マトリプターゼタンパク質及びその使用
本発明は、乳癌、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、前立腺癌及び子宮癌の治療、スクリーニング、診断、予後及び治療のための方法並びに組成物、乳癌、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、前立腺癌及び子宮癌の治療の効果をモニタリングするための方法並びに組成物、並びに創薬のための方法並びに組成物を提供する。
Notice: Undefined index: DEJ in /mnt/www/gzt_disp.php on line 298
【特許請求の範囲】
【請求項１】
細胞表面上に位置するマトリプターゼステムに特異的に結合できる親和性試薬。
【請求項２】
前記マトリプターゼステムが、配列番号10〜13のいずれか1つにより定義される、請求項1記載の親和性試薬。
【請求項３】
配列番号10〜13のいずれか1つの配列を有するポリペプチドに特異的に結合する親和性試薬であって、該ポリペプチドが細胞表面上に位置し、かつ該親和性試薬が配列番号1に特異的に結合しない、前記親和性試薬。
【請求項４】
前記親和性試薬が、配列番号10〜13のいずれか1つのいずれか1つに80%、90%又は95%の相同性を有しているポリペプチドに結合する、請求項1〜3のいずれか1項記載の親和性試薬。
【請求項５】
治療的部分を含むか又はこれに抱合されている、請求項1〜4のいずれか1項記載のマトリプターゼステムに特異的に結合し得る親和性試薬。
【請求項６】
前記治療的部分が、細胞傷害性部分又は放射性部分である、請求項5記載の親和性試薬。
【請求項７】
検出可能な標識を含むか又はこれに抱合されている、請求項1〜4のいずれか1項記載のマトリプターゼに特異的に結合し得る親和性試薬。
【請求項８】
抗体、その抗体断片又はその抗体誘導体である、請求項1〜7のいずれか1項記載の親和性試薬。
【請求項９】
単離されたモノクローナル抗体、又はその抗原結合部分、又は抗体模倣体である、請求項8記載の抗体。
【請求項１０】
前記抗体がIgG1、IgG2、IgG3又はIgG4アイソタイプの全長抗体である、請求項9記載の単離されたモノクローナル抗体。
【請求項１１】
前記抗体が以下からなる群から選択される、請求項9記載の単離されたモノクローナル抗体：ヒト化抗体、単鎖抗体、免疫抱合体、脱フコシル化抗体及び二重特異性抗体。
【請求項１２】
前記断片が以下からなる群から選択される、請求項8記載の抗体断片：ユニボディ、ドメイン抗体及びナノボディ。
【請求項１３】
前記模倣体が以下からなる群から選択される、請求項8記載の抗体模倣体：アフィボディ、DARPin、アンチカリン、アビマー、バーサボディ及びデュオカリン。
【請求項１４】
ヒト補体の存在下においてマトリプターゼステム抗原を発現している細胞に対し細胞毒性を有する、請求項8記載のモノクローナル抗体。
【請求項１５】
ヒト免疫エフェクター細胞の存在下においてマトリプターゼステム抗原を発現している細胞に対し細胞毒性を有する、請求項8記載のモノクローナル抗体。
【請求項１６】
請求項1〜15のいずれか1項に定義される親和性試薬又はその断片の治療上有効量、及び医薬として許容し得る希釈剤又は担体を含む医薬組成物。
【請求項１７】
請求項1〜15のいずれか1項に定義される1以上の親和性試薬、及び医薬として許容し得る賦形剤を含む、請求項16記載の医薬組成物。
【請求項１８】
疾患の治療若しくは予防に使用するための、請求項1〜15のいずれか1項に定義される作用物質又は請求項16若しくは請求項17に定義される組成物。
【請求項１９】
前記疾患が癌である、請求項18記載の作用物質。
【請求項２０】
前記癌が、乳癌、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、前立腺癌又は子宮癌である、請求項19記載の作用物質。
【請求項２１】
疾患の治療若しくは予防に使用するためのマトリプターゼステム又はその断片。
【請求項２２】
前記疾患が癌である、請求項21記載のマトリプターゼステム又はその断片。
【請求項２３】
前記癌が、乳癌、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、前立腺癌又は子宮癌である、請求項22記載のマトリプターゼステム又はその断片。
【請求項２４】
乳癌、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、前立腺癌若しくは子宮癌を治療又は予防する方法であって、必要とする対象に、請求項1〜15のいずれか1項に定義される作用物質又は請求項16若しくは請求項17記載の組成物の治療上有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項２５】
請求項8記載の抗体又はその抗体断片をコードする、単離された核酸分子。
【請求項２６】
請求項25記載の核酸分子を含む、発現ベクター。
【請求項２７】
請求項26記載の発現ベクターを含む、宿主細胞。
【請求項２８】
前記親和性試薬が治療及び/又は診断の使用に適している、1以上の請求項1〜15のいずれか１項記載の親和性試薬又は請求項16に定義される組成物を含む、キット。
【請求項２９】
請求項18〜20のいずれか1項に定義される前記親和性試薬の使用についての取扱説明書をさらに含む、請求項28記載のキット。
【請求項３０】
ハイブリダイズ作用物質をさらに含む、請求項28又は請求項29記載のキット。
【請求項３１】
マトリプターゼのステムの活性を調節する化合物のスクリーニング方法であって:(a)マトリプターゼステム又はその生物学的活性部分を候補化合物と接触させること；及び(b)マトリプターゼステムの活性がこれにより調節されるか否か測定すること；を含む、前記方法。
【請求項３２】
