ミトコンドリア標的化抗腫瘍剤、ならびに望ましくない細胞増殖に関連する障害の処置のためにそれらを作製および使用する方法が記載される。一つの局面において、本発明は、式A-Bを有する組成物、または薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、Aは分子シャペロン阻害剤であり、Bはミトコンドリア浸透性部分であり、AとBとは任意で連結部分によって連結している。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式を含む組成物、または薬学的に許容されるその塩:
A-B
式中、Aは分子シャペロン阻害剤であり、Bはミトコンドリア浸透性部分であり、AとBとは任意で連結部分によって連結しており、ここで、Aがシェファーディン（shepherdin）またはその断片である場合、BはアンテナペディアヘリックスIIIホメオドメイン細胞浸透性ペプチド(ANT)またはその断片ではない。
【請求項２】
Aが、アンサマイシンクラスHsp90阻害剤; ゲルダナマイシン類似体Hsp90阻害剤; プリン骨格クラスHsp90阻害剤; レゾルシノールHsp90阻害剤; およびマクロラクトン-Hsp90阻害剤からなる群より選択される小分子である、請求項1記載の組成物。
【請求項３】
AがHsp90のペプチド阻害剤である、請求項1記載の組成物。
【請求項４】
Aが、SEQ ID NO：2(His-Ser-Ser-Gly-Cys)を含むシェファーディンペプチドである、請求項1記載の組成物。
【請求項５】
Aが、Hsp90に結合しかつそれを阻害するSEQ ID NO：1と少なくとも95%同一の配列を含むペプチドである、請求項3記載の組成物。
【請求項６】
Bがミトコンドリア浸透性ペプチドである、請求項1記載の組成物。
【請求項７】
Bが、マイトフュージンペプチド、ミトコンドリア標的化シグナルペプチド、TATペプチド、ANTペプチド、VP22ペプチドまたはPep-1ペプチドからなる群より選択される、請求項6記載の組成物。
【請求項８】
Bが、RNAミトコンドリア浸透性シグナルである、請求項1記載の組成物。
【請求項９】
Bが、グアニジンリッチペプトイド、グアニジンリッチポリカルバメート、β-オリゴアルギニンおよびプロリンリッチデンドリマーからなる群より選択される、請求項1記載の組成物。
【請求項１０】
Aが17-アリルアミノ-デメトキシゲルダマイシン(17-AAG)を含む、請求項1記載の組成物。
【請求項１１】
Aがラジシコールを含む、請求項1記載の組成物。
【請求項１２】
Aがプリン骨格クラスHsp90阻害剤を含む、請求項1記載の組成物。
【請求項１３】
Aが、17-ジメチルアミノゲルダナマイシンを含む、請求項1記載の組成物。
【請求項１４】
Bが以下である、請求項1記載の組成物:

式中、
R¹はH、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキルまたはR^aR^bR^cSiであり;
R^a、R^bおよびR^cはアルキルまたはアリールより独立して選択され;
nは0、1、2、3、4、5または6である。
【請求項１５】
Bが以下である、請求項1記載の組成物:

式中、
R^a、R^bおよびR^cはアルキルまたはアリールより独立して選択され;
nは1、2または3である。
【請求項１６】
Bが(アリール)₃P-である、請求項1記載の組成物。
【請求項１７】
Bが

である、請求項1記載の組成物。
【請求項１８】
Aが以下である、請求項1記載の組成物:

式中、
R²はH、アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり; R³はH、アルキルであり; R⁴はH、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、OR^dであり、ここでR^dはH、アルキルまたはアリールアルキルである。
【請求項１９】
R²がHまたはアルキルであり; R³がH、アルキルであり; R⁴がHまたはOR^dであり、ここでR^dがH、アルキルである、請求項18記載の組成物。
【請求項２０】
R²がHであり; R³がメチルであり; R⁴がHである、請求項18記載の組成物。
【請求項２１】
BがANTまたはそのミトコンドリア浸透性断片を含む、請求項10〜13のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２２】
AとBとの間に連結部分を含む、請求項1記載の組成物。
【請求項２３】
連結部分がペプチドリンカーおよび化学リンカーからなる群より選択される、請求項22記載の組成物。
【請求項２４】
リンカー部分が二価でありかつアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレンおよびペプチドリンカーからなる群より選択され、ここで該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンの任意の2個の隣接する炭素-炭素結合が、O、NH、S、PR^e、C(O)NR^f、アリーレン、ヘテロシクロアルキレンまたはヘテロアリーレンのうち1つまたは複数で置き換えられていてもよく; ここでR^eおよびR^fがアルキルまたはアリールより独立して選択される、請求項1記載の組成物。
【請求項２５】
リンカー部分が

