(CR10R10')mOR17、-(CR10R10')mSR17、-(CR10R10')mNR18R19、-(CR10R10')mS(O)R20、-(CR10R10')mS(O)2R20、-(CR10R10')mC(O)R20、-(CR10R10')mC(S)R20、-(CR10R10')mC(=NR11)R15または-(CR10R10')mR16から選択され;
R3、R4およびR5は独立に、水素、Cl〜C3アルキル、-(CR10R10')nN(R14)2、-(CR10R10')nOR14、-(CR10R10')mSRl4または-(CR10R10')nハロから選択され;
R6は、水素、C1〜C6アルキル、-C(O)C1〜C6アルキル、-C(O)N(R9)2-、-C(S)N(R9)2-、-(CR10R10')nR21から選択されるか、R6YおよびR5は一緒になって、-X-(CH2)t-Z-を形成してもよく、XおよびZは独立に、O、SまたはNR14から選択することができ;
R7およびR8は独立に、水素、C1〜C3アルキル、C2〜C3アルケニル、C2〜C3アルキニルまたは-(CR10R10')nR22から選択され;
R9はそれぞれ独立に、HまたはC1〜C6アルキルから選択され;
R10およびR10'はそれぞれ独立に、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ハロゲン、OR11、SR11、C1〜C3アルコキシ、CO2R14、N(R14)2、-CN、NO2、アリールまたはヘテロシクリルから選択され;
R11は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R12はそれぞれ独立に、水素、C1〜C6アルキル、NH-C(=NR14)R15、C(O)R14またはC(S)R14から選択され;
R13は、水素、C1〜C6アルキル、OR14、SR14またはN(R14)2であり;
R14はそれぞれ独立に、水素またはC1〜C3アルキルであり;
R15はC1〜C6アルキル、NH2、NH(C1〜C3アルキル)またはN(C1〜C3アルキル)2、OR23またはSR23であり;
R16は、ヒドロキシ、C1〜C3アルコキシ、SH、SC1〜C3アルキル、ハロ、C(O)R31、C(R24)3、CN、アリールまたはヘテロシクリルであり;
R17は、水素、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、C2〜C20アルキニル、(CR26R26')SR27、C(O)R25、CO2R25、C(S)R25、C(S)OR25、S(O)R25、S(O)2R25、[C(O)CH(R29)NH]r-R23または[糖]rから選択され;
R18およびR19は独立に、水素、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、C2〜C20アルキニル、(CR26R26')sR27、C(O)R25、C(S)R25、S(O)R25、S(O)2R25、[C(O)CH(R29)NH]r-R23、[糖]r、C(=NR23)NH2またはNH-C(=NR23)NH2から選択され;
R20は、水素、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、C2〜C20アルキニル、OR28、SR28、N(R28)2、[NH-CHR29C(O)]r-OR23、[糖]rまたは(CR26R26')sR27から選択され;
R21は、OR28、SR28、ハロまたはN(R25)2であり;
R22は、ハロ、CO2H、SO3H、NO2、NH2、CO2C1〜C3アルキル、SO3C1〜C3アルキルまたはC(R24)3であり;
R23は、水素またはC1〜C3アルキルであり;
R24はそれぞれ独立に、水素、ClまたはFから選択され;
R25はそれぞれ独立に、水素、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、C2〜C20アルキニル、アリールまたは(CR26R26')sR27から選択され;
R26およびR26'はそれぞれ独立に、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C3アルコキシ、CO2H、CO2C1〜C3アルキル、NH2、NH(C1〜C3アルキル)、N(C1〜C3アルキル)2、CN、NO2、アリールまたはヘテロアリールから選択され;
R27は、ヒドロキシ、C1〜C3アルコキシ、SH、SC1〜C3アルキル、ハロ、NH2、NH(C1〜C3アルキル)、N(C1〜C3アルキル)2、C(O)R31、アリールまたはヘテロシクリルであり;
R28はそれぞれ独立に、水素、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、C2〜C20アルキニルまたは(CR26R26')sR30から選択され;
R29は、アミノ酸の特性基であり;
R30は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C3アルコキシ、NH2、NH(C1〜C3アルキル)、N(C1〜C3アルキル)2、C(O)R31、アリールまたはヘテロシクリルであり;
R31は、C1〜C3アルキル、OH、C1〜C3アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルオキシであり;
qは、0、1、2または3であり;
nは、0、1、2または3であり;
mは、0または1から20であり;
rは、1から5であり;
sは、1から10であり;
tは、1または2であり;
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アリールまたはヘテロシクリル基は場合によって、1回以上置換されていてもよい]
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを接触させることを含む、MIFのサイトカインまたは生物学的活性を阻害する方法。
【請求項２】
Yは、O、NH、NC1〜C6アルキルまたはS(O)qであり、qが、0、1、2または3である、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
R1は、水素、C1〜C6アルキル、(CH2)nOH、(CH2)nNH2、(CH2)nSH、(CH2)nCF3、(CH2)nCO2H、(CH2)nCO2C1〜C3アルキル、(CH2)nC(O)NH2、(CH2)nC(O)NHC1〜C3アルキル、(CH2)nC(O)N(C1〜C3アルキル)2、(CH2)nSO3Hまたは(CH2)nSO3C1〜C3アルキルであり、nが、0、1、2または3である、請求項1に記載の方法。
【請求項４】
