ミクロ化タナプロゲット、組成物およびその調製方法
本発明は、ミクロ化タナプロゲットを含む組成物、望ましくは医薬組成物を提供する。この組成物はまた、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、無水ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、ミクロ化エデト酸カルシウム二ナトリウム水和物、およびミクロ化チオ硫酸ナトリウム５水和物を含み得る。この組成物は、避妊およびホルモン補充療法、ならびに子宮筋層類線維腫、良性前立腺肥大、良性および悪性の新生物疾患、機能不全性出血、子宮平滑筋種、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣症候群、および下垂体、子宮内膜、腎臓、卵巣、乳房、結腸および前立腺の癌および腺癌、および他のホルモン依存性腫瘍の処置および／または予防、ならびにそれらに対して有用な医薬品の調製に有用である。さらなる用途としては、食物摂取の刺激が挙げられる。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（発明の背景）
細胞内レセプター（ＩＲ）は、「リガンド依存性転写因子」として公知の構造的に関連する遺伝子調節因子のクラスを形成する。ステロイドレセプターファミリーはＩＲファミリーの一部分集合であり、プロゲステロンレセプター（ＰＲ）、エストロゲンレセプター（ＥＲ）、アンドロゲンレセプター（ＡＲ）、グルココルチコイドレセプター（ＧＲ）、およびミネラルコルチコイドレセプター（ＭＲ）が挙げられる。
【０００２】
ＰＲに対する天然のホルモンまたはリガンドは、ステロイドのプロゲステロンであるが、合成化合物（例えば、酢酸メドロキシプロゲステロンまたはレボノルゲストレル）が作製されており、これらもまたリガンドとして役立つ。一旦リガンドが細胞を囲む流体中に存在すると、このリガンドは受動拡散によって細胞膜を通過し、ＩＲに結合してレセプター／リガンド複合体を形成する。この複合体は細胞のＤＮＡに存在する特異的な遺伝子プロモーターに結合する。一旦ＤＮＡに結合すると、この複合体はその遺伝子によってコードされるｍＲＮＡおよびタンパク質の生産を調節する。
【０００３】
ＩＲに結合し、そして天然のホルモンの作用を模倣する化合物は、アゴニストと称され、一方、そのホルモンの効果を阻害する化合物はアンタゴニストである。
【０００４】
ＰＲアゴニスト（天然物および合成物）は、女性の健康に重要な役割を果たすことが公知である。ＰＲアゴニストは、代表的にＥＲアゴニストの存在下で出生管理組成物（birth control composition）において使用されるか、あるいはそれらアゴニストはＰＲアンタゴニストと組合せて使用され得る。ＥＲアゴニストは、更年期症状を処置するために使用されるが、子宮に対する増殖効果を伴っており、この増殖効果は子宮癌のリスク増大を導き得る。ＰＲアゴニストの同時投与は、このリスクを低減／除去する。
【０００５】
タナプロゲット（tanaproget）、５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルは、プロゲステロンレセプター調節因子であり、避妊、ホルモン補充療法において、ならびに癌および腺癌、機能不全性出血、子宮平滑筋種（uterine leiomyomata）、子宮内膜症、および多嚢胞性卵巣症候群を処置するのに効果的である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
哺乳動物被験体への投与のためのタナプロゲット含有組成物が、当該分野で必要とされる。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
１局面において、本発明は、ミクロ化タナプロゲットまたはその薬学的に許容可能な塩、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、無水ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、ミクロ化エデト酸カルシウム二ナトリウム水和物、およびミクロ化チオ硫酸ナトリウム５水和物を含む組成物を提供する。
【０００８】
さらなる局面において、本発明は、ミクロ化タナプロゲットを含む組成物を調製するためのプロセスを提供する。
【０００９】
本発明の他の局面および利点は、以下の好ましい実施形態の詳細な説明にさらに記載される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
（発明の詳細な説明）
本発明は、ミクロ化タナプロゲットを含む有効な医薬組成物を提供する。ミクロ化タナプロゲットは、経口投薬単位に容易に処方することができ、そして直接圧縮可能な単位に特によく適合する。本発明者らは、本発明のミクロ化タナプロゲット組成物を直接圧縮することにより調製される錠剤もしくはカプセル、または本発明のミクロ化タナプロゲット組成物を含むカプセルが、非ミクロ化タナプロゲットと比較して、急速かつ完全な薬物放出を示すことを見出した。従って、本発明の組成物は、急速な薬物放出をもたらす。
【００１１】
簡潔に述べると、タナプロゲットは窒素下で、従来のミクロ化技術（例えば、Ｔｒｏｓｔまたはジェットミルを用いる技術）を非ミクロ化タナプロゲットに適用してミクロ化される。非ミクロ化タナプロゲットを調製する１つの方法は、米国特許第6,436,929号に記載され、そして一般的には2005年12月8日に公開された米国特許出願公開第2005/0272702号に記載されている。しかしながら、本発明は非ミクロ化タナプロゲットが製造される方法に限定されない。
【００１２】
別の実施形態において、非ミクロ化タナプロゲットは再結晶により精製される。１実施形態において、非ミクロ化タナプロゲットはアセトンおよび水から再結晶される。さらなる実施形態において、タナプロゲットをアセトン中に溶解し、このアセトン溶液を加熱し、この加熱したアセトン溶液に水を加え、そしてこのアセトン／水溶液を冷却して、精製タナプロゲットを提供する。この精製は具体的には、アセトン中に粗製タナプロゲットを溶解する工程、および約４５℃〜約５１℃にこの溶液を加熱する工程を含む。カーボンフィルターに通してこの加熱した溶液を少なくとも約４時間循環させた後、当業者に公知の手順を使用してその濾液を濃縮した。１実施形態において還流中のアセトン溶液を冷やさない速度でこの濃縮溶液に水を添加した後、このアセトン／水溶液を約−６℃〜約０℃に冷却した。１実施形態において、このアセトン／水溶液を毎分約０．５℃未満の速度で冷却した。このバッチを低温で少なくとも約３時間保持した後、沈殿し精製されたタナプロゲットを濾過を用いて収集する。収集した固体を水／アセトン混合物により洗浄する。１実施形態において、１：１の水／アセトン混合物で２回洗浄する。次いで、洗浄し精製したタナプロゲットを３５℃未満の温度で約４時間乾燥させる。約５０℃未満でのさらなる乾燥工程を実施して、分光学的方法により測定されるアセトン／水の残渣を除去した。
【００１３】
１実施形態において、本発明に従って調製されるミクロ化タナプロゲットは、約２０μｍ未満の粒子サイズ、約１５μｍ未満の粒子サイズ、または約１０μｍ未満の粒子サイズを有する。さらなる実施形態において、Malvern法（この方法は当業者に容易に理解される）により測定される場合、粒子の９０％は２０μｍ以下であり、かつ５０％が１５μｍ以下である。
【００１４】
ミクロ化タナプロゲットは、タナプロゲットの互変異性体形態および薬学的または生理学的に許容可能な酸、塩基、アルカリ金属およびアルカリ土類金属から誘導される塩を包含する。本発明はまた、タナプロゲットの誘導体を含み、この誘導体としては、エステル、カルバメート、スルフェート、エーテル、オキシム、カルボネートなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１５】
生理学的に許容可能な酸としては、無機酸および有機酸から誘導されるものが挙げられる。多くの無機酸が当該分野で公知であり、これら無機酸としてはとりわけ、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸が挙げられる。同様に、種々の有機酸が当該分野で公知であり、これら有機酸としては、非限定的に、とりわけ乳酸、ギ酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、プロピオン酸、シュウ酸、コハク酸、グリコール酸、グルクロン酸、マレイン酸、フロ酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、サリチル酸、酒石酸、マロン酸、リンゴ酸（mallic acid）、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（embonic acid）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸（panthenoic acid）、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ステアリン酸、スルファニル酸、アルギン酸、およびガラクツロン酸が挙げられる。
【００１６】
生理学的に許容可能な塩基としては、有機塩基および無機塩基から誘導されるものが挙げられる。多くの無機塩基が当該分野で公知であり、これら無機塩基としては、とりわけ、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛の硫酸化合物またはリン酸化合物が挙げられる。多くの有機塩基が当該分野で公知であり、これら有機塩基としては、非限定的に、とりわけＮ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、およびプロカインが挙げられる。
【００１７】
生理学的に許容可能なアルカリ塩およびアルカリ土類金属塩としては、非限定的に、エステル形態およびカルバメート形態のナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩が挙げられる。
【００１８】
これらの塩ならびに非ミクロ化タナプロゲットおよびミクロ化タナプロゲットは、エステル形態、カルバメート形態および他の従来の「プロドラッグ」形態であり得、このプロドラッグ形態は、その形態で投与される場合、インビボで活性部分へと変換する。１実施形態において、上記プロドラッグはエステルである。例えば、B.TestaおよびJ.Caldwell,「Prodrugs Revisited:The "Ad Hoc" Approach as a Complement to Ligand Design」,Medicinal Research Reviews,16(3):233-241、版、John Wiley & Sons(1996)を参照のこと。
【００１９】
本明細書中に考察されるミクロ化タナプロゲットはまた、「代謝物」を含み、これは、細胞または患者によりタナプロゲットを処理することにより形成される固有の産物である。１実施形態において、代謝物はインビボで形成される。
【００２０】
１実施形態において、本発明の組成物は、単位用量の総重量に基づき、ミクロ化タナプロゲットと組成物の他の成分とを乾燥混合する工程（dry mixing）によって調製される。別の実施形態において、本発明の組成物は、単位用量の総重量に基づき、組成物の他の成分とミクロ化タナプロゲットとを湿式混合する工程（wet mixing）により調製される。
【００２１】
本明細書中以下に示されるように、用語「wt/wt」は、その組成物中で利用される成分の総重量に基づく１成分の重量を指す。１実施形態において、wt/wtは、組成物の総重量の基づく１成分の重量を指す。別の実施形態において、wt/wtは、最終の錠剤またはカプレットの総重量に基づく１成分の重量を指す。１実施形態において、この比率は、利用される場合、カプセルの重量、カプセルに利用される任意の増量剤の重量、およびシールコーティングの重量を含まない。
【００２２】
（Ａ．本発明の組成物）
本発明の組成物は、タナプロゲットの迅速な放出をもたらし、同時に保存条件下で安定であるように処方される。１実施形態において、組成物はミクロ化タナプロゲット、または薬学的に許容可能なその塩、結晶セルロース（ＭＣＣ）、クロスカルメロースナトリウム、無水ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、ミクロ化エデト酸カルシウム二ナトリウム水和物（ＥＤＴＡ）およびミクロ化チオ硫酸ナトリウム５水和物を含む。さらなる実施形態において、タナプロゲットは顆粒内在性（intergranular）である。なおさらなる実施形態において、タナプロゲット、ＭＣＣ、無水ラクトース、ＥＤＴＡおよびナトリウムチオ硫酸５水和物は顆粒内在性である。
【００２３】
１実施形態において、ミクロ化タナプロゲットは、本発明の組成物において、組成物の０．１５％〜約０．５０％（wt/wt）の量で存在する。この量は、患者に送達されるべきミクロ化タナプロゲットの量に依存して変動し得る。望ましい治療レジメンは、本発明の組成物を処方する場合に考慮に入れることができる。別の実施形態において、過量のタナプロゲット（例えば、５％過量）が利用される。例えば、ミクロ化タナプロゲットは、単位用量の総重量に基づき約０．１５％（wt/wt）で処方物中に存在する。別の例において、ミクロ化タナプロゲットは、単位用量の総重量に基づき約０．２３％（wt/wt）で組成物中に存在する。さらなる例において、ミクロ化タナプロゲットは、単位用量の総重量に基づき約０．３１％（wt/wt）で組成物中に存在する。なお別の例において、ミクロ化タナプロゲットは、単位用量の総重量に基づき約０．５％（wt/wt）で組成物中に存在する。
【００２４】
上記組成物はまた、結晶セルロース（ＭＣＣ）を含み、１実施形態においてその組成物の約３０〜約５０％（wt/wt）である。１例において、ＭＣＣは約３０％（wt/wt）で組成物中に存在する。別の例において、ＭＣＣは約４０％（wt/wt）で組成物中に存在する。さらなる例において、ＭＣＣは約５０％（wt/wt）で組成物中に存在する。
【００２５】
上記組成物はまた、顆粒外在性（extragranular）形態および／または顆粒内在性形態にてクロスカルメロースナトリウムを含み、１実施形態においてその組成物の約２〜約６％（wt/wt）である。１例において、クロスカルメロースナトリウムは、組成物の約２％（wt/wt）で存在する。別の例において、クロスカルメロースナトリウムは、組成物の約４％（wt/wt）で存在する。さらなる例において、クロスカルメロースナトリウムは、組成物の約６％（wt/wt）で存在する。
【００２６】
上記組成物はさらに１つ以上の「酸化防止剤」を含む。用語「酸化防止剤」は、本発明の組成物の分解を阻害または遅延できる化合物を意味する。１実施形態において、酸化防止剤は組成物中のタナプロゲットの分解を阻害または遅延する。本発明において有用な酸化防止剤の例としては、チオ硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、システイン、メチオニン、ビタミンＥ、およびエデト酸カルシウム二ナトリウム水和物（ＥＤＴＡ）が挙げられる。さらなる実施形態において、酸化防止剤は本発明における使用の前にミクロ化される。
