ムスカリン受容体のモジュレーター
本発明は、ムスカリン受容体のモジュレーターに関する。本発明はまた、このようなモジュレーターを含む組成物、およびそれらでのムスカリン受容体介在疾患の処置のための方法を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ムスカリン受容体のモジュレーターに関する。本発明はまた、このようなモジュレーターを含む組成物、およびそれらでのムスカリン受容体介在疾患の処置のための方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
神経伝達物質アセチルコリンは、２つのタイプのコリン受容体に結合する：ニコチン受容体のイオンチャネル型ファミリーおよびムスカリン受容体の代謝調節型ファミリーである。ムスカリン受容体は、血漿膜に結合しているＧタンパク質共役受容体(ＧＰＣＲ)の大きなスーパーファミリーに属する。今日までに、ムスカリン受容体の５つのサブタイプ(Ｍ１−Ｍ５)がクローン化され、多くの種から配列決定され、種および受容体サブタイプを超えて著しく高い割合の相同性を示す。これらのＭ１−Ｍ５ムスカリン受容体は、主に副交感神経系内で発現され、そこは中枢および末梢組織に対して興奮性および阻害性コントロールを及ぼし、心拍数、覚醒、認知、感覚器処理および運動コントロールを含む多くの生理的機能に関与する。
【０００３】
ムスカリンおよびピロカルピンのようなムスカリンアゴニスト、およびアトロピンのようなアンタゴニストは１世紀を超えて知られているが、受容体サブタイプ選択的化合物の発見についてはほとんど進歩がなく、故に、個々の受容体への特異的機能の割り当てを困難にしている。例えば、DeLapp, N. et al., ”Therapeutic Opportunities for Muscarinic Receptors in the Central Nervous System,” J. Med. Chem., 43(23), pp. 4333-4353 (2000); Hulme, E. C. et al., ”Muscarinic Receptor Subtypes,” Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 30, pp. 633-673 (1990); Caulfield, M. P. et al., ”Muscarinic Receptors-Characterization, Coupling, and Function,” Pharmacol. Ther., 58, pp. 319-379 (1993); Caulfield, M. P. et al., International Union of Pharmacology. XVII. Classification of Muscarinic Acetylcholine Receptors,” Pharmacol. Rev., 50, pp. 279-290 (1998)(これらの開示を引用により本明細書に包含する)を参照のこと。
【０００４】
受容体のムスカリンファミリーは、ＣＯＰＤ、喘息、尿失禁、緑内障、アルツハイマー(ＡｃｈＥ阻害剤)、および疼痛のためのリーディング・ドラッグを含む、種々の疾患に対して使用されている多数の薬剤の標的である。
【０００５】
疼痛は大まかに３種に分けられる：急性、炎症性および神経因性。急性疼痛は組織損傷を起こし得る刺激に対する器官の安全性の保持に重要な保護的機能を提供するために働く。重篤な温度、機械的または化学的インプットが、無視されたとき、器官の重篤な傷害の原因となる可能性がある。急性疼痛は、個体を傷害環境から直ぐに移動させるために働く。急性疼痛は、その本質そのものが一般的に短時間であり強い。他方、炎症性疼痛は、長時間持続し得、その強度はより様々な程度である。炎症は、組織傷害、自己免疫性応答、および病原体侵襲を含む、様々な理由で起こり得る。炎症性疼痛は、サブスタンスＰ、ヒスタミン、酸、プロスタグランジン、ブラジキニン、ＣＧＲＰ、サイトカイン、ＡＴＰから成る”炎症性スープ”、および神経伝達物質遊離により介在される。疼痛の弟３番目は神経因性であり、神経タンパク質と回路の再統合をもたらす神経傷害を含み、数年継続する慢性疼痛を引き起こし得る病的”感作”状態を産生する。このタイプの疼痛は適応される利益がなく、既存の治療で処置が特に困難である。
【０００６】
疼痛、特に神経因性および難治性疼痛は、医学的要求が非常に満たされていない。重篤な疼痛を有する何百万もの個体が現在の治療では十分制御されない。疼痛の処置に現在使用されている薬剤は、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ２阻害剤、オピオイド、三環式抗鬱剤および抗痙攣剤を含む。神経障害性疼痛は、オピオイドにそれが高投与量に到達するまで応答しないため、特に処置が困難である。ガバペンチンは神経障害性疼痛の処置のために現在好まれている治療剤であるが、患者の６０％のみにしか効かず、そこで中程度の効果を示す。しかしながら、この薬剤は、鎮静が高用量の結果ではあるが、非常に安全であり、副作用は一般に耐容性である。
【０００７】
このファミリーの大きな治療的価値にもかかわらず、コリン作動性薬剤はこれらの動因の選択性の欠如により制限され、副交感自律系の明白な活性化および有害事象の増加した発生を伴う。ムスカリン受容体の分子クローニングおよび特異的イソ型の生理学的役割の同定が、近年選択的ムスカリンリガンドについて線引きされた新規な機会であり、増強された効果および減少した副作用に必要な選択性プロファイルの定義を助けている。
【０００８】
ムスカリン受容体Ｍ１−Ｍ５のモジュレーターの必要性がある。またムスカリン受容体介在疾患を処置する方法の必要性がある。
【０００９】
サブタイプＭ１−Ｍ５に関して選択的なムスカリン受容体のモジュレーターの必要性もある。
【発明の開示】
【００１０】
本発明は、ムスカリン受容体活性の調節に有用な式(Ｉ)：
【化１】
(式中、Ｃ、Ｇ、ｘおよびＡはここで定義の通りである)
の化合物を提供する。
【００１１】
本発明はまた式(Ｉ)の化合物を含む組成物、および式(Ｉ)の化合物を使用してムスカリン受容体介在疾患を処置する方法も提供する。
【００１２】
発明の詳細な記載
Ｉ. 定義
本明細書で使用する、下記の定義は、特記されない限り適用すべきである。本発明の目的のために、化学元素は、CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Edの元素周期律表に従い同定する。さらに、有機化学の一般的原理は、”Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito:1999および”March's Advanced Organic Chemistry”, 5th Ed., Ed.:Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York:2001において記載され、これらの全内容を引用によりここに包含する。
【００１３】
受容体サブタイプを特定する接頭語無しの用語”ムスカリン受容体”は、５個の受容体サブタイプＭ１−Ｍ５の１個またはそれ以上に関する。
【００１４】
ここで使用する用語”調節”は、測定可能な量で、例えば活性を増加または減少することを意味する。ムスカリン活性を、ムスカリン受容体の活性の増加により調節する化合物はアゴニストと呼ばれる。ムスカリン活性を、ムスカリン受容体の減少により調節する化合物はアンタゴニストと呼ばれる。アゴニストはムスカリン受容体と相互作用して、該受容体が、内因性リガンド結合に応答して細胞内シグナルを伝達させる能力を増加させる。アンタゴニストはムスカリン受容体と相互作用して、該受容体上の結合部位(複数もある)についてリガンド(複数もある)または基質(複数もある)と競合し、該受容体が内因性リガンド結合に応答して細胞内シグナルを伝達させる能力を減少させる。
【００１５】
”ムスカリン受容体介在疾患の処置または重症度を低下する”なる句は、ムスカリン活性により直接引き起こされる疾患の処置、ならびに、ムスカリン活性により直接引き起こされない疾患の症状の軽減の両方を意味する。その症状がムスカリン活性により影響を受け得る疾患の例は、認知障害、注意欠損多動障害(ＡＤＨＤ)、肥満、アルツハイマー病、血管性痴呆のような種々の認知症、精神病(統合失調症、躁病、双極性障害を含む)、疼痛(急性および慢性症候群を含む)、ハンティングトン舞踏病、フリードライヒ失調症、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、ダウン症候群、ピック病、臨床的鬱病、パーキンソン病を含むＣＮＳ由来の病状、シェーグレン症候群、徐脈、胃酸分泌、喘息、ＧＩ不調、および創傷治癒のような末梢障害および緑内障における眼内圧の低下およびドライ・アイおよび口渇の処置を含むが、これらに限定されない。
【００１６】
”所望により置換されていてよい”なる句は、句”置換または非置換”と交換可能に使用される。ここに記載する通り、本発明の化合物は、例えば、上記に一般的に説明の通りのもののような、または、本発明の特定のクラス、サブクラスおよび種により例示した通りの、置換基で置換されていてよい。”所望により置換されていてよい”なる句は、句”置換または非置換”と交換可能に使用されることは認識されよう。一般に、用語”置換”は、用語”所望により”が前にあってもなくても、ある構造中の水素ラジカルの、特定の置換基での置換を意味する。特記されない限り、所望により置換されていてよい基は、該基の各置換可能な位置に置換基を有してよく、そして、ある構造中の１個以上の位置が特定の群から選択された１個以上の置換基で置換され得るとき、該置換基は全ての位置で同じまたは異なってよい。当業者には認識される通り、本発明において考慮される置換基の組合せは、安定なまたは化学的に可能な化合物の形成をもたらす。
【００１７】
本明細書で使用する用語”脂肪族”または”脂肪族基は、完全に飽和(アルキル)であるか、不飽和(アルケニルまたはアルキニル)である直鎖状または分枝の、置換または非置換炭化水素鎖を意味する。特記されない限り、脂肪族基は、１個から１２個の炭素原子、好ましくは、１−６個の炭素原子、およびより好ましくは、１−４個の炭素原子を有する。該脂肪族中の３個までの、および好ましくは２個までの−ＣＨ２−が、Ｏ、Ｓ、または−ＮＲにより置換され得る。
【００１８】
用語”環状脂肪族”は、分子の残りへの１箇所の結合点を有する、飽和または部分的不飽和単環式または二環式炭化水素環を意味する。特記されない限り、好ましい環状脂肪族環は、３−８員単環式環、より好ましくは３−６員、およびさらにより好ましくは、３、５、または６員単環式環である。また好ましいのは、特記されない限り、８−１２員二環式炭化水素環、より好ましくは１０員二環式炭化水素環である。
【００１９】
用語”ヘテロ原子”は、特記されない限り、窒素、酸素、または硫黄を意味し、窒素および硫黄の全ての酸化形、および全ての塩基性窒素の４級形を含む。また用語”窒素”は、ヘテロ環式環の置換可能な窒素を含む。例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０−３個のヘテロ原子を有する飽和または部分的不飽和環において、窒素はＮ(例えば、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル)、ＮＨ(例えば、ピロリジニル)またはＮ−置換ピロリジニルであり得る。
【００２０】
本明細書で使用する用語”不飽和”は、二重結合または三重結合を意味する。各このような結合は、１単位の不飽和を構成する。
【００２１】
単独で、または、”アラルキル”、”アラルコキシ”、もしくは”アリールオキシアルキル”におけるようなより大きな部分の一部として使用されている用語”アリール”は、単環式、二環式および三環式芳香族性炭素環式環系を意味する。特記されない限り、好ましいアリール環は、二環式または三環式であるならば、系中の少なくとも１個の環が、芳香族性であり、そして系中の各環は６個までの環員を含む、合計５個から１５個の環員を有する。用語”アリール”は、用語”アリール環”と交換可能に使用できる。フェニルはアリールの例である。
【００２２】
本明細書で使用する用語”ヘテロ環”、”ヘテロシクリル”、または”ヘテロ環式”は、１個またはそれ以上の環員がヘテロ原子である、非芳香族性、単環式、二環式または三環式環系を意味する。特記されない限り、系中の各環は、好ましくは３個から７個の環員を、好ましくは１−３個のヘテロ原子と共に含む。
【００２３】
単独で、または”ヘテロアラルキル”もしくは”ヘテロアリールアルコキシ”におけるようなより大きな部分の一部として使用されている用語”ヘテロアリール”は、環系中の少なくとも１個の環が芳香族性であり、そして環系中の少なくとも１個の環が１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む、単環式、二環式および三環式環系に関する。特記されない限り、このような環系は、好ましくは合計５から１５個の環員を有し、ここで、系中の各環が好ましくは３個から７個の環員と、好ましくは１−３個のヘテロ原子を含む。用語”ヘテロアリール”は、用語”ヘテロアリール環”または用語”ヘテロ芳香族性”と交換可能に使用できる。
【００２４】
置換基または可変基の組合せは、このような組合せが安定なまたは化学的に可能な化合物の形成をもたらすときのみ、許容される。安定なまたは化学的に可能な化合物は、４０℃以下の温度で、湿気または他の化学的反応条件の非存在下に維持したとき、少なくとも１週間実質的に変化しないものである。
【００２５】
本明細書で使用する”保護基”は、化学合成中に試薬または反応対と反応することから化学官能基を保護するために使用する有機置換基に関する。種々の”保護基”が既知である。T.W. Greene and P.G.M. Wuts, ”Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd. Ed., John Wiley and Sons(1999)と、それに加えてこの本の任意の他の版を参照のこと。
【００２６】
特記されない限り、本明細書に記載の構造式はまた、例えば、エンド、エキソ、ＲおよびＳ立体配置を含む、構造の全ての立体異性体を含むことを意味する。故に、本発明の化合物の１個の立体化学異性体ならびにエナンチオマーおよびジアステレオマー混合物は本発明の範囲内である。特記されない限り、本明細書に記載の構造式はまた１個またはそれ以上の同位体富化された原子の存在によってのみ異なる化合物も含むことを意味する。例えば、水素が重水素またはトリチウムで置換されている、または炭素の１３Ｃ−または１４Ｃ−富化炭素以外、本構造式を有する化合物は本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツールまたはプローブとして有用である。
【００２７】
II. 化合物
本発明は、ムスカリン受容体活性の調節において有用な式(Ｉ)：
【化２】
〔式中、
Ｃは５−６員不飽和、単環式、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１−４個の環ヘテロ原子を含むヘテロ環式環、またはＯ、Ｓ、およびＮから選択される１−４個の環ヘテロ原子を含む５−１５員ヘテロ芳香環であり、ここで、５−６員不飽和、単環式、ヘテロ環式環および５−１５員ヘテロ芳香環は、所望により、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５から選択される１個から３個の置換基で置換されていてよく；
ＧはＮまたはＣＲｘであり；
ＲｘはＨ、ハロ、ＣＮ、Ｒ２、ＯＲ６、−(ＣＨ２)ＷＯＣ(Ｏ)Ｒ２、Ｃ(Ｏ)ＯＲ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ２、またはＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ２)２であり；
Ａは：
【化３】
から選択されるか、
またはＡはアダマンチルまたはアダマンチルメチルであり；ここで、
【００２８】
結合ｒは一重または二重結合であり；
環Ｂが存在するとき、結合ｒはＢと縮合しており；
Ｘ１、Ｘ３およびＸ４の各々はＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＲから独立して選択され、ここで、ＲはＲ２またはＲ４であり；
Ｘ２はＣＨであり；
Ｗ１、Ｗ３、およびＷ４の各々は結合、−(ＣＨ２)ｉ−、−(ＣＨ２)ｉＮＲｉＣ(Ｏ)−、−(ＣＨ２)ｉＣ(Ｏ)ＮＲｉ−、−(ＣＨ２)ｉＮＲｉＳＯ２−、−(ＣＨ２)ｉＳＯ２ＮＲｉ−、Ｃ(Ｏ)、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＳ(Ｏ)２から独立して選択され；
