マルチプルユニット型徐放性経口製剤およびその製造方法
本発明は、活性成分および水不溶性高分子を含有する顆粒が徐放性基剤でコートされた徐放性ペレットと、活性成分を含有する速放性顆粒とを含んでなるマルチプルユニット型徐放性経口製剤、およびその製造方法を提供する。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
〔技術分野〕
本発明は、徐放性経口製剤に係り、より具体的には、徐放性パートと速放性パートの両方ともを含むマルチプルユニット型徐放性経口製剤に関する。
【０００２】
〔背景技術〕
薬学分野で広く知られている徐放性製剤の利点は、一般に知られている。このような利点の中には、比較的長期間薬物の血中濃度を好適な水準に維持することができるため、従来と同一の効果を得るために必要な投薬回数を減少させることができるうえ、その結果として患者に対する薬物順応性を高めることができることもある。また、特定の薬理学的治療法は、順次方式で薬物の投与を必要とし、これから優れた治療効果を期待することができ、患者が所定の時間スケジュールで構成される処方箋に順応することにより行われ得るが、たまには患者の非順応度により期待の治療効果を得難い場合が多い。したがって、効果的な血漿濃度を保つために１日に何回も反復投与しなければならない薬物を持続的に放出させることが可能な徐放性製剤の開発によって治療法を簡素化し、不適な投与の危険を減らしまたは無くすことができる。現在、このような製剤の必要性は、慢性的な投与が行われている非ステロイド性消炎鎮痛剤の場合に切実に要求されている。
【０００３】
患者の順応度の不足によって発生した薬物の消失したドーズ(dose)の効果を最小化し、薬物の血中治療濃度を維持するために、放出調節性および拡張された放出剤形を提供するために多くの技術が使用されてきた。従来の単純な錠剤またはカプセル剤として投与された薬物の体液への到達速度は、初期には非常に高く、以後には急激に減少する傾向を示した。このようなパターンは、多くの薬物において一時的な薬物の過血中濃度とその以後の治療学的に不十分な薬物の濃度を示す。かかる問題点によって臨床的使用が制限された。その送達パターンは１９７０年代に多様な制御送達システムの導入によって向上した。比較的一定に制御された薬物の送達を提供するこれらのシステムは、過血中濃度および不十分な薬物の血中維持濃度を回避することを可能にした。このような技術は、副作用の減少した有効な薬剤を提供し、投与回数の減少をもたらした。
【０００４】
より具体的に、ＷＯ９８／０１１１７は、目的の徐放期間（１２〜２４時間）にわたって非ステロイド性消炎鎮痛剤を放出することが可能な徐放性担体からなる徐放性製剤と、その徐放性製剤の製造に適した徐放性賦形剤について開示した。
【０００５】
このような活性成分の溶出速度を制御する徐放性製剤は、シングルユニット型およびマルチプルユニット型に分類できる。マルチプルユニット型製剤は、単一ユニットを持つシングルユニット型に比べて、一つの製剤に薬物放出速度の相異なるユニットが２つ以上存在する製剤である。マルチプルユニット型製剤は シングルユニット型に比べて有効成分の吸収変動が少なく、薬物溶出の再現性が容易であり、２種以上の有効成分に対する応用が可能であるなどの優れた特性を持つという点で、シングルユニット型からより進化した徐放性製剤であると言える。
【０００６】
特に、非ステロイド性消炎鎮痛剤の場合、薬物の性格上、迅速な薬効発現を必要とするため、服用し次第薬効が発現されながらも２４時間の効果持続を可能とすることが求められるので、速放性および徐放性を同時に示すことが可能なマルチプルユニット型の徐放性製剤が必要である。
【０００７】
非ステロイド性消炎鎮痛剤であるザルトプロフェン(Zaltoprofen)は、手術、外傷後の慢性炎症にも卓越した効果を持つ。ザルトプロフェンは、成人を基準として通常約８０ｍｇの用量で１日３回服用することを必要とする。したがって、患者の便利性および服薬順応度を改善し且つ胃腸管副作用を減少させるために、１日只１回の服用が可能な１日１回投与剤形が好ましいが、現在までザルトプロフェンに対する徐放性製剤については具体的に開発された例がない実情である。
【０００８】
〔発明の開示〕
〔技術的課題〕
そこで、本発明の目的は、活性成分の放出調節が容易なマルチプルユニット型徐放性製剤を提供することにある。
【０００９】
本発明の他の目的は、活性成分の放出調節が容易なマルチプルユニット型徐放性製剤の製造方法を提供することにある。
【００１０】
〔技術的解決方法〕
上記目的を達成するために、本発明は、活性成分および水不溶性高分子を含有する顆粒が徐放性基剤でコートされた徐放性ペレットと、活性成分を含有する速放性顆粒とを含んでなる、マルチプルユニット型徐放性経口製剤を提供する。このような徐放性経口製剤は、錠剤またはカプセル剤の形態であってもよい。
【００１１】
前記徐放性ペレットを構成する顆粒は、徐放性ペレット中の活性成分１００重量部に対して水不溶性高分子５〜３０重量部で含有されてもよい。また、このような顆粒は、徐放性ペレット中の活性成分１００重量部に対して徐放性基剤５〜４０重量部でコートされることにより、徐放性ペレットを形成することができる。
【００１２】
前記徐放性製剤は、徐放性ペレットに含有された活性成分と速放性顆粒に含有された活性成分との比率が１：１〜１００：１であってもよいが、これに限定されない。
【００１３】
前記顆粒を構成する水不溶性高分子は、水不溶性セルロースまたはその誘導体、ポリメタクリレート、およびポリメタクリレートとポリアルキルアクリレートの２種以上の混合体よりなる群から選択できるが、これに限定されない。これらの水不溶性高分子の中でも、エチルセルロースが好ましく、さらに好ましくは７〜１４ｃｐｓの粘度を持つエチルセルロースが使用できる。
【００１４】
前記顆粒のコーティングに用いられる徐放性基剤としては、水不溶性高分子が使用でき、特にエチルセルロースが好ましい。
【００１５】
前記顆粒が徐放性基剤でコートされてなる前記徐放性ペレットは、０．０５〜２ｍｍの直径を持つことが好ましい。
【００１６】
前記徐放性製剤の活性成分としては、徐放特性を要求する任意の薬物が使用でき、特に非ステロイド性消炎鎮痛剤であるザルトプロフェンが使用できる。
【００１７】
本発明の他の観点によれば、前記マルチプルユニット型徐放性製剤の製造方法を提供し、具体的には、活性成分および水不溶性高分子を含有する顆粒を製造する段階と、前記顆粒に徐放性基剤をコートして徐放性ペレットを製造する段階と、活性成分を含有する速放性顆粒を製造する段階と、前記徐放性ペレットおよび前記速放性顆粒を薬学的に適した添加剤と混合して混合物を打錠する段階とを含む、マルチプルユニット型徐放性錠剤の製造方法を提供する。
【００１８】
また、本発明は、活性成分および水不溶性高分子を含有する顆粒を製造する段階と、前記顆粒に徐放性基剤をコートして徐放性ペレットを製造する段階と、活性成分を含有する速放性顆粒を製造する段階と、前記徐放性ペレットおよび前記速放性顆粒を硬質カプセルに充填する段階とを含む、マルチプルユニット型徐放性カプセルの製造方法を提供する。
【００１９】
〔図面の簡単な説明〕
図１は本発明の実施例３で製造した２４０ｍｇのザルトプロフェンのマルチプルユニット型の徐放性コーティング錠剤を市販中の ８０ｍｇのザルトプロフェンのソレトン錠（ＣＪ Corp、韓国）を対照群として薬物の溶出試験を行った結果を示すグラフである。
【００２０】
図２は本発明の実施例３で製造した２４０ｍｇのザルトプロフェンのマルチプルユニット型の徐放性コーティング錠剤を市販中の８０ｍｇのザルトプロフェンのソレトン錠（ＣＪ Corp、韓国）を対照群としてビーグル犬(beagle dog)を対象に１日服用量２４０ｍｇを１回投与して得られた時間による薬物の平均血漿濃度プロファイルを示すグラフである。
【００２１】
〔発明の実施のための最良の形態〕
以下、本発明をより詳細に説明する。
【００２２】
