説明

マラリアの治療のための2−アミノインドール化合物および方法

本発明は、式I:
【化1】


によって表される2−アミノインドール化合物を投与することを含む、マラリアを有する対象を治療する方法に関する。構造式Iにおける変数の値および好ましい値を本明細書に定義する。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
(関連出願)
本出願は、2009年10月30日に出願された米国仮出願第61/256,879号の利益を主張する。先の出願の教示全体は、引用により本明細書に組み込まれる。
【0002】
(政府の支援)
本発明は、全体においてまたは一部において、米国国立衛生研究所からの助成金P01 CA078048−07、R21NS053660、および1R02NS50767‐1によって支援された。該政府は、本発明においてある権利を有する。
【背景技術】
【0003】
(本発明の背景)
マラリアは、原生動物寄生虫によって引き起こされる節足動物媒介性の感染性疾患であり、アメリカ、アジア、およびアフリカの部分を含む、熱帯および亜熱帯において広汎性である。ヒトに感染することのできる5つのマラリア原虫寄生虫種(熱帯熱マラリア原虫、三日熱マラリア原虫、卵形マラリア原虫、四日熱マラリア原虫、および二日熱マラリア原虫)のうち、該疾患の最も重症の形態は、熱帯熱マラリア原虫および三日熱マラリア原虫によって引き起こされる。毎年、感染したおよそ5億1500万人の人間のうち、その大部分がサハラ砂漠の南の地域のアフリカの小児である、100万〜300万の人間が該疾患で病死する。クロロキン、アトバクオン、ピリメタミン、およびスルファドキシンなど、認可された抗マラリア薬の現行の搭載武器は、ヒトマラリア寄生虫内のごく数個の標的に限定されており、現行の薬剤に対する広汎な耐性を発達させることは、新たな生物学的標的を有する新たな抗マラリア薬の開発を促進している。
【発明の概要】
【0004】
2−アミノインドール足場(本明細書で「2−アミノインドール」と呼ばれる)に基づいた新規のクラスの化合物が、マラリアの治療において効能を有することがいまや発見された。本明細書に開示された代表的な化合物は、インビトロおよびインビボで強力な抗マラリア活性を呈しており、マラリア薬剤開発において利用されていない機序を介して作用するようである。該クラスのいくつかの代表例は、齧歯類モデルにおいてマラリアを治癒させることが示された。
【0005】
したがって、一実施態様において、本発明は、マラリアを治療することを必要とする対象において、有効量の本発明の2−アミノインドール化合物を投与することを含む、マラリアを有する対象を治療する方法に関する。
【0006】
別の実施態様において、本発明は、本明細書に説明される2−アミノインドール化合物に関する。
【0007】
さらなる実施態様において、本発明は、本明細書に説明される2−アミノインドール化合物を含む組成物(例えば、医薬組成物)に関する。
【0008】
追加的な実施態様において、本発明は、本明細書に説明される2−アミノインドール化合物を調製する方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【0009】
【図1】図1は、マラリアの動物(齧歯類)モデルにおける種々の用量での4日間の腹腔内投与後の化合物1のインビボでの効能を示すグラフである。用量応答関係が観察された。50mg/kgの用量は、該動物モデルにおけるマラリアを有効に治療した。
【図2A】図2Aは、化合物1の鏡像異性体(すなわち、化合物2および3)のインビボでの効能を示すグラフである。両化合物は、50mg/用量で寄生虫血症を緩和するのに効果的であるのに対し、50mg/kg用量の化合物3は、動物モデルにおいてマラリアを有効に治療した。
【図2B】図2Bは、化合物1の鏡像異性体(すなわち、化合物2および3)のインビボでの効能を示すグラフである。両化合物は、50mg/用量で寄生虫血症を緩和するのに効果的であるのに対し、50mg/kg用量の化合物3は、動物モデルにおいてマラリアを有効に治療した。
【図3A】図3Aは、化合物155(図3Aおよび3B)についてのマウスマラリアモデルにおけるインビボでの効能データ(寄生虫血症および再発)を示すグラフである。
【図3B】図3Bは、化合物155(図3Aおよび3B)についてのマウスマラリアモデルにおけるインビボでの効能データ(寄生虫血症および再発)を示すグラフである。
【図3C】図3Cは、化合物142(図3Cおよび3D)についてのマウスマラリアモデルにおけるインビボでの効能データ(寄生虫血症および再発)を示すグラフである。
【図3D】図Dは、化合物142(図3Cおよび3D)についてのマウスマラリアモデルにおけるインビボでの効能データ(寄生虫血症および再発)を示すグラフである。図3D:5日後に、対照群の0%は、寄生虫なしであったのに対し、化合物142による100/mg/kg/日の処置は結果的に、寄生虫なしが20%であり、化合物142による200/mg/kg/日の処置は結果的に、寄生虫なしが80%であった。30日後、200/mg/kg/日の化合物142で処置した群の60%は、寄生虫なしであった。
【発明を実施するための形態】
【0010】
第一の実施態様において、本発明は、マラリアを治療する必要のある対象に、有効量の式I:
【化1】

(I)
の化合物またはその医薬として許容し得る塩を投与することを含む、マラリアを有する該対象を治療する方法であって、式中、
1、2、3、及びRは独立して、Rによって表される1以上の基と各々任意に置換される、水素、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C−C)アルキル、(C−C)アルケニル、(C−C)アルキニル、(C−C)アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール(C−C)アルキル、ヘテロアリール(C−C)アルキル、シクロアルキル(C−C)アルキル、ヘテロシクリル(C−C)アルキル、ヒドロキシ(C−C)アルキル、N(R、C(=NOH)NH、NRCON(R、CON(R、CO、COR、OC(O)R、SON(R、SO、NRCOR、NRCO、NRSO8、およびOC(=O)N(Rであり、
この中で、RおよびRは、それらが結合する炭素とともに、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成することができ、この中で、形成された該ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、Rによって表される1以上の基と任意に置換され、
は、Rによって表される1〜3の基と各々任意に置換される、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール(C−C)アルキル、アリール(C−C10)ヘテロシクリル、アリール(C−C)アルコキシ、ヘテロアリール(C−C)アルキル、シクロアルキル(C−C)アルキル、ヘテロシクリル(C−C)アルキル、アルキルヘテロアリール、(C−C)アルキル、(C−C)アルコキシであり、
各R6は独立して、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、ヒドロキシ(C−C)アルキル、(C−C)アルコキシ、ハロ(C−C)アルコキシ、アリール、ハロアリール、シクロアルキル、アリール(C−C)アルキル、アリール(C−C)アルコキシ、ヘテロシクリル、N(R、C(=NOH)NH、NRCON(R、CON(R、CO、COR、OC(O)R、s、SON(R、SO、SR、s(C−C)アルキルシクロアルキル、NRCOR、NRCO、NRSO、s(=O)R、−O−シクロアルキル、−O−ヘテロシクリル、アダマンチル、OC(=O)N(R
【化2】


、および
【化3】


から選択され、
各Rは独立して、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、(C−C)アルコキシ、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルコキシ、シアノ、またはニトロと各々任意に置換される、水素、(C−C10)アルキル、アリール、またはアリール(C−C)アルキルから選択され、かつ
各Rは独立して、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、(C−C)アルコキシ、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルコキシ、シアノ、またはニトロと各々任意に置換される、水素、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、(C−C10)アルキル、(C−C10)アルコキシ、アリール、アリール(C−C)アルキル、シクロアルキル、またはアリール(C−C)アルコキシから選択される、該方法である。
【0011】
第二の実施態様において、本発明は、式IIa:
【化4】

(IIa)
の化合物またはその医薬として許容し得る塩であって、式中、
Xは、炭素または窒素であり、
Yは、炭素または窒素であり、
1aは、水素、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ(C−C)アルキル、(C−C)アルケニル、(C−C)アルキニル、(C−C)アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール(C−C)アルキル、ヘテロアリール(C−C)アルキル、シクロアルキル(C−C)アルキル、ヘテロシクリル(C−C)アルキル、ヒドロキシ(C−C)アルキル、N(R52、C(=NOH)NH、NR5aCON(R5a、CON(R5a、CO5a、COR6a、OC (O)R5a、SON(R5a、SO6a、NR5aCOR6a、NR5aCO26a、NR5aSO6a、およびOC(=O)N(R5aであり、各々、R4aによって表される1以上の基と任意に置換され、
2aは、(C−C)アルキル、(C−C)アルコキシ、s(C−C)アルキル、SO(C−C)アルキルもしくはSO(C−C)アルキルであり、またはR4aによって表される1以上の基と任意に置換され、
3aは、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、(C−C)アルキル、または(C−C)アルコキシであり、各々、R4aによって表される1以上の基と任意に置換され、
各R4aは独立して、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、ヒドロキシ(C−C)アルキル、(C−C)アルコキシ、ハロ(C−C)アルコキシ、アリール、ハロアリール、シクロアルキル、アリール(C−C)アルキル、アリール(C−C)アルコキシ、ヘテロシクリル、N(R5a、C(=NOH)NH、NR5aCON(R5a、CON(R5a、CO5a、COR6a、OC(O)R5a、s、SON(R5a、SO6a、SR6a、s(C−C)アルキルシクロアルキル、NR5aCOR6a、NRCO6a、NR5aSO6a、s(=O)R6a、−O−シクロアルキル、−O−ヘテロシクリル、アダマンチル、OC(=O)N(R5a
【化5】


、および
【化6】


から選択され、
各R5aは独立して、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、(C−C)アルコキシ、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルコキシ、シアノ、またはニトロと各々任意に置換される、水素、(C−C10)アルキル、アリール、またはアリール(C−C)アルキルから選択され、かつ
各R6aは独立して、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、(C−C)アルコキシ、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルコキシ、シアノ、またはニトロと各々任意に置換される、水素、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、(C−C10)アルキル、(C−C10)アルコキシ、アリール(C−C)アルキル、シクロアルキル、またはアリール(C1-C3)アルコキシから選択される、該化合物である。
【0012】
第三の実施態様において、本発明は、式IIaの化合物またはその医薬として許容し得る塩と、医薬として許容し得る担体とを含む、医薬組成物である。
【0013】
第四の実施態様において、本発明は、式VI:
【化7】

(VI)
の化合物、またはその医薬として許容し得る塩であって、式中、
1bは、R2bによって表される1以上の基と各々任意に置換される、水素、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C−C)アルキル、(C−C)アルケニル、(C−C)アルキニル、(C−C)アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール(C−C)アルキル、ヘテロアリール(C−C)アルキル、シクロアルキル(C−C)アルキル、ヘテロシクリル(C−C)アルキル、ヒドロキシ(C−C)アルキル、N(R3b、C(=NOH)NH、NRCON(R3b、CON(R3b、CO3b、COR4b、OC(O)R3b、SON(R3b、SO4b、NRCOR4b、NR3bCO24b、NR3bSO4b、およびOC(=O)N(R3bであり、
各R2bは独立して、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、ヒドロキシ(C−C)アルキル、(C−C)アルコキシ、ハロ(C−C)アルコキシ、アリール、ハロアリール、シクロアルキル、アリール(C−C)アルキル、アリール(C−C)アルコキシ、ヘテロシクリル、N(R3b、C(=NOH)NH、NR3bCON(R3b、CON(R3b、CO3b、N(R3b、C(=NOH)NH、NR3bCON(R3b、CON(R3b、CO3b、COR4b、OC(O)R3b、s、SON(R3b、SO4b、SR4b、s(C−C)アルキルシクロアルキル、NR3bCOR4b、NR3bCO4b、NR3bSO24a、s(=O)R3b、−O−シクロアルキル、−O−ヘテロシクリル、アダマンチル、OC(=O)N(R3b
【化8】


、および
【化9】


から選択され、
各R3bは独立して、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、(C−C)アルコキシ、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルコキシ、シアノ、またはニトロと各々任意に置換される、水素、(C−C10)アルキル、アリール、またはアリール(C−C)アルキルから選択され、かつ
各R4bは独立して、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、(C−C)アルコキシ、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルコキシ、シアノ、またはニトロと各々任意に置換される、水素、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、(C−C10)アルキル、(C−C10)アルコキシ、アリール、アリール(C−C)アルキル、シクロアルキル、またはアリール(C−C)アルコキシから選択される、該化合物である。
【0014】
構造式Iにおける変数についての値および代替値を、以下の節において提供する。
【0015】
R1は、R6によって表される1以上の基と各々任意に置換される、水素、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C−C)アルキル、(C−C)アルケニル、(C−C)アルキニル、(C−C)アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール(C−C)アルキル、ヘテロアリール(C−C)アルキル、シクロアルキル(C−C)アルキル、ヘテロシクリル(C−C)アルキル、ヒドロキシ(C−C)アルキル、N(R、C(=NOH)NH、NRCON(R、CON(R、CO、COR、OC(O)R、SON(R、SO、NRCOR、NRCO、NRSO、およびOC(=O)N(Rである。あるいは、Rは、水素、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、(C−C)アルキル、または(C−C)アルコキシである。あるいは、Rは塩素である。
【0016】
は、Rによって表される1以上の基と各々任意に置換される、水素、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C−C)アルキル、(C−C)アルケニル、(C−C)アルキニル、(C−C)アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール(C−C)アルキル、ヘテロアリール(C−C)アルキル、シクロアルキル(C−C)アルキル、ヘテロシクリル(C−C)アルキル、ヒドロキシ(C−C)アルキル、N(R、C(=NOH)NH、NRCON(R、CON(R、CO、COR、OC(O)R、SON(R、SO、NRCOR、NRCO、NRSO、およびOC(=O)N(Rである。あるいは、Rは、水素、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、(C−C)アルキル、または(C−C)アルコキシである。あるいは、Rはエトキシである。あるいは、Rはメトキシである。あるいは、Rはヒドロキシである。
【0017】
は、Rによって表される1以上の基と各々任意に置換される、水素、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C−C)アルキル、(C−C)アルケニル、(C−C)アルキニル、(C−C)アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール(C−C)アルキル、ヘテロアリール(C−C)アルキル、シクロアルキル(C−C)アルキル、ヘテロシクリル(C−C)アルキル、ヒドロキシ(C−C)アルキル、N(R、C(=NOH)NH、NRCON(R、CON(R、CO、COR、OC(O)R、SON(R、SO、NRCOR、NRCO、NRSO、およびOC(=O)N(Rである。あるいは、Rは、水素、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、(C−C)アルキル、または(C−C)アルコキシである。あるいは、Rは塩素である。あるいは、Rはフッ素である。あるいは、Rはメトキシである。
【0018】
およびRは、それらが結合する炭素とともに、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し、この中で、形成された該ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、Rによって表される1以上の基と任意に置換される。
【0019】
は、Rによって表される1以上の基と各々任意に置換される、水素、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C−C)アルキル、(C−C)アルケニル、(C−C)アルキニル、(C−C)アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール(C−C)アルキル、ヘテロアリール(C−C)アルキル、シクロアルキル(C−C)アルキル、ヘテロシクリル(C−C)アルキル、ヒドロキ子(C−C)アルキル、N(R、C(=NOH)NH、NRCON(R、CON(R、CO、COR、OC(O)R、SON(R、SO、NRCOR、NRCO、NRSO、およびOC(=O)N(Rである。あるいは、Rは、水素、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、(C−C)アルキル、または(C−C)アルコキシである。
【0020】
は、Rによって表される1〜3の基と各々任意に置換される、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール(C−C)アルキル、アリール(C−C10)ヘテロシクリル、アリール(C‐C)アルコキシ、ヘテロアリール(C−C)アルキル、シクロアルキル(C−C)アルキル、ヘテロシクリル(C−C)アルキル、アルキルヘテロアリール、(C−C)アルキル、(C−C)アルコキシである。
【0021】
各Rは独立して、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、ヒドロキシ(C−C)アルキル、(C−C)アルコキシ、ハロ(C−C)アルコキシ、アリール、ハロアリール、シクロアルキル、アリール(C−C)アルキル、アリール(C−C)アルコキシ、ヘテロシクリル、N(R、C(=NOH)NH、NRCON(R、CON(R、CO、COR、OC(O)R、s、SON(R、SO、SR、s(C−C)アルキルシクロアルキル、NRCOR、NRCO、NRSO、s(=O)R、−O−シクロアルキル、−O−ヘテロシクリル、アダマンチル、OC(=O)N(R
【化10】


、および
【化11】


から選択され、
【0022】
各Rは独立して、ハロゲン、(C−C)アルコキシ、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルコキシ、シアノ、またはニトロと各々任意に置換される、水素、(C−C10)アルキル、アリール、またはアリール(C−C)アルキルから選択され、かつ
【0023】
各Rは独立して、ハロゲン、(C−C)アルコキシ、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルコキシ、シアノ、またはニトロと各々任意に置換される、水素、ハロゲン、(C−C10)アルキル、(C−C10)アルコキシ、アリール、アリール(C−C)アルキル、シクロアルキル、またはアリール(C−C)アルコキシから選択される。
【0024】
別の実施態様において、本発明は、マラリアの治療を必要とする対象に、有効量の式II:
【化12】

(II)
の化合物またはその医薬として許容し得る塩を投与することを含む、マラリアを有する該対象を治療する方法であり、式中、R、R、およびRについての値および代替値は、構造式Iについて先に定義された通りであり、Xは、炭素または窒素であり、かつYは、炭素または窒素である。あるいは、Xは炭素でありかつYは炭素である。あるいは、Xは窒素でありかつYは炭素である。
【0025】
別の実施態様において、本発明は、マラリアの治療を必要とする対象に、有効量の式III:
【化13】

(III)
の化合物またはその医薬として許容し得る塩を投与することを含む、マラリアを有する該対象を治療する方法であり、式中、R1、R1、およびR3についての値および代替値は、構造式Iについて先に定義されたとおりである。
【0026】
別の実施態様において、本発明は、マラリアの治療を必要とする対象に、有効量の式(XXIII)
【化14】

(XXIII)
の化合物またはその医薬として許容し得る塩を投与することを含む、マラリアを有する該対象を治療する方法であり、式中、R、R、およびRについての値および代替値は、構造式Iについて先に定義されたとおりである。
【0027】
別の実施態様において、本発明は、マラリアの治療を必要とする対象に、有効量の式IV:
【化15】

(IV)
の化合物またはその医薬として許容し得る塩を投与することを含む、マラリアを有する該対象を治療する方法であり、式中、Rについての値および代替値は、構造式Iについて先に定義されたとおりである。
【0028】
別の実施態様において、本発明は、マラリアの治療を必要とする対象に、有効量の式V:
【化16】