ＲｉはＨまたはＲ２であり；
Ｗ２およびＸ２は、一体となってＣＨ、ＣＨ２−ＣＨ、−(ＣＨ２)ｉＣ(Ｏ)Ｎ−、または−(ＣＨ２)ｉＳＯ２Ｎ−から選択され；
環Ｂは、存在するとき、５−６員環状脂肪族または５−６員ヘテロ環式環であり、ここで、５−６員環状脂肪族または５−６員ヘテロ環式環は、各々所望によりＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５から選択される１個から３個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ１はオキソまたは((Ｃ１−Ｃ４)脂肪族)ｐ−Ｙであり；
Ｙはハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＲ６、Ｓ(Ｏ)Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６またはＯＲ６であるか；または
Ｒ２は脂肪族であり、ここで、各Ｒ２は、所望によりＲ１、Ｒ４、またはＲ５から独立して選択される１個から２個の置換基を含んでよく；
Ｒ３は、所望によりＲ１、Ｒ２、Ｒ４、またはＲ５から独立して選択される、１個から３個の置換基で置換されていてよい環状脂肪族、アリール、ヘテロ環式、またはヘテロアリール環であり；
【００２９】
Ｒ４はＯＲ５、ＯＲ６、Ｓ(Ｏ)Ｒ６、Ｓ(Ｏ)Ｒ５、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｎ(Ｒ６)２、ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)２、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＳＯＷ、Ｃ(Ｏ)Ｒ５、Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、Ｃ(Ｏ)Ｒ６、Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５Ｒ６)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ６)Ｒ６、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ５)Ｒ６、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ６)Ｒ５、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ５)Ｒ５、Ｃ(ＮＯＲ６)Ｒ６、Ｃ(ＮＯＲ６)Ｒ５、Ｃ(ＮＯＲ５)Ｒ６、Ｃ(ＮＯＲ５)Ｒ５、ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ５、ＮＲ６Ｃ(Ｏ)Ｒ６、ＮＲ６Ｃ(Ｏ)Ｒ５、ＮＲ６Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、ＮＲ６Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、ＮＲ６Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)２、ＮＲ６Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)２、ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)２、ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)２、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ(Ｒ６)２、ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)２、ＮＲ５ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)２、Ｎ(ＯＲ６)Ｒ６、Ｎ(ＯＲ６)Ｒ５、Ｎ(ＯＲ５)Ｒ５、またはＮ(ＯＲ５)Ｒ６であり；
Ｒ５は、所望により１個から３個のＲ１置換基を含んでよい環状脂肪族、アリール、ヘテロ環式、またはヘテロアリール環であり；
Ｒ６はＨまたは脂肪族であり、ここで、Ｒ６は、所望によりＲ７置換基を含んでよく；
Ｒ７は環状脂肪族、アリール、ヘテロ環式、またはヘテロアリール環であり、そして各Ｒ７は、所望により、Ｈ、(Ｃ１−Ｃ６)−直鎖または分枝鎖アルキル、(Ｃ２−Ｃ６)直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルケニル、１,２−メチレンジオキシ、１,２−エチレンジオキシ、または(ＣＨ２)ｎ−Ｚから独立して選択される２個までの置換基を含んでよく；
各Ｒ８はＲ２、Ｒ３、またはＲ４または保護基から選択され、
Ｚはハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｓ−脂肪族、Ｓ(Ｏ)−脂肪族、ＳＯ２脂肪族、ＮＨ２、ＮＨ−脂肪族、Ｎ(脂肪族)２、ＣＯＯＨ、Ｃ(Ｏ)Ｏ(−脂肪族)、またはＯ−脂肪族から選択され；
各ｉは独立して１−３であり；
各ｍは独立して１または２であり；
各ｎは独立して０または１であり；
各ｐは独立して０または１であり；
各ｗは独立して０または１であり；
各ｘは独立して１または２である。
【００３０】
ただし、下記化合物は含まない：
２−(４−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−１−ピペラジニル)−ピリミジン；
２−[４−(ビシクロ[２.２.１]ヘプト−５−エン−２−イルメチル)−１−ピペラジニル]−ピリミジン；
３−(１−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−４−ピペリジニル)−２(３Ｈ)−ベンズオキサゾロン；
１−[１−[(１Ｒ,２Ｒ,４Ｓ)−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イルメチル]−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドル−２−オン；
１−(１−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−４−ピペリジニル)−３−エチリデン−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドル−２−オン；
１−(４−アミノ−６,７−ジメトキシ−２−キナゾリニル)−４−[(テトラヒドロ−３,５−メタノ−２Ｈ−シクロペンタ[ｂ]フラン−３(３ａＨ)−イル)カルボニル]−ピペラジン；
１−(１−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−４−ピペリジニル)−３,４−ジヒドロ−２(１Ｈ)−キノリノン；
５−(１−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−４−ピペリジニル)−３−ブロモ−Ｎ−(３−ピリジニルメチル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン；
１−(１−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−４−ピペリジニル)−３−エチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドル−２−オン；
１−(１−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−４−ピペリジニル)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジオキシド−１Ｈ−２,１,３−ベンゾチアジアジン；
１−(１−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−４−ピペリジニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドル−２−オン；
１−[１−[(１Ｒ,２Ｓ,４Ｓ)−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イルメチル]−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈインドル−２−オン；
[１−(１−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−４−ピペリジニル)−３−エチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン]−シアナミド；
１−(４−アミノ−６,７−ジメトキシ−２−キナゾリニル)−４−(ビシクロ[２.２.１]ヘプト−５−エン−２−イルカルボニル)ピペラジン；
５−(１−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−４−ピペリジニル)−３−ブロモ−Ｎ−(３−ピリジニルメチル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン；
１−[１−[(１Ｒ,２Ｒ,４Ｓ)−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イルメチル]−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈインドル−２−オン；
１−[１−[(１Ｒ,２Ｓ,４Ｓ)−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イルメチル]−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈインドル−２−オン；
３−(１−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−４−ピペリジニル)−２(３Ｈ)−ベンズオキサゾロン；
１−(１−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−４−ピペリジニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドル−２−オン；
１−(１−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−４−ピペリジニル)−３−エチリデン−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドル−２−オン；
１−(１−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−４−ピペリジニル)−３−エチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドル−２−オン；
１−(１−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−４−ピペリジニル)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジオキシド−１Ｈ−２,１,３ベンゾチアジアジン；および
１−(１−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−４−ピペリジニル)−３,４−ジヒドロ−２(１Ｈ)−キノリノン。〕
の化合物を提供する。
【００３１】
他の局面によって、本発明は、式(II)：
【化４】
〔式中、
環ＡＩＩは：
【化５】
から選択され；
各ＸＸ、ＹＹ、およびＺ５は独立してＣＲ'またはＮであり；
各ＸＸ１およびＹＹ１は結合、ＣＨ２、ＣＨＲ９０、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ'、Ｃ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)、またはＳＯ２から独立して選択されるが、ただしＸ１およびＹ１の両方が同時に結合ではなく；
【００３２】
ＸＸ１およびＹＹ１が各ＣＨＲ９０であるとき、この２個のＲ９０は、それらが結合している原子と一体となって、５から８員環状脂肪族またはヘテロ環式縮合環を形成してよく、
各Ｚ６は独立して−Ｃ(Ｒ')２−、−Ｃ(Ｒ')２−Ｃ(Ｒ')２−、−Ｃ(Ｒ')２−Ｑ−、またはＱであり、ここで、ＱはＯ、−Ｎ(Ｒ')−、−Ｓ(Ｏ)−、−ＳＯ２−、または−Ｃ(Ｏ)−であり；
各Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４はＣＨ２、ＣＨＲ'、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ'、Ｃ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)、ＳＯ２から独立して選択され；
各Ｒ'は(Ｃ１−Ｃ４)脂肪族)ｍｍ−Ｑ１、Ｓ(Ｏ)ｉＲ６０、Ｓ(Ｏ)ｉＲ５０、ＳＯ２Ｎ(Ｒ６０)２、ＳＯ２Ｎ(Ｒ５０)２、ＳＯ２ＮＲ５０Ｒ６０、Ｃ(Ｏ)Ｒ５０、Ｃ(Ｏ)ＯＲ５０、Ｃ(Ｏ)Ｒ６０、Ｃ(Ｏ)ＯＲ６０、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６０)２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５０)２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５０Ｒ６０)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ６０)Ｒ６０、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ５０)Ｒ６０、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ６０)Ｒ５０、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ５０)Ｒ５０、Ｃ(ＮＯＲ６０)Ｒ６０、Ｃ(ＮＯＲ６０)Ｒ５０、Ｃ(ＮＯＲ５０)Ｒ６０、Ｃ(ＮＯＲ５０)Ｒ５０、Ｒ２０、またはＲ６０から独立して選択されるが、ただし、ＸＸ１、ＹＹ１、Ｚ６、Ｚ,、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４のいずれかがＮＲ'であるならば、Ｒ'はＳ(Ｏ)ｉＲ６０、Ｓ(Ｏ)ｉＲ５０、ＳＯ２Ｎ(Ｒ６０)２、ＳＯ２Ｎ(Ｒ５０)２、ＳＯ２ＮＲ５０Ｒ６０、Ｃ(Ｏ)Ｒ５０、Ｃ(Ｏ)ＯＲ５０、Ｃ(Ｏ)Ｒ６０、Ｃ(Ｏ)ＯＲ６０、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６０)２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５０)２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５０Ｒ６０)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ６０)Ｒ６０、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ５０)Ｒ６０、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ６０)Ｒ５０、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ５０)Ｒ５０、Ｃ(ＮＯＲ６０)Ｒ６０、Ｃ(ＮＯＲ６０)Ｒ５０、Ｃ(ＮＯＲ５０)Ｒ６０、またはＣ(ＮＯＲ５０)Ｒ５０であり；
各Ｒ１０はオキソまたは((Ｃ１−Ｃ４)脂肪族)ｍｍ−Ｑ１から独立して選択され；
各Ｑ１は独立してハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＲ６０、Ｓ(Ｏ)Ｒ６０、ＳＯ２Ｒ６０、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６０またはＯＲ６０であり；
各Ｒ２０は、独立して、所望によりＲ１０、Ｒ４０、またはＲ５０から独立して選択される１−３個の置換基で置換されていてよい脂肪族であり；
各Ｒ３０は、独立して環状脂肪族、アリール、ヘテロ環式、またはヘテロアリール環であり、ここで、環状脂肪族、アリール、ヘテロ環式、またはヘテロアリールの各々は、所望によりＲ１０、Ｒ２０、Ｒ４０、またはＲ５０から独立して選択される１−３個の置換基で置換されていてよく；
【００３３】