本発明は、マルチプルユニット型の徐放性製剤に関する。本発明者らは、迅速な効果発現のための有効成分の迅速な放出および１日１回投与のための持続的な放出を必要とする薬物、特に非ステロイド性消炎鎮痛剤であるザルトプロフェンの製剤について研究した結果、薬物の迅速な放出のために、活性成分を含有する速放性顆粒を導入し、薬物の持続的な放出のために、水不溶性高分子および活性成分を含有する顆粒に徐放性基剤をコートした徐放性ペレットを導入することにより、薬物の迅速な初期放出および持続的な薬物放出の調節が容易な製剤になれることを見出し、本発明を完成した。
【００２３】
したがって、本発明によって提供される徐放性製剤は、活性成分および水不溶性高分子を含有する顆粒が徐放性基剤でコートされた徐放性ペレットと、活性成分を含有する速放性顆粒とを含んでなるマルチプルユニット型徐放性経口製剤である。このような徐放性経口製剤は、具体的に錠剤またはカプセル剤の形態であってもよいが、これに限定されない。
【００２４】
前記徐放性ペレットを構成する顆粒は、活性成分および水不溶性高分子を含有し、通常の顆粒の製造方法によって製造されて水不溶性高分子中に活性成分が均質に分散した形態を持つ。このような顆粒を構成する水不溶性高分子は、活性成分の水に対する溶解性を考慮して水不溶性高分子の種類、水不溶性高分子と活性成分との配合比を調節することにより、活性成分の徐放性パターンを調節することができる。
【００２５】
前記顆粒を形成する活性成分と水不溶性高分子との配合比は、活性成分の溶出制御を可能にする範囲で適切に選択できるが、好ましくは徐放性ペレット中の活性成分１００重量部に対して水不溶性高分子５〜３０重量部の範囲、好ましくは１０〜２０重量部で存在することができる。
【００２６】
このような顆粒を構成する水不溶性高分子は、薬学的分野への使用に適したものと知られている任意の水不溶性高分子が使用でき、具体的には、水不溶性セルロースまたはその誘導体、ポリメタクリレート、およびポリメタクリレートとポリアルキルアクリレートの２種以上の混合体よりなる群から選択できる。前記水不溶性セルロースまたはその誘導体としては、セルロースアセテート、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピレンメチルセルロースフタレート、またはエチルセルロースなどがある。そして、前記ポリメタクリレートとポリアルキルアクリレートの２種以上の混合体としては、例えばポリメタクリレートとポリメチルメタクリレートが１：１の比率で混合された混合体、またはポリエチルアクリレートとポリメチルメタクリレートとポリトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロライドが１：２：０．１または１：２：０．２の比率で混合された混合体がある。これらの水不溶性高分子は単独でまたは併用して使用できる。前記水不溶性高分子として、好ましくはエチルセルロースが使用でき、最も好ましくは７〜１４ｃｐｓの粘度を持つエチルセルロースが使用される。
【００２７】
前記顆粒は、徐放性基剤によってコートされて徐放性ペレットを形成することにより、活性成分の放出がさらに調節できる。このような徐放性基剤によるコーティングをさらに導入することにより、活性成分の放出をさらに容易に調節することができ、徐放性ペレット中に含有された活性成分の放出をさらに長時間制御することができる。
【００２８】
顆粒のコーティングに用いられる徐放性基剤の量は、活性成分の溶出制御を可能にする範囲で適切に選択できるが、通常、徐放性ペレット中の活性成分１００重量部に対して５〜４０重量部、好ましくは１０〜２０重量部の範囲で使用できる。このようなペレットの製造に用いられる徐放性基剤としては、前記水不溶性高分子が使用でき、好ましくはエチルセルロースが使用できる。
【００２９】
顆粒が徐放性基剤によってコートされてなる徐放性ペレットは、経口製剤、特に錠剤またはカプセル剤への製剤化に適した０．０５〜２ｍｍ範囲の粒径を持つことが好ましい。
【００３０】
本発明のマルチプルユニット型の徐放性製剤を構成する他のパートである活性成分を含有する速放性顆粒は、徐放性製剤の投与の際に薬物の一部を迅速に放出させて薬物の有効血中濃度への到達時間を最小化するためのもので、公知の速放性顆粒の通常の製造方法によって製造できる。
【００３１】
前記マルチプルユニット型の徐放性経口製剤に適用できる活性成分としては、体内への経口投与の際に徐放化が必要な任意の薬物が使用できる。徐放化が必要な薬物とは、治療学的有効量の濃度を維持するために、１日数回の服用を必要する短期活性薬物をいう。このような薬物としては、糖尿治療剤、抗生剤、アンジオテンシン転換抑制剤、非ステロイド性消炎鎮痛剤、高脂血症治療剤、心血管系用薬剤、喘息治療剤、抗鬱剤、抗ヒスタミン剤などが使用でき、特に非ステロイド性消炎鎮痛剤であるザルトプロフェンが本発明の徐放性製剤に適用できる。
【００３２】
本発明の徐放性製剤は、速放性顆粒および徐放性ペレット部分に同一の活性成分を含有して薬物の迅速な放出および持続的な放出を可能にすることにより、１日１回の投与でも活性成分を迅速且つ持続的に血中に有効濃度で維持させることが主な目的であるが、速放性顆粒および徐放性ペレットに含有される薬物をそれぞれ異ならせることにより、一つの製剤の投与で複合的な薬物の効果を引き起こすこともできる。
【００３３】
前記マルチプルユニット型の徐放性製剤は、具体的には錠剤およびカプセル剤形態の徐放性製剤に製造できる。
【００３４】
前記マルチプルユニット型の徐放性錠剤は、活性成分および水不溶性高分子を含有する顆粒を製造する段階と、前記顆粒に徐放性基剤をコートして徐放性ペレットを製造する段階と、活性成分を含有する速放性顆粒を製造する段階と、前記徐放性ペレットおよび速放性顆粒を薬学的に適した添加剤と混合して 混合物を打錠する段階とを含む方法によって製造できる。
【００３５】
顆粒を製造するために、まず、水不溶性高分子を単独で有機溶媒または精製水に溶解させて水不溶性高分子溶液を製造した後、これを用いて通常の顆粒製造方法で顆粒を製造する。顆粒製造方法としては、例えば湿式造粒法または乾式造粒法が使用できる。湿式造粒法としては、流動層造粒器による方法と高速混合器を用いた方法が使用でき、乾式造粒法としては、ローラーコンパクター(roller compactor)を用いたリボン型造粒法と直打型賦形剤としての水不溶性高分子原料を用いた直打法などが使用できる。特に、流動層造粒器を用いる場合には、流入温度６０〜８５℃、排気温度３０〜６５℃の条件で十分乾燥および予熱させた後、水不溶性高分子溶液を３００ｍＬ／時間で１５００ｍＬ／時間の速度でザルトプロフェンに吸着させながら顆粒を製造することができる。最も適した噴霧条件は流入速度６５〜７５℃、排気温度３０〜４５℃、混合液の流入量７２０ｍＬ／時間である。
【００３６】
活性成分および水不溶性高分子を含有する顆粒に徐放性基剤を適用するために、徐放性基剤として水不溶性高分子の溶液を製造し、通常の顆粒コーティング法によって徐放性基剤でコートすることができる。このような徐放性基剤として用いられる水不溶性高分子溶液も、前記顆粒の製造に用いられた水不溶性高分子溶液の製造と同一の方式で、水不溶性高分子単独で有機溶媒または精製水に溶解させて使用し、或いは水不溶性高分子と有機酸を有機溶媒または精製水と共に溶解させて使用することができる。このような徐放性基剤の水溶液は、さらにタルク、酸化チタンおよび軽質無水ケイ酸などの滑沢剤のいずれか１種を選択することができ、薬学的に許容される添加剤、例えばポリエチレングリコール、トリアセチンなどの可塑剤などをさらに含むことができる。顆粒コーティング法として、具体的には流動層造粒器を用いた方法が使用できる。この際、形成される徐放性基剤のコーティング厚さに応じて薬物の徐放性がさらに調節できる。
【００３７】
前記活性成分を含有する速放性顆粒は、活性成分に通常用いられる、薬学的に許容される賦形剤、結合剤、崩解剤などの添加剤と共に、湿式造粒法による流動層造粒器を用いた方法および高速混合器を用いた方法の中から選択された顆粒製造方法によって製造できる。
【００３８】
