ミューオピオイド受容体拮抗剤としての８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン化合物
本発明は、式（Ｉ）：
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＡおよびＧは、明細書で定義する通りである）で表わされる新規な８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩または溶媒和物を提供し、これらは、ミューオピオイド受容体での拮抗剤である。また、本発明は、このような化合物を含む医薬組成物、ミューオピオイド受容体活性に関連する状態を治療するための、該化合物の使用方法、および該化合物を製造するために有用な方法および中間体も提供する。
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＡおよびＧは、明細書で定義する通りである）で表わされる新規な８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩または溶媒和物を提供し、これらは、ミューオピオイド受容体での拮抗剤である。また、本発明は、このような化合物を含む医薬組成物、ミューオピオイド受容体活性に関連する状態を治療するための、該化合物の使用方法、および該化合物を製造するために有用な方法および中間体も提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩または溶媒和物
（式中、
Ｒ１は、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａおよび−ＣＨ２ＯＨから選択され；
Ａは、Ｃ１−４アルキレニルであり；
Ｒ２は、Ｃ３−１２シクロアルキルまたはＣ６−１０アリールであり、ここで、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびＣ６−１０アリールは、それぞれ場合によっては、１個の−ＯＲａで、１または２個のハロで、２または３個のハロで置換されている１または２個のＣ１−３アルキルで、あるいは１、２、３または４個のＣ１−３アルキルで置換され；
Ｇは、Ｃ１−４アルキレニルであり；
Ｒ３は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂから選択され；
Ｒ４は、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルであり、
（ここで、
Ｃ３−６シクロアルキルは、場合によっては、１個の−ＯＲａで置換され、
Ｃ１−６アルキルは、場合によっては、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＣＮ、Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルから選択される１または２個の置換基で、または１個の−Ｄ−（ＣＨ２）ｊ−Ｒ７で置換され、
ここで、Ｄは
【化２】
であり、
ｊは１、２または３であり、ｎは、１または２であり、ｐは、１または２であり、
Ｒ６は、場合によってはＲ７で置換されているＣ１−３アルキルであり、
Ｒ７は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂまたは−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂである）；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、ベンゾ［１．３］ジオキソールまたは−（ＣＨ２）ｑ−フェニルであり、
（ここで、フェニルは、場合によっては、ハロ、−ＯＲａ、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシから選択される１または２個の置換基で置換され、
ここで、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシは、場合によっては、２または３個のハロで置換され、
ｑは、０、１または２である）；
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒｃは、Ｃ１−３アルキルであり；
ただし、Ｒ２が、４位で置換されているフェニルである場合は、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４（式中、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａで置換されているＣ１−４アルキルである）ではない）。
【請求項２】
Ｒ２が、Ｃ３−１２シクロアルキルまたはＣ６−１０アリール（ここで、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびＣ６−１０アリールは、それぞれ場合によっては、１個の−ＯＲａ、１または２個のハロ、または場合によっては２または３個のハロで置換されている１または２個のＣ１−３アルキルで置換されている）であり；
Ｒ３が、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５から選択され；
Ｒ４が、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ１−６アルキル
（ここで、
Ｃ１−６アルキルは、場合によっては、１または２個の−ＯＲａ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｄ−（ＣＨ２）ｊ−Ｒ７およびフェニルから選択される１個の置換基で置換されている）であり；
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素またはＣ１−３アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、−ＯＲａまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂである請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチルおよびフェニルから選択され、ここで、シクロヘキシルおよびフェニルは、それぞれ場合によっては、１または２個のハロ、または２または３個のハロで置換されたＣ１−３アルキルで置換されている請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ａが、−（ＣＨ２）２−または−ＣＨ２−であり、Ｇが、−（ＣＨ２）２−または−ＣＨ２−である請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂから選択され；
Ｒ４が、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ１−６アルキル
（ここで、
Ｃ３−６シクロアルキルは、場合によっては、１個の−ＯＲａで置換され、
Ｃ１−６アルキルは、場合によっては、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＮ、Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルから選択される１または２個の置換基で置換されている）であり；
Ｒ６は、場合によってはＲ７（ここで、Ｒ７は−Ｃ（Ｏ）ＯＲａである）で置換されたＣ１−３アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５であり、
Ｒ５が、Ｃ１−４アルキル、ベンゾ［１．３］ジオキソールまたは−（ＣＨ２）ｑ−フェニル（ここで、ｑは、０または１であり、フェニルは、場合によっては、クロロ、フルオロ、−ＯＨおよび−ＯＣＦ２から選択される１または２個の置換基で置換されている）である請求項１記載の化合物。
【請求項８】
式（Ｉ’）：
【化３】
の請求項１記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩または溶媒和物
（式中、
Ｒ２は、シクロヘキシルまたはフェニル（ここで、シクロヘキシルおよびフェニルは、それぞれ場合によっては、１または２個のハロで置換されている）であり；
Ｒ４は、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ１−４アルキル（ここで、
Ｃ３−６シクロアルキルは、場合によっては、１個の−ＯＲａで置換され、
Ｃ１−４アルキルは、場合によっては、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＮＲａＲｂ、−ＣＮおよびＣ３−６シクロアルキルから選択される１または２個の置換基で置換され、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素またはＣ１−３アルキルであり、Ｒ６は、Ｃ１−３アルキルである）である）。
【請求項９】
Ｒ４が、場合によっては、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３および−ＮＨ（ＣＨ３）２から選択される１または２個の置換基で置換されているＣ１−４アルキルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、シクロヘキシルまたは４，４−ジフルオロシクロヘキシルであり、Ｒ４が、１または２個の−ＯＨで置換されているＣ１−２アルキルである請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物が、
３−エンド−（８−｛２−［シクロヘキシルメチル−（２−ヒドロキシアセチル）−アミノ］−エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［ベンジル−（２−ヒドロキシアセチル）−アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［シクロヘキシルメチル−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［シクロヘキシルメチル−（２−メタンスルホニル−アセチル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［（２−ヒドロキシアセチル）フェネチルアミノ］−エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシルメチル）−（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−｛８−［２−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１−シクロヘキシルメチルウレイド）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−ベンズアミド；
３−エンド−｛８−［２−（１−シクロヘキシルメチル−３−イソプロピルウレイド）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛３−［シクロヘキシルメチル−（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］プロピル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［シクロヘキシルメチル−（４−ジメチルアミノ−ブチリル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［ベンジル−（２−メタンスルホニルアセチル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［（２，６−ジフルオロベンジル）−（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［（２−メタンスルホニルアセチル）−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［（２，６−ジフルオロベンジル）−（２−メタンスルホニルアセチル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛３−［ベンジル−（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］−プロピル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシルメチル）−（２−メタンスルホニルアセチル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］−エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［（３−フルオロベンジル）−（２−メタンスルホニル−アセチル）−アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−（２−メタンスルホニル−アセチル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［（４−フルオロシクロヘキシルメチル）−（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］−エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［（２−ヒドロキシアセチル）−（５−ヒドロキシ−トリシクロ［３．３．１．１（３，７）］デカン−２−イルメチル）−アミノ］−エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［シクロヘキシルメチル−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルアミノ−プロピオニル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［（２，６−ジフルオロベンジル）−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニル）−アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［（２，６−ジフルオロベンジル）−（２−メトキシアセチル）−アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［（２，６−ジフルオロベンジル）−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニル）アミノ］−エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［（２−シアノアセチル）−（２，６−ジフルオロベンジル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［（２，６−ジフルオロベンジル）−（トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボニル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［シクロペンチルメチル−（２−メタンスルホニルアセチル）−アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［シクロペンチルメチル−（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］−エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［ベンジル−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（Ｓ）−ヒドロキシブチリル）アミノ］−エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［ベンジル−（２，２−ジメチルプロピオニル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［ベンジル−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［ベンジル−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−オキソプロピル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛３−［ベンジル−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニル）−アミノ］プロピル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［シクロヘキシルメチル−（（Ｓ）−４−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシ−ブチリル）−アミノ］−エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［シクロヘキシルメチル−（３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロピオニル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−２−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシルメチル）−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニル）−アミノ］エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−２−［シクロヘキシルメチル−（（Ｓ）−２，４−ジヒドロキシブチリル）アミノ］エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；および
３−エンド−（８−｛２−［シクロヘキシルメチル−（４−ヒドロキシ−ブチリル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
から選択される請求項１に記載の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩または溶媒和物。
【請求項１２】
前記化合物が、
３−エンド−（８−｛２−［シクロヘキシルメチル−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシルメチル）−（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミド；および
３−エンド−（８−２−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシルメチル）−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニル）−アミノ］エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