各Ｒ４０は、独立してＯＲ５０、ＯＲ６０、ＯＣ(Ｏ)Ｒ６０、ＯＣ(Ｏ)Ｒ５０、ＯＣ(Ｏ)ＯＲ６０、ＯＣ(Ｏ)ＯＲ５０、ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６０)２、ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５０)２、ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６０Ｒ５Ｏ)、Ｓ(Ｏ)ｉＲ６０、Ｓ(Ｏ)ｉＲ５０、ＳＯ２Ｎ(Ｒ６０)２、ＳＯ２Ｎ(Ｒ５０)２、ＳＯ２ＮＲ５０Ｒ６０、Ｃ(Ｏ)Ｒ５０、Ｃ(Ｏ)ＯＲ５０、Ｃ(Ｏ)Ｒ６０、Ｃ(Ｏ)ＯＲ６０、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６０)２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５０)２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５０Ｒ６０)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ６０)Ｒ６０、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ５０)Ｒ６０、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ６０)Ｒ５０、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ５０)Ｒ５０、Ｃ(ＮＯＲ６０)Ｒ６０、Ｃ(ＮＯＲ６０)Ｒ５０、Ｃ(ＮＯＲ５０)Ｒ６０、Ｃ(ＮＯＲ５０)Ｒ５０、ＮＲ５０Ｃ(Ｏ)Ｒ５Ｏ、ＮＲ６０Ｃ(Ｏ)Ｒ６Ｏ、ＮＲ６０Ｃ(Ｏ)Ｒ５０、ＮＲ６０Ｃ(Ｏ)ＯＲ６０、ＮＲ５０Ｃ(Ｏ)ＯＲ６０、ＮＲ６０Ｃ(Ｏ)ＯＲ５０、ＮＲ５０Ｃ(Ｏ)ＯＲ５０、ＮＲ６０Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６０)２、ＮＲ６０Ｃ(Ｏ)ＮＲ５０Ｒ６０、ＮＲ６０Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５０)２、ＮＲ５０Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６０)２、ＮＲ５０Ｃ(Ｏ)ＮＲ５ＯＲ６Ｏ、ＮＲ５０Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５０)２、ＮＲ６０ＳＯ２Ｒ６０、ＮＲ６０ＳＯ２Ｒ５０、ＮＲ５０ＳＯ２Ｒ５Ｏ、ＮＲ６０ＳＯ２Ｎ(Ｒ６０)２、ＮＲ６０ＳＯ２ＮＲ５ＯＲ６Ｏ、ＮＲ６０ＳＯ２Ｎ(Ｒ５０)２、ＮＲ５０ＳＯ２ＮＲ５ＯＲ６Ｏ、ＮＲ５０ＳＯ２Ｎ(Ｒ５Ｏ)２、Ｎ(ＯＲ６０)Ｒ６０、Ｎ(ＯＲ６０)Ｒ５０、Ｎ(ＯＲ５０)Ｒ５０、またはＮ(ＯＲ５０)Ｒ６０であり；
各Ｒ５０は独立して環状脂肪族、アリール、ヘテロ環式、またはヘテロアリール環であり、ここで、環状脂肪族、アリール、ヘテロ環式、またはヘテロアリールの各々は、所望により１個から３個のＲ１０で置換されていてよく；
各Ｒ６０は独立してＨまたは所望によりＲ７０で置換されていてよい脂肪族であり；
各Ｒ７０は独立して環状脂肪族、アリール、ヘテロ環式、またはヘテロアリール環であり、ここで、環状脂肪族、アリール、ヘテロ環式、またはヘテロアリールの各々は、所望により１個から２個の(Ｃ１−Ｃ６)−直鎖もしくは分枝鎖アルキル、(Ｃ２−Ｃ６)直鎖または分枝鎖アルケニルもしくはアルキニル、１,２−メチレンジオキシ、１,２−エチレンジオキシ、または(ＣＨ２)ｎｎ−Ｑ２で置換されていてよく；
各Ｑ２はハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｓ−脂肪族、Ｓ(Ｏ)−脂肪族、ＳＯ２−脂肪族、ＣＯＯＨ、Ｃ(Ｏ)Ｏ−脂肪族、またはＯ−脂肪族から独立して選択され；
結合ｒは一重または二重結合であり；
各Ｒ８０は独立してアミノ保護基であり；
各Ｒ９０は独立してＲ２、Ｒ３、またはＲ６であり；
各iiは独立して０、１、２、または３であり；
各ｍｍは独立して０または１であり；
各ｎｎは独立して０または１であり；
各ｆは０、１または２であり；そして
各ｇは０、１または２である。
【００３４】
ただし、下記化合物は含まない：
２−(４−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−ｌ−ピペラジニル)−ピリミジン；
２−[４−(ビシクロ[２.２.１]ヘプト−５−エン−２−イルメチル)−１−ピペラジニル]−ピリミジン；
３−(１−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−４−ピペリジニル)−２(３Ｈ)−ベンズオキサゾロン；
１−[１−[(１Ｒ,２Ｒ,４Ｓ)−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イルメチル]−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈインドル−２−オン；
１−(１−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−４−ピペリジニル)−３−エチリデン−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドル−２−オン；
１−(４−アミノ−６,７−ジメトキシ−２−キナゾリニル)−４−[(テトラヒドロ−３,５−メタノ−２Ｈシクロペンタ[ｂ]フラン−３(３ａＨ)−イル)カルボニル]−ピペラジン；
１−(１−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−４−ピペリジニル)−３,４−ジヒドロ−２(１Ｈ)−キノリノン；
５−(１−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−４−ピペリジニル)−３−ブロモ−Ｎ−(３−ピリジニルメチル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン；
１−(１−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−４−ピペリジニル)−３−エチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドル−２−オン；
１−(１−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−４−ピペリジニル)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジオキシド−１Ｈ−２,１,３ベンゾチアジアジン；
１−(１−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−４−ピペリジニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドル−２−オン；
１−[１−[(１Ｒ,２Ｓ,４Ｓ)−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イルメチル]−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈインドル−２−オン；
１−(１−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−４−ピペリジニル)−３−エチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈベンズイミダゾール−２−イリデン−シアナミド；
１−(４−アミノ−６,７−ジメトキシ−２−キナゾリニル)−４−(ビシクロ[２.２.１]ヘプト−５−エン−２−イルカルボニル)ピペラジン；
５−(１−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−４−ピペリジニル)−３−ブロモ−Ｎ−(３−ピリジニルメチル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン；
１−[１−[(１Ｒ,２Ｒ,４Ｓ)−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イルメチル]−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドル−２−オン；
１−[１−[(１Ｒ,２Ｓ,４Ｓ)−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イルメチル]−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドル−２−オン；
３−(１−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−４−ピペリジニル)−２(３Ｈ)−ベンズオキサゾロン；
１−(１−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−４−ピペリジニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドル−２−オン；
１−(１−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−４−ピペリジニル)−３−エチリデン−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドル−２−オン；
１−(１−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−４−ピペリジニル)−３−エチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドル−２−オン；
１−(１−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−４−ピペリジニル)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジオキシド−１Ｈ−２,１,３−ベンゾチアジアジン；および
１−(１−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−４−ピペリジニル)−３,４−ジヒドロ−２(１Ｈ)−キノリノン。〕
の化合物を提供する。
【００３５】
他の態様によって、本発明は式(III)：
【化６】
〔式中、
ｒは０−３であり；
ＭはＮまたはＣＨであり；
Ｅは、１−３環窒素ヘテロ原子を含む３−６員不飽和または芳香族性、単環式ヘテロ環式環であるか、または
Ｅは
【化７】
であり；
ここで、Ｅは所望によりＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５から独立して選択される４個までの置換基で独立して置換されていてよく；
【００３６】
ＤはＮまたはＣＲ”であり；
Ｒ”はＨ、ハロ、ＣＮ、Ｒ２、ＯＲ６、−(ＣＨ２)ＷＯＣ(Ｏ)Ｒ２、Ｃ(Ｏ)ＯＲ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ２、またはＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ２)２であり；
Ｒ’はＲ２であり；
ｘは１または２であり；
ここでｐ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記式(Ｉ)で定義の通りである；
ただし：
(ｉ)ＤがＮ、Ｒ’がｔ−ブチルであるとき、Ｅは５−シアノ−４−[(２,４−ジフルオロフェニル)メチル]アミノ−２−ピリミジニルではなく；
(ii)ＤがＮ、Ｒ’がｔ−ブチルであるとき、Ｅは５−エトキシカルボニル−２−ピリミジニルまたはピリジン−２−イル−５−カルボン酸ではなく；
(iii)ＤがＣＨ、Ｒ’がメチルであるとき、Ｅは３−アミノ−２−ピリジニルではなく；
(iv)ＤがＮ、Ｒ’がｔ−ブチルであるとき、Ｅは５−カルボキシ−４−(１−メチルエチル)−２−チアゾリルではないか；
または
(ｖ)ＤがＮ、Ｒ’がエチルであるとき、Ｅは４−クロロ−１,２,５−チアジアゾル−３−イルではない。〕
の化合物を提供する。
【００３７】
他の態様によって、本発明は式(IV)：
【化８】
〔式中、
ＡIVはアダマンタニル、アダマンタニルメチル、または
【化９】
であり；
結合ｒは一重または二重結合であり；
各Ｘ１はＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２、またはＮＲ４００から独立して選択され、
各Ｗ１は結合、−(ＣＨ２)ｉ−、−(ＣＨ２)ｉＮＲｉＣ(Ｏ)−、−(ＣＨ２)ｉＣ(Ｏ)ＮＲｉ−、−(ＣＨ２)ｉＮＲｉＳＯ２−、−(ＣＨ２)ｉＳＯ２ＮＲｉ−、Ｃ(Ｏ)、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＳ(Ｏ)２から独立して選択され；
ＲｉはＨまたはＲ２であり；
Ｒ２は脂肪族であり、ここで各Ｒ２は、所望によりＲ１００、Ｒ４、またはＲ５から独立して選択される１個から２個の置換基を含んでよく；
Ｒ４はＯＲ５、ＯＲ６、Ｓ(Ｏ)Ｒ６、Ｓ(Ｏ)Ｒ５、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｎ(Ｒ６)２、ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)２、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＳＯＲ５、Ｃ(Ｏ)Ｒ５、Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、Ｃ(Ｏ)Ｒ６、Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５Ｒ６)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ６)Ｒ６、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ５)Ｒ６、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ６)Ｒ５、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ５)Ｒ５、Ｃ(ＮＯＲ６)Ｒ６、Ｃ(ＮＯＲ６)Ｒ５、Ｃ(ＮＯＲ５)Ｒ６、Ｃ(ＮＯＲ５)Ｒ５、ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ５、ＮＲ６Ｃ(Ｏ)Ｒ６、ＮＲ６Ｃ(Ｏ)Ｒ５、ＮＲ６Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、ＮＲ６Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、ＮＲ６Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)２、ＮＲ６Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)２、ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)２、ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)２、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ(Ｒ６)２、ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)２、ＮＲ５ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)２、Ｎ(ＯＲ６)Ｒ６、Ｎ(ＯＲ６)Ｒ５、Ｎ(ＯＲ５)Ｒ５、またはＮ(ＯＲ５)Ｒ６であり；
【００３８】
各Ｒ５は独立して環状脂肪族、アリール、ヘテロ環式、またはヘテロアリール環であり、各々所望により１個から３個のＲ１００置換基を含んでいてよく；
各Ｒ６は独立してＨまたは所望によりＲ７で置換されていてよい脂肪族であり；
各Ｒ７は独立して環状脂肪族、アリール、ヘテロ環式、またはヘテロアリール環であり、各々所望によりＨ、(Ｃ１−Ｃ６)直鎖または分枝鎖アルキル、(Ｃ２−Ｃ６)直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニル、１,２メチレンジオキシ、１,２−エチレンジオキシ、または(ＣＨ２)ｎ−Ｚから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてよく；