前記徐放性ペレットおよび速放性顆粒を所定の比率で混合し、ここに例えば錠剤の製造のために通常用いられる賦形剤、滑沢剤、着色剤などの薬学的に許容される少なくとも一つの添加剤を共に混合して打錠することにより、本発明の徐放性錠剤を製造することができる。このような徐放性錠剤は、徐放性ペレットに含有された活性成分と速放性顆粒に含有された活性成分との比率を１：１〜１００：１にすることができ、好ましくは７：３〜９：１にすることができる。
【００３９】
前記賦形剤は、好ましくはラクトース、未結晶セルロース、コーンスターチ、ジャガイモ澱粉、小麦澱粉、白糖、Ｄ−マンニトール、沈降炭酸ナトリウム、デキストリン、予備ゼラチン化澱粉、およびこれらの組み合わせよりなる群から選択できる。賦形剤は、錠剤の全体重量に対して１０〜９０重量部で含有できる。
【００４０】
前記結合剤は、好ましくはポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、直打型未結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリン、ゼラチン、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ペースト、アラビアゴム、およびこれらの組み合わせよりなる群から選択でき、錠剤の全体重量に対して２〜４０重量部で使用できる。
【００４１】
前記崩解剤は、好ましくは澱粉グリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、澱粉、カルボキシメチルセルロースカルシウム、およびこれらの組み合わせよりなる群から選択でき、崩解剤は、錠剤組成物の全体重量に対して０．１〜３２重量部で含有できる。
【００４２】
前記滑沢剤は、好ましくはステアリン酸マグネシウム、タルク、軽質無水ケイ酸、およびこれらの組み合わせよりなる群から選択でき、滑沢剤は、錠剤の全体重量に対して０．１〜２０重量部で含有できる。
【００４３】
前記着色剤は、二酸化チタン、酸化鉄、炭酸マグネシウム、硫酸カルシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、例えば青色１号アルミニウムレーキ、赤色４０号アルミニウムレーキなどのアルミニウムレーキから選ばれた少なくとも１種が含有できる。
【００４４】
こうして製造された徐放性錠剤は、さらにフィルムコーティング過程を行うことができる。フィルムコーティング剤としては腸溶性または非腸溶性フィルムコーティング剤が使用でき、腸溶性フィルムコーティング剤としては酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、酢酸フタル酸ポリビニル（ＰＶＡＰ）、メタクリル酸高分子（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ、Ｓ）などが使用でき、非腸溶性フィルムコーティング剤としてはヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポビドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、セルロースアセテート（ＣＡ）、セレアック(Shellac)などが使用できる。このような錠剤コーティング過程は、例えばパンコーティング法、流動層コーティング法、圧縮コーティング法などによって行われる。
【００４５】
前記マルチプルユニット型徐放性経口製剤のうち、カプセル剤は、前記錠剤の製造の際に製造された徐放性ペレットと速放性顆粒とを混合して硬質カプセルに充填することにより製造できる。カプセルの充填方法は、ペレットを圧入して硬質カプセル内に充填し、或いは自由落下によって硬質カプセルに充填するなどの通常の方法によって可能である。
【００４６】
本発明の徐放性製剤の人体投与量は、体内における吸収度、不活性化率、排泄速度、患者の年齢、性別および状態、疾病の重症程度などによって適切に選択することができる。
【００４７】
〔発明の様態〕
以下、本発明を実施例によってさらに詳しく説明する。ところが、これらの実施例は本発明を説明するためのもので、本発明を限定するものではない。
【００４８】
〔実施例１〕
＜Ａ．水不溶性高分子溶液の製造＞
水不溶性高分子であるエチルセルロース１４ｃｐｓ１００ｇを８０％のエタノール水溶液１０００ｇに加えた後、機械的混合器によって１０００ｒｐｍにて３０〜６０分間攪拌させて水不溶性高分子溶液を製造した。
【００４９】
＜Ｂ．ザルトプロフェンおよび水不溶性高分子からなる顆粒の製造＞
流動層造粒器を流入温度６５℃、排気温度３０℃の条件で十分乾燥および予熱させた後、前記製造された水不溶性高分子としてのエチルセルロース溶液を７２０ｍＬ／時間の流入速度でザルトプロフェン５００ｇに吸着させながら顆粒６００ｇを製造した。
【００５０】
＜Ｃ．徐放性基剤コーティング液の製造＞
徐放性基剤であるエチルセルロース１４ｃｐｓ ７５ｇを８０％エタノール水溶液７５０ｇに加えて機械的混合器によって１０００ｒｐｍにて３０〜６０分間溶解させた後、タルク１５ｇを加えて混合した。
【００５１】
＜Ｄ．徐放性ペレットの製造＞
前記Ｂ段階で製造された顆粒物６００ｇを流動層造粒器を用いて噴霧した後、前記Ｃ段階で製造した徐放性基剤コーティング液を７２０ｍＬ／時間の流入速度で噴霧しながら直径０．０５〜１．５ｍｍ範囲の徐放性ペレット６９０ｇを製造した。
【００５２】
＜Ｅ．速放性顆粒の製造＞
ポリビニルピロリドン分子量３０，０００〜５０，０００Ｋｇ／ｍｏｌの結合剤１２ｇを５０％エタノール水溶液６０ｇに入れて機械的混合器によって６００ｒｐｍの速度で攪拌しながら溶かし、結合液を製造した。
【００５３】
ザルトプロフェン７２ｇ、未晶質セルロース９０ｇおよび澱粉グルコーン酸ナトリウム６０ｇを混合した後、高速混合器に、前記製造された結合液を注入しながら、ザルトプロフェンの速放性顆粒を製造した。この際、高速混合器の条件は表１の通りである。
【００５４】
【表１】
前述した条件で顆粒を製造した後、４０℃で乾燥減量が３％以下になるまで乾燥を行った後、オシレータによって２５〜３５メッシュで顆粒をスクリーニングした。
【００５５】
＜Ｆ．マルチプルユニット型徐放性錠剤の製造＞
徐放性錠剤を直接打錠方法（直打法）によって製造し、前記ザルトプロフェンの徐放性ペレット２９８．０８ｇを、前記段階Ｅで製造された速放性顆粒７８ｇ、ステアリン酸マグネシウム２．９２ｇと共に混合した後、硬度が７〜１２Ｋｐとなるように３７９ｍｇの錠剤を製造した。
【００５６】
〔実施例２：マルチプルユニット型徐放性カプセルの製造〕
実施例１のＤおよびＥで製造したザルトプロフェンの徐放性ペレット２９８．０８ｇ、速放性顆粒７８ｇおよびステアリン酸マグネシウム２．９２ｇを一緒に、３７９ｍｇの硬質カプセル０号に自由落下方法によって充填させて徐放性カプセルを製造した。
【００５７】
〔実施例３：マルチプルユニット型徐放性コーティング錠剤の製造〕
＜Ａ．マルチプルユニット型徐放性錠剤の製造＞
実施例１と同一の方法によって徐放性錠剤を製造した。
【００５８】
＜Ｂ．徐放性錠剤のフィルムコーティング＞
Ｏｐａｄｒｙ（登録商標） ＡＭＢ（ＰＶＡ；カラーコン社）コーティング剤２０ｇを精製水２００ｇに懸濁させてコーティング液を製造し、前記段階Ａで製造したザルトプロフェンの徐放性錠剤をコーティングパン（Ｈｉ−ｃｏａｔｅｒ）内に充填した。コーティングパン内に充填されている乾燥した錠剤に、吸入空気温度が７５〜８５℃、排出空気温度が約３５〜４５℃となるように維持した。空気圧によって作動する噴霧装置によって、前記乾燥した錠剤に前記コーティング液を噴霧した後、空気供給を約３０〜４０分間さらに乾燥させ続けた。ここで得られた錠剤のＯｐａｄｒｙ（ＰＶＡ；カラーコン社）コーティング材のコーティング量は前記錠剤の總量に対して２．１１％であった。
【００５９】
前記実施例１〜３で製造された製剤の処方は表２の通りである。
【００６０】
【表２】
［実験例：錠剤の溶出試験および吸収実験］
＜Ａ．ｉｎ ｖｉｔｒｏ評価＞
