マクロライド化合物の新規製造法
【課題】医薬として有用なマクロライド化合物のより効率的かつ高収率で、コストダウンが図れ、安定して供給できるような製造方法の提供。
【解決手段】マクロライド化合物（例えばタクロリムス）、を原料として、ジアルキルスルホキシド類、アルキルアリールスルホキシド類又はジアリールスルホキシド類を溶媒とするか、ジアルキルスルホキシド類、アルキルアリールスルホキシド類又はジアリールスルホキシド類を配位子として含むパラジウム錯体を用いるＷａｃｋｅｒ酸化を行う。
【解決手段】マクロライド化合物（例えばタクロリムス）、を原料として、ジアルキルスルホキシド類、アルキルアリールスルホキシド類又はジアリールスルホキシド類を溶媒とするか、ジアルキルスルホキシド類、アルキルアリールスルホキシド類又はジアリールスルホキシド類を配位子として含むパラジウム錯体を用いるＷａｃｋｅｒ酸化を行う。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マクロライド化合物の工業的製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本明細書中、式（ＩＩ）で示される化合物は、神経保護剤（特許文献１）、神経栄養剤（特許文献２）、軟骨細胞分化促進剤（特許文献３）及び勃起障害治療剤（特許文献４）として有用な化合物である。化合物（ＩＩａ）は、免疫抑制剤として有用であるタクロリムス（Ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ）（化合物（Ｉａ））をＷａｃｋｅｒ酸化して得られる（特許文献５）ことが知られている。タクロリムスは高価な醗酵生産物であるので、収率が製造コストに与える影響は大きい。しかしながら、特許文献５の実施例記載の方法は、収率が６０％程度であること、精製にカラムクロマトグラフィーを用いていることなど、コスト面、作業面から工業的な製法としては採用することはできないものである。詳細に反応を検討すると、反応段階で２つの不純物（不純物Ａ及びＢ）が生成するので、工業的なスケールで実施可能な分離・精製法を検討した。不純物Ａはアルミナにより、不純物Ｂは合成吸着剤により除けることが明らかになったが、２つの精製工程が必要であること、アルミナによる精製では化合物（ＩＩ）由来と思われる新たな不純物Ｃが生成するので、さらに収率が低下することなどの問題点があった。更に、本反応においては触媒として用いる重金属のパラジウムを除去するために、アルミナなどによる精製が必要であった。
【０００３】
一方で、Ｗａｃｋｅｒ酸化は、オレフィンの酸化に用いられる反応であり、末端オレフィンの酸化では、アルデヒドよりもケトンが選択的に得られる反応として知られている（非特許文献１）。溶媒としてはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）やアセトニトリル、酢酸、アルコール、エーテルなどが水との混合溶媒として幅広く用いられる。中でもＤＭＦは一般的に用いられる溶媒であり、化合物（ＩＩ）もＤＭＦを溶媒に用いて得られている（特許文献５）。ＤＭＦを用いた場合、選択的な酸化反応によりケトンが９０％以上の高い収率で得られている例もある（非特許文献２及び３）。しかしながら、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を用いた選択的なケトン合成については１例が知られているのみであり（非特許文献４）、ＤＭＦなどと比べて特に優れているなどの記載もない。
【０００４】
【特許文献１】国際公開第ＷＯ０１／０５３８５号パンフレット
【特許文献２】国際公開第ＷＯ０２／０５３１５９号パンフレット
【特許文献３】国際公開第ＷＯ２００４／０７８１６７号パンフレット
【特許文献４】国際公開第ＷＯ２００５／０６７９２８号パンフレット
【特許文献５】国際公開第ＷＯ８９／０５３０４号パンフレット
【非特許文献１】「シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」１９８４年，ｐ３６９−３８４
【非特許文献２】「テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ）」１９９４年，３５巻，３５号，ｐ６４９９−６５０２
【非特許文献３】「アンゲヴァンテ・ヘミー（Ａｎｇｅｗａｎｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ）」１９９４年，１０６巻，２１号，ｐ２２９６−２２９８
【非特許文献４】「ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」１９９１年，５６巻，ｐ６４４７−６４５８
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の課題は、マクロライド化合物の新規で優れた工業的製造法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、医薬として有用な化合物（ＩＩ）を、より効率的かつ高収率で、コストダウンが図れ、安定して供給できるような製造方法について、鋭意検討した結果なされたものである。即ち、本発明者らは、化合物（Ｉ）を原料としてＷａｃｋｅｒ酸化を行う際に、１）溶媒として、ジアルキルスルホキシド類、アルキルアリールスルホキシド類又はジアリールスルホキシド類を溶媒とするか、２）触媒として、ジアルキルスルホキシド類、アルキルアリールスルホキシド類又はジアリールスルホキシド類を配位子として含むパラジウム錯体を用いることで、上記目的が達成されることを見出し本発明を完成させた。
【０００７】
即ち、本発明は、以下の通りである。
（１）式（Ｉ）
【０００８】
【化３】
で表される化合物、その溶媒和物またはその製薬学的に許容できる塩をＷａｃｋｅｒ酸化反応により、式（ＩＩ）
【０００９】
【化４】
で表される化合物、その溶媒和物またはその製薬学的に許容できる塩を製造する方法において、溶媒として、ジアルキルスルホキシド類、アルキルアリールスルホキシド類又はジアリールスルホキシド類を用いるか、又は、触媒として、ジアルキルスルホキシド類、アルキルアリールスルホキシド類又はジアリールスルホキシド類を配位子として含むパラジウム錯体を用いることを特徴とする化合物（ＩＩ）、その溶媒和物またはその製薬学的に許容できる塩の製造方法。
（２）溶媒として、ジアルキルスルホキシド類、アルキルアリールスルホキシド類又はジアリールスルホキシド類を用いる（１）に記載の製造方法。
（３）触媒として、Ｐｄ（ＣＨ3ＣＯ2）2、Ｐｄ（ＣＦ3ＣＯ2）2、ＰｄＣｌ2（ＣＨ3ＣＮ）2、ＰｄＣｌ2、ＰｄＣｌ2・２ＤＭＳＯ、ＰｄＣｌ2（ＰｈＣＮ）2、ＰｄＣｌ2（Ｐｈ3Ｐ）2、Ｐｄ（ＢＦ4）2（ＣＨ3ＣＮ）4、パラジウム（ＩＩ）／カーボン又はパラジウム（ＩＩ）モンモリロナイトを用いる（１）又は（２）に記載の製造方法。
【００１０】
（４）触媒として、ジアルキルスルホキシド類、アルキルアリールスルホキシド類又はジアリールスルホキシド類を配位子として含むパラジウム錯体を用いる（１）に記載の製造方法。