【００２７】
１実施形態において、本発明の組成物は、ＥＤＴＡを含み、これは組成物の約０．０５％〜０．１５％（wt/wt）で存在するか、または組成物の約０．０５％、約０．１０％もしくは約０．１５％（wt/wt）で存在する。１実施形態において、ＥＤＴＡはミクロ化され、Malvernの方法（この方法は当業者に容易に理解される）により決定する場合、粒子の９０％が約３５μｍ以下であり、粒子の５０％が約１１μｍ以下であり、そして粒子の１０％が３μｍ以下である。
【００２８】
１実施形態において、チオ硫酸ナトリウム５水和物は、約０．２５％〜約０．７５％（wt/wt）、または約０．２５％、約０．５０％（すなわち約０．５％）、もしくは約０．７５％（wt/wt）で組成物中に存在する。１実施形態において、チオ硫酸ナトリウム５水和物はミクロ化され、Malvernの方法（この方法は当業者に容易に理解される）により決定する場合、粒子の９０％が約３１μｍ以下であり、粒子の５０％が約１３μｍ以下であり、そして粒子の１０％が４μｍ以下である。
【００２９】
１実施形態において、組成物は、ＥＤＴＡを約０．２５％（wt/wt）およびチオ硫酸ナトリウムを約０．２５％（wt/wt）含む。別の例において、組成物は、ＥＤＴＡを約０．１０％（wt/wt）およびチオ硫酸ナトリウムを約０．５０％（wt/wt）含む。さらなる例において、組成物は、ＥＤＴＡを約０．１５％（wt/wt）およびチオ硫酸ナトリウムを約０．７５％（wt/wt）含む。
【００３０】
本発明の組成物はまた、無水ラクトースを含み、代表的には組成物の約５４％〜約５５％（wt/wt）である。１例において、無水ラクトースは組成物の約５４％（wt/wt）で存在する。さらなる例において、無水ラクトースは組成物の約５５％（wt/wt）で存在する。別の例において、無水ラクトースは組成物の約５４．８％（wt/wt）で存在する。さらなる例において、無水ラクトースは組成物の約５４．７９％（wt/wt）で存在する。なお別の例において、無水ラクトースは組成物の約５４．７１％（wt/wt）で存在する。なおさらなる例において、無水ラクトースは組成物の約５４．５６％（wt/wt）で存在する。
【００３１】
本発明の組成物はさらにステアリン酸マグネシウムを含み、１実施形態において約０．２５％〜約０．５％（wt/wt）である。さらなる実施形態において、組成物は約０．２５％（wt/wt）のステアリン酸マグネシウムを含む。別の実施形態において、組成物は約０．３７５％（wt/wt）のステアリン酸マグネシウムを含む。別の実施形態において、組成物は約０．５％（wt/wt）のステアリン酸マグネシウムを含む。なお別の実施形態において、組成物は約０．３７％（wt/wt）のステアリン酸マグネシウムを含む。ステアリン酸マグネシウムは、顆粒外在性形態および／または顆粒内在性形態にて存在し得る。
【００３２】
１実施形態において、本発明の組成物は、組成物の約４０％（wt/wt）での結晶セルロース；組成物の約４％（wt/wt）でのクロスカルメロースナトリウム；組成物の約０．３７％（wt/wt）での顆粒内在性のステアリン酸マグネシウム；組成物の約５４％〜約５５％（wt/wt）での顆粒内在性の無水ラクトース；組成物の約０．１０％（wt/wt）での顆粒内在性のミクロ化エデト酸カルシウム二ナトリウム水和物；および組成物の約０．５％（wt/wt）での顆粒内在性のミクロ化チオ硫酸ナトリウム５水和物を含む。
【００３３】
別の実施形態において、さらに組成物は、組成物の約４０％（wt/wt）の顆粒内在性の結晶セルロース；組成物の約２％（wt/wt）の顆粒内在性のクロスカルメロースナトリウム；組成物の約０．１９％（wt/wt）の顆粒内在性のステアリン酸マグネシウム；組成物の約５４％〜約５５％（wt/wt）の顆粒内在性の無水ラクトース；組成物の約０．１０％（wt/wt）の顆粒内在性のミクロ化エデト酸カルシウム二ナトリウム水和物；および組成物の約０．５％（wt/wt）の顆粒内在性のミクロ化チオ硫酸ナトリウム５水和物を含み得る。組成物はさらに、組成物の約２％（wt/wt）の顆粒外在性のクロスカルメロースナトリウムおよび組成物の約０．１９％（wt/wt）の顆粒外在性のステアリン酸マグネシウムを含み得る。
【００３４】
さらなる実施形態において、本発明の組成物は、約０．１５％（wt/wt）のミクロ化タナプロゲット、約４０％（wt/wt）の結晶セルロース、約５４．８７％（wt/wt）の無水ラクトース、約４％（wt/wt）のクロスカルメロースナトリウム、約０．３８％（wt/wt）のステアリン酸マグネシウム、約０．１％（wt/wt）のミクロ化ＥＤＴＡ、および約０．５％（wt/wt）のミクロ化チオ硫酸ナトリウム５水和物を提供する。
【００３５】
なお別の実施形態において、本発明の組成物は、約０．２３％（wt/wt）のミクロ化タナプロゲット、約４０％（wt/wt）の結晶セルロース、約５４．７９％（wt/wt）の無水ラクトース、約４％（wt/wt）のクロスカルメロースナトリウム、約０．３８％（wt/wt）のステアリン酸マグネシウム、約０．１％（wt/wt）のミクロ化ＥＤＴＡ、および約０．５％（wt/wt）のミクロ化チオ硫酸ナトリウム５水和物を提供する。
【００３６】
さらなる実施形態において、本発明の組成物は、約０．３１％（wt/wt）のミクロ化タナプロゲット、約４０％（wt/wt）の結晶セルロース、約５４．７１％（wt/wt）の無水ラクトース、約４％（wt/wt）のクロスカルメロースナトリウム、約０．３８％（wt/wt）のステアリン酸マグネシウム、約０．１％（wt/wt）のミクロ化ＥＤＴＡ、および約０．５％（wt/wt）のミクロ化チオ硫酸ナトリウム５水和物を提供する。
【００３７】
なお別の実施形態において、本発明の組成物は、約０．４６％（wt/wt）のミクロ化タナプロゲット、約４０％（wt/wt）の結晶セルロース、約５４．５６％（wt/wt）の無水ラクトース、約４％（wt/wt）のクロスカルメロースナトリウム、約０．３８％（wt/wt）のステアリン酸マグネシウム、約０．１％（wt/wt）のミクロ化ＥＤＴＡ、および約０．５％（wt/wt）のミクロ化チオ硫酸ナトリウム５水和物を提供する。
【００３８】
本発明の組成物の調製方法に関する限定なしに、適切なミクロ化タナプロゲット組成物の例が表１に提供される。
【表１】
【００３９】
適切なミクロ化タナプロゲット組成物のなおさらなる例が表２に提供される。
【表２】
【００４０】
適切なミクロ化タナプロゲット組成物の別の例が表３に提供される。
【表３】
【００４１】
適切なミクロ化タナプロゲット組成物のなおさらなる例が表４に提供される。
【表４】
【００４２】
本発明の組成物は、ミクロ化タナプロゲット、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ミクロ化チオ硫酸ナトリウム５水和物、無水ラクトース、ミクロ化エデト酸カルシウム二ナトリウム水和物、およびステアリン酸マグネシウムを混合することによって調製される。１実施形態において、組成物はそれら成分を水と湿式混合することによって調製される。組成物の成分はまた、当業者に測定される場合およびプロセスの必要要件として、顆粒外在性形態であっても顆粒内在性形態であってもよい。
【００４３】
種々の装置を利用して本発明のプロセスを実施し得、それら装置としては、とりわけ小サイズ、中サイズおよび大サイズの袋、種々のサイズのスクリーン（篩）、およびブレンダーが挙げられる。
【００４４】
プロセスはまた、組成物を粉末成形する（compact）工程および／または粉砕工程を含めることができ、代表的には当業者により選択されるコンパクターおよびミルを使用する。粉砕工程は代表的に種々のサイズの粒子（すなわち、巨大粒子、粉末および微細粉末）について実施され、より好ましくより均一な粒子サイズを得る。粉砕工程は、分離工程、再利用工程（recycling）および篩過工程をいくつか含み、所望の粒子サイズを達成し得る。乾燥工程は一般に当業者により選択される適切な乾燥器具（例えば、流動床ドライヤー）を使用して実施される。
【００４５】
さらなる実施形態において、本発明の組成物は、この組成物を賦形剤により希釈することによって調製され得る。希釈に有用な賦形剤としては以下に記載されるものが挙げられ、そしてＭＣＣ、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを挙げることができる。
【００４６】
より少量のタナプロゲットを含む組成物は、本発明に従いより多量のタナプロゲットを含む組成物を希釈することによって調製され得る。１実施形態において、０．０１ｍｇのタナプロゲットを含む組成物は、０．１ｍｇ、０．１５ｍｇ、０．２ｍｇまたは０．３ｍｇのタナプロゲットを含む組成物を希釈することによって調製され、望ましくは０．１０ｍｇのタナプロゲットを含む組成物を希釈することによって調製される。別の実施形態において、０．１ｍｇのタナプロゲットを含む組成物は、０．１５ｍｇ、０．２ｍｇまたは０．３ｍｇのタナプロゲットを含む組成物を希釈することによって調製される。なおさらなる実施形態において、０．１５ｍｇのタナプロゲットを含む組成物は、０．２ｍｇまたは０．３ｍｇのタナプロゲットを含む組成物を希釈することによって調製される。さらに別の実施形態において、０．２ｍｇのタナプロゲットを含む組成物は、０．３ｍｇのタナプロゲットを含む組成物を希釈することによって調製される。別の実施形態において、より多量のタナプロゲットを含む組成物を希釈することによって調製される本発明の組成物は、ＭＣＣ、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびラクトースを用いて希釈される。
【００４７】
１実施形態において、本発明の組成物は、組成物の希釈を可能にするのに最適なサイズの粒子（例えば、約１００μｍ以下の粒子）を含む。組成物の粒子サイズは代表的に、種々のサイズのスクリーンに固形組成物を通過させることにより測定される。１実施形態において、約３６％の粒子は約１８０μｍ以上である。別の実施形態において、約４６％の粒子は約１２５μｍ以上である。さらなる実施形態において、約７５％の粒子は約４５μｍ以上である。さらに別の実施形態において、約２５％の粒子は約４５μｍ未満である。
【００４８】
組成物の粒子が最適サイズより大きい場合、かつ同粒子が未だカプセル中にカプセル充填されていない場合、同粒子はとりわけ、さらなる粉砕工程および篩過工程に供されてその粒子サイズを低減させることができる。
【００４９】
プロセスは代表的に、経口投与に適した形態へと組成物を圧縮する工程を含み、代表的には錠剤またはカプレットである。錠剤またはカプレットへと圧縮される場合、当業者は、本発明における使用に適した打錠機またはカプレット圧縮機を容易に選択することができる。そのような圧縮機の１例としては、とりわけＳｔｏｋｅｓ（登録商標）Ｂ２ Ｔａｂｌｅｔ Ｐｒｅｓｓが挙げられる。
【００５０】
本発明に従って調製される錠剤は、必要に応じてカプセルにカプセル充填され得る。１実施形態において、カプセルはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）カプセルである。このカプセルは必要に応じて錠剤をその中に入れたままシールすることができるか、または錠剤を含むカプセルに増量剤を添加することができる。１実施形態において、増量剤としては顆粒外在性のクロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムが挙げられる。さらなる実施形態において、増量剤を添加する前にカプセル中に錠剤が入れられる。
【００５１】
必要に応じて、錠剤またはカプレットはフィルムコーティングされる。適切なフィルムコーティングは当業者に公知である。例えば、フィルムコーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコールおよびこれらの組み合わせなどの適切なポリマーの中から選択することができる。他の適切なフィルムコーティングは、当業者に容易に選択され得る。１実施形態において、錠剤またはカプレットは、OpadryTMシールコートによりコーティングされる。さらなる実施形態において、錠剤またはカプレットは、OpadryTMBlueシールコートによりコーティングされる。利用される場合、フィルムコートの重量パーセントは一般に、錠剤またはカプレットの２％（wt/wt）〜６％（wt/wt）の範囲にある。１実施形態において、フィルムコートの重量パーセントは錠剤またはカプレットの約３．５％（wt/wt）である。コーティングの乾燥工程は、従来の手段、例えば流動床ドライヤーを用いて達成される。
【００５２】
本発明に従って調製される場合、組成物を含む錠剤、カプレット、カプセルまたは錠剤入りカプセルは、約９０分後に約８６％〜約９９％のタナプロゲットを放出する。さらなる実施形態において、８５％または約９０％のタナプロゲットが約１５分内に放出される。
【００５３】
（Ｂ．本発明の組成物の安定性）
本発明の組成物は、変動性の温度および湿度において保存したサンプルに関して、約１ヶ月の期間にわたって安定である。本明細書中で使用する場合、用語「安定である」とは、本発明の組成物の分解が約３％未満であることをいう。代表的に、タナプロゲットは組成物中で分解する。１実施形態において、組成物は約２０℃／相対湿度５０％から約４５℃／相対湿度７５％まで安定である。別の実施形態において、本発明の組成物は、温度約２５℃以上かつ相対湿度約６０％以上において１ヶ月超にわたって分解するのが約３％未満である。
【００５４】
本発明の組成物は、低温で保存することができ、１実施形態においては約５℃の温度で保存され得る。組成物はまた、水、大気および湿度なしに保存され得る。しかしながら、室温における保存、とりわけ大気中の条件下での保存は、組成物の全体的な安定性に影響を与えない。
【００５５】
（Ｃ．本発明の組成物の追加成分）
他の適切な成分を本発明の組成物に添加することができる。但し、同成分は既に存在しているわけではなく、当業者に容易に明らかとなるであろう。代表的に、追加成分は不活性であり、組成物の必要成分の機能を妨害しない。従って、本発明の組成物はさらに、とりわけ、他のアジュバント、シロップ、エリキシル、希釈剤、結合剤、滑沢剤、界面活性剤、顆粒化剤、分解剤（disintegrating agent）、軟化剤、金属キレート剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、増量剤、崩壊剤（disintegrant）、およびそれらの組み合わせを含み得る。
【００５６】
アジュバントとしては、非限定的に、矯味矯臭剤、着色剤、保存剤および補充の酸化防止剤（これらとしては、アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）およびブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）が挙げられ得る）が挙げられ得る。
【００５７】