実施例３で製造したマルチプルユニット型の徐放性錠剤を対象として溶出試験を行った。溶出試験法は、大韓薬典の一般試験法中の溶出試験第２法に従って前記で製造した錠剤およびカプセル剤に対して、水またはｐＨ７．８の緩衝液を溶出液とし、１００回転／分の条件下で１２時間行った。溶出試験開始１５分、３０分、６０分、９０分、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間の間隔で５ｍＬずつ溶出液を取って濾過し、そのろ液を検液として高速液体クロマトグラフィーによって分析した。対照群として現在市販中のソレトン（登録商標）（速放性製剤）を用いた。その結果を図１に示した。
【００６１】
図１によれば、実施例１の徐放性製剤の溶出率が１時間に２０〜４０％、３時間に４０〜６０％、１２時間に８０％以上と示された。このような結果より、本発明の徐放性製剤は初期に比較的多量の薬物が放出されながらも１２時間以上にわたって持続的に薬物の放出が行われて薬物投与の際に迅速に効果を示すうえ、１日１回投与が可能な製剤であることが分かる。このような放出パターンは、対照群として使用した市販中の速放性ソレトン（登録商標）が短時間に１００％の溶出を示すのとは明確に異なった。
【００６２】
＜Ｂ．ｉｎ ｖｉｖｏ評価＞
試験物質投与の前日、ビーグル犬（Ｍａｒｓｈａｌｌ Ｂｅｉｊｉｎｇ、中国、１３ヶ月齢、平均体重１１．５ｋｇ、雄）は絶食させ、実施例３で製造したザルトプロフェンの徐放錠と市販中のソレトン（登録商標）錠を強制経口投与した。投与の後、水１０ｍＬを強制投与した。薬物投与スケジュールは表３の通りである。
【００６３】
【表３】
前記実験動物から採血した。採血時間は、薬物投与後２０分、４０分、１時間、１．５時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、２４時間、３０時間の間隔で行った。群の構成に従ってそれぞれの採血時間に合わせて頭部静脈(cephalic vein)または頚静脈(jugular vein)から１ｍＬ採血した。採血容器は、抗凝固剤（ＥＤＴＡ）またはヘパリン処理の容器を使用し、１３，０００ｒｐｍで３分間遠心分離して得た血漿を分離して分析した。直ちに分析しないときは、分析時まで冷凍室（−２０℃）で冷凍保管した。
【００６４】
試料の前処理は、２００μＬの血漿に内部標準液ジフェニルオキサゾル（２５μＬ／ｍ）を１００μＬ加え、酢酸（２Ｍ）１００μＬおよびジクロロメタン１ｍＬを加えて４０秒間振とうした後、薬物抽出過程を経てＨＰＬＣ分析を行うことにより、図２のような血中濃度の平均プロファイルを得た。また、実施例３の徐放性錠剤の徐放性ペレット全体の血中濃度平均および速放性顆粒全体の血中濃度平均を求めて図２に共に示した。
【００６５】
このような血中濃度プロファイルに基づいて非コンパートメント(non-compartment)モデル解析法によって最高血中濃度（Ｃｍａｘ）、最高血中濃度到達時間（Ｔｍａｘ）、濃度曲線下面積（ＡＵＣ）などの一般的な体内薬物動態指数を算出して表４に示した。
【００６６】
【表４】
図２の時間経過に伴う血中濃度および表４の薬物動態指数の結果からみて、実施例２で製造したザルトプロフェンの徐放性錠剤が、対照群としてのソレトン（登録商標）錠に比べて体内で効果的に用いられることが分かる。
【００６７】
〔産業上の利用可能性〕
上述したように、本発明によれば、投薬の便利性および患者の順応度のために、１日１回投与ができる程度で徐放性を示すだけでなく、投薬の後に迅速に有効血中濃度に到達することが可能な程度の量が迅速に放出される徐放性製剤を提供することができるため、薬物の特性上、持続的な放出および迅速な効果の発現が要求される場合に有用に適用できる。
【図面の簡単な説明】
【００６８】
【図１】図１は本発明の実施例３で製造した２４０ｍｇのザルトプロフェンのマルチプルユニット型の徐放性コーティング錠剤を市販中の ８０ｍｇのザルトプロフェンのソレトン錠（ＣＪ Corp、韓国）を対照群として薬物の溶出試験を行った結果を示すグラフである。
【図２】図２は本発明の実施例３で製造した２４０ｍｇのザルトプロフェンのマルチプルユニット型の徐放性コーティング錠剤を市販中の８０ｍｇのザルトプロフェンのソレトン錠（ＣＪ Corp、韓国）を対照群としてビーグル犬(beagle dog)を対象に１日服用量２４０ｍｇを１回投与して得られた時間による薬物の平均血漿濃度プロファイルを示すグラフである。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
〔技術分野〕
本発明は、徐放性経口製剤に係り、より具体的には、徐放性パートと速放性パートの両方ともを含むマルチプルユニット型徐放性経口製剤に関する。
【０００２】
〔背景技術〕
薬学分野で広く知られている徐放性製剤の利点は、一般に知られている。このような利点の中には、比較的長期間薬物の血中濃度を好適な水準に維持することができるため、従来と同一の効果を得るために必要な投薬回数を減少させることができるうえ、その結果として患者に対する薬物順応性を高めることができることもある。また、特定の薬理学的治療法は、順次方式で薬物の投与を必要とし、これから優れた治療効果を期待することができ、患者が所定の時間スケジュールで構成される処方箋に順応することにより行われ得るが、たまには患者の非順応度により期待の治療効果を得難い場合が多い。したがって、効果的な血漿濃度を保つために１日に何回も反復投与しなければならない薬物を持続的に放出させることが可能な徐放性製剤の開発によって治療法を簡素化し、不適な投与の危険を減らしまたは無くすことができる。現在、このような製剤の必要性は、慢性的な投与が行われている非ステロイド性消炎鎮痛剤の場合に切実に要求されている。
【０００３】
患者の順応度の不足によって発生した薬物の消失したドーズ(dose)の効果を最小化し、薬物の血中治療濃度を維持するために、放出調節性および拡張された放出剤形を提供するために多くの技術が使用されてきた。従来の単純な錠剤またはカプセル剤として投与された薬物の体液への到達速度は、初期には非常に高く、以後には急激に減少する傾向を示した。このようなパターンは、多くの薬物において一時的な薬物の過血中濃度とその以後の治療学的に不十分な薬物の濃度を示す。かかる問題点によって臨床的使用が制限された。その送達パターンは１９７０年代に多様な制御送達システムの導入によって向上した。比較的一定に制御された薬物の送達を提供するこれらのシステムは、過血中濃度および不十分な薬物の血中維持濃度を回避することを可能にした。このような技術は、副作用の減少した有効な薬剤を提供し、投与回数の減少をもたらした。
【０００４】
より具体的に、ＷＯ９８／０１１１７は、目的の徐放期間（１２〜２４時間）にわたって非ステロイド性消炎鎮痛剤を放出することが可能な徐放性担体からなる徐放性製剤と、その徐放性製剤の製造に適した徐放性賦形剤について開示した。
【０００５】
このような活性成分の溶出速度を制御する徐放性製剤は、シングルユニット型およびマルチプルユニット型に分類できる。マルチプルユニット型製剤は、単一ユニットを持つシングルユニット型に比べて、一つの製剤に薬物放出速度の相異なるユニットが２つ以上存在する製剤である。マルチプルユニット型製剤は シングルユニット型に比べて有効成分の吸収変動が少なく、薬物溶出の再現性が容易であり、２種以上の有効成分に対する応用が可能であるなどの優れた特性を持つという点で、シングルユニット型からより進化した徐放性製剤であると言える。
【０００６】
特に、非ステロイド性消炎鎮痛剤の場合、薬物の性格上、迅速な薬効発現を必要とするため、服用し次第薬効が発現されながらも２４時間の効果持続を可能とすることが求められるので、速放性および徐放性を同時に示すことが可能なマルチプルユニット型の徐放性製剤が必要である。
【０００７】
非ステロイド性消炎鎮痛剤であるザルトプロフェン(Zaltoprofen)は、手術、外傷後の慢性炎症にも卓越した効果を持つ。ザルトプロフェンは、成人を基準として通常約８０ｍｇの用量で１日３回服用することを必要とする。したがって、患者の便利性および服薬順応度を改善し且つ胃腸管副作用を減少させるために、１日只１回の服用が可能な１日１回投与剤形が好ましいが、現在までザルトプロフェンに対する徐放性製剤については具体的に開発された例がない実情である。