R2は、C2〜C20アルキル、C1〜C20アルケニル、(CR10R10')mOH、(CR10R10')mOC1 〜C20アルキル、(CR10R10')mOC2〜C20アルケニル、(CR10R10')mOC(O)C1〜C20アルキル、(CR10R10')mOC(O)C2〜C20アルケニル、(CR10R10')mOC(O)アリール、(CR10R10')mO[C(O)CH(R29)NH]r-H、(CR10R10')mO[糖]r、(CR10R10')mNHC1〜C20アルキル、(CR10R10')mN(C1〜C20アルキル)2、(CR10R10')mNHC2〜C20アルケニル、(CR10R10')mN(C2〜C20アルケニル)2、(CR10R10'mN(C1〜C20アルキル)(C2〜C20アルケニル)、(CR10R10')mNHC(O)C1〜C20アルキル、(CR10R10')mNHC(O)C2〜C20アルケニル、(CR10R10')mNHC(O)アリール、(CR10R10')mNH[C(O)CH(R29)NH]r-H、(CR10R10')mNH-[糖]r、(CR10R10')mSO3H、(CR10R10')mSO3C1〜C20アルキル、(CR10R10')mSO3C2〜C20アルケニル、(CR10R10')mC(O)C1〜C20アルキル、(CR10R10')mC(O)C2〜C20アルケニル、(CR10R10')mCO2H、(CR10R10')mCO2C1〜C20アルキル、(CR10R10')mCO2C2〜C20アルケニル、(CR10R10')mC(O)NHC1〜C20アルキル、(CR10R10')mC(O)N(C1〜C20アルキル)2、(CR10R10')mC(O)NHC2〜C20アルケニル、(CR10R10')mC(O)N(C2〜C20アルケニル)2、(CR10R10')mC(O)N(C1〜C20アルキル)(C2〜C20アルケニル)、(CR10R10')mC(O)[NHCH(R29)C(O)]r-OH、(CR10R10')mC(O)[糖]r、(CR10R10')mハロ、(CR10R10')mCN、(CR10R10')mヘテロシクリル、(CR10R10')mアリール、(CR10R10')mNHC(=NH)NH2、(CR10R10')mSO2NHC1〜C20アルキル、(CR10R10')mC(O)O(CH2)1〜10CO2Hまたは(CR10R10')mC(O)O(CH2)1〜10CO2C1〜C3アルキルから選択され; R10およびR10'はそれぞれ独立に、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ハロゲン、OH、OC1〜C6アルキル、CO2H、CO2C1〜C3アルキル、NH2、NHC1〜C3アルキル、-N(C1〜C3アルキル)2、CN、NO2、アリールまたはヘテロシクリルから選択され;R29は、アミノ酸の特性基であり、mは、0または1から20の整数であり、rは、1から5の整数である、請求項1に記載の方法。
【請求項５】
R3は、水素、ハロ、NH2、OH、OC1〜C3アルキル、SHまたはSC1〜C3アルキルから選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項６】
R4は、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、(CH2)nNH2、(CH2)nNHC1〜C3アルキル、(CH2)nNH(C1〜C3アルキル)2、(CH2)nOHまたは(CH2)nOC1〜C3アルキルから選択され、nは、0、1、2または3である、請求項1に記載の方法。
【請求項７】
R5は、水素、ハロゲン、(CH2)nNH2、(CH2)nOH、(CH2)nOC1〜C3アルキル、(CH2)nSHまたは(CH2)nSC1〜C3アルキルから選択され、nは、0、1、2または3である、請求項1に記載の方法。
【請求項８】
R6は、水素、C1〜C3アルキル、C(O)C1〜C3アルキル、C(O)NH(C1〜C3アルキル)、C(O)N(C1〜C3アルキル)2、C(S)NH(C1〜C3アルキル)またはC(S)N(C1〜C3アルキル)2から選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項９】
R5およびR6Yが一緒になって、-X-(CH2)t-Z-を形成し、XおよびZが独立に、OおよびSから選択され、tが1または2である、請求項1に記載の方法。
【請求項１０】
R7は、水素、C1〜C3アルキル、(CH2)nSO3H、(CH2)nNO2、(CH2)nOH、(CH2)nCO2H、(CH2)nNH2、(CH2)nハロ、(CH2)nCH2ハロ、(CH2)nCH(ハロ)2または(CH2)nC(ハロ)3から選択され、nは、0、1、2または3である、請求項1に記載の方法。
【請求項１１】
R8は、水素、C1〜C3アルキルまたは(CH2)nR22から選択され、R22は、ハロ、CH2ハロ、CH(ハロ)2またはC(ハロ)3であり、nは、0、1、2または3である、請求項1に記載の方法。
【請求項１２】
各(CR10R10')のR10およびR10'の少なくとも1個が水素である、請求項1に記載の方法。
【請求項１３】
各(CR26R26')のR26およびR26'の少なくとも1個が水素である、請求項1に記載の方法。
【請求項１４】
Yは、O、NR9またはS(O)qであり;
R1は、水素、C1〜C6アルキル、-(CH2)nC(O)R13、-(CH2)nS(O)3R11、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-(CH2)nSHまたは-(CH2)nCF3であり、R11およびR13は、請求項1に記載されており;
R2は、水素、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、C2〜C20アルキニル、-(CR10R10')mOR17、-(CR10R10')mSR17、-(CR10R10')mNR18R19、-(CR10R10')mS(O)R20、-(CR10R10')mS(O)2R20、-(CR10R10')mC(O)R20、-(CR10R10')mC(S)R20、-(CR10R10')mC(=NR11)R15または-(CR10R10')mR16から選択され、m、R10、R10'、R11、R15、R16、R17、R18、R19、R20は、請求項1に記載のとおりであり;
R3は、水素、ハロ、アミノ、OH、OC1〜C3アルキルまたはSHから選択され;
R4は、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、(CH2)nNH2、(CH2)nNHC1〜C3アルキル、(CH2)nNH(C1〜C3アルキル)2、(CH2)nOHまたは(CH2)nOC1〜C3アルキルから選択され;
R5は、水素、ハロゲン、(CH2)nNH2、(CH2)nOH、(CH2)nOC1〜C3アルキル、(CH2)nSHまたは(CH2)nSC1〜C3アルキルから選択され;
