説明

ミリアポロンの全合成

一般式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩、誘導体、プロドラッグもしくは立体異性体であって、(式中、Rで定義した置換基はそれぞれ独立に、H、SiR'3、SOR'、SO2X、C(=O)R'、C(=O)OR'、C(=O)NR'、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはアラルキルからなる群から選択され;基R'は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、アミノアルキル、アリール、アラルキルおよび複素環基から選択され;基R"は、H、OH、OR'、OCOR'、SH、SR'、SOR'、SO2R'、NO2、NH2、NHR'、N(R')2、NHCOR'、N(COR')2、NHSO2R'、CN、ハロゲン、C(=O)H、C(=O)R'、CO2H、CO2R'、CH2OR、置換または非置換アルキル、置換または非置換ハロアルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキリデン、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキルおよび置換または非置換複素芳香族からなる群から選択される)米国特許第5514708号の化合物1、3または4ではない化合物を提供する。この化合物は抗腫瘍活性を有する。合成経路も提供する。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
一般式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩、誘導体、プロドラッグもしくは立体異性体であって、
【化1】

(式中、
Rで定義した置換基はそれぞれ独立に、H、SiR'3、SOR'、SO2R'、C(=O)R'、C(=O)OR'、C(=O)NR'、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはアラルキルからなる群から選択され;
基R'は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、アミノアルキル、アリール、アラルキルおよび複素環基から選択され;
基R"は、H、OH、OR'、OCOR'、SH、SR'、SOR'、SO2R'、NO2、NH2、NHR'、N(R')2、NHCOR'、N(COR')2、NHSO2R'、CN、ハロゲン、C(=O)H、C(=O)R'、CO2H、CO2R'、CH2OR、置換または非置換アルキル、置換または非置換ハロアルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキリデン、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキルおよび置換または非置換複素芳香族からなる群から選択される)
米国特許第5514708号の化合物1、3または4ではない化合物。
【請求項2】
以下の立体化学を有する請求項1に記載の化合物。
【化2】

【請求項3】
R"がCH2OHであり、以下の立体化学:
【化3】

を有し、ケトン異性体とヘミケタール異性体との混合物またはその2種の異性体の1つとして存在することができる請求項1に記載の化合物。
【請求項4】
以下の立体化学を有する請求項3に記載の化合物。
【化4】

【請求項5】
以下の立体化学を有する請求項4に記載の化合物。
【化5】

【請求項6】
以下の立体化学を有する請求項4に記載の化合物。
【化6】

【請求項7】
R"が置換または非置換アルキリデンである請求項1または2に記載の化合物。
【請求項8】
少なくとも1個のR置換基がC(=O)R'である請求項3から6のいずれかに記載の化合物。
【請求項9】
式47のものである請求項8に記載の化合物。
【化7】

【請求項10】
少なくとも1個のR置換基が水素ではない請求項1に記載の化合物。
【請求項11】
水素ではない各基Rが、同じでも異なってもよい保護基である請求項10に記載の化合物。
【請求項12】
次式
【化8】

(式中、R1、R2、R6およびR7はヒドロキシ保護基である)のものである請求項11に記載の化合物。
【請求項13】
式19
【化9】

(式中、R1、R2、R6およびR7はヒドロキシ保護基である)のものである請求項12に記載の化合物。
【請求項14】
式30
【化10】

(式中、R1、R2、R6およびR7はヒドロキシ保護基である)のものである請求項12に記載の化合物。
【請求項15】
R1、R2、R6およびR7が同じ保護基である請求項12から14のいずれかに記載の化合物。
【請求項16】
R1、R2、R6およびR7が、TBS(tBuMe2Si-)、TBDPS(tBuPh2Si-)、TES(Et3Si-)、MOM(CH3OCH2-)、MEM(CH3OCH2CH2OCH2-)、SEM((CH3)3SiCH2CH2OCH2-)およびAc-(CH3CO-)から選択される請求項12から15のいずれかに記載の化合物。
【請求項17】
R1、R2、R6およびR7が、TBS(tBuMe2Si-)およびTBDPS(tBuPh2Si-)から選択される請求項16に記載の化合物。
【請求項18】
次式
【化11】

(式中、R1はヒドロキシ保護基である)のものである請求項11に記載の化合物。
【請求項19】
式20のものである請求項18に記載の化合物。
【化12】

【請求項20】
式31のものである請求項11に記載の化合物。
【化13】

【請求項21】
R1がTBS(tBuMe2Si-)である請求項11から20のいずれかに記載の化合物。
【請求項22】
請求項1から21のいずれかに記載の通りの式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩、誘導体、プロドラッグ、立体異性体もしくはそれらの合成の中間体および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項23】
腫瘍治療用医薬の調製における、請求項1から21のいずれかに記載の通りの式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩、誘導体、プロドラッグもしくは立体異性体の使用。
【請求項24】
請求項1から21のいずれかに記載の通りの有効量の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩、誘導体、プロドラッグもしくは立体異性体を投与することを含む腫瘍の治療方法。
【請求項25】
ケトン異性体とヘミケタール異性体との混合物またはその2種の異性体の1つとして存在することができる式5
【化14】