【０００８】
〔発明の開示〕
〔技術的課題〕
そこで、本発明の目的は、活性成分の放出調節が容易なマルチプルユニット型徐放性製剤を提供することにある。
【０００９】
本発明の他の目的は、活性成分の放出調節が容易なマルチプルユニット型徐放性製剤の製造方法を提供することにある。
【００１０】
〔技術的解決方法〕
上記目的を達成するために、本発明は、活性成分および水不溶性高分子を含有する顆粒が徐放性基剤でコートされた徐放性ペレットと、活性成分を含有する速放性顆粒とを含んでなる、マルチプルユニット型徐放性経口製剤を提供する。このような徐放性経口製剤は、錠剤またはカプセル剤の形態であってもよい。
【００１１】
前記徐放性ペレットを構成する顆粒は、徐放性ペレット中の活性成分１００重量部に対して水不溶性高分子５〜３０重量部で含有されてもよい。また、このような顆粒は、徐放性ペレット中の活性成分１００重量部に対して徐放性基剤５〜４０重量部でコートされることにより、徐放性ペレットを形成することができる。
【００１２】
前記徐放性製剤は、徐放性ペレットに含有された活性成分と速放性顆粒に含有された活性成分との比率が１：１〜１００：１であってもよいが、これに限定されない。
【００１３】
前記顆粒を構成する水不溶性高分子は、水不溶性セルロースまたはその誘導体、ポリメタクリレート、およびポリメタクリレートとポリアルキルアクリレートの２種以上の混合体よりなる群から選択できるが、これに限定されない。これらの水不溶性高分子の中でも、エチルセルロースが好ましく、さらに好ましくは７〜１４ｃｐｓの粘度を持つエチルセルロースが使用できる。
【００１４】
前記顆粒のコーティングに用いられる徐放性基剤としては、水不溶性高分子が使用でき、特にエチルセルロースが好ましい。
【００１５】
前記顆粒が徐放性基剤でコートされてなる前記徐放性ペレットは、０．０５〜２ｍｍの直径を持つことが好ましい。
【００１６】
前記徐放性製剤の活性成分としては、徐放特性を要求する任意の薬物が使用でき、特に非ステロイド性消炎鎮痛剤であるザルトプロフェンが使用できる。
【００１７】
本発明の他の観点によれば、前記マルチプルユニット型徐放性製剤の製造方法を提供し、具体的には、活性成分および水不溶性高分子を含有する顆粒を製造する段階と、前記顆粒に徐放性基剤をコートして徐放性ペレットを製造する段階と、活性成分を含有する速放性顆粒を製造する段階と、前記徐放性ペレットおよび前記速放性顆粒を薬学的に適した添加剤と混合して混合物を打錠する段階とを含む、マルチプルユニット型徐放性錠剤の製造方法を提供する。
【００１８】
また、本発明は、活性成分および水不溶性高分子を含有する顆粒を製造する段階と、前記顆粒に徐放性基剤をコートして徐放性ペレットを製造する段階と、活性成分を含有する速放性顆粒を製造する段階と、前記徐放性ペレットおよび前記速放性顆粒を硬質カプセルに充填する段階とを含む、マルチプルユニット型徐放性カプセルの製造方法を提供する。
【００１９】
〔図面の簡単な説明〕
図１は本発明の実施例３で製造した２４０ｍｇのザルトプロフェンのマルチプルユニット型の徐放性コーティング錠剤を市販中の ８０ｍｇのザルトプロフェンのソレトン錠（ＣＪ Corp、韓国）を対照群として薬物の溶出試験を行った結果を示すグラフである。
【００２０】
図２は本発明の実施例３で製造した２４０ｍｇのザルトプロフェンのマルチプルユニット型の徐放性コーティング錠剤を市販中の８０ｍｇのザルトプロフェンのソレトン錠（ＣＪ Corp、韓国）を対照群としてビーグル犬(beagle dog)を対象に１日服用量２４０ｍｇを１回投与して得られた時間による薬物の平均血漿濃度プロファイルを示すグラフである。
【００２１】
〔発明の実施のための最良の形態〕
以下、本発明をより詳細に説明する。
【００２２】
本発明は、マルチプルユニット型の徐放性製剤に関する。本発明者らは、迅速な効果発現のための有効成分の迅速な放出および１日１回投与のための持続的な放出を必要とする薬物、特に非ステロイド性消炎鎮痛剤であるザルトプロフェンの製剤について研究した結果、薬物の迅速な放出のために、活性成分を含有する速放性顆粒を導入し、薬物の持続的な放出のために、水不溶性高分子および活性成分を含有する顆粒に徐放性基剤をコートした徐放性ペレットを導入することにより、薬物の迅速な初期放出および持続的な薬物放出の調節が容易な製剤になれることを見出し、本発明を完成した。
【００２３】
したがって、本発明によって提供される徐放性製剤は、活性成分および水不溶性高分子を含有する顆粒が徐放性基剤でコートされた徐放性ペレットと、活性成分を含有する速放性顆粒とを含んでなるマルチプルユニット型徐放性経口製剤である。このような徐放性経口製剤は、具体的に錠剤またはカプセル剤の形態であってもよいが、これに限定されない。
【００２４】
前記徐放性ペレットを構成する顆粒は、活性成分および水不溶性高分子を含有し、通常の顆粒の製造方法によって製造されて水不溶性高分子中に活性成分が均質に分散した形態を持つ。このような顆粒を構成する水不溶性高分子は、活性成分の水に対する溶解性を考慮して水不溶性高分子の種類、水不溶性高分子と活性成分との配合比を調節することにより、活性成分の徐放性パターンを調節することができる。
【００２５】
前記顆粒を形成する活性成分と水不溶性高分子との配合比は、活性成分の溶出制御を可能にする範囲で適切に選択できるが、好ましくは徐放性ペレット中の活性成分１００重量部に対して水不溶性高分子５〜３０重量部の範囲、好ましくは１０〜２０重量部で存在することができる。
【００２６】
このような顆粒を構成する水不溶性高分子は、薬学的分野への使用に適したものと知られている任意の水不溶性高分子が使用でき、具体的には、水不溶性セルロースまたはその誘導体、ポリメタクリレート、およびポリメタクリレートとポリアルキルアクリレートの２種以上の混合体よりなる群から選択できる。前記水不溶性セルロースまたはその誘導体としては、セルロースアセテート、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピレンメチルセルロースフタレート、またはエチルセルロースなどがある。そして、前記ポリメタクリレートとポリアルキルアクリレートの２種以上の混合体としては、例えばポリメタクリレートとポリメチルメタクリレートが１：１の比率で混合された混合体、またはポリエチルアクリレートとポリメチルメタクリレートとポリトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロライドが１：２：０．１または１：２：０．２の比率で混合された混合体がある。これらの水不溶性高分子は単独でまたは併用して使用できる。前記水不溶性高分子として、好ましくはエチルセルロースが使用でき、最も好ましくは７〜１４ｃｐｓの粘度を持つエチルセルロースが使用される。
【００２７】
前記顆粒は、徐放性基剤によってコートされて徐放性ペレットを形成することにより、活性成分の放出がさらに調節できる。このような徐放性基剤によるコーティングをさらに導入することにより、活性成分の放出をさらに容易に調節することができ、徐放性ペレット中に含有された活性成分の放出をさらに長時間制御することができる。
【００２８】
顆粒のコーティングに用いられる徐放性基剤の量は、活性成分の溶出制御を可能にする範囲で適切に選択できるが、通常、徐放性ペレット中の活性成分１００重量部に対して５〜４０重量部、好ましくは１０〜２０重量部の範囲で使用できる。このようなペレットの製造に用いられる徐放性基剤としては、前記水不溶性高分子が使用でき、好ましくはエチルセルロースが使用できる。
【００２９】
顆粒が徐放性基剤によってコートされてなる徐放性ペレットは、経口製剤、特に錠剤またはカプセル剤への製剤化に適した０．０５〜２ｍｍ範囲の粒径を持つことが好ましい。
【００３０】
本発明のマルチプルユニット型の徐放性製剤を構成する他のパートである活性成分を含有する速放性顆粒は、徐放性製剤の投与の際に薬物の一部を迅速に放出させて薬物の有効血中濃度への到達時間を最小化するためのもので、公知の速放性顆粒の通常の製造方法によって製造できる。
