説明

ムスカリンレセプターアンタゴニストとしての有用なビフェニル化合物

本発明は、式Iの化合物を提供する:


ここで、a、b、c、m、p、r、R、R、R、R、R、R、WおよびXは、本明細書中で定義したとおりである。式Iの化合物は、ムスカリンレセプターンタゴニストである。本発明はまた、このような化合物を含有する薬学的組成物、このような化合物を調製する方法および中間体、およびこのような化合物を使用して肺障害を治療する方法を提供する。本発明は、ムスカリンレセプターアンタゴニスト活性または抗コリン作用活性を有する新規ビフェニル化合物を提供する。他の特性のうち、本発明の化合物は、吸入により投与したとき、効力が高く全身性副作用が低いうえに作用持続時間が長いことが発見されている。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Iの化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体:
【化1】

ここで:
aは、0または1〜5の整数である;
各Rは、別個に、(1〜4C)アルキル、(2〜4C)アルケニル、(2〜4C)アルキニル、(3〜6C)シクロアルキル、シアノ、ハロ、−OR1a、−C(O)OR1b、−SR1c、−S(O)R1d、−S(O)1e、−NR1f1g、−NR1hS(O)1iおよび−NR1jC(O)R1kから選択される;ここで、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、R1g、R1h、R1i、R1jおよびR1kの各々は、別個に、水素、(1〜4C)アルキルまたはフェニル(1〜4C)アルキルである;
bは、0または1〜4の整数である;
各Rは、別個に、(1〜4C)アルキル、(2〜4C)アルケニル、(2〜4C)アルキニル、(3〜6C)シクロアルキル、シアノ、ハロ、−OR2a、−C(O)OR2b、−SR2c、−S(O)R2d、−S(O)2e、−NR2f2g、−NR2hS(O)2iおよび−NR2jC(O)R2kから選択される;ここで、R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2f、R2g、R2h、R2i、R2jおよびR2kの各々は、別個に、水素、(1〜4C)アルキルまたはフェニル(1〜4C)アルキルである;
Wは、OまたはNWを表わし、ここで、Wは、水素または(1〜4C)アルキルである;
cは、0または1〜5の整数である;
各Rは、別個に、(1〜4C)アルキルを表わすか、または2個のR基は、結合して、(1〜3C)アルキレン、(2〜3C)アルケニレンまたはオキシラン−2,3−ジイルを形成する;
mは、0または1である;
は、水素、(1〜4C)アルキルおよび(3〜4C)シクロアルキルから選択される;
rは、2〜4の整数である;
は、水素、(1〜4C)アルキル、(3〜4C)シクロアルキル、−C(O)(1〜4C)アルキル、−(1〜4C)アルキレンC(O)OR5a、−C(O)ヘテロシクリル、−C(O)CH(NH)(1〜4C)アルキレンQ、−(1〜4C)アルキレンC(O)Z、−C(O)(1〜4C)アルキレンZ、および−S(O)(1〜4C)アルキレンZから選択される;ここで、Qは、窒素含有置換基であり、該窒素含有置換基は、−NR5b5cおよびヘテロアリールから選択される;Zは、窒素含有置換基であり、該窒素含有置換基は、−NR5d5eおよびヘテロシクリルから選択される;R5aは、水素または(1〜4C)アルキルである;R5b、R5c、R5dおよびR5eの各々は、別個に、水素、(1〜4C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキルまたはヒドロキシフェニルを表わし、ここで、(1〜4C)アルキルは、非置換であるか、または1個または2個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、アミド、シアノ、フリル、ヒドロキシルおよびメチルイミダゾリルから選択される;該ヘテロシクリルは、1個または2個の窒素原子を含有し、そして非置換であるか、または1個または2個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ヒドロキシル、アミド、(1〜4C)アルコキシ、オキソ、−S(O)(1〜4C)アルキル、−(CH)O(1〜4C)アルキル、−(1〜4C)アルキレンOH、−NR5f5gまたは−C(O)NR5h5iから選択され、ここで、R5f、R5g、R5hおよびR5iの各々は、別個に、水素または(1〜4C)アルキルを表わす;そして該ヘテロアリールは、1個または2個の窒素原子を含有する;
各Rは、別個に、(1〜4C)アルキル、(2〜4C)アルケニル、(2〜4C)アルキニル、(3〜6C)シクロアルキル、シアノ、ニトロ、ハロ、N,N−ジ(1〜4C)アルキルアミノ(2〜4C)アルコキシ、−OR6a、−C(O)OR6b、−SR6c、−S(O)R6d、−S(O)6eまたは−NR6f6gを表わす;R6a、R6b、R6c、R6d、R6e、R6fおよびR6gの各々は、別個に、水素、(1〜4C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、フェニルまたはフェニル(1〜4C)アルキルであり、ここで、各フェニル基は、非置換であるか、または1個または2個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、(1〜4C)アルキルおよび(1〜4C)アルコキシから選択される;そして
pは、0、1または2である;
は、(1〜3C)アルキレン、−C(O)(1〜3C)アルキレン、(1〜3C)アルキレンC(O)−、−SO−、−SO(1〜3C)アルキレンおよび(1〜3C)アルキレンSO−から選択される;ここで、任意のX中のアルキレン基は、必要に応じて、1個または2個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、(1〜4C)アルキルおよび−NRXaXbから選択される;ここで、RXaおよびRXbは、別個に、水素および(1〜4アルキル)から選択される;