各Ｒ８はＲ２、Ｒ３、またはＲ４または保護基から独立して選択され、
各Ｚはハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｓ脂肪族、−Ｓ(Ｏ)−脂肪族、−ＳＯ２−脂肪族、−ＣＯＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(−脂肪族)、または−Ｏ−脂肪族から独立して選択され；
ＧはＮまたはＣ(Ｈ)であり；
【００３９】
Ｃは
【化１０】
(式中、ベンゾトリアゾールは所望により１−３個のＲ１００、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、またはＲ６で置換されていてよく；
各Ｚ１およびＺ３は独立して−Ｎ＝、−Ｃ(Ｈ)＝、または−Ｃ(Ｒ１００)＝であり；
各Ｚ２は独立して炭素原子であり；
各Ｚ４およびＺ６は独立して−Ｎ＝、−Ｃ(Ｈ)＝または−Ｃ(Ｒ１００)＝であり；
各Ｚ５は独立して−Ｎ＝、−Ｃ(Ｈ)＝、または−Ｃ(Ｒ２００)＝であるが、ただし
ａ)Ｚ１、Ｚ３、およびＺ５の少なくとも１個が−Ｎ＝であり；
ｂ)Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５の２個以下が−Ｎ＝であり、
ｃ)Ｚ１、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、およびＺ６の３個以下が−Ｎ＝または−Ｃ(Ｈ)＝以外であり；
ｄ)Ｚ４またはＺ６が−Ｃ(Ｒ１００)＝であるとき、(ｉ)Ｚ１およびＺ３の一方が−Ｃ(Ｒ１００)＝であるか、(ii)Ｚ５が−Ｃ(Ｒ２００)＝であるか、または(iii)Ｚ４およびＺ６の両方が−Ｃ(Ｒ１００)＝である)
であり；
各Ｒ１００は独立して−((Ｃ１−Ｃ４)脂肪族)ｐ−Ｙ２であり；
Ｙ２はハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＲ６００、−Ｓ(Ｏ)Ｒ６００、−ＳＯ２Ｒ６００、−ＳＯ２ＮＲ６００、−ＣＯＯＲ６００、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６００)２、または−ＯＲ６００であるか；または
【００４０】
各Ｒ２００は独立してＲ１００または所望により１−３個のハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨで置換されていてよいフェニルであり；
各Ｒ４００は独立してＯＲ５、ＯＲ６、Ｓ(Ｏ)Ｒ６、Ｓ(Ｏ)Ｒ５、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｎ(Ｒ６)２、ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)２、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＳＯ３Ｒ５、Ｃ(Ｏ)Ｒ５、Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、Ｃ(Ｏ)Ｒ６、Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５Ｒ６)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ６)Ｒ６、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ５)Ｒ６、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ６)Ｒ５、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ５)Ｒ５、Ｃ(ＮＯＲ６)Ｒ６、Ｃ(ＮＯＲ６)Ｒ５、Ｃ(ＮＯＲ５)Ｒ６、およびＣ(ＮＯＲ５)Ｒ５であり；
各Ｒ６００は独立してＨまたは所望によりハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−ＯＨから選択される１−３個の置換基で置換されていてよい脂肪族であり；
各ｘは独立して１または２であり；
各ｉは０、１、２、または３であり；
各ｍは独立して１または２であり；そして
各ｐは独立して０または１であり；
各ｗは独立して０または１である。
【００４１】
さらに、ただし
(１)ＧがＮであり、そしてＡIVがビシクロ[２.２.１]ヘプト−５−エン−２−イル−カルボニルであるとき、Ｃは２−(フェニル)−６−アセトアミドエチル−アミノ−ピリミジン−４−イルまたは２−(４−クロロフェニル)−６−アセトアミドエチルアミノ−ピリミジン−４−イルではなく；
(２)本化合物は２−(４−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−１−ピペラジニル)−ピリミジンまたは２−[４−(ビシクロ[２.２.１]ヘプト−５−エン−２−イルメチル)−１−ピペラジニル]−ピリミジンではなく；そして
(３)ＧがＮであり、そしてＡIVがアザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔ−ブチルエステルであるとき、Ｃは５−シアノ−４−[(２,４−ジフルオロフェニル)メチル]アミノ−２−ピリミジニル、５−エトキシカルボニル−２−ピリミジニル、またはピリジン−２−イル−５−カルボン酸ではない。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００４２】
III. 具体的態様
環Ａ、ＡII、およびＡIV
環Ａは環ＡIIおよび環ＡIVと交換可能に使用される。一つの態様によって、Ａは：
【化１１】
(式中、Ｗ１は上記で定義の通りである)
から選択される。
【００４３】
他の態様によって、Ａは(ｉａ)である。または、Ａは(ｉｂ)。または、Ａは(ｉｃ)である。
【００４４】
一つの態様によって、ｘは１である。または、ｘは２である。
【００４５】
他の態様によって、Ｗ１は結合またはＣＨ２である。
【００４６】
他の態様によって、Ａは：
【化１２】
(式中、Ｗ２は上記で定義の通りである)
から選択される。
【００４７】
一つの態様によって、Ａは(iiａ)、(iiｂ)、または(iiｃ)から選択される。または、Ａは(iiａ)である。または、Ａは(iiｂ)である。または、Ａは(iiｃ)である。
【００４８】
一つの態様によって、Ｗ２は結合またはＣＨ２である。
【００４９】
一つの態様によって、Ａは：
【化１３】
(式中、Ｗ３は上記で定義の通りである)
から選択される。
【００５０】
一つの態様によって、Ａは(iiiａ)である。または、Ａは(iiiｂ)である。または、Ａは(iiiｃ)である。
【００５１】
一つの態様によって、Ｗ３は結合またはＣＨ２である。
【００５２】
他の態様によって、Ａは：
【化１４】
(式中、Ｗ４は上記で定義の通りである)
から選択される。
【００５３】
他の態様によって、Ａは：
【化１５】
(式中、Ｗ４は上記で定義の通りである)
から選択される。
【００５４】
一つの態様によって、Ａは(ivａ)である。他の態様によって、Ａは(ivｂ)である。
一つの態様によって、Ｗ４は結合またはＣＨ２である。
他の態様によって、Ａはアダマンチルまたはアダマンチルメチルである。
【００５５】
他の態様によって、Ａは
【化１６】
(式中、ｒ、ＭおよびＲ’は上記式IIIにおいて定義の通りである)
である。この態様の一つの局面において、ｒは０である。この態様の他の局面において、ｒは１である。この態様のさらに別の局面において、ｒは２である。ＭはＣＨである。ＭはＮである。Ｒ’は脂肪族である。Ｒ’はアルキルである。Ｒ’はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、またはイソプロピルである。
【００５６】
他の態様によって、(ｉ)ＧがＮであり、そしてＣがピリミジン−２−イルであるとき、Ａはビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イルまたはビシクロ[２.２.１]ヘプト−５−エン−２−イルではない；または(ii)ＧがＮであり、そしてＡがビシクロ[２.２.１]ヘプト−５−エン−２−イル−カルボニルであるとき、Ｃは２−(フェニル)−６−アセトアミドエチル−アミノピリミジン−４−イルまたは２−(４−クロロフェニル)−６−アセトアミドエチル−アミノ−ピリミジン−４−イルではない。
【００５７】
式Ｉ、IIおよびIV中の環Ｃおよび式III中の環Ｅ
好ましい態様によって、環Ｃは１−３個の窒素環原子を含む６員芳香環である。一つの態様によって、環Ｃは、１個の窒素環原子を含む６員芳香環である。他の態様によって、環Ｃは２個の窒素環原子を含む６員芳香環である。他の態様によって、ＣはＯ、Ｓ、およびＮから選択される１−４個の環ヘテロ原子を含む５−６員不飽和、単環式、ヘテロ環式環である。
【００５８】
一つの態様によって、環Ｃまたは環Ｅは：
【化１７】
から選択される。この態様の一つの局面において、Ｃ環系(ａ)から(ｋ)の各々は、所望によりＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５から選択される１個から３個の置換基で置換されていてよい。
【００５９】
他の態様によって、環Ｃまたは環Ｅは
【化１８】
であり、ここで、環Ｅは所望によりＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５から独立して選択される４個までの置換基で置換されていてよい。
【００６０】
他の態様によって、環Ｃまたは環Ｅは
【化１９】
である。
【００６１】
他の態様によって、環Ｃまたは環Ｅは、所望により置換されたピリジルまたはピラジニルである。環Ｃまたは環Ｅ上の好ましい置換基は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣＦ３を含む。より好ましくは、環Ｃまたは環Ｅは３−シアノ−２−ピリジルまたは５−シアノ−２−ピリジルである。
【００６２】
他の態様によって、環Ｃまたは環Ｅは、３個までのＲ１置換基を含み、ここで、各Ｒ１は、独立して上記で定義の通りである。または、環Ｃまたは環Ｅは、１個または２個のＲ１置換基を含み、ここで、各Ｒ１は独立してここに定義の通りである。環Ｃまたは環Ｅは、１個から３個のハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣＦ３を含む。
【００６３】
置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７
他の好ましい態様によって、Ｒ１はＲ６であり、ここでＲ６は、所望によりＲ７で置換されていてよい直鎖または分枝鎖(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたは(Ｃ２−Ｃ６アルケニル)もしくはアルキニルである。
【００６４】
他の好ましい態様によって、Ｒ１は(ＣＨ２)ｍ−Ｙであり、ここで、ｍは０、１、または２であり、そしてＹはハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＲ６、Ｓ(Ｏ)Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６またはＯＲ６である。
【００６５】
他の好ましい態様によって、Ｒ１はハロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３、ＯＨ、Ｏ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)、ＯＰｈ、Ｏ−ベンジル、Ｓ−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)、Ｃ１−Ｃ４脂肪族、ＮＯ２、ＣＮ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)、またはＳＯ２Ｎ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)２から選択される。
【００６６】
他のより好ましい態様によって、Ｒ１はメチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチルから選択される。または、Ｒ１はＣＮ、ハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、またはＯＨ、好ましくはＣＮから選択される。または、Ｒ１はＮＨ(ＣＨ３)、ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＰｈ、Ｏ−ベンジル、Ｓ−(Ｃ２Ｈ５)、Ｓ−ＣＨ３メチレンジオキシ、ＳＯ２ＮＨ(ｎ−プロピル)、またはＳＯ２Ｎ(ｎ−プロピル)２から選択される。または、Ｒ１はＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＰｈ、Ｏ−ベンジル、Ｓ−(Ｃ２Ｈ５)、Ｓ−ＣＨ３メチレンジオキシ、ＳＯ２ＮＨ(ｎ−プロピル)、またはＳＯ２Ｎ(ｎ−プロピル)２から選択される。
【００６７】
好ましい態様によって、Ｒ２は、所望によりＲ１、Ｒ４、またはＲ５で置換されていてよい直鎖または分枝鎖(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたは(Ｃ２−Ｃ６)アルケニルもしくはアルキニルである。より好ましくは、Ｒ２は、所望によりＲ１、Ｒ４、またはＲ５で置換されていてよい直鎖または分枝鎖(Ｃ１−Ｃ４)アルキルまたは(Ｃ２−Ｃ４)アルケニルもしくはアルキニルである。
【００６８】
好ましい態様によって、Ｒ３は所望により置換されていてよいフェニル、ナフチル、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリールまたはＣ３−Ｃ７ヘテロシクリルである。より好ましくは、Ｒ３は所望により置換されていてよいフェニル、Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリール、またはＣ３−Ｃ６ヘテロシクリルである。
【００６９】
好ましい態様によって、Ｒ４はＯＲ５またはＯＲ６から選択される。
【００７０】
好ましい態様によって、Ｒ５は、所望により２個までのＲ１で置換されていてよいＣ５−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６またはＣ１０アリール、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリールまたはＣ３−Ｃ７ヘテロシクリルである。より好ましくは、Ｒ５は所望により置換されていてよいシクロヘキシル、フェニル、Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリール、またはＣ３−Ｃ６ヘテロシクリルである。
【００７１】
好ましい態様によって、Ｒ６はＨである。
【００７２】
他の好ましい態様によって、Ｒ６は、所望によりＲ７で置換されていてよい直鎖または分枝鎖(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたは(Ｃ２−Ｃ６アルケニル)もしくはアルキニルである。
【００７３】
他の好ましい態様によって、Ｒ６は直鎖または分枝鎖(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたは(Ｃ２−Ｃ６アルケニル)もしくはアルキニルである。
【００７４】
好ましい態様によって、Ｒ７は、所望により直鎖または分枝鎖(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたは(Ｃ２−Ｃ６アルケニル)もしくはアルキニルで置換されていてよい、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ナフチル、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリールまたはＣ３−Ｃ７ヘテロシクリルである。または、Ｒ７は、所望により１,２−メチレンジオキシ、１,２−エチレンジオキシ、または(ＣＨ２)ｎ−Ｚで置換されていてよいＣ５−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ナフチル、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリールまたはＣ３−Ｃ７ヘテロシクリルである。より好ましくは、Ｒ７は所望により置換されていてよいシクロヘキシル、フェニル、Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリール、またはＣ３−Ｃ６ヘテロシクリルである。
【００７５】
塩基性窒素原子