R6は、水素、C1〜C3アルキル、CH2ハロ、C(O)NH(C1〜C3アルキル)、C(O)N(C1〜C3アルキル)2、C(S)NH(C1〜C3アルキル)またはC(S)N(C1〜C3アルキル)2、CH2OHまたはCH2SHであるか、または、
R5およびYR6は一緒になって、X-(CH2)t-Zを形成し、XおよびZは独立に、OおよびSから選択され;
R7は、水素、C1〜C3アルキルまたは(CH2)nSO3H、(CH2)nNO2、(CH2)nOH、(CH2)nCO2H、(CH2)nNH2、(CH2)nハロ、(CH2)nCH2ハロ、(CH2)nCH(ハロ)2または(CH2)nC(ハロ)3から選択され、
R8は、水素、C1〜C3アルキルまたは(CH2)nハロであり、
qおよびnは、0、1、2または3である、請求項1に記載の方法。
【請求項１５】
Yは、O、NR9またはS(O)qであり;
R1は、水素、(CH2)nCO2H、(CH2)nCO2C1〜C3アルキル、(CH2)nSO3H、(CH2)nNH2、C1〜C3アルキル、(CH2)nOHまたは(CH2)nCF3であり;
R2は、水素、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、C2〜C20アルキニル、-(CR10R10')mOR17、-(CR10R10')mSR17、-(CR10R10')mNR18R19、-(CR10R10')mS(O)R20、-(CR10R10')mS(O)2R20、-(CR10R10')mC(O)R20、-(CR10R10')mC(S)R20、-(CR10R10')mC(=NR11)R15または-(CR10R10')mR16から選択され、m、R10、R10'、R11、R15、R16、R17、R18、R19、R20は、請求項1に記載のとおりであり;
R3は、水素、OHまたはOC1〜C3アルキルから選択され、
R4は、水素、C1〜C3アルキル、(CH2)nNH2、(CH2)nOHまたは(CH2)nOC1〜C3アルキルから選択され;
R5は、水素、(CH2)nOHまたは(CH2)nOC1〜C3アルキルであり;
R6は、水素、C1〜C3アルキル、CH2ハロ、C(O)NH(C1〜C3アルキル)、C(O)N(C1〜C3アルキル)2、C(S)NH(C1〜C3アルキル)またはC(S)N(C1〜C3アルキル)2、CH2OHまたはCH2SHであるか、または;
R5およびR6は一緒になって、-O-(CH2)t-Oを形成し、tは、1または2であり;
R7は、水素、(CH2)nSO3H、(CH2)nNO2、(CH2)nNH2または(CH2)nハロから選択され、
R8は、水素、CH3、CF3またはCCl3であり;
qおよびnは、0、1、2または3である、請求項1に記載の方法。
【請求項１６】
Yは、O、NR9またはS(O)qであり;
R1は、水素、(CH2)nCO2H、(CH2)nCO2C1〜C3アルキル、(CH2)nSO3H、(CH2)nNH2、C1〜C3アルキル、(CH2)nOHまたは(CH2)nCF3であり;
R2は、水素、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、-(CR10R10')mOH、-(CR10R10')mNHC1〜C20アルキル、-(CR10R10')mNH[C(O)CH(R29)NH]-H、-(CR10R10')mSO3H、-(CR10R10')mSO3C1〜C20アルキル、-(CR10R10')mC(O)C1〜C20アルキル、-(CR10R10')mCO2H、-(CR10R10')mCO2C1〜C20アルキル、-(CR10R10')mCN、-(CR10R10')mハロ、-(CR10R10')mアリール、-(CR10R10')mヘテロシクリル、-(CR10R10')mNHC(=NH)NH2、-(CR10R10')mSO2NHC1〜C20アルキル、CO2(CH2)1〜10CO2HまたはCO2(CH2)1〜10CO2C1〜C3アルキルから選択され、m、R10およびR10'は、請求項1の記載のとおりであり;
R3は、水素、OHまたはOC1〜C3アルキルから選択され、
R4は、水素、C1〜C3アルキル、(CH2)nNH2、(CH2)nOHまたは(CH2)nOC1〜C3アルキルから選択され;
R5は、水素、(CH2)nOHまたは(CH2)nOC1〜C3アルキルであり;
R6は、水素、C1〜C3アルキル、CH2ハロ、C(O)NH(C1〜C3アルキル)、C(O)N(C1〜C3アルキル)2、C(S)NH(C1〜C3アルキル)またはC(S)N(C1〜C3アルキル)2、CH2OHまたはCH2SHであるか、または;
R5およびR6は一緒になって、-O-(CH2)t-Oを形成し、tは、1または2であり;
R7は、水素、(CH2)nSO3H、(CH2)nNO2、(CH2)nNH2または(CH2)nハロから選択され、
R8は、水素、CH3、CF3またはCCl3であり;
qおよびnは、0、1、2または3である、請求項1に記載の方法。
【請求項１７】
式(I)の化合物は、式(II):
【化２】
[式中、
Yは、-O-、-NH-、-NC1〜C3アルキル-または-S(O)q-から選択され;
R101は、水素、C1〜C6アルキル、CO2HまたはCO2C1〜C6アルキルから選択され;
R102は、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、CO2H、CO2C1〜C20アルキル、CO2C2〜C20アルケニル、CO2(CH2)mR109、SO3H、SO3C1〜C20アルキル、SO3C2〜C20アルケニル、SO3(CH2)mR109、C(O)C1〜C20アルキルまたは(CH2)mR110から選択され;
R103は、水素、ヒドロキシ、メトキシまたはC1〜C3アルキルから選択され;
R104は、水素、C1〜C3アルキル、NH2、NH(C1〜C3アルキル)、N(C1〜C3アルキル)2または(CH2)nOHから選択され;
R105は、水素、(CH2)nOHまたは(CH2)nOC1〜C3アルキルから選択され;
R106は、水素、C1〜C3アルキル、C(O)NH2、C(O)NH(C1〜C3アルキル)、C(O)N(C1〜C3アルキル)2、C(S)NH2、C(S)NH(C1〜C3アルキル)またはC(S)N(C1〜C3アルキル)2から選択され;
R107は、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、シアノ、SO3HまたはCO2Hから選択され;
R108は、水素またはメチルから選択され;
R109は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C3アルコキシ、NH2、NH(C1〜C3アルキル)、N(C1〜C3アルキル)2、CO2HまたはCO2C1〜C3アルキルから選択され;
R110は、ヒドロキシ、C1〜C3アルキル、ハロ、CO2H、CO2C1〜C3アルキル、CN、NH2、NH(C1〜C3アルキル)またはN(C1〜C3アルキル)2から選択され;