(a)サンプルにおいてマトリプターゼステム又はその生物学的活性部分を候補化合物と接触させること；及び(b) 前記候補化合物との接触の後の前記サンプルにおけるマトリプターゼステム又はその生物学的活性部分の活性を、前記候補化合物との接触の前の前記サンプルにおけるマトリプターゼステム又はその生物学的活性部分の活性と、又は基準レベルの活性と比較すること；を含む請求項30記載の方法。
【請求項３３】
マトリプターゼのステムの活性を阻害する化合物のスクリーニングの方法である、請求項31又は請求項32記載の方法。
【請求項３４】
前記マトリプターゼステム又はその生物学的活性部分が、細胞上に、又は細胞により発現される、請求項31〜33のいずれか1項記載の方法。
【請求項３５】
前記マトリプターゼステム又はその生物学的活性部分が、それを発現する細胞から単離される、請求項31〜33のいずれか1項記載の方法。
【請求項３６】
前記マトリプターゼステム又はその生物学的活性部分が、固相上に固定されている、請求項35記載の方法。
【請求項３７】
マトリプターゼステム又はマトリプターゼのステムをコードする核酸の発現を調節する化合物のスクリーニング方法であって:(a)マトリプターゼステム又はマトリプターゼステムをコードする核酸を発現する細胞を候補化合物と接触させること；及び、(b)マトリプターゼステム又はマトリプターゼステムをコードする核酸の発現がそれにより調節されているか否かを測定すること；を含む、前記方法。
【請求項３８】
(a)サンプルにおいてマトリプターゼステム又はマトリプターゼステムをコードする核酸を発現する細胞を候補化合物と接触させること；及び、(b)前記候補化合物との接触後の前記サンプルにおける細胞によるマトリプターゼステム又はマトリプターゼステムをコードする核酸の発現を、前記候補化合物との接触前の前記サンプルにおける細胞によるマトリプターゼステム又はマトリプターゼステムをコードする核酸の発現と、又は基準レベルの発現と比較すること；を含む、請求項37記載の方法。
【請求項３９】
マトリプターゼステム又はマトリプターゼのステムをコードする核酸の発現を阻害する化合物のスクリーニング方法である、請求項38又は請求項39記載の方法。
【請求項４０】
請求項31〜39のいずれか1項記載の方法により得られる化合物。
【請求項４１】
マトリプターゼステム若しくはマトリプターゼのステムをコードする核酸の活性又は発現を調節する化合物。
【請求項４２】
マトリプターゼステム若しくはマトリプターゼのステムをコードする核酸の活性又は発現を阻害する、請求項41記載の化合物。
【請求項４３】
乳癌、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、前立腺癌若しくは子宮癌を治療又は予防における使用のための、請求項40〜42のいずれか1項記載の化合物。
【請求項４４】
乳癌、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、前立腺癌若しくは子宮癌を治療又は予防する方法であって、その必要のある対象に、請求項40〜42のいずれか1項記載の化合物の治療上有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項４５】
マトリプターゼステムをコードする核酸にハイブリダイズし、かつmRNAの転写を阻害できる、ハイブリダイズ作用物質。
【請求項４６】
検出可能な標識を含む、又はこれに抱合されている、請求項45記載のハイブリダイズ作用物質。
【請求項４７】
1以上の請求項46又は請求項47に定義されるハイブリダイズ作用物質、及び医薬として許容し得る希釈剤又は担体を含む、医薬組成物。
【請求項４８】
前記ハイブリダイズ作用物質が治療及び/又は診断における使用に適している、請求項44〜46のいずれか1項記載の1以上のハイブリダイズ作用物質を含んでいる、キット。
【請求項４９】
前記ハイブリダイズ作用物質のそれらの結合パートナーへの結合を検出及び報告できる試薬をさらに含む、請求項48記載のキット。
【請求項５０】
治療における使用のための請求項45又は請求項46のいずれか1項に定義される、ハイブリダイズ作用物質。
【請求項５１】
前記治療が癌のためのものである、請求項50記載のハイブリダイズ作用物質。
【請求項５２】
前記癌が、乳癌、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、前立腺癌又は子宮癌から選択される、請求項51記載のハイブリダイズ作用物質。
【請求項５３】
乳癌、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、前立腺癌若しくは子宮癌を治療又は予防する方法であって、その必要のある対象に、マトリプターゼステムをコードする核酸にハイブリダイズできるハイブリダイズ作用物質を含む組成物の治療上有効量、及び医薬として許容し得る希釈剤又は担体を投与することを含む、前記方法。
【請求項５４】
マトリプターゼステム若しくはそのエピトープ含有断片、又はマトリプターゼステムをコードする核酸若しくはその断片を、任意に免疫賦活剤と共に含む、免疫原性組成物。
【請求項５５】
マトリプターゼステム若しくはそのエピトープ含有断片、又はマトリプターゼステムをコードする核酸若しくはその断片を、任意に免疫賦活剤と共に含む、ワクチン組成物。
【請求項５６】
請求項54記載の組成物を対象に投与することを含む、免疫応答を誘発する方法。
【請求項５７】
乳癌、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、前立腺癌若しくは子宮癌を治療又は予防する方法であって、その必要のある対象に、請求項52又は請求項53記載の組成物の治療上有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項５８】
乳癌、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、前立腺癌又は子宮癌の予防又は治療における使用のための、請求項54又は請求項55記載の組成物。
【請求項５９】
対象における治療標的としてのマトリプターゼステムの有効性を測定する方法であって：