ある態様において、式ＩおよびIIの化合物は、Ｃ環、Ｅ環、Ａ環、またはピペラジン／ピペリジン環内に含まれる以外の付加的な塩基性窒素原子を何ら含まない。例えば、Ｃ環、Ｅ環、Ａ環、またはピペラジン／ピペリジン環に、置換基があれば、それは何ら塩基性窒素原子を含まず、ここで、塩基性窒素原子は、その共役酸ｐｋａが７.１より大きい全ての窒素と定義される。例えば、Ｃに対して４位の窒素原子は塩基性窒素原子である。他の態様において、ＡおよびＡに結合した置換基は、何ら塩基性窒素原子を含まないが、ＣはＣに結合している置換基と共に、１個またはそれ以上の塩基性窒素原子を含み得る。あるいは、環Ａは、ピペリジンにおける窒素のような、環Ａを形成する塩基性窒素原子を何ら含まないが、ＣおよびＣとＡに結合する置換基は、１個またはそれ以上の塩基性窒素原子を含み得る。
【００７６】
具体的態様
ムスカリン受容体の調節のために有用な化合物の具体的態様は、上記の一般的気合い、、具体的局面、および、態様の全ての組合せを含む。
【００７７】
好ましい態様によって、式(Ｉ、II、III、またはIV)の化合物の具体的態様は、下記表１から選択される：
【表１】
【表２】
【００７８】
【表３】
【表４】
【００７９】
IV. 合成スキーム
式(Ｉ、II、III、およびIV)の化合物は、当分野で既知の方法を使用して、容易に合成できる。式(Ｉ、II、III、およびIV)の化合物の製造のための合成経路の例を、下記スキーム１に提供する。
【化２０】
【００８０】
スキーム１を参照して、ピペラジンと適当な脱離基Ｘを担持する環Ｃ化合物を、所望によりカップリング触媒存在下で反応させて、中間体を形成し、これを、Ａ−Ｙ(式中、Ｙは適当な官能基である)と、使用に適当な還元剤の存在下で反応させると、式(Ｉ)の化合物を産生する。
【００８１】
Ｘの例は、ハロゲン、トシレート、メシレートおよびトリフレートを含む。適当な官能基Ｙの例は、アルデヒドまたはケトンを含む。適当な還元剤の例は、トリアセトキシボロハイドライドナトリウムを含む。カップリング触媒の非限定的例は、アセタト(２'−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−１,１'−ビフェニル−２−イル)パラジウム(II)である。
【００８２】
上記の合成経路は一般的であり、式(Ｉ、II、III、およびIV)の化合物の他の態様にも容易に適合できる。スキームＩの、例えば、環Ｃ(または環Ｅ)の前に環Ａを挿入し、そして各結合を、各工程と同じまたは異なる化学反応で行う、変形も、適当な式(Ｉ、II、III、およびIV)の化合物の合成のための適当な方法を構成する。
【００８３】
Ｖ. 製剤、投与および使用
本発明は、その範囲内に、本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグを含む。”薬学的に許容されるプロドラッグ”は、受け手に投与されたとき、本発明の化合物または、活性代謝物もしくはその残基を(直接または間接的に)提供できる、全ての薬学的に許容される塩、エステル、エステルの塩、または他の本発明の化合物の誘導体を意味する。好ましいプロドラッグは、このような化合物が哺乳動物に投与されたときに本発明の化合物のバイオアベイラビリティーを増加させるか、または、親化合物の生物学的区画への送達を親種と比較して増加させるものである。
【００８４】
”薬学的に許容される担体、アジュバント、または媒体”なる用語は、本化合物の薬理学的活性を、それと製剤されたとき破壊しない、非毒性担体、アジュバント、または媒体を意味する。本発明の組成物に使用し得る薬学的に許容される担体、アジュバントまたは媒体は、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝剤、例えばホスフェート、グリシン、ソルビン酸、カリウムソルベート、飽和植物脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、プロタミンスルフェート、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、マグネシウムトリシリケート、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂を含むが、これらに限定されない。
【００８５】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される無機および有機酸および塩基に由来するものを含む。適当な酸塩の例は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタン硫酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸、グリセロホスフォン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩を含む。他の酸、例えばシュウ酸は、それ自体薬学的に許容されないが、本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される酸付加塩を得るための中間体として有用な塩の製造に使用できる。
【００８６】
適当な塩基由来の塩は、アルカリ金属(例えば、ナトリウムおよびカリウム)、アルカリ土類金属(例えば、カルシウムまたはマグネシウム)、アンモニウムおよびＮ＋(Ｃ１−４アルキル)４塩またはリシンおよびアルギニンの塩を含む。本発明はまた、本明細書に記載の化合物の全ての塩基性窒素含有基の４級化も包含する。水または油可溶性または分散可能生成物を、このような４級化により得ることができる。
【００８７】
本発明の組成物は、経口的、非経腸的、吸入スプレーにより、局所的、経直腸、経鼻、頬側、膣またはインプラントされたリザーバーを介して投与できる。本明細書で使用する”非経腸”なる用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、鞘内、肝臓内、病巣内および頭蓋内注射または輸液技術を含む。好ましくは、本組成物は経口、腹腔内または静脈内投与される。本発明の組成物の滅菌注射可能形は、水性または油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、当分野で既知の方法を使用して、分散剤または湿潤剤ならびに懸濁化剤を使用して製剤し得る。滅菌注射可能製剤はまた、例えば、１,３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性非経腸的に許容される希釈剤または溶媒、滅菌注射可能溶液または懸濁液であり得る。用い得る許容される媒体および溶媒はとりわけ、水、リンゲル溶液および等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌、固定油も溶媒または懸濁媒体として使用し得る。
【００８８】
この目的のために、全ての穏やかな固定油を用いることができ、合成モノ−またはジ−グリセリドを含む。脂肪酸、例えばオレイン酸およびそのグリセリド誘導体は、天然の薬学的に許容される油状物、例えばオリーブ油またはヒマシ油、とりわけそれらのポリオキシエチル化形態として、注射可能な製剤において有用である。これらの油状溶液または懸濁液は、エマルジョンおよび懸濁液を含む、薬学的に許容される投与形態の製剤に一般的に使用される、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、例えばカルボキシメチルセルロースまたは類似の分散剤を含み得る。他の一般的に使用される界面活性剤、例えばＴｗｅｅｎ、Ｓｐａｎおよび他の乳化剤、または、薬学的に許容される固体、液体、または他の投与形態の製造に一般に使用されるバイオアベイラビリティー増加剤もまた製剤の目的で使用し得る。
【００８９】
本発明の薬学的に許容される組成物は、カプセル、錠剤、水性懸濁液または溶液を含むが、これらに限定されない、経口許容可能な投与形態のいずれかで経口投与し得る。経口使用のための錠剤の場合、一般に使用する担体は、ラクトースおよびコーンデンプンを含む。滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムも典型的に添加する。カプセル形態での経口投与について、有用な希釈剤はラクトースおよび乾燥コーンデンプンを含む。水性懸濁液が経口使用のために必要なとき、活性成分を乳化剤および懸濁化剤と合わせる。所望により、ある種の甘味剤、香味剤または着色剤も添加してよい。
【００９０】
あるいは、本発明の薬学的に許容される組成物は、直腸投与のために坐薬の形で投与し得る。これらは、該薬剤と、室温で固体であるが、直腸温度で液体となり、故に直腸内で融解して薬剤を放出するであろう適当な非刺激性賦形剤固体と混合する。これらの材料は、カカオ脂、蜜蝋およびポリエチレングリコールを含む。
【００９１】
本発明の薬学的に許容される組成物は、とりわけ、処置の標的が、眼、皮膚、または消化管下部を含む、局所投与により容易に接近可能な領域または器官の処置を標的とするとき、局所的に投与し得る。適当な局所製剤は、これらの領域または臓器のために容易に製造される。
【００９２】
消化管下部への局所投与は、直腸坐薬製剤(上記参照)または適当な浣腸製剤で行い得る。局所経皮パッチも使用し得る。
【００９３】
局所投与のために、薬学的に許容される組成物は、１個またはそれ以上の担体に懸濁または溶解した活性成分を含む、適当な軟膏に製剤できる。本発明の化合物の局所投与用担体は、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋および水を含むが、これらに限定されない。あるいは、薬学的に許容される組成物は、１個またはそれ以上の薬学的に許容される担体に懸濁または溶解された活性成分を含む、適当なローションまたはクリームに製剤できる。適当な担体は、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステル蝋、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水を含むが、これらに限定されない。
【００９４】
眼用使用のために、薬学的に許容される組成物は、等張、ｐＨ調整滅菌食塩水中の微細懸濁液、または、好ましくは、等張、ｐＨ調整滅菌食塩水中溶液に、防腐剤、例えば塩化ベンザルコニウムを添加し、または無添加で製剤し得る。あるいは、眼用使用のために、薬学的に許容される組成物は、ワセリンのような軟膏に製剤できる。
【００９５】
本発明の薬学的に許容される組成物は、経鼻エアロゾルまたは吸入により投与できる。このような組成物は、製薬製剤の分野で既知の方法に従い製造し、食塩水中の溶液として、ベンジルアルコールまたは他の適当な防腐剤、バイオアベイラビリティーを増加させるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の慣用の可溶化剤または分散剤を用いて、製造できる。
【００９６】
最も好ましくは、本発明の薬学的に許容される組成物は、経口投与用に製剤する。
【００９７】
１回投与形に組成物を製造するために担体物質と合わせ得る本発明の化合物の量は、処置する宿主、投与の特定の形態に依存して変化するであろう。好ましくは、組成物は、０.０１−１００mg／体重kg／日の間の量のモジュレーターが、これらの組成物を受ける患者に投与できるように製剤すべきである。
【００９８】
全ての特定の患者のための具体的投与量および処置レジメンは、用いる具体的化合物の活性、年齢、体重、一般的健康、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬剤組合せおよび処置医の判断ならびに処置している特定の疾患の重症度を含む、様々な因子に依存することも理解すべきである。組成物中の本発明の化合物の量は、組成物中の特定の化合物にも依存する。
【００９９】
処置または予防すべき特定の状態または疾患に依存して、そのような状態の処置または予防に通常投与されるさらなる治療剤も、本発明の組成物中に存在してよい。本明細書で使用する、特定の疾患または状態の処置または予防に通常投与されるさらなる治療剤は、”処置している疾患または状態に適当である”として既知のものである。
【０１００】
好ましい態様に従って、式(Ｉ、II、IIIおよびIV)の化合物は、Ｍ１、Ｍ２およびＭ４の選択的モジュレーターである。より好ましくは、式(Ｉ、II、IIIおよびIV)の化合物はＭ１および／またはＭ４の選択的モジュレーターである。さらにより好ましくは、式(Ｉ、II、IIIおよびIV)の化合物は、Ｍ１の選択的モジュレーターである。または好ましくは、式(Ｉ、II、IIIおよびIV)の化合物は、Ｍ４の選択的モジュレーターである。
【０１０１】
出願には、本発明の化合物がムスカリン受容体を調節する能力は、これらの化合物のムスカリン受容体への親和性に由来すると考えている。このような親和性は、ムスカリン受容体を活性化する(すなわち、アゴニスト)またはムスカリン受容体の活性を阻害すると、出願人は考える。
【０１０２】
他の態様に従って、式(Ｉ)の化合物は、Ｍ１、Ｍ２、およびＭ４の選択的活性剤である。より好ましくは、式(Ｉ)の化合物は、Ｍ１および／またはＭ４の１個の選択的活性剤である。さらにより好ましくは、式(Ｉ)の化合物は、Ｍ１の選択的活性剤である。または、好ましくは、式(Ｉ)の化合物は、Ｍ４の選択的活性剤である。
【０１０３】
他の態様に従って、式(II)の化合物は、Ｍ１、Ｍ２、またはＭ４の１個以上の選択的阻害剤である。好ましくは、式(II)の化合物は、Ｍ１の選択的阻害剤である。または、好ましくは、式(II)の化合物は、Ｍ４の選択的阻害剤である。
【０１０４】
他の態様に従って、式(III)の化合物は、Ｍ１、Ｍ２、またはＭ４の１個以上の選択的阻害剤である。好ましくは、式(III)の化合物は、Ｍ１の選択的阻害剤である。または、好ましくは、式(III)の化合物は、Ｍ４の選択的阻害剤である。
【０１０５】
他の態様に従って、式(IV)の化合物は、Ｍ１、Ｍ２、またはＭ４の１個以上の選択的阻害剤である。好ましくは、式(IV)の化合物は、Ｍ１の選択的阻害剤である。または、好ましくは、式(IV)の化合物は、Ｍ４の選択的阻害剤である。
【０１０６】
本明細書で使用する”選択的”なる用語は、他のムスカリン受容体サブタイプと比較したとき、１個のムスカリン受容体サブタイプを調節する、明白な高い能力を意味する。例えば、”選択的Ｍ４アゴニスト”なる用語は、その化合物の他のムスカリン受容体サブタイプ(複数もある)でのアゴニスト活性と比較したとき、Ｍ４アゴニストとして働く明白な高い能力を有する化合物を意味する。
【０１０７】
別の態様に従って、本発明は、哺乳動物におけるムスカリン受容体介在疾患の処置法であって、該哺乳動物に、式(Ｉ)の化合物、または上記のそれらの好ましい態様を含む組成物を投与することを含む、方法を提供する。
【０１０８】
好ましい態様に従って、本発明は、ムスカリン受容体が介在する疾患の処置であって、該哺乳動物に、式(Ｉ)の化合物、または上記のそれらの好ましい態様を含む組成物を投与することを含む、方法を提供する。好ましくは、該疾患はＭ１が介在する。または、該疾患はＭ４が介在する。
【０１０９】
好ましい態様に従い、本発明は患者における疾患の処置または重症度を低下する方法であって、該疾患が該疾患が認知障害、注意欠損多動障害(ＡＤＨＤ)、肥満、アルツハイマー病、血管性痴呆のような種々の認知症、精神病(統合失調症、躁病、双極性障害を含む)、疼痛状態(急性および慢性症候群を含む)、ハンティングトン舞踏病、フリードライヒ失調症、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、ダウン症候群、ピック病、臨床的鬱病、乳幼児突然死症候群、パーキンソン病を含むＣＮＳ起源の病状、シェーグレン症候群、徐脈、胃酸分泌、喘息、ＧＩ不調、および創傷治癒のような末梢障害および緑内障における眼内圧の低下およびドライ・アイおよび口渇の処置から選択され、ここで、該方法が、本発明の化合物と患者を接触させる工程を含む方法を提供する。
【０１１０】
別の態様によって、本発明は、患者における疾患の処置または重症度を低下する方法であって、該疾患が疼痛、精神病(統合失調症、幻覚、および妄想を含む)、アルツハイマー病、パーキンソン病、緑内障、徐脈、胃酸分泌、喘息、ＧＩ不調から選択されるものである、方法を提供する。
【０１１１】
好ましい態様において、本発明は、精神病、アルツハイマー病、疼痛、またはパーキンソン病の処置または重症度の低下に有用である。
【０１１２】
ここに記載の本発明がより完全に理解されるように、下記に実施例を示す。これらの実施例は説明の目的のためのみであって、いかなる方法でも本発明を限定すると解釈してはならないと理解されるべきである。
【０１１３】
上記に引用の全ての引用文献は、引用により本明細書に包含する。
【実施例】
【０１１４】
実施例１