結合剤としては、非限定的に、とりわけ以下が挙げられ得る：セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、非結晶セルロース、ポリプロピルピロリドン、ポリビニルピロリドン（ポビドン、ＰＶＰ）、ゼラチン、アラビアゴムおよびアカシアゴム、ポリエチレングリコール、デンプン、糖（例えば、ショ糖、カオリン、デキストロースおよびラクトース）、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、ゼラチン、カゼイン、レシチン（ホスファチド）、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、セチルエステルワックス、デキストレート、デキストリン、モノオレイン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリン、ポリオキシエチレンアルキルエステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンステアリン酸、ポリビニルアルコール、ならびにゼラチン。１実施形態において、結合剤はポビドンである。
【００５８】
滑沢剤としては、とりわけ、軽質無水ケイ酸、タルク、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリルフマル酸ナトリウム（sodium stearyl furamate）が挙げられ得る。１実施形態において、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。
【００５９】
顆粒化剤としては、非限定的に、とりわけ二酸化ケイ素、デンプン、炭酸カルシウム、ペクチン、クロスポビドン、およびポリプラスドンが挙げられ得る。
【００６０】
分解剤または崩壊剤としては、とりわけ、デンプン、カルボキシメチルセルロース、置換ヒドロキシプロピルセルロース、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、クエン酸カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルファー化デンプン、またはクロスポビドンが挙げられ得る。
【００６１】
軟化剤としては、非限定的に、ステアリルアルコール、ミンクオイル、セチルアルコール、オレイルアルコール、ラウリル酸イソプロピル、ポリエチレングリコール、オリーブ油、ワセリン、パルミチン酸、オレイン酸、およびミリスチン酸ミリスチルが挙げられ得る。
【００６２】
界面活性剤としては、ポリソルビン酸、ソルビタンエステル、ポロキサマー（poloxamer）またはラウリル硫酸ナトリウムが挙げられ得る。１実施形態において、界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウムである。
【００６３】
金属キレート剤としては、生理学的に許容可能なキレート剤を挙げることができ、エデト酸、リンゴ酸またはフマル酸が挙げられる。１実施形態において、金属キレート剤はエデト酸である。
【００６４】
また、ｐＨ調整剤を利用して、タナプロゲットを含む溶液のｐＨを約４〜約６に調節することができる。１実施形態において、タナプロゲットを含む溶液のｐＨは、約４．６のｐＨに調整される。ｐＨ調整剤としては生理学的に許容可能な薬剤を挙げることができ、クエン酸、アスコルビン酸、フマル酸、またはリンゴ酸、およびそれらの塩が挙げられる。１実施形態において、ｐＨ調整剤はクエン酸である。
【００６５】
本発明の組成物に使用され得るさらなる増量剤としては、マンニトール、リン酸カルシウム、アルファー化デンプンおよびショ糖が挙げられる。
【００６６】
（Ｄ．組成物を使用する方法）
本発明はさらに、患者にタナプロゲットを送達する方法を提供し、ここでこの方法は、本発明に従ってミクロ化タナプロゲットの投与単位を投与する工程を含む。
【００６７】
タナプロゲットの投薬量要件は、提示される症状の重篤度および処置されている特定の被験体に基づき変動し得る。処置は最適用量のタナプロゲットよりも少ない小さな投薬量で開始され得る。その後、この投薬量は、その状況下で最適な効果に至るまで増加される。正確な投薬量は、処置される被験体個々が受ける体験に基づき、投薬する医者によって決定される。一般に、本発明の組成物は最も望ましくは、許容できない損害性の（harmful）副作用も有害な（deleterious）副作用も引き起こすことなく有効な結果を概ねもたらす濃度にて投与される。例えば、ミクロ化タナプロゲットの有効量は、一般に、例えば約１ｍｇ、約０．１５ｍｇ、約０．２ｍｇまたは約０．３ｍｇである。
【００６８】
従って、ミクロ化タナプロゲットを含むこれらの組成物は、避妊およびホルモン補充療法に有効である。この組成物はまた、避妊、ならびに子宮筋層類線維腫（uterine myometrial fibroid）、良性前立腺肥大、良性および悪性の新生物疾患、機能不全性出血、子宮平滑筋種、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣症候群、および下垂体、子宮内膜、腎臓、卵巣、乳房、結腸および前立腺の癌および腺癌ならびに他のホルモン依存性腫瘍の処置および／または予防に有用であり、それらに有用な医薬の調製に有用である。この組成物のさらなる使用としては、食物摂取の刺激が挙げられる。
【００６９】
本発明の組成物は、患者に対する送達に適切な投薬単位に形成される。適切な投薬単位としては、経口投薬単位、例えば、直接圧縮錠、カプレット、カプセル、粉末、懸濁物、ミクロカプセル、分散性粉末、顆粒、懸濁物、シロップ、エリキシル、およびエアロゾルが挙げられる。１実施形態において、本発明の組成物は、錠剤またはカプレットに圧縮され、これは必要に応じてカプセルに加えられるか、または組成物は直接カプセルに加えられる。本発明の組成物はまた、他の適切な経路による送達のために処方することができる。これらの投与単位は、本明細書中に記載される方法および当業者に公知の方法を使用して容易に調製される。
【００７０】
ミクロ化タナプロゲットを含む固体形態（錠剤、カプレットおよびカプセルが挙げられる）は、上記の成分とタナプロゲットとを乾式混合することにより形成することができる。１実施形態において、本発明で利用されるカプセルとしては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）カプセルまたはハードシェルのゼラチンカプセルが挙げられる。別の実施形態において、タナプロゲットを含む本発明の錠剤またはカプセルはフィルムコーティングされる。適切なフィルムコーティングは当業者に公知である。例えば、フィルムコーティングは、ポリマーの中から、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、およびこれらの組み合わせから選択することができる。より望ましい錠剤またはカプセルの重量としては、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇもしくは約３００ｍｇの錠剤またはカプセルが挙げられる。しかしながら、当業者に決定される場合、より小さな重量またはより大きな重量の錠剤またはカプセルを利用することができる。
【００７１】
薬学的有効量のタナプロゲットは、組成物の成分、送達様式、処置される状態の重篤度、患者の年齢および体重、ならびにその組成物中に使用される他の任意の活性成分に依存して変動し得る。投薬量レジメンもまた、最適な治療応答をもたらすように調節することができる。いくつかの分割用量（例えば、１日あたり２〜４回の分割用量）が毎日送達され得るか、または単回用量が送達され得る。しかしながら、この用量は、治療状態の緊急性により必要性を示される場合、比率を低減しても増加してもよい。１実施形態において、送達は毎日ベース、１週間ベース、または１ヶ月ベースである。別の実施形態において、送達は、毎日の送達である。毎日の投薬量はまた、定期的な送達に基づき、低下されても上昇されてもよい。
【００７２】
本発明の組成物が避妊またはホルモン補充療法において使用される場合、とりわけ、１つ以上の他のプロゲステロンレセプターアゴニスト、エストロゲンレセプターアゴニスト、プロゲステロンレセプターアンタゴニスト、および選択的エストロゲンレセプター調節因子と組合せて投与され得ることが企図される。
【００７３】
新生物疾患、癌および腺癌を処置するために利用される場合、本発明の組成物は、当業者により容易に選択され得る１つ以上の化学療法剤と組み合わせて投与することができる。
【００７４】
（Ｅ．本発明のキット）
本発明はまた、ミクロ化タナプロゲットを含むキットまたは包装物を提供する。本発明のキットは、上記で考察した哺乳動物被験体への投与に適したタナプロゲットおよびキャリアを備え得る。１実施形態において、錠剤、カプレットまたはカプセルはブリスターパックに包装され、さらなる実施形態においてはＵｌｔｒｘTM２０００ブリスターパックに包装される。
【００７５】
本発明の組成物を収容するキットまたは包装物は、本明細書中に記載されるレジメンにおける使用のために設計される。１実施形態において、これらのキットは、とりわけ２１日サイクル、２８日サイクル、３０日サイクルまたは３１日サイクルにわたる毎日の経口送達のため、または１日あたり１回の経口送達のために設計される。この組成物が連続的に送達されるべき場合、包装物またはキットは、それぞれの錠剤またはカプレット中に組成物を含み得る。本発明の組成物が一定期間の間断で送達されるべき場合、包装物またはキットは、組成物が送達されない日におけるプラセボを備え得る。
【００７６】
さらなる成分を本発明の組成物と同時投与することができ、それらとしては、妊娠誘発剤、エストロゲン、および選択的エストロゲンレセプター調節因子が挙げられる。
【００７７】
１実施形態において、キットは、サイクルのそれぞれの日に服用されるべき単回の経口処方物または経口処方物の組み合わせを示すように構成され、さらなる実施形態では特定される各日に服用されるべき経口錠剤またはカプレットを備え、そしてさらなる実施形態では、１つの経口錠剤またはカプレットは指示される１日の各投薬量の組合せを含む。
【００７８】
１実施形態において、キットは、２１日サイクル、２８日サイクル、３０日サイクルまたは３１日サイクルにわたる、本発明の組成物の１日投薬量について単一のフェーズ（phase）を含み得る。あるいは、キットは、２８日サイクル、３０日サイクルまたは３１日サイクルのうちの最初の２１日にわたる、本発明の組成物の１日投薬量について単一のフェーズを含み得る。キットはまた、３０日サイクルまたは３１日サイクルのうちの最初の２８日にわたる、本発明の組成物の１日投薬量について単一のフェーズを含み得る。
【００７９】
さらなる実施形態において、キットは、２１日サイクル、２８日サイクル、３０日サイクルまたは３１日サイクルにわたる、本発明の組成物および妊娠誘発剤の１日投薬量について単一の組合せのフェーズを含み得る。あるいは、キットは、２８日サイクル、３０日サイクルまたは３１日サイクルの最初の２１日にわたる、本発明の組成物および妊娠誘発剤の１日投薬量について単一の組合せのフェーズを含み得る。キットはまた、３０日サイクルまたは３１日サイクルの最初の２８日にわたる、本発明の組成物および妊娠誘発剤の１日投薬量について単一の組合せのフェーズを含む。
【００８０】
別の実施形態において、２８日キットは、本発明の組成物の１４〜２８回の１日投薬量単位の第一フェーズ；妊娠誘発剤の１〜１１回の１日投薬量単位の第二フェーズ；および必要に応じて、このサイクルの残りの日に対する経口の薬学的に許容可能なプラセボの第三フェーズを含み得る。
【００８１】
なおさらなる実施形態において、２８日キットは、本発明の組成物の１４〜２１回の１日投薬量単位の第一フェーズ；妊娠誘発剤の１〜１１回の１日投薬量単位の第二フェーズ；および必要に応じて、そのサイクルの残りの日に対する経口の薬学的に許容可能なプラセボの第三フェーズを含み得る。
【００８２】
別の実施形態において、２８日キットは、本発明の組成物の１８〜２１回の１日投薬量単位の第一フェーズ；妊娠誘発剤の１〜７回の１日用量単位の第二フェーズ；および必要に応じて、その２８日サイクルの残りの０〜９日の各日に対する経口の薬学的に許容可能なプラセボを含み得る。
【００８３】
なおさらなる実施形態において、２８日キットは、本発明の組成物の２１回の１日投薬量単位の第一フェーズ；妊娠誘発剤の２２〜２４日目の間の３回の１日投薬量単位の第二フェーズ；および必要に応じて、２５〜２８日目の各日に対する経口の薬学的に許容可能なプラセボの４回の１日投薬量単位の第三フェーズを含み得る。
【００８４】
別の実施形態において、２８日キットは、約３５μｇ〜約１５０μｇのレボノルゲストレルと妊娠誘発活性が等しい妊娠誘発剤についての１４〜２１回の１日投薬量単位の第一フェーズ；本発明の組成物についての１〜１１回の１日投薬量単位の第二フェーズ；および必要に応じて、抗プロゲスチンもプロゲスチンもエストロゲンも投与されないそのサイクルの残りの日に対する経口の薬学的に許容可能なプラセボの第三フェーズを含み得る。
【００８５】
さらなる実施形態において、２８日キットは、約３５μｇ〜約１００をμｇのレボノルゲストレルと妊娠誘発活性が等しい妊娠誘発剤の１４〜２１回の１日投薬量単位の第一フェーズ；本発明の組成物についての１〜１１回の１日投薬量単位の第二フェーズ；および必要に応じて、抗プロゲスチンもプロゲスチンもエストロゲンも投与されないそのサイクルの残りの日に対する経口の薬学的に許容可能なプラセボの第三フェーズを含み得る。
【００８６】
１実施形態において、タナプロゲットの１日投薬量は、それが送達される特定の各フェーズの中で固定されたままである。さらなる実施形態において、記載の１日用量単位が記載の順番で送達され得、この第一フェーズは順に第二フェーズおよび第三フェーズへと続けられる。各々のレジメンを用いるコンプライアンスを容易にするのを助けるため、さらなる実施形態において、キットがサイクルの最終日のために記されるプラセボを備えることも、好ましい。
【００８７】
経口使用のための医薬品を分配する使用のため、多くの包装物またはキットが当該分野で公知である。１実施形態において、包装物は２８日のサイクルの各日に対する指標を有し、さらなる実施形態において包装物はラベルの付いたブリスター包装物であるか、ダイヤル式ディスペンサー包装物であるか、またはボトルである。
【００８８】
キットはさらに、本発明のタナプロゲット組成物を投与するための指示書を備え得る。
【００８９】
以下の実施例は、本発明を例示するために提供され、本発明の範囲を制限しない。当業者は、特定の試薬および条件が以下の実施例に概説されているが、改変がなされ得、これら改変が本発明の本質および範囲に包含されると意味されることを、理解する。
【実施例】
【００９０】
（実施例１−ミクロ化タナプロゲットの調製）
タナプロゲットを、米国特許出願公開第２００５／０２７２７０２号（２００５年１２月８日公開）に従って調製し、U-10 Comilミルを使用して粉砕し、EZFH−1.4フィーダーを取付けたMC50 Jetpharma Micronizerを使用してミクロ化した。サンプル全体の５０％にわたって分布する約１５μｍ未満の粒子サイズ、望ましくは約１０μｍ未満について、粒子サイズを定期的に試験した。このミクロ化タナプロゲットを三重にしたポリ袋を入れたファイバードラムに詰めた。最も外側の袋の間に乾燥剤を挿入し、この袋内の大気を窒素ガスで置換した。