(a)前記対象から得られた1以上のサンプルにおけるマトリプターゼの可溶性触媒ドメインを検出するように構成されたアッセイを実施すること；及び、
(b)前記アッセイの結果を、マトリプターゼのステムの有無に関連付けること；
を含む、前記方法。
【請求項６０】
マトリプターゼの可溶性触媒ドメインが配列番号14により定義される、請求項59記載の方法。
【請求項６１】
対象における乳癌、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、前立腺癌若しくは子宮癌の進行をモニタリングするための、又は抗乳癌剤、抗結腸直腸癌剤、抗食道癌剤、抗胃癌剤、抗前立腺癌剤若しくは抗子宮癌剤若しくは療法の効果をモニタリングするための検出方法、診断方法及び／又はスクリーニング方法であって、前記対象におけるマトリプターゼのステム若しくはその1以上の断片の存在又はレベル、マトリプターゼステムをコードする核酸の存在又はレベル、マトリプターゼステムの活性の存在又はレベルを検出することを含み、又はそのレベルの変化を検出することを含む、前記方法。
【請求項６２】
候補対象における乳癌、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、前立腺癌若しくは子宮癌の検出方法、診断方法及び／又はスクリーニング方法であって、前記候補対象におけるマトリプターゼのステム若しくはその1以上の断片の存在、マトリプターゼステムをコードする核酸の存在、又はマトリプターゼステムの活性の存在を検出することを含み、ここで、（a）健常対象におけるレベルと比較しての該候補対象における前記マトリプターゼステム若しくはその1以上の断片のレベルの上昇の存在、該マトリプターゼステムをコードする核酸のレベルの上昇の存在、又はマトリプターゼステムの活性の上昇の存在、又は（b）健常対象における対応する検出不可能なレベルと比較しての該候補対象における前記マトリプターゼステム若しくはその1以上の断片の検出可能なレベルの存在、又は該マトリプターゼステムをコードする核酸のレベルの検出可能なレベル、又はマトリプターゼステムの活性の検出可能なレベルの存在、のいずれかが、前記対象における乳癌、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、前立腺癌若しくは子宮癌の存在を示す、前記方法。
【請求項６３】
対象における乳癌、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、前立腺癌若しくは子宮癌の進行のモニタリング方法、又は抗乳癌剤、抗結腸直腸癌剤、抗食道癌剤、抗胃癌剤、抗前立腺癌剤若しくは抗子宮癌剤若しくは療法の効果のモニタリング方法であって、前記候補対象におけるマトリプターゼのステム若しくはその1以上の断片の存在、又はマトリプターゼステムをコードする核酸の存在、又はマトリプターゼステムの活性の存在を第1の時間点及びその後の時間点で検出すること、前記第1の時間点での該対象におけるレベルと比較しての該その後の時間点での前記マトリプターゼステム若しくはその1以上の断片のレベルの上昇若しくは下降の存在、該マトリプターゼステムをコードする核酸のレベルの上昇若しくは下降、又はマトリプターゼステムの活性の上昇若しくは下降の存在を検出すること、を含み、これが前記対象における、乳癌、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、前立腺癌若しくは子宮癌の進行若しくは退行を示し、又は抗乳癌剤、抗結腸直腸癌剤、抗食道癌剤、抗胃癌剤、抗前立腺癌剤若しくは抗子宮癌剤若しくは療法の効果又は無効果を示す、前記方法。
【請求項６４】
マトリプターゼのステム若しくはその1以上の断片の存在、又はマトリプターゼステムをコードする核酸の存在、又はマトリプターゼステムの活性の存在が、前記対象から得られた生体サンプルの分析により検出される、請求項61〜63のいずれか1項記載の方法。
【請求項６５】
分析のために前記サンプルを前記対象から得る工程を含む、請求項64記載の方法。
【請求項６６】
前記サンプルが、胸部組織、結腸直腸組織、食道組織、胃組織、前立腺組織又子宮組織のサンプルである、請求項64又は請求項65記載の方法。
【請求項６７】
マトリプターゼのステム若しくはその1以上の断片の存在、又はマトリプターゼステムをコードする核酸の存在、又はマトリプターゼステムの活性の存在が、定量的に検出される、請求項61〜66のいずれか1項記載の方法。
【請求項６８】
マトリプターゼのステム若しくはその1以上の断片の存在、又はマトリプターゼステムをコードする核酸の存在、又はマトリプターゼステムの活性の存在が、イメージング技術の使用を伴う手段により定量的に検出される、請求項67記載の方法。
【請求項６９】
マトリプターゼのステム若しくはその1以上の断片の存在、又はマトリプターゼステムをコードする核酸の存在、又はマトリプターゼステムの活性の存在を測定し、それにより乳癌細胞、結腸直腸癌細胞、食道癌細胞、胃癌細胞、前立腺癌細胞若しくは子宮癌細胞を限局化させるための組織切片における免疫組織化学の使用を伴う、請求項61〜67のいずれか1項記載の方法。
【請求項７０】
マトリプターゼのステム若しくはその1以上の断片の存在、又はマトリプターゼステムをコードする核酸の存在、又はマトリプターゼステムの活性の存在が、インサイチュウ分析により検出される、請求項61〜63のいずれか1項記載の方法。
【請求項７１】
マトリプターゼステム若しくはその1以上のエピトープ含有断片の存在が検出される、請求項61〜70のいずれか1項記載の方法。
【請求項７２】
マトリプターゼステム若しくはその1以上の断片の存在が、該マトリプターゼステム又はその1以上の断片に特異的に結合し得る親和性試薬を使用して検出される、請求項71記載の方法。
【請求項７３】
前記親和性試薬が抗体である、請求項72記載の方法。
【請求項７４】
前記マトリプターゼステムをコードする核酸が検出される、請求項61〜70のいずれか1項記載の方法。
【請求項７５】