nは、0または1から3の整数であり;
mは、0または1から20の整数であり;
アルキル、アルケニルまたはアルキルオキシ基は場合によって、１回以上置換されていてもよい]
の化合物である、請求項1に記載の方法。
【請求項１８】
式(I)の化合物は、
6,7-ジヒドロキシ-2-ナフタレン
6,7-ジメトキシ-2-ナフタレン
6,7-ジメトキシ-2-アセトナフトン
6,7-ジメトキシ-2-ナフトエ酸
2-カルボキシ-6-ヒドロキシナフタレン-5-スルホン酸
6,7-ジヒドロキシ-2-ナフタレンスルホン酸
ペンチル6,7-ジヒドロキシ-2-ナフタレンスルホネート
6-ヒドロキシ-2-ナフタレンスルホン酸
6-メチルアミノ-2-ナフタレンスルホン酸
2,3-ジヒドロナフト[2,3-b][1,4]ダイオキシン-7-カルボン酸
メチル6-ヒドロキシ-2-ナフトエート
ドデカニル-6-ヒドロキシ-2-ナフトエート
[(6-ヒドロキシ-2-ナフチル)カルボニル]オキシヘキサン酸
(6-メトキシ-6-オキソヘキシル)-6-ヒドロキシ-2-ナフトエート
6-ヒドロキシ-5-ニトロ-2-ナフトエ酸
エチル1,6-ジヒドロキシ-2-ナフトエート
エチル6-[(ジメチルアミノ)カルボニル]スルファニル-1-メトキシ-2-ナフトエート
エチル6-ヒドロキシ-1-メトキシ-2-ナフトエート
エチル6-[(ジメチルアミノ)チオカルボニル]オキシ-1-メトキシ-2-ナフトエート
7-メトキシ-3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸
メチル7-メトキシ-3-ヒドロキシ-2-ナフトエート
メチル7-メトキシ-3-メチル-2-ナフトエート
7-メトキシ-3-メチル-2-ナフトエ酸
5-ブロモ-6-メトキシ-2-メチル-3-ナフトエ酸
6-ヒドロキシ-[2-(1-ペンチルアミノ)メチル]-3-ナフトエ酸
メチル3-ブロモメチル-7-ヒドロキシ-2-ナフトエート
メチル7-メトキシ-2-ナフトエート
メチル7-ヒドロキシ-2-ナフトエート
メチル7-ヒドロキシ-8-ニトロ-2-ナフトエート
メチル6-ヒドロキシ-5-ニトロ-2-ナフトエート
メチル6-メトキシ-5-ニトロ-2-ナフトエート
メチル5-アミノ-6-メトキシ-2-ナフトエート
メチル6-メトキシ-2-ナフトエート
2-ヒドロキシメチル-6-メトキシナフタレン
2-ブロモメチル-6-メトキシ-ナフタレン
2-シアノメチル-6-メトキシナフタレン
2-(1-シアノ-1-ヘキス-5-エニル)-6-メトキシナフタレン
2-(6-メトキシ-2-ナフチル)ヘプト-6-エン酸
メチル2-(6-メトキシ-2-ナフチル)ヘプト-6-エノエート
7-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-2-ナフチル)ヘプタン酸
メチル6-メトキシ-8-メチル-2-ナフトエートエステル
6-ヒドロキシ-2-ナフタノン酸
6-メトキシ-α-メチル-2-ナフタレン酢酸
2,6-ナフタレンジスルホン酸
からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項１９】
MIFサイトカインまたは生物学的活性が関与している疾患または状態を治療、予防または診断する方法において、治療的、予防的または診断的に有効な量の、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
【請求項２０】
疾患または状態が、自己免疫疾患、充実性もしくは造血性腫瘍または慢性もしくは急性炎症疾患から選択される、請求項19に記載の方法。
【請求項２１】
疾患または状態が、リウマチ病、脊椎関節症、結晶性関節症、ライム病、結合組織病、脈管炎、糸球体腎炎、間質性腎炎、炎症性腸疾患、消化性潰瘍性疾患、胃炎、食道炎、肝臓疾患、自己免疫疾患、肺疾患、原発性または転移性のがん、アテローム硬化症、視床下部-下垂体-副腎軸の疾患、脳疾患、角膜疾患、虹彩炎、虹彩毛様体炎、白内障、ブドウ膜炎、サルコイドーシス、血管形成の変化を特徴とする疾患、子宮内膜機能、乾癬、内毒素(敗血症性)ショック、外毒素(敗血症性)ショック、感染性(真性敗血症性)ショック、感染の他の合併症、骨盤内炎症性疾患、移植拒絶、アレルギー、アレルギー性鼻炎、骨疾患、アトピー性皮膚炎、UV(B)誘発真皮細胞活性化、マラリア合併症、真性糖尿病、疼痛、外傷また虚血の炎症性予後、睾丸機能不全および創傷治癒を含む群から選択される、請求項19に記載の方法。
【請求項２２】
疾患または状態が、慢性関節リウマチ、変形性関節症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、反応性関節炎、ライター症候群、痛風、偽痛風、ピロリン酸カルシウム沈着疾患、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、多発性筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、結節性多発性動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、チャーグ-ストラウス症候群、潰瘍性大腸炎、クローン病、肝硬変、肝炎、真性糖尿病、甲状腺炎、重症筋無力症、硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、広汎性間質性肺疾患、塵肺、線維化性肺胞炎、ぜん息、気管支炎、気管支拡張、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、結腸がん、リンパ腫、肺がん、黒色腫、前立腺がん、乳がん、胃がん、白血病、子宮頚がんおよび転移がん、虚血性心疾患、心筋梗塞、発作、末梢血管疾患、アルツハイマー病、多発性硬化症、糖尿病性網膜症、分娩、子宮内膜症、骨粗しょう症、ページェット病、日焼けおよび皮膚がんからなる群から選択される、請求項21に記載の方法。
【請求項２３】
対象がヒトである、請求項19に記載の方法。
【請求項２４】
請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグおよび薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含有する、薬剤組成物。
【請求項２５】
グルココルチコイドをさらに含有する、請求項24に記載の薬剤組成物。
【請求項２６】
請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグおよび第2の治療薬を哺乳動物に投与することを含む、MIFサイトカインまたは生物学的活性が関与している疾患または状態を治療または予防する方法。
【請求項２７】
第2の治療薬は、グルココルチコイドである、請求項26に記載の方法。
【請求項２８】