ここで、R、R1a−1k、R、R2a−2k、R、RおよびR6a−6g中の各アルキル基およびアルコキシ基は、必要に応じて、1個〜5個のフルオロ置換基で置換されている、
化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体。
【請求項2】
a、bおよびcがそれぞれ0を表わす、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
WがOを表わす、請求項1に記載の化合物。
【請求項4】
mが0であり、そしてrが3である、請求項1に記載の化合物。
【請求項5】
pが0または1である、請求項1に記載の化合物。
【請求項6】
前記−OH基が、パラ位またはメタ位に位置している、請求項1に記載の化合物。
【請求項7】
が、−CH−、−CHCH−、−CHC(O)−、−C(O)CH(NH)CH−および−SO−から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項8】
が、−CH−および−CHCH−から選択される、請求項7に記載の化合物。
【請求項9】
が、水素またはメチルである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項10】
が、以下から選択される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物:水素;メチル;−C(O)CHおよび−C(O)CHCH;−(1〜4C)アルキレンC(O)OR5aであって、ここで、R5aは、水素またはメチルである;−C(O)ヘテロシクリルであって、ここで、該ヘテロシクリルは、ピロリジニル、ヒドロキシピロリジニルおよびピペリジルから選択される;−C(O)CH(NH)(1〜4C)アルキレンQであって、ここで、Qは、−NHまたはヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、ピリジルおよびイミダゾリルから選択される;−(1〜4C)アルキレンC(O)NR5d5eであって、ここで、R5dおよびR5eの両方は、(1〜4C)アルキルであるか、またはR5dは、水素であり、そしてR5eは、(1〜4C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキルおよびヒドロキシフェニルから選択される;−(1〜3C)アルキレンC(O)ヘテロシクリルであって、ここで、該ヘテロシクリルは、ピペリジルである;−C(O)(1〜3C)アルキレンNR5d5eであって、ここで、R5dおよびR5eの各々は、別個に、水素または(1〜4C)アルキルを表わす;−C(O)(1〜4C)アルキレンヘテロシクリルであって、ここで、該ヘテロシクリルは、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、テトラヒドロピリミジニルおよび1,4−ジアゼパニルから選択される;−S(O)(1〜3C)アルキレンNR5d5eであって、ここで、R5dおよびR5eの各々は、別個に、(1〜4C)アルキルを表わす;および−S(O)(1〜4C)アルキレンヘテロシクリルであって、ここで、該ヘテロシクリルは、ピペリジルおよびピペラジニルから選択される、
化合物。
【請求項11】
が−OR6aであり、ここで、R6aが水素またはメチルである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項12】
a、bおよびcがそれぞれ0を表わす;WがOを表わす;mが0である;そしてXが−CH−または−CHCH−である、請求項1に記載の化合物。
【請求項13】
pが0であるか、またはpが1であり、そしてRがヒドロキシまたはメトキシである、請求項12に記載の化合物。
【請求項14】
前記−OH基が、パラ位に位置している、請求項12または13に記載の化合物。
【請求項15】
前記−OH基が、メタ位に位置している、請求項12または13に記載の化合物。
【請求項16】
以下から選択される、請求項1に記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物:
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−(2−{5−[2−(4−ヒドロキシフェニル)エチルアミノ]ペンチルカルバモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−{2−[5−(4−ヒドロキシベンジルアミノ)ペンチルカルバモイル]エチル}ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−(2−{5−[(4−ヒドロキシベンジル)メチルアミノ]ペンチルカルバモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−{2−[5−(4−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ)ペンチルカルバモイル]エチル}ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−[2−(5−{[2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]メチルアミノ}ペンチルカルバモイル)エチル]ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−(2−{5−[(S)−2−アミノ−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロピオニルアミノ]ペンチルカルバモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−(2−{5−[(R)−2−アミノ−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロピオニルアミノ]ペンチルカルバモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−(2−{[5−(4−ヒドロキシベンジルアミノ)ペンチル]メチルカルバモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−[2−({5−[2−(4−ヒドロキシフェニル)エチルアミノ]ペンチル}メチルカルバモイル)エチル]ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−(2−{5−[2−(3,4−ジヒドロキシフェニル)エチルアミノ]ペンチルカルバモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−[2−(5−{[2−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−2−オキソエチル]メチルアミノ}ペンチルカルバモイル)エチル]ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−{2−[5−(3,4−ジヒドロキシベンジルアミノ)ペンチルカルバモイル]エチル}ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−{2−[5−(3−ヒドロキシ−4−メトキシベンジルアミノ)ペンチルカルバモイル]エチル}ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−(2−{5−[2−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)エチルアミノ]ペンチルカルバモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−{2−[5−(4−ヒドロキシ−3−メトキシベンジルアミノ)ペンチルカルバモイル]エチル}ピペリジン−4−イルエステル;
(3−フルオロビフェニル−2−イル)カルバミン酸 1−{2−[5−(4−ヒドロキシベンジルアミノ)ペンチルカルバモイル]エチル}ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−(2−{5−[アセチル(4−ヒドロキシベンジル)アミノ]ペンチルカルバモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−(2−{5−[(4−ヒドロキシベンジル)プロピオニルアミノ]ペンチルカルバモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
3−[(5−{3−[4−(ビフェニル−2−イルカルバモイルオキシ)ピペリジン−1−イル]プロピオニルアミノ}ペンチル)(4−ヒドロキシベンジル)アミノ]プロピオン酸;
3−[(5−{3−[4−(ビフェニル−2−イルカルバモイルオキシ)ピペリジン−1−イル]プロピオニルアミノ}ペンチル)(4−ヒドロキシベンジル)アミノ]プロピオン酸メチルエステル;
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−(2−{5−[(4−ヒドロキシベンジル)−((S)−ピロリジン−2−カルボニル)アミノ]ペンチルカルバモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−(2−{5−[(4−ヒドロキシベンジル)−((2S,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボニル)アミノ]ペンチルカルバモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イル−カルバミン酸 1−(2−{5−[(4−ヒドロキシベンジル)−((S)−ピペリジン−2−カルボニル)アミノ]ペンチルカルバモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−(2−{5−[((S)−2,6−ジアミノ−ヘキサノイル)(4−ヒドロキシ−ベンジル)アミノ]ペンチルカルバモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−(2−{5−[((R)−2−アミノ−3−ピリジン−4−イルプロピオニル)(4−ヒドロキシベンジル)アミノ]ペンチルカルバモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−(2−{5−[[(S)−2−アミノ−3−(1H−イミダゾール−4−イル)プロピオニル](4−ヒドロキシベンジル)アミノ]ペンチルカルバモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−(2−{5−[(4−ヒドロキシベンジル)−(2−メチルカルバモイルエチル)アミノ]ペンチルカルバモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−(2−{5−[(2−ジメチルカルバモイルエチル)(4−ヒドロキシベンジル)アミノ]ペンチルカルバモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−[2−(5{(4−ヒドロキシベンジル)−[2−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)エチル]アミノ}ペンチルカルバモイル)エチル]ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−[2−(5−{(4−ヒドロキシベンジル)−[2−(4−ヒドロキシベンジルカルバモイル)エチル]アミノ}ペンチルカルバモイル)エチル]ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−(2−{5−[(2−シクロプロピルカルバモイルエチル)(4−ヒドロキシベンジル)アミノ]ペンチルカルバモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−(2−{5−[{2−[(