【００９１】
（実施例２−ミクロ化タナプロゲットを含む組成物および錠剤の調製）
この例は、表５の成分を使用したミクロ化タナプロゲットを含む錠剤の調製を提供する。
【表５】
ミクロ化タナプロゲットを含む錠剤を、以下の造粒に従って調製した。表６を参照のこと。成分の総wt/wt％が１００％を超える場合、組成物中の無水ラクトースの量を増減することによって無水ラクトースの量を調節した。
【表６】
【００９２】
結晶セルロース（ＭＣＣ）および無水ラクトースを、増強バーを取付けた適切なサイズのＰＫ−ブレンダー中で増強バーを作動させずに１分間混合した。第二の分量の無水ラクトースをキャニスターに加え、このキャニスターを１分間旋回させて、キャニスターの壁に無水ラクトースを振りかけた（dust）。ミクロ化タナプロゲット、チオ硫酸ナトリウムおよびＥＤＴＡをこのキャニスターに添加し、１分間混合した。次いでこのキャニスターの内容物をＰＫ−ブレンダーに入れて空にした。無水ラクトースの１分量を使用して空にしたキャニスターを１分間リンスし、次いでＰＫ−ブレンダーに移した。このＰＫ−ブレンダーにクロスカルメロースナトリウムを加えた。残るＭＣＣおよび無水ラクトースをこのＰＫブレンダーに加えた。このブレンダーを、増強バーの有無により、特定量の時間の間、適切な混合速度（ブレンダーのサイズに依存する）で混合した（例えば、分速２０回転（ｒｐｍ）で増強バーを未作動にして１３分間、その後、増強バーを作動させて４分、その後増強バーを未作動にして１分）。顆粒内在分のステアリン酸マグネシウムをＰＫ−ブンレンダーに加え、増強バーを作動させずに２分間混合した。工程８からのブレンドをＰＫブレンダーから二重のポリ袋で内張りした（double poly-lined）コンテナの中に取り出した。次いでこのブレンドを、Alexanderwerkローラーコンパクターを使用して、粉末成形して（compact）粉砕した。粉砕した材料を適切なサイズのＰＫ−ブレンダーに移し、１分間混合した。顆粒外在分のクロスカルメロースナトリウムをＰＫ−ブレンダーに加え、そして増強バーを作動させずに１０分間混合した。顆粒外在分のステアリン酸マグネシウムをそのブレンダーに加え、増強バーを作動させずに２分間混合した。このブレンドをＰＫ−ブレンダーから取り出し、タールを塗った（tarred）二重のポリ袋で内張りした容器に入れた。このようにして、その最終ブレンドを、１周7/32''（0.2187''）改良型窪み器具を取付けた回転打錠圧縮機を使用して、６８ｍｇ錠剤へと圧縮することにより錠剤を調製した。
【００９３】
OpadryTMII Blueを撹拌しながら水にゆっくりと加えることによりOpadryTMII Blue懸濁物を最初に調製することによるフィルムコーティング懸濁物を使用して、この錠剤をコーティングした。この錠剤をコーティング器の適切なサイズのパンに載せ、そして十分なフィルムコーティング懸濁物を適用して、錠剤あたり約３．５％の平均乾燥コーティング重量をもたらした。
【００９４】
（実施例３−タナプロゲット組成物中のＭＣＣ濃度、クロスカルメロースナトリウム濃度およびステアリン酸マグネシウム濃度の変動）
この実施例において、タナプロゲット、ＥＤＴＡ、チオ硫酸ナトリウム、無水ラクトース、ならびに変動量のＭＣＣ、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを含む１０種の組成物を、実施例２に記載の手順に従いそして表７および表８に記載の成分を使用して調製した。組成物の残分は、表８に記されるように、無水ラクトースを使用して総量１００％（wt/wt）を得るように調節した。
【表７】
【表８】
【００９５】
（実施例４−タナプロゲット組成物中の賦形剤の濃度の変動）
この実施例において、固定量のタナプロゲットおよびＥＤＴＡ、ならびに変動量のＭＣＣ、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、チオ硫酸ナトリウム、無水ラクトースおよびシステインを含む１２種の組成物を、表９に記載の成分および以下に記される手順を使用して調製した。
【００９６】
５０％のＭＣＣおよび４０％の無水ラクトースを４０番メッシュのスクリーンに通し、ＰＫ−ブレンダーに移し、１分間混合した。１０％のラクトースを袋に加え、チオ硫酸ナトリウム、システイン、ＥＤＴＡと混合し、４０番メッシュのスクリーンに通し、ＭＣＣを収容するＰＫブレンダーに加えた。タナプロゲットを別の袋に加え、混合し、４０番メッシュのスクリーンに通してＰＫブレンダーに加えた。１０％のラクトースを４０番のスクリーンに通し、これを使用してタナプロゲットを収容するバッグをリンスし、そしてＰＫブレンダーに加えた。クロスカルメロースナトリウムを４０番のスクリーンに通してブレンダーに加えた。残りのＭＣＣおよびラクトースも４０番スクリーンに通してブレンダーに加えた。
【００９７】
ブレンダー内の原料を、増強バーなしに１２分間ブレンドし、その後増強バー付きで３分ブレンドし、次いで増強バーなしにさらに１分間撹拌した。ステアリン酸マグネシウムを４０番スクリーンに通し、ブレンダーに加え、これを混合した。次いで、ＰＫ−ブレンダーからのブレンドを、Alexanderwerkローラーコンパクターおよびミルを稼動させて使用して、ローラーコンパクターにかけ（roller compacted）、粉砕した。
【００９８】
粉末成形および粉砕された顆粒をＰＫ−ブレンダーに移し、混合した。顆粒外在分のクロスカルメロースナトリウムを４０番メッシュのスクリーンに通し、ＰＫブレンダーに加え、そして混合した。顆粒外在分のステアリン酸マグネシウムを４０番メッシュのスクリーンに通し、ＰＫ−ブレンダーに加え、混合して最終ブレンドとした。
【００９９】
このブレンドを、7/32''改良型窪みＢ器具を取付けたKorsh XL100打錠機を使用して６８ｍｇ錠に圧縮した。錠剤をまた、２０％ Opadry II blueの分散物によりコーティングした。
【表９】
【０１００】
（実施例５−タナプロゲット組成物における酸化防止剤濃度の変動）
本実施例において、ミクロ化タナプロゲット、ＭＣＣ、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに変動量のチオ硫酸ナトリウムおよびＥＤＴＡを含む３種の組成物を、実施例２に記載の手順に従い、そして表１０および表１１に記載の成分を使用して調製した。この組成物の残分を、表１１に示されるように無水ラクトースを使用して総量１００％（wt/wt）となるように調節した。
【表１０】
【０１０１】
本明細書中に列挙した全ての文書は、本明細書中で参考として援用される。本発明は、特定の好ましい実施形態を参照して記載されているが、本発明の本質から逸脱することなく改変がなされ得ることが理解される。このような改変は、添付の特許請求の範囲に帰することが意図される。
【背景技術】
【０００１】
（発明の背景）
細胞内レセプター（ＩＲ）は、「リガンド依存性転写因子」として公知の構造的に関連する遺伝子調節因子のクラスを形成する。ステロイドレセプターファミリーはＩＲファミリーの一部分集合であり、プロゲステロンレセプター（ＰＲ）、エストロゲンレセプター（ＥＲ）、アンドロゲンレセプター（ＡＲ）、グルココルチコイドレセプター（ＧＲ）、およびミネラルコルチコイドレセプター（ＭＲ）が挙げられる。
【０００２】
ＰＲに対する天然のホルモンまたはリガンドは、ステロイドのプロゲステロンであるが、合成化合物（例えば、酢酸メドロキシプロゲステロンまたはレボノルゲストレル）が作製されており、これらもまたリガンドとして役立つ。一旦リガンドが細胞を囲む流体中に存在すると、このリガンドは受動拡散によって細胞膜を通過し、ＩＲに結合してレセプター／リガンド複合体を形成する。この複合体は細胞のＤＮＡに存在する特異的な遺伝子プロモーターに結合する。一旦ＤＮＡに結合すると、この複合体はその遺伝子によってコードされるｍＲＮＡおよびタンパク質の生産を調節する。
【０００３】
ＩＲに結合し、そして天然のホルモンの作用を模倣する化合物は、アゴニストと称され、一方、そのホルモンの効果を阻害する化合物はアンタゴニストである。
【０００４】
ＰＲアゴニスト（天然物および合成物）は、女性の健康に重要な役割を果たすことが公知である。ＰＲアゴニストは、代表的にＥＲアゴニストの存在下で出生管理組成物（birth control composition）において使用されるか、あるいはそれらアゴニストはＰＲアンタゴニストと組合せて使用され得る。ＥＲアゴニストは、更年期症状を処置するために使用されるが、子宮に対する増殖効果を伴っており、この増殖効果は子宮癌のリスク増大を導き得る。ＰＲアゴニストの同時投与は、このリスクを低減／除去する。
【０００５】
タナプロゲット（tanaproget）、５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルは、プロゲステロンレセプター調節因子であり、避妊、ホルモン補充療法において、ならびに癌および腺癌、機能不全性出血、子宮平滑筋種（uterine leiomyomata）、子宮内膜症、および多嚢胞性卵巣症候群を処置するのに効果的である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
哺乳動物被験体への投与のためのタナプロゲット含有組成物が、当該分野で必要とされる。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
１局面において、本発明は、ミクロ化タナプロゲットまたはその薬学的に許容可能な塩、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、無水ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、ミクロ化エデト酸カルシウム二ナトリウム水和物、およびミクロ化チオ硫酸ナトリウム５水和物を含む組成物を提供する。
【０００８】
さらなる局面において、本発明は、ミクロ化タナプロゲットを含む組成物を調製するためのプロセスを提供する。
【０００９】
本発明の他の局面および利点は、以下の好ましい実施形態の詳細な説明にさらに記載される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
（発明の詳細な説明）
本発明は、ミクロ化タナプロゲットを含む有効な医薬組成物を提供する。ミクロ化タナプロゲットは、経口投薬単位に容易に処方することができ、そして直接圧縮可能な単位に特によく適合する。本発明者らは、本発明のミクロ化タナプロゲット組成物を直接圧縮することにより調製される錠剤もしくはカプセル、または本発明のミクロ化タナプロゲット組成物を含むカプセルが、非ミクロ化タナプロゲットと比較して、急速かつ完全な薬物放出を示すことを見出した。従って、本発明の組成物は、急速な薬物放出をもたらす。
【００１１】
簡潔に述べると、タナプロゲットは窒素下で、従来のミクロ化技術（例えば、Ｔｒｏｓｔまたはジェットミルを用いる技術）を非ミクロ化タナプロゲットに適用してミクロ化される。非ミクロ化タナプロゲットを調製する１つの方法は、米国特許第6,436,929号に記載され、そして一般的には2005年12月8日に公開された米国特許出願公開第2005/0272702号に記載されている。しかしながら、本発明は非ミクロ化タナプロゲットが製造される方法に限定されない。
【００１２】
別の実施形態において、非ミクロ化タナプロゲットは再結晶により精製される。１実施形態において、非ミクロ化タナプロゲットはアセトンおよび水から再結晶される。さらなる実施形態において、タナプロゲットをアセトン中に溶解し、このアセトン溶液を加熱し、この加熱したアセトン溶液に水を加え、そしてこのアセトン／水溶液を冷却して、精製タナプロゲットを提供する。この精製は具体的には、アセトン中に粗製タナプロゲットを溶解する工程、および約４５℃〜約５１℃にこの溶液を加熱する工程を含む。カーボンフィルターに通してこの加熱した溶液を少なくとも約４時間循環させた後、当業者に公知の手順を使用してその濾液を濃縮した。１実施形態において還流中のアセトン溶液を冷やさない速度でこの濃縮溶液に水を添加した後、このアセトン／水溶液を約−６℃〜約０℃に冷却した。１実施形態において、このアセトン／水溶液を毎分約０．５℃未満の速度で冷却した。このバッチを低温で少なくとも約３時間保持した後、沈殿し精製されたタナプロゲットを濾過を用いて収集する。収集した固体を水／アセトン混合物により洗浄する。１実施形態において、１：１の水／アセトン混合物で２回洗浄する。次いで、洗浄し精製したタナプロゲットを３５℃未満の温度で約４時間乾燥させる。約５０℃未満でのさらなる乾燥工程を実施して、分光学的方法により測定されるアセトン／水の残渣を除去した。
【００１３】
１実施形態において、本発明に従って調製されるミクロ化タナプロゲットは、約２０μｍ未満の粒子サイズ、約１５μｍ未満の粒子サイズ、または約１０μｍ未満の粒子サイズを有する。さらなる実施形態において、Malvern法（この方法は当業者に容易に理解される）により測定される場合、粒子の９０％は２０μｍ以下であり、かつ５０％が１５μｍ以下である。
【００１４】
ミクロ化タナプロゲットは、タナプロゲットの互変異性体形態および薬学的または生理学的に許容可能な酸、塩基、アルカリ金属およびアルカリ土類金属から誘導される塩を包含する。本発明はまた、タナプロゲットの誘導体を含み、この誘導体としては、エステル、カルバメート、スルフェート、エーテル、オキシム、カルボネートなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１５】
生理学的に許容可能な酸としては、無機酸および有機酸から誘導されるものが挙げられる。多くの無機酸が当該分野で公知であり、これら無機酸としてはとりわけ、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸が挙げられる。同様に、種々の有機酸が当該分野で公知であり、これら有機酸としては、非限定的に、とりわけ乳酸、ギ酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、プロピオン酸、シュウ酸、コハク酸、グリコール酸、グルクロン酸、マレイン酸、フロ酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、サリチル酸、酒石酸、マロン酸、リンゴ酸（mallic acid）、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（embonic acid）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸（panthenoic acid）、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ステアリン酸、スルファニル酸、アルギン酸、およびガラクツロン酸が挙げられる。
【００１６】