グルココルチコイドおよび請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを哺乳動物に投与することを含む、グルココルチコイドによる治療が適応である疾患または状態を予防または治療する方法。
【請求項２９】
グルココルチコイドおよび請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを哺乳動物に投与することを含む、ステロイド耐性疾患を治療する方法。
【請求項３０】
グルココルチコイドと同時に、別々に、または連続して、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む、哺乳動物でグルココルチコイドの効果を増強する方法。
【請求項３１】
式(II):
【化３】
[式中、
Yは、-O-、-NH-、-NC1〜C3アルキル-または-S(O)q-から選択され;
R101は、水素、C1〜C6アルキル、CO2HまたはCO2C1〜C6アルキルから選択され;
R102は、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、CO2H、CO2C1〜C20アルキル、CO2C2〜C20アルケニル、CO2(CH2)mR109、SO3H、SO3C1〜C20アルキル、SO3C2〜C20アルケニル、SO3(CH2)mR109、C(O)C1〜C20アルキルまたは(CH2)mR110から選択され;
R103は、水素、ヒドロキシ、メトキシまたはC1〜C3アルキルから選択され;
R104は、水素、C1〜C3アルキル、NH2、NH(C1〜C3アルキル)、N(C1〜C3アルキル)2または(CH2)nOHから選択され;
R105は、水素、(CH2)nOHまたは(CH2)nOC1〜C3アルキルから選択され;
R106は、水素、C1〜C3アルキル、C(O)NH2、C(O)NH(C1〜C3アルキル)、C(O)N(C1〜C3アルキル)2、C(S)NH2、C(S)NH(C1〜C3アルキル)またはC(S)N(C1〜C3アルキル)2から選択され;
R107は、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、シアノ、SO3HまたはCO2Hから選択され;
R108は、水素またはメチルから選択され;
R109は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C3アルコキシ、NH2、NH(C1〜C3アルキル)、N(C1〜C3アルキル)2、CO2HまたはCO2C1〜C3アルキルから選択され;
R110は、ヒドロキシ、C1〜C3アルキル、ハロ、CO2H、CO2C1〜C3アルキル、CN、NH2、NH(C1〜C3アルキル)またはN(C1〜C3アルキル)2から選択され;
nは、0または1から3の整数であり;
mは、0または1から20の整数であり;
アルキル、アルケニルまたはアルキルオキシ基は場合によって、１回以上置換されていてもよい]
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項３２】
Yは、-O-、-S-、-NH-またはSO3から選択される、請求項31に記載の化合物。
【請求項３３】
R101は、水素、CO2HまたはCO2C1〜C3アルキルから選択される、請求項31に記載の化合物。
【請求項３４】
R102は、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、CO2H、CO2C1〜C20アルキル、CO2C2〜C20アルケニル、CO2(CH2)mCO2H、SO3H、SO3C1〜C20アルキル、SO3C2〜C30アルケニル、SO3(CH2)mCO2H、(CH2)mヒドロキシ、(CH2)mNH2、(CH2)mCNまたは(CH2)mハロから選択される、請求項31に記載の化合物。
【請求項３５】
R103は、水素、ヒドロキシまたはメトキシから選択される、請求項31に記載の化合物。
【請求項３６】
R104は、水素、ヒドロキシ、メチル、NH2またはCH2OHから選択される、請求項31に記載の化合物。
【請求項３７】
R105は、水素、ヒドロキシまたはメトキシから選択される、請求項31に記載の化合物。
【請求項３８】
R106は、水素、C1〜C3アルキル、C(O)NH2、C(O)NH(C1〜C3アルキル)、C(O)N(C1〜C3アルキル)2、C(S)NH2、C(S)NH(C1〜C3アルキル)またはC(S)N(C1〜C3アルキル)2から選択される、請求項31に記載の化合物。
【請求項３９】
R107は、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、NH2、ニトロまたはSO3Hから選択される、請求項31に記載の化合物。
【請求項４０】
R108は水素である、請求項31に記載の化合物。
【請求項４１】
6,7-ジメトキシ-2-アセトナフトン
2-カルボキシ-6-ヒドロキシナフタレン-5-スルホン酸
ペンチル6,7-ジヒドロキシ-2-ナフタレンスルホネート
2,3-ジヒドロナフト[2,3-b][1,4]ジオキシン-7-カルボン酸
メチル6-ヒドロキシ-2-ナフトエート
ドデカニル-6-ヒドロキシ-2-ナフトエート
[(6-ヒドロキシ-2ナフチル)カルボニル]オキシヘキサン酸
(6-メトキシ-6-オキソヘキシル)-6-ヒドロキシ-2-ナフトエート
6-ヒドロキシ-5-ニトロ-2-ナフトエ酸
エチル1,6-ジヒドロキシ-2-ナフトエート
エチル6-[(ジメチルアミノ)カルボニル]スルファニル-1-メトキシ-2-ナフトエート
エチル6-ヒドロキシ-1-メトキシ-2-ナフトエート
エチル6-[(ジメチルアミノ)チオカルボニル]オキシ-1-メトキシ-2-ナフトエート
7-メトキシ-3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸
メチル7-メトキシ-3-ヒドロキシ-2-ナフトエート
メチル7-メトキシ-3-メチル-2-ナフトエート
7-メトキシ-3-メチル-2-ナフトエ酸
5-ブロモ-6-メトキシ-2-メチル-3-ナフトエ酸
6-ヒドロキシ-[2-(1-ペンチルアミノ)メチル]-3-ナフトエ酸
メチル3-ブロモメチル-7-ヒドロキシ-2-ナフトエート
メチル7-メトキシ-2-ナフトエート
メチル7-ヒドロキシ-2-ナフトエート
メチル7-ヒドロキシ-8-ニトロ-2-ナフトエート
メチル6-ヒドロキシ-5-ニトロ-2-ナフトエート
メチル6-メトキシ-5-ニトロ-2-ナフトエート
メチル5-アミノ-6-メトキシ-2-ナフトエート
メチル6-メトキシ-2-ナフトエート
2-ヒドロキシメチル-6-メトキシナフタレン
2-ブロモメチル-6-メトキシ-ナフタレン
2-シアノメチル-6-メトキシナフタレン
2-(1-シアノ-1-ヘキス-5-エニル)-6-メトキシナフタレン
2-(6-メトキシ-2-ナフチル)ヘプト-6-エン酸