から選択される請求項１１に記載の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩または溶媒和物。
【請求項１３】
前記化合物が、３−エンド−（８−｛２−［シクロヘキシルメチル−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミドグリコレートである請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物が、３−エンド−（８−｛２−［シクロヘキシルメチル−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミドオキサレートである請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物と、医薬的に許容しうる担体とを含む医薬組成物。
【請求項１６】
式（Ｉ）
【化４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＡおよびＧは、請求項１に規定した通りである）の化合物または医薬的に許容しうる塩、あるいはその溶媒和物または保護された誘導体を製造するためのプロセスであって、
式（ＩＩ）：
【化５】
の化合物を、式：Ｒ４ａＣ（Ｏ）−Ｌの化合物、または式：Ｒ５−Ｎ＝Ｃ＝Ｏの化合物（式中、Ｒ４ａは、Ｒ４、またはＲ４の保護された形態であり、Ｌは、脱離基であり、あるいはＲ４ａＣ（Ｏ）−Ｌは、カルボン酸またはカルボン酸塩である）と反応させる工程、または
（ｂ）式（ＩＩＩ）：
【化６】
の化合物を、式（ＸＶＩＩ）：
【化７】
の化合物と反応させる工程と、
（ｃ）場合によっては、Ｒ４ａから保護基を除去し、式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容しうる塩、あるいはその溶媒和物または保護された誘導体を得る工程と、
を含むプロセス。
【請求項１７】
式（ＩＩ）：
【化８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ＡおよびＧは、請求項１で定義する通りである）の化合物、またはその塩。
【請求項１８】
Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり；
Ｒ２が、シクロヘキシルまたはフェニル（ここで、シクロヘキシルおよびフェニルは、それぞれ場合によっては、１または２個のハロで置換されている）であり；
Ｇが−ＣＨ２−であり；
Ａが−ＣＨ２−である請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
式（ＩＩＩ）：
【化９】
（式中、Ｒ１は、−ＯＲａまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂである）の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１が、−ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
治療に使用するための請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
ミューオピオイド受容体活性に関連する哺乳類における疾患または医学状態の処置のための医薬品を製造するための請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２３】
前記疾患または状態が、オピオイド誘発性腸機能障害または術後イレウスである請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
ミューオピオイド受容体を含む生物学的系または生物学的試料を研究する方法であって、
（ａ）該生物学的系または生物学的試料を、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物と接触させる工程と、
（ｂ）該生物学的系または生物学的試料に対する該化合物によって生じた影響を測定する工程と、
を含む、方法。
【請求項２５】
ミューオピオイド受容体活性に関連する医学状態を有する哺乳類を治療する方法であって、医薬的に許容しうる担体と、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物とを含む医薬組成物の治療的に有効な量を、該哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項２６】
前記医学状態が、オピオイド誘発性腸機能障害および術後イレウスから選択される請求項２５に記載の方法。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩または溶媒和物
（式中、
Ｒ１は、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａおよび−ＣＨ２ＯＨから選択され；
Ａは、Ｃ１−４アルキレニルであり；
Ｒ２は、Ｃ３−１２シクロアルキルまたはＣ６−１０アリールであり、ここで、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびＣ６−１０アリールは、それぞれ場合によっては、１個の−ＯＲａで、１または２個のハロで、２または３個のハロで置換されている１または２個のＣ１−３アルキルで、あるいは１、２、３または４個のＣ１−３アルキルで置換され；
Ｇは、Ｃ１−４アルキレニルであり；
Ｒ３は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂから選択され；
Ｒ４は、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルであり、
（ここで、
Ｃ３−６シクロアルキルは、場合によっては、１個の−ＯＲａで置換され、
Ｃ１−６アルキルは、場合によっては、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＣＮ、Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルから選択される１または２個の置換基で、または１個の−Ｄ−（ＣＨ２）ｊ−Ｒ７で置換され、
ここで、Ｄは
【化２】
であり、
ｊは１、２または３であり、ｎは、１または２であり、ｐは、１または２であり、
Ｒ６は、場合によってはＲ７で置換されているＣ１−３アルキルであり、
Ｒ７は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂまたは−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂである）；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、ベンゾ［１．３］ジオキソールまたは−（ＣＨ２）ｑ−フェニルであり、
（ここで、フェニルは、場合によっては、ハロ、−ＯＲａ、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシから選択される１または２個の置換基で置換され、
ここで、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシは、場合によっては、２または３個のハロで置換され、
ｑは、０、１または２である）；
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒｃは、Ｃ１−３アルキルであり；
ただし、Ｒ２が、４位で置換されているフェニルである場合は、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４（式中、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａで置換されているＣ１−４アルキルである）ではない）。
【請求項２】
Ｒ２が、Ｃ３−１２シクロアルキルまたはＣ６−１０アリール（ここで、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびＣ６−１０アリールは、それぞれ場合によっては、１個の−ＯＲａ、１または２個のハロ、または場合によっては２または３個のハロで置換されている１または２個のＣ１−３アルキルで置換されている）であり；
Ｒ３が、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５から選択され；
Ｒ４が、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ１−６アルキル
（ここで、
Ｃ１−６アルキルは、場合によっては、１または２個の−ＯＲａ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｄ−（ＣＨ２）ｊ−Ｒ７およびフェニルから選択される１個の置換基で置換されている）であり；
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素またはＣ１−３アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、−ＯＲａまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂである請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチルおよびフェニルから選択され、ここで、シクロヘキシルおよびフェニルは、それぞれ場合によっては、１または２個のハロ、または２または３個のハロで置換されたＣ１−３アルキルで置換されている請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ａが、−（ＣＨ２）２−または−ＣＨ２−であり、Ｇが、−（ＣＨ２）２−または−ＣＨ２−である請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂから選択され；