（５）溶媒にジアルキルスルホキシド類、アルキルアリールスルホキシド類又はジアリールスルホキシド類を用いる（４）に記載の製造方法。
（６）触媒として、ＰｄＣｌ2・２ＤＭＳＯを用いる（５）に記載の製造方法。
（７）ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、水、酢酸、アルコール、エーテル、Ｎ−メチルピロリドン、又はヘキサメチルホスホリックトリアミドから選択される１種又は２種以上の溶媒との混合溶媒を用いる（３）又は（６）に記載の製造方法。
【発明の効果】
【００１１】
本発明者らは、化合物（Ｉ）からＷａｃｋｅｒ酸化により化合物（ＩＩ）を製造する方法において、溶媒として、ジアルキルスルホキシド類、アルキルアリールスルホキシド類又はジアリールスルホキシド類を用いるか、又は、触媒として、ジアルキルスルホキシド類、アルキルアリールスルホキシド類又はジアリールスルホキシド類を配位子として含むパラジウム錯体を用いることで、反応選択性が向上し、化合物（ＩＩ）の生成率も向上することを見出した。その結果、不純物が減少し、残存パラジウムも水洗により除けるようになったため、アルミナ精製工程が不要となり、コスト面、作業面で優れた工業的製法となった。
【００１２】
また、ジアルキルスルホキシド類、アルキルアリールスルホキシド類又はジアリールスルホキシド類を溶媒とする場合、反応速度が遅くなるデメリットがあるが、本発明者らは、Ｎ−メチルピロリドン等との混合溶媒とすることにより、生成率などに影響を与えず、反応時間が短縮できることも見出した。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明の好ましい態様を以下に示す。
化合物（Ｉ）の好ましい態様としては、化合物（Ｉａ）
【００１４】
【化５】
を挙げることができる。
化合物（ＩＩ）の好ましい態様としては、化合物（ＩＩａ）
【００１５】
【化６】
を挙げることができる。
【００１６】
以下、本発明における各基の定義について説明する。
【００１７】
「Ｗａｃｋｅｒ酸化」とは、酸素を酸化剤としたパラジウム及び銅触媒によるエチレンのアセトアルデヒドへの酸化反応、及び末端アルケンのアルデヒドまたはケトンへの酸化反応をいう。通常は内部アルケンは反応性に乏しく、末端アルケンのみを選択的に酸化することが可能である。反応機構としては、アルケンの酸化はパラジウムが、パラジウムの酸化は銅が、銅の酸化は酸素分子が行うことにより、触媒サイクルが機能する。酸化剤としての酸素分子の代わりに次亜塩素酸、再酸化剤としての銅の代わりに、ベンゾキノンや過酸化水素等を用いることもできるが、触媒サイクルを機能させることができる酸化剤、再酸化剤であればこれらに限定されない。パラジウム及び銅の種類は特に限定されず、１価又は２価のいずれでもよい。反応溶媒としては、通常は水溶液が用いられるが、特に限定されない。非特許文献１に記載の反応条件、酸化剤、再酸化剤、溶媒などを適宜用いることもできる。
【００１８】
「ジアルキルスルホキシド類」、「アルキルフェニルスルホキシド類」の「アルキル基」としては、直鎖であっても分岐状であってもよい。好適な具体例としては、例えば、メチル、エチル、１−プロピル、イソプロピル、１−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、１−ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１−ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル等が挙げられる。中でも、メチル、エチルが好適であり、メチルが更に好適である。
【００１９】
「ジアリールスルホキシド類」、「アルキルアリールスルホキシド類」の「アリール」としては、フェニル、ナフチル、ペンタレニル等のＣ6-10アリールが挙げられ、中でも特にフェニルが好適である。
【００２０】
「ジアルキルスルホキシド類」とは、２つの同一の又は異なるアルキル基で置換されたスルホキシドを意味する。好適にはＤＭＳＯ、ジエチルスルホキシド、メチルエチルスルホキシド、ジブチルスルホキシドを挙げることができ、より好適には、ＤＭＳＯを挙げることができる。
「アルキルアリールスルホキシド類」とは、アルキル基とアリール基で置換されたスルホキシドを意味し、好適には、メチルフェニルスルホキシド、エチルフェニルスルホキシドを挙げることができ、より好適には、メチルフェニルスルホキシドを挙げることができる。
「ジアリールスルホキシド類」とは、２つのアリール基で置換されたスルホキシドを意味し、好適には「ジフェニルスルホキシド」を挙げることができる。
【００２１】
「ジアルキルスルホキシド類、アルキルアリールスルホキシド類又はジアリールスルホキシド類を配位子として含むパラジウム錯体」とは、例えば、ＰｄＣｌ2・２ＤＭＳＯが挙げられる。
【００２２】
パラジウム（ＩＩ）／カーボン又はパラジウム（ＩＩ）モンモリロナイト中の「パラジウム（ＩＩ）」とは、２価のパラジウムを意味する。例えば、パラジウム（ＩＩ）カーボンには、Ｐｄ（ＯＨ）2／カーボンが含まれる。
【００２３】
式（Ｉ）並びに（ＩＩ）の本発明化合物は１以上の不斉中心を有し得、その場合にはエナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在することがある。本発明には、これらの混合物と分離した個々のアイソマーの両方が含まれるものとする。
【００２４】
式（Ｉ) 並びに（ＩＩ）の本発明化合物は幾何異性体として存在し得、本発明にはこれらの混合物と分離した個々の幾何異性体の両方が含まれるものとする。
【００２５】
式（Ｉ）並びに（ＩＩ）の本発明化合物は常法により塩にすることができる。化合物（Ｉ）並びに（ＩＩ）の好適な塩は薬学的に許容される塩であり、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩やカリウム塩等）やアルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩やマグネシウム塩等）のような金属塩、アンモニウム塩、有機塩基塩（例えば、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩等）、有機酸塩（酢酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等）、無機酸塩（塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、リン酸塩等）、アミノ酸塩（アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等）などを挙げることができる。従って、本発明は、式（Ｉ)並びに（ＩＩ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩の全てを包含するものである。
【００２６】
式（Ｉ）並びに（ＩＩ）の化合物は、水和物、薬学的に許容可能な各種溶媒和物も形成し得る。これら水和物、溶媒和物も本発明に含まれる。