前記マトリプターゼステムをコードする核酸が、該マトリプターゼのステムをコードする核酸にハイブリダイズできるハイブリダイズ作用物質を使用して検出される、請求項74記載の方法。
【請求項７６】
前記マトリプターゼステムの活性が検出される、請求項61〜70のいずれか1項記載の方法。
【請求項７７】
対象における乳癌、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、前立腺癌若しくは子宮癌の進行のモニタリング、又は抗乳癌剤、抗結腸直腸癌剤、抗食道癌剤、抗胃癌剤、抗前立腺癌剤若しくは抗子宮癌剤若しくは療法の効果のモニタリングの検出方法、診断方法及び／又はスクリーニング方法であって、前記対象において、マトリプターゼのステム若しくは1以上のそのエピトープ含有断片に免疫特異的に結合し得る抗体の存在又はレベルを検出することを含む、又は該レベルの変化を検出することを含む、前記方法。
【請求項７８】
対象における乳癌、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、前立腺癌若しくは子宮癌の検出方法、診断方法及び／又はスクリーニング方法であって、前記対象におけるマトリプターゼのステム若しくはその1以上のエピトープ含有断片に免疫特異的に結合し得る抗体の存在を検出することを含み、ここで、（a）健常対象におけるレベルと比較しての該対象における前記マトリプターゼのステム若しくは1以上のそのエピトープ含有断片に免疫特異的に結合し得る抗体のレベルの上昇の存在、又は（b）健常対象における対応する検出不可能なレベルと比較しての前記対象における前記マトリプターゼのステム若しくは1以上のそのエピトープ含有断片に免疫特異的に結合し得る抗体の検出可能なレベルの存在が、前記対象における乳癌、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、前立腺癌若しくは子宮癌の存在を示す、前記方法。
【請求項７９】
対象における乳癌、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、前立腺癌若しくは子宮癌の進行のモニタリング方法、又は抗乳癌剤、抗結腸直腸癌剤、抗食道癌剤、抗胃癌剤、抗前立腺癌剤若しくは抗子宮癌剤若しくは療法の効果のモニタリング方法であって、前記対象におけるマトリプターゼのステム若しくは1以上のそのエピトープ含有断片に免疫特異的に結合し得る抗体の存在を第1の時間点及びその後の時間点で検出すること、前記第1の時間点での前記対象におけるレベルと比較しての該その後の時間点での前記マトリプターゼのステム若しくは1以上のそのエピトープ含有断片に免疫特異的に結合し得る抗体のレベルの上昇若しくは下降の存在を検出すること、を含み、これが前記対象における、乳癌、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、前立腺癌若しくは子宮癌の進行若しくは退行を示し、又は抗乳癌剤、抗結腸直腸癌剤、抗食道癌剤、抗胃癌剤、抗前立腺癌剤若しくは抗子宮癌剤若しくは療法の効果又は無効果を示す、前記方法。
【請求項８０】
マトリプターゼのステム若しくは1以上のそのエピトープ含有断片に免疫特異的に結合し得る抗体の存在が、前記対象から得られた生体サンプルの分析により検出される、請求項77〜79のいずれか1項記載の方法。
【請求項８１】
前記サンプルを前記対象から分析のために得る工程を含む、請求項80記載の方法。
【請求項８２】
前記サンプルが、胸部組織、結腸直腸組織、食道組織、胃組織、前立腺組織又は子宮組織のサンプルである、請求項80又は請求項81記載の方法。
【請求項８３】
乳癌、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、前立腺癌若しくは子宮癌を有する候補対象において検出され得るレベルが、健常対象のレベルより2倍以上高い、請求項61〜82のいずれか1項記載の方法。
【請求項８４】
マトリプターゼステムに免疫特異的に結合し得るモノクローナル抗体を生産する方法であって、任意に免疫賦活剤と共に、マトリプターゼステムであるタンパク質若しくはその免疫原性断片で、若しくはマトリプターゼステム若しくはその免疫原性断片を含んでいる融合タンパク質で非ヒト動物を免疫する工程、又はそのようないずれかの事例におけるタンパク質を発現する細胞で非ヒト動物を免疫する工程を含む、前記方法。
【請求項８５】
前記非ヒト動物が、配列番号 15により定義される融合タンパク質、又は前記タンパク質を発現する細胞で免疫される、請求項84記載の方法。
【請求項８６】
前記動物から抗体産生細胞を単離する工程、及び該細胞を不死化細胞と融合させて抗体産生ハイブリドーマを産生することにより該細胞を不死化させる工程をさらに含む、請求項84又は85記載の方法。
【請求項８７】
抗体を前記ハイブリドーマから単離する工程をさらに含む、請求項86記載の方法。
【請求項８８】
請求項84〜87のいずれか1項記載の方法により得ることができるマトリプターゼステムに免疫特異的に結合し得る、単離されたモノクローナル抗体。
【請求項８９】
マトリプターゼステムに免疫特異的に結合でき、請求項84〜87のいずれか1項記載の方法により得ることができるモノクローナル抗体の1以上のCDRを有することにより特徴づけられる、単離されたヒト化モノクローナル抗体。
【請求項９０】
マトリプターゼステムに免疫特異的に結合し得る、請求項88記載のモノクローナル抗体の断片又は誘導体。
【請求項１】
細胞表面上に位置するマトリプターゼステムに特異的に結合できる親和性試薬。
【請求項２】
前記マトリプターゼステムが、配列番号10〜13のいずれか1つにより定義される、請求項1記載の親和性試薬。
【請求項３】
配列番号10〜13のいずれか1つの配列を有するポリペプチドに特異的に結合する親和性試薬であって、該ポリペプチドが細胞表面上に位置し、かつ該親和性試薬が配列番号1に特異的に結合しない、前記親和性試薬。
【請求項４】
前記親和性試薬が、配列番号10〜13のいずれか1つのいずれか1つに80%、90%又は95%の相同性を有しているポリペプチドに結合する、請求項1〜3のいずれか1項記載の親和性試薬。