生理学的に許容可能な塩基としては、有機塩基および無機塩基から誘導されるものが挙げられる。多くの無機塩基が当該分野で公知であり、これら無機塩基としては、とりわけ、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛の硫酸化合物またはリン酸化合物が挙げられる。多くの有機塩基が当該分野で公知であり、これら有機塩基としては、非限定的に、とりわけＮ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、およびプロカインが挙げられる。
【００１７】
生理学的に許容可能なアルカリ塩およびアルカリ土類金属塩としては、非限定的に、エステル形態およびカルバメート形態のナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩が挙げられる。
【００１８】
これらの塩ならびに非ミクロ化タナプロゲットおよびミクロ化タナプロゲットは、エステル形態、カルバメート形態および他の従来の「プロドラッグ」形態であり得、このプロドラッグ形態は、その形態で投与される場合、インビボで活性部分へと変換する。１実施形態において、上記プロドラッグはエステルである。例えば、B.TestaおよびJ.Caldwell,「Prodrugs Revisited:The "Ad Hoc" Approach as a Complement to Ligand Design」,Medicinal Research Reviews,16(3):233-241、版、John Wiley & Sons(1996)を参照のこと。
【００１９】
本明細書中に考察されるミクロ化タナプロゲットはまた、「代謝物」を含み、これは、細胞または患者によりタナプロゲットを処理することにより形成される固有の産物である。１実施形態において、代謝物はインビボで形成される。
【００２０】
１実施形態において、本発明の組成物は、単位用量の総重量に基づき、ミクロ化タナプロゲットと組成物の他の成分とを乾燥混合する工程（dry mixing）によって調製される。別の実施形態において、本発明の組成物は、単位用量の総重量に基づき、組成物の他の成分とミクロ化タナプロゲットとを湿式混合する工程（wet mixing）により調製される。
【００２１】
本明細書中以下に示されるように、用語「wt/wt」は、その組成物中で利用される成分の総重量に基づく１成分の重量を指す。１実施形態において、wt/wtは、組成物の総重量の基づく１成分の重量を指す。別の実施形態において、wt/wtは、最終の錠剤またはカプレットの総重量に基づく１成分の重量を指す。１実施形態において、この比率は、利用される場合、カプセルの重量、カプセルに利用される任意の増量剤の重量、およびシールコーティングの重量を含まない。
【００２２】
（Ａ．本発明の組成物）
本発明の組成物は、タナプロゲットの迅速な放出をもたらし、同時に保存条件下で安定であるように処方される。１実施形態において、組成物はミクロ化タナプロゲット、または薬学的に許容可能なその塩、結晶セルロース（ＭＣＣ）、クロスカルメロースナトリウム、無水ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、ミクロ化エデト酸カルシウム二ナトリウム水和物（ＥＤＴＡ）およびミクロ化チオ硫酸ナトリウム５水和物を含む。さらなる実施形態において、タナプロゲットは顆粒内在性（intergranular）である。なおさらなる実施形態において、タナプロゲット、ＭＣＣ、無水ラクトース、ＥＤＴＡおよびナトリウムチオ硫酸５水和物は顆粒内在性である。
【００２３】
１実施形態において、ミクロ化タナプロゲットは、本発明の組成物において、組成物の０．１５％〜約０．５０％（wt/wt）の量で存在する。この量は、患者に送達されるべきミクロ化タナプロゲットの量に依存して変動し得る。望ましい治療レジメンは、本発明の組成物を処方する場合に考慮に入れることができる。別の実施形態において、過量のタナプロゲット（例えば、５％過量）が利用される。例えば、ミクロ化タナプロゲットは、単位用量の総重量に基づき約０．１５％（wt/wt）で処方物中に存在する。別の例において、ミクロ化タナプロゲットは、単位用量の総重量に基づき約０．２３％（wt/wt）で組成物中に存在する。さらなる例において、ミクロ化タナプロゲットは、単位用量の総重量に基づき約０．３１％（wt/wt）で組成物中に存在する。なお別の例において、ミクロ化タナプロゲットは、単位用量の総重量に基づき約０．５％（wt/wt）で組成物中に存在する。
【００２４】
上記組成物はまた、結晶セルロース（ＭＣＣ）を含み、１実施形態においてその組成物の約３０〜約５０％（wt/wt）である。１例において、ＭＣＣは約３０％（wt/wt）で組成物中に存在する。別の例において、ＭＣＣは約４０％（wt/wt）で組成物中に存在する。さらなる例において、ＭＣＣは約５０％（wt/wt）で組成物中に存在する。
【００２５】
上記組成物はまた、顆粒外在性（extragranular）形態および／または顆粒内在性形態にてクロスカルメロースナトリウムを含み、１実施形態においてその組成物の約２〜約６％（wt/wt）である。１例において、クロスカルメロースナトリウムは、組成物の約２％（wt/wt）で存在する。別の例において、クロスカルメロースナトリウムは、組成物の約４％（wt/wt）で存在する。さらなる例において、クロスカルメロースナトリウムは、組成物の約６％（wt/wt）で存在する。
【００２６】
上記組成物はさらに１つ以上の「酸化防止剤」を含む。用語「酸化防止剤」は、本発明の組成物の分解を阻害または遅延できる化合物を意味する。１実施形態において、酸化防止剤は組成物中のタナプロゲットの分解を阻害または遅延する。本発明において有用な酸化防止剤の例としては、チオ硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、システイン、メチオニン、ビタミンＥ、およびエデト酸カルシウム二ナトリウム水和物（ＥＤＴＡ）が挙げられる。さらなる実施形態において、酸化防止剤は本発明における使用の前にミクロ化される。
【００２７】
１実施形態において、本発明の組成物は、ＥＤＴＡを含み、これは組成物の約０．０５％〜０．１５％（wt/wt）で存在するか、または組成物の約０．０５％、約０．１０％もしくは約０．１５％（wt/wt）で存在する。１実施形態において、ＥＤＴＡはミクロ化され、Malvernの方法（この方法は当業者に容易に理解される）により決定する場合、粒子の９０％が約３５μｍ以下であり、粒子の５０％が約１１μｍ以下であり、そして粒子の１０％が３μｍ以下である。
【００２８】
１実施形態において、チオ硫酸ナトリウム５水和物は、約０．２５％〜約０．７５％（wt/wt）、または約０．２５％、約０．５０％（すなわち約０．５％）、もしくは約０．７５％（wt/wt）で組成物中に存在する。１実施形態において、チオ硫酸ナトリウム５水和物はミクロ化され、Malvernの方法（この方法は当業者に容易に理解される）により決定する場合、粒子の９０％が約３１μｍ以下であり、粒子の５０％が約１３μｍ以下であり、そして粒子の１０％が４μｍ以下である。
【００２９】
１実施形態において、組成物は、ＥＤＴＡを約０．２５％（wt/wt）およびチオ硫酸ナトリウムを約０．２５％（wt/wt）含む。別の例において、組成物は、ＥＤＴＡを約０．１０％（wt/wt）およびチオ硫酸ナトリウムを約０．５０％（wt/wt）含む。さらなる例において、組成物は、ＥＤＴＡを約０．１５％（wt/wt）およびチオ硫酸ナトリウムを約０．７５％（wt/wt）含む。
【００３０】
本発明の組成物はまた、無水ラクトースを含み、代表的には組成物の約５４％〜約５５％（wt/wt）である。１例において、無水ラクトースは組成物の約５４％（wt/wt）で存在する。さらなる例において、無水ラクトースは組成物の約５５％（wt/wt）で存在する。別の例において、無水ラクトースは組成物の約５４．８％（wt/wt）で存在する。さらなる例において、無水ラクトースは組成物の約５４．７９％（wt/wt）で存在する。なお別の例において、無水ラクトースは組成物の約５４．７１％（wt/wt）で存在する。なおさらなる例において、無水ラクトースは組成物の約５４．５６％（wt/wt）で存在する。
【００３１】
本発明の組成物はさらにステアリン酸マグネシウムを含み、１実施形態において約０．２５％〜約０．５％（wt/wt）である。さらなる実施形態において、組成物は約０．２５％（wt/wt）のステアリン酸マグネシウムを含む。別の実施形態において、組成物は約０．３７５％（wt/wt）のステアリン酸マグネシウムを含む。別の実施形態において、組成物は約０．５％（wt/wt）のステアリン酸マグネシウムを含む。なお別の実施形態において、組成物は約０．３７％（wt/wt）のステアリン酸マグネシウムを含む。ステアリン酸マグネシウムは、顆粒外在性形態および／または顆粒内在性形態にて存在し得る。
【００３２】
１実施形態において、本発明の組成物は、組成物の約４０％（wt/wt）での結晶セルロース；組成物の約４％（wt/wt）でのクロスカルメロースナトリウム；組成物の約０．３７％（wt/wt）での顆粒内在性のステアリン酸マグネシウム；組成物の約５４％〜約５５％（wt/wt）での顆粒内在性の無水ラクトース；組成物の約０．１０％（wt/wt）での顆粒内在性のミクロ化エデト酸カルシウム二ナトリウム水和物；および組成物の約０．５％（wt/wt）での顆粒内在性のミクロ化チオ硫酸ナトリウム５水和物を含む。
【００３３】
別の実施形態において、さらに組成物は、組成物の約４０％（wt/wt）の顆粒内在性の結晶セルロース；組成物の約２％（wt/wt）の顆粒内在性のクロスカルメロースナトリウム；組成物の約０．１９％（wt/wt）の顆粒内在性のステアリン酸マグネシウム；組成物の約５４％〜約５５％（wt/wt）の顆粒内在性の無水ラクトース；組成物の約０．１０％（wt/wt）の顆粒内在性のミクロ化エデト酸カルシウム二ナトリウム水和物；および組成物の約０．５％（wt/wt）の顆粒内在性のミクロ化チオ硫酸ナトリウム５水和物を含み得る。組成物はさらに、組成物の約２％（wt/wt）の顆粒外在性のクロスカルメロースナトリウムおよび組成物の約０．１９％（wt/wt）の顆粒外在性のステアリン酸マグネシウムを含み得る。
【００３４】
さらなる実施形態において、本発明の組成物は、約０．１５％（wt/wt）のミクロ化タナプロゲット、約４０％（wt/wt）の結晶セルロース、約５４．８７％（wt/wt）の無水ラクトース、約４％（wt/wt）のクロスカルメロースナトリウム、約０．３８％（wt/wt）のステアリン酸マグネシウム、約０．１％（wt/wt）のミクロ化ＥＤＴＡ、および約０．５％（wt/wt）のミクロ化チオ硫酸ナトリウム５水和物を提供する。
【００３５】
なお別の実施形態において、本発明の組成物は、約０．２３％（wt/wt）のミクロ化タナプロゲット、約４０％（wt/wt）の結晶セルロース、約５４．７９％（wt/wt）の無水ラクトース、約４％（wt/wt）のクロスカルメロースナトリウム、約０．３８％（wt/wt）のステアリン酸マグネシウム、約０．１％（wt/wt）のミクロ化ＥＤＴＡ、および約０．５％（wt/wt）のミクロ化チオ硫酸ナトリウム５水和物を提供する。
【００３６】
さらなる実施形態において、本発明の組成物は、約０．３１％（wt/wt）のミクロ化タナプロゲット、約４０％（wt/wt）の結晶セルロース、約５４．７１％（wt/wt）の無水ラクトース、約４％（wt/wt）のクロスカルメロースナトリウム、約０．３８％（wt/wt）のステアリン酸マグネシウム、約０．１％（wt/wt）のミクロ化ＥＤＴＡ、および約０．５％（wt/wt）のミクロ化チオ硫酸ナトリウム５水和物を提供する。
【００３７】
なお別の実施形態において、本発明の組成物は、約０．４６％（wt/wt）のミクロ化タナプロゲット、約４０％（wt/wt）の結晶セルロース、約５４．５６％（wt/wt）の無水ラクトース、約４％（wt/wt）のクロスカルメロースナトリウム、約０．３８％（wt/wt）のステアリン酸マグネシウム、約０．１％（wt/wt）のミクロ化ＥＤＴＡ、および約０．５％（wt/wt）のミクロ化チオ硫酸ナトリウム５水和物を提供する。
【００３８】
本発明の組成物の調製方法に関する限定なしに、適切なミクロ化タナプロゲット組成物の例が表１に提供される。
【表１】
【００３９】
適切なミクロ化タナプロゲット組成物のなおさらなる例が表２に提供される。
【表２】
【００４０】
適切なミクロ化タナプロゲット組成物の別の例が表３に提供される。
【表３】
【００４１】
適切なミクロ化タナプロゲット組成物のなおさらなる例が表４に提供される。
【表４】
【００４２】
本発明の組成物は、ミクロ化タナプロゲット、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ミクロ化チオ硫酸ナトリウム５水和物、無水ラクトース、ミクロ化エデト酸カルシウム二ナトリウム水和物、およびステアリン酸マグネシウムを混合することによって調製される。１実施形態において、組成物はそれら成分を水と湿式混合することによって調製される。組成物の成分はまた、当業者に測定される場合およびプロセスの必要要件として、顆粒外在性形態であっても顆粒内在性形態であってもよい。
【００４３】
種々の装置を利用して本発明のプロセスを実施し得、それら装置としては、とりわけ小サイズ、中サイズおよび大サイズの袋、種々のサイズのスクリーン（篩）、およびブレンダーが挙げられる。
【００４４】
プロセスはまた、組成物を粉末成形する（compact）工程および／または粉砕工程を含めることができ、代表的には当業者により選択されるコンパクターおよびミルを使用する。粉砕工程は代表的に種々のサイズの粒子（すなわち、巨大粒子、粉末および微細粉末）について実施され、より好ましくより均一な粒子サイズを得る。粉砕工程は、分離工程、再利用工程（recycling）および篩過工程をいくつか含み、所望の粒子サイズを達成し得る。乾燥工程は一般に当業者により選択される適切な乾燥器具（例えば、流動床ドライヤー）を使用して実施される。
【００４５】
さらなる実施形態において、本発明の組成物は、この組成物を賦形剤により希釈することによって調製され得る。希釈に有用な賦形剤としては以下に記載されるものが挙げられ、そしてＭＣＣ、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを挙げることができる。
【００４６】
より少量のタナプロゲットを含む組成物は、本発明に従いより多量のタナプロゲットを含む組成物を希釈することによって調製され得る。１実施形態において、０．０１ｍｇのタナプロゲットを含む組成物は、０．１ｍｇ、０．１５ｍｇ、０．２ｍｇまたは０．３ｍｇのタナプロゲットを含む組成物を希釈することによって調製され、望ましくは０．１０ｍｇのタナプロゲットを含む組成物を希釈することによって調製される。別の実施形態において、０．１ｍｇのタナプロゲットを含む組成物は、０．１５ｍｇ、０．２ｍｇまたは０．３ｍｇのタナプロゲットを含む組成物を希釈することによって調製される。なおさらなる実施形態において、０．１５ｍｇのタナプロゲットを含む組成物は、０．２ｍｇまたは０．３ｍｇのタナプロゲットを含む組成物を希釈することによって調製される。さらに別の実施形態において、０．２ｍｇのタナプロゲットを含む組成物は、０．３ｍｇのタナプロゲットを含む組成物を希釈することによって調製される。別の実施形態において、より多量のタナプロゲットを含む組成物を希釈することによって調製される本発明の組成物は、ＭＣＣ、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびラクトースを用いて希釈される。