メチル2-(6-メトキシ-2-ナフチル)ヘプト-6-エノエート
7-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-2-ナフチル)ヘプタン酸
メチル6-メトキシ-8-メチル-2-ナフトエートエステル
からなる群から選択される、式(I)の化合物。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
MIFのサイトカインまたは生物学的活性が関与している疾患または状態を治療、予防または診断するための薬剤を製造する際の、式(I)
【化１】
[式中、
Yは、O、NR9またはS(O)qであり、
R1は、水素、C1〜C6アルキル、-(CR10R10')nハロ、-(CR10R10')nOR11、-(CR10R10')n-SR11、-(CR10R10')n-N(R12)2、-(CR1OR10')nS(O)R11、-(CR1OR10')nS(O)2R11、-(CR10R10')n-S(O)3R11、-(CR10R10')nC(O)R13、-(CR10R10')n-C(=NR14)R15または-(CR10R10')nR16から選択され;
R2は、水素、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、C2〜C20アルキニル、-(CR10R10')mOR17、-(CR10R10')mSR17、-(CR10R10')mNR18R19、-(CR10R10')mS(O)R20、-(CR10R10')mS(O)2R20、-(CR10R10')mC(O)R20、-(CR10R10')mC(S)R20、-(CR10R10')mC(=NR11)R15または-(CR10R10')mR16から選択され;
R3、R4およびR5は独立に、水素、Cl〜C3アルキル、-(CR10R10')n142、1010'n14、1010'ml4または1010'nハロから選択され 6は、水素、1〜6アルキル、1〜6アルキル、92、92、1010'n21から選択されるか、6および5は一緒になって、2tを形成してもよく、およびは独立に、、または14から選択することができ 7およびR8は独立に、水素、C1〜C3アルキル、C2〜C3アルケニル、C2〜C3アルキニルまたは-(CR10R10')nR22から選択され;
R9はそれぞれ独立に、HまたはC1〜C6アルキルから選択され;
R10およびR10'はそれぞれ独立に、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ハロゲン、OR11、SR11、C1〜C3アルコキシ、CO2R14、N(R14)2、-CN、NO2、アリールまたはヘテロシクリルから選択され;
R11は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R12はそれぞれ独立に、水素、C1〜C6アルキル、NH-C(=NR14)R15、C(O)R14またはC(S)R14から選択され;
R13は、水素、C1〜C6アルキル、OR14、SR14またはN(R14)2であり;
R14はそれぞれ独立に、水素またはC1〜C3アルキルであり;
R15はC1〜C6アルキル、NH2、NH(C1〜C3アルキル)またはN(C1〜C3アルキル)2、OR23またはSR23であり;
R16は、ヒドロキシ、C1〜C3アルコキシ、SH、SC1〜C3アルキル、ハロ、C(O)R31、C(R24)3、CN、アリールまたはヘテロシクリルであり;
R17は、水素、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、C2〜C20アルキニル、(CR26R26')SR27、C(O)R25、CO2R25、C(S)R25、C(S)OR25、S(O)R25、S(O)2R25、[C(O)CH(R29)NH]r-R23または[糖]rから選択され;
R18およびR19は独立に、水素、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、C2〜C20アルキニル、(CR26R26')sR27、C(O)R25、C(S)R25、S(O)R25、S(O)2R25、[C(O)CH(R29)NH]r-R23、[糖]r、C(=NR23)NH2またはNH-C(=NR23)NH2から選択され;
R20は、水素、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、C2〜C20アルキニル、OR28、SR28、N(R28)2、[NH-CHR29C(O)]r-OR23、[糖]rまたは(CR26R26')sR27から選択され;
R21は、OR28、SR28、ハロまたはN(R25)2であり;
R22は、ハロ、CO2H、SO3H、NO2、NH2、CO2C1〜C3アルキル、SO3C1〜C3アルキルまたはC(R24)3であり;
R23は、水素またはC1〜C3アルキルであり;
R24はそれぞれ独立に、水素、ClまたはFから選択され;
R25はそれぞれ独立に、水素、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、C2〜C20アルキニル、アリールまたは(CR26R26')sR27から選択され;
R26およびR26'はそれぞれ独立に、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C3アルコキシ、CO2H、CO2C1〜C3アルキル、NH2、NH(C1〜C3アルキル)、N(C1〜C3アルキル)2、CN、NO2、アリールまたはヘテロアリールから選択され;
R27は、ヒドロキシ、C1〜C3アルコキシ、SH、SC1〜C3アルキル、ハロ、NH2、NH(C1〜C3アルキル)、N(C1〜C3アルキル)2、C(O)R31、アリールまたはヘテロシクリルであり;
R28はそれぞれ独立に、水素、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、C2〜C20アルキニルまたは(CR26R26')sR30から選択され;
R29は、アミノ酸の特性基であり;
R30は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C3アルコキシ、NH2、NH(C1〜C3アルキル)、N(C1〜C3アルキル)2、C(O)R31、アリールまたはヘテロシクリルであり;
R31は、C1〜C3アルキル、OH、C1〜C3アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルオキシであり;
qは、0、1、2または3であり;
nは、0、1、2または3であり;
mは、0または1から20であり;
rは、1から5であり;
sは、1から10であり;
tは、1または2であり;
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アリールまたはヘテロシクリル基は場合によって、１回以上置換されていてもよい]