(式中、
Rで定義した置換基はそれぞれ独立に、H、SiR'3、SOR'、SO2R'、C(=O)R'、C(=O)OR'、C(=O)NR'、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはアラルキルからなる群から選択され、ここで少なくとも1個のRは水素であり、
基R'は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、アミノアルキル、アリール、アラルキルおよび複素環基から選択される)
のミリアポロン化合物の合成方法であって、次式
【化15】

(式中、Rで定義した置換基はそれぞれ独立に、H、SiR'3、SOR'、SO2R'、C(=O)R'、C(=O)OR'、C(=O)NR'、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはアラルキルからなる群から選択され、ここで化合物5で水素になる基Rまたは各基Rは、中間化合物の保護基にあり、基R'は定義した通りである)
の中間化合物から保護基を除去することを含む方法。
【請求項26】
中間化合物の1個を超える基Rが保護基である請求項25に記載の方法。
【請求項27】
式19
【化16】

(式中、R1、R2、R6およびR7はヒドロキシ保護基である)
の化合物から少なくとも1個の保護基を除去することを含む請求項25に記載の方法。
【請求項28】
式30
【化17】

(式中、R1、R2、R6およびR7はヒドロキシ保護基である)の化合物から少なくとも1個の保護基を除去することを含む請求項25に記載の方法。
【請求項29】
R1、R2、R6およびR7が同じ保護基であり、かつ除去される請求項25から28のいずれかに記載の方法。
【請求項30】
式20
【化18】

(式中、R1はヒドロキシ保護基である)の化合物から保護基を除去することを含む請求項25に記載の方法。
【請求項31】
式31
【化19】

(式中、R1はヒドロキシ保護基である)の化合物から保護基を除去することを含む請求項25に記載の方法。
【請求項32】
式I
【化20】

(式中、置換基RおよびR"は請求項1で定義した通りである)のミリアポロン化合物の合成方法であって、ケトン異性体とヘミケタール異性体との混合物またはその2種の異性体の1つとして存在することができる式5
【化21】

(式中、置換基は請求項25で定義した通りである)の化合物の誘導体化を含む方法。
【請求項33】
化合物6から出発するスキーム1
【化22】

(式中、R1、R2、R4、R6およびR7はヒドロキシ保護基である)のステップによって実施する請求項25から32のいずれかに記載の方法。
【請求項34】
化合物6から出発するスキーム2
【化23】

(式中、R1、R2、R4、R6およびR7はヒドロキシ保護基である)のステップによって実施する請求項25から32のいずれかに記載の方法。
【請求項35】
次式の化合物
【化24】

(式中、R1、R2およびR4はヒドロキシ保護基であり、Lはキラリティーを誘導する立体特異的脱離基である)。
【請求項36】
式10のものである請求項35に記載の化合物。
【化25】

【請求項37】
式22のものである請求項35に記載の化合物。
【化26】

【請求項38】
次式の化合物
【化27】

(式中、
R1、R2、R4およびR6はヒドロキシ保護基であり、
R5は、H、SOR'、SO2R'、C(=O)R'、C(=O)OR'、C(=O)NR'、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはアラルキルからなる群から選択され、
R'は請求項1に記載の通りの意味を有する)。
【請求項39】
式14のものである請求項38に記載の化合物。
【化28】

【請求項40】
式26のものである請求項38に記載の化合物。
【化29】

【請求項41】
式13の化合物の鎖伸長を含む式14の化合物の調製方法。
【請求項42】
式25の化合物の鎖伸長を含む式26の化合物の調製方法。
【請求項43】
式18の化合物の鎖伸長を含む式19の化合物の調製方法。
【請求項44】
式29の化合物の鎖伸長を含む式30の化合物の調製方法。
【請求項45】
次式の化合物
【化30】

(式中、R1、R2およびR4はヒドロキシ保護基である)。
【請求項46】
式11のものである請求項45に記載の化合物。
【化31】

【請求項47】
式23のものである請求項45に記載の化合物。
【化32】

【請求項48】
次式の化合物
【化33】

(式中、R1、R2およびR4はヒドロキシ保護基である)。
【請求項49】
式8のものである請求項48に記載の化合物。
【化34】


【公表番号】特表2006−504659(P2006−504659A)
【公表日】平成18年2月9日(2006.2.9)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2004−523987(P2004−523987)
【出願日】平成15年7月30日(2003.7.30)
【国際出願番号】PCT/GB2003/003327
【国際公開番号】WO2004/011458
【国際公開日】平成16年2月5日(2004.2.5)
【出願人】(505036641)ファーマ・マール・エス・アー・ウー (11)
【Fターム(参考)】