【００２７】
また、本発明には、生物学研究に有用な式（Ｉ）並びに（ＩＩ）の化合物の放射性標識誘導体も含まれる。
【００２８】
次に本発明の製造方法について説明する。
【００２９】
【化７】
本製法では、（Ｉ）のマクロライド化合物の末端オレフィンをＷａｃｋｅｒ酸化して、ケトンを有する化合物（ＩＩ）を製造する。詳細な反応条件や反応剤の選択については、非特許文献１等の公知技術を参考にして、適宜選択してもよい。
【００３０】
この反応で使用される溶媒としては、ジアルキルスルホキシド類、アルキルアリールスルホキシド類又はジアリールスルホキシド類が挙げられる。これらに水を加えた混合溶媒が好ましく、ＤＭＳＯ、ジフェニルスルホキシド、ジブチルスルホキシド、及びメチルフェニルスルホキシド各々と水との混合溶媒が更に好ましく、ＤＭＳＯと水との混合溶媒が更に好ましい。ジアルキルスルホキシド類、アルキルアリールスルホキシド類又はジアリールスルホキシド類と水との混合溶媒に、更に１種若しくは２種以上の、反応に悪影響を及ぼさず化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）に適した溶媒を加えた混合溶媒も用いることができる。「更に１種若しくは２種以上の、反応に悪影響を及ぼさず化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）に適した溶媒」がＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、酢酸、アルコール、エーテル、Ｎ−メチルピロリドン又はヘキサメチルホスホリックトリアミドから選択される混合溶媒が好ましく、ＤＭＦ及びＮ−メチルピロリドンから選択される上記混合溶媒が更に好ましく、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ及び水の混合溶媒、又は、Ｎ−メチルピロリドン、ＤＭＳＯ及び水の混合溶媒が最も好ましい。
【００３１】
混合比は特に限定されないが、例えば３種類の混合溶媒の場合には、水１に対して、ジアルキルスルホキシド類、アルキルアリールスルホキシド類又はジアリールスルホキシド類などのスルホキシド類を０．１乃至２倍量、「反応に悪影響を及ぼさず化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）に適した溶媒」を５乃至５０倍量用いるのが好ましい。
【００３２】
パラジウム触媒として、ジアルキルスルホキシド類、アルキルアリールスルホキシド類又はジアリールスルホキシド類を配位子として含むパラジウム錯体反応を用いる場合には、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であり、化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）に適した溶媒が選択されるが、例えば、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド等のアミド類；酢酸；メタノール、エタノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン等のエーテル類；Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、ＤＭＳＯ等が挙げられる。これらの溶媒は、水との混合溶媒として、又はさらに他の溶媒との混合溶媒として使用してもよい。
【００３３】
混合比は特に限定されないが、例えば水１に対してＮ−メチルピロリドンを５乃至５０倍量用いるのが好ましい。
【００３４】
溶媒量は、特に限定されないが、全体量として化合物（Ｉ）１ｇに対して３乃至１０ｍｌが好ましい。
【００３５】
この反応で用いられるパラジウム触媒としては、溶媒としてジアルキルスルホキシド類、アルキルアリールスルホキシド類又はジアリールスルホキシド類が用いられている場合には特に限定されないが、例えばＰｄ（ＣＨ3ＣＯ2）2、Ｐｄ（ＣＦ3ＣＯ2）2、ＰｄＣｌ2（ＣＨ3ＣＮ）2、ＰｄＣｌ2、ＰｄＣｌ2・２ＤＭＳＯ、ＰｄＣｌ2（ＰｈＣＮ）2、ＰｄＣｌ2（Ｐｈ3Ｐ）2、Ｐｄ（ＢＦ4）2（ＣＨ3ＣＮ）4、パラジウム（ＩＩ）／カーボン又はパラジウム（ＩＩ）モンモリロナイトなどを挙げることができる。パラジウム触媒の量は、原料である化合物の１モルに対して通常０．０１乃至１．００モル、好ましくは、０．２０乃至０．３０モルであるが、これらに限定されるものではない。
【００３６】
ジアルキルスルホキシド類、アルキルアリールスルホキシド類又はジアリールスルホキシド類を配位子として含むパラジウム錯体としては、例えばＰｄＣｌ2・２ＤＭＳＯが挙げられる。これらのスルホキシド類を配位子として含むパラジウム錯体の量は、原料である化合物の１モルに対して通常は０．０１乃至１．００モル、好ましくは、０．２０乃至０．３０モルであるが、これらに限定されるものではない。
【００３７】
酸化剤としては、Ｗａｃｋｅｒ酸化に用いられるものであれば特に限定されないが、例えば、空気、酸素ガス、次亜塩素酸等を挙げることができ、空気、酸素ガスが好ましい。空気、酸素ガスは、通常、反応液に直接吹き込むことにより供給される。
【００３８】
再酸化剤としては、Ｗａｃｋｅｒ酸化に用いられるものであれば特に限定されないが、例えば、銅、ベンゾキノン、過酸化水素等を用いることができる。１価又は２価の銅又は１，４−ベンゾキノンが好ましく、ＣｕＣｌ、ＣｕＣｌ2、Ｃｕ（ＣＨ3ＣＯＯ）2、ＣｕＢｒが更に好ましい。再酸化剤の量は、原料である化合物の１モルに対して通常は０．０１乃至３．００モル、好ましくは、０．２０乃至０．３０モルであるであるが、これらに限定されるものではない。
【００３９】
反応温度は、通常０乃至５０℃で行われ、２０乃至４０℃が好ましいが、これらに限定されるものではない。
圧力は、通常は常圧下で行われるが、加圧下でも行うことができる。
【００４０】
尚、反応終了後、必要に応じて、公知の精製手段、すなわち、再結晶、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の手段により精製することができる。また、化合物の同定は、ＮＭＲスペクトル分析、マススペクトル分析、ＩＲスペクトル分析、元素分析、融点測定等により行うことができる。
【実施例】
【００４１】
以下、本発明を実施例を挙げて詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
以下の実施例において、純度換算収率とは、原料および生成物の物量に、純度を乗じることにより算出された正味の化合物の量を用いて算出した収率を意味する。
実施例１（Ｅｘ．１）