Ｒ４が、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ１−６アルキル
（ここで、
Ｃ３−６シクロアルキルは、場合によっては、１個の−ＯＲａで置換され、
Ｃ１−６アルキルは、場合によっては、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＮ、Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルから選択される１または２個の置換基で置換されている）であり；
Ｒ６は、場合によってはＲ７（ここで、Ｒ７は−Ｃ（Ｏ）ＯＲａである）で置換されたＣ１−３アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５であり、
Ｒ５が、Ｃ１−４アルキル、ベンゾ［１．３］ジオキソールまたは−（ＣＨ２）ｑ−フェニル（ここで、ｑは、０または１であり、フェニルは、場合によっては、クロロ、フルオロ、−ＯＨおよび−ＯＣＦ２から選択される１または２個の置換基で置換されている）である請求項１記載の化合物。
【請求項８】
式（Ｉ’）：
【化３】
の請求項１記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩または溶媒和物
（式中、
Ｒ２は、シクロヘキシルまたはフェニル（ここで、シクロヘキシルおよびフェニルは、それぞれ場合によっては、１または２個のハロで置換されている）であり；
Ｒ４は、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ１−４アルキル（ここで、
Ｃ３−６シクロアルキルは、場合によっては、１個の−ＯＲａで置換され、
Ｃ１−４アルキルは、場合によっては、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＮＲａＲｂ、−ＣＮおよびＣ３−６シクロアルキルから選択される１または２個の置換基で置換され、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素またはＣ１−３アルキルであり、Ｒ６は、Ｃ１−３アルキルである）である）。
【請求項９】
Ｒ４が、場合によっては、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３および−ＮＨ（ＣＨ３）２から選択される１または２個の置換基で置換されているＣ１−４アルキルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、シクロヘキシルまたは４，４−ジフルオロシクロヘキシルであり、Ｒ４が、１または２個の−ＯＨで置換されているＣ１−２アルキルである請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物が、
３−エンド−（８−｛２−［シクロヘキシルメチル−（２−ヒドロキシアセチル）−アミノ］−エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［ベンジル−（２−ヒドロキシアセチル）−アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［シクロヘキシルメチル−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［シクロヘキシルメチル−（２−メタンスルホニル−アセチル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［（２−ヒドロキシアセチル）フェネチルアミノ］−エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシルメチル）−（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−｛８−［２−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１−シクロヘキシルメチルウレイド）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−ベンズアミド；
３−エンド−｛８−［２−（１−シクロヘキシルメチル−３−イソプロピルウレイド）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛３−［シクロヘキシルメチル−（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］プロピル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［シクロヘキシルメチル−（４−ジメチルアミノ−ブチリル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［ベンジル−（２−メタンスルホニルアセチル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［（２，６−ジフルオロベンジル）−（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［（２−メタンスルホニルアセチル）−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［（２，６−ジフルオロベンジル）−（２−メタンスルホニルアセチル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛３−［ベンジル−（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］−プロピル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシルメチル）−（２−メタンスルホニルアセチル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］−エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［（３−フルオロベンジル）−（２−メタンスルホニル−アセチル）−アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−（２−メタンスルホニル−アセチル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［（４−フルオロシクロヘキシルメチル）−（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］−エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［（２−ヒドロキシアセチル）−（５−ヒドロキシ−トリシクロ［３．３．１．１（３，７）］デカン−２−イルメチル）−アミノ］−エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［シクロヘキシルメチル−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルアミノ−プロピオニル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［（２，６−ジフルオロベンジル）−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニル）−アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［（２，６−ジフルオロベンジル）−（２−メトキシアセチル）−アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［（２，６−ジフルオロベンジル）−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニル）アミノ］−エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［（２−シアノアセチル）−（２，６−ジフルオロベンジル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［（２，６−ジフルオロベンジル）−（トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボニル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［シクロペンチルメチル−（２−メタンスルホニルアセチル）−アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［シクロペンチルメチル−（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］−エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［ベンジル−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（Ｓ）−ヒドロキシブチリル）アミノ］−エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