フラン−2−イルメチル)カルバモイル]エチル}(4−ヒドロキシベンジル)アミノ]ペンチルカルバモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−{2−[5−((4−ヒドロキシベンジル)−{2−[2−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)エチルカルバモイル]エチル}アミノ)ペンチルカルバモイル]エチル}ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−(2−{5−[[3−(4−カルバモイルピペリジン−1−イル)−3−オキソプロピル](4−ヒドロキシベンジル)アミノ]ペンチルカルバモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−(2−{5−[(2−アミノアセチル)(4−ヒドロキシベンジル)アミノ]ペンチルカルバモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−(2−{5−[((S)−2−アミノプロピオニル)(4−ヒドロキシベンジル)アミノ]ペンチルカルバモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−(2−{5−[(4−ヒドロキシベンジル)(2−メチルアミノアセチル)アミノ]ペンチルカルバモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−(2−{5−[(2−ジメチルアミノアセチル)(4−ヒドロキシベンジル)アミノ]ペンチルカルバモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−(2−{5−[(4−ジメチルアミノブチリル)(4−ヒドロキシベンジル)アミノ]ペンチルカルバモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−(2−{5−[(2−ジエチルアミノアセチル)(4−ヒドロキシベンジル)アミノ]ペンチルカルバモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−(2−{5−[(4−ジエチルアミノブチリル)(4−ヒドロキシベンジル)アミノ]ペンチルカルバモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−(2−{5−[{2−[ビス−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]アセチル}(4−ヒドロキシベンジル)アミノ]ペンチルカルバモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−(2−{5−[{3−[ビス(2−ヒドロキシ−エチル)アミノ]プロピオニル}(4−ヒドロキシベンジル)アミノ]ペンチルカルバモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−(2−{5−[{4−[ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]ブチリル}(4−ヒドロキシベンジル)アミノ]ペンチルカルバモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−(2−{5−[{3−[(2−シアノエチル)メチルアミノ]プロピオニル}(4−ヒドロキシベンジル)アミノ]ペンチルカルバモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−(2−{5−[{4−[(2−シアノエチル)メチルアミノ]ブチリル}(4−ヒドロキシベンジル)アミノ]ペンチルカルバモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−(2−{5−[[4−(カルバモイルメチルメチルアミノ)ブチリル](4−ヒドロキシベンジル)アミノ]ペンチルカルバモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−(2−{5−[{4−[(フラン−2−イルメチル)アミノ]ブチリル}(4−ヒドロキシベンジル)アミノ]ペンチルカルバモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−(2−{5−[[3−(フラン−2−イルメチルメチルアミノ)プロピオニル](4−ヒドロキシベンジル)アミノ]ペンチルカルバモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−(2−{5−[[4−(フラン−2−イルメチルメチルアミノ)−ブチリル](4−ヒドロキシベンジル)アミノ]ペンチルカルバモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−(2−{5−[{2−[ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エタンスルホニル}(4−ヒドロキシベンジル)アミノ]ペンチルカルバモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−(2−{5−[[2−(4−ジエチルカルバモイル−ピペリジン−1−イル)エタンスルホニル](4−ヒドロキシベンジル)アミノ]ペンチルカルバモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−[2−(5−{(4−ヒドロキシベンジル)[2−(4−ヒドロキシメチルピペリジン−1−イル)エタンスルホニル]アミノ}ペンチルカルバモイル)エチル]ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−[2−(5−{(4−ヒドロキシベンジル)[2−(3−オキソピペラジン−1−イル)エタンスルホニル]アミノ}ペンチルカルバモイル)エチル]ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