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項２】
R1は、水素、C1〜C6アルキル、(CH2)nOH、(CH2)nNH2、(CH2)nSH、(CH2)nCF3、(CH2)nCO2H、(CH2)nCO2C1〜C3アルキル、(CH2)nC(O)NH2、(CH2)nC(O)NHC1〜C3アルキル、(CH2)nC(O)N(C1〜C3アルキル)2、(CH2)nSO3Hまたは(CH2)nSO3C1〜C3アルキルであり、nが、0、1、2または3である、請求項1に記載の使用。
【請求項３】
R2は、C2〜C20アルキル、C1〜C20アルケニル、(CR10R10')mOH、(CR10R10')mOC1 〜C20アルキル、(CR10R10')mOC2〜C20アルケニル、(CR10R10')mOC(O)C1〜C20アルキル、(CR10R10')mOC(O)C2〜C20アルケニル、(CR10R10')mOC(O)アリール、(CR10R10')mO[C(O)CH(R29)NH]r-H、(CR10R10')mO[糖]r、(CR10R10')mNHC1〜C20アルキル、(CR10R10')mN(C1〜C20アルキル)2、(CR10R10')mNHC2〜C20アルケニル、(CR10R10')mN(C2〜C20アルケニル)2、(CR10R10'mN(C1〜C20アルキル)(C2〜C20アルケニル)、(CR10R10')mNHC(O)C1〜C20アルキル、(CR10R10')mNHC(O)C2〜C20アルケニル、(CR10R10')mNHC(O)アリール、(CR10R10')mNH[C(O)CH(R29)NH]r-H、(CR10R10')mNH-[糖]r、(CR10R10')mSO3H、(CR10R10')mSO3C1〜C20アルキル、(CR10R10')mSO3C2〜C20アルケニル、(CR10R10')mC(O)C1〜C20アルキル、(CR10R10')mC(O)C2〜C20アルケニル、(CR10R10')mCO2H、(CR10R10')mCO2C1〜C20アルキル、(CR10R10')mCO2C2〜C20アルケニル、(CR10R10')mC(O)NHC1〜C20アルキル、(CR10R10')mC(O)N(C1〜C20アルキル)2、(CR10R10')mC(O)NHC2〜C20アルケニル、(CR10R10')mC(O)N(C2〜C20アルケニル)2、(CR10R10')mC(O)N(C1〜C20アルキル)(C2〜C20アルケニル)、(CR10R10')mC(O)[NHCH(R29)C(O)]r-OH、(CR10R10')mC(O)[糖]r、(CR10R10')mハロ、(CR10R10')mCN、(CR10R10')mヘテロシクリル、(CR10R10')mアリール、(CR10R10')mNHC(=NH)NH2、(CR10R10')mSO2NHC1〜C20アルキル、(CR10R10')mC(O)O(CH2)1〜10CO2Hまたは(CR10R10')mC(O)O(CH2)1〜10CO2C1〜C3アルキルから選択され; R10およびR10'はそれぞれ独立に、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ハロゲン、OH、OC1〜C6アルキル、CO2H、CO2C1〜C3アルキル、NH2、NHC1〜C3アルキル、-N(C1〜C3アルキル)2、CN、NO2、アリールまたはヘテロシクリルから選択され;R29は、アミノ酸の特性基であり、mは、0または1から20の整数であり、rは、1から5の整数である、請求項1または２に記載の使用。
【請求項４】
R3は、水素、ハロ、NH2、OH、OC1〜C3アルキル、SHまたはSC1〜C3アルキルから選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
R4は、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、(CH2)nNH2、(CH2)nNHC1〜C3アルキル、(CH2)nNH(C1〜C3アルキル)2、(CH2)nOHまたは(CH2)nOC1〜C3アルキルから選択され、nは、0、1、2または3である、請求項1から4のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
R5は、水素、ハロゲン、(CH2)nNH2、(CH2)nOH、(CH2)nOC1〜C3アルキル、(CH2)nSHまたは(CH2)nSC1〜C3アルキルから選択され、nは、0、1、2または3である、請求項1から5のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７】
R6は、水素、C1〜C3アルキル、C(O)C1〜C3アルキル、C(O)NH(C1〜C3アルキル)、C(O)N(C1〜C3アルキル)2、C(S)NH(C1〜C3アルキル)またはC(S)N(C1〜C3アルキル)2から選択される、請求項1から6のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８】
R5およびR6Yが一緒になって、-X-(CH2)t-Z-を形成し、XおよびZが独立に、OおよびSから選択され、tが1または2である、請求項1から5のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９】
R7は、水素、C1〜C3アルキル、(CH2)nSO3H、(CH2)nNO2、(CH2)nOH、(CH2)nCO2H、(CH2)nNH2、(CH2)nハロ、(CH2)nCH2ハロ、(CH2)nCH(ハロ)2または(CH2)nC(ハロ)3から選択され、nは、0、1、2または3である、請求項1から8のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０】
疾患または状態が、自己免疫疾患、充実性もしくは造血性腫瘍または慢性もしくは急性炎症疾患から選択される、請求項1から9のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１】
疾患または状態が、リウマチ病、脊椎関節症、結晶性関節症、ライム病、結合組織病、脈管炎、糸球体腎炎、間質性腎炎、炎症性腸疾患、消化性潰瘍性疾患、胃炎、食道炎、肝臓疾患、自己免疫疾患、肺疾患、原発性または転移性のがん、アテローム硬化症、視床下部-下垂体-副腎軸の疾患、脳疾患、角膜疾患、虹彩炎、虹彩毛様体炎、白内障、ブドウ膜炎、サルコイドーシス、血管形成の変化を特徴とする疾患、子宮内膜機能、乾癬、内毒素(敗血症性)ショック、外毒素(敗血症性)ショック、感染性(真性敗血症性)ショック、感染の他の合併症、骨盤内炎症性疾患、移植拒絶、アレルギー、アレルギー性鼻炎、骨疾患、アトピー性皮膚炎、UV(B)誘発真皮細胞活性化、マラリア合併症、真性糖尿病、疼痛、外傷また虚血の炎症性予後、睾丸機能不全および創傷治癒を含む群から選択される、請求項1から9のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１２】