【請求項５】
治療的部分を含むか又はこれに抱合されている、請求項1〜4のいずれか1項記載のマトリプターゼステムに特異的に結合し得る親和性試薬。
【請求項６】
前記治療的部分が、細胞傷害性部分又は放射性部分である、請求項5記載の親和性試薬。
【請求項７】
検出可能な標識を含むか又はこれに抱合されている、請求項1〜4のいずれか1項記載のマトリプターゼに特異的に結合し得る親和性試薬。
【請求項８】
抗体、その抗体断片又はその抗体誘導体である、請求項1〜7のいずれか1項記載の親和性試薬。
【請求項９】
単離されたモノクローナル抗体、又はその抗原結合部分、又は抗体模倣体である、請求項8記載の抗体。
【請求項１０】
前記抗体がIgG1、IgG2、IgG3又はIgG4アイソタイプの全長抗体である、請求項9記載の単離されたモノクローナル抗体。
【請求項１１】
前記抗体が以下からなる群から選択される、請求項9記載の単離されたモノクローナル抗体：ヒト化抗体、単鎖抗体、免疫抱合体、脱フコシル化抗体及び二重特異性抗体。
【請求項１２】
前記断片が以下からなる群から選択される、請求項8記載の抗体断片：ユニボディ、ドメイン抗体及びナノボディ。
【請求項１３】
前記模倣体が以下からなる群から選択される、請求項8記載の抗体模倣体：アフィボディ、DARPin、アンチカリン、アビマー、バーサボディ及びデュオカリン。
【請求項１４】
ヒト補体の存在下においてマトリプターゼステム抗原を発現している細胞に対し細胞毒性を有する、請求項8記載のモノクローナル抗体。
【請求項１５】
ヒト免疫エフェクター細胞の存在下においてマトリプターゼステム抗原を発現している細胞に対し細胞毒性を有する、請求項8記載のモノクローナル抗体。
【請求項１６】
請求項1〜15のいずれか1項に定義される親和性試薬又はその断片の治療上有効量、及び医薬として許容し得る希釈剤又は担体を含む医薬組成物。
【請求項１７】
請求項1〜15のいずれか1項に定義される1以上の親和性試薬、及び医薬として許容し得る賦形剤を含む、請求項16記載の医薬組成物。
【請求項１８】
疾患の治療若しくは予防に使用するための、請求項1〜15のいずれか1項に定義される作用物質又は請求項16若しくは請求項17に定義される組成物。
【請求項１９】
前記疾患が癌である、請求項18記載の作用物質。
【請求項２０】
前記癌が、乳癌、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、前立腺癌又は子宮癌である、請求項19記載の作用物質。
【請求項２１】
疾患の治療若しくは予防に使用するためのマトリプターゼステム又はその断片。
【請求項２２】
前記疾患が癌である、請求項21記載のマトリプターゼステム又はその断片。
【請求項２３】
前記癌が、乳癌、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、前立腺癌又は子宮癌である、請求項22記載のマトリプターゼステム又はその断片。
【請求項２４】
乳癌、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、前立腺癌若しくは子宮癌を治療又は予防する方法であって、必要とする対象に、請求項1〜15のいずれか1項に定義される作用物質又は請求項16若しくは請求項17記載の組成物の治療上有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項２５】
請求項8記載の抗体又はその抗体断片をコードする、単離された核酸分子。
【請求項２６】
請求項25記載の核酸分子を含む、発現ベクター。
【請求項２７】
請求項26記載の発現ベクターを含む、宿主細胞。
【請求項２８】
前記親和性試薬が治療及び/又は診断の使用に適している、1以上の請求項1〜15のいずれか１項記載の親和性試薬又は請求項16に定義される組成物を含む、キット。
【請求項２９】
請求項18〜20のいずれか1項に定義される前記親和性試薬の使用についての取扱説明書をさらに含む、請求項28記載のキット。
【請求項３０】
ハイブリダイズ作用物質をさらに含む、請求項28又は請求項29記載のキット。
【請求項３１】
マトリプターゼのステムの活性を調節する化合物のスクリーニング方法であって:(a)マトリプターゼステム又はその生物学的活性部分を候補化合物と接触させること；及び(b)マトリプターゼステムの活性がこれにより調節されるか否か測定すること；を含む、前記方法。
【請求項３２】
(a)サンプルにおいてマトリプターゼステム又はその生物学的活性部分を候補化合物と接触させること；及び(b) 前記候補化合物との接触の後の前記サンプルにおけるマトリプターゼステム又はその生物学的活性部分の活性を、前記候補化合物との接触の前の前記サンプルにおけるマトリプターゼステム又はその生物学的活性部分の活性と、又は基準レベルの活性と比較すること；を含む請求項30記載の方法。
【請求項３３】
マトリプターゼのステムの活性を阻害する化合物のスクリーニングの方法である、請求項31又は請求項32記載の方法。
【請求項３４】
前記マトリプターゼステム又はその生物学的活性部分が、細胞上に、又は細胞により発現される、請求項31〜33のいずれか1項記載の方法。
【請求項３５】
前記マトリプターゼステム又はその生物学的活性部分が、それを発現する細胞から単離される、請求項31〜33のいずれか1項記載の方法。
【請求項３６】
前記マトリプターゼステム又はその生物学的活性部分が、固相上に固定されている、請求項35記載の方法。
【請求項３７】
マトリプターゼステム又はマトリプターゼのステムをコードする核酸の発現を調節する化合物のスクリーニング方法であって:(a)マトリプターゼステム又はマトリプターゼステムをコードする核酸を発現する細胞を候補化合物と接触させること；及び、(b)マトリプターゼステム又はマトリプターゼステムをコードする核酸の発現がそれにより調節されているか否かを測定すること；を含む、前記方法。
【請求項３８】