−[2−(5−{(4−ヒドロキシベンジル)[2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)エタンスルホニル]アミノ}ペンチルカルバモイル)エチル]ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−(2−{5−[(4−ヒドロキシベンジル)(3−ピロリジン−1−イルプロピオニル)アミノ]ペンチルカルバモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−(2−{5−[(4−ヒドロキシベンジル)(4−ピロリジン−1−イルブチリル)アミノ]ペンチルカルバモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−(2−{5−[[4−((R)−2−カルバモイルピロリジン−1−イル)ブチリル](4−ヒドロキシベンジル)アミノ]ペンチルカルバモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−(2−{5−[[4−((2R,5R)−2,5−ビスメトキシメチルピロリジン−1−イル)ブチリル](4−ヒドロキシベンジル)アミノ]ペンチルカルバモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−(2−{5−[(4−ヒドロキシベンジル)(3−ピペリジン−1−イルプロピオニル)アミノ]ペンチルカルバモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−(2−{5−[(4−ヒドロキシベンジル)(4−ピペリジン−1−イルブチリル)アミノ]ペンチルカルバモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−[2−(5−{(4−ヒドロキシベンジル)[2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)アセチル]アミノ}ペンチルカルバモイル)エチル]ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−[2−(5−{(4−ヒドロキシベンジル)[4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ブチリル]アミノ}ペンチルカルバモイル)エチル]ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−[2−(5−{(4−ヒドロキシベンジル)[2−(3−ヒドロキシメチルピペリジン−1−イル)アセチル]アミノ}ペンチルカルバモイル)エチル]ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−(2−{5−[[2−(4−カルバモイルピペリジン−1−イル)アセチル](4−ヒドロキシベンジル)アミノ]ペンチルカルバモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−(2−{5−[[4−(4−カルバモイルピペリジン−1−イル)ブチリル](4−ヒドロキシベンジル)アミノ]ペンチルカルバモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−[2−(5−{(4−ヒドロキシベンジル)[4−(5−オキソ[1,4]ジアゼパン−1−イル)ブチリル]アミノ}ペンチルカルバモイル)エチル]ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−[2−(5−{(4−ヒドロキシベンジル)[4−(4−オキソテトラヒドロピリミジン−1−イル)ブチリル]アミノ}ペンチルカルバモイル)エチル]ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−(2−{5−[[2−(4−エタンスルホニルピペラジン−1−イル)アセチル](4−ヒドロキシベンジル)アミノ]ペンチルカルバモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−(2−{5−[[3−(4−エタンスルホニルピペラジン−1−イル)プロピオニル](4−ヒドロキシベンジル)アミノ]ペンチルカルバモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステル;および
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−(2−{5−[[4−(4−エタンスルホニルピペラジン−1−イル)ブチリル](4−ヒドロキシベンジル)アミノ]ペンチルカルバモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステル。
【請求項17】
以下から選択される、請求項16に記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物:
ビフェニル−2−イルカルバミン酸 1−{2−[5−(4−ヒドロキシベンジルアミノ)ペンチルカルバモイル]エチル}ピペリジン−4−イルエステル。
【請求項18】
薬学的に受容可能なキャリアと、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量とを含有する、薬学的組成物。
【請求項19】
前記組成物が、さらに、βアドレナリン作用性レセプターアゴニスト、ステロイド性抗炎症薬、ホスホジエステラーゼ−4インヒビター、およびそれらの組み合わせから選択される薬剤の治療有効量を含有する、請求項18に記載の薬学的組成物。
【請求項20】
前記組成物が、βアドレナリン作用性レセプターアゴニストおよびステロイド性抗炎症薬の治療有効量を含有する、請求項19に記載の薬学的組成物。
【請求項21】
請求項1〜17のいずれか1項で請求された化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、以下:
(a)式IIの化合物:
【化2】