(V)
の化合物またはその医薬として許容し得る塩を投与することを含む、マラリアを有する該対象を治療する方法であり、式中、R1についての値および代替値は、構造式Iについて先に定義されたとおりである。
【0029】
構造式Iにおける変数についての値および代替値を、以下の節において提供する:
【0030】
Xは、炭素または窒素である。あるいは、Xは炭素である。
【0031】
Yは、炭素または窒素である。あるいは、Yは炭素である。
【0032】
1aは、水素、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ(C−C)アルキル、(C−C)アルケニル、(C−C)アルキニル、(C−C)アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール(C−C)アルキル、ヘテロアリール(C−C)アルキル、シクロアルキル(C−C)アルキル、ヘテロシクリル(C−C)アルキル、ヒドロキシ(C−C)アルキル、N(R5、C(=NOH)NH、NR5aCON(R5a、CON(R5a、CO5a、COR6a、OC(O)R5a、SON(R5a、SO6a、NR5aCOR6a、NR5aCO6a、NR5aSO6a、およびOC(=O)N(R5aであり、各々、R4aによって表される1以上の基と任意に置換される。あるいは、R1aは、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、(C−C)アルキル、または(C−C)アルコキシである。あるいは、R1aは塩素である。
【0033】
2aは、(C−C)アルキル、(C−C)アルコキシ、s(C−C)アルキル、SO(C−C)アルキルもしくはSO(C−C)アルキルであり、またはR4aによって表される1以上の基と任意に置換される。あるいは、R2aは(C−C)アルコキシである。あるいは、R2aはエトキシである。
【0034】
3aは、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、(C−C)アルキル、または(C−C)アルコキシであり、各々、R4aによって表される1以上の基と任意に置換される。あるいは、R3aはハロゲンである。あるいは、R3aはフッ素である。
【0035】
各R4aは独立して、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、ヒドロキシ(C−C)アルキル、(C−C)アルコキシ、ハロ(C−C)アルコキシ、アリール、ハロアリール、シクロアルキル、アリール(C−C)アルキル、アリール(C−C)アルコキシ、ヘテロシクリル、N(R5a、C(=NOH)NH、NR5aCON(R5a、CON(R5a、CO5a、COR6a、OC(O)R5a、s、SON(R5a、SO6a、SR6a、s(C−C)アルキルシクロアルキル、NR5aCOR6a、NRCO6a、NR5aSO6a、s(=O)R6a、−O−シクロアルキル、−O−ヘテロシクリル、アダマンチル、OC(=O)N(R5a
【化17】


、および
【化18】


から選択される。
【0036】
各R5aは独立して、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、(C−C)アルコキシ、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルコキシ、シアノ、またはニトロと各々任意に置換される、水素、(C−C10)アルキル、アリール、またはアリール(C−C)アルキルから選択される。
【0037】
各R6aは独立して、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、(C−C)アルコキシ、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルコキシ、シアノ、またはニトロと各々任意に置換される、水素、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、(C−C10)アルキル、(C−C10)アルコキシ、アリール(C−C)アルキル、シクロアルキル、またはアリール(C−C)アルコキシから選択される
【0038】
別の実施態様において、本発明は、式IIIa:
【化19】

(IIIa)
の化合物またはその医薬として許容し得る塩であり、式中、R1a、R2a、およびR3aについての値および代替値は、式IIaについて先に定義されたとおりである。
【0039】
別の実施態様において、本発明は、式XXIIIa:
【化20】

(XXIIIa)
の化合物またはその医薬として許容し得る塩であり、式中、R1a、R2a、およびR3aについての値および代替値は、式IIaについて先に定義されたとおりである。
【0040】
別の実施態様において、R、R、R、Rは独立して、水素、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、(C−C)アルキル、または(C−C)アルコキシであり、かつ残りの変数は、式Iについて先に定義されたとおりである。
である。
【0041】
別の実施態様において、Rは塩素であり、かつ残りの変数は、式Iについて先に定義されたとおりである。
【0042】
別の実施態様において、Rは塩素であり、Rはエトキシであり、Rはフッ素であり、Xは炭素であり、Yは炭素であり、かつ残りの変数は、式IIについて先に定義されたとおりである。
【0043】
別の実施態様において、Rは塩素であり、RおよびRはメトキシであり、Xは窒素であり、Yは炭素であり、かつ残りの変数は、式IIについて先に定義されたとおりである。
【0044】
別の実施態様において、Rは塩素であり、Rはヒドロキシルであり、Rはフッ素であり、かつ残りの変数は、式IIについて先に定義されたとおりである。
【0045】
別の実施態様において、Rは塩素であり、Rはヒドロキシルであり、Rはフッ素であり、Xは炭素であり、Yは炭素であり、かつ残りの変数は、式IIについて先に定義されたとおりである。
【0046】
別の実施態様において、Rは塩素であり、Rはエトキシであり、かつRはフッ素であり、かつ残りの変数は、式IIIについて先に定義されたとおりである。
【0047】
別の実施態様において、Rは塩素であり、かつ残りの変数は、式Vについて先に定義されたとおりである。
【0048】
別の実施態様において、R1aは、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、(C−C)アルキル、または(C−C)アルコキシであり、かつ残りの変数は、式IIaについて先に定義されたとおりである。
【0049】
別の実施態様において、R1aは、(C−C)アルコキシであり、かつ残りの変数は、式IIaについて先に定義されたとおりである。
【0050】
別の実施態様において、R1aはハロゲンであり、かつ残りの変数は、式IIaについて先に定義されたとおりである。
【0051】
別の実施態様において、R1aは塩素であり、R2aおよびR3aはメトキシであり、Xは窒素であり、Yは炭素であり、かつ残りの変数は、式IIaについて先に定義されたとおりである。
【0052】
別の実施態様において、R1bはハロゲン、(C1−C6)アルキル、または(C1−C6)アルコキシであり、かつ残りの変数は、式VIについて先に定義されたとおりである。
【0053】
別の実施態様において、R1bはハロゲンであり、かつ残りの変数は、式VIについて先に定義されたとおりである。
【0054】
別の実施態様において、R1bは塩素であり、かつ残りの変数は、式VIについて先に定義されたとおりである。
【0055】
別の実施態様において、R1bはメチルであり、かつ残りの変数は、式VIについて先に定義されたとおりである。
【0056】
別の実施態様において、R1bはメトキシであり、かつ残りの変数は、式VIについて先に定義されたとおりである。
【0057】
本発明の化合物の具体的な実施例、およびそれらの代表的なIC50値を表1に呈する。表1に開示された化合物は、本発明の範囲によって包含される。
表1:示されたIC50値を有する、本発明によって包含される化合物(表の凡例参照)
【表1】













































【0058】
本発明の化合物は、医薬として許容し得る塩の形態で呈され得る。医学における使用のために、本発明の化合物の塩とは、非毒性の「医薬として許容し得る塩」を指す。医薬として許容し得る塩の形態には、医薬として許容し得る酸性/陰イオン性のまたは塩基性/陽イオン性の塩が挙げられる。
【0059】
医薬として許容し得る酸性/陰イオン性の塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、塩酸塩、エデト酸塩、エジシラート、エストラート、エシル酸塩、フマル酸塩、グリセプタート(glyceptate)、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアーサニラート(glycollylarsanilate)、ヘキシルレソルシナート(hexylresorcinate)、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチルスルファート、ムチン酸塩、ナプシラート、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、およびトリエチオジドの塩が挙げられる。
【0060】
医薬として許容し得る塩基性/陽イオン性の塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、ジエタノールアミン、N-メチル-D-グルカミン、L-リシン、L-アルギニン、アンモニウム、エタノールアミン、ピペラジン、およびトリエタノールアミンの塩が挙げられる。
【0061】
開示された化合物は、単独で(すなわち、単一療法として)またはマラリアを治療するのに有効な別の治療薬との併用で用いられることができる。
【0062】
あるいは、本発明の医薬組成物は、該医薬組成物における唯一の医薬として活性のある薬剤として、本明細書に開示された抗マラリア化合物またはその医薬塩を含んでもよい。開示された抗マラリア化合物は、単独でまたはマラリアの治療のための1以上の追加的な薬剤との併用療法において用いられることができる。
【0063】
本発明の医薬組成物は、二者択一的にまたは本明細書に開示された抗マラリア化合物に加えて、本明細書に開示された抗マラリア化合物の医薬として許容し得る塩、またはこのような化合物もしくは塩のプロドラッグもしくは医薬として活性のある代謝産物と、1以上の医薬として許容し得る担体とを含んでもよい。あるいは、本発明の医薬組成物は、本明細書に開示された抗マラリア化合物またはその医薬塩を、該医薬組成物における唯一の医薬として活性のある薬剤として含んでもよい。
【0064】
本発明には、マラリアの治療を必要とする対象に、有効量の本明細書に開示された抗マラリア化合物もしくは医薬として許容し得る塩、またはその組成物(例えば、抗マラリア化合物と医薬として許容し得る担体とを含む医薬組成物)を投与することを含む、該対象におけるマラリアを治療するための治療方法が含まれる。本明細書に開示された化合物は、マラリアの治療において用いられることができる。したがって、一実施態様において、本発明は、マラリアの治療を必要とする対象におけるマラリアの治療のための、本明細書に開示された化合物の使用に関する。他の実施態様において、本発明は、マラリアの治療における本明細書に開示された化合物の使用、およびマラリアの治療のための薬剤の製造における本明細書に開示された化合物の使用に関する。本明細書で使用する場合、「治療すること」または「治療」には、治療的処置および予防的処置の両方が含まれる。治療的処置には、疾患もしくは容態と関係した症状を緩和させること、および/または疾患もしくは容態を有する対象の寿命を延長させることが含まれる。予防的処置には、疾患もしくは容態を発達させる危険にある対象の疾患もしくは容態の発症を遅延させること、または対象がその後、疾患もしくは容態を発達させる危険にある対象における疾患もしくは容態を発達させるであろう見込みを低下させることが含まれる。
【0065】
本明細書で使用する場合、「有効量」とは、例えば、対象におけるマラリアを治療するのに十分な量など、インビトロ、インビボ、またはエクスビボでの投与の条件下で所望の効果を達成するのに十分な量である。化合物の効果は、本明細書に説明されているものを含む、当業者によって公知の好適な方法によって決定されることができる。
【0066】
本明細書で定義される場合、「治療有効量」とは、例えば、対象におけるマラリアを治療するのに十分な量など、投与の条件下で治療を必要とする対象における所望の治療的または予防的効果を達成するのに十分な量である。療法の効果は、当業者によって公知の好適な方法によって決定されることができる。
【0067】
本発明の一実施態様には、本明細書に開示される抗マラリア化合物またはその組成物を、マラリアの治療のための1以上の追加的な薬剤との併用療法で投与することが含まれる。マラリアの治療のための薬剤には、キニン、アトバクオン、クロロキン、シクログアニル、ヒドロキシクロロキン、アモジアキン、ピリメタミン、スルファドキシン、プログアニル、メフロキン、ハロファントリン、パマキン、プリマキン、アルテミシニン、アルテムエーテル、アルテスナート、アルテニモル、ルメファントリン、ジヒドロアルテミシニン、ピペラキン、アルトエーテル(artether)、ドキシサイクリン、およびクリンダマイシンが挙げられる。
【0068】
本発明の化合物は、広範な種々の経口および非経口剤形において調製および投与されることができる。したがって、本発明の化合物は、注射によって、すなわち静脈内に、筋肉内に、皮内に、皮下に、十二指腸内に、または腹腔内に投与されることができる。加えて、本発明の化合物は、鼻内にまたは経皮的に投与されることができる。以下の剤形が、活性成分として、本発明の化合物または化合物の相応する医薬として許容し得る塩のいずれかを含み得ることは、当業者に明らかであろう。
【0069】
本発明の化合物から医薬組成物を調製するために、医薬として許容し得る担体は、固体または液体のいずれかであり得る。固体形態調製物には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、サシェ剤、坐剤、および分散可能な顆粒剤が挙げられる。固体担体は、希釈剤、調味料、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤、または封入材料としても作用し得る1以上の物質であり得る。散剤において、担体は、細かく分割された活性成分との混合物である細かく分割された固体である。
【0070】
錠剤において、活性成分は、好適な比で必要な結合特性を有する担体と混合され、所望の形状および大きさに圧縮される。
【0071】
散剤および錠剤は好ましくは、約1〜約70%の活性成分を含む。好適な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココアバター、およびそれらに類するものである。錠剤、散剤、サシェ剤、ロゼンジ剤、迅速融解ストリップ、カプセル剤、丸剤は、経口投与に好適な活性成分を含む固体剤形として用いられることができる。
【0072】
活性成分と坐剤基剤との組み合わせからなる坐剤も、腸内投与に好適である。坐剤基剤として好適なのは、例えば、天然または合成トリグリセリド、パラフィン、ポリエチレングリコール、またはより高級なアルカノールである。活性成分と基剤材料との組み合わせを含むゼラチン直腸カプセル剤を用いることも可能であり、好適な基剤材料は例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレングリコール、またはパラフィン炭化水素である。坐剤を調製するために、脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物など、低融点ワックスが最初に融解し、活性成分はそこで、撹拌などによって均質に分散する。融解した均質な混合物を簡便な大きさの鋳型に注ぎ、冷却させておき、それにより凝固させる。
【0073】
液体形態調製物には、溶液、懸濁液、保持浣腸、およびエマルション、例えば、水または水プロピレングリコール溶液が挙げられる。非経口注射のために、液体調製物を水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液において製剤することができる。
【0074】
経口投与に好適な水溶液は、水において活性成分を溶解させ、好適な着色料、香料、安定化剤、および増粘剤を所望のとおり添加することによって調製されることができる。経口投与のための水性懸濁液は、細かく分割された活性成分を水において、天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および他の周知の懸濁剤とともに分散させることによって調製されることができる。
【0075】
医薬組成物は好ましくは、単位剤形にある。このような形態において、前記組成物は、適切な量の活性成分を含む単位用量へと小分けされる。単位剤形は、包装された調製物であり得、該包装は、バイアルまたはアンプルにおおける離散した量の例えば錠剤、散剤、およびカプセル剤を含む。また、単位剤形は、錠剤、サシェ剤、カプセル剤、またはロゼンジ剤自体であり得、あるいは、包装された形態における適切な量の任意のこれらであり得る。
【0076】
薬用量は、患者の必要性、治療されている容態の重症度、採用されている化合物に応じて変動し得る。特定の状況のための適切な薬用量の決定は、当該技術分野における技術内である。また、前記医薬組成物は、所望の場合、他の適合性のある治療薬を含んでもよい。
【0077】
(合成方法)
本明細書で説明する場合、本発明の2−アミノインドール化合物は、例えば、SnClおよび、トリエチルアミン、N−エチルジイソプロピルアミン、またはN-メチルモルフォリン(NMM)から選択される薬剤の存在下で、2−オキシインドール化合物をtert−ブチルジメチルシリルアミン(TBDMSNH)でアミノ化することによって製造されることができる。2−オキシインドール化合物をTBDMSNHでアミノ化することが、立体特異性を保存することも発見された。したがって、さらなる実施態様において、本発明は、SnClおよび、トリエチルアミン、N−エチルジイソプロピルアミン、またはN−メチルモルフォリン(NMM)から選択される薬剤の存在下で、tert−ブチルジメチルシリルアミン(TBDMSNH)を用いて、2−オキシインドール化合物をアミノ化して、2−アミノインドール化合物を製造する方法に関する。このような方法についての代表的なスキームを、本明細書で実施例8〜10のスキーム20〜22において説明する。
【0078】
特定の実施態様において、TBDMSNHを、2−アミノインドールを調製するエナンチオ選択的方法において用いる。このような方法のための代表的なスキームを本明細書の実施例10、スキーム22において説明する。
【0079】
一実施態様において、本発明は、式VII:
【化21】

(VII)
によって表される化合物またはその医薬として許容し得る塩を調製する方法であって、式中、
各R1bは独立して、R2bによって表される1以上の基と各々任意に置換される、水素、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C−C)アルキル、(C−C)アルケニル、(C−C)アルキニル、(C−C)アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール(C−C)アルキル、ヘテロアリール(C−C)アルキル、シクロアルキル(C−C)アルキル、ヘテロシクリル(C−C)アルキル、ヒドロキシ(C−C)アルキル、N(R3b、C(=NOH)NH、NRCON(R3b、CON(R3b、CO3b、COR4b、OC(O)R3b、SON(R3b、SO4b、NRCOR4b、NRCO4b、NRSO4b、およびOC(=O)N(Rから選択され、
各R2bは独立して、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、ヒドロキシ(C−C)アルキル、(C−C)アルコキシ、ハロ(C−C)アルコキシ、アリール、ハロアリール、シクロアルキル、アリール(C−C)アルキル、アリール(C−C)アルコキシ、ヘテロシクリル、N(R3b、C(=NOH)NH、NR3bCON(R3b、CON(R3b、CO3b、COR4b、OC(O)R3b、s、SON(R3b、SO4b、SR4b、s(C−C)アルキルシクロアルキル、NR3bCOR4b、NR3bCO4b、NRSO、s(=O)R3b、−O−シクロアルキル、−O−ヘテロシクリル、アダマンチル、OC(=O)N(R3b
【化22】


、および
【化23】


から選択され、
各R3bは独立して、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、(C−C)アルコキシ、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルコキシ、シアノ、またはニトロと各々任意に置換される、水素、(C−C10)アルキル、アリール、またはアリール(C−C)アルキルから選択され、かつ
各R4bは独立して、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、(C−C)アルコキシ、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルコキシ、シアノ、またはニトロと各々任意に置換される、水素、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、(C−C10)アルキル、(C−C10)アルコキシ、アリール、アリール(C−C)アルキル、シクロアルキル、またはアリール(C−C)アルコキシから選択され、かつ
5bは、水素またはC(=O)O(C1−C3)アルキルである該方法であって、
SnClと、トリエチルアミン、N−エチルジイソプロピルアミン、またはN−メチルモルフォリン(NMM)から選択される薬剤との存在下で、式X:
【化24】

(X)
の化合物をtert−ブチルジメチルシリルアミン(TBDMSNH)でアミノ化し、それにより式VIIによって表される化合物を形成することによって表される化合物を形成することを含む、該方法に関する。
【0080】
このような方法についての代表的なスキームを本明細書の実施例8、スキーム20において説明する。
【0081】
追加的な実施態様において、本発明は、式XVII:
【化25】