（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ，１８Ｅ，２１Ｓ，２３Ｓ，２４Ｒ，２５Ｓ，２７Ｒ）−１，１４−ジヒドロキシ−１２−｛（Ｅ）−２−〔（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル〕−１−メチルビニル｝−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１７−（２−オキソプロピル）−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔２２．３．１．０4,9〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン（化合物（ＩＩａ）） の合成
【００４２】
【化８】
【００４３】
Ｎ−メチルピロリドン中（３５０ｍｌ）、化合物（Ｉａ）水和物（７０ｇ）を室温にて溶解し、この溶解液にＤＭＳＯ（３５ｍｌ）、ＰｄＣｌ2（３．８ｇ）、ＣｕＣｌ（２．１ｇ）および水（７ｍｌ）を同温度にて加えた。３０℃で９時間攪拌して反応混合物に空気流を徐々に透過させた。次いで反応混合物を酢酸エチル（６３０ｍｌ）にて希釈し、希塩酸水溶液、重曹水および塩水にて洗浄し、真空中で１４０ｍｌに濃縮して油状物質を得た、この油状物質を合成吸着剤（ダイヤイオン（登録商標）ＨＰ２０ＳＳ）４２０ｍｌを充填したカラムにて精製した（溶出 アセトン：水＝1：1）。望みのフラクションの溶液をアセトンが留去されなくなるまで真空中で濃縮し、濃縮液に酢酸エチル７００ｍｌを加えて分液した。分液上層を真空中で１４０ｍｌまで濃縮した後、３４℃の水２１００ｍｌ中に添加、同温度で１時間攪拌した。液を濾過し、水２１０ｍｌにて洗浄後、減圧乾燥して標記化合物（ＩＩａ）５８．２ｇ（純度換算収率７９．２％）を得た。
【００４４】
実施例２（Ｅｘ．２）
Ｎ−メチルピロリドンの代わりにＤＭＳＯを用いた以外は、実施例１と同様の方法で反応を行った。反応後の処理は行わなかった。
【００４５】
実施例３（Ｅｘ．３）
１）ＤＭＳＯを添加せず、２）ＰｄＣｌ2の代わりに、ＰｄＣｌ2（ＤＭＳＯ）2を用いたこと以外は、実施例１と同様の方法で反応を行った。反応後の処理は行わなかった。
【００４６】
比較例１（Ｒｅ．１）
Ｎ−メチルピロリドン中（１５０Ｌ）に化合物（Ｉａ）水和物（３０．０Ｋｇ）を室温にて溶解し、この溶解液にＰｄＣｌ2（１．６Ｋｇ）、ＣｕＣｌ（０．９Ｋｇ）および水（１．３Ｌ）を同温度にて加えた。２０乃至２９℃で２２時間攪拌して反応混合物に空気流を徐々に透過させた。次いで反応混合物を酢酸エチル（２７０Ｌ）にて希釈し、希塩酸水溶液、重曹水および塩水にて洗浄し、真空中で１８０Ｌまで濃縮した。この濃縮液をアルミナ樹脂３００Ｌを充填したカラムにて精製した（溶出：酢酸エチル）。フラクションの溶液を３０Ｌまで真空中で濃縮し、油状物質を得た。この油状物質を合成吸着剤（ダイヤイオン（登録商標）ＨＰ２０ＳＳ）２１０Ｌを充填したカラムにて精製した（溶出：含水メタノール溶液）。フラクションの溶液をメタノールが留去されなくなるまで真空中で濃縮し、濃縮液に酢酸エチル３００Ｌを加えて分液した。分液上層を真空中で油状になるまで濃縮した後、３０℃の水９００Ｌ中に添加、同温度で１．５時間攪拌した。液を濾過し、水９０Ｌにて洗浄後、減圧乾燥して標記化合物（ＩＩa）１５．０８Ｋｇ（純度換算収率４７．９％）を得た。
【００４７】
比較例２（Ｒｅ．２）
Ｎ−メチルピロリドンの代わりにＤＭＦを用いた以外は、比較例１と同様の方法で反応を行った。反応後の処理は行わなかった。
【００４８】
結果を以下の表１に示す。
【表１】
ＲＡ：反応終了時 ＡＰ：アルミナ精製終了時 ＨＰ：ＨＰ２０ＳＳ精製終了時
Ｙ：純度換算収率（％）
Ａ，Ｂ：純度換算収率を算出する際に測定した不純物Ａ、ＢのＨＰＬＣ面積百分率の値（％）
−：未測定
×：アルミナ精製不要
Ｎ．Ｄ．：検出されず
【００４９】
実施例１は、化合物（ＩＩａ）の生成率が９０％以上の高い値を示し、不純物Ａの生成が非常に少ないため、アルミナ精製工程を省略でき、合成吸着樹脂による精製を行っても、約８０％の高収率で化合物（ＩＩａ）を得ることができた。一方で、比較例１は、反応時の化合物（ＩＩａ）の生成率では実施例と１０％程度の差しかないが、不純物Ａの生成が多いので、アルミナ精製工程が必要となり、最終的な化合物（ＩＩａ）収率は、５０％未満であった。
【００５０】
ＨＰＬＣ測定条件
充填カラム ：ＸＴｅｒｒａ ＲＰ１８（登録商標）(Ｗａｔｅｒｓ社製)
粒子径 ５μｍ, 内径 ４．６ｍｍ, 長さ １５０ｍｍ
移動相 ：リン酸塩緩衝液（ｐＨ８．０）（５５％）／アセトニトリル（４５％）
リン酸塩緩衝液（ｐＨ８．０）は、リン酸水素二カリウム１７．４２ｇを水１Ｌに溶かした後、１０％リン酸を加えてｐHを８．０に調整して作成した。
流速 ：０．９ｍＬ／ｍｉｎ
検出波長 ：２２０ｎｍ
カラム温度 ：５８℃
注入量 ：１０μＬ
【００５１】
保持時間
化合物（ＩＩａ）：約１２．５分
化合物（Ｉａ）：約２６分
不純物Ａ：約１１分
不純物Ｂ：約２８分
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マクロライド化合物の工業的製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本明細書中、式（ＩＩ）で示される化合物は、神経保護剤（特許文献１）、神経栄養剤（特許文献２）、軟骨細胞分化促進剤（特許文献３）及び勃起障害治療剤（特許文献４）として有用な化合物である。化合物（ＩＩａ）は、免疫抑制剤として有用であるタクロリムス（Ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ）（化合物（Ｉａ））をＷａｃｋｅｒ酸化して得られる（特許文献５）ことが知られている。タクロリムスは高価な醗酵生産物であるので、収率が製造コストに与える影響は大きい。しかしながら、特許文献５の実施例記載の方法は、収率が６０％程度であること、精製にカラムクロマトグラフィーを用いていることなど、コスト面、作業面から工業的な製法としては採用することはできないものである。詳細に反応を検討すると、反応段階で２つの不純物（不純物Ａ及びＢ）が生成するので、工業的なスケールで実施可能な分離・精製法を検討した。不純物Ａはアルミナにより、不純物Ｂは合成吸着剤により除けることが明らかになったが、２つの精製工程が必要であること、アルミナによる精製では化合物（ＩＩ）由来と思われる新たな不純物Ｃが生成するので、さらに収率が低下することなどの問題点があった。更に、本反応においては触媒として用いる重金属のパラジウムを除去するために、アルミナなどによる精製が必要であった。
【０００３】
一方で、Ｗａｃｋｅｒ酸化は、オレフィンの酸化に用いられる反応であり、末端オレフィンの酸化では、アルデヒドよりもケトンが選択的に得られる反応として知られている（非特許文献１）。溶媒としてはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）やアセトニトリル、酢酸、アルコール、エーテルなどが水との混合溶媒として幅広く用いられる。中でもＤＭＦは一般的に用いられる溶媒であり、化合物（ＩＩ）もＤＭＦを溶媒に用いて得られている（特許文献５）。ＤＭＦを用いた場合、選択的な酸化反応によりケトンが９０％以上の高い収率で得られている例もある（非特許文献２及び３）。しかしながら、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を用いた選択的なケトン合成については１例が知られているのみであり（非特許文献４）、ＤＭＦなどと比べて特に優れているなどの記載もない。