【００４７】
１実施形態において、本発明の組成物は、組成物の希釈を可能にするのに最適なサイズの粒子（例えば、約１００μｍ以下の粒子）を含む。組成物の粒子サイズは代表的に、種々のサイズのスクリーンに固形組成物を通過させることにより測定される。１実施形態において、約３６％の粒子は約１８０μｍ以上である。別の実施形態において、約４６％の粒子は約１２５μｍ以上である。さらなる実施形態において、約７５％の粒子は約４５μｍ以上である。さらに別の実施形態において、約２５％の粒子は約４５μｍ未満である。
【００４８】
組成物の粒子が最適サイズより大きい場合、かつ同粒子が未だカプセル中にカプセル充填されていない場合、同粒子はとりわけ、さらなる粉砕工程および篩過工程に供されてその粒子サイズを低減させることができる。
【００４９】
プロセスは代表的に、経口投与に適した形態へと組成物を圧縮する工程を含み、代表的には錠剤またはカプレットである。錠剤またはカプレットへと圧縮される場合、当業者は、本発明における使用に適した打錠機またはカプレット圧縮機を容易に選択することができる。そのような圧縮機の１例としては、とりわけＳｔｏｋｅｓ（登録商標）Ｂ２ Ｔａｂｌｅｔ Ｐｒｅｓｓが挙げられる。
【００５０】
本発明に従って調製される錠剤は、必要に応じてカプセルにカプセル充填され得る。１実施形態において、カプセルはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）カプセルである。このカプセルは必要に応じて錠剤をその中に入れたままシールすることができるか、または錠剤を含むカプセルに増量剤を添加することができる。１実施形態において、増量剤としては顆粒外在性のクロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムが挙げられる。さらなる実施形態において、増量剤を添加する前にカプセル中に錠剤が入れられる。
【００５１】
必要に応じて、錠剤またはカプレットはフィルムコーティングされる。適切なフィルムコーティングは当業者に公知である。例えば、フィルムコーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコールおよびこれらの組み合わせなどの適切なポリマーの中から選択することができる。他の適切なフィルムコーティングは、当業者に容易に選択され得る。１実施形態において、錠剤またはカプレットは、OpadryTMシールコートによりコーティングされる。さらなる実施形態において、錠剤またはカプレットは、OpadryTMBlueシールコートによりコーティングされる。利用される場合、フィルムコートの重量パーセントは一般に、錠剤またはカプレットの２％（wt/wt）〜６％（wt/wt）の範囲にある。１実施形態において、フィルムコートの重量パーセントは錠剤またはカプレットの約３．５％（wt/wt）である。コーティングの乾燥工程は、従来の手段、例えば流動床ドライヤーを用いて達成される。
【００５２】
本発明に従って調製される場合、組成物を含む錠剤、カプレット、カプセルまたは錠剤入りカプセルは、約９０分後に約８６％〜約９９％のタナプロゲットを放出する。さらなる実施形態において、８５％または約９０％のタナプロゲットが約１５分内に放出される。
【００５３】
（Ｂ．本発明の組成物の安定性）
本発明の組成物は、変動性の温度および湿度において保存したサンプルに関して、約１ヶ月の期間にわたって安定である。本明細書中で使用する場合、用語「安定である」とは、本発明の組成物の分解が約３％未満であることをいう。代表的に、タナプロゲットは組成物中で分解する。１実施形態において、組成物は約２０℃／相対湿度５０％から約４５℃／相対湿度７５％まで安定である。別の実施形態において、本発明の組成物は、温度約２５℃以上かつ相対湿度約６０％以上において１ヶ月超にわたって分解するのが約３％未満である。
【００５４】
本発明の組成物は、低温で保存することができ、１実施形態においては約５℃の温度で保存され得る。組成物はまた、水、大気および湿度なしに保存され得る。しかしながら、室温における保存、とりわけ大気中の条件下での保存は、組成物の全体的な安定性に影響を与えない。
【００５５】
（Ｃ．本発明の組成物の追加成分）
他の適切な成分を本発明の組成物に添加することができる。但し、同成分は既に存在しているわけではなく、当業者に容易に明らかとなるであろう。代表的に、追加成分は不活性であり、組成物の必要成分の機能を妨害しない。従って、本発明の組成物はさらに、とりわけ、他のアジュバント、シロップ、エリキシル、希釈剤、結合剤、滑沢剤、界面活性剤、顆粒化剤、分解剤（disintegrating agent）、軟化剤、金属キレート剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、増量剤、崩壊剤（disintegrant）、およびそれらの組み合わせを含み得る。
【００５６】
アジュバントとしては、非限定的に、矯味矯臭剤、着色剤、保存剤および補充の酸化防止剤（これらとしては、アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）およびブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）が挙げられ得る）が挙げられ得る。
【００５７】
結合剤としては、非限定的に、とりわけ以下が挙げられ得る：セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、非結晶セルロース、ポリプロピルピロリドン、ポリビニルピロリドン（ポビドン、ＰＶＰ）、ゼラチン、アラビアゴムおよびアカシアゴム、ポリエチレングリコール、デンプン、糖（例えば、ショ糖、カオリン、デキストロースおよびラクトース）、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、ゼラチン、カゼイン、レシチン（ホスファチド）、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、セチルエステルワックス、デキストレート、デキストリン、モノオレイン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリン、ポリオキシエチレンアルキルエステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンステアリン酸、ポリビニルアルコール、ならびにゼラチン。１実施形態において、結合剤はポビドンである。
【００５８】
滑沢剤としては、とりわけ、軽質無水ケイ酸、タルク、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリルフマル酸ナトリウム（sodium stearyl furamate）が挙げられ得る。１実施形態において、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。
【００５９】
顆粒化剤としては、非限定的に、とりわけ二酸化ケイ素、デンプン、炭酸カルシウム、ペクチン、クロスポビドン、およびポリプラスドンが挙げられ得る。
【００６０】
分解剤または崩壊剤としては、とりわけ、デンプン、カルボキシメチルセルロース、置換ヒドロキシプロピルセルロース、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、クエン酸カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルファー化デンプン、またはクロスポビドンが挙げられ得る。
【００６１】
軟化剤としては、非限定的に、ステアリルアルコール、ミンクオイル、セチルアルコール、オレイルアルコール、ラウリル酸イソプロピル、ポリエチレングリコール、オリーブ油、ワセリン、パルミチン酸、オレイン酸、およびミリスチン酸ミリスチルが挙げられ得る。
【００６２】
界面活性剤としては、ポリソルビン酸、ソルビタンエステル、ポロキサマー（poloxamer）またはラウリル硫酸ナトリウムが挙げられ得る。１実施形態において、界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウムである。
【００６３】
金属キレート剤としては、生理学的に許容可能なキレート剤を挙げることができ、エデト酸、リンゴ酸またはフマル酸が挙げられる。１実施形態において、金属キレート剤はエデト酸である。
【００６４】
また、ｐＨ調整剤を利用して、タナプロゲットを含む溶液のｐＨを約４〜約６に調節することができる。１実施形態において、タナプロゲットを含む溶液のｐＨは、約４．６のｐＨに調整される。ｐＨ調整剤としては生理学的に許容可能な薬剤を挙げることができ、クエン酸、アスコルビン酸、フマル酸、またはリンゴ酸、およびそれらの塩が挙げられる。１実施形態において、ｐＨ調整剤はクエン酸である。
【００６５】
本発明の組成物に使用され得るさらなる増量剤としては、マンニトール、リン酸カルシウム、アルファー化デンプンおよびショ糖が挙げられる。
【００６６】
（Ｄ．組成物を使用する方法）
本発明はさらに、患者にタナプロゲットを送達する方法を提供し、ここでこの方法は、本発明に従ってミクロ化タナプロゲットの投与単位を投与する工程を含む。
【００６７】
タナプロゲットの投薬量要件は、提示される症状の重篤度および処置されている特定の被験体に基づき変動し得る。処置は最適用量のタナプロゲットよりも少ない小さな投薬量で開始され得る。その後、この投薬量は、その状況下で最適な効果に至るまで増加される。正確な投薬量は、処置される被験体個々が受ける体験に基づき、投薬する医者によって決定される。一般に、本発明の組成物は最も望ましくは、許容できない損害性の（harmful）副作用も有害な（deleterious）副作用も引き起こすことなく有効な結果を概ねもたらす濃度にて投与される。例えば、ミクロ化タナプロゲットの有効量は、一般に、例えば約１ｍｇ、約０．１５ｍｇ、約０．２ｍｇまたは約０．３ｍｇである。
【００６８】
従って、ミクロ化タナプロゲットを含むこれらの組成物は、避妊およびホルモン補充療法に有効である。この組成物はまた、避妊、ならびに子宮筋層類線維腫（uterine myometrial fibroid）、良性前立腺肥大、良性および悪性の新生物疾患、機能不全性出血、子宮平滑筋種、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣症候群、および下垂体、子宮内膜、腎臓、卵巣、乳房、結腸および前立腺の癌および腺癌ならびに他のホルモン依存性腫瘍の処置および／または予防に有用であり、それらに有用な医薬の調製に有用である。この組成物のさらなる使用としては、食物摂取の刺激が挙げられる。
【００６９】
本発明の組成物は、患者に対する送達に適切な投薬単位に形成される。適切な投薬単位としては、経口投薬単位、例えば、直接圧縮錠、カプレット、カプセル、粉末、懸濁物、ミクロカプセル、分散性粉末、顆粒、懸濁物、シロップ、エリキシル、およびエアロゾルが挙げられる。１実施形態において、本発明の組成物は、錠剤またはカプレットに圧縮され、これは必要に応じてカプセルに加えられるか、または組成物は直接カプセルに加えられる。本発明の組成物はまた、他の適切な経路による送達のために処方することができる。これらの投与単位は、本明細書中に記載される方法および当業者に公知の方法を使用して容易に調製される。
【００７０】
ミクロ化タナプロゲットを含む固体形態（錠剤、カプレットおよびカプセルが挙げられる）は、上記の成分とタナプロゲットとを乾式混合することにより形成することができる。１実施形態において、本発明で利用されるカプセルとしては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）カプセルまたはハードシェルのゼラチンカプセルが挙げられる。別の実施形態において、タナプロゲットを含む本発明の錠剤またはカプセルはフィルムコーティングされる。適切なフィルムコーティングは当業者に公知である。例えば、フィルムコーティングは、ポリマーの中から、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、およびこれらの組み合わせから選択することができる。より望ましい錠剤またはカプセルの重量としては、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇもしくは約３００ｍｇの錠剤またはカプセルが挙げられる。しかしながら、当業者に決定される場合、より小さな重量またはより大きな重量の錠剤またはカプセルを利用することができる。
【００７１】
薬学的有効量のタナプロゲットは、組成物の成分、送達様式、処置される状態の重篤度、患者の年齢および体重、ならびにその組成物中に使用される他の任意の活性成分に依存して変動し得る。投薬量レジメンもまた、最適な治療応答をもたらすように調節することができる。いくつかの分割用量（例えば、１日あたり２〜４回の分割用量）が毎日送達され得るか、または単回用量が送達され得る。しかしながら、この用量は、治療状態の緊急性により必要性を示される場合、比率を低減しても増加してもよい。１実施形態において、送達は毎日ベース、１週間ベース、または１ヶ月ベースである。別の実施形態において、送達は、毎日の送達である。毎日の投薬量はまた、定期的な送達に基づき、低下されても上昇されてもよい。
【００７２】
本発明の組成物が避妊またはホルモン補充療法において使用される場合、とりわけ、１つ以上の他のプロゲステロンレセプターアゴニスト、エストロゲンレセプターアゴニスト、プロゲステロンレセプターアンタゴニスト、および選択的エストロゲンレセプター調節因子と組合せて投与され得ることが企図される。
【００７３】
新生物疾患、癌および腺癌を処置するために利用される場合、本発明の組成物は、当業者により容易に選択され得る１つ以上の化学療法剤と組み合わせて投与することができる。
【００７４】
（Ｅ．本発明のキット）
本発明はまた、ミクロ化タナプロゲットを含むキットまたは包装物を提供する。本発明のキットは、上記で考察した哺乳動物被験体への投与に適したタナプロゲットおよびキャリアを備え得る。１実施形態において、錠剤、カプレットまたはカプセルはブリスターパックに包装され、さらなる実施形態においてはＵｌｔｒｘTM２０００ブリスターパックに包装される。
【００７５】
本発明の組成物を収容するキットまたは包装物は、本明細書中に記載されるレジメンにおける使用のために設計される。１実施形態において、これらのキットは、とりわけ２１日サイクル、２８日サイクル、３０日サイクルまたは３１日サイクルにわたる毎日の経口送達のため、または１日あたり１回の経口送達のために設計される。この組成物が連続的に送達されるべき場合、包装物またはキットは、それぞれの錠剤またはカプレット中に組成物を含み得る。本発明の組成物が一定期間の間断で送達されるべき場合、包装物またはキットは、組成物が送達されない日におけるプラセボを備え得る。