(a)サンプルにおいてマトリプターゼステム又はマトリプターゼステムをコードする核酸を発現する細胞を候補化合物と接触させること；及び、(b)前記候補化合物との接触後の前記サンプルにおける細胞によるマトリプターゼステム又はマトリプターゼステムをコードする核酸の発現を、前記候補化合物との接触前の前記サンプルにおける細胞によるマトリプターゼステム又はマトリプターゼステムをコードする核酸の発現と、又は基準レベルの発現と比較すること；を含む、請求項37記載の方法。
【請求項３９】
マトリプターゼステム又はマトリプターゼのステムをコードする核酸の発現を阻害する化合物のスクリーニング方法である、請求項38又は請求項39記載の方法。
【請求項４０】
請求項31〜39のいずれか1項記載の方法により得られる化合物。
【請求項４１】
マトリプターゼステム若しくはマトリプターゼのステムをコードする核酸の活性又は発現を調節する化合物。
【請求項４２】
マトリプターゼステム若しくはマトリプターゼのステムをコードする核酸の活性又は発現を阻害する、請求項41記載の化合物。
【請求項４３】
乳癌、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、前立腺癌若しくは子宮癌を治療又は予防における使用のための、請求項40〜42のいずれか1項記載の化合物。
【請求項４４】
乳癌、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、前立腺癌若しくは子宮癌を治療又は予防する方法であって、その必要のある対象に、請求項40〜42のいずれか1項記載の化合物の治療上有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項４５】
マトリプターゼステムをコードする核酸にハイブリダイズし、かつmRNAの転写を阻害できる、ハイブリダイズ作用物質。
【請求項４６】
検出可能な標識を含む、又はこれに抱合されている、請求項45記載のハイブリダイズ作用物質。
【請求項４７】
1以上の請求項46又は請求項47に定義されるハイブリダイズ作用物質、及び医薬として許容し得る希釈剤又は担体を含む、医薬組成物。
【請求項４８】
前記ハイブリダイズ作用物質が治療及び/又は診断における使用に適している、請求項44〜46のいずれか1項記載の1以上のハイブリダイズ作用物質を含んでいる、キット。
【請求項４９】
前記ハイブリダイズ作用物質のそれらの結合パートナーへの結合を検出及び報告できる試薬をさらに含む、請求項48記載のキット。
【請求項５０】
治療における使用のための請求項45又は請求項46のいずれか1項に定義される、ハイブリダイズ作用物質。
【請求項５１】
前記治療が癌のためのものである、請求項50記載のハイブリダイズ作用物質。
【請求項５２】
前記癌が、乳癌、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、前立腺癌又は子宮癌から選択される、請求項51記載のハイブリダイズ作用物質。
【請求項５３】
乳癌、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、前立腺癌若しくは子宮癌を治療又は予防する方法であって、その必要のある対象に、マトリプターゼステムをコードする核酸にハイブリダイズできるハイブリダイズ作用物質を含む組成物の治療上有効量、及び医薬として許容し得る希釈剤又は担体を投与することを含む、前記方法。
【請求項５４】
マトリプターゼステム若しくはそのエピトープ含有断片、又はマトリプターゼステムをコードする核酸若しくはその断片を、任意に免疫賦活剤と共に含む、免疫原性組成物。
【請求項５５】
マトリプターゼステム若しくはそのエピトープ含有断片、又はマトリプターゼステムをコードする核酸若しくはその断片を、任意に免疫賦活剤と共に含む、ワクチン組成物。
【請求項５６】
請求項54記載の組成物を対象に投与することを含む、免疫応答を誘発する方法。
【請求項５７】
乳癌、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、前立腺癌若しくは子宮癌を治療又は予防する方法であって、その必要のある対象に、請求項52又は請求項53記載の組成物の治療上有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項５８】
乳癌、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、前立腺癌又は子宮癌の予防又は治療における使用のための、請求項54又は請求項55記載の組成物。
【請求項５９】
対象における治療標的としてのマトリプターゼステムの有効性を測定する方法であって：
(a)前記対象から得られた1以上のサンプルにおけるマトリプターゼの可溶性触媒ドメインを検出するように構成されたアッセイを実施すること；及び、
(b)前記アッセイの結果を、マトリプターゼのステムの有無に関連付けること；
を含む、前記方法。
【請求項６０】
マトリプターゼの可溶性触媒ドメインが配列番号14により定義される、請求項59記載の方法。
【請求項６１】
対象における乳癌、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、前立腺癌若しくは子宮癌の進行をモニタリングするための、又は抗乳癌剤、抗結腸直腸癌剤、抗食道癌剤、抗胃癌剤、抗前立腺癌剤若しくは抗子宮癌剤若しくは療法の効果をモニタリングするための検出方法、診断方法及び／又はスクリーニング方法であって、前記対象におけるマトリプターゼのステム若しくはその1以上の断片の存在又はレベル、マトリプターゼステムをコードする核酸の存在又はレベル、マトリプターゼステムの活性の存在又はレベルを検出することを含み、又はそのレベルの変化を検出することを含む、前記方法。
【請求項６２】