【０００４】
【特許文献１】国際公開第ＷＯ０１／０５３８５号パンフレット
【特許文献２】国際公開第ＷＯ０２／０５３１５９号パンフレット
【特許文献３】国際公開第ＷＯ２００４／０７８１６７号パンフレット
【特許文献４】国際公開第ＷＯ２００５／０６７９２８号パンフレット
【特許文献５】国際公開第ＷＯ８９／０５３０４号パンフレット
【非特許文献１】「シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」１９８４年，ｐ３６９−３８４
【非特許文献２】「テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ）」１９９４年，３５巻，３５号，ｐ６４９９−６５０２
【非特許文献３】「アンゲヴァンテ・ヘミー（Ａｎｇｅｗａｎｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ）」１９９４年，１０６巻，２１号，ｐ２２９６−２２９８
【非特許文献４】「ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」１９９１年，５６巻，ｐ６４４７−６４５８
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の課題は、マクロライド化合物の新規で優れた工業的製造法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、医薬として有用な化合物（ＩＩ）を、より効率的かつ高収率で、コストダウンが図れ、安定して供給できるような製造方法について、鋭意検討した結果なされたものである。即ち、本発明者らは、化合物（Ｉ）を原料としてＷａｃｋｅｒ酸化を行う際に、１）溶媒として、ジアルキルスルホキシド類、アルキルアリールスルホキシド類又はジアリールスルホキシド類を溶媒とするか、２）触媒として、ジアルキルスルホキシド類、アルキルアリールスルホキシド類又はジアリールスルホキシド類を配位子として含むパラジウム錯体を用いることで、上記目的が達成されることを見出し本発明を完成させた。
【０００７】
即ち、本発明は、以下の通りである。
（１）式（Ｉ）
【０００８】
【化３】
で表される化合物、その溶媒和物またはその製薬学的に許容できる塩をＷａｃｋｅｒ酸化反応により、式（ＩＩ）
【０００９】
【化４】
で表される化合物、その溶媒和物またはその製薬学的に許容できる塩を製造する方法において、溶媒として、ジアルキルスルホキシド類、アルキルアリールスルホキシド類又はジアリールスルホキシド類を用いるか、又は、触媒として、ジアルキルスルホキシド類、アルキルアリールスルホキシド類又はジアリールスルホキシド類を配位子として含むパラジウム錯体を用いることを特徴とする化合物（ＩＩ）、その溶媒和物またはその製薬学的に許容できる塩の製造方法。
（２）溶媒として、ジアルキルスルホキシド類、アルキルアリールスルホキシド類又はジアリールスルホキシド類を用いる（１）に記載の製造方法。
（３）触媒として、Ｐｄ（ＣＨ3ＣＯ2）2、Ｐｄ（ＣＦ3ＣＯ2）2、ＰｄＣｌ2（ＣＨ3ＣＮ）2、ＰｄＣｌ2、ＰｄＣｌ2・２ＤＭＳＯ、ＰｄＣｌ2（ＰｈＣＮ）2、ＰｄＣｌ2（Ｐｈ3Ｐ）2、Ｐｄ（ＢＦ4）2（ＣＨ3ＣＮ）4、パラジウム（ＩＩ）／カーボン又はパラジウム（ＩＩ）モンモリロナイトを用いる（１）又は（２）に記載の製造方法。
【００１０】
（４）触媒として、ジアルキルスルホキシド類、アルキルアリールスルホキシド類又はジアリールスルホキシド類を配位子として含むパラジウム錯体を用いる（１）に記載の製造方法。
（５）溶媒にジアルキルスルホキシド類、アルキルアリールスルホキシド類又はジアリールスルホキシド類を用いる（４）に記載の製造方法。
（６）触媒として、ＰｄＣｌ2・２ＤＭＳＯを用いる（５）に記載の製造方法。
（７）ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、水、酢酸、アルコール、エーテル、Ｎ−メチルピロリドン、又はヘキサメチルホスホリックトリアミドから選択される１種又は２種以上の溶媒との混合溶媒を用いる（３）又は（６）に記載の製造方法。
【発明の効果】
【００１１】
本発明者らは、化合物（Ｉ）からＷａｃｋｅｒ酸化により化合物（ＩＩ）を製造する方法において、溶媒として、ジアルキルスルホキシド類、アルキルアリールスルホキシド類又はジアリールスルホキシド類を用いるか、又は、触媒として、ジアルキルスルホキシド類、アルキルアリールスルホキシド類又はジアリールスルホキシド類を配位子として含むパラジウム錯体を用いることで、反応選択性が向上し、化合物（ＩＩ）の生成率も向上することを見出した。その結果、不純物が減少し、残存パラジウムも水洗により除けるようになったため、アルミナ精製工程が不要となり、コスト面、作業面で優れた工業的製法となった。
【００１２】
また、ジアルキルスルホキシド類、アルキルアリールスルホキシド類又はジアリールスルホキシド類を溶媒とする場合、反応速度が遅くなるデメリットがあるが、本発明者らは、Ｎ−メチルピロリドン等との混合溶媒とすることにより、生成率などに影響を与えず、反応時間が短縮できることも見出した。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明の好ましい態様を以下に示す。
化合物（Ｉ）の好ましい態様としては、化合物（Ｉａ）
【００１４】
【化５】
を挙げることができる。
化合物（ＩＩ）の好ましい態様としては、化合物（ＩＩａ）
【００１５】
【化６】
を挙げることができる。
【００１６】
以下、本発明における各基の定義について説明する。
【００１７】
「Ｗａｃｋｅｒ酸化」とは、酸素を酸化剤としたパラジウム及び銅触媒によるエチレンのアセトアルデヒドへの酸化反応、及び末端アルケンのアルデヒドまたはケトンへの酸化反応をいう。通常は内部アルケンは反応性に乏しく、末端アルケンのみを選択的に酸化することが可能である。反応機構としては、アルケンの酸化はパラジウムが、パラジウムの酸化は銅が、銅の酸化は酸素分子が行うことにより、触媒サイクルが機能する。酸化剤としての酸素分子の代わりに次亜塩素酸、再酸化剤としての銅の代わりに、ベンゾキノンや過酸化水素等を用いることもできるが、触媒サイクルを機能させることができる酸化剤、再酸化剤であればこれらに限定されない。パラジウム及び銅の種類は特に限定されず、１価又は２価のいずれでもよい。反応溶媒としては、通常は水溶液が用いられるが、特に限定されない。非特許文献１に記載の反応条件、酸化剤、再酸化剤、溶媒などを適宜用いることもできる。
【００１８】