２−(４−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−ピペラジン−１−イル)−６−トリフルオロメチル−ニコチンアミドの合成。
【化２１】
４４９mg(２.００mmol、１.０当量)２−クロロ−６−トリフルオロメチルニコチンアミド、３４４mg(４.００mmol、２.０当量)ピペラジンおよび２.０mL 無水アセトニトリル(ＡＣＮ)を、マイクロ波バイアル中で合わせ、１００℃で２分マイクロ波処理した。反応物を２.０mL メタノールで希釈し、遠心分離した(４,０００rpm、ＲＴ、８分)。上清を濾過し、逆相ＨＰＬＣ(０.０８５％ＴＦＡ(水性)中１−２５％ＣＨ３ＣＮ、５０mL／分、２×２.０mL注入)により精製した。適当なフラクションを減圧下濃縮した。得られた固体を５.０mL １.０Ｎ 水酸化ナトリウムに溶解し、酢酸エチル(３×２０mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、減圧下濃縮した。
【０１１５】
収量＝オフホワイト色針状物として２８１mg(５１％)(遊離塩基として単離)；純度＝９９＋％；
【表５】
【０１１６】
５５mg(０.２０mmol、１.０当量)の２−ピペラジン−１−イル−６−トリフルオロメチル−ニコチンアミドを５.０mL 無水１,２−ジクロロエタンに溶解し、１.０当量(２２mg)ノルカンファーで処理した。２.０当量(２４mg)氷酢酸、続いて２.８当量(１１９mg)トリアセトキシボロハイドライドナトリウムを添加した。反応バイアルを窒素でフラッシュし、室温で３６時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣を２.０mL ＤＭＳＯ：メタノール(１：１)に溶解した。溶液を濾過し、逆相ＨＰＬＣ(０.０８５％ＴＦＡ(水性)中２−９９％ＣＨ３ＣＮ、５０mL／分、２.０mL注入)で精製した。収量＝３４mg(３５％)(モノＴＦＡ塩として単離)；純度＝９９％；
【表６】
【０１１７】
実施例２
１−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−５−エン−２−イルメチル−４−(２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−ピペラジンの合成。
【化２２】
２.５mg(０.００５０mmol、０.０１０当量)アセタト(２'−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−１,１'−ビフェニル−２−イル)パラジウム(II)(Ａ)、６７mg(０.７０mmol、１.４当量)ＮａＯｔ−Ｂｕおよび１.０mL 無水トルエンをマイクロ波バイアル中で合わせた。１０６mg(０.５０mmol、１.０当量)３−クロロ−２−メトキシ−５トリフルオロメチルピリジン、続いて１２９mg(１.５mmol、３.０当量)ピペラジンを添加した。バイアルを窒素でフラッシュして、その後１４０℃で３０分マイクロ波処理した。反応混合物を１.０mL ＤＭＳＯ：メタノール(１：１)で希釈し、濾過し、逆相ＨＰＬＣ(０.０８５％ＴＦＡ(水性)中２−９９％ＣＨ３ＣＮ、５０mL／分、２.０mL注入)で精製した。収量＝８５mg(４５％)(モノＴＦＡ塩として単離)；純度＝９９％；
【表７】
【０１１８】
７５mg(０.２０mmol、１.０当量)の１−(２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)ピペラジン(モノＴＦＡ塩として)を１.０mL 無水１,２−ジクロロエタンに懸濁し、１.０当量(２０mg)トリエチルアミンで処理した。１.０当量(２４mg)５−ノルボルネン−２−カルボキシアルデヒド、続いて１.４当量(５９mg)トリアセトキシボロハイドライドナトリウムを添加した。反応物を室温で５分撹拌し、次いで１.０mL ＤＭＳＯ：メタノール(１：１)でクエンチした。反応混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣ(０.０８５％ＴＦＡ(水性)中２−９９％ＣＨ３ＣＮ、５０mL／分、２.０mL注入)で精製した。収量＝２３mg(２４％)(モノＴＦＡ塩として単離)；純度＝９９％；
【表８】
【０１１９】
実施例３
４−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−５−エン−２−イルメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピラジニル−３'−カルボニトリルの合成。
【化２３】
７０mg(０.５０mmol、１.０当量)３−クロロピラジン−２−カルボニトリルおよび８６mg(１.０mmol、２.０当量)ピペラジンを１.０mL 無水アセトニトリルに添加し、室温で５分撹拌した。反応物を１.０mL メタノールで希釈し、濾過し、逆相ＨＰＬＣ(０.０８５％ＴＦＡ(水性)中１−２５％ＣＨ３ＣＮ、５０mL／分、２.０mL注入)で精製した。収量＝６３mg(４２％)(モノＴＦＡ塩として単離)；純度＝９９％；
【表９】
【０１２０】
６１mg(０.２０mmol、１.０当量)の３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピラジニル−３'−カルボニトリル(モノＴＦＡ塩として)を１.０mL 無水１,２−ジクロロエタンに懸濁し、１.０当量(２０mg)トリエチルアミンで処理した。１.０当量(２４mg)５−ノルボルネン−２−カルボキシアルデヒド、続いて１.４当量(５９mg)トリアセトキシボロハイドライドナトリウムを添加した。反応物を室温で５分撹拌し、次いで１.０mL ＤＭＳＯ：メタノール(１：１)でクエンチした。反応混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣ(０.０８５％ＴＦＡ(水性)中２−９９％ＣＨ３ＣＮ、５０mL／分、２.０mL注入)で精製した。収量＝４０mg(４９％)(モノＴＦＡ塩として単離)；純度＝９９＋％；
【表１０】
【０１２１】
実施例４
表２に挙げるさらなる化合物を、既知の方法論および合成法ならびにここに記載のものを介して製造した。
【表１１】
【表１２】
【０１２２】
【表１３】
【表１４】
【０１２３】
実施例５
ムスカリン受容体活性を測定するための細胞内細胞内カルシウムの機能的移動
ムスカリン受容体(Ｍ１からＭ５)を発現するＣＨＯ細胞を、組織培養フラスコ中、単層として増殖させ、５％ＣＯ２を含む３７℃の加湿大気下維持し、３−５日間毎に継代した。増殖培地は、２５mM Ｈｅｐｅｓを含み、ウシ胎児血清(Hyclone, cat# SH30071.03)、０.１mMのＭＥＭ非必須アミノ酸(GIBCO, Cat# 11140-050)、１mM ＭＥＭピルビン酸ナトリウム(GIBCO Cat# 11360-070)および１００単位／mlのペニシリンＧおよび１００μg／mlのストレプトマイシン(GIBCO Cat# 15140-122)を添加したＤｕｌｂｅｃｃｏ改変イーグル培地(ＤＭＥＭ、Gibco Cat# 12430-054)である。組み換えムスカリン受容体細胞系を、２５μg／ml ゼオシンおよび５００μg／ml Ｇ４１８(Ｍ１−ＣＨＯ)、４μg／ml ピューロマイシン、５０μg／ml ゼオシンおよび２.５μg／ml ブラスチシジン(Ｍ２およびＭ４−ＣＨＯ)または５０μg／ml ゼオシンおよび４μg／ml ピューロマイシン(Ｍ３およびＭ５−ＣＨＯ)を含む培地で、抗生物質負荷下に増殖させる。
【０１２４】
細胞を８０−９０％コンフルエンスで、Versene(GIBCO Cat# 15040-066)を使用して採取し、遠心分離により回収し、カルシウムアッセイ実施１８−２４時間前に５,０００−１０,０００細胞／ウェルで黒色壁面、透明底３８４ウェルプレート(BD Biocoat、ポリ−Ｄ−リシン、Cat#356663)に播種する。実験の日に、細胞をプレート洗浄機(Bioteck Instruments, ELX 405)で、１mM プロベネシド含有浴１緩衝液(１４０mM ＮａＣｌ、４.５mM ＫＣｌ、２mM ＣａＣｌ２、１mM ＭｇＣｌ２、１０mM Ｈｅｐｅｓ−Ｎａ、１０mM グルコース、ＮａＯＨでｐＨ７.４)を使用して洗浄する。次に、カルシウム色素Ｆｌｕｏ−３(２５μl／ウェルのＦｌｕｏ−３ ＡＭを４μM、Molecular Probes F-1241、１mM プロベネシド含有浴１緩衝液中)を、洗浄後に各ウェルに残った２５μlの浴１に添加し、色素を３７℃で６０−９０分、組織培養インキュベーター中で充填する。蛍光色素を、１mM プロベネシド含有浴１を含むプレート洗浄液を使用して除去し、この溶液の２５μl／ウェルを洗浄後に残す。あるいは、細胞を１mM プロベネシド含有浴１中の５μlの５×溶液色素(２０×溶液を産生するための１０ml／色素フラスコ cat# R7182)を添加したMolecular Devices(Calcium 3 Assay Reagents, Cat # R7181)のカルシウムインディケーターと共に２０μlの同じ緩衝液に充填できる。６０分充填後、実験を色素を除去することなく行うことができる。
【０１２５】
化合物を、２倍濃度で、９６ウェルプレート(丸底、Costar Corning cat# 3656)中に、１mM プロベネシド含有浴１中に予めスポットした化合物の再構築により調製する。ＤＭＳＯ最終濃度は０.５％であり、ＤＭＳＯの量は、アッセイプレートにわたり標準化する。ムスカリン受容体に対する化合物のアゴニスト活性を測定するために、再構成した化合物(２５μl 化合物／ウェル)を細胞アッセイプレート(２５μl／ウェル含有)に、FLIPR 3 Instrument(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)のマルチチャンネルロボット系を使用して、添加する。ムスカリン受容体に対する化合物の機能的阻害作用を測定するために、再構成した化合物(２５μl 化合物／ウェル)をアッセイプレートに添加し、１５分プレインキュベートした後、２５μlのカルバコールを、各ムスカリンサブタイプのＥＣ８０の３×で添加する。あるいは、本化合物を、アゴニストと同時に共適用できる。両方のアッセイ法で、蛍光を６０秒(励起波長は４８８nMおよび放出波長は５４０nm)間、FLIPR 3 instrumentを使用して記録する。
【０１２６】
ムスカリン化合物の効能、効果および選択性を、化合物活性を全ファミリー(Ｍ１からＭ５細胞)を通してスクリーニングすることにより評価した。
【０１２７】
本発明の化合物は、他の受容体タイプに対してムスカリン受容体を選択的に調節することが判明した。
【０１２８】
実施例６：
ムスカリン受容体活性を測定するためのβ−ラクタマーゼアッセイ
ＣＨＯ細胞系は、ムスカリン受容体(Ｍ１からＭ５)を発現し、そして、カルシウム放出(ＮＦＡＴ活性化)の介在により転写制御される遺伝子レポーター系(β−ラクタマーゼ)を含む。Zlokarnik, G; Negulescu, P.A.; Knapp, T.E.; Mere, L; Burres, N; Feng, L; Whitney, M; Roemer, K; Tsien, R.Y. Quantitation of transcription and clonal selection of single living cells with β-lactamase as reporter. Science, 1998 Jan 2, 279(5347):84-8を参照のこと。細胞を、組織培養フラスコ中、単層として増殖させ、５％ＣＯ２を含む３７℃の加湿大気下維持し、３−５日間毎に継代する。増殖培地は、２５mM Ｈｅｐｅｓを含み、１０％ウシ胎児血清(Hyclone, cat# SH30071.03)、０.１mMのＭＥＭ非必須アミノ酸(GIBCO, Cat# 11140-050)、１mM ＭＥＭピルビン酸ナトリウム(GIBCO Cat# 11360-070)および１００単位／mlのペニシリンＧおよび１００μg／mlのストレプトマイシン(GIBCO Cat# 15140-122)を添加したＤｕｌｂｅｃｃｏ改変イーグル培地(ＤＭＥＭ、Gibco Cat# 12430-054)である。組み換えムスカリン受容体細胞系を、２５μg／ml ゼオシンおよび５００μg／ml Ｇ４１８(Ｍ１−ＣＨＯ)、４μg／ml ピューロマイシン、５０μg／ml ゼオシンおよび２.５μg／ml ブラスチシジン(Ｍ２およびＭ４−ＣＨＯ)または５０μg／ml ゼオシンおよび４μg／ml ピューロマイシン(Ｍ３およびＭ５−ＣＨＯ)を含む培地で、抗生物質負荷下に増殖させる。
【０１２９】
細胞を８０−９０％コンフルエンスで、Accutase(Innovative Cell Technologies, Inc. Cat# AT104)を使用して採取し、遠心分離により回収し、２−６時間、１５,０００−２０,０００細胞／ウェルで黒色壁面、透明底３８４ウェルプレート(BD Biocoat、ポリ−Ｄ−リシン、Cat#356663)に播種する。培地をＤＭＥＭ＋１％ウシ胎児血清に変え、さらに１２−１８時間インキュベートした後、β−ラクタマーゼアッセイを行う。実験の日に、化合物を１倍濃度で、９６ウェルプレート(丸底、Costar Corning cat# 3656)中に、ＤＭＥＭ＋１％ＦＢＳに予めスポットした化合物の再構築により調製する。ＤＭＳＯ最終濃度は０.５％であり、ＤＭＳＯの量は、アッセイプレートにわたり標準化する。ムスカリン受容体に対する化合物のアゴニスト活性を測定するために、再構成した化合物(２５μl 化合物／ウェル)を細胞アッセイプレート(培地が除去されている)に、Multimek 96(Beckman)のマルチチャンネルロボット系を使用して、添加する。化合物を細胞と３時間、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートし、レポーター遺伝子β−ラクタマーゼの発現をさせる。
【０１３０】
３時間後、５μｌの６倍濃度ＣＣＦ２／ＡＭ色素をアッセイプレートに添加し、室温で１時間インキュベートする。２波長(４６０nmおよび５３０nm)での蛍光放出をCytoFluor Series 4000(PerSeptive Biosystems)を使用して測定し、先行文献｛Zlokarnik, G; Negulescu, P.A.; Knapp, T.E.; Mere, L; Burres, N; Feng, L; Whitney, M; Roemer, K; Tsien, R.Y. Quantitation of transcription and clonal selection of single living cells with β-lactamase as reporter. Science, 1998 Jan 2, 279(5347):84-8.｝により特記されている通り決定したレポーター遺伝子発現について計算する。
【０１３１】
ムスカリン化合物の効能、硬化および選択性を、本化合物活性を全ファミリー(Ｍ１からＭ５細胞)にわたりスクリーニングすることにより評価した。化合物はまた、Ｍ４受容体への選択性を決定するために、ＧＰＣＲおよびイオンチャネルのような他のタンパク質に対する活性についてもスクリーニングした。
【０１３２】
本発明の化合物は、他の受容体タイプよりもムスカリン受容体を選択的に調節することが判明した。
【０１３３】
表３は表１および２に挙げた化合物についての活性データを含む。記号”＋＋＋”は、５μM未満の濃度で、ムスカリン受容体、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４の少なくとも１個に対してムスカリン調節活性を示す化合物を示す。記号”＋＋”は、３０μMから５μMの濃度で、ムスカリン受容体、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４の少なくとも１個に対してムスカリン調節活性を示す化合物を示す。記号”＋”は、３０μMより多い濃度で、ムスカリン受容体、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４の少なくとも１個に対してムスカリン調節活性を示す化合物を示す。記号”−”は、アッセイをしていないか、またはアッセイを行った濃度で、ムスカリン受容体、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４の全部に対してムスカリン調節活性を示さなかった化合物を示す。
【表１５】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ムスカリン受容体のモジュレーターに関する。本発明はまた、このようなモジュレーターを含む組成物、およびそれらでのムスカリン受容体介在疾患の処置のための方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