(XVII)
によって表される化合物を調製する方法であって、SnClと、トリエチルアミン、N−エチルジイソプロピルアミン、またはN−メチルモルフォリン(NMM)から選択される薬剤との存在下で、式XXI:
【化26】

(XXI)
の化合物をtert-ブチルジメチルシリルアミン(TBDMSNH)でアミノ化することを含む、該方法に関する。
【0082】
特定の実施態様において、本明細書に説明される合成方法におけるアミノ化工程は、テトラヒドロフラン(THF)の存在下で、(例えば、マイクロ波において)約120℃の温度で、約40〜約60分間実施される。
【0083】
本明細書に説明されるエナンチオ選択的アミノ化工程に対する代替工程として、キラル分離技術および/または方法を採用して、2−アミノインドール化合物の鏡像異性体を調製することができる。好適なキラル分離技術および方法には、例えば、種々の周知のキラルクロマトグラフィー技術および分離方法が挙げられる。鏡像異性体を、本明細書に開示される2−アミノインドール化合物のラセミ混合物から分離する適切な技術および/方法は、当業者によって容易に決定されることができる。
【0084】
このような方法についての代表的なスキームを、本明細書の実施例10、スキーム22において説明する。
【0085】
先に説明された方法に加えて、実施例18において説明されるとおり、超臨界流体クロマトグラフィー技術および/または方法を採用して、2−アミノインドール化合物の鏡像異性体を調製することができる。
【0086】
別の実施態様において、本発明は、式VII:
【化27】

(VII)
によって表される化合物またはその医薬として許容し得る塩を調製する方法であって、式中、
各R1bは独立して、R2bによって表される1以上の基と各々任意に置換される、水素、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C−C)アルキル、(C−C)アルケニル、(C−C)アルキニル、(C−C)アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール(C−C)アルキル、ヘテロアリール(C−C)アルキル、シクロアルキル(C−C)アルキル、ヘテロシクリル(C−C)アルキル、ヒドロキシ(C−C)アルキル、N(R3b、C(=NOH)NH、NRCON(R3b、CON(R3b、CO3b、COR4b、OC(O)R3b、SON(R3b、SO4b、NRCOR4b、NRCO4b、NRSO4b、およびOC(=O)N(Rから選択され、
各R2bは独立して、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、ヒドロキシ(C−C)アルキル、(C−C)アルコキシ、ハロ(C−C)アルコキシ、アリール、ハロアリール、シクロアルキル、アリール(C−C)アルキル、アリール(C−C)アルコキシ、ヘテロシクリル、N(R3b、C(=NOH)NH、NR3bCON(R3b、CON(R3b、CO3b、COR4b、OC(O)R3b、s、SON(R3b、SO4b、SR4b、s(C−C)アルキルシクロアルキル、NR3bCOR4b、NR3bCO4b、NRSO、s(=O)R3b、−O−シクロアルキル、−O−ヘテロシクリル、アダマンチル、OC(=O)N(R3b
【化28】


、および
【化29】


から選択され、
各R3bは独立して、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、(C−C)アルコキシ、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルコキシ、シアノ、またはニトロから選択と各々任意に置換される、水素、(C−C10)アルキル、アリール、またはアリール(C−C)アルキルされ、かつ
各R4bは独立して、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、(C−C)アルコキシ、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルコキシ、シアノ、またはニトロと各々任意に置換される、水素、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、(C−C10)アルキル、(C−C10)アルコキシ、アリール、アリール(C−C)アルキル、シクロアルキル、またはアリール(C−C)アルコキシから選択される該方法であって、
a)式VIII:
【化30】

(VIII)
によって表される化合物を、式IX:
【化31】

(IX)
によって表される薬剤と反応させ(式中、Mは、MgBr、Li、またはB(OH)である)、それにより式X:
【化32】

(X)
によって表される化合物を形成すること、および
b)SnClと、トリエチルアミン、N−エチルジイソプロピルアミン、またはN−メチルモルフォリン(NMM)から選択される薬剤との存在下で、式Xの化合物をtert-ブチルジメチルシリルアミン(TBDMSNH)でアミノ化し、それにより式VIIによって表される化合物を形成すること
を含む、該方法である。
【0087】
このような方法についての代表的なスキームを、本明細書の実施例8、スキーム20において説明する。
【0088】
別の実施態様において、本発明は、式XI:
【化33】

(XI)
によって表される化合物またはその医薬として許容し得る塩を調製する方法であって、式中、
各R1bは独立して、R2bによって表される1以上の基と各々任意に置換される、水素、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C−C)アルキル、(C−C)アルケニル、(C−C)アルキニル、(C−C)アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール(C−C)アルキル、ヘテロアリール(C−C)アルキル、シクロアルキル(C−C)アルキル、ヘテロシクリル(C−C)アルキル、ヒドロキシ(C−C)アルキル、N(R3b、C(=NOH)NH、NR3bCON(R3b、CON(R3b、CO3b、COR4b、OC(O)R3b、SON(R3b、SO4b、NR3bCOR4b、NRCOR4b、NRSO4b、およびOC(=O)N(R3bから選択され、
各R2bは独立して、ハロゲ(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)ン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、ヒドロキシ(C−C)アルキル、(C−C)アルコキシ、ハロ(C−C)アルコキシ、アリール、ハロアリール、シクロアルキル、アリール(C−C)アルキル、アリール(C−C)アルコキシ、ヘテロシクリル、N(R3b、C(=NOH)NH、NR3bCON(R3b、CON(R3b、CO3b、COR4b、OC(O)R3b、s、SON(R3b、SO4b、SR4b、s(C−C)アルキルシクロアルキル、NR3bCOR4b、NR3bCO4b、NR3bSO24b、s(=O)R3b、−O−シクロアルキル、−O−ヘテロシクリル、アダマンチル、OC(=O)N(R3b
【化34】


および
【化35】


から選択され、
各R3bは独立して、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、(C−C)アルコキシ、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルコキシ、シアノ、またはニトロと各々任意に置換される、水素、(C−C10)アルキル、アリール、またはアリール(C−C)アルキルから選択され、かつ
各R4bは独立して、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、(C−C)アルコキシ、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルコキシ、シアノ、またはニトロと各々任意に置換される、水素、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、(C−C10)アルキル、(C−C10)アルコキシ、アリール、アリール(C−C)アルキル、シクロアルキル、またはアリール(C−C)アルコキシから選択される該方法であって、
a)式XII:
【化36】

(XII)
によって表される化合物を式XIII:
【化37】

(XIII)
によって表される薬剤と反応させ、それにより式XIV:
【化38】

(XIV)
によって表される化合物を形成すること、および
b)Pd/Cおよび、任意にPhsの存在下で、式XIVの化合物をHと反応させ、それにより式XV:
【化39】

(XV)
によって表される化合物を形成すること、および
c)式XVの化合物をペルオキシ一硫酸カリウム(OXONE)で酸化させ、それにより式XVI:
【化40】

(XVI)
によって表される化合物を形成すること、および
d)SnClと、トリエチルアミン、N−エチルジイソプロピルアミン、またはN−メチルモルフォリン(NMM)から選択される薬剤との存在下で、式XVIの化合物をtert−ブチルジメチルシリルアミン(TBDMSNH)でアミノ化し、それにより式XIによって表される化合物を形成すること
を含む、該方法である。
【0089】
このような方法についての代表的なスキームを、本明細書の実施例9、スキーム21において説明する。
【0090】
別の実施態様において、本発明は、式XVII:
【化41】

(XVII)
によって表される化合物またはその医薬として許容し得る塩を調製する方法であって、式中、
各R1bは独立して、R2bによって表される1以上の基と各々任意に置換される、水素、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C−C)アルキル、(C−C)アルケニル、(C−C)アルキニル、(C−C)アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール(C−C)アルキル、ヘテロアリール(C−C)アルキル、シクロアルキル(C−C)アルキル、ヘテロシクリル(C−C)アルキル、ヒドロキシ(C−C)アルキル、N(R3b、C(=NOH)NH、NR3bCON(R3b、CON(R3b、CO3b、COR4b、OC(O)R3b、SON(R3b、SO4b、NRCOR4b、NR3bCO4b、NR3bSO24b、およびOC(=O)N(R3bから選択され、
各R2bは独立して、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、ヒドロキシ(C−C)アルキル、(C−C)アルコキシ、ハロ(C−C)アルコキシ、アリール、ハロアリール、シクロアルキル、アリール(C−C)アルキル、アリール(C−C)アルコキシ、ヘテロシクリル、N(R3b、C(=NOH)NH、NR3bCON(R3b、CON(R3b、CO3b、COR4b、OC(O)R3b、s、SON(R3b、SO4b、SR4b、s(C−C)アルキルシクロアルキル、NR3bCOR4b、NR3bCO4b、NR3bSO24b、s(=O)R3b、−O−シクロアルキル、−O−ヘテロシクリル、アダマンチル、OC(=O)N(R
【化42】


、および
【化43】


から選択され、
各R3bは独立して、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、(C−C)アルコキシ、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルコキシ、シアノ、またはニトロと各々任意に置換される、水素、(C−C10)アルキル、アリール、またはアリール(C−C)アルキルから選択され、かつ
各R4bは独立して、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、(C−C)アルコキシ、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルコキシ、シアノ、またはニトロと各々任意に置換される、水素、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、(C−C10)アルキル、(C−C10)アルコキシ、アリール、アリール(C−C)アルキル、シクロアルキル、またはアリール(C−C)アルコキシから選択される、該方法であって、
a)式XVIII:
【化44】

(XVIII)
によって表される化合物を、トリエチルシラン(EtSiH)およびトリフルオロ酢酸(TFA)で還元し、それにより式XIX:
【化45】

(XIX)
によって表される化合物を形成すること、および
b)ヘキサメチルジシラザンカリウム(KHMDS)およびテトラヒドロフラン(THF)の存在下で、式XIXの化合物を、式XX:
【化46】

(XX)
によって表される薬剤で酸化し、それにより式XXI:
【化47】

(XXI)
によって表される化合物を形成すること、および
c)SnClと、トリエチルアミン、N−エチルジイソプロピルアミン、またはN−メチルモルフォリン(NMM)から選択される薬剤との存在下で、式XXIの化合物をtert−ブチルジメチルシリルアミン(TBDMSNH)でアミノ化すること
を含む、該方法である。
【0091】
このような方法についての代表的なスキームを、本明細書の実施例10、スキーム22において説明する。
【0092】
構造式VI〜XXIにおける変数についての値および代替値を、以下の節において提供する。
【0093】
1bは、R2bによって表される1以上の基と各々任意に置換される、水素、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C−C)アルキル、(C−C)アルケニル、(C−C)アルキニル、(C−C)アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール(C−C)アルキル、ヘテロアリール(C−C)アルキル、シクロアルキル(C−C)アルキル、ヘテロシクリル(C−C)アルキル、ヒドロキシ(C−C)アルキル、N(R3b、C(=NOH)NH、NRCON(R3b、CON(R3b、CO3b、COR4b、OC(O)R3b、SON(R3b、SO4b、NRCOR4b、NR3bCO4b、NR3bSO24b、およびOC(=O)N(R3bである。あるいは、R1bは、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、 (C1−C6)アルキル、または(C1−C6)アルコキシである。あるいは、R1bはハロゲンである。あるいは、R1bは塩素である。あるいは、R1bはメチルである。あるいは、R1bはメトキシである。
【0094】
各R2bは独立して、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、ヒドロキシ(C−C)アルキル、(C−C)アルコキシ、ハロ(C−C)アルコキシ、アリール、ハロアリール、シクロアルキル、アリール(C−C)アルキル、アリール(C−C)アルコキシ、ヘテロシクリル、N(R3b、C(=NOH)NH、NR3bCON(R3b、CON(R3b、CO3b、COR4b、OC(O)R3b、s、SON(R3b、SO4b、SR4b、s(C−C)アルキルシクロアルキル、NR3bCOR4b、NR3bCO4b、NR3bSO24a、s(=O)R3b、−O−シクロアルキル、−O−ヘテロシクリル、アダマンチル、OC(=O)N(R3b
【化48】


、および
【化49】


から選択され、
【0095】
各R3bは独立して、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、(C−C)アルコキシ、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルコキシ、シアノ、またはニトロと各々任意に置換される、水素、(C−C10)アルキル、アリール、またはアリール(C−C)アルキルから選択され、かつ
【0096】
各R4bは独立して、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、(C−C)アルコキシ、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルコキシ、シアノ、またはニトロと各々任意に置換される、水素、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、(C−C10)アルキル、(C−C10)アルコキシ、アリール、アリール(C−C)アルキル、シクロアルキル、またはアリール(C−C)アルコキシから選択される。
【0097】
(定義)
単独でまたは、「アリールアルキル」もしくは「ハロアルキル」等のより大きな部分の一部として用いられる用語「アルキル」は、1〜10の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを意味し、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、i−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチル、n−ノニル、n−デシル、およびこれらに類するものを含む。
【0098】
「アルケニル基」は、少なくとも一対の隣接するメチレンが−CH=CH−と置換されるアルキル基である。
【0099】
「アルキニル基」は、少なくとも一対の隣接するメチレンが−C≡C−と置換されるアルキル基である。
【0100】
単独でまたはより大きな部分の一部として用いられる用語「シクロアルキル」は、3〜10の炭素原子を有する単環、二環、または三環の飽和炭化水素を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、スピロ[4.4]ノナン、アダマンチル、およびこれらに類するものを含む。別段の記載がないかぎり、置換シクロアルキル基についての例示的な置換基には、Rによって表される基が含まれる。
【0101】
単独で、または「アリールアルキル」、「アリールアルコキシ」、もしくは「アリールオキシアルキル」のようなより大きな部分の一部として用いられる「アリール」は、6〜14員の炭素環式芳香単環または多環の系を意味する。例には、フェニル、ナフチル、アントラセニル、1,2−ジヒドロナフチル、1,2,3,4−テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インダニル、インデニル、およびこれらに類するものが挙げられる。用語「アリール」には、非芳香族炭素環式環に、ヘテロシクリル基、またはヘテロアリール基に縮合したフェニル環も含まれ、この中で、構造式(I)由来のインドール間への結合は、縮合環系のフェニル環を通じてであり、例えば、ジベンゾ[b,d]フリル、キノリン、またはこれらに類するものを含む。用語「アリール」は、用語「芳香基」、「アリール環」、「芳香環」、「アリール基」、および「芳香基」と互換可能に用いられ得る。別段の記載がない限り、置換アリール基についての例示的な置換基には、Rによって表される基が含まれる。
【0102】
「ヘテロ」は、環系における少なくとも1の炭素原子メンバーの、N、S、およびOから選択される少なくとも1のヘテロ原子との置換を指す。ヘテロ環は、1のヘテロ原子によって置換される1、2、3、または4の炭素原子メンバーを有してもよい。
【0103】
単独で、または「ヘテロアリールアルキル」もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」における場合、より大きな部分の一部として用いられる「ヘテロアリール」は、N、O、およびSから独立して選択される1〜4のヘテロ原子を含む5〜10員の一価のヘテロ芳香単環および多環のラジカルを意味する。用語「ヘテロアリール」には、非芳香炭素環に、ヘテロシクリル基に、またはアリール環に縮合した単環式ヘテロアリール環も含まれ、この中で、構造式(I)のインドール間への結合は、縮合した環系の単環式ヘテロアリール環を通じてである。ヘテロアリール基には、フリル、チエニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリジニル−N−オキシド、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、イミダゾ[4,5−b]ピリジン、ベンゾ[b]フリル、ベンゾ[b]チエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、4H−キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、シノリニル、フタルジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、1,8−ナフチリジニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル-1-オキシド、1,2,5−チアジアゾリル-1,1-ジオキシド、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,4−トリアジニル、1,3,5−トリアジニル、テトラゾリル、およびプテリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。用語「ヘテロアリール」、「複素芳香」、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、および「複素芳香基」は、本明細書で互換可能に用いられる。「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリールと置換されたアルキルを意味し、「ヘテロアリールアルコキシ」は、ヘテロアリールと置換されたアルコキシを意味する。別段の記載がない限り、置換ヘテロアリール基についての例示的な置換基には、R6によって表される包含基(include group)が含まれる。
【0104】
用語「ヘテロシクリル」は、N、O、およびSから独立して選択された1〜4のヘテロ原子を含む4、5、6、および7員の飽和または部分的に不飽和の複素環式環を意味する。例示的なヘテロシクリルには、アゼチジン、ピロリジン、ピロリジン‐2−オン、1−メチルピロリジン-2−オン、ピぺリジン、ピペリジン‐2−オン、2−ピリドン、4-ピリドン、ピぺラジン、1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピぺラジン、ピぺラジン‐2−オン、5,6−ジヒドロピリミジン−4−オン、ピリミジン−4−オン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、イソキサゾリジン、1,3−ジオキソラン、1,3−ジチオラン、1,3−ジオキサン、1,4−ジオキサン、1,3−ジチアン、1,4−ジチアン、オキサゾリジン‐2−オン、イミダゾリジン‐2−オン、イミダゾリジン−2,4−ジオン、テトラヒドロピリミジン−2(1H)−オン、モルフォリン、N−メチルモルフォリン、モルフォリン−3−オン、1,3−オキサジナン‐2−オン、チオモルフォリン、チオモルフォリン、1,1−ジオキシド、テトラヒドロ−1,2,5−チアオキサゾール1,1−ジオキシド、テトラヒドロ−2H−1,2−チアジン1,1−ジオキシド、ヘキサヒドロ−1,2,6−チアジアジン1,1−ジオキシド、テトラヒドロ−1,2,5−チアジアゾール1,1−ジオキシド、おおよびイソチアゾリジン1,1−ジオキシドが挙げられる。別段の記載がない限り、置換ヘテロシクリル基についての例示的な置換基には、Rによって表される基が含まれる。
【0105】
用語「アルコキシ」は、酸素連結原子を通じて結合するアルキルラジカルを意味する。「(C−C)‐アルコキシ」には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、およびブトキシが挙げられる。
【0106】
用語「シクロアルコキシ」は、酸素連結原子を通じて結合するシクロアルキルラジカルを意味する。「(C−C)シクロアルコキシ」には、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、およびシクロヘキシルオキシが含まれる。
【0107】
用語「アリールオキシ」は、酸素連結原子を通じて結合するアリール部分を意味する。アリールオキシには、フェノキシが含まれるが、これに限定されない。
【0108】
用語「ハロゲン」および「ハロ」は、本明細書で互換可能に用いられ、各々フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を指す。
【0109】
本明細書で使用する場合、用語「対象」および「患者」は、互換可能に用いられ得、治療の必要のある哺乳類、例えば、伴侶動物(例えば、イヌ、ネコ、およびこれらに類するもの)、家畜(例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、およびこれらに類するもの)、および実験動物(例えば、ラット、マウス、モルモット、およびこれらに類するもの)を意味する。
【0110】
マラリアは、アピコンプレクサ門マラリア原虫属の真核性原生生物によって生じる赤血球細胞の寄生虫感染である。ヒトマラリアは、5つの異なるマラリア原虫種、すなわち熱帯熱マラリア原虫、三日熱マラリア原虫、卵形マラリア原虫、四日熱マラリア原虫、または二日熱マラリア原虫によって生じることが公知である。マラリア寄生虫は、雌のハマダラカ蚊によって伝染される。寄生虫は赤血球細胞内で増殖し、貧血(意識朦朧、息切れ、頻脈)の症状を含む症状、ならびに脾臓肥大、疲労、発熱、悪寒、悪心、流行性感冒様疾病、ならびに重症例において 昏睡および死亡などの他の一般的な症状を生じる。本明細書に説明される方法は、熱帯熱マラリア原虫、三日熱マラリア原虫、卵形マラリア原虫、四日熱マラリア原虫、または二日熱マラリア原虫になどのマラリア原虫種によって生じるヒトマラリアを治療するのに有用である。特定の実施態様において、本発明は、熱帯熱マラリア原虫によって生じるマラリアを治療する方法に関する。マラリア原虫の薬剤耐性株および薬剤感受性株は両方とも、本明細書に含まれるよう意図される。
【0111】
ある開示された化合物は、種々の立体異性体形態で存在し得る。立体異性体とは、その空間的な配置においてのみ異なる化合物である。鏡像異性体とは、最も普遍的にはキラル中心として作用する非対称的に置換された炭素原子を含むので、鏡像面を重ねることができない立体異性体の対である。「鏡像異性体」は、互いに鏡像でありかつ重ねることのできない一対の分子を意味する。ジアステレオマーは、最も普遍的には2以上の非対称的に置換された炭素原子を含むので、鏡像として関連していない立体異性体である。構造式における記号「」は、キラル炭素中心の存在を表す。「R」および「S」は、1以上のキラル炭素原子の周りの置換基の立体配置を表す。したがって、「R」および「S」は、1以上の炭素原子の周りの置換基の相対的な立体配置を示す。化合物の鏡像異性体は、例えば、1以上の周知の技術および方法、例えばキラルクロマトグラフィーおよびそれに基づいた分離方法などを用いて、ラセミ化合物から1つの鏡像体を分離することによって調製されることができる。ラセミ混合物から本明細書において説明される化合物の鏡像体を分離するための適切な技術および/方法は、当業者によって容易に決定されることができる。
【0112】
「ラセミ化合物」または「ラセミ混合物」とは、2つの鏡像異性体を含む1つの化合物を意味し、この中で、このような混合物は、光学活性を呈さず、すなわち、該混合物は、偏光平面を回転させない。
【0113】
「幾何異性体」とは、炭素間二重結合との、シクロアルキル環との、または架橋された二環系との関連性における置換基原子の向きにおいて異なる異性体を意味する。炭素間二重結合の各側における原子(H以外)は、E(置換基は炭素間二重結合の反対側にある)またはZ(置換基は同じ側に向いている)の立体配置にあってもよい。
【0114】
「R」、「S」、「S」、「R」、「E」、「Z」、「シス」、および「トランス」は、中心分子に対する立体配置を示す。
【0115】
開示されたある化合物は、種々の互変異性体形態で存在し得る。互変異性体形態は、化合物が、迅速な平衡にある2以上の構造的に異なる化合物の混合物である場合に存在する。本発明のある化合物は、互変異性体形態として存在する。例えば、構造式(A)および(B)によって表される以下の化合物には、少なくとも以下の互変異性体形態が含まれる:
【化50】

【0116】
化合物の1つの互変異性体形態が名称または構造によって描写される場合、該化合物のすべての互変異性体形態が含まれることは理解されるべきである。
【0117】
ある開示された化合物は、アトロプ異性体の形態で存在し得る。アトロプ異性体とは、回転に対する立体歪遮蔽が配座異性体の単離を可能にするのに十分高い単結合についての束縛回転から結果的に生じる立体異性体である。
【0118】
本発明の化合物は、いずれかの異性体特異的合成によって個々の異性体として調製され得るかまたは、異性体混合物から分離され得るかのいずれかである。従来の分離技術には、光学的に活性のある酸を用いて異性体対の各異性体の遊離塩基の塩を形成すること(それに続く該遊離塩基の分別晶出および再成)、光学的に活性のあるアミンを用いて異性体対の各異性体の酸形態の塩を形成すること(それに続く該遊離酸の分別晶出および再成)、光学的に純粋な酸、アミン、またはアルコールを用いて異性体対の異性体の各々のエステルまたはアミドを形成すること(それに続く該キラル補助物のクロマトグラフィー分離および除去)、または種々の周知のクロマトグラフィー法を用いて、出発材料または最終製造物のいずれかの異性体混合物を分離することが含まれる。
【0119】
開示された化合物の立体化学が、構造によって命名または描写される場合、命名または描写された立体異性体は、その他の立体異性体に対して少なくとも60重量%、70重量%、80重量%、90重量%、99重量%、または99.9重量%である。
【0120】
開示された化合物が、立体化学を示さない構造によって命名または描写され、かつ該化合物が少なくとも1つのキラル中心を有する場合、該名称または構造が、相応する光学異性体を含まない化合物の鏡像異性体、該化合物のラセミ混合物、および1つの鏡像異性体の相応する光学異性体に対する該鏡像異性体の豊富な混合物のいずれかを包含することは理解される。
【0121】
開示された化合物が、立体化学を示さない構造によって命名または描写され、かつ少なくとも2つのきらる中心を有する場合、該名称または構造が他のジアステレオマーを含まないジアステレオマー、他のジアステレオマー対を含まない一対のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマー対の混合物、1つのジアステレオマーが、その他のジアステレオマー(複数可)に対して豊富であるジアステレオマーの混合物、および1つのジアステレオマー対が、その他のジアステレオマー対(複数可)に対して豊富であるジアステレオマー対の混合物を包含することは理解されるべきである。
【0122】
本明細書で使用する場合、「実質的に純粋な」とは、描写または命名された化合物が少なくとも約60重量%であることを意味する。例えば、「実質的に純粋な」とは、約60%、70%、72%、75%、77%、80%、82%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.9%、または70%〜100%の間のパーセントを意味することができる。一実施態様において、実質的に純粋なとは、描写または命名された化合物が少なくとも約75%であることを意味する。具体的な実施態様において、実質的に純粋なとは、描写または命名された化合物が少なくとも約90重量%であることを意味する。
【実施例】
【0123】
(例示)
実施例1:2−アミノベンゾフェノン中間体、ベンズアミド経路を介した2−アミノインドールの合成
スキーム1:
【化51】


反応、抽出、およびクロマトグラフィーについてのすべての溶媒は、分析等級であった。ジクロロメタン、N,N−ジメチルホルムアミド、メタノール、およびテトラヒドロフランを、アルミナカラム(A―2)および支持された銅酸化還元触媒(Q―5反応体)に通過させた。エタノール(Pharmco−Aaper))以外のすべての他の溶媒をAldrichから得た。注記されている場合を除き、溶媒をさらなる精製なしで用いた。
【0124】
反応容器を少なくとも12時間オーブン乾燥させ、アルゴンまたは窒素のいずれかの雰囲気において反応が生じた。すべての反応物を磁気的に撹拌した。
【0125】
反応を、254nmの蛍光色素(EMD)で処置したシリカゲル60プレートを用いる薄層クロマトグラフィー(TLC)によって、およびLC−MS(Waters Micromass LCTを備えたWaters 2690 Separations ModuleまたはWaters Micromass ZQを備えたWaters 2795 Separations Module)によってモニターした。記載された質量分析データは、LC−MS分析に由来する。
【0126】
溶媒の蒸発を回転蒸発によって実施した。カラムクロマトグラフィー精製について、230〜400メッシュのシリカゲル60を用いた(EMD)。付属の充填済みシリカカラムを備えたフラッシュ精製システム(Biotage Isolera and Teledyne Isco Companion)も用いた。
【0127】
H NMRスペクトルを、Bruker 300およびVarian I−500 NMR分光計においてそれぞれ300または500MHzで記録した。13C NMRスペクトルを、Varian I−500 NMR分光計を用いて126MHzで記録した。CDCl, CDOD、CDCN、および(CDOにおける化学シフトを、CHClH NMR, Δ= 7.24 ppm; 13C NMR, Δ= 77.23 ppm)、CHOH(H NMR, Δ= 4.87 ppm, 3.31 ppm; 13C NMR, Δ= 49.15 ppm)、CHCN(H NMR, Δ= 1.94)、および(CHO(H NMR, Δ= 2.05)に対するppmにおいて報告する。カップリング定数は、ヘルツで与えられる。NMR溶媒において一貫させる試みがなされたが、化合物の変動する溶解度は、異なる溶媒の使用を必要とした。好適な溶媒は、当業者によって確認されることができる。
【0128】
実施例2:アルデヒド出発材料のカップリングによる2−アミノインドールの合成
スキーム2:
【化52】


反応、抽出、およびクロマトグラフィーについてのすべての溶媒は、分析等級であった。ジクロロメタン、N,N−ジメチルホルムアミド、メタノール、およびテトラヒドロフランを、アルミナカラム(A‐2)および支持された銅酸化還元触媒(Q―5反応体)に通過させた。エタノール(Pharmco−Aaper)以外のすべての他の溶媒をAldrichから得た。注記されている場合を除き、溶媒をさらなる精製なしで用いた。
【0129】
反応容器を少なくとも12時間オーブン乾燥させ、アルゴンまたは窒素のいずれかの雰囲気において反応が生じた。すべての反応物を磁気的に撹拌した。
【0130】
反応を、254nm」の蛍光色素(EMD))で処置したシリカゲル60プレートを用いる薄層クロマトグラフィー(TLC)によって、およびLC−MS(Waters Micromass LCTを備えたWaters 2690 Separations ModuleまたはWaters Micromass ZQを備えたWaters 2795 Separations Module)によってモニターした。記載された質量分析データは、LC−MS分析に由来する。
【0131】
溶媒の蒸発を回転蒸発によって実施した。カラムクロマトグラフィー精製について、230〜400メッシュのシリカゲル60を用いた(EMD)。付属の充填済みシリカカラムを備えたフラッシュ精製システム(Biotage Isolera and Teledyne Isco Companion)も用いた。
【0132】
H NMRスペクトルを、Bruker 300およびVarian I−500 NMR分光計においてそれぞれ300または500MHzで記録した。13C NMRスペクトルを、Varian I−500 NMR分光計を用いて126MHzで記録した。CDCl3, CDOD、CDCN、および(CDOにおける化学シフトを、CHCl3(1H NMR, Δ= 7.24 ppm; 13C NMR, Δ= 77.23 ppm)、CHOH(H NMR, Δ= 4.87 ppm, 3.31 ppm; 13C NMR, Δ= 49.15 ppm)、CHCN(H NMR, Δ= 1.94)、および(CHO(H NMR, Δ= 2.05)に対するppmにおいて報告する。カップリング定数は、ヘルツで与えられる。NMR溶媒において一貫させる試みがなされたが、化合物の変動する溶解度は、異なる溶媒の使用を必要とした。
【0133】
実施例3:二機能化した光親和性プローブ2−アミノ−5−エチニル−3−{4−[3−(トリフルオロメチル)ジアリリン−3−イル]フェニル}インドール−3−オールの合成
【化53】

【0134】
反応、抽出、およびクロマトグラフィーについてのすべての溶媒は、分析等級であった。ジクロロメタン、N,N−ジメチルホルムアミド、メタノール、およびテトラヒドロフランを、アルミナカラム(A―2)および支持された銅酸化還元触媒(Q―5反応体)に通過させた。エタノール(Pharmco−Aaper)以外のすべての他の溶媒をAldrichから得た。注記されている場合を除き、溶媒をさらなる精製なしで用いた。
【0135】
反応容器を少なくとも12時間オーブン乾燥させ、アルゴンまたは窒素のいずれかの雰囲気において反応が生じた。すべての反応物を磁気的に撹拌した。
【0136】
反応を、254nmの蛍光色素(EMD)で処置したシリカゲル60プレートを用いる薄層クロマトグラフィー(TLC)によって、およびLC−MS(Waters Micromass LCTを備えたWaters 2690 Separations ModuleまたはWaters Micromass ZQを備えたWaters 2795 Separations Module)によってモニターした。記載された質量分析データは、LC-MS分析に由来する。
【0137】
溶媒の蒸発を回転蒸発によって実施した。カラムクロマトグラフィー精製について、230〜400メッシュのシリカゲル60を用いた(EMD)。付属の充填済みシリカカラムを備えたフラッシュ精製システム(Biotage Isolera and Teledyne Isco Companion)も用いた。
【0138】
H NMRスペクトルを、Bruker 300およびVarian I−500 NMR分光計においてそれぞれ300または500MHzで記録した。13C NMRスペクトルを、Varian I−500 NMR分光計を用いて126MHzで記録した。CDCl3, CDOD、CDCN、および(CDOにおける化学シフトを、CHClH NMR, Δ= 7.24 ppm; 13C NMR, Δ= 77.23 ppm)、CHOH(H NMR, Δ= 4.87 ppm, 3.31 ppm; 13C NMR, Δ= 49.15 ppm)、CHCN(H NMR, Δ= 1.94)、および(CHO(H NMR, Δ= 2.05)に対するppmにおいて報告する。カップリング定数は、ヘルツで与えられる。NMR溶媒において一貫させる試みがなされたが、化合物の変動する溶解度は、異なる溶媒の使用を必要とした。
【0139】
2−アミノ−5−[2−(トリメチルシリル)エチニル]安息香酸(14)
2−アミノ−5−ヨード安息香酸(500mg、1.9mmol、1当量)を窒素脱気したTHF(10mL)において室温で溶解した。TMS−アセチレン(0.34mL、2.5mmol、1.3当量)、窒素脱気したトリエチルアミン(0.8mL、5.7mmol、3当量)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(267mg、0.4mmol、0.2当量)およびヨウ化銅(145mg、0.8mmol、0.4当量)を順に暗所で該反応物に添加した。次に、反応物を室温で20分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカカラムにおいて精製し(DCM/MeOH、39:1→19:1)、315mg(71%)の表題化合物を暗橙色の固形物として結果的に生じた。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.07 (d, J = 1.7, 1H, Ar-H), 7.37 (dd, J = 1.8, 8.6, 1H, Ar-H), 6.57 (d, J = 8.6, 1H, Ar-H), 0.22 (s, 9H, SiC3H9). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 173.11(COOH), 151.15 (C-Ar), 138.41 (C-Ar), 136.64 (C-Ar), 116.94 (C-Ar), 111.06 (C-Ar), 109.23 (C-Ar), 104.98 (CSi(CH3)3), 92.02 (CCSi(CH3)3), 0.29 (Si(CH3)3)。実際の質量 233.09. 231.7418 [M - H]-, 233.7569 [M + H]+
【0140】
2−アミノ-N-メトキシ-N-メチル-5-[2−(トリメチルシリル)エチニル]ベンズアミド(15)
2−アミノ-5-[2−(トリメチルシリル)エチニル]安息香酸(630mg、2.7mmol、1当量)、HBTU(1.54g、4.0mmol、1.5当量)、および4-メチルモルフォリン(0.74mL、6.7mmol、2.5当量)を順にDMF(10mL)に添加し、室温で10分間撹拌した。次に、N,O−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(290mg、3.0mmol、1.1当量)を該反応物に添加し、この反応物を室温で16時間撹拌した。次に、水を添加し(20mL)、反応物を酢酸エチル(各50mL)で3回抽出した。残留水を除去するために、飽和塩化ナトリウム(20mL)を有機層に添加し、該有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させtあ。溶媒を回転蒸発によって蒸発させ、残渣をシリカカラム上で精製して(ヘキサン/酢酸エチル、3:1)、320mg(43%)の表題化合物を橙色の固形物として結果的に生じた。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, J = 1.5, 1H, Ar-H), 7.82 (dd, J = 1.5, 7.5, 1H, Ar-H), 7.10 (d, J = 7.3, 1H, Ar-H), 5.61 (s, 2H, NH2), 4.09 (s, 3H, OCH3), 3.66 (s, 3H, NCH3), 0.22 (s, 9H, Si(CH3)3). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 169.20 (CON), 147.35 (C-Ar), 135.24 (C-Ar), 133.50 (C-Ar), 116.65 (C-Ar), 116.55 (C-Ar), 111.21 (C-Ar), 105.40 (CSi(CH3)3), 91.90 (CCSi(CH3)3), 61.44 (NOCH3), 34.53 (NCH3), 0.29 (Si(CH3)3)。実際の質量, 276.13. 277.1046 [M + H]+
【0141】
2−({4-[3-(トリフルオロメチル)ジアジリジン-3-イル]フェニル}カルボニル)-4-[2−(トリメチルシリル)エチニル]アニリン(16)
2−アミノ−N−メトキシ-N-メチル-5-[2−(トリメチルシリル)エチニル]ベンズアミド(403mg、1.5mmol、1当量)および3-(4-ブロモフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1,2−ビス(トリメチルシリル)ジアジリジン(5工程プロセスによって合成:Benderら、2007年、599mg、1.5mmol、1当量)を丸底フラスコにおいて互いに添加し、窒素でパージした。THFを添加し、反応物を室温で、固形物が溶解するまで撹拌した。次に、反応物をジエチルエーテル/ドライアイス浴において−80℃に冷却し、ヘキサンにおける2.5M n−ブチルリチウム(1.0mL、2.6mmol、1.8当量)を添加し、反応物を暗赤色にした。反応物を−80℃で2時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液(20mL)でクエンチした。クエンチした反応物を酢酸エチル(各50mL)で3回抽出した。次に、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。シリカカラム上での精製(ヘキサン/酢酸エチル、3:1→1:1)は、342mg(58%)の表題化合物を黄色の固形物として結果的に生じた。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.69 (dd, J = 8.2, 37.0, 4H, Ar-H), 7.50 (d, J = 1.8, 1H, Ar-H), 7.37 (dd, J = 1.9, 8.6, 1H, Ar-H), 6.65 (d, J = 8.6, 1H, Ar-H), 6.32 (s, 2H, NH2), 2.88 (d, J = 8.6, 1H, CNH), 2.32 (d, J = 8.8, 1H, CNH), 0.18 (s, 9H, Si(CH3)3). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 197.58 (CO), 151.25 (C-Ar), 141.43 (C-Ar), 138.23 (C-Ar), 138.06 (C-Ar), 134.66 (C-Ar), 129.57 (C-Ar), 128.37 (q, C-Ar, J = 0.57), 123.55 (q, J = 278.40, CF3), 117.35 (C-Ar), 117.19 (C-Ar), 110.28 (C-Ar), 104.90 (CSi(CH3)3), 92.18 (CCSi(CH3)3), 58.05 (q, J = 36.3, C(NH)2), 0.25 (Si(CH3)3)。実際の質量, 403.13. 402.1046 [M - H]-, 404.1982 [M + H]+
【0142】
2−({4−[3−(トリフルオロメチル)ジアジリン−3−イル]フェニル}カルボニル)−4−[2−(トリメチルシリル)エチニル]アニリン(17)
2−({4-[3-(トリフルオロメチル)ジアジリジン-3-イル]フェニル}カルボニル)-4-[2−(トリメチルシリル)エチニル]アニリン(66mg、0.16mmol、1当量)をジエチルエーテル(10mL)に溶解し、酸化マンガン(IV)(300ミリグラム、3.4mmol、21当量)を該溶液に添加した。反応物を室温で30分間撹拌した後、DCMを用いてセライトで濾過し、酸化マンガン(IV)を除去した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカカラム(ヘキサン/酢酸エチル、9:1→2:1)で精製し、64ミリグラム(97%)の表題化合物を黄〜橙色の固形物として結果的に生じた。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, J = 8.4, 2H, Ar-H), 7.46 (d, J = 1.7, 1H, Ar-H), 7.37 (dd, J = 1.8, 8.6, 1H, Ar-H), 7.28 (d, J = 8.2, 2H, Ar-H), 6.64 (d, J = 8.6, 1H, Ar-H), 6.30 (s, 2H, NH2), 0.18 (s, 9H, Si(CH3)3). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 197.20 (CO), 151.24 (C-Ar), 140.72 (C-Ar), 138.19 (C-Ar), 137.94 (C-Ar), 132.27 (C-Ar), 129.59 (C-Ar), 126.48 (q, C-Ar, J = 1.19), 122.13 (q, J = 274.80, CF3), 117.35 (C-Ar), 117.10 (C-Ar), 110.28 (C-Ar), 104.86 (CSi(CH3)3), 92.21 (CCSi(CH3)3), 28.62 (q, J = 40.69, CN2), 0.22 (Si(CH3)3)。実際の質量, 401.12. 399.7011 [M - H]-, 401.7108 [M + H]+
【0143】
2,2−ジクロロ-N-[2−({4-[3-(トリフルオロメチル)ジアジリン-3-イル]フェニル}カルボニル)-4-[2−(トリメチルシリル)エチニル]フェニル]アセトアミド(18)
2−({4-[3-(トリフルオロメチル)ジアジリン-3-イル]フェニル}カルボニル)-4-[2−(トリメチルシリル)エチニル]アニリン(47mg、0.12mmol、1当量)をDCM(10mL)に溶解し、0℃に冷却した。次に、ジクロロアセチルクロリド(0.013mL、0.14mmol、1.15当量)を添加し、反応物を0℃で10分間撹拌した。次に、反応物を室温に加温し、30分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカカラムによって精製し(ヘキサン/酢酸エチル、3:1)、57mg(94%)の表題化合物を黄色の油として結果的に生じた。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ11.83 (s, 1H, CHCl2), 8.56 (d, J = 8.7, 1H, Ar-H), 7.76 (d, J = 9.1, 2H, Ar-H), 7.69 (dd, J = 1.5, 8.8, 1H, Ar-H), 7.61 (d, J = 1.8, 1H, Ar-H), 7.32 (d, J = 8.2, 2H, Ar-H), 6.03 (s, 1H, NH), 0.19 (s, 9H, Si(CH3)3). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 197.81 (Ar2-CO), 163.13 (NCOC), 139.23 (C-Ar), 138.79 (C-Ar), 138.33 (C-Ar), 136.61 (C-Ar), 134.08 (C-Ar), 130.47 (C-Ar), 126.71 (q, J = 1.23, C-Ar), 123.41 (C-Ar), 122.03 (q, J = 274.68, CF3), 121.60 (C-Ar), 120.94 (C-Ar), 103.04 (CSi(CH3)3), 96.22 (CCSi(CH3)3), 67.16 (CCl2), 28.64 (q, J = 40.83, CN2), 0.03 (Si(CH3)3)。実際の質量, 511.05. 509.4841 [M - H]-, 511.5478 [M + H]+
【0144】
2−アミノ-3-{4-[3-(トリフルオロメチル)ジアジリン-3-イル]フェニル}-5-[2−(トリメチルシリル)エチニル]インドール-3-オール(19)
2,2−ジクロロ-N-[2−({4-[3-(トリフルオロメチル)ジアジリン-3-イル]フェニル}カルボニル)-4-[2−(トリメチルシリル)エチニル]フェニル]アセトアミド(57mg、0.11mmol、1当量)をEtOH(3mL)において溶解した。水(1mL)におけるシアン化カリウム(9.4mg、0.14mmol、1.3当量)を該反応物に添加し、この反応物を室温で16時間撹拌した。EtOHを蒸発させ、追加的な水(8mL)を添加した。次に、反応物をDCMにおける5%イソプロパノール(各20mL)で3回抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカカラムにおいて精製し(DCM/MeOH、39:1→19:1→9:1→4:1)、39.2ミリグラム(82%)の表題化合物を黄色の固形物として結果的に生じた。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ7.44 (d, J = 8.5, 2H, Ar-H), 7.29 (dd, J = 1.8, 8.8, 1H, Ar-H), 7.22 (d, J = 8.3, 2H, Ar-H), 7.02 - 6.94 (m, 2H, Ar-H), 0.18 (s, 9H, SiC3H9). 13C NMR (126 MHz, CD3OD) δ 180.56 (C-NH2), 156.85 (C-Ar), 144.59 (C-Ar), 140.89 (C-Ar), 135.13 (C-Ar), 129.58 (C-Ar), 127.89 (d, J = 0.88, C-Ar), 127.66 (C-Ar), 126.99 (C-Ar), 123.70 (q, J = 273.80, CF3), 117.82 (C-Ar), 116.69 (C-Ar), 107.08 (CSi(CH3)3), 92.94 (CCSi(CH3)3), 84.20 (Ar-COH), 29.55 (q, J = 40.25, CN2), 0.23 (Si(CH3)3)。実際の質量, 428.13。
426.6786 [M - H]-, 428.6918 [M + H]+
【0145】
2−アミノ-5-エチニル-3-{4-[3-(トリフルオロメチル)ジアジリン-3-イル]フェニル}インドール-3-オール(20)
2−アミノ-3-{4-[3-(トリフルオロメチル)ジアジリン-3-イル]フェニル}-5-[2−(トリメチルシリル)エチニル]インドール-3-オール(30.5ミリグラム、0.07mmol、1当量)をTHF(5mL)に溶解し、THFにおける1M TBAF(0.078mL、0.08mmol、1.1当量)を添加した。反応物を室温で10分間撹拌した。次に、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカカラムによって精製し(DCM/MeOH、39:1→19:1→9:1→4:1)、21.8ミリグラム(86%)の表題化合物を黄色の固形物として結果的に生じた。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.45 (d, J = 8.5, 2H, Ar-H), 7.33 (dd, J = 1.5, 8.0, 1H, Ar-H), 7.23 (d, J = 8.2, 2H, Ar-H), 7.10 - 6.94 (m, 2H, Ar-H). 13C NMR (126 MHz, CD3OD) δ 180.61 (CNH2), 156.96 (C-Ar), 144.65 (C-Ar), 140.97 (C-Ar), 135.30 (C-Ar), 129.59 (C-Ar), 127.92 (d, J = 0.90, C-Ar), 127.76 (C-Ar), 127.02 (C-Ar), 123.73 (q, J = 273.90, CF3), 117.13 (C-Ar), 116.69 (C-Ar), 84.96 (CCH), 84.23 (Ar-COH), 77.31 (CCH), 29.56 (q, J = 40.35, CN2)。実際の質量, 356.09。
354.7202 [M - H]-, 356.7268 [M + H]+
【0146】
実施例4:化合物1の合成
スキーム4:
【化54】

【0147】
代表的な手順:
スキーム5:
【化55】


5-クロロ-2−アミノベンゾフェノン(1、15.78g、68.1mmol)およびギ酸(200mL)をアルゴン下で24時間還流した(117℃)。過剰量のギ酸を蒸発させた後、得られた残渣をシリカゲルカラムへと直接負荷し(0〜30%EtOAc/ヘキサン)、このことは、化合物2(16.0g、90%)を黄色の粘性のある油として生じた。
【0148】
スキーム6:
【化56】


2(10.0g、38.5mmol、1.0当量)およびKHCO3(3.86g、38.5mmol、1.0当量)の混合物を90℃(油浴)で15〜20分間加熱することによって、MeOH−HO(1:1、100mL)に溶解した。フラスコを油浴から取り出した後、KCN(3.26g、50.0mmol、1.3当量)を添加した。反応混合物を室温で撹拌し、1時間以内に沈殿形成を結果的に生じた。LC/MSが2の完全な消失を示すまで(2〜3時間)、撹拌を続行した。水を反応混合物に添加し、固形物を濾過により回収し、水で完全に洗浄した。アセトニトリル(好ましい)またはエタノールによる再晶出は、化合物を白色の固形物(8.1g、81%)として生じた。
【0149】
実施例5:2−アミノインドールのための代表的な合成
スキーム7:
【化57】

【0150】
代表的な手順:
スキーム8:
【化58】


マイクロ波バイアルに5-クロロイサチン(5−chloroisatin)1(1g、1.0当量)、1-ナフチルボロン酸2(1.895g、2.0当量)、[(CRh(acac)](43mg、0.03当量、Stremから購入)、P(OPh)(0.11mL、0.07当量)、水(0.2mL、2.0当量)、および10mLアセトンを負荷した。次に、反応混合物を120℃で1時間マイクロ波処理した後、LC−MS分析は反応の完了を示した。1M HClを反応物に添加し、CHClで2回抽出した。組み合わせた有機抽出物をMgSO上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、残渣を与え、それをアセトン/ヘキサンから再晶出して、3(1.490g、87%)を灰色の固形物として与えた。水性作業を実施する代わりに、反応混合物は、アセトンで溶出するシリカゲルの短いパッドに直接通過させた後、濃縮、次いで、再晶出を先のとおり実施することもできる。
【0151】
スキーム9:
【化59】


マイクロ波バイアルに3(300mg、1.0当量)、TBDMS−NH2 4(510mg、下記に調製されたストック溶液からの3.2mL、4.0当量)、NMM(0.43mL、4.0当量)、および10mL無水THFをアルゴン雰囲気下で負荷した。この混合物に、SnCl(CHClにおける1M、2mL、2.0当量)を注意深く添加した。混合物を110℃で40分間、マイクロ波処理した。1Mの水性HClを添加し、反応混合物をCHCl(1×40mL)で、およびCHCl−i−PrOH混合物で2回抽出した(その間、NaClで水性相を飽和)。次に、有機抽出物を組み合わせ、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、得られた残渣を最少量のCHClに溶解し、ISCO(シリカゲル)カラムへと直接負荷した(2%EtNを含む0〜7%MeOH/CHCl)後、CHCl/ヘキサンによる再晶出は、5(150mg、収率:50%)をオフホワイト色の固形物として与えた。
【0152】
TBDMS-NH2 4試薬の調製
アンモニアガスを、0℃の20mL THFにおけるTBDMSCl(5g)の溶液に発泡させ、NHClの沈殿形成を結果的に即時生じた。冷却浴を除去した後、反応混合物をアルゴンガスで15〜30分間パージして、未反応のアンモニアを完全に除去した。反応混合物をシリンジレスフィルターで濾過し、TBDMS−NHを含む溶液の最終容積が24mLであるような方法で、THFで完全に洗浄した。反応物の収率が90%(3.9g)であると想定され、この溶液を室温においてアルゴン雰囲気下で保存し、さらなる精製なしで先の反応において用いた。
【0153】
実施例6:2−アミノインドールの代表的な合成
スキーム10:
【化60】

【0154】
代表的な手順:
スキーム11:
【化61】


20mLの容量のマイクロ波バイアルに、PdCl2(0.05当量、24 mg)、P(1-ナフチル)3(0.05当量、56 mg)、ボロン酸2(2.0当量、1.153 g)、アルデヒド1(1.0当量、500 mg)、K2CO3(3.0当量、1.117 g)、および無水THF(12 mL)を負荷した。バイアルを密封し、N2で5〜10分間パージした。反応混合物を65℃で15時間加熱し、室温に冷却した。水を添加し、反応混合物をEtOAcで抽出した(3×40mL)。組み合わせたEtOAc抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、得られた残渣を最少量のCH2Cl2に溶解し、ISCO(シリカゲル)カラムに直接負荷し(0〜20%EtOAc/ヘキサン)、ジアリールメタノール3(500mg、収率:52%)を明黄色の油として与えた。
【0155】
スキーム12:
【化62】


ジアリールメタノール3(1.0当量、460mg)を20mLのCH2Cl2に溶解し、この溶液に、活性化型MnO2(16.0当量、1.80g)を添加した。反応混合物を窒素の雰囲気下で室温において4時間撹拌した後、LC-MS分析は、反応の完了を示した。反応混合物をセライトで濾過し、メタノールおよびCH2Cl2で完全に洗浄した。溶媒を真空蒸発させて、ジアリールケトン4(392mg、収率:86%)を明黄色の油として生じ、これを、さらなる精製なしで次の工程において用いた。
【0156】
スキーム13:
【化63】


4(390mg、1.0当量)、SnCl2・2H2O(5.0当量、1.244g)、数滴の濃HCl、および15mLのEtOHの混合物を130℃で30分間マイクロ波処理した。LC-MS分析は、反応の完了を示した。HClの存在が、それなしよりも迅速に反応を完了に至らすことが発見された(該反応は、従来の加熱の下でも、すなわち、EtOHの還流温度でも実施されることができる)。溶媒を真空蒸発させ、得られた残渣を最少量のCH2Cl2に溶解し、ISCO(シリカゲル)カラムへと直接負荷し(0〜1%MeOH/CH2Cl2)、2−アミノベンゾフェノン5(321mg、収率:90%)を明黄色の油として与えた。
【0157】
ニトロ基は、水素負荷条件下で還元されることもでき、但し、該分子に存在する官能基が、上記の条件に対して安定であるという条件付きである。例えば、
スキーム14:
【化64】


20mLのEtOHにおけるジアリールケトン8(600mg)の溶液に、100mgの10%Pd/Cを添加した。反応混合物を、家庭用真空機を用いて脱気した後、H2バルーンをフラスコに導入した。混合物を室温で2時間(またはLC-MSが、反応の完了を示すまで)撹拌した。アkん量後、反応混合物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄し、真空濃縮して、9(441mg、81%)を黄色の粘性のある油として生じ、これをさらなる精製なしで次の工程において用いた。
【0158】
スキーム15:
【化65】


2−アミノベンゾフェノン5(321mg、1.0当量)およびギ酸(20mL)をアルゴン下で24時間還流した(117℃)。過剰量のギ酸を蒸発させた後、得られた残渣を最少量のCH2Cl2に溶解し、ISCO(シリカゲル)カラムに直接負荷し(0〜30%EtOAc/ヘキサン)、6(310mg、収率:89%)を明黄色の油として与えた。
【0159】
スキーム16:
【化66】


6(310mg、1.0当量)およびKHCO3(89mg、1.0当量)の混合物を70℃(油浴)で10〜15分間加熱することによって、MeOH-H2O(1:1、6mL)に溶解した。フラスコを油浴から取り外した後、KCN(75mg、1.3当量)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。LC/MSが6の完全な消失を示すまで、撹拌を続行した。水を反応混合物に添加して、結果的に固形物の形成を生じ、これを濾過により回収し、水およびヘキサンで洗浄して、アミノインドール7(220mg、収率:71%)を白色の固形物として与えた。
【0160】
(重要:水の添加が沈殿物形成を結果的に生じない場合、混合物はCH2Cl2でおよび1回i-PrOH-CH2Cl2混合物(NaClで水性相を飽和)で抽出されることができる。次に、有機抽出物を組み合わせ、MgSO4上で乾燥させ、真空濃縮した後、CH2Cl2/ヘキサンによる再晶出は、純粋なアミノインドールを生じるであろう。)
【0161】
実施例7:2−アミノインドールの代表的な合成
スキーム17:
【化67】

【0162】
代表的な手順:
スキーム18:
【化68】


90%水性EtOH(45mLのEtOHおよび5mLのH2O)におけるN,O-ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(1.5当量、2.962g)の溶液に、Et3N(1.5当量、4.23mL)を添加し、室温で10分間の撹拌の後、無水5-クロロイサト酸1(1.0当量、4g)を少量ずつ添加した。次に、反応物を90分間還流加熱し、等容積の氷および飽和水性NaHCO3へと注ぎ、EtOAc(3×100mL)で抽出した。組み合わせたEtOAc抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、得られた残渣を最少量のCH2Cl2に溶解し、ISCO(シリカゲル)カラムに直接負荷し(0〜2.5%MeOH/DCM)、2(2.6g、収率:60%)を明褐色の固形物として与えた。
【0163】
スキーム19:
【化69】


アルゴン雰囲気下で30mLの無水THFにおける2(0.577g、1.0当量)および臭化物3(0.650g、1.0当量)の冷却した(−80℃、ドライアイス/Et2O)混合物に、n-BuLi(ヘキサンにおける2.5M、2.2mL、2.05当量)を滴下して添加した。混合物を同じ温度で30分間撹拌し、1Mの水性HClでクエンチし、EtOAc(3×50mL)で抽出した。組み合わせたEtOAc抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、得られた残渣を最少量のCH2Cl2に溶解し、ISCO(シリカゲル)カラムに直接負荷し(0〜30%EtOAc/ヘキサン)、4(0.542g、収率:64%)を黄色の固形物として与えた。
【0164】
ホルミル化および環化の手順については実施例(スキーム)を参照されたい。
【0165】
実施例8:イサチンからの2−アミノインドールの合成
スキーム20:
【化70】

【0166】
実施例9:オキシインドールからの2−アミノインドールの合成
スキーム21:
【化71】



【0167】
実施例10:2−アミノインドールのエナンチオ選択的合成
スキーム22:
【化72】

【0168】
実施例11:化合物1の代替合成
スキーム23:
【化73】

【0169】
実施例12:2−アミノインドールの代替的エナンチオ選択的合成
スキーム24:
【化74】

【0170】
実施例13:2−アミノインドールの加工合成
スキーム25:
【化75】


スキーム25b:
【化76】

【0171】
実施例14:化合物225の代表的な合成
化合物225を4つの工程の後に合成した:
スキーム26:
【化77】

【0172】
(実験)
工程1
スキーム27:
【化78】


SM(1.6g、8mmol)、ヨードエタン(1.37g、8.8mmol)、およびK2CO3(1.21g、8.8mmol)の混合物をDMF(10mL)に溶解し、混合物を70℃においてN2下で一晩撹拌した。反応混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。組み合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE)によって精製して、(1.5g、87%)を液体として与えた。
【0173】
工程2
スキーム28:
【化79】


−78□においてN2下で無水THF(40mL)におけるa(1.5g、6.88mmol)および2−アミノ-5-クロロ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド(1.34g、6.26mmol)の溶液に、n-BuLi(ヘキサンにおける2.5M、7.0mL、17.5mmol)を滴下して添加した。結果として生じる溶液を同じ温度で1時間撹拌した後、飽和水性NH4Clによってクエンチし、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。有機層を分離し、組み合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、残渣を与え、それをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE:EA=20:1)によって精製して、b(1.1g、54%)を生じた。
【0174】
工程3
スキーム29:
【化80】


無水酢酸(6mL)およびギ酸(3mL)の混合物を50□で撹拌しながら2時間加熱した後、室温に冷却した。結果として生じる溶液を、THF(4mL)におけるb(1.1g、3.75mmol)の混合物に添加した。混合物を室温で一晩撹拌した後、溶液をH2Oで希釈した。形成された固形物を濾過し、ヘキサンで洗浄して、c(1.05g、87%)を与え、それをさらなる精製なしで次の工程に用いた。
【0175】
工程4
スキーム30:
【化81】


メタノール/水(15mL/5mL)におけるc(1.05g、3.27mmol)、KHCO3(327mg、3.27mmol)、およびKCN(638mg、9.81mmol)の混合物を室温で3時間撹拌した。古典的な作業の後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/メタノール)によって精製した後、ヘキサン/メタノールにおいて再晶出して、化合物225(600mg、57%)を与えた。
【0176】
実施例15:化合物142の代表的な合成
概要
化合物142の合成を合成スキームにおいて示した。aを、2−ブロモ-4-フルオロフェノールとヨウ化エチルとの反応によって合成した。次に、aは、2−アミノ-5-クロロ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミドと反応して、bを与え、これをギ酸と反応させて、cを生じた。最後に、cは、シアン化カリウムと反応して、化合物142を生じた。
スキーム31:
【化82】

【0177】
実験
工程1
スキーム32:
【化83】


DMF(10mL)における2−ブロモ-4-フルオロフェノール(1.9g、10mmol)の溶液に、K2CO3(1.52g、11mmol)およびヨウ化エチル(1.72g、11mmol)を添加した。結果として生じる混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物をH2O(40mL)で希釈し、ヘキサンで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、シリカゲルのプラグで濾過し、濃縮して、a(1.85g、85%)を無色の油として与えた。
【0178】
工程2
スキーム33:
【化84】


30mLの無水THFにおけるa(1.85g、8.5mmol)および2−アミノ-5-クロロ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド(1.82g、8.5mmol)の混合物に、N2雰囲気下でn-BuLi(ヘキサンにおける2.5M、10.0mL、25mmol)を−78℃で滴下して添加した。結果として生じる混合物を同じ温度で1時間撹拌し、水性塩化アンモニウムでクエンチし、EtOAc(3×100mL)で抽出した。組み合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、残渣を与え、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=10:1)によって精製して、b(1.0g、40%)を黄色の固形物として与えた。
【0179】
工程3
スキーム34:
【化85】


2mLのギ酸および4mLの無水酢酸の溶液を50℃で2時間加熱して、酢酸ギ酸無水物を与えた後、室温に冷却した。10mLのTHFにおけるb(600mg)の溶液に、インサイツで調製された酢酸ギ酸無水物(6mL)を添加した。結果として生じる混合物を室温で3時間撹拌した。反応の完了後(TLCモニター)、溶液を水(50mL)で希釈し、真空下で濾過し、c(900mg、90%)を黄色の固形物として与え、これをさらなる精製なしで次の工程において用いた。
【0180】
工程4
スキーム35:
【化86】


マイクロ波バイアルにc(500mg、1.6mmol)、KCN(202mg、3.2mmol)、およびMeOH/H2O(v/v=1/1、10mL)を負荷した。結果として生じる混合物をマイクロ波の下で75℃において30分間加熱し、室温に冷却した。反応溶液を真空下で濾過し、得られた固形物をメタノールにおいて再晶出して、化合物142(199mg、40%)を与えた。
【0181】
実施例16:化合物201の代表的な合成
概要
化合物201を下記に描写される7工程経路を介して合成した。
スキーム36:
【化87】

【0182】
実験
工程1
スキーム37:
【化88】


200mLのCH3OHにおける3-ブロモ-2−クロロ-5-ニトロピリジン(23.5g、100mmol)の溶液に、CH3ONa(54g、1.0mmol)を、氷浴において撹拌しながら添加した。結果として生じる溶液を80℃で12時間加熱し、室温に冷却した。反応混合物を200mLのH2Oで希釈し、酢酸エチルで抽出した(3×250mL)。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を与え、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(50:1、石油エーテル/EtOAc)によって精製して、a(6.8g、34%)を黄色の油として生じた。
【0183】
工程2
スキーム38:
【化89】


78mLのEtOHおよび10mLのH2Oにおけるa(6.8g、29mmol)の溶液に、0.8mLの濃HClおよび鉄粉(49g、174mmol)を撹拌しながら添加した。結果として生じる溶液を80℃において窒素の雰囲気下で3時間加熱し、室温に冷却した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、b(5.1g、86%)を褐色〜黄色の残さとして生じ、これを次の工程に直接用いた。
【0184】
工程3
スキーム39:
【化90】


22mLの濃H2SO4および28mLのH2Oにおけるb(5.1g、25mmol)の溶液に、0℃の5mLのH2OにおけるNaNO2(1.75g、25mmol)の溶液を撹拌しながら滴下して添加した。結果として生じる混合物を0℃で1時間撹拌した後、34mLの50%H2SO4水溶液に還流下で滴下して添加した。反応混合物を還流下で2時間撹拌し、室温に冷却し、氷浴下で3NのNaOH水溶液によってpH=6に中和し、EtOACによって抽出した(3×150mL)。有機相を乾燥させ、濾過し、残渣に濃縮し、該残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(50:1、CH2Cl2/MeOH)によって精製して、c(1.16g、23%)を白色の固形物として与えた。
【0185】
工程4
スキーム40:
【化91】


35mLのDMFにおけるc(1.16g、5.68mmol)およびK2CO3(2.3g、17mmol)の溶液に、窒素雰囲気下で0℃においてCH3I(2.0g、14mmol)を一度に撹拌しながら添加した。結果として生じる溶液を50℃において1時間加熱し、室温に冷却し、100mLの水で希釈し、DCMで抽出した(3×70mL)。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して残渣を与え、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(50:1、石油エーテル/EtOAc)によって精製して、d(1.1g、89%)を黄色の液体として生じた。
【0186】
工程5
スキーム41:
【化92】


無水THF(30mL)におけるd(1.1g、5mmol)および2−アミノ-5-クロロ-N-メトキシ-N-メチル-ベンズアミド(1.0g、5mmol)の溶液に、n-BuLi(ヘキサンにおける1.6M、9.5mL、15mmol)を−78℃において窒素雰囲気下で撹拌しながら滴下して添加した。結果として生じる溶液を−78℃で3時間撹拌し、50mLの飽和NH4Cl水溶液によってクエンチし、DCMで抽出した(3×70mL)。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、残渣を与え、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(20:1、石油エーテル/EtOAc)によって精製して、eを黄色の固形物として与えた(530mg、36%)。
【0187】
工程6
スキーム42:
【化93】


室温の5mLのTHFにおけるe(530mg、1.8mmol)の溶液に、無水酢酸(4mL)およびギ酸(2mL)の混合物(無水酢酸容積とギ酸容積との比が2:1であることに注意)を50℃で2時間撹拌することによって調製され、室温に冷却された、6mLの酢酸ギ酸無水物溶液を添加した。結果として生じる溶液を室温で2時間撹拌し、50mLのH2Oで希釈し、濾過して、黄色の固形物を生じ、これをヘキサンで洗浄して、真空乾燥させて、f(530mg、95%)を生じ、これを次の工程に直接用いた。
【0188】
工程7
スキーム43:
【化94】


MeOH-H2O(v/v=1/1、15mL)におけるf(530mg、1.65mmol)およびKHCO3(404mg、4mmol)の混合物に、KCN(263mg、4mmol)を一度に撹拌しながら添加した。結果として生じる溶液を80℃で30分間加熱し、室温に冷却し、100mLの水によって希釈し、DCMで抽出した(3×70mL)。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、残渣を与え、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(30:1、DCM/メタノール)によって精製して、化合物201(130mg、25%)を白色の固形物として生じた。
【0189】
実施例17:ラセミ化合物142の代表的な合成
スキーム43:
【化95】

【0190】
実験
出発材料、試薬、および溶媒を商業的供給元から得、さらなる精製なしで用いた。NMRスペクトルをBruker 400機を用いて得た。1Hスペクトルを0ppmにおけるテトラメチルシランの内部標準に関して測定した。HPLC分析を、Zorbax 3.5μExtend-C18カラム(4.6×50mm)を備えたAgilent 1100を用いて実施した。移動相は、溶媒A:水における0.1%トリフルオロ酢酸、溶媒B:MeCNにおける0.1%トリフルオロ酢酸からなった。勾配は、4分間における10〜90%の移動相Bであった。∧=210、254nm。
2−アミノ-5-クロロ安息香酸[635-21-2]をAK Scientific, Incから注文し、注文番号:765381であった。
2−ブロモ-4-フルオロフェノール[496-69-5]をOakwood Products, Incから注文し、注文番号:004231であった。
【0191】
工程1.6-クロロ-2−メチル-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オンの製造
2−アミノ-5-クロロ安息香酸(90g、524mmol)および無水酢酸(160mL)の混合物を窒素下で3時間還流加熱した。反応物は、加熱の間に溶液となった。反応物を室温に冷却した。いくらかの固形物はこの時間に現れた。反応混合物を1LのIPAでスラリーにし、濾過した。固形物をより多くのIPA(50mL)で洗浄し、室温で18時間真空乾燥した。生成物を固形物として回収した(91g、収率:89%)。1H NMR (CDCl3): 8.14 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 21 Hz, 6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 21 Hz, 1 H), 2.47 (s, 3H)。
【0192】
工程2a.臭化2−エトキシ-4-フルオロフェニルの製造
2−ブロモ-4-フルオロフェノール(105g、550mmol)、ヨウ化エチル(110mL、1.37mol)、および炭酸カリウム(190g)を55℃において窒素下で4時間激しく撹拌した。反応物を室温に冷却し、濾過した。固形物をより多くのアセトン(50mL)で洗浄した。濾液を回転式蒸発機において濃縮して、ほとんどのアセトンを除去した(いくらかの固形物が現れた)。MTBE(600mL)を添加した。混合物を3分間撹拌し、濾過した。濾液を透明な油に濃縮した(117g、収率:97%)。1H NMR (CDCl3): 7.28 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 4.05 (qt, J = 18 Hz, 2H), 1.45 (t, J = 18 Hz, 3H)。
【0193】
工程2.N-(4-クロロ-2−(2−エトキシ-5-フルオロベンゾイ)フェニル)アセトアミドの合成
Grignard試薬の製造:THF(140mL)における臭化2−エトキシ-4-フルオロフェニル(30g、138mmol)の溶液をマグネシウムフレークと触媒量のヨーダインの撹拌した混合物に窒素下で滴下して添加した。その結果の混合物を15分間還流加熱し、室温に冷却した(Grignard試薬)。別のフラスコにおいて、6-クロロ-2−メチル-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン(25g、128mmol)をTHF(200mL)に溶解し、窒素下で撹拌した。Grignard試薬を該フラスコにゆっくりと30分間転移させた。反応温度を添加の間、55℃未満に維持した。その結果の混合物を窒素下でさらに2時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液(30g/300mL)のゆっくりとした添加によって、反応をクエンチした。反応物をMTBE(500mL)へと抽出した。有機層を鹹水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、回転蒸発機において固形物に濃縮した。固形物を酢酸エチル(250mL)において5分間超音波処理し、濾過した。濾液を回転蒸発機において約70mLに濃縮し、−20℃において4時間冷却した。この時間に、晶出した生成物が現れ、濾過により回収した(25g、収率:58%)。1H NMR (CDCl3): 11.2 (br, 1H), 8.73 (d, J = 22 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 24 Hz, 7 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.07 (dd, J = 20 Hz, 8 Hz, 1H), 6.93 (m, 1H), 3.97 (q, J = 17 Hz, 2H), 2.27 (s, 1H), 1.13 (tr, J = 17 Hz, 3H)。
【0194】
工程3.(2−アミノ-5-クロロフェニル)(2−エトキシ-5-フルオロフェニル)メタノンの製造
N-(4-クロロ-2−(2−エトキシ-5-フルオロベンゾイ)フェニル)アセトアミド(25g)を濃HCl(6.5mL)およびエタノール(200mL)の溶液において3時間還流した。その結果の混合物を、水性炭酸ナトリウムを添加することによって塩基性化し、MTBE(500mL)へと抽出した。MTBE層を鹹水によって洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、油に濃縮した(20 5g、収率:94%)。1H NMR (CDCl3): 7.20 (m, 2H), 7.11 (m, 1H), 7.00 (dd, J = 20 Hz, 8 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 23 Hz, 10 Hz, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.34 (br, 1H), 3.39 (q, J = 18 Hz, 2H), 1.19 (tr, J = 18 Hz, 3H)。
【0195】
工程4.N-(4-クロロ-2−(2−エトキシ-5-フルオロベンゾイル)フェニル)ホルムアミドの製造
(2−アミノ-5-クロロフェニル)(2−エトキシ-5-フルオロフェニル)メタノン(20.5g、70mmol)、酸化亜鉛(3g、37mmol)、およびギ酸(28.5mL、740mmol)の混合物を、窒素下で55℃において4時間、激しく撹拌しながら加熱した。その結果の混合物を室温に冷却した。DCM(250mL)を添加した。反応物を濾過した。濾液を水(200mL×2)、飽和NaHCO3(200mL)、鹹水(100mL)によって洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、黄色の固形物に濃縮した(20g、収率:89%)。1H NMR (CDCl3): 11.10 (br, 1H), 8.73 (b, J = 22 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 22 Hz, 6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.10 (dd, J = 19 Hz, 7 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 22 Hz, 10 Hz, 1H), 3.96 (q, J = 18 Hz, 2H), 1.13 (tr, J = 18 Hz, 3H)。N-(4-クロロ-2−(2−エトキシ-5-フルオロベンゾイル)フェニル)ホルムアミドの 1H NMRおよびHPLC。
【0196】
工程5.化合物142、すなわち2−アミノ-5-クロロ-3-(2−エトキシ-5-フルオロフェニル)-3H-インドール-3-オールの製造
N-(4-クロロ-2−(2−エトキシ-5-フルオロベンゾイル)フェニル)ホルムアミド(20g、62.5mmol)を熱メタノール(300mL)に溶解した。水(200mL)を添加した(沈殿させた)。混合物を2分間撹拌した。炭酸カリウム(6.8g、69mmol)を、撹拌した混合物に添加し、2分間撹拌した。シアン化カリウム(4.6g、81mmol)を、撹拌した反応物に添加した。混合物を室温で18時間撹拌し、70℃(浴槽)において4時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水に注ぎ(400mL)、撹拌し、濾過した。固形物を真空オーブンにおいて室温で乾燥させた。固形物を熱クロロホルム(200mL、浴槽温度:55℃)において10分間スラリーにし、濾過した。固形物を回収し、乾燥させた(16g、収率:80%)。1H NMR (CDCl3): 7.72 (dd, J = 24 Hz, 8 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 20 Hz, 6 Hz, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.91 (d, J = 20 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 22 Hz, 10 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 5 Hz, 1H), 4.85 (br, 3H), 3.78 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.31 (q, J = 17 Hz, 2H), 0.97 (tr, J = 17 Hz, 3H)。
化合物142、すなわち2−アミノ-5-クロロ-3-(2−エトキシ-5-フルオロフェニル)-3H-インドール-3-オールの1H NMRおよびHPLC。
【0197】
実施例18:超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)を用いたラセミ化合物142のキラル分離
この実施例は、ラセミ化合物142をその鏡像異性体である化合物266および267に対して、超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)によって分離するための手順を説明する。ラセミ化合物の合成を、実施例17に説明されるとおり、WuXi PharmaTechによって実施した。SFCから単離された無定形材料を晶出して、結晶材料を与え、これを完全に特徴付けた。
【0198】
1.分離方法:
SFCおよびHPLCを分析に用い、SFCを調製用キラル分離に用いた。
【0199】
1.1 分析的分離方法:
SFC-MS
機器:DAD検出器を備えたBerger Analix分析用SFC
カラム:ChiralPak AD-3, 150×内径4.6mm
移動相:AはSFC CO2、およびBは2−プロパノール(0.05%DEA)
勾配:Bの25%
流速:2.4mL/分
波長:220nm
【0200】
HPLC
機器:DAD検出器を備えたShimadzu LC-20A
カラム:Shim-pack XR-ODS 30mm×内径3mm
移動相:AはH2O(0.1%TFA)およびBはアセトニトリル
勾配:Bの10〜80%
流速:1.2mL/分
波長:210nmおよび254nm
【0201】
1.2 調製用分離方法
機器:Berger MGIII 調製用SFC
カラム:ChiralPak AD-H, 250×内径30mm
移動相:AはSFC CO2およびBは2−プロパノール
勾配:A:B 70:30
流速:80mL/分
試料調製:エタノールに溶解、50mg/mL
注入:1回当たり4mL
分離後、画分を、浴槽温度40℃において回転式蒸発機を介して乾燥させた。
【0202】
2.晶出
分離した鏡像異性体AおよびBに、エチルエーテルを50mL/gの量でそれぞれ添加した。30℃の浴槽において撹拌して、固形物が溶解したのを確認。溶液を広角瓶に転移させた。瓶を換気フードの中に置き、制御された速度でエチルエーテルを蒸発させた。溶媒をゆっくりと蒸発させながら、結晶を母液から分離するのを観察することができる。濾過し、固形物をエチルエーテルで3回洗浄して、鏡像異性体AおよびB(結晶)をそれぞれ与えた。母液を、回転式蒸発機を介して濃縮して、鏡像異性体AおよびB(母液)をそれぞれ得た。
鏡像異性体AおよびB(結晶)を粉砕して、それぞれ30℃の真空オーブンにおいて24時間乾燥させて、残留エチルエーテルを除去した。
【0203】
3.品質管理:
3.1 SFC-MSを介したe.e試験
1.1において示されたのと同じ条件下で試験を実施した。
【0204】
3.2 HPLCおよびNMRを介した純度試験
1.1において示されたのと同じ条件下で試験を実施した。
【0205】
3.3 X-RPDおよびDSCの分析
4.注記:
全過程の間、エタノール、2−プロパノール、およびエチルエーテルのみを用いた。
【表2】

【0206】
実施例19:本発明の選択されたアミノインドール化合物は、異なるマラリア原虫種に対するインビトロでの効力を示す
(熱帯熱マラリア原虫に対するインビトロでの効力)
熱帯熱マラリア原虫に対するインビトロでの効力を、Plouffeおよび共同研究者らの方法(Plouffe, D., A. Brinker, C. McNamara, K. Henson, N. Kato, K. Kuhen, A. Nagle, F. Adrian, J. T. Matzen, P. Anderson, T. G. Nam, N. S. Gray, A. Chatterjee, J. Janes, S. F. Yan, R. Trager, J. S. Caldwell, P. G. Schultz, Y. Zhou, and E. A. Winzeler. 2008. In silico activity profiling reveals the mechanism of action of antimalarials discovered in a high-throughput screen. Proc Natl Acad Sci U S A 105:9059-64)の変法版を用いて評価した。黒色のGreiner GNF透明ボトルプレートにおいて、2.5%ヘマトクリットおよび0.3%の初期寄生虫血症における50μLの総容積の4.16mg/mLのAlbumaxを含むRPMI(Sigma)において薬剤の存在下で寄生虫を培養した。培養物を95%N2、4%CO2、および3%O2の下で37℃で72時間インキュベートした。インキュベーションの終了時にSYBRグリーンを1:10,000の希釈物に添加し、プレートを−80℃で一晩(または読み取られる用意ができるまで)保存した。読み取り直前に、プレートを700rpmで遠心分離し、蛍光を480nm励起周波数および530nm発光周波数を用いて読み取った。寄生虫の複製を阻害する化合物の濃度は、寄生虫DNAに結合したSYBRグリーンの蛍光強度を低下させる。
【0207】
結果は、多くのアミノインドールが、熱帯熱マラリア原虫3D7株、Dd2株、およびHB3株(非表示)に関して、低い2桁のナノモル濃度範囲における強力なIC50値(寄生虫血症を50%低下させる阻害濃度を有することを示す。)寄生虫を核酸染色剤DAPIおよび/またはSYBRグリーンで染色することによって、IC50値を決定した。本発明のいくつかの化合物について熱帯熱マラリア原虫3D7株に関するIC50値の範囲を、表1に星印を用いて示す(表1の凡例参照)。
【0208】
(二日熱マラリア原虫に対するインビトロでの効力)
選択された化合物を、Kockenおよび共同研究者らの方法(Kocken, C. H., H. Ozwara, A. van der Wel, A. L. Beetsma, J. M. Mwenda, and A. W. Thomas.2002. Plasmodium knowlesi provides a rapid in vitro and in vivo transfection system that enables double-crossover gene knockout studies. Infect Immun 70:655-660)を用いて、三日熱マラリア原虫感染についての代用として、アカゲザル血液細胞において培養した二日熱マラリア原虫H1株寄生虫に対して試験した。簡潔には、二日熱マラリア原虫を、10%ヒトO+血清(Interstate Blood Bank)を含むRPMI培地における2%アカゲザルマカク赤血球細胞(New England Primate Research Center)において、二日熱マラリア原虫を培養した。分裂期の寄生虫を、60%Percoll(GE life sciences)における浮上分離によって精製し、環期寄生虫の同期した集団を発生させるために再浸潤させておいた。薬剤アッセイを、2.5μg/mLのヒポキサンチンを含むRPMIにおいて、0.5%寄生虫血症で環期寄生虫を三つ組で播種することによって実施した。寄生虫を、連続希釈した試験化合物とともに24時間インキュベートした。24時間後、再浸潤が生じたことを確認するために、薄層スメアを作製し、0.5μCiの3H標識したヒポキサンチン(Perkin Elmer)を各ウェルに添加し、寄生虫を、S期を通じて初期分裂体へと進行させておいた。次に、細胞をガラスフィルタープレートを介して収穫し、3Hの組み込みをシンチレーション計数によって測定した。値を、薬剤を含まない対照のパーセントに対して標準化し、IC50値を生じた(GraphPad Prism(登録商標))。結果を表3に示す。
【表3】




表3凡例:Pf Dd2:熱帯熱マラリア原虫Dd2株;PF 3D7:熱帯熱マラリア原虫3D7株;Pk H1: 二日熱マラリア原虫H1株; Pb ANKA: プラスモディウム・ベルゲイ ANKA株; 皮膚線維芽細胞: 正常ヒト皮膚線維芽細胞(Clonetics #CC-2509); 腎上皮: 正常ヒト腎近位尿細管細胞(Clonetics #CC-2553); 赤血球溶解: 赤血球の溶解; CHO: チャイニーズハムスター卵巣細胞。
【0209】
実施例20:本発明の選択されたアミノインドール化合物は、マウスにおけるプラスモディウム・ベルゲイおよび熱帯熱マラリア原虫に対するインビボでの効能を示す
(マウスにおけるプラスモディウム・ベルゲイに対するインビボでの効能)
ヒトに感染するプラスモディウムの種(熱帯熱マラリア原虫、三日熱マラリア原虫、二日熱マラリア原虫)は、齧歯類において感染しないかまたは疾患を生じず、感染の霊長類モデルにおいて直接的に評価されることができるのみである。倫理的な問題および経費のため、齧歯類における急性プラスモディウム・ベルゲイモデルは、動物モデルにおける抗マラリア効能を評価するための「優れた標準」と考えられている。このモデルは、Petersの「4日間抑制試験」から応用されている(Peters, W.1987. Chemotherapy and Drug Resistance in Malaria, p. 102−115, 2 ed, vol. 1. Academic Press, Orlando, FL.; Peters, W. 1975. The chemotherapy of rodent malaria, XXII. The value of drug-resistant strains of P. berghei in screening for blood schizontocidal activity. Ann Trop Med Parasitol 69:155-171)。すべての研究を、実験動物の取り扱いおよび使用についてのガイド(National-Research-Council. 1996. Guide for the Care and Use of Laboratory Animals. National Academy Press, Washington, DC)ならびにPHSガイドラインに従って実施した。動物をNIHガイドラインに従って維持し、研究の開始前に1週間順化させておいた。0日後、4〜6週齢の雌スイスアルビノマウス(n=5)の群を、1×107Nクローンの寄生虫を含むよう希釈された0.2mLのヘパリン処理済み血液を用いた尾静脈注射によって感染させた。アミノインドールアナログを、1.6%乳酸混合ナトリウム塩、1%トゥイーン80、9%エタノール、および20%セレスター(ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン;Wacker Chimie)において製剤し、経口強制栄養によって投与した。0日後、単回用量を初期感染の6時間後に与え、その後3日間にわたって、用量を分けて、用量間を6時間で1日2回投与した。対照群における動物は、ビヒクルを単独で受容した。用量濃度および投薬頻度は、予備的な耐性/曝露研究に基づいた。感染4日後(アッセイの5日目)、血液を尾部切り込みによって回収し、薄層スメアの顕微鏡スライドを調製し、Diff Quick(登録商標)を用いて染色した。寄生虫感染した赤血球を計数し、顕微鏡視野あたりの総赤血球数と比較して、%寄生虫血症を決定した。最少350個の赤血球を計数した。4日後に検出可能な寄生虫を示さない動物を2〜3日間ごとに検討して、治癒が無菌であるかどうかを決定した。投薬の中止28日後(研究第33日目)に検出可能な寄生虫を有さない動物を、治癒したとみなした。
【0210】
結果(表4)は、選択されたアミノインドールが、プラスモディウム・ベルゲイに対して非常に活性があり、研究5日後に寄生虫血症を81〜100%抑制することを示す。化合物3、化合物37、化合物142、および化合物267はすべて、100〜200mg/kg/日の用量で治癒に影響を及ぼすことができた。
【表4】


表4凡例: 用量 (mg/kg/day) 1日2回経口:2回の分岐した用量/日で経口的に投与されたミリグラム/キログラムにおける全日用量; %抑制5日後:試験5日後、最終投薬のおよそ17時間後の未処置の対照の平均と比較した寄生虫血症のパーセント低下。100%抑制の値は、寄生虫が顕微鏡での検討の際に検出されなかったことを示し、動物は、検出限界を下回る寄生虫をなおも含んでいるかもしれない。再発の平均日数:5日後に検出可能な寄生虫を有しない動物は、寄生虫が再度観察されるまでその後2〜3日ごとに血液スメアを検討され、寄生虫が再度検出されなかった研究日の平均を記録し、先頭に文字「D」を付す。5日後に検出可能な寄生虫を有さないが、その後後戻りした動物の総数を、投薬群(括弧の中)における動物の総数の比として与える。NA:適用不可能。すべての動物は5日後に寄生虫血症であったかまたは、さもなければすべての動物は治癒した。治癒した数: 投薬の中止後少なくとも30日間を通じていずれの時点でも検出可能な寄生虫を有さない動物として定義される、投薬群におけるすべての動物の比としての、治癒した動物数。
【0211】
(マウスにおける熱帯熱マラリア原虫に対するインビボでの効能)
齧歯類マラリア種(プラスモディウム・ベルゲイなど)は、抗マラリア化合物に対する感受性に関して、ヒトの種(熱帯熱マラリア原虫など)と必ずしも同一ではないので、熱帯熱マラリア原虫の赤血球周期を支持する「ヒト化したマウス」モデルを開発した。ヒト赤血球を植えたNOD-scid IL-2Rγnullマウスにおいて増殖する熱帯熱マラリア原虫Pf3D70087/N9に対する効能について、化合物267を試験した(Angulo-Barturen, I., et al. 2008. PLoS ONE 3:e2252)。簡潔には、3個体の動物の群に0日後に2×107の熱帯熱マラリア原虫寄生虫を感染させ、感染3日後に開始する、先に説明したとおり製剤されたものを5、25、および100mg/kg/日を1日1回経口処理した。並行して、3個体の動物の群は、0日後に1×107の寄生虫を0日後に感染させられ、感染1時間後に開始する同じ用量を受容した。寄生虫血症を、すでに説明されたとおりFACSによって評価した(Jimenez-Diaz, M.-B., et al. 2009. Cytometry Part A 75:225-235)。同じヒト化マウスの系において、0日後に感染した動物を用いて、プラスモディウム・ベルゲイに対する効能も試験した(Jimenez-Diaz, M. B., et al. 2005. Cytometry A 67:27-36)。結果を表5に示す。
【表5】


表5凡例: 寄生虫の種および株を上部に列挙する。ED50: 寄生虫血症の50%が抑制される有効量。値を、GraphPad Prismを用いた非線形回帰分析によって算出し、単位は、mg/kg/日である。1日2回: 動物に1日2回投薬した; 1日3回: 動物に3回/日投薬した。化合物267は、熱帯熱マラリア原虫に対するよりもプラスモディウム・ベルゲイに対してわずかにより高い活性があったが、効能は、両寄生虫種に対して非常に類似していた。
【0212】
本明細書で引用されたすべての特許、公表された出願および引用文献は、そのすべての内容が全体として引用により組み込まれる。
【0213】
本発明は、その例となる実施態様に関して特に示されおよび説明されているが、形態および詳細における種々の変更が、添付の特許請求の範囲によって包含される本発明の範囲から逸脱せずに、本明細書においてなされ得ることは、当業者によって理解されるであろう。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
式IIa:
【化1】

(IIa)
の化合物またはその医薬として許容し得る塩であって、式中、
Xは、炭素または窒素であり、
Yは、炭素または窒素であり、
R1aは、水素、ハロゲン(フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルケニル、(C1-C6)アルキニル、(C1-C6)アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール(C1-C3)アルキル、ヘテロアリール(C1-C3)アルキル、シクロアルキル(C1-C3)アルキル、ヘテロシクリル(C1-C3)アルキル、ヒドロキシ(C1-C3)アルキル、N(R5a)2、C(=NOH)NH2、NR5aCON(R5a)2、CON(R5a)2、CO2R5a、COR6a、OC(O)R5a、SO2N(R5a)2、SO2R6a、NR5aCOR6a、NR5aCO2R6a、NR5aSO2R6a、およびOC(=O)N(R5a)2であり、各々、R4aによって表される1以上の基と任意に置換され、
R2aは、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、S(C1-C6)アルキル、SO(C1-C6)アルキルもしくはSO2(C1-C6)アルキルであり、またはR4aによって表される1以上の基と任意に置換され、
R3aは、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、または(C1-C6)アルコキシであり、各々、R4aによって表される1以上の基と任意に置換され、
各R4aは独立して、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1-C4)アルキル、ハロ(C1-C3)アルキル、ヒドロキシ(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、ハロ(C1-C4)アルコキシ、アリール、ハロアリール、シクロアルキル、アリール(C1-C3)アルキル、アリール(C1-C4)アルコキシ、ヘテロシクリル、N(R5a)2、C(=NOH)NH2、NR5aCON(R5a)2、CON(R5a)2、CO2R5a、COR6a、OC(O)R5a、S、SO2N(R5a)2、SO2R6a、SR6a、S(C1-C3)アルキルシクロアルキル、NR5aCOR6a、NR5CO2R6a、NR5aSO2R6a、S(=O)R6a、-O-シクロアルキル、-O-ヘテロシクリル、アダマンチル、OC(=O)N(R5a)2
【化2】


、および
【化3】


から選択され、
各R5aは独立して、ハロゲン、(C1-C3)アルコキシ、(C1-C3)アルキル、ハロ(C1-C3)アルキル、ハロ(C1-C3)アルコキシ、シアノ、またはニトロと各々任意に置換される、水素、(C1-C10)アルキル、アリール、またはアリール(C1-C6)アルキルから選択され、かつ
各R6aは独立して、ハロゲン、(C1-C3)アルコキシ、(C1-C3)アルキル、ハロ(C1-C3)アルキル、ハロ(C1-C3)アルコキシ、シアノ、またはニトロと各々任意に置換される、水素、ハロゲン、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)アルコキシ、アリール(C1-C3)アルキル、シクロアルキル、またはアリール(C1-C3)アルコキシから選択される、該化合物。
【請求項2】
R1aは、ハロゲン、(C1-C4)アルキル、または(C1-C4)アルコキシである、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
R2aは、(C1-C6)アルコキシである、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項4】
R3aはハロゲンである、請求項1、2、または3に記載の化合物。
【請求項5】
R1aは塩素であり、R2aはエトキシであり、R3aはフッ素であり、かつXは炭素である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項6】
R1aは塩素であり、R2aおよびR3aはメトキシであり、かつXは窒素である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項7】
前記化合物は、式IIIa:
【化4】

(IIIa)
の構造またはその医薬として許容し得る塩を有する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項8】
前記化合物は、式XXIIIa:
【化5】

(XXIIIa)
の構造またはその医薬として許容し得る塩を有する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項9】
式VI:
【化6】

(VI)
の化合物、またはその医薬として許容し得る塩であって、式中、
R1bは、R2bによって表される1以上の基と各々任意に置換される、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルケニル、(C1-C6)アルキニル、(C1-C6)アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール(C1-C3)アルキル、ヘテロアリール(C1-C3)アルキル、シクロアルキル(C1-C3)アルキル、ヘテロシクリル(C1-C3)アルキル、ヒドロキシ(C1-C3)アルキル、N(R3b)2、C(=NOH)NH2、NR3CON(R3b)2、CON(R3b)2、CO2R3b、COR4b、OC(O)R3b、SO2N(R3b)2、SO2R4b、NR3COR4b、NR3bCO2R4b、NR3bSO2R4b、およびOC(=O)N(R3b)2であり、
各R2bは独立して、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1-C4)アルキル、ハロ(C1-C3)アルキル、ヒドロキシ(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、ハロ(C1-C4)アルコキシ、アリール、ハロアリール、シクロアルキル、アリール(C1-C3)アルキル、アリール(C1-C4)アルコキシ、ヘテロシクリル、N(R3b)2、C(=NOH)NH2、NR3bCON(R3b)2、CON(R3b)2、CO2R3b、COR4b、OC(O)R3b、S、SO2N(R3b)2、SO2R4b、SR4b、S(C1-C3)アルキルシクロアルキル、NR3bCOR4b、NR3bCO2R4b、NR3bSO2R4a、S(=O)R3b、-O-シクロアルキル、-O-ヘテロシクリル、アダマンチル、OC(=O)N(R3b)2
【化7】


、および
【化8】


から選択され、
各R3bは独立して、ハロゲン、(C1-C3)アルコキシ、(C1-C3)アルキル、ハロ(C1-C3)アルキル、ハロ(C1-C3)アルコキシ、シアノ、またはニトロと各々任意に置換される、水素、(C1-C10)アルキル、アリール、またはアリール(C1-C3)アルキルから選択され、かつ
各R4bは独立して、ハロゲン、(C1-C3)アルコキシ、(C1-C3)アルキル、ハロ(C1-C3)アルキル、ハロ(C1-C3)アルコキシ、シアノ、またはニトロと各々任意に置換される、水素、ハロゲン、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)アルコキシ、アリール、アリール(C1-C3)アルキル、シクロアルキル、またはアリール(C1-C3)アルコキシから選択される、該化合物。
【請求項10】
R1bは、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、または(C1-C6)アルコキシである、請求項9に記載の化合物。
【請求項11】
R1bはハロゲンである、請求項9または10に記載の化合物。。
【請求項12】
R1bは塩素である、請求項9、10、または11に記載の化合物。
【請求項13】
R1bはメチルである、請求項9または10に記載の化合物。
【請求項14】
R1bはメトキシである、請求項9または10に記載の化合物。
【請求項15】
請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬として許容し得る塩と、医薬として許容し得る担体とを含む、医薬組成物。
【請求項16】
マラリアを治療する必要のある対象に、有効量の式I:
【化9】

(I)
の化合物またはその医薬として許容し得る塩を投与することを含む、マラリアを有する該対象を治療する方法であって、式中、
R1、R2、R3、およびR4は独立して、R6によって表される1以上の基と各々任意に置換される、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルケニル、(C1-C6)アルキニル、(C1-C6)アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール(C1-C3)アルキル、ヘテロアリール(C1-C3)アルキル、シクロアルキル(C1-C3)アルキル、ヘテロシクリル(C1-C3)アルキル、ヒドロキシ(C1-C3)アルキル、N(R7)2、C(=NOH)NH2、NR7CON(R7)2、CON(R7)2、CO2R7、COR8、OC(O)R7、SO2N(R7)2、SO2R8、NR7COR8、NR7CO2R8、NR7SO2R8、およびOC(=O)N(R7)2であり、
この中で、R2およびR3は、それらが結合する炭素とともに、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成することができ、この中で、形成された該ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、R6によって表される1以上の基と任意に置換され、
R5は、R6によって表される1〜3の基と各々任意に置換される、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール(C1-C3)アルキル、アリール(C3-C10)ヘテロシクリル、アリール(C1-C3)アルコキシ、ヘテロアリール(C1-C3)アルキル、シクロアルキル(C1-C3)アルキル、ヘテロシクリル(C1-C3)アルキル、アルキルヘテロアリール、(C1-C6)アルキル、(C1-C4)アルコキシであり、
各R6は独立して、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1-C4)アルキル、ハロ(C1-C3)アルキル、ヒドロキシ(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、ハロ(C1-C4)アルコキシ、アリール、ハロアリール、シクロアルキル、アリール(C1-C3)アルキル、アリール(C1-C4)アルコキシ、ヘテロシクリル、N(R7)2、C(=NOH)NH2、NR7CON(R7)2、CON(R7)2、CO2R7、COR8、OC(O)R8、S、SO2N(R8)2、SO2R8、SR8、S(C1-C3)アルキルシクロアルキル、NR7COR8、NR7CO2R8、NR8SO2R8、S(=O)R8、-O-シクロアルキル、-O-ヘテロシクリル、アダマンチル、OC(=O)N(R7)2
【化10】


、および
【化11】


から選択され、
各R7は独立して、ハロゲン、(C1-C3)アルコキシ、(C1-C3)アルキル、ハロ(C1-C3)アルキル、ハロ(C1-C3)アルコキシ、シアノ、またはニトロと各々任意に置換される、水素、(C1-C10)アルキル、アリール、またはアリール(C1-C3)アルキルから選択され、かつ
各R8は独立して、ハロゲン、(C1-C3)アルコキシ、(C1-C3)アルキル、ハロ(C1-C3)アルキル、ハロ(C1-C3)アルコキシ、シアノ、またはニトロと各々任意に置換される、水素、ハロゲン、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)アルコキシ、アリール、アリール(C1-C3)アルキル、シクロアルキル、またはアリール(C1-C3)アルコキシから選択される、該方法。
【請求項17】
R1、R2、R3、およびR4は独立して、水素、ハロゲン、(C1-C4)アルキル、または(C1-C4)アルコキシである、請求項16に記載の方法。
【請求項18】
R3は塩素である、請求項16または17に記載の方法。
【請求項19】
式II:
【化12】

(II)
の化合物またはその医薬として許容し得る塩を投与することを含み、式中、
Xは、炭素または窒素であり、かつ
Yは、炭素または窒素である、
請求項16に記載の方法。
【請求項20】
R1は塩素であり、R2はエトキシであり、R3はフッ素であり、Xは炭素であり、かつYは炭素である、請求項19に記載の方法。
【請求項21】
R1は塩素であり、R2およびR3はメトキシであり、Xは窒素であり、かつYは炭素である、請求項19に記載の方法。
【請求項22】
R1は塩素であり、R2はヒドロキシであり、かつR3はフッ素である、請求項19に記載の方法。
【請求項23】
Xは炭素であり、かつYは炭素である、請求項22に記載の方法。
【請求項24】
式III:
【化13】

(III)
の化合物またはその医薬として許容し得る塩を投与することを含む、請求項19、20、または23に記載の方法。
【請求項25】
式XXIII:
【化14】

(XXIII)
の化合物を投与することを含む、請求項19、20、または23に記載の方法。
【請求項26】
式VII:
【化15】

(VII)
によって表される化合物またはその医薬として許容し得る塩を調製する方法であって、式中、
各R1bは独立して、R2bによって表される1以上の基と各々任意に置換される、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルケニル、(C1-C6)アルキニル、(C1-C6)アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール(C1-C3)アルキル、ヘテロアリール(C1-C3)アルキル、シクロアルキル(C1-C3)アルキル、ヘテロシクリル(C1-C3)アルキル、ヒドロキシ(C1-C3)アルキル、N(R3b)2、C(=NOH)NH2、NR3CON(R3b)2、CON(R3b)2、CO2R3b、COR4b、OC(O)R3b、SO2N(R3b)2、SO2R4b、NR3COR4b、NR3CO2R4b、NR3SO2R4b、およびOC(=O)N(R3)2から選択され、
各R2bは独立して、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1-C4)アルキル、ハロ(C1-C3)アルキル、ヒドロキシ(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、ハロ(C1-C4)アルコキシ、アリール、ハロアリール、シクロアルキル、アリール(C1-C3)アルキル、アリール(C1-C4)アルコキシ、ヘテロシクリル、N(R3b)2、C(=NOH)NH2、NR3bCON(R3b)2、CON(R3b)2、CO2R3b、COR4b、OC(O)R3b、S、SO2N(R3b)2、SO2R4b、SR4b、S(C1-C3)アルキルシクロアルキル、NR3bCOR4b、NR3bCO2R4b、NR3SO2R4、S(=O)R3b、-O-シクロアルキル、-O-ヘテロシクリル、アダマンチル、OC(=O)N(R3b)2
【化16】


、および
【化17】


から選択され、
各R3bは独立して、ハロゲン、(C1-C3)アルコキシ、(C1-C3)アルキル、ハロ(C1-C3)アルキル、ハロ(C1-C3)アルコキシ、シアノ、またはニトロと各々任意に置換される水素、(C1-C10)アルキル、アリール、またはアリール(C1-C3)アルキルから選択され、かつ
各R4bは独立して、ハロゲン、(C1-C3)アルコキシ、(C1-C3)アルキル、ハロ(C1-C3)アルキル、ハロ(C1-C3)アルコキシ、シアノ、またはニトロと各々任意に置換される、水素、ハロゲン、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)アルコキシ、アリール、アリール(C1-C3)アルキル、シクロアルキル、またはアリール(C1-C3)アルコキシから選択される該方法であって、
a)式VIII:
【化18】

(VIII)
によって表される化合物を、式IX:
【化19】

(IX)
によって表される薬剤と反応させ(式中、Mは、MgBr、Li、またはB(OH)2である)、それにより式X:
【化20】

(X)
によって表される化合物を形成すること、および
b)SnCl4と、トリエチルアミン、N-エチルジイソプロピルアミン、またはN-メチルモルフォリン(NMM)から選択される薬剤との存在下で、式Xの化合物をtert-ブチルジメチルシリルアミン(TBDMSNH2)でアミノ化し、それにより式VIIによって表される化合物を形成すること
を含む、該方法。
【請求項27】
式XI:
【化21】

(XI)
によって表される化合物またはその医薬として許容し得る塩を調製する方法であって、式中、
各R1bは独立して、R2bによって表される1以上の基と各々任意に置換される、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルケニル、(C1-C6)アルキニル、(C1-C6)アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール(C1-C3)アルキル、ヘテロアリール(C1-C3)アルキル、シクロアルキル(C1-C3)アルキル、ヘテロシクリル(C1-C3)アルキル、ヒドロキシ(C1-C3)アルキル、N(R3b)2、C(=NOH)NH2、NR3bCON(R3b)2、CON(R3b)2、CO2R3b、COR4b、OC(O)R3b、SO2N(R3b)2、SO2R4b、NR3bCOR4b、NR3COR4b、NR3SO2R4b、およびOC(=O)N(R3b)2から選択され、
各R2bは独立して、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1-C4)アルキル、ハロ(C1-C3)アルキル、ヒドロキシ(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、ハロ(C1-C4)アルコキシ、アリール、ハロアリール、シクロアルキル、アリール(C1-C3)アルキル、アリール(C1-C4)アルコキシ、ヘテロシクリル、N(R3b)2、C(=NOH)NH2、NR3bCON(R3b)2、CON(R3b)2、CO2R3b、COR4b、OC(O)R3b、S、SO2N(R3b)2、SO2R4b、SR4b、S(C1-C3)アルキルシクロアルキル、NR3bCOR4b、NR3bCO2R4b、NR3bSO2R4b、S(=O)R3b、-O-シクロアルキル、-O-ヘテロシクリル、アダマンチル、OC(=O)N(R3b)2
【化22】


および
【化23】


から選択され、
各R3bは独立して、ハロゲン、(C1-C3)アルコキシ、(C1-C3)アルキル、ハロ(C1-C3)アルキル、ハロ(C1-C3)アルコキシ、シアノ、またはニトロと各々任意に置換される、水素、(C1-C10)アルキル、アリール、またはアリール(C1-C3)アルキルから選択され、かつ
各R4bは独立して、ハロゲン、(C1-C3)アルコキシ、(C1-C3)アルキル、ハロ(C1-C3)アルキル、ハロ(C1-C3)アルコキシ、シアノ、またはニトロと各々任意に置換される、水素、ハロゲン、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)アルコキシ、アリール、アリール(C1-C3)アルキル、シクロアルキル、またはアリール(C1-C3)アルコキシから選択される該方法であって、
a)式XII:
【化24】

(XII)
によって表される化合物を式XIII:
【化25】

(XIII)
によって表される薬剤と反応させ、それにより式XIV:
【化26】

(XIV)
によって表される化合物を形成すること、および
b)Pd/Cの存在下で、式XIVの化合物をH2と反応させ、それにより式XV:
【化27】

(XV)
によって表される化合物を形成すること、および
c)式XVの化合物をペルオキシ一硫酸カリウムで酸化させ、それにより式XVI:
【化28】

(XVI)
によって表される化合物を形成すること、および
d)SnCl4と、トリエチルアミン、N-エチルジイソプロピルアミン、またはN-メチルモルフォリン(NMM)から選択される薬剤との存在下で、式XVIの化合物をtert-ブチルジメチルシリルアミン(TBDMSNH2)でアミノ化し、それにより式XIによって表される化合物を形成すること
を含む、該方法。
【請求項28】
式XVII:
【化29】

(XVII)
によって表される化合物またはその医薬として許容し得る塩を調製する方法であって、式中、
各R1bは独立して、R2bによって表される1以上の基と各々任意に置換される、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルケニル、(C1-C6)アルキニル、(C1-C6)アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール(C1-C3)アルキル、ヘテロアリール(C1-C3)アルキル、シクロアルキル(C1-C3)アルキル、ヘテロシクリル(C1-C3)アルキル、ヒドロキシ(C1-C3)アルキル、N(R3b)2、C(=NOH)NH2、NR3bCON(R3b)2、CON(R3b)2、CO2R3b、COR4b、OC(O)R3b、SO2N(R3b)2、SO2R4b、NR3COR4b、NR3bCO2R4b、NR3bSO2R4b、およびOC(=O)N(R3b)2から選択され、
各R2bは独立して、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1-C4)アルキル、ハロ(C1-C3)アルキル、ヒドロキシ(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、ハロ(C1-C4)アルコキシ、アリール、ハロアリール、シクロアルキル、アリール(C1-C3)アルキル、アリール(C1-C4)アルコキシ、ヘテロシクリル、N(R3b)2、C(=NOH)NH2、NR3bCON(R3b)2、CON(R3b)2、CO2R3b、COR4b、OC(O)R3b、S、SO2N(R3b)2、SO2R4b、SR4b、S(C1-C3)アルキルシクロアルキル、NR3bCOR4b、NR3bCO2R4b、NR3bSO2R4b、S(=O)R3b、-O-シクロアルキル、-O-ヘテロシクリル、アダマンチル、OC(=O)N(R3)2
【化30】


、および
【化31】


から選択され、
各R3bは独立して、ハロゲン、(C1-C3)アルコキシ、(C1-C3)アルキル、ハロ(C1-C3)アルキル、ハロ(C1-C3)アルコキシ、シアノ、またはニトロと各々任意に置換される、水素、(C1-C10)アルキル、アリール、またはアリール(C1-C3)アルキルから選択され、かつ
各R4bは独立して、ハロゲン、(C1-C3)アルコキシ、(C1-C3)アルキル、ハロ(C1-C3)アルキル、ハロ(C1-C3)アルコキシ、シアノ、またはニトロと各々任意に置換される、水素、ハロゲン、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)アルコキシ、アリール、アリール(C1-C3)アルキル、シクロアルキル、またはアリール(C1-C3)アルコキシから選択される、該方法であって、
a)式XVIII:
【化32】

(XVIII)
によって表される化合物を、トリエチルシラン(Et3SiH)およびトリフルオロ酢酸(TFA)で還元し、それにより式XIX:
【化33】

(XIX)
によって表される化合物を形成する段階、および
b)ヘキサメチルジシラザンカリウム(KHMDS)およびテトラヒドロフラン(THF)の存在下で、式XIXの化合物を、式XX:
【化34】

(XX)
によって表される薬剤で酸化し、それにより式XXI:
【化35】

(XXI)
によって表される化合物を形成する段階、および
c)SnCl4と、トリエチルアミン、N-エチルジイソプロピルアミン、またはN-メチルモルフォリン(NMM)から選択される薬剤との存在下で、式XXIの化合物をtert-ブチルジメチルシリルアミン(TBDMSNH2)でアミノ化する段階
を欠失することを含む、該方法。
【請求項29】
式VII:
【化36】

(VII)
によって表される化合物またはその医薬として許容し得る塩を調製する方法であって、式中、
各R1bは独立して、R2bによって表される1以上の基と各々任意に置換される、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルケニル、(C1-C6)アルキニル、(C1-C6)アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール(C1-C3)アルキル、ヘテロアリール(C1-C3)アルキル、シクロアルキル(C1-C3)アルキル、ヘテロシクリル(C1-C3)アルキル、ヒドロキシ(C1-C3)アルキル、N(R3b)2、C(=NOH)NH2、NR3CON(R3b)2、CON(R3b)2、CO2R3b、COR4b、OC(O)R3b、SO2N(R3b)2、SO2R4b、NR3COR4b、NR3bCO2R4b、NR3bSO2R4b、およびOC(=O)N(R3b)2であり、
各R2bは独立して、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1-C4)アルキル、ハロ(C1-C3)アルキル、ヒドロキシ(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、ハロ(C1-C4)アルコキシ、アリール、ハロアリール、シクロアルキル、アリール(C1-C3)アルキル、アリール(C1-C4)アルコキシ、ヘテロシクリル、N(R3b)2、C(=NOH)NH2、NR3bCON(R3b)2、CON(R3b)2、CO2R3b、COR4b、OC(O)R3b、S、SO2N(R3b)2、SO2R4b、SR4b、S(C1-C3)アルキルシクロアルキル、NR3bCOR4b、NR3bCO2R4b、NR3bSO2R4a、S(=O)R3b、-O-シクロアルキル、-O-ヘテロシクリル、アダマンチル、OC(=O)N(R3b)2
【化37】


、および
【化38】


から選択され、
各R3bは独立して、ハロゲン、(C1-C3)アルコキシ、(C1-C3)アルキル、ハロ(C1-C3)アルキル、ハロ(C1-C3)アルコキシ、シアノ、またはニトロと各々任意に置換される、水素、(C1-C10)アルキル、アリール、またはアリール(C1-C3)アルキルから選択され、かつ
各R4bは独立して、ハロゲン、(C1-C3)アルコキシ、(C1-C3)アルキル、ハロ(C1-C3)アルキル、ハロ(C1-C3)アルコキシ、シアノ、またはニトロと各々任意に置換される、水素、ハロゲン、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)アルコキシ、アリール、アリール(C1-C3)アルキル、シクロアルキル、またはアリール(C1-C3)アルコキシから選択され、かつ
R5bは、水素またはC(=O)O(C1-C3)アルキルである、該方法であって、
SnCl4と、トリエチルアミン、N-エチルジイソプロピルアミン、またはN-メチルモルフォリン(NMM)を含む群から選択される薬剤との存在下で、式X:
【化39】

(X)
によって表される化合物を、tert-ブチルジメチルシリルアミン(TBDMSNH2)でアミノ化し、それにより式VIIによって表される化合物を形成することを含む、該方法。
【請求項30】
式VIIによって表される化合物は、式XVII:
【化40】

(XVII)
の構造を有する、請求項29に記載の方法であって、かつこの中で、該方法は、SnCl4と、トリエチルアミン、N-エチルジイソプロピルアミン、またはN-メチルモルフォリン(NMM)から選択される薬剤との存在下で、式XXI:
【化41】

(XXI)
によって表される化合物を、tert-ブチルジメチルシリルアミン(TBDMSNH2)でアミノ化し、それにより式XVIIによって表される化合物を形成することを含む、該方法。
【請求項31】
前記アミノ化は、テトラヒドロフラン(THF)の存在下で、約120℃の温度で約40〜約60分間実施される、請求項29または30に記載の方法。

【図1】
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【図2A】
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【図2B】
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【図3A】
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【図3B】
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【図3C】
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【図3D】
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【公表番号】特表2013−509425(P2013−509425A)
【公表日】平成25年3月14日(2013.3.14)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−537060(P2012−537060)
【出願日】平成22年10月28日(2010.10.28)
【国際出願番号】PCT/US2010/054473
【国際公開番号】WO2011/053697
【国際公開日】平成23年5月5日(2011.5.5)
【出願人】(511053126)ジェンザイム・コーポレーション (2)
【出願人】(502072134)プレジデント アンド フェロウズ オブ ハーバード カレッジ (92)
【氏名又は名称原語表記】President and Fellows of Harvard College
【出願人】(596060697)マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー (233)
【Fターム(参考)】