候補対象における乳癌、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、前立腺癌若しくは子宮癌の検出方法、診断方法及び／又はスクリーニング方法であって、前記候補対象におけるマトリプターゼのステム若しくはその1以上の断片の存在、マトリプターゼステムをコードする核酸の存在、又はマトリプターゼステムの活性の存在を検出することを含み、ここで、（a）健常対象におけるレベルと比較しての該候補対象における前記マトリプターゼステム若しくはその1以上の断片のレベルの上昇の存在、該マトリプターゼステムをコードする核酸のレベルの上昇の存在、又はマトリプターゼステムの活性の上昇の存在、又は（b）健常対象における対応する検出不可能なレベルと比較しての該候補対象における前記マトリプターゼステム若しくはその1以上の断片の検出可能なレベルの存在、又は該マトリプターゼステムをコードする核酸のレベルの検出可能なレベル、又はマトリプターゼステムの活性の検出可能なレベルの存在、のいずれかが、前記対象における乳癌、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、前立腺癌若しくは子宮癌の存在を示す、前記方法。
【請求項６３】
対象における乳癌、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、前立腺癌若しくは子宮癌の進行のモニタリング方法、又は抗乳癌剤、抗結腸直腸癌剤、抗食道癌剤、抗胃癌剤、抗前立腺癌剤若しくは抗子宮癌剤若しくは療法の効果のモニタリング方法であって、前記候補対象におけるマトリプターゼのステム若しくはその1以上の断片の存在、又はマトリプターゼステムをコードする核酸の存在、又はマトリプターゼステムの活性の存在を第1の時間点及びその後の時間点で検出すること、前記第1の時間点での該対象におけるレベルと比較しての該その後の時間点での前記マトリプターゼステム若しくはその1以上の断片のレベルの上昇若しくは下降の存在、該マトリプターゼステムをコードする核酸のレベルの上昇若しくは下降、又はマトリプターゼステムの活性の上昇若しくは下降の存在を検出すること、を含み、これが前記対象における、乳癌、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、前立腺癌若しくは子宮癌の進行若しくは退行を示し、又は抗乳癌剤、抗結腸直腸癌剤、抗食道癌剤、抗胃癌剤、抗前立腺癌剤若しくは抗子宮癌剤若しくは療法の効果又は無効果を示す、前記方法。
【請求項６４】
マトリプターゼのステム若しくはその1以上の断片の存在、又はマトリプターゼステムをコードする核酸の存在、又はマトリプターゼステムの活性の存在が、前記対象から得られた生体サンプルの分析により検出される、請求項61〜63のいずれか1項記載の方法。
【請求項６５】
分析のために前記サンプルを前記対象から得る工程を含む、請求項64記載の方法。
【請求項６６】
前記サンプルが、胸部組織、結腸直腸組織、食道組織、胃組織、前立腺組織又子宮組織のサンプルである、請求項64又は請求項65記載の方法。
【請求項６７】
マトリプターゼのステム若しくはその1以上の断片の存在、又はマトリプターゼステムをコードする核酸の存在、又はマトリプターゼステムの活性の存在が、定量的に検出される、請求項61〜66のいずれか1項記載の方法。
【請求項６８】
マトリプターゼのステム若しくはその1以上の断片の存在、又はマトリプターゼステムをコードする核酸の存在、又はマトリプターゼステムの活性の存在が、イメージング技術の使用を伴う手段により定量的に検出される、請求項67記載の方法。
【請求項６９】
マトリプターゼのステム若しくはその1以上の断片の存在、又はマトリプターゼステムをコードする核酸の存在、又はマトリプターゼステムの活性の存在を測定し、それにより乳癌細胞、結腸直腸癌細胞、食道癌細胞、胃癌細胞、前立腺癌細胞若しくは子宮癌細胞を限局化させるための組織切片における免疫組織化学の使用を伴う、請求項61〜67のいずれか1項記載の方法。
【請求項７０】
マトリプターゼのステム若しくはその1以上の断片の存在、又はマトリプターゼステムをコードする核酸の存在、又はマトリプターゼステムの活性の存在が、インサイチュウ分析により検出される、請求項61〜63のいずれか1項記載の方法。
【請求項７１】
マトリプターゼステム若しくはその1以上のエピトープ含有断片の存在が検出される、請求項61〜70のいずれか1項記載の方法。
【請求項７２】
マトリプターゼステム若しくはその1以上の断片の存在が、該マトリプターゼステム又はその1以上の断片に特異的に結合し得る親和性試薬を使用して検出される、請求項71記載の方法。
【請求項７３】
前記親和性試薬が抗体である、請求項72記載の方法。
【請求項７４】
前記マトリプターゼステムをコードする核酸が検出される、請求項61〜70のいずれか1項記載の方法。
【請求項７５】
前記マトリプターゼステムをコードする核酸が、該マトリプターゼのステムをコードする核酸にハイブリダイズできるハイブリダイズ作用物質を使用して検出される、請求項74記載の方法。
【請求項７６】
前記マトリプターゼステムの活性が検出される、請求項61〜70のいずれか1項記載の方法。
【請求項７７】
対象における乳癌、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、前立腺癌若しくは子宮癌の進行のモニタリング、又は抗乳癌剤、抗結腸直腸癌剤、抗食道癌剤、抗胃癌剤、抗前立腺癌剤若しくは抗子宮癌剤若しくは療法の効果のモニタリングの検出方法、診断方法及び／又はスクリーニング方法であって、前記対象において、マトリプターゼのステム若しくは1以上のそのエピトープ含有断片に免疫特異的に結合し得る抗体の存在又はレベルを検出することを含む、又は該レベルの変化を検出することを含む、前記方法。
【請求項７８】