である、請求項1記載の組成物。
【請求項２６】
リンカー部分がアルキレンである、請求項1記載の組成物。
【請求項２７】
リンカー部分が6個の炭素原子を有するアルキレンである、請求項26記載の組成物。
【請求項２８】
A-Bが以下である、請求項1記載の組成物、または薬学的に許容されるその塩:

式中、R¹はH、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキルまたはR^aR^bR^cSiであり;
R²はH、アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり; R³はH、アルキルであり; R⁴はH、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、OR^dであり、ここでR^dはH、アルキルまたはアリールアルキルであり;
R^a、R^bおよびR^cはアルキルまたはアリールより独立して選択され;
nは包含的に1〜10の整数である。
【請求項２９】
塩がヘキサフルオロリン酸塩である、請求項28記載の組成物。
【請求項３０】
R¹がR^aR^bR^cSiであり、ここでR^a、R^bおよびR^cがアルキルまたはアリールより独立して選択され; R²がHであり; R³がH、アルキルであり; R⁴がHであり; nが1、2、3または4である、請求項26記載の組成物。
【請求項３１】
A-Bが

より選択される、請求項1記載の組成物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３２】
塩がヘキサフルオロリン酸塩である、請求項31記載の組成物。
【請求項３３】
A-Bが以下である、請求項1記載の組成物:

式中、qは1、2、3、4、5または6であり; Xは薬学的に許容される対イオンである。
【請求項３４】
qが3である、請求項33記載の組成物。
【請求項３５】
アリールがフェニルであり、qが3である、請求項33記載の組成物。
【請求項３６】
Xがヘキサフルオロリン酸塩である、請求項33記載の組成物。
【請求項３７】
A-Bが

である、請求項1記載の組成物。
【請求項３８】
がん細胞死を誘発するために十分な量で請求項1〜16のいずれか一項記載のミトコンドリア標的化シャペロン阻害剤を対象に投与する段階を含む、がん細胞死または腫瘍細胞死を誘発するための方法。
【請求項３９】
がんまたは腫瘍を有する対象を同定する段階;
該がんまたは腫瘍の細胞が対照細胞に比べてミトコンドリアにおけるシャペロンの増加した濃度を有するか否かを決定する段階;
ミトコンドリアにおけるシャペロンの増加したレベルを対象が有する場合、式
A-B
を含むミトコンドリア標的化シャペロン阻害剤を哺乳動物に投与する段階であって、式中Aがシャペロン阻害剤であり、Bがミトコンドリア浸透性部分であり、AとBとが任意で連結部分によって連結している、段階
を含む、がん細胞死または腫瘍細胞死を誘発するための方法。
【請求項４０】
少なくとも1つのシャペロンおよびシクロフィリンDを含む試料を与える段階;
試料と試験薬剤とを接触させる段階; ならびに
試験薬剤の存在および非存在下での試料中のシャペロンおよびシクロフィリンDの結合を検出する段階
を含む、シャペロン活性を阻害するための候補薬剤を同定するための方法であって、
結合を阻害する試験薬剤がシャペロン活性を阻害するための候補薬剤である、方法。
【請求項４１】
シャペロンがHsp60、HspA9、Hsp90またはTRAP-1である、請求項40記載の方法。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４−１】

【図１４−２】

【図１４−３】

【図１５】

【図１６】

【図１７】

【図１８】

【図１９】

【図２０】

【公表番号】特表２０１１−５０１７３１（Ｐ２０１１−５０１７３１Ａ）
【公表日】平成２３年１月１３日（２０１１．１．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５２４２４７（Ｐ２０１０−５２４２４７）
【出願日】平成２０年９月１０日（２００８．９．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０７５８９５
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０３６０９２
【国際公開日】平成２１年３月１９日（２００９．３．１９）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＷＩＮＤＯＷＳ
【出願人】（５０５２３１６５９）ユニバーシティ　オブ　マサチューセッツ (23)
【Ｆターム（参考）】