【００３１】
前記マルチプルユニット型の徐放性経口製剤に適用できる活性成分としては、体内への経口投与の際に徐放化が必要な任意の薬物が使用できる。徐放化が必要な薬物とは、治療学的有効量の濃度を維持するために、１日数回の服用を必要する短期活性薬物をいう。このような薬物としては、糖尿治療剤、抗生剤、アンジオテンシン転換抑制剤、非ステロイド性消炎鎮痛剤、高脂血症治療剤、心血管系用薬剤、喘息治療剤、抗鬱剤、抗ヒスタミン剤などが使用でき、特に非ステロイド性消炎鎮痛剤であるザルトプロフェンが本発明の徐放性製剤に適用できる。
【００３２】
本発明の徐放性製剤は、速放性顆粒および徐放性ペレット部分に同一の活性成分を含有して薬物の迅速な放出および持続的な放出を可能にすることにより、１日１回の投与でも活性成分を迅速且つ持続的に血中に有効濃度で維持させることが主な目的であるが、速放性顆粒および徐放性ペレットに含有される薬物をそれぞれ異ならせることにより、一つの製剤の投与で複合的な薬物の効果を引き起こすこともできる。
【００３３】
前記マルチプルユニット型の徐放性製剤は、具体的には錠剤およびカプセル剤形態の徐放性製剤に製造できる。
【００３４】
前記マルチプルユニット型の徐放性錠剤は、活性成分および水不溶性高分子を含有する顆粒を製造する段階と、前記顆粒に徐放性基剤をコートして徐放性ペレットを製造する段階と、活性成分を含有する速放性顆粒を製造する段階と、前記徐放性ペレットおよび速放性顆粒を薬学的に適した添加剤と混合して 混合物を打錠する段階とを含む方法によって製造できる。
【００３５】
顆粒を製造するために、まず、水不溶性高分子を単独で有機溶媒または精製水に溶解させて水不溶性高分子溶液を製造した後、これを用いて通常の顆粒製造方法で顆粒を製造する。顆粒製造方法としては、例えば湿式造粒法または乾式造粒法が使用できる。湿式造粒法としては、流動層造粒器による方法と高速混合器を用いた方法が使用でき、乾式造粒法としては、ローラーコンパクター(roller compactor)を用いたリボン型造粒法と直打型賦形剤としての水不溶性高分子原料を用いた直打法などが使用できる。特に、流動層造粒器を用いる場合には、流入温度６０〜８５℃、排気温度３０〜６５℃の条件で十分乾燥および予熱させた後、水不溶性高分子溶液を３００ｍＬ／時間で１５００ｍＬ／時間の速度でザルトプロフェンに吸着させながら顆粒を製造することができる。最も適した噴霧条件は流入速度６５〜７５℃、排気温度３０〜４５℃、混合液の流入量７２０ｍＬ／時間である。
【００３６】
活性成分および水不溶性高分子を含有する顆粒に徐放性基剤を適用するために、徐放性基剤として水不溶性高分子の溶液を製造し、通常の顆粒コーティング法によって徐放性基剤でコートすることができる。このような徐放性基剤として用いられる水不溶性高分子溶液も、前記顆粒の製造に用いられた水不溶性高分子溶液の製造と同一の方式で、水不溶性高分子単独で有機溶媒または精製水に溶解させて使用し、或いは水不溶性高分子と有機酸を有機溶媒または精製水と共に溶解させて使用することができる。このような徐放性基剤の水溶液は、さらにタルク、酸化チタンおよび軽質無水ケイ酸などの滑沢剤のいずれか１種を選択することができ、薬学的に許容される添加剤、例えばポリエチレングリコール、トリアセチンなどの可塑剤などをさらに含むことができる。顆粒コーティング法として、具体的には流動層造粒器を用いた方法が使用できる。この際、形成される徐放性基剤のコーティング厚さに応じて薬物の徐放性がさらに調節できる。
【００３７】
前記活性成分を含有する速放性顆粒は、活性成分に通常用いられる、薬学的に許容される賦形剤、結合剤、崩解剤などの添加剤と共に、湿式造粒法による流動層造粒器を用いた方法および高速混合器を用いた方法の中から選択された顆粒製造方法によって製造できる。
【００３８】
前記徐放性ペレットおよび速放性顆粒を所定の比率で混合し、ここに例えば錠剤の製造のために通常用いられる賦形剤、滑沢剤、着色剤などの薬学的に許容される少なくとも一つの添加剤を共に混合して打錠することにより、本発明の徐放性錠剤を製造することができる。このような徐放性錠剤は、徐放性ペレットに含有された活性成分と速放性顆粒に含有された活性成分との比率を１：１〜１００：１にすることができ、好ましくは７：３〜９：１にすることができる。
【００３９】
前記賦形剤は、好ましくはラクトース、未結晶セルロース、コーンスターチ、ジャガイモ澱粉、小麦澱粉、白糖、Ｄ−マンニトール、沈降炭酸ナトリウム、デキストリン、予備ゼラチン化澱粉、およびこれらの組み合わせよりなる群から選択できる。賦形剤は、錠剤の全体重量に対して１０〜９０重量部で含有できる。
【００４０】
前記結合剤は、好ましくはポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、直打型未結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリン、ゼラチン、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ペースト、アラビアゴム、およびこれらの組み合わせよりなる群から選択でき、錠剤の全体重量に対して２〜４０重量部で使用できる。
【００４１】
前記崩解剤は、好ましくは澱粉グリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、澱粉、カルボキシメチルセルロースカルシウム、およびこれらの組み合わせよりなる群から選択でき、崩解剤は、錠剤組成物の全体重量に対して０．１〜３２重量部で含有できる。
【００４２】
前記滑沢剤は、好ましくはステアリン酸マグネシウム、タルク、軽質無水ケイ酸、およびこれらの組み合わせよりなる群から選択でき、滑沢剤は、錠剤の全体重量に対して０．１〜２０重量部で含有できる。
【００４３】
前記着色剤は、二酸化チタン、酸化鉄、炭酸マグネシウム、硫酸カルシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、例えば青色１号アルミニウムレーキ、赤色４０号アルミニウムレーキなどのアルミニウムレーキから選ばれた少なくとも１種が含有できる。
【００４４】
こうして製造された徐放性錠剤は、さらにフィルムコーティング過程を行うことができる。フィルムコーティング剤としては腸溶性または非腸溶性フィルムコーティング剤が使用でき、腸溶性フィルムコーティング剤としては酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、酢酸フタル酸ポリビニル（ＰＶＡＰ）、メタクリル酸高分子（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ、Ｓ）などが使用でき、非腸溶性フィルムコーティング剤としてはヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポビドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、セルロースアセテート（ＣＡ）、セレアック(Shellac)などが使用できる。このような錠剤コーティング過程は、例えばパンコーティング法、流動層コーティング法、圧縮コーティング法などによって行われる。
【００４５】
前記マルチプルユニット型徐放性経口製剤のうち、カプセル剤は、前記錠剤の製造の際に製造された徐放性ペレットと速放性顆粒とを混合して硬質カプセルに充填することにより製造できる。カプセルの充填方法は、ペレットを圧入して硬質カプセル内に充填し、或いは自由落下によって硬質カプセルに充填するなどの通常の方法によって可能である。
【００４６】
本発明の徐放性製剤の人体投与量は、体内における吸収度、不活性化率、排泄速度、患者の年齢、性別および状態、疾病の重症程度などによって適切に選択することができる。
【００４７】
〔発明の様態〕
以下、本発明を実施例によってさらに詳しく説明する。ところが、これらの実施例は本発明を説明するためのもので、本発明を限定するものではない。