「ジアルキルスルホキシド類」、「アルキルフェニルスルホキシド類」の「アルキル基」としては、直鎖であっても分岐状であってもよい。好適な具体例としては、例えば、メチル、エチル、１−プロピル、イソプロピル、１−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、１−ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１−ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル等が挙げられる。中でも、メチル、エチルが好適であり、メチルが更に好適である。
【００１９】
「ジアリールスルホキシド類」、「アルキルアリールスルホキシド類」の「アリール」としては、フェニル、ナフチル、ペンタレニル等のＣ6-10アリールが挙げられ、中でも特にフェニルが好適である。
【００２０】
「ジアルキルスルホキシド類」とは、２つの同一の又は異なるアルキル基で置換されたスルホキシドを意味する。好適にはＤＭＳＯ、ジエチルスルホキシド、メチルエチルスルホキシド、ジブチルスルホキシドを挙げることができ、より好適には、ＤＭＳＯを挙げることができる。
「アルキルアリールスルホキシド類」とは、アルキル基とアリール基で置換されたスルホキシドを意味し、好適には、メチルフェニルスルホキシド、エチルフェニルスルホキシドを挙げることができ、より好適には、メチルフェニルスルホキシドを挙げることができる。
「ジアリールスルホキシド類」とは、２つのアリール基で置換されたスルホキシドを意味し、好適には「ジフェニルスルホキシド」を挙げることができる。
【００２１】
「ジアルキルスルホキシド類、アルキルアリールスルホキシド類又はジアリールスルホキシド類を配位子として含むパラジウム錯体」とは、例えば、ＰｄＣｌ2・２ＤＭＳＯが挙げられる。
【００２２】
パラジウム（ＩＩ）／カーボン又はパラジウム（ＩＩ）モンモリロナイト中の「パラジウム（ＩＩ）」とは、２価のパラジウムを意味する。例えば、パラジウム（ＩＩ）カーボンには、Ｐｄ（ＯＨ）2／カーボンが含まれる。
【００２３】
式（Ｉ）並びに（ＩＩ）の本発明化合物は１以上の不斉中心を有し得、その場合にはエナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在することがある。本発明には、これらの混合物と分離した個々のアイソマーの両方が含まれるものとする。
【００２４】
式（Ｉ) 並びに（ＩＩ）の本発明化合物は幾何異性体として存在し得、本発明にはこれらの混合物と分離した個々の幾何異性体の両方が含まれるものとする。
【００２５】
式（Ｉ）並びに（ＩＩ）の本発明化合物は常法により塩にすることができる。化合物（Ｉ）並びに（ＩＩ）の好適な塩は薬学的に許容される塩であり、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩やカリウム塩等）やアルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩やマグネシウム塩等）のような金属塩、アンモニウム塩、有機塩基塩（例えば、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩等）、有機酸塩（酢酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等）、無機酸塩（塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、リン酸塩等）、アミノ酸塩（アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等）などを挙げることができる。従って、本発明は、式（Ｉ)並びに（ＩＩ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩の全てを包含するものである。
【００２６】
式（Ｉ）並びに（ＩＩ）の化合物は、水和物、薬学的に許容可能な各種溶媒和物も形成し得る。これら水和物、溶媒和物も本発明に含まれる。
【００２７】
また、本発明には、生物学研究に有用な式（Ｉ）並びに（ＩＩ）の化合物の放射性標識誘導体も含まれる。
【００２８】
次に本発明の製造方法について説明する。
【００２９】
【化７】
本製法では、（Ｉ）のマクロライド化合物の末端オレフィンをＷａｃｋｅｒ酸化して、ケトンを有する化合物（ＩＩ）を製造する。詳細な反応条件や反応剤の選択については、非特許文献１等の公知技術を参考にして、適宜選択してもよい。
【００３０】
この反応で使用される溶媒としては、ジアルキルスルホキシド類、アルキルアリールスルホキシド類又はジアリールスルホキシド類が挙げられる。これらに水を加えた混合溶媒が好ましく、ＤＭＳＯ、ジフェニルスルホキシド、ジブチルスルホキシド、及びメチルフェニルスルホキシド各々と水との混合溶媒が更に好ましく、ＤＭＳＯと水との混合溶媒が更に好ましい。ジアルキルスルホキシド類、アルキルアリールスルホキシド類又はジアリールスルホキシド類と水との混合溶媒に、更に１種若しくは２種以上の、反応に悪影響を及ぼさず化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）に適した溶媒を加えた混合溶媒も用いることができる。「更に１種若しくは２種以上の、反応に悪影響を及ぼさず化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）に適した溶媒」がＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、酢酸、アルコール、エーテル、Ｎ−メチルピロリドン又はヘキサメチルホスホリックトリアミドから選択される混合溶媒が好ましく、ＤＭＦ及びＮ−メチルピロリドンから選択される上記混合溶媒が更に好ましく、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ及び水の混合溶媒、又は、Ｎ−メチルピロリドン、ＤＭＳＯ及び水の混合溶媒が最も好ましい。
【００３１】
混合比は特に限定されないが、例えば３種類の混合溶媒の場合には、水１に対して、ジアルキルスルホキシド類、アルキルアリールスルホキシド類又はジアリールスルホキシド類などのスルホキシド類を０．１乃至２倍量、「反応に悪影響を及ぼさず化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）に適した溶媒」を５乃至５０倍量用いるのが好ましい。
【００３２】
パラジウム触媒として、ジアルキルスルホキシド類、アルキルアリールスルホキシド類又はジアリールスルホキシド類を配位子として含むパラジウム錯体反応を用いる場合には、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であり、化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）に適した溶媒が選択されるが、例えば、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド等のアミド類；酢酸；メタノール、エタノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン等のエーテル類；Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、ＤＭＳＯ等が挙げられる。これらの溶媒は、水との混合溶媒として、又はさらに他の溶媒との混合溶媒として使用してもよい。