対象における乳癌、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、前立腺癌若しくは子宮癌の検出方法、診断方法及び／又はスクリーニング方法であって、前記対象におけるマトリプターゼのステム若しくはその1以上のエピトープ含有断片に免疫特異的に結合し得る抗体の存在を検出することを含み、ここで、（a）健常対象におけるレベルと比較しての該対象における前記マトリプターゼのステム若しくは1以上のそのエピトープ含有断片に免疫特異的に結合し得る抗体のレベルの上昇の存在、又は（b）健常対象における対応する検出不可能なレベルと比較しての前記対象における前記マトリプターゼのステム若しくは1以上のそのエピトープ含有断片に免疫特異的に結合し得る抗体の検出可能なレベルの存在が、前記対象における乳癌、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、前立腺癌若しくは子宮癌の存在を示す、前記方法。
【請求項７９】
対象における乳癌、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、前立腺癌若しくは子宮癌の進行のモニタリング方法、又は抗乳癌剤、抗結腸直腸癌剤、抗食道癌剤、抗胃癌剤、抗前立腺癌剤若しくは抗子宮癌剤若しくは療法の効果のモニタリング方法であって、前記対象におけるマトリプターゼのステム若しくは1以上のそのエピトープ含有断片に免疫特異的に結合し得る抗体の存在を第1の時間点及びその後の時間点で検出すること、前記第1の時間点での前記対象におけるレベルと比較しての該その後の時間点での前記マトリプターゼのステム若しくは1以上のそのエピトープ含有断片に免疫特異的に結合し得る抗体のレベルの上昇若しくは下降の存在を検出すること、を含み、これが前記対象における、乳癌、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、前立腺癌若しくは子宮癌の進行若しくは退行を示し、又は抗乳癌剤、抗結腸直腸癌剤、抗食道癌剤、抗胃癌剤、抗前立腺癌剤若しくは抗子宮癌剤若しくは療法の効果又は無効果を示す、前記方法。
【請求項８０】
マトリプターゼのステム若しくは1以上のそのエピトープ含有断片に免疫特異的に結合し得る抗体の存在が、前記対象から得られた生体サンプルの分析により検出される、請求項77〜79のいずれか1項記載の方法。
【請求項８１】
前記サンプルを前記対象から分析のために得る工程を含む、請求項80記載の方法。
【請求項８２】
前記サンプルが、胸部組織、結腸直腸組織、食道組織、胃組織、前立腺組織又は子宮組織のサンプルである、請求項80又は請求項81記載の方法。
【請求項８３】
乳癌、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、前立腺癌若しくは子宮癌を有する候補対象において検出され得るレベルが、健常対象のレベルより2倍以上高い、請求項61〜82のいずれか1項記載の方法。
【請求項８４】
マトリプターゼステムに免疫特異的に結合し得るモノクローナル抗体を生産する方法であって、任意に免疫賦活剤と共に、マトリプターゼステムであるタンパク質若しくはその免疫原性断片で、若しくはマトリプターゼステム若しくはその免疫原性断片を含んでいる融合タンパク質で非ヒト動物を免疫する工程、又はそのようないずれかの事例におけるタンパク質を発現する細胞で非ヒト動物を免疫する工程を含む、前記方法。
【請求項８５】
前記非ヒト動物が、配列番号 15により定義される融合タンパク質、又は前記タンパク質を発現する細胞で免疫される、請求項84記載の方法。
【請求項８６】
前記動物から抗体産生細胞を単離する工程、及び該細胞を不死化細胞と融合させて抗体産生ハイブリドーマを産生することにより該細胞を不死化させる工程をさらに含む、請求項84又は85記載の方法。
【請求項８７】
抗体を前記ハイブリドーマから単離する工程をさらに含む、請求項86記載の方法。
【請求項８８】
請求項84〜87のいずれか1項記載の方法により得ることができるマトリプターゼステムに免疫特異的に結合し得る、単離されたモノクローナル抗体。
【請求項８９】
マトリプターゼステムに免疫特異的に結合でき、請求項84〜87のいずれか1項記載の方法により得ることができるモノクローナル抗体の1以上のCDRを有することにより特徴づけられる、単離されたヒト化モノクローナル抗体。
【請求項９０】
マトリプターゼステムに免疫特異的に結合し得る、請求項88記載のモノクローナル抗体の断片又は誘導体。
【図３】
【図４】
【図５】
【図６ａ】
【図６ｂ】
【図７】
【図８】
【図９】
【図４】
【図５】
【図６ａ】
【図６ｂ】
【図７】
【図８】
【図９】
【公表番号】特表２０１０−５３５５０６（Ｐ２０１０−５３５５０６Ａ）
【公表日】平成２２年１１月２５日（２０１０．１１．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５１９９８８（Ｐ２０１０−５１９９８８）
【出願日】平成２０年８月７日（２００８．８．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／００９５１２
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０２０６４５
【国際公開日】平成２１年２月１２日（２００９．２．１２）
【出願人】（５１００３４２７０）オクフォルド ゲノメ スシエンセス （ユーケー） リミテッド (1)
【出願人】（５１００３３５３８）メダレク，インコーポレーテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１１月２５日（２０１０．１１．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年８月７日（２００８．８．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／００９５１２
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０２０６４５
【国際公開日】平成２１年２月１２日（２００９．２．１２）
【出願人】（５１００３４２７０）オクフォルド ゲノメ スシエンセス （ユーケー） リミテッド (1)
【出願人】（５１００３３５３８）メダレク，インコーポレーテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]