またはそれらの塩と、式IIIの化合物:
【化3】

とを反応させる工程であって、ここで、Zは、脱離基を表わし、そしてPは、水素原子またはヒドロキシル保護基を表わす;
(b)式IVの化合物:
【化4】

またはそれらの反応性誘導体を、式Vの化合物:
【化5】

とカップリングする工程であって、ここで、Pは、水素原子またはヒドロキシル保護基を表わす;
(c)式VIの化合物:
【化6】

と、式VIIの化合物:
【化7】

とを反応させる工程であって、ここで、Zは、脱離基を表わす;そしてPは、水素原子またはヒドロキシル保護基を表わす;
(d)還元剤の存在下にて、式IIの化合物と、式VIIIの化合物:
【化8】

とを反応させる工程であって、ここで、Pは、水素原子またはヒドロキシル保護基を表わす;または
(e)Xが(1〜3C)アルキレンを表わす式Iの化合物について、還元剤の存在下にて、式VIの化合物と、式IXの化合物:
【化9】

とを反応させる工程であって、ここで、X1aは、結合または(1〜2C)アルキレンを表わす;そしてPは、水素原子またはヒドロキシル保護基を表わす;
(f)還元剤の存在下にて、式Xの化合物:
【化10】

と、式XIの化合物:
【化11】

とを反応させる工程であって、ここで、Pは、水素原子またはヒドロキシル保護基を表わす;
(g)mが0である式Iの化合物について、式IIの化合物と、式XIIの化合物:
【化12】

とを反応させる工程であって、ここで、Pは、水素原子またはヒドロキシル保護基を表わす、次いで、
(h)任意の保護基P、P、P、P、P、PまたはPを除去して、式Iの化合物を得る工程:
を包含する、プロセス。
【請求項22】
式III、V、VI、VIII、XIまたはXIIの化合物において、水素である;そして工程(h)での式Iの化合物が、変性されて、Rが(1〜4C)アルキル、−C(O)(1〜4C)アルキル、−(1〜4C)アルキレンC(O)OR5a、−C(O)ヘテロシクリル、−C(O)CH(NH)(1〜4C)アルキレンQ、−(1〜4C)アルキレンC(O)Z、−C(O)(1〜4C)アルキレンZおよび−S(O)(1〜4C)アルキレンZから選択される式Iを提供する、請求項21に記載のプロセス。
【請求項23】
前記プロセスが、さらに、式Iの化合物の薬学的に受容可能な塩を形成する工程を包含する、請求項21または22に記載のプロセス。
【請求項24】
請求項21〜23のいずれか1項に記載のプロセスにより調製される、生成物。
【請求項25】
ムスカリンレセプターを含む生体系または試料を研究する方法であって、該方法は、以下:(a)該生体系または試料を請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物と接触させる工程;および(b)該生体系または試料に対して該化合物により引き起こされる効果を決定する工程、を包含する、方法。
【請求項26】
治療において使用するため、または医薬として使用するための請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項27】
肺障害を処置するための請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項28】
哺乳動物におけるムスカリンレセプターをアンタゴナイズするための請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項29】
請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物を含有する医薬。
【請求項30】
医薬を製造するための請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項31】
前記医薬が、肺障害の処置のためのものである、請求項30に記載の使用。
【請求項32】
前記医薬が、哺乳動物におけるムスカリンレセプターをアンタゴナイズするためのものである、請求項30に記載の使用。

【公表番号】特表2008−532921(P2008−532921A)
【公表日】平成20年8月21日(2008.8.21)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2007−503011(P2007−503011)
【出願日】平成17年3月10日(2005.3.10)
【国際出願番号】PCT/US2005/007987
【国際公開番号】WO2005/087732
【国際公開日】平成17年9月22日(2005.9.22)
【出願人】(500154711)セラヴァンス, インコーポレーテッド (129)
【Fターム(参考)】