【００３３】
混合比は特に限定されないが、例えば水１に対してＮ−メチルピロリドンを５乃至５０倍量用いるのが好ましい。
【００３４】
溶媒量は、特に限定されないが、全体量として化合物（Ｉ）１ｇに対して３乃至１０ｍｌが好ましい。
【００３５】
この反応で用いられるパラジウム触媒としては、溶媒としてジアルキルスルホキシド類、アルキルアリールスルホキシド類又はジアリールスルホキシド類が用いられている場合には特に限定されないが、例えばＰｄ（ＣＨ3ＣＯ2）2、Ｐｄ（ＣＦ3ＣＯ2）2、ＰｄＣｌ2（ＣＨ3ＣＮ）2、ＰｄＣｌ2、ＰｄＣｌ2・２ＤＭＳＯ、ＰｄＣｌ2（ＰｈＣＮ）2、ＰｄＣｌ2（Ｐｈ3Ｐ）2、Ｐｄ（ＢＦ4）2（ＣＨ3ＣＮ）4、パラジウム（ＩＩ）／カーボン又はパラジウム（ＩＩ）モンモリロナイトなどを挙げることができる。パラジウム触媒の量は、原料である化合物の１モルに対して通常０．０１乃至１．００モル、好ましくは、０．２０乃至０．３０モルであるが、これらに限定されるものではない。
【００３６】
ジアルキルスルホキシド類、アルキルアリールスルホキシド類又はジアリールスルホキシド類を配位子として含むパラジウム錯体としては、例えばＰｄＣｌ2・２ＤＭＳＯが挙げられる。これらのスルホキシド類を配位子として含むパラジウム錯体の量は、原料である化合物の１モルに対して通常は０．０１乃至１．００モル、好ましくは、０．２０乃至０．３０モルであるが、これらに限定されるものではない。
【００３７】
酸化剤としては、Ｗａｃｋｅｒ酸化に用いられるものであれば特に限定されないが、例えば、空気、酸素ガス、次亜塩素酸等を挙げることができ、空気、酸素ガスが好ましい。空気、酸素ガスは、通常、反応液に直接吹き込むことにより供給される。
【００３８】
再酸化剤としては、Ｗａｃｋｅｒ酸化に用いられるものであれば特に限定されないが、例えば、銅、ベンゾキノン、過酸化水素等を用いることができる。１価又は２価の銅又は１，４−ベンゾキノンが好ましく、ＣｕＣｌ、ＣｕＣｌ2、Ｃｕ（ＣＨ3ＣＯＯ）2、ＣｕＢｒが更に好ましい。再酸化剤の量は、原料である化合物の１モルに対して通常は０．０１乃至３．００モル、好ましくは、０．２０乃至０．３０モルであるであるが、これらに限定されるものではない。
【００３９】
反応温度は、通常０乃至５０℃で行われ、２０乃至４０℃が好ましいが、これらに限定されるものではない。
圧力は、通常は常圧下で行われるが、加圧下でも行うことができる。
【００４０】
尚、反応終了後、必要に応じて、公知の精製手段、すなわち、再結晶、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の手段により精製することができる。また、化合物の同定は、ＮＭＲスペクトル分析、マススペクトル分析、ＩＲスペクトル分析、元素分析、融点測定等により行うことができる。
【実施例】
【００４１】
以下、本発明を実施例を挙げて詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
以下の実施例において、純度換算収率とは、原料および生成物の物量に、純度を乗じることにより算出された正味の化合物の量を用いて算出した収率を意味する。
実施例１（Ｅｘ．１）
（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ，１８Ｅ，２１Ｓ，２３Ｓ，２４Ｒ，２５Ｓ，２７Ｒ）−１，１４−ジヒドロキシ−１２−｛（Ｅ）−２−〔（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル〕−１−メチルビニル｝−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１７−（２−オキソプロピル）−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔２２．３．１．０4,9〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン（化合物（ＩＩａ）） の合成
【００４２】
【化８】
【００４３】
Ｎ−メチルピロリドン中（３５０ｍｌ）、化合物（Ｉａ）水和物（７０ｇ）を室温にて溶解し、この溶解液にＤＭＳＯ（３５ｍｌ）、ＰｄＣｌ2（３．８ｇ）、ＣｕＣｌ（２．１ｇ）および水（７ｍｌ）を同温度にて加えた。３０℃で９時間攪拌して反応混合物に空気流を徐々に透過させた。次いで反応混合物を酢酸エチル（６３０ｍｌ）にて希釈し、希塩酸水溶液、重曹水および塩水にて洗浄し、真空中で１４０ｍｌに濃縮して油状物質を得た、この油状物質を合成吸着剤（ダイヤイオン（登録商標）ＨＰ２０ＳＳ）４２０ｍｌを充填したカラムにて精製した（溶出 アセトン：水＝1：1）。望みのフラクションの溶液をアセトンが留去されなくなるまで真空中で濃縮し、濃縮液に酢酸エチル７００ｍｌを加えて分液した。分液上層を真空中で１４０ｍｌまで濃縮した後、３４℃の水２１００ｍｌ中に添加、同温度で１時間攪拌した。液を濾過し、水２１０ｍｌにて洗浄後、減圧乾燥して標記化合物（ＩＩａ）５８．２ｇ（純度換算収率７９．２％）を得た。
【００４４】
実施例２（Ｅｘ．２）
Ｎ−メチルピロリドンの代わりにＤＭＳＯを用いた以外は、実施例１と同様の方法で反応を行った。反応後の処理は行わなかった。
【００４５】
実施例３（Ｅｘ．３）
１）ＤＭＳＯを添加せず、２）ＰｄＣｌ2の代わりに、ＰｄＣｌ2（ＤＭＳＯ）2を用いたこと以外は、実施例１と同様の方法で反応を行った。反応後の処理は行わなかった。
【００４６】
比較例１（Ｒｅ．１）
Ｎ−メチルピロリドン中（１５０Ｌ）に化合物（Ｉａ）水和物（３０．０Ｋｇ）を室温にて溶解し、この溶解液にＰｄＣｌ2（１．６Ｋｇ）、ＣｕＣｌ（０．９Ｋｇ）および水（１．３Ｌ）を同温度にて加えた。２０乃至２９℃で２２時間攪拌して反応混合物に空気流を徐々に透過させた。次いで反応混合物を酢酸エチル（２７０Ｌ）にて希釈し、希塩酸水溶液、重曹水および塩水にて洗浄し、真空中で１８０Ｌまで濃縮した。この濃縮液をアルミナ樹脂３００Ｌを充填したカラムにて精製した（溶出：酢酸エチル）。フラクションの溶液を３０Ｌまで真空中で濃縮し、油状物質を得た。この油状物質を合成吸着剤（ダイヤイオン（登録商標）ＨＰ２０ＳＳ）２１０Ｌを充填したカラムにて精製した（溶出：含水メタノール溶液）。フラクションの溶液をメタノールが留去されなくなるまで真空中で濃縮し、濃縮液に酢酸エチル３００Ｌを加えて分液した。分液上層を真空中で油状になるまで濃縮した後、３０℃の水９００Ｌ中に添加、同温度で１．５時間攪拌した。液を濾過し、水９０Ｌにて洗浄後、減圧乾燥して標記化合物（ＩＩa）１５．０８Ｋｇ（純度換算収率４７．９％）を得た。
【００４７】
比較例２（Ｒｅ．２）
Ｎ−メチルピロリドンの代わりにＤＭＦを用いた以外は、比較例１と同様の方法で反応を行った。反応後の処理は行わなかった。
【００４８】