【００７６】
さらなる成分を本発明の組成物と同時投与することができ、それらとしては、妊娠誘発剤、エストロゲン、および選択的エストロゲンレセプター調節因子が挙げられる。
【００７７】
１実施形態において、キットは、サイクルのそれぞれの日に服用されるべき単回の経口処方物または経口処方物の組み合わせを示すように構成され、さらなる実施形態では特定される各日に服用されるべき経口錠剤またはカプレットを備え、そしてさらなる実施形態では、１つの経口錠剤またはカプレットは指示される１日の各投薬量の組合せを含む。
【００７８】
１実施形態において、キットは、２１日サイクル、２８日サイクル、３０日サイクルまたは３１日サイクルにわたる、本発明の組成物の１日投薬量について単一のフェーズ（phase）を含み得る。あるいは、キットは、２８日サイクル、３０日サイクルまたは３１日サイクルのうちの最初の２１日にわたる、本発明の組成物の１日投薬量について単一のフェーズを含み得る。キットはまた、３０日サイクルまたは３１日サイクルのうちの最初の２８日にわたる、本発明の組成物の１日投薬量について単一のフェーズを含み得る。
【００７９】
さらなる実施形態において、キットは、２１日サイクル、２８日サイクル、３０日サイクルまたは３１日サイクルにわたる、本発明の組成物および妊娠誘発剤の１日投薬量について単一の組合せのフェーズを含み得る。あるいは、キットは、２８日サイクル、３０日サイクルまたは３１日サイクルの最初の２１日にわたる、本発明の組成物および妊娠誘発剤の１日投薬量について単一の組合せのフェーズを含み得る。キットはまた、３０日サイクルまたは３１日サイクルの最初の２８日にわたる、本発明の組成物および妊娠誘発剤の１日投薬量について単一の組合せのフェーズを含む。
【００８０】
別の実施形態において、２８日キットは、本発明の組成物の１４〜２８回の１日投薬量単位の第一フェーズ；妊娠誘発剤の１〜１１回の１日投薬量単位の第二フェーズ；および必要に応じて、このサイクルの残りの日に対する経口の薬学的に許容可能なプラセボの第三フェーズを含み得る。
【００８１】
なおさらなる実施形態において、２８日キットは、本発明の組成物の１４〜２１回の１日投薬量単位の第一フェーズ；妊娠誘発剤の１〜１１回の１日投薬量単位の第二フェーズ；および必要に応じて、そのサイクルの残りの日に対する経口の薬学的に許容可能なプラセボの第三フェーズを含み得る。
【００８２】
別の実施形態において、２８日キットは、本発明の組成物の１８〜２１回の１日投薬量単位の第一フェーズ；妊娠誘発剤の１〜７回の１日用量単位の第二フェーズ；および必要に応じて、その２８日サイクルの残りの０〜９日の各日に対する経口の薬学的に許容可能なプラセボを含み得る。
【００８３】
なおさらなる実施形態において、２８日キットは、本発明の組成物の２１回の１日投薬量単位の第一フェーズ；妊娠誘発剤の２２〜２４日目の間の３回の１日投薬量単位の第二フェーズ；および必要に応じて、２５〜２８日目の各日に対する経口の薬学的に許容可能なプラセボの４回の１日投薬量単位の第三フェーズを含み得る。
【００８４】
別の実施形態において、２８日キットは、約３５μｇ〜約１５０μｇのレボノルゲストレルと妊娠誘発活性が等しい妊娠誘発剤についての１４〜２１回の１日投薬量単位の第一フェーズ；本発明の組成物についての１〜１１回の１日投薬量単位の第二フェーズ；および必要に応じて、抗プロゲスチンもプロゲスチンもエストロゲンも投与されないそのサイクルの残りの日に対する経口の薬学的に許容可能なプラセボの第三フェーズを含み得る。
【００８５】
さらなる実施形態において、２８日キットは、約３５μｇ〜約１００をμｇのレボノルゲストレルと妊娠誘発活性が等しい妊娠誘発剤の１４〜２１回の１日投薬量単位の第一フェーズ；本発明の組成物についての１〜１１回の１日投薬量単位の第二フェーズ；および必要に応じて、抗プロゲスチンもプロゲスチンもエストロゲンも投与されないそのサイクルの残りの日に対する経口の薬学的に許容可能なプラセボの第三フェーズを含み得る。
【００８６】
１実施形態において、タナプロゲットの１日投薬量は、それが送達される特定の各フェーズの中で固定されたままである。さらなる実施形態において、記載の１日用量単位が記載の順番で送達され得、この第一フェーズは順に第二フェーズおよび第三フェーズへと続けられる。各々のレジメンを用いるコンプライアンスを容易にするのを助けるため、さらなる実施形態において、キットがサイクルの最終日のために記されるプラセボを備えることも、好ましい。
【００８７】
経口使用のための医薬品を分配する使用のため、多くの包装物またはキットが当該分野で公知である。１実施形態において、包装物は２８日のサイクルの各日に対する指標を有し、さらなる実施形態において包装物はラベルの付いたブリスター包装物であるか、ダイヤル式ディスペンサー包装物であるか、またはボトルである。
【００８８】
キットはさらに、本発明のタナプロゲット組成物を投与するための指示書を備え得る。
【００８９】
以下の実施例は、本発明を例示するために提供され、本発明の範囲を制限しない。当業者は、特定の試薬および条件が以下の実施例に概説されているが、改変がなされ得、これら改変が本発明の本質および範囲に包含されると意味されることを、理解する。
【実施例】
【００９０】
（実施例１−ミクロ化タナプロゲットの調製）
タナプロゲットを、米国特許出願公開第２００５／０２７２７０２号（２００５年１２月８日公開）に従って調製し、U-10 Comilミルを使用して粉砕し、EZFH−1.4フィーダーを取付けたMC50 Jetpharma Micronizerを使用してミクロ化した。サンプル全体の５０％にわたって分布する約１５μｍ未満の粒子サイズ、望ましくは約１０μｍ未満について、粒子サイズを定期的に試験した。このミクロ化タナプロゲットを三重にしたポリ袋を入れたファイバードラムに詰めた。最も外側の袋の間に乾燥剤を挿入し、この袋内の大気を窒素ガスで置換した。
【００９１】
（実施例２−ミクロ化タナプロゲットを含む組成物および錠剤の調製）
この例は、表５の成分を使用したミクロ化タナプロゲットを含む錠剤の調製を提供する。
【表５】
ミクロ化タナプロゲットを含む錠剤を、以下の造粒に従って調製した。表６を参照のこと。成分の総wt/wt％が１００％を超える場合、組成物中の無水ラクトースの量を増減することによって無水ラクトースの量を調節した。
【表６】
【００９２】
結晶セルロース（ＭＣＣ）および無水ラクトースを、増強バーを取付けた適切なサイズのＰＫ−ブレンダー中で増強バーを作動させずに１分間混合した。第二の分量の無水ラクトースをキャニスターに加え、このキャニスターを１分間旋回させて、キャニスターの壁に無水ラクトースを振りかけた（dust）。ミクロ化タナプロゲット、チオ硫酸ナトリウムおよびＥＤＴＡをこのキャニスターに添加し、１分間混合した。次いでこのキャニスターの内容物をＰＫ−ブレンダーに入れて空にした。無水ラクトースの１分量を使用して空にしたキャニスターを１分間リンスし、次いでＰＫ−ブレンダーに移した。このＰＫ−ブレンダーにクロスカルメロースナトリウムを加えた。残るＭＣＣおよび無水ラクトースをこのＰＫブレンダーに加えた。このブレンダーを、増強バーの有無により、特定量の時間の間、適切な混合速度（ブレンダーのサイズに依存する）で混合した（例えば、分速２０回転（ｒｐｍ）で増強バーを未作動にして１３分間、その後、増強バーを作動させて４分、その後増強バーを未作動にして１分）。顆粒内在分のステアリン酸マグネシウムをＰＫ−ブンレンダーに加え、増強バーを作動させずに２分間混合した。工程８からのブレンドをＰＫブレンダーから二重のポリ袋で内張りした（double poly-lined）コンテナの中に取り出した。次いでこのブレンドを、Alexanderwerkローラーコンパクターを使用して、粉末成形して（compact）粉砕した。粉砕した材料を適切なサイズのＰＫ−ブレンダーに移し、１分間混合した。顆粒外在分のクロスカルメロースナトリウムをＰＫ−ブレンダーに加え、そして増強バーを作動させずに１０分間混合した。顆粒外在分のステアリン酸マグネシウムをそのブレンダーに加え、増強バーを作動させずに２分間混合した。このブレンドをＰＫ−ブレンダーから取り出し、タールを塗った（tarred）二重のポリ袋で内張りした容器に入れた。このようにして、その最終ブレンドを、１周7/32''（0.2187''）改良型窪み器具を取付けた回転打錠圧縮機を使用して、６８ｍｇ錠剤へと圧縮することにより錠剤を調製した。
【００９３】
OpadryTMII Blueを撹拌しながら水にゆっくりと加えることによりOpadryTMII Blue懸濁物を最初に調製することによるフィルムコーティング懸濁物を使用して、この錠剤をコーティングした。この錠剤をコーティング器の適切なサイズのパンに載せ、そして十分なフィルムコーティング懸濁物を適用して、錠剤あたり約３．５％の平均乾燥コーティング重量をもたらした。
【００９４】
（実施例３−タナプロゲット組成物中のＭＣＣ濃度、クロスカルメロースナトリウム濃度およびステアリン酸マグネシウム濃度の変動）
この実施例において、タナプロゲット、ＥＤＴＡ、チオ硫酸ナトリウム、無水ラクトース、ならびに変動量のＭＣＣ、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを含む１０種の組成物を、実施例２に記載の手順に従いそして表７および表８に記載の成分を使用して調製した。組成物の残分は、表８に記されるように、無水ラクトースを使用して総量１００％（wt/wt）を得るように調節した。
【表７】
【表８】
【００９５】
（実施例４−タナプロゲット組成物中の賦形剤の濃度の変動）
この実施例において、固定量のタナプロゲットおよびＥＤＴＡ、ならびに変動量のＭＣＣ、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、チオ硫酸ナトリウム、無水ラクトースおよびシステインを含む１２種の組成物を、表９に記載の成分および以下に記される手順を使用して調製した。
【００９６】
５０％のＭＣＣおよび４０％の無水ラクトースを４０番メッシュのスクリーンに通し、ＰＫ−ブレンダーに移し、１分間混合した。１０％のラクトースを袋に加え、チオ硫酸ナトリウム、システイン、ＥＤＴＡと混合し、４０番メッシュのスクリーンに通し、ＭＣＣを収容するＰＫブレンダーに加えた。タナプロゲットを別の袋に加え、混合し、４０番メッシュのスクリーンに通してＰＫブレンダーに加えた。１０％のラクトースを４０番のスクリーンに通し、これを使用してタナプロゲットを収容するバッグをリンスし、そしてＰＫブレンダーに加えた。クロスカルメロースナトリウムを４０番のスクリーンに通してブレンダーに加えた。残りのＭＣＣおよびラクトースも４０番スクリーンに通してブレンダーに加えた。
【００９７】
ブレンダー内の原料を、増強バーなしに１２分間ブレンドし、その後増強バー付きで３分ブレンドし、次いで増強バーなしにさらに１分間撹拌した。ステアリン酸マグネシウムを４０番スクリーンに通し、ブレンダーに加え、これを混合した。次いで、ＰＫ−ブレンダーからのブレンドを、Alexanderwerkローラーコンパクターおよびミルを稼動させて使用して、ローラーコンパクターにかけ（roller compacted）、粉砕した。
【００９８】
粉末成形および粉砕された顆粒をＰＫ−ブレンダーに移し、混合した。顆粒外在分のクロスカルメロースナトリウムを４０番メッシュのスクリーンに通し、ＰＫブレンダーに加え、そして混合した。顆粒外在分のステアリン酸マグネシウムを４０番メッシュのスクリーンに通し、ＰＫ−ブレンダーに加え、混合して最終ブレンドとした。
【００９９】
このブレンドを、7/32''改良型窪みＢ器具を取付けたKorsh XL100打錠機を使用して６８ｍｇ錠に圧縮した。錠剤をまた、２０％ Opadry II blueの分散物によりコーティングした。
【表９】
【０１００】
（実施例５−タナプロゲット組成物における酸化防止剤濃度の変動）
本実施例において、ミクロ化タナプロゲット、ＭＣＣ、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに変動量のチオ硫酸ナトリウムおよびＥＤＴＡを含む３種の組成物を、実施例２に記載の手順に従い、そして表１０および表１１に記載の成分を使用して調製した。この組成物の残分を、表１１に示されるように無水ラクトースを使用して総量１００％（wt/wt）となるように調節した。
【表１０】
【０１０１】
本明細書中に列挙した全ての文書は、本明細書中で参考として援用される。本発明は、特定の好ましい実施形態を参照して記載されているが、本発明の本質から逸脱することなく改変がなされ得ることが理解される。このような改変は、添付の特許請求の範囲に帰することが意図される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ミクロ化タナプロゲットまたはその薬学的に許容可能な塩、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、無水ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、ミクロ化エデト酸カルシウム二ナトリウム水和物、およびミクロ化チオ硫酸ナトリウム５水和物を含む顆粒内在物を含む、医薬組成物。
【請求項２】
顆粒外在性のクロスカルメロースナトリウムおよび顆粒外在性のステアリン酸マグネシウムさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記ミクロ化タナプロゲットの粒子が約１０μｍ未満である、請求項１または請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記ミクロ化チオ硫酸ナトリウム５水和物の粒子が約３１μｍ未満である、請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
前記ミクロ化エデト酸カルシウム二ナトリウム水和物の粒子が約３５μｍ未満である、請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
温度約２５℃以上および相対湿度約６０％以上において１ヶ月より長い期間にわたって分解するのが約３％未満である、請求項１〜５のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
前記タナプロゲットが前記組成物の約０．１５％〜約０．５０％（wt/wt）を構成する、請求項１〜６のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
前記タナプロゲットが前記組成物の約０．１５％（wt/wt）を構成する、請求項１〜７のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】
前記タナプロゲットが前記組成物の約０．２３％（wt/wt）を構成する、請求項１〜７のいずれかに記載の組成物。
【請求項１０】