神経伝達物質アセチルコリンは、２つのタイプのコリン受容体に結合する：ニコチン受容体のイオンチャネル型ファミリーおよびムスカリン受容体の代謝調節型ファミリーである。ムスカリン受容体は、血漿膜に結合しているＧタンパク質共役受容体(ＧＰＣＲ)の大きなスーパーファミリーに属する。今日までに、ムスカリン受容体の５つのサブタイプ(Ｍ１−Ｍ５)がクローン化され、多くの種から配列決定され、種および受容体サブタイプを超えて著しく高い割合の相同性を示す。これらのＭ１−Ｍ５ムスカリン受容体は、主に副交感神経系内で発現され、そこは中枢および末梢組織に対して興奮性および阻害性コントロールを及ぼし、心拍数、覚醒、認知、感覚器処理および運動コントロールを含む多くの生理的機能に関与する。
【０００３】
ムスカリンおよびピロカルピンのようなムスカリンアゴニスト、およびアトロピンのようなアンタゴニストは１世紀を超えて知られているが、受容体サブタイプ選択的化合物の発見についてはほとんど進歩がなく、故に、個々の受容体への特異的機能の割り当てを困難にしている。例えば、DeLapp, N. et al., ”Therapeutic Opportunities for Muscarinic Receptors in the Central Nervous System,” J. Med. Chem., 43(23), pp. 4333-4353 (2000); Hulme, E. C. et al., ”Muscarinic Receptor Subtypes,” Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 30, pp. 633-673 (1990); Caulfield, M. P. et al., ”Muscarinic Receptors-Characterization, Coupling, and Function,” Pharmacol. Ther., 58, pp. 319-379 (1993); Caulfield, M. P. et al., International Union of Pharmacology. XVII. Classification of Muscarinic Acetylcholine Receptors,” Pharmacol. Rev., 50, pp. 279-290 (1998)(これらの開示を引用により本明細書に包含する)を参照のこと。
【０００４】
受容体のムスカリンファミリーは、ＣＯＰＤ、喘息、尿失禁、緑内障、アルツハイマー(ＡｃｈＥ阻害剤)、および疼痛のためのリーディング・ドラッグを含む、種々の疾患に対して使用されている多数の薬剤の標的である。
【０００５】
疼痛は大まかに３種に分けられる：急性、炎症性および神経因性。急性疼痛は組織損傷を起こし得る刺激に対する器官の安全性の保持に重要な保護的機能を提供するために働く。重篤な温度、機械的または化学的インプットが、無視されたとき、器官の重篤な傷害の原因となる可能性がある。急性疼痛は、個体を傷害環境から直ぐに移動させるために働く。急性疼痛は、その本質そのものが一般的に短時間であり強い。他方、炎症性疼痛は、長時間持続し得、その強度はより様々な程度である。炎症は、組織傷害、自己免疫性応答、および病原体侵襲を含む、様々な理由で起こり得る。炎症性疼痛は、サブスタンスＰ、ヒスタミン、酸、プロスタグランジン、ブラジキニン、ＣＧＲＰ、サイトカイン、ＡＴＰから成る”炎症性スープ”、および神経伝達物質遊離により介在される。疼痛の弟３番目は神経因性であり、神経タンパク質と回路の再統合をもたらす神経傷害を含み、数年継続する慢性疼痛を引き起こし得る病的”感作”状態を産生する。このタイプの疼痛は適応される利益がなく、既存の治療で処置が特に困難である。
【０００６】
疼痛、特に神経因性および難治性疼痛は、医学的要求が非常に満たされていない。重篤な疼痛を有する何百万もの個体が現在の治療では十分制御されない。疼痛の処置に現在使用されている薬剤は、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ２阻害剤、オピオイド、三環式抗鬱剤および抗痙攣剤を含む。神経障害性疼痛は、オピオイドにそれが高投与量に到達するまで応答しないため、特に処置が困難である。ガバペンチンは神経障害性疼痛の処置のために現在好まれている治療剤であるが、患者の６０％のみにしか効かず、そこで中程度の効果を示す。しかしながら、この薬剤は、鎮静が高用量の結果ではあるが、非常に安全であり、副作用は一般に耐容性である。
【０００７】
このファミリーの大きな治療的価値にもかかわらず、コリン作動性薬剤はこれらの動因の選択性の欠如により制限され、副交感自律系の明白な活性化および有害事象の増加した発生を伴う。ムスカリン受容体の分子クローニングおよび特異的イソ型の生理学的役割の同定が、近年選択的ムスカリンリガンドについて線引きされた新規な機会であり、増強された効果および減少した副作用に必要な選択性プロファイルの定義を助けている。
【０００８】
ムスカリン受容体Ｍ１−Ｍ５のモジュレーターの必要性がある。またムスカリン受容体介在疾患を処置する方法の必要性がある。
【０００９】
サブタイプＭ１−Ｍ５に関して選択的なムスカリン受容体のモジュレーターの必要性もある。
【発明の開示】
【００１０】
本発明は、ムスカリン受容体活性の調節に有用な式(Ｉ)：
【化１】
(式中、Ｃ、Ｇ、ｘおよびＡはここで定義の通りである)
の化合物を提供する。
【００１１】
本発明はまた式(Ｉ)の化合物を含む組成物、および式(Ｉ)の化合物を使用してムスカリン受容体介在疾患を処置する方法も提供する。
【００１２】
発明の詳細な記載
Ｉ. 定義
本明細書で使用する、下記の定義は、特記されない限り適用すべきである。本発明の目的のために、化学元素は、CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Edの元素周期律表に従い同定する。さらに、有機化学の一般的原理は、”Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito:1999および”March's Advanced Organic Chemistry”, 5th Ed., Ed.:Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York:2001において記載され、これらの全内容を引用によりここに包含する。
【００１３】
受容体サブタイプを特定する接頭語無しの用語”ムスカリン受容体”は、５個の受容体サブタイプＭ１−Ｍ５の１個またはそれ以上に関する。
【００１４】
ここで使用する用語”調節”は、測定可能な量で、例えば活性を増加または減少することを意味する。ムスカリン活性を、ムスカリン受容体の活性の増加により調節する化合物はアゴニストと呼ばれる。ムスカリン活性を、ムスカリン受容体の減少により調節する化合物はアンタゴニストと呼ばれる。アゴニストはムスカリン受容体と相互作用して、該受容体が、内因性リガンド結合に応答して細胞内シグナルを伝達させる能力を増加させる。アンタゴニストはムスカリン受容体と相互作用して、該受容体上の結合部位(複数もある)についてリガンド(複数もある)または基質(複数もある)と競合し、該受容体が内因性リガンド結合に応答して細胞内シグナルを伝達させる能力を減少させる。
【００１５】
”ムスカリン受容体介在疾患の処置または重症度を低下する”なる句は、ムスカリン活性により直接引き起こされる疾患の処置、ならびに、ムスカリン活性により直接引き起こされない疾患の症状の軽減の両方を意味する。その症状がムスカリン活性により影響を受け得る疾患の例は、認知障害、注意欠損多動障害(ＡＤＨＤ)、肥満、アルツハイマー病、血管性痴呆のような種々の認知症、精神病(統合失調症、躁病、双極性障害を含む)、疼痛(急性および慢性症候群を含む)、ハンティングトン舞踏病、フリードライヒ失調症、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、ダウン症候群、ピック病、臨床的鬱病、パーキンソン病を含むＣＮＳ由来の病状、シェーグレン症候群、徐脈、胃酸分泌、喘息、ＧＩ不調、および創傷治癒のような末梢障害および緑内障における眼内圧の低下およびドライ・アイおよび口渇の処置を含むが、これらに限定されない。
【００１６】
”所望により置換されていてよい”なる句は、句”置換または非置換”と交換可能に使用される。ここに記載する通り、本発明の化合物は、例えば、上記に一般的に説明の通りのもののような、または、本発明の特定のクラス、サブクラスおよび種により例示した通りの、置換基で置換されていてよい。”所望により置換されていてよい”なる句は、句”置換または非置換”と交換可能に使用されることは認識されよう。一般に、用語”置換”は、用語”所望により”が前にあってもなくても、ある構造中の水素ラジカルの、特定の置換基での置換を意味する。特記されない限り、所望により置換されていてよい基は、該基の各置換可能な位置に置換基を有してよく、そして、ある構造中の１個以上の位置が特定の群から選択された１個以上の置換基で置換され得るとき、該置換基は全ての位置で同じまたは異なってよい。当業者には認識される通り、本発明において考慮される置換基の組合せは、安定なまたは化学的に可能な化合物の形成をもたらす。
【００１７】
本明細書で使用する用語”脂肪族”または”脂肪族基は、完全に飽和(アルキル)であるか、不飽和(アルケニルまたはアルキニル)である直鎖状または分枝の、置換または非置換炭化水素鎖を意味する。特記されない限り、脂肪族基は、１個から１２個の炭素原子、好ましくは、１−６個の炭素原子、およびより好ましくは、１−４個の炭素原子を有する。該脂肪族中の３個までの、および好ましくは２個までの−ＣＨ２−が、Ｏ、Ｓ、または−ＮＲにより置換され得る。
【００１８】
用語”環状脂肪族”は、分子の残りへの１箇所の結合点を有する、飽和または部分的不飽和単環式または二環式炭化水素環を意味する。特記されない限り、好ましい環状脂肪族環は、３−８員単環式環、より好ましくは３−６員、およびさらにより好ましくは、３、５、または６員単環式環である。また好ましいのは、特記されない限り、８−１２員二環式炭化水素環、より好ましくは１０員二環式炭化水素環である。
【００１９】
用語”ヘテロ原子”は、特記されない限り、窒素、酸素、または硫黄を意味し、窒素および硫黄の全ての酸化形、および全ての塩基性窒素の４級形を含む。また用語”窒素”は、ヘテロ環式環の置換可能な窒素を含む。例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０−３個のヘテロ原子を有する飽和または部分的不飽和環において、窒素はＮ(例えば、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル)、ＮＨ(例えば、ピロリジニル)またはＮ−置換ピロリジニルであり得る。
【００２０】
本明細書で使用する用語”不飽和”は、二重結合または三重結合を意味する。各このような結合は、１単位の不飽和を構成する。
【００２１】
単独で、または、”アラルキル”、”アラルコキシ”、もしくは”アリールオキシアルキル”におけるようなより大きな部分の一部として使用されている用語”アリール”は、単環式、二環式および三環式芳香族性炭素環式環系を意味する。特記されない限り、好ましいアリール環は、二環式または三環式であるならば、系中の少なくとも１個の環が、芳香族性であり、そして系中の各環は６個までの環員を含む、合計５個から１５個の環員を有する。用語”アリール”は、用語”アリール環”と交換可能に使用できる。フェニルはアリールの例である。
【００２２】
本明細書で使用する用語”ヘテロ環”、”ヘテロシクリル”、または”ヘテロ環式”は、１個またはそれ以上の環員がヘテロ原子である、非芳香族性、単環式、二環式または三環式環系を意味する。特記されない限り、系中の各環は、好ましくは３個から７個の環員を、好ましくは１−３個のヘテロ原子と共に含む。
【００２３】
単独で、または”ヘテロアラルキル”もしくは”ヘテロアリールアルコキシ”におけるようなより大きな部分の一部として使用されている用語”ヘテロアリール”は、環系中の少なくとも１個の環が芳香族性であり、そして環系中の少なくとも１個の環が１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む、単環式、二環式および三環式環系に関する。特記されない限り、このような環系は、好ましくは合計５から１５個の環員を有し、ここで、系中の各環が好ましくは３個から７個の環員と、好ましくは１−３個のヘテロ原子を含む。用語”ヘテロアリール”は、用語”ヘテロアリール環”または用語”ヘテロ芳香族性”と交換可能に使用できる。
【００２４】
置換基または可変基の組合せは、このような組合せが安定なまたは化学的に可能な化合物の形成をもたらすときのみ、許容される。安定なまたは化学的に可能な化合物は、４０℃以下の温度で、湿気または他の化学的反応条件の非存在下に維持したとき、少なくとも１週間実質的に変化しないものである。
【００２５】
本明細書で使用する”保護基”は、化学合成中に試薬または反応対と反応することから化学官能基を保護するために使用する有機置換基に関する。種々の”保護基”が既知である。T.W. Greene and P.G.M. Wuts, ”Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd. Ed., John Wiley and Sons(1999)と、それに加えてこの本の任意の他の版を参照のこと。
【００２６】
特記されない限り、本明細書に記載の構造式はまた、例えば、エンド、エキソ、ＲおよびＳ立体配置を含む、構造の全ての立体異性体を含むことを意味する。故に、本発明の化合物の１個の立体化学異性体ならびにエナンチオマーおよびジアステレオマー混合物は本発明の範囲内である。特記されない限り、本明細書に記載の構造式はまた１個またはそれ以上の同位体富化された原子の存在によってのみ異なる化合物も含むことを意味する。例えば、水素が重水素またはトリチウムで置換されている、または炭素の１３Ｃ−または１４Ｃ−富化炭素以外、本構造式を有する化合物は本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツールまたはプローブとして有用である。
【００２７】
II. 化合物
本発明は、ムスカリン受容体活性の調節において有用な式(Ｉ)：
【化２】
〔式中、
Ｃは５−６員不飽和、単環式、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１−４個の環ヘテロ原子を含むヘテロ環式環、またはＯ、Ｓ、およびＮから選択される１−４個の環ヘテロ原子を含む５−１５員ヘテロ芳香環であり、ここで、５−６員不飽和、単環式、ヘテロ環式環および５−１５員ヘテロ芳香環は、所望により、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５から選択される１個から３個の置換基で置換されていてよく；
ＧはＮまたはＣＲｘであり；
ＲｘはＨ、ハロ、ＣＮ、Ｒ２、ＯＲ６、−(ＣＨ２)ＷＯＣ(Ｏ)Ｒ２、Ｃ(Ｏ)ＯＲ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ２、またはＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ２)２であり；
Ａは：
【化３】
から選択されるか、
またはＡはアダマンチルまたはアダマンチルメチルであり；ここで、
【００２８】
結合ｒは一重または二重結合であり；
環Ｂが存在するとき、結合ｒはＢと縮合しており；
Ｘ１、Ｘ３およびＸ４の各々はＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＲから独立して選択され、ここで、ＲはＲ２またはＲ４であり；
Ｘ２はＣＨであり；
Ｗ１、Ｗ３、およびＷ４の各々は結合、−(ＣＨ２)ｉ−、−(ＣＨ２)ｉＮＲｉＣ(Ｏ)−、−(ＣＨ２)ｉＣ(Ｏ)ＮＲｉ−、−(ＣＨ２)ｉＮＲｉＳＯ２−、−(ＣＨ２)ｉＳＯ２ＮＲｉ−、Ｃ(Ｏ)、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＳ(Ｏ)２から独立して選択され；
ＲｉはＨまたはＲ２であり；
Ｗ２およびＸ２は、一体となってＣＨ、ＣＨ２−ＣＨ、−(ＣＨ２)ｉＣ(Ｏ)Ｎ−、または−(ＣＨ２)ｉＳＯ２Ｎ−から選択され；
環Ｂは、存在するとき、５−６員環状脂肪族または５−６員ヘテロ環式環であり、ここで、５−６員環状脂肪族または５−６員ヘテロ環式環は、各々所望によりＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５から選択される１個から３個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ１はオキソまたは((Ｃ１−Ｃ４)脂肪族)ｐ−Ｙであり；
Ｙはハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＲ６、Ｓ(Ｏ)Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６またはＯＲ６であるか；または
Ｒ２は脂肪族であり、ここで、各Ｒ２は、所望によりＲ１、Ｒ４、またはＲ５から独立して選択される１個から２個の置換基を含んでよく；
Ｒ３は、所望によりＲ１、Ｒ２、Ｒ４、またはＲ５から独立して選択される、１個から３個の置換基で置換されていてよい環状脂肪族、アリール、ヘテロ環式、またはヘテロアリール環であり；
【００２９】
Ｒ４はＯＲ５、ＯＲ６、Ｓ(Ｏ)Ｒ６、Ｓ(Ｏ)Ｒ５、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｎ(Ｒ６)２、ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)２、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＳＯＷ、Ｃ(Ｏ)Ｒ５、Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、Ｃ(Ｏ)Ｒ６、Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５Ｒ６)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ６)Ｒ６、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ５)Ｒ６、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ６)Ｒ５、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ５)Ｒ５、Ｃ(ＮＯＲ６)Ｒ６、Ｃ(ＮＯＲ６)Ｒ５、Ｃ(ＮＯＲ５)Ｒ６、Ｃ(ＮＯＲ５)Ｒ５、ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ５、ＮＲ６Ｃ(Ｏ)Ｒ６、ＮＲ６Ｃ(Ｏ)Ｒ５、ＮＲ６Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、ＮＲ６Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、ＮＲ６Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)２、ＮＲ６Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)２、ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)２、ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)２、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ(Ｒ６)２、ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)２、ＮＲ５ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)２、Ｎ(ＯＲ６)Ｒ６、Ｎ(ＯＲ６)Ｒ５、Ｎ(ＯＲ５)Ｒ５、またはＮ(ＯＲ５)Ｒ６であり；
Ｒ５は、所望により１個から３個のＲ１置換基を含んでよい環状脂肪族、アリール、ヘテロ環式、またはヘテロアリール環であり；
Ｒ６はＨまたは脂肪族であり、ここで、Ｒ６は、所望によりＲ７置換基を含んでよく；
Ｒ７は環状脂肪族、アリール、ヘテロ環式、またはヘテロアリール環であり、そして各Ｒ７は、所望により、Ｈ、(Ｃ１−Ｃ６)−直鎖または分枝鎖アルキル、(Ｃ２−Ｃ６)直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルケニル、１,２−メチレンジオキシ、１,２−エチレンジオキシ、または(ＣＨ２)ｎ−Ｚから独立して選択される２個までの置換基を含んでよく；
各Ｒ８はＲ２、Ｒ３、またはＲ４または保護基から選択され、
Ｚはハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｓ−脂肪族、Ｓ(Ｏ)−脂肪族、ＳＯ２脂肪族、ＮＨ２、ＮＨ−脂肪族、Ｎ(脂肪族)２、ＣＯＯＨ、Ｃ(Ｏ)Ｏ(−脂肪族)、またはＯ−脂肪族から選択され；
各ｉは独立して１−３であり；
各ｍは独立して１または２であり；
各ｎは独立して０または１であり；
各ｐは独立して０または１であり；
各ｗは独立して０または１であり；
各ｘは独立して１または２である。
【００３０】
ただし、下記化合物は含まない：
２−(４−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−１−ピペラジニル)−ピリミジン；
２−[４−(ビシクロ[２.２.１]ヘプト−５−エン−２−イルメチル)−１−ピペラジニル]−ピリミジン；
３−(１−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−４−ピペリジニル)−２(３Ｈ)−ベンズオキサゾロン；
１−[１−[(１Ｒ,２Ｒ,４Ｓ)−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イルメチル]−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドル−２−オン；
１−(１−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−４−ピペリジニル)−３−エチリデン−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドル−２−オン；
１−(４−アミノ−６,７−ジメトキシ−２−キナゾリニル)−４−[(テトラヒドロ−３,５−メタノ−２Ｈ−シクロペンタ[ｂ]フラン−３(３ａＨ)−イル)カルボニル]−ピペラジン；
１−(１−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−４−ピペリジニル)−３,４−ジヒドロ−２(１Ｈ)−キノリノン；
５−(１−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−４−ピペリジニル)−３−ブロモ−Ｎ−(３−ピリジニルメチル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン；
１−(１−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−４−ピペリジニル)−３−エチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドル−２−オン；
１−(１−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−４−ピペリジニル)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジオキシド−１Ｈ−２,１,３−ベンゾチアジアジン；
１−(１−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−４−ピペリジニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドル−２−オン；
１−[１−[(１Ｒ,２Ｓ,４Ｓ)−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イルメチル]−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈインドル−２−オン；
[１−(１−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−４−ピペリジニル)−３−エチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イリデン]−シアナミド；
１−(４−アミノ−６,７−ジメトキシ−２−キナゾリニル)−４−(ビシクロ[２.２.１]ヘプト−５−エン−２−イルカルボニル)ピペラジン；
５−(１−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−４−ピペリジニル)−３−ブロモ−Ｎ−(３−ピリジニルメチル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン；
１−[１−[(１Ｒ,２Ｒ,４Ｓ)−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イルメチル]−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈインドル−２−オン；
１−[１−[(１Ｒ,２Ｓ,４Ｓ)−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イルメチル]−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈインドル−２−オン；
３−(１−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−４−ピペリジニル)−２(３Ｈ)−ベンズオキサゾロン；
１−(１−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−４−ピペリジニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドル−２−オン；
１−(１−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−４−ピペリジニル)−３−エチリデン−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドル−２−オン；
１−(１−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−４−ピペリジニル)−３−エチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドル−２−オン；
１−(１−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−４−ピペリジニル)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジオキシド−１Ｈ−２,１,３ベンゾチアジアジン；および
１−(１−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−４−ピペリジニル)−３,４−ジヒドロ−２(１Ｈ)−キノリノン。〕
の化合物を提供する。
【００３１】
他の局面によって、本発明は、式(II)：
【化４】
〔式中、
環ＡＩＩは：
【化５】
から選択され；
各ＸＸ、ＹＹ、およびＺ５は独立してＣＲ'またはＮであり；
各ＸＸ１およびＹＹ１は結合、ＣＨ２、ＣＨＲ９０、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ'、Ｃ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)、またはＳＯ２から独立して選択されるが、ただしＸ１およびＹ１の両方が同時に結合ではなく；
【００３２】
ＸＸ１およびＹＹ１が各ＣＨＲ９０であるとき、この２個のＲ９０は、それらが結合している原子と一体となって、５から８員環状脂肪族またはヘテロ環式縮合環を形成してよく、
各Ｚ６は独立して−Ｃ(Ｒ')２−、−Ｃ(Ｒ')２−Ｃ(Ｒ')２−、−Ｃ(Ｒ')２−Ｑ−、またはＱであり、ここで、ＱはＯ、−Ｎ(Ｒ')−、−Ｓ(Ｏ)−、−ＳＯ２−、または−Ｃ(Ｏ)−であり；
各Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４はＣＨ２、ＣＨＲ'、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ'、Ｃ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)、ＳＯ２から独立して選択され；
各Ｒ'は(Ｃ１−Ｃ４)脂肪族)ｍｍ−Ｑ１、Ｓ(Ｏ)ｉＲ６０、Ｓ(Ｏ)ｉＲ５０、ＳＯ２Ｎ(Ｒ６０)２、ＳＯ２Ｎ(Ｒ５０)２、ＳＯ２ＮＲ５０Ｒ６０、Ｃ(Ｏ)Ｒ５０、Ｃ(Ｏ)ＯＲ５０、Ｃ(Ｏ)Ｒ６０、Ｃ(Ｏ)ＯＲ６０、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６０)２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５０)２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５０Ｒ６０)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ６０)Ｒ６０、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ５０)Ｒ６０、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ６０)Ｒ５０、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ５０)Ｒ５０、Ｃ(ＮＯＲ６０)Ｒ６０、Ｃ(ＮＯＲ６０)Ｒ５０、Ｃ(ＮＯＲ５０)Ｒ６０、Ｃ(ＮＯＲ５０)Ｒ５０、Ｒ２０、またはＲ６０から独立して選択されるが、ただし、ＸＸ１、ＹＹ１、Ｚ６、Ｚ,、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４のいずれかがＮＲ'であるならば、Ｒ'はＳ(Ｏ)ｉＲ６０、Ｓ(Ｏ)ｉＲ５０、ＳＯ２Ｎ(Ｒ６０)２、ＳＯ２Ｎ(Ｒ５０)２、ＳＯ２ＮＲ５０Ｒ６０、Ｃ(Ｏ)Ｒ５０、Ｃ(Ｏ)ＯＲ５０、Ｃ(Ｏ)Ｒ６０、Ｃ(Ｏ)ＯＲ６０、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６０)２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５０)２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５０Ｒ６０)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ６０)Ｒ６０、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ５０)Ｒ６０、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ６０)Ｒ５０、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ５０)Ｒ５０、Ｃ(ＮＯＲ６０)Ｒ６０、Ｃ(ＮＯＲ６０)Ｒ５０、Ｃ(ＮＯＲ５０)Ｒ６０、またはＣ(ＮＯＲ５０)Ｒ５０であり；
各Ｒ１０はオキソまたは((Ｃ１−Ｃ４)脂肪族)ｍｍ−Ｑ１から独立して選択され；
各Ｑ１は独立してハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＲ６０、Ｓ(Ｏ)Ｒ６０、ＳＯ２Ｒ６０、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６０またはＯＲ６０であり；
各Ｒ２０は、独立して、所望によりＲ１０、Ｒ４０、またはＲ５０から独立して選択される１−３個の置換基で置換されていてよい脂肪族であり；
各Ｒ３０は、独立して環状脂肪族、アリール、ヘテロ環式、またはヘテロアリール環であり、ここで、環状脂肪族、アリール、ヘテロ環式、またはヘテロアリールの各々は、所望によりＲ１０、Ｒ２０、Ｒ４０、またはＲ５０から独立して選択される１−３個の置換基で置換されていてよく；
【００３３】
各Ｒ４０は、独立してＯＲ５０、ＯＲ６０、ＯＣ(Ｏ)Ｒ６０、ＯＣ(Ｏ)Ｒ５０、ＯＣ(Ｏ)ＯＲ６０、ＯＣ(Ｏ)ＯＲ５０、ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６０)２、ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５０)２、ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６０Ｒ５Ｏ)、Ｓ(Ｏ)ｉＲ６０、Ｓ(Ｏ)ｉＲ５０、ＳＯ２Ｎ(Ｒ６０)２、ＳＯ２Ｎ(Ｒ５０)２、ＳＯ２ＮＲ５０Ｒ６０