疾患または状態が、慢性関節リウマチ、変形性関節症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、反応性関節炎、ライター症候群、痛風、偽痛風、ピロリン酸カルシウム沈着疾患、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、多発性筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、結節性多発性動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、チャーグ-ストラウス症候群、潰瘍性大腸炎、クローン病、肝硬変、肝炎、真性糖尿病、甲状腺炎、重症筋無力症、硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、広汎性間質性肺疾患、塵肺、線維化性肺胞炎、ぜん息、気管支炎、気管支拡張、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、結腸がん、リンパ腫、肺がん、黒色腫、前立腺がん、乳がん、胃がん、白血病、子宮頚がんおよび転移がん、虚血性心疾患、心筋梗塞、発作、末梢血管疾患、アルツハイマー病、多発性硬化症、糖尿病性網膜症、分娩、子宮内膜症、骨粗しょう症、ページェット病、日焼けおよび皮膚がんからなる群から選択される、請求項1から9のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１３】
薬剤を製造する際に、第2の治療薬を使用することを含む、請求項1から12のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１４】
第2の治療薬は、グルココルチコイドである、請求項13に記載の使用。
【請求項１５】
グルココルチコイドによる治療が適応である疾患または状態を予防または治療するための薬剤を製造する際の、グルココルチコイドおよび請求項1から9のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項１６】
哺乳動物でのステロイド耐性疾患を治療するための薬剤を製造する際の、グルココルチコイドおよび請求項1から9のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項１７】
請求項1から9のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグおよび薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含有する、薬剤組成物。
【請求項１８】
グルココルチコイドをさらに含有する、請求項17に記載の薬剤組成物。
【請求項１９】
式(II)
【化２】
[式中、
Yは、-O-、-NH-、-NC1〜C3アルキル-または-S(O)q-から選択され;
R101は、水素、C1〜C6アルキル、CO2HまたはCO2C1〜C6アルキルから選択され;
R102は、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、CO2H、CO2C1〜C20アルキル、CO2C2〜C20アルケニル、CO2(CH2)mR109、SO3H、SO3C1〜C20アルキル、SO3C2〜C20アルケニル、SO3(CH2)mR109、C(O)C1〜C20アルキルまたは(CH2)mR110から選択され;
R103は、水素、ヒドロキシ、メトキシまたはC1〜C3アルキルから選択され;
R104は、水素、C1〜C3アルキル、NH2、NH(C1〜C3アルキル)、N(C1〜C3アルキル)2または(CH2)nOHから選択され;
R105は、水素、(CH2)nOHまたは(CH2)nOC1〜C3アルキルから選択され;
R106は、水素、C1〜C3アルキル、C(O)NH2、C(O)NH(C1〜C3アルキル)、C(O)N(C1〜C3アルキル)2、C(S)NH2、C(S)NH(C1〜C3アルキル)またはC(S)N(C1〜C3アルキル)2から選択され;
R107は、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、シアノ、SO3HまたはCO2Hから選択され;
R108は、水素またはメチルから選択され;
R109は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C3アルコキシ、NH2、NH(C1〜C3アルキル)、N(C1〜C3アルキル)2、CO2HまたはCO2C1〜C3アルキルから選択され;
R110は、ヒドロキシ、C1〜C3アルキル、ハロ、CO2H、CO2C1〜C3アルキル、CN、NH2、NH(C1〜C3アルキル)またはN(C1〜C3アルキル)2から選択され;
nは、0または1から3の整数であり;
mは、0または1から20の整数であり;
アルキル、アルケニルまたはアルキルオキシ基は場合によって、１回以上置換されていてもよい]
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【公表番号】特表２００６−５１１４４５（Ｐ２００６−５１１４４５Ａ）
【公表日】平成１８年４月６日（２００６．４．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５１１２４８（Ｐ２００４−５１１２４８）
【出願日】平成１５年６月６日（２００３．６．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＡＵ２００３／０００７１６
【国際公開番号】ＷＯ２００３／１０４１７８
【国際公開日】平成１５年１２月１８日（２００３．１２．１８）
【出願人】（５０４４４９１７０）コーティカル・ピーティーワイ・リミテッド (3)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年４月６日（２００６．４．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年６月６日（２００３．６．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＡＵ２００３／０００７１６
【国際公開番号】ＷＯ２００３／１０４１７８
【国際公開日】平成１５年１２月１８日（２００３．１２．１８）
【出願人】（５０４４４９１７０）コーティカル・ピーティーワイ・リミテッド (3)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]