前記タナプロゲットが前記組成物の約０．３１％（wt/wt）を構成する、請求項１〜７のいずれかに記載の組成物。
【請求項１１】
前記タナプロゲットが前記組成物の約０．５％（wt/wt）を構成する、請求項１〜７のいずれかに記載の組成物。
【請求項１２】
前記顆粒内在性の結晶セルロースが前記組成物の約４０％（wt/wt）を構成する、請求項１〜１１のいずれかに記載の組成物。
【請求項１３】
前記顆粒内在性のクロスカルメロースナトリウムが前記組成物の約２％（wt/wt）を構成する、請求項１〜１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項１４】
前記顆粒内在性のステアリン酸マグネシウムが前記組成物の約０．１９％（wt/wt）を構成する、請求項１〜１３のいずれかに記載の組成物。
【請求項１５】
前記顆粒内在性の無水ラクトースが前記組成物の約５４％〜約５５％（wt/wt）を構成する、請求項１〜１４のいずれかに記載の組成物。
【請求項１６】
前記顆粒内在性のミクロ化エデト酸カルシウム二ナトリウム水和物が前記組成物の約０．１０％（wt/wt）を構成する、請求項１〜１５のいずれかに記載の組成物。
【請求項１７】
前記顆粒内在性のミクロ化チオ硫酸ナトリウム５水和物が前記組成物の約０．５％（wt/wt）を構成する、請求項１〜１６のいずれかに記載の組成物。
【請求項１８】
前記顆粒外在性のクロスカルメロースナトリウムが前記組成物の約２％（wt/wt）を構成する、請求項２〜１７のいずれかに記載の組成物。
【請求項１９】
前記顆粒外在性のステアリン酸マグネシウムが前記組成物の約０．１９％を構成する、請求項２〜１８のいずれかに記載の組成物。
【請求項２０】
前記組成物の粒子が約１００μｍ未満である、請求項１に記載の組成物。
【請求項２１】
約０．１５％（wt/wt）のミクロ化タナプロゲットまたは薬学的に許容可能なその塩、約４０％（wt/wt）の結晶セルロース、約４％（wt/wt）のクロスカルメロースナトリウム、約５４．８７％（wt/wt）の無水ラクトース、約０．３８％（wt/wt）のステアリン酸マグネシウム、約０．１％（wt/wt）のミクロ化エデト酸カルシウム二ナトリウム水和物、および約０．５％（wt/wt）のミクロ化チオ硫酸ナトリウム５水和物を含む、医薬組成物。
【請求項２２】
約０．２３％（wt/wt）のミクロ化タナプロゲットまたは薬学的に許容可能なその塩、約４０％（wt/wt）の結晶セルロース、約４％（wt/wt）のクロスカルメロースナトリウム、約５４．７９％（wt/wt）の無水ラクトース、約０．３８％（wt/wt）のステアリン酸マグネシウム、約０．１％（wt/wt）のミクロ化エデト酸カルシウム二ナトリウム水和物、および約０．５％（wt/wt）のミクロ化チオ硫酸ナトリウム５水和物を含む、医薬組成物。
【請求項２３】
約０．３１％（wt/wt）のミクロ化タナプロゲットまたは薬学的に許容可能なその塩、約４０％（wt/wt）の結晶セルロース、約４％（wt/wt）のクロスカルメロースナトリウム、約５４．７１％（wt/wt）の無水ラクトース、約０．３８％（wt/wt）のステアリン酸マグネシウム、約０．１％（wt/wt）のミクロ化エデト酸カルシウム二ナトリウム水和物、および約０．５％（wt/wt）のミクロ化チオ硫酸ナトリウム５水和物を含む、医薬組成物。
【請求項２４】
約０．４６％（wt/wt）のミクロ化タナプロゲットまたは薬学的に許容可能なその塩、約４０％（wt/wt）の結晶セルロース、約４％（wt/wt）のクロスカルメロースナトリウム、約５４．５６％（wt/wt）の無水ラクトース、約０．３８％（wt/wt）のステアリン酸マグネシウム、約０．１％（wt/wt）のミクロ化エデト酸カルシウム二ナトリウム水和物、および約０．５％（wt/wt）のミクロ化チオ硫酸ナトリウム５水和物を含む、医薬組成物。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれかに記載の組成物を含む錠剤。
【請求項２６】
請求項２５に記載の錠剤を含む１日投薬量単位を備える薬学的パック。
【請求項２７】
ミクロ化タナプロゲットまたは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物を調製するためのプロセスであって、ミクロ化タナプロゲット、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ミクロ化チオ硫酸ナトリウム５水和物、無水ラクトース、ミクロ化エデト酸カルシウム二ナトリウム水和物、およびステアリン酸マグネシウムを混合する工程を含む、プロセス。
【請求項２８】
組成物を粉末形成する工程および粉砕する工程をさらに含む、請求項２７に記載のプロセス。
【請求項２９】
前記組成物が錠剤へと圧縮される、請求項２７または請求項２８に記載のプロセス。
【請求項３０】
前記タナプロゲットの約９０％が前記錠剤から放出される、請求項２９に記載のプロセス。
【請求項３１】
前記錠剤が１００ｍｇ錠、１５０ｍｇ錠、２００ｍｇ錠または３００ｍｇ錠である、請求項２７〜３０のいずれかに記載のプロセス。
【請求項３２】
前記錠剤をコーティングする工程をさらに含む、請求項２７〜３１のいずれかに記載のプロセス。
【請求項３３】
前記コーティングがＯｐａｄｒｙTMＩＩ Ｂｌｕｅコーティングおよび水を含む、請求項３２に記載のプロセス。
【請求項３４】
前記コーティングを乾燥させる工程をさらに含む、請求項３２または請求項３３に記載のプロセス。
【請求項３５】
前記組成物をカプセルに加える工程をさらに含む、請求項２７〜３４のいずれかに記載のプロセス。
【請求項３６】
前記タナプロゲットの約９０％が前記カプセルから放出される、請求項３５に記載のプロセス。
【請求項１】
ミクロ化タナプロゲットまたはその薬学的に許容可能な塩、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、無水ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、ミクロ化エデト酸カルシウム二ナトリウム水和物、およびミクロ化チオ硫酸ナトリウム５水和物を含む顆粒内在物を含む、医薬組成物。
【請求項２】
顆粒外在性のクロスカルメロースナトリウムおよび顆粒外在性のステアリン酸マグネシウムさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記ミクロ化タナプロゲットの粒子が約１０μｍ未満である、請求項１または請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記ミクロ化チオ硫酸ナトリウム５水和物の粒子が約３１μｍ未満である、請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
前記ミクロ化エデト酸カルシウム二ナトリウム水和物の粒子が約３５μｍ未満である、請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
温度約２５℃以上および相対湿度約６０％以上において１ヶ月より長い期間にわたって分解するのが約３％未満である、請求項１〜５のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
前記タナプロゲットが前記組成物の約０．１５％〜約０．５０％（wt/wt）を構成する、請求項１〜６のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
前記タナプロゲットが前記組成物の約０．１５％（wt/wt）を構成する、請求項１〜７のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】
前記タナプロゲットが前記組成物の約０．２３％（wt/wt）を構成する、請求項１〜７のいずれかに記載の組成物。
【請求項１０】
前記タナプロゲットが前記組成物の約０．３１％（wt/wt）を構成する、請求項１〜７のいずれかに記載の組成物。
【請求項１１】
前記タナプロゲットが前記組成物の約０．５％（wt/wt）を構成する、請求項１〜７のいずれかに記載の組成物。
【請求項１２】
前記顆粒内在性の結晶セルロースが前記組成物の約４０％（wt/wt）を構成する、請求項１〜１１のいずれかに記載の組成物。
【請求項１３】
前記顆粒内在性のクロスカルメロースナトリウムが前記組成物の約２％（wt/wt）を構成する、請求項１〜１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項１４】
前記顆粒内在性のステアリン酸マグネシウムが前記組成物の約０．１９％（wt/wt）を構成する、請求項１〜１３のいずれかに記載の組成物。
【請求項１５】
前記顆粒内在性の無水ラクトースが前記組成物の約５４％〜約５５％（wt/wt）を構成する、請求項１〜１４のいずれかに記載の組成物。
【請求項１６】
前記顆粒内在性のミクロ化エデト酸カルシウム二ナトリウム水和物が前記組成物の約０．１０％（wt/wt）を構成する、請求項１〜１５のいずれかに記載の組成物。
【請求項１７】
前記顆粒内在性のミクロ化チオ硫酸ナトリウム５水和物が前記組成物の約０．５％（wt/wt）を構成する、請求項１〜１６のいずれかに記載の組成物。
【請求項１８】
前記顆粒外在性のクロスカルメロースナトリウムが前記組成物の約２％（wt/wt）を構成する、請求項２〜１７のいずれかに記載の組成物。
【請求項１９】
前記顆粒外在性のステアリン酸マグネシウムが前記組成物の約０．１９％を構成する、請求項２〜１８のいずれかに記載の組成物。
【請求項２０】
前記組成物の粒子が約１００μｍ未満である、請求項１に記載の組成物。
【請求項２１】
約０．１５％（wt/wt）のミクロ化タナプロゲットまたは薬学的に許容可能なその塩、約４０％（wt/wt）の結晶セルロース、約４％（wt/wt）のクロスカルメロースナトリウム、約５４．８７％（wt/wt）の無水ラクトース、約０．３８％（wt/wt）のステアリン酸マグネシウム、約０．１％（wt/wt）のミクロ化エデト酸カルシウム二ナトリウム水和物、および約０．５％（wt/wt）のミクロ化チオ硫酸ナトリウム５水和物を含む、医薬組成物。
【請求項２２】
約０．２３％（wt/wt）のミクロ化タナプロゲットまたは薬学的に許容可能なその塩、約４０％（wt/wt）の結晶セルロース、約４％（wt/wt）のクロスカルメロースナトリウム、約５４．７９％（wt/wt）の無水ラクトース、約０．３８％（wt/wt）のステアリン酸マグネシウム、約０．１％（wt/wt）のミクロ化エデト酸カルシウム二ナトリウム水和物、および約０．５％（wt/wt）のミクロ化チオ硫酸ナトリウム５水和物を含む、医薬組成物。
【請求項２３】
約０．３１％（wt/wt）のミクロ化タナプロゲットまたは薬学的に許容可能なその塩、約４０％（wt/wt）の結晶セルロース、約４％（wt/wt）のクロスカルメロースナトリウム、約５４．７１％（wt/wt）の無水ラクトース、約０．３８％（wt/wt）のステアリン酸マグネシウム、約０．１％（wt/wt）のミクロ化エデト酸カルシウム二ナトリウム水和物、および約０．５％（wt/wt）のミクロ化チオ硫酸ナトリウム５水和物を含む、医薬組成物。
【請求項２４】
約０．４６％（wt/wt）のミクロ化タナプロゲットまたは薬学的に許容可能なその塩、約４０％（wt/wt）の結晶セルロース、約４％（wt/wt）のクロスカルメロースナトリウム、約５４．５６％（wt/wt）の無水ラクトース、約０．３８％（wt/wt）のステアリン酸マグネシウム、約０．１％（wt/wt）のミクロ化エデト酸カルシウム二ナトリウム水和物、および約０．５％（wt/wt）のミクロ化チオ硫酸ナトリウム５水和物を含む、医薬組成物。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれかに記載の組成物を含む錠剤。
【請求項２６】
請求項２５に記載の錠剤を含む１日投薬量単位を備える薬学的パック。
【請求項２７】
ミクロ化タナプロゲットまたは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物を調製するためのプロセスであって、ミクロ化タナプロゲット、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ミクロ化チオ硫酸ナトリウム５水和物、無水ラクトース、ミクロ化エデト酸カルシウム二ナトリウム水和物、およびステアリン酸マグネシウムを混合する工程を含む、プロセス。
【請求項２８】
組成物を粉末形成する工程および粉砕する工程をさらに含む、請求項２７に記載のプロセス。
【請求項２９】
前記組成物が錠剤へと圧縮される、請求項２７または請求項２８に記載のプロセス。
【請求項３０】
前記タナプロゲットの約９０％が前記錠剤から放出される、請求項２９に記載のプロセス。
【請求項３１】
前記錠剤が１００ｍｇ錠、１５０ｍｇ錠、２００ｍｇ錠または３００ｍｇ錠である、請求項２７〜３０のいずれかに記載のプロセス。
【請求項３２】
前記錠剤をコーティングする工程をさらに含む、請求項２７〜３１のいずれかに記載のプロセス。
【請求項３３】
前記コーティングがＯｐａｄｒｙTMＩＩ Ｂｌｕｅコーティングおよび水を含む、請求項３２に記載のプロセス。
【請求項３４】
前記コーティングを乾燥させる工程をさらに含む、請求項３２または請求項３３に記載のプロセス。
【請求項３５】
前記組成物をカプセルに加える工程をさらに含む、請求項２７〜３４のいずれかに記載のプロセス。
【請求項３６】
前記タナプロゲットの約９０％が前記カプセルから放出される、請求項３５に記載のプロセス。
【公表番号】特表２００８−５３９２５６（Ｐ２００８−５３９２５６Ａ）
【公表日】平成２０年１１月１３日（２００８．１１．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５０９０８７（Ｐ２００８−５０９０８７）
【出願日】平成１８年４月２６日（２００６．４．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１５８３７
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１１６５１４
【国際公開日】平成１８年１１月２日（２００６．１１．２）
【出願人】（５９１０１１５０２）ワイス (573)
【氏名又は名称原語表記】Ｗｙｅｔｈ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１１月１３日（２００８．１１．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年４月２６日（２００６．４．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１５８３７
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１１６５１４
【国際公開日】平成１８年１１月２日（２００６．１１．２）
【出願人】（５９１０１１５０２）ワイス (573)
【氏名又は名称原語表記】Ｗｙｅｔｈ
【Ｆターム（参考）】
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