【００４８】
〔実施例１〕
＜Ａ．水不溶性高分子溶液の製造＞
水不溶性高分子であるエチルセルロース１４ｃｐｓ１００ｇを８０％のエタノール水溶液１０００ｇに加えた後、機械的混合器によって１０００ｒｐｍにて３０〜６０分間攪拌させて水不溶性高分子溶液を製造した。
【００４９】
＜Ｂ．ザルトプロフェンおよび水不溶性高分子からなる顆粒の製造＞
流動層造粒器を流入温度６５℃、排気温度３０℃の条件で十分乾燥および予熱させた後、前記製造された水不溶性高分子としてのエチルセルロース溶液を７２０ｍＬ／時間の流入速度でザルトプロフェン５００ｇに吸着させながら顆粒６００ｇを製造した。
【００５０】
＜Ｃ．徐放性基剤コーティング液の製造＞
徐放性基剤であるエチルセルロース１４ｃｐｓ ７５ｇを８０％エタノール水溶液７５０ｇに加えて機械的混合器によって１０００ｒｐｍにて３０〜６０分間溶解させた後、タルク１５ｇを加えて混合した。
【００５１】
＜Ｄ．徐放性ペレットの製造＞
前記Ｂ段階で製造された顆粒物６００ｇを流動層造粒器を用いて噴霧した後、前記Ｃ段階で製造した徐放性基剤コーティング液を７２０ｍＬ／時間の流入速度で噴霧しながら直径０．０５〜１．５ｍｍ範囲の徐放性ペレット６９０ｇを製造した。
【００５２】
＜Ｅ．速放性顆粒の製造＞
ポリビニルピロリドン分子量３０，０００〜５０，０００Ｋｇ／ｍｏｌの結合剤１２ｇを５０％エタノール水溶液６０ｇに入れて機械的混合器によって６００ｒｐｍの速度で攪拌しながら溶かし、結合液を製造した。
【００５３】
ザルトプロフェン７２ｇ、未晶質セルロース９０ｇおよび澱粉グルコーン酸ナトリウム６０ｇを混合した後、高速混合器に、前記製造された結合液を注入しながら、ザルトプロフェンの速放性顆粒を製造した。この際、高速混合器の条件は表１の通りである。
【００５４】
【表１】
前述した条件で顆粒を製造した後、４０℃で乾燥減量が３％以下になるまで乾燥を行った後、オシレータによって２５〜３５メッシュで顆粒をスクリーニングした。
【００５５】
＜Ｆ．マルチプルユニット型徐放性錠剤の製造＞
徐放性錠剤を直接打錠方法（直打法）によって製造し、前記ザルトプロフェンの徐放性ペレット２９８．０８ｇを、前記段階Ｅで製造された速放性顆粒７８ｇ、ステアリン酸マグネシウム２．９２ｇと共に混合した後、硬度が７〜１２Ｋｐとなるように３７９ｍｇの錠剤を製造した。
【００５６】
〔実施例２：マルチプルユニット型徐放性カプセルの製造〕
実施例１のＤおよびＥで製造したザルトプロフェンの徐放性ペレット２９８．０８ｇ、速放性顆粒７８ｇおよびステアリン酸マグネシウム２．９２ｇを一緒に、３７９ｍｇの硬質カプセル０号に自由落下方法によって充填させて徐放性カプセルを製造した。
【００５７】
〔実施例３：マルチプルユニット型徐放性コーティング錠剤の製造〕
＜Ａ．マルチプルユニット型徐放性錠剤の製造＞
実施例１と同一の方法によって徐放性錠剤を製造した。
【００５８】
＜Ｂ．徐放性錠剤のフィルムコーティング＞
Ｏｐａｄｒｙ（登録商標） ＡＭＢ（ＰＶＡ；カラーコン社）コーティング剤２０ｇを精製水２００ｇに懸濁させてコーティング液を製造し、前記段階Ａで製造したザルトプロフェンの徐放性錠剤をコーティングパン（Ｈｉ−ｃｏａｔｅｒ）内に充填した。コーティングパン内に充填されている乾燥した錠剤に、吸入空気温度が７５〜８５℃、排出空気温度が約３５〜４５℃となるように維持した。空気圧によって作動する噴霧装置によって、前記乾燥した錠剤に前記コーティング液を噴霧した後、空気供給を約３０〜４０分間さらに乾燥させ続けた。ここで得られた錠剤のＯｐａｄｒｙ（ＰＶＡ；カラーコン社）コーティング材のコーティング量は前記錠剤の總量に対して２．１１％であった。
【００５９】
前記実施例１〜３で製造された製剤の処方は表２の通りである。
【００６０】
【表２】
［実験例：錠剤の溶出試験および吸収実験］
＜Ａ．ｉｎ ｖｉｔｒｏ評価＞
実施例３で製造したマルチプルユニット型の徐放性錠剤を対象として溶出試験を行った。溶出試験法は、大韓薬典の一般試験法中の溶出試験第２法に従って前記で製造した錠剤およびカプセル剤に対して、水またはｐＨ７．８の緩衝液を溶出液とし、１００回転／分の条件下で１２時間行った。溶出試験開始１５分、３０分、６０分、９０分、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間の間隔で５ｍＬずつ溶出液を取って濾過し、そのろ液を検液として高速液体クロマトグラフィーによって分析した。対照群として現在市販中のソレトン（登録商標）（速放性製剤）を用いた。その結果を図１に示した。
【００６１】
図１によれば、実施例１の徐放性製剤の溶出率が１時間に２０〜４０％、３時間に４０〜６０％、１２時間に８０％以上と示された。このような結果より、本発明の徐放性製剤は初期に比較的多量の薬物が放出されながらも１２時間以上にわたって持続的に薬物の放出が行われて薬物投与の際に迅速に効果を示すうえ、１日１回投与が可能な製剤であることが分かる。このような放出パターンは、対照群として使用した市販中の速放性ソレトン（登録商標）が短時間に１００％の溶出を示すのとは明確に異なった。
【００６２】
＜Ｂ．ｉｎ ｖｉｖｏ評価＞
試験物質投与の前日、ビーグル犬（Ｍａｒｓｈａｌｌ Ｂｅｉｊｉｎｇ、中国、１３ヶ月齢、平均体重１１．５ｋｇ、雄）は絶食させ、実施例３で製造したザルトプロフェンの徐放錠と市販中のソレトン（登録商標）錠を強制経口投与した。投与の後、水１０ｍＬを強制投与した。薬物投与スケジュールは表３の通りである。
【００６３】
【表３】
前記実験動物から採血した。採血時間は、薬物投与後２０分、４０分、１時間、１．５時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、２４時間、３０時間の間隔で行った。群の構成に従ってそれぞれの採血時間に合わせて頭部静脈(cephalic vein)または頚静脈(jugular vein)から１ｍＬ採血した。採血容器は、抗凝固剤（ＥＤＴＡ）またはヘパリン処理の容器を使用し、１３，０００ｒｐｍで３分間遠心分離して得た血漿を分離して分析した。直ちに分析しないときは、分析時まで冷凍室（−２０℃）で冷凍保管した。
【００６４】
試料の前処理は、２００μＬの血漿に内部標準液ジフェニルオキサゾル（２５μＬ／ｍ）を１００μＬ加え、酢酸（２Ｍ）１００μＬおよびジクロロメタン１ｍＬを加えて４０秒間振とうした後、薬物抽出過程を経てＨＰＬＣ分析を行うことにより、図２のような血中濃度の平均プロファイルを得た。また、実施例３の徐放性錠剤の徐放性ペレット全体の血中濃度平均および速放性顆粒全体の血中濃度平均を求めて図２に共に示した。
【００６５】
このような血中濃度プロファイルに基づいて非コンパートメント(non-compartment)モデル解析法によって最高血中濃度（Ｃｍａｘ）、最高血中濃度到達時間（Ｔｍａｘ）、濃度曲線下面積（ＡＵＣ）などの一般的な体内薬物動態指数を算出して表４に示した。
【００６６】
【表４】
図２の時間経過に伴う血中濃度および表４の薬物動態指数の結果からみて、実施例２で製造したザルトプロフェンの徐放性錠剤が、対照群としてのソレトン（登録商標）錠に比べて体内で効果的に用いられることが分かる。
【００６７】
〔産業上の利用可能性〕
上述したように、本発明によれば、投薬の便利性および患者の順応度のために、１日１回投与ができる程度で徐放性を示すだけでなく、投薬の後に迅速に有効血中濃度に到達することが可能な程度の量が迅速に放出される徐放性製剤を提供することができるため、薬物の特性上、持続的な放出および迅速な効果の発現が要求される場合に有用に適用できる。
【図面の簡単な説明】
【００６８】
【図１】図１は本発明の実施例３で製造した２４０ｍｇのザルトプロフェンのマルチプルユニット型の徐放性コーティング錠剤を市販中の ８０ｍｇのザルトプロフェンのソレトン錠（ＣＪ Corp、韓国）を対照群として薬物の溶出試験を行った結果を示すグラフである。