［ベンジル−（２，２−ジメチルプロピオニル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［ベンジル−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［ベンジル−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−オキソプロピル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛３−［ベンジル−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニル）−アミノ］プロピル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［シクロヘキシルメチル−（（Ｓ）−４−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシ−ブチリル）−アミノ］−エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［シクロヘキシルメチル−（３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロピオニル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−２−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシルメチル）−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニル）−アミノ］エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−２−［シクロヘキシルメチル−（（Ｓ）−２，４−ジヒドロキシブチリル）アミノ］エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；および
３−エンド−（８−｛２−［シクロヘキシルメチル−（４−ヒドロキシ−ブチリル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
から選択される請求項１に記載の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩または溶媒和物。
【請求項１２】
前記化合物が、
３−エンド−（８−｛２−［シクロヘキシルメチル−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシルメチル）−（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミド；および
３−エンド−（８−２−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシルメチル）−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニル）−アミノ］エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
から選択される請求項１１に記載の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩または溶媒和物。
【請求項１３】
前記化合物が、３−エンド−（８−｛２−［シクロヘキシルメチル−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミドグリコレートである請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物が、３−エンド−（８−｛２−［シクロヘキシルメチル−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミドオキサレートである請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物と、医薬的に許容しうる担体とを含む医薬組成物。
【請求項１６】
式（Ｉ）
【化４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＡおよびＧは、請求項１に規定した通りである）の化合物または医薬的に許容しうる塩、あるいはその溶媒和物または保護された誘導体を製造するためのプロセスであって、
式（ＩＩ）：
【化５】
の化合物を、式：Ｒ４ａＣ（Ｏ）−Ｌの化合物、または式：Ｒ５−Ｎ＝Ｃ＝Ｏの化合物（式中、Ｒ４ａは、Ｒ４、またはＲ４の保護された形態であり、Ｌは、脱離基であり、あるいはＲ４ａＣ（Ｏ）−Ｌは、カルボン酸またはカルボン酸塩である）と反応させる工程、または
（ｂ）式（ＩＩＩ）：
【化６】
の化合物を、式（ＸＶＩＩ）：
【化７】
の化合物と反応させる工程と、
（ｃ）場合によっては、Ｒ４ａから保護基を除去し、式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容しうる塩、あるいはその溶媒和物または保護された誘導体を得る工程と、
を含むプロセス。
【請求項１７】
式（ＩＩ）：
【化８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ＡおよびＧは、請求項１で定義する通りである）の化合物、またはその塩。
【請求項１８】
Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり；
Ｒ２が、シクロヘキシルまたはフェニル（ここで、シクロヘキシルおよびフェニルは、それぞれ場合によっては、１または２個のハロで置換されている）であり；
Ｇが−ＣＨ２−であり；
Ａが−ＣＨ２−である請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
式（ＩＩＩ）：
【化９】
（式中、Ｒ１は、−ＯＲａまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂである）の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１が、−ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
治療に使用するための請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
ミューオピオイド受容体活性に関連する哺乳類における疾患または医学状態の処置のための医薬品を製造するための請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２３】
前記疾患または状態が、オピオイド誘発性腸機能障害または術後イレウスである請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
ミューオピオイド受容体を含む生物学的系または生物学的試料を研究する方法であって、
（ａ）該生物学的系または生物学的試料を、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物と接触させる工程と、
（ｂ）該生物学的系または生物学的試料に対する該化合物によって生じた影響を測定する工程と、
を含む、方法。
【請求項２５】
ミューオピオイド受容体活性に関連する医学状態を有する哺乳類を治療する方法であって、医薬的に許容しうる担体と、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物とを含む医薬組成物の治療的に有効な量を、該哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項２６】
前記医学状態が、オピオイド誘発性腸機能障害および術後イレウスから選択される請求項２５に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公表番号】特表２００９−５２８３７１（Ｐ２００９−５２８３７１Ａ）
【公表日】平成２１年８月６日（２００９．８．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５５７４０５（Ｐ２００８−５５７４０５）
【出願日】平成１９年２月２８日（２００７．２．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／００５３８８
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１０３１８７
【国際公開日】平成１９年９月１３日（２００７．９．１３）
【出願人】（５００１５４７１１）セラヴァンス， インコーポレーテッド (129)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年８月６日（２００９．８．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年２月２８日（２００７．２．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／００５３８８
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１０３１８７
【国際公開日】平成１９年９月１３日（２００７．９．１３）
【出願人】（５００１５４７１１）セラヴァンス， インコーポレーテッド (129)
【Ｆターム（参考）】
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