結果を以下の表１に示す。
【表１】
ＲＡ：反応終了時 ＡＰ：アルミナ精製終了時 ＨＰ：ＨＰ２０ＳＳ精製終了時
Ｙ：純度換算収率（％）
Ａ，Ｂ：純度換算収率を算出する際に測定した不純物Ａ、ＢのＨＰＬＣ面積百分率の値（％）
−：未測定
×：アルミナ精製不要
Ｎ．Ｄ．：検出されず
【００４９】
実施例１は、化合物（ＩＩａ）の生成率が９０％以上の高い値を示し、不純物Ａの生成が非常に少ないため、アルミナ精製工程を省略でき、合成吸着樹脂による精製を行っても、約８０％の高収率で化合物（ＩＩａ）を得ることができた。一方で、比較例１は、反応時の化合物（ＩＩａ）の生成率では実施例と１０％程度の差しかないが、不純物Ａの生成が多いので、アルミナ精製工程が必要となり、最終的な化合物（ＩＩａ）収率は、５０％未満であった。
【００５０】
ＨＰＬＣ測定条件
充填カラム ：ＸＴｅｒｒａ ＲＰ１８（登録商標）(Ｗａｔｅｒｓ社製)
粒子径 ５μｍ, 内径 ４．６ｍｍ, 長さ １５０ｍｍ
移動相 ：リン酸塩緩衝液（ｐＨ８．０）（５５％）／アセトニトリル（４５％）
リン酸塩緩衝液（ｐＨ８．０）は、リン酸水素二カリウム１７．４２ｇを水１Ｌに溶かした後、１０％リン酸を加えてｐHを８．０に調整して作成した。
流速 ：０．９ｍＬ／ｍｉｎ
検出波長 ：２２０ｎｍ
カラム温度 ：５８℃
注入量 ：１０μＬ
【００５１】
保持時間
化合物（ＩＩａ）：約１２．５分
化合物（Ｉａ）：約２６分
不純物Ａ：約１１分
不純物Ｂ：約２８分
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
で表される化合物、その溶媒和物またはその製薬学的に許容できる塩をＷａｃｋｅｒ酸化反応により、式（ＩＩ）
【化２】
で表される化合物、その溶媒和物またはその製薬学的に許容できる塩を製造する方法において、溶媒として、ジアルキルスルホキシド類、アルキルアリールスルホキシド類又はジアリールスルホキシド類を用いるか、又は、触媒として、ジアルキルスルホキシド類、アルキルアリールスルホキシド類又はジアリールスルホキシド類を配位子として含むパラジウム錯体を用いることを特徴とする化合物（ＩＩ）、その溶媒和物またはその製薬学的に許容できる塩の製造方法。
【請求項２】
溶媒として、ジアルキルスルホキシド類、アルキルアリールスルホキシド類又はジアリールスルホキシド類を用いることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
触媒として、Ｐｄ（ＣＨ3ＣＯ2）2、Ｐｄ（ＣＦ3ＣＯ2）2、ＰｄＣｌ2（ＣＨ3ＣＮ）2、ＰｄＣｌ2、ＰｄＣｌ2・２ＤＭＳＯ、ＰｄＣｌ2（ＰｈＣＮ）2、ＰｄＣｌ2（Ｐｈ3Ｐ）2、Ｐｄ（ＢＦ4）2（ＣＨ3ＣＮ）4、パラジウム（ＩＩ）／カーボン又はパラジウム（ＩＩ）モンモリロナイトを用いる請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項４】
触媒として、ジアルキルスルホキシド類、アルキルアリールスルホキシド類又はジアリールスルホキシド類を配位子として含むパラジウム錯体を用いることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項５】
溶媒として、ジアルキルスルホキシド類、アルキルアリールスルホキシド類又はジアリールスルホキシド類を用いる請求項４に記載の製造方法。
【請求項６】
触媒として、ＰｄＣｌ2・２ＤＭＳＯを用いる請求項５に記載の製造方法。
【請求項７】
水、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、酢酸、アルコール、エーテル、Ｎ−メチルピロリドン、又はヘキサメチルホスホリックトリアミドから選択される１種又は２種以上の溶媒との混合溶媒を用いる請求項３又は６に記載の製造方法。
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
で表される化合物、その溶媒和物またはその製薬学的に許容できる塩をＷａｃｋｅｒ酸化反応により、式（ＩＩ）
【化２】
で表される化合物、その溶媒和物またはその製薬学的に許容できる塩を製造する方法において、溶媒として、ジアルキルスルホキシド類、アルキルアリールスルホキシド類又はジアリールスルホキシド類を用いるか、又は、触媒として、ジアルキルスルホキシド類、アルキルアリールスルホキシド類又はジアリールスルホキシド類を配位子として含むパラジウム錯体を用いることを特徴とする化合物（ＩＩ）、その溶媒和物またはその製薬学的に許容できる塩の製造方法。
【請求項２】
溶媒として、ジアルキルスルホキシド類、アルキルアリールスルホキシド類又はジアリールスルホキシド類を用いることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
触媒として、Ｐｄ（ＣＨ3ＣＯ2）2、Ｐｄ（ＣＦ3ＣＯ2）2、ＰｄＣｌ2（ＣＨ3ＣＮ）2、ＰｄＣｌ2、ＰｄＣｌ2・２ＤＭＳＯ、ＰｄＣｌ2（ＰｈＣＮ）2、ＰｄＣｌ2（Ｐｈ3Ｐ）2、Ｐｄ（ＢＦ4）2（ＣＨ3ＣＮ）4、パラジウム（ＩＩ）／カーボン又はパラジウム（ＩＩ）モンモリロナイトを用いる請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項４】
触媒として、ジアルキルスルホキシド類、アルキルアリールスルホキシド類又はジアリールスルホキシド類を配位子として含むパラジウム錯体を用いることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項５】
溶媒として、ジアルキルスルホキシド類、アルキルアリールスルホキシド類又はジアリールスルホキシド類を用いる請求項４に記載の製造方法。
【請求項６】
触媒として、ＰｄＣｌ2・２ＤＭＳＯを用いる請求項５に記載の製造方法。
【請求項７】
水、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、酢酸、アルコール、エーテル、Ｎ−メチルピロリドン、又はヘキサメチルホスホリックトリアミドから選択される１種又は２種以上の溶媒との混合溶媒を用いる請求項３又は６に記載の製造方法。
【公開番号】特開２００９−２０３１６２（Ｐ２００９−２０３１６２Ａ）
【公開日】平成２１年９月１０日（２００９．９．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−１５６６８４（Ｐ２００６−１５６６８４）
【出願日】平成１８年６月５日（２００６．６．５）
【出願人】（０００００６６７７）アステラス製薬株式会社 (274)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年９月１０日（２００９．９．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年６月５日（２００６．６．５）
【出願人】（０００００６６７７）アステラス製薬株式会社 (274)
【Ｆターム（参考）】
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