【図２】図２は本発明の実施例３で製造した２４０ｍｇのザルトプロフェンのマルチプルユニット型の徐放性コーティング錠剤を市販中の８０ｍｇのザルトプロフェンのソレトン錠（ＣＪ Corp、韓国）を対照群としてビーグル犬(beagle dog)を対象に１日服用量２４０ｍｇを１回投与して得られた時間による薬物の平均血漿濃度プロファイルを示すグラフである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性成分および水不溶性高分子を含有する顆粒が徐放性基剤でコートされた徐放性ペレットと、
活性成分を含有する速放性顆粒とを含んでなることを特徴とする、マルチプルユニット型徐放性経口製剤。
【請求項２】
錠剤またはカプセル剤であることを特徴とする、請求項１に記載のマルチプルユニット型徐放性経口製剤。
【請求項３】
前記活性成分および前記水不溶性高分子が含有された顆粒は、徐放性ペレット中の活性成分１００重量部に対して水不溶性高分子５〜３０重量部が含有されることを特徴とする、請求項１に記載のマルチプルユニット型徐放性経口製剤。
【請求項４】
前記徐放性ペレットは、ペレット中の活性成分１００重量部に対して徐放性基剤５〜４０重量部でコートされたことを特徴とする、請求項１に記載のマルチプルユニット型徐放性経口製剤。
【請求項５】
前記徐放性ペレットに含有された活性成分と速放性顆粒に含有された活性成分との比率は１：１〜１００：１であることを特徴とする、請求項１に記載のマルチプルユニット型徐放性経口製剤。
【請求項６】
前記水不溶性高分子は、水不溶性セルロースまたはその誘導体、ポリメタクリレート、およびポリメタクリレートとポリアルキルアクリレートの２種以上の混合体よりなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載のマルチプルユニット型徐放性経口製剤。
【請求項７】
前記水不溶性高分子は、７〜１４ｃｐｓの粘度を持つエチルセルロースであることを特徴とする、請求項６に記載のマルチプルユニット型徐放性経口製剤。
【請求項８】
前記徐放性製剤は、水不溶性高分子であることを特徴とする、請求項１に記載のマルチプルユニット型徐放性経口製剤。
【請求項９】
前記水不溶性高分子は、エチルセルロースであることを特徴とする、請求項８に記載のマルチプルユニット型徐放性経口製剤。
【請求項１０】
前記徐放性ペレットは、０．０５〜２ｍｍの直径を持つことを特徴とする、請求項１に記載のマルチプルユニット型徐放性経口製剤。
【請求項１１】
前記活性成分は、ザルトプロフェンであることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のマルチプルユニット型徐放性経口製剤。
【請求項１２】
活性成分および水不溶性高分子を含有する顆粒を製造する段階と、
前記顆粒に徐放性基剤をコートして徐放性ペレットを製造する段階と、
活性成分を含有する速放性顆粒を製造する段階と、
前記徐放性ペレットおよび前記速放性顆粒を薬学的に適した添加剤と共に混合して混合物を打錠する段階とを含むことを特徴とする、マルチプルユニット型徐放性錠剤の製造方法。
【請求項１３】
活性成分および水不溶性高分子を含有する顆粒を製造する段階と、
前記顆粒に徐放性基剤をコートして徐放性ペレットを製造する段階と、
活性成分を含有する速放性顆粒を製造する段階と、
前記徐放性ペレットおよび前記速放性顆粒を硬質カプセルに充填する段階とを含むことを特徴とする、マルチプルユニット型徐放性カプセルの製造方法。
【請求項１】
活性成分および水不溶性高分子を含有する顆粒が徐放性基剤でコートされた徐放性ペレットと、
活性成分を含有する速放性顆粒とを含んでなることを特徴とする、マルチプルユニット型徐放性経口製剤。
【請求項２】
錠剤またはカプセル剤であることを特徴とする、請求項１に記載のマルチプルユニット型徐放性経口製剤。
【請求項３】
前記活性成分および前記水不溶性高分子が含有された顆粒は、徐放性ペレット中の活性成分１００重量部に対して水不溶性高分子５〜３０重量部が含有されることを特徴とする、請求項１に記載のマルチプルユニット型徐放性経口製剤。
【請求項４】
前記徐放性ペレットは、ペレット中の活性成分１００重量部に対して徐放性基剤５〜４０重量部でコートされたことを特徴とする、請求項１に記載のマルチプルユニット型徐放性経口製剤。
【請求項５】
前記徐放性ペレットに含有された活性成分と速放性顆粒に含有された活性成分との比率は１：１〜１００：１であることを特徴とする、請求項１に記載のマルチプルユニット型徐放性経口製剤。
【請求項６】
前記水不溶性高分子は、水不溶性セルロースまたはその誘導体、ポリメタクリレート、およびポリメタクリレートとポリアルキルアクリレートの２種以上の混合体よりなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載のマルチプルユニット型徐放性経口製剤。
【請求項７】
前記水不溶性高分子は、７〜１４ｃｐｓの粘度を持つエチルセルロースであることを特徴とする、請求項６に記載のマルチプルユニット型徐放性経口製剤。
【請求項８】
前記徐放性製剤は、水不溶性高分子であることを特徴とする、請求項１に記載のマルチプルユニット型徐放性経口製剤。
【請求項９】
前記水不溶性高分子は、エチルセルロースであることを特徴とする、請求項８に記載のマルチプルユニット型徐放性経口製剤。
【請求項１０】
前記徐放性ペレットは、０．０５〜２ｍｍの直径を持つことを特徴とする、請求項１に記載のマルチプルユニット型徐放性経口製剤。
【請求項１１】
前記活性成分は、ザルトプロフェンであることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のマルチプルユニット型徐放性経口製剤。
【請求項１２】
活性成分および水不溶性高分子を含有する顆粒を製造する段階と、
前記顆粒に徐放性基剤をコートして徐放性ペレットを製造する段階と、
活性成分を含有する速放性顆粒を製造する段階と、
前記徐放性ペレットおよび前記速放性顆粒を薬学的に適した添加剤と共に混合して混合物を打錠する段階とを含むことを特徴とする、マルチプルユニット型徐放性錠剤の製造方法。
【請求項１３】
活性成分および水不溶性高分子を含有する顆粒を製造する段階と、
前記顆粒に徐放性基剤をコートして徐放性ペレットを製造する段階と、
活性成分を含有する速放性顆粒を製造する段階と、
前記徐放性ペレットおよび前記速放性顆粒を硬質カプセルに充填する段階とを含むことを特徴とする、マルチプルユニット型徐放性カプセルの製造方法。
【図１】
【図２】
【図２】
【公表番号】特表２００９−５２４６５１（Ｐ２００９−５２４６５１Ａ）
【公表日】平成２１年７月２日（２００９．７．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５５２２３４（Ｐ２００８−５５２２３４）
【出願日】平成１９年１月２５日（２００７．１．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２００７／０００４３９
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０８６６９２
【国際公開日】平成１９年８月２日（２００７．８．２）
【出願人】（５０８０６４７２４）シージェイ チェイルジェダン コーポレイション (32)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年７月２日（２００９．７．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１月２５日（２００７．１．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２００７／０００４３９
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０８６６９２
【国際公開日】平成１９年８月２日（２００７．８．２）
【出願人】（５０８０６４７２４）シージェイ チェイルジェダン コーポレイション (32)
【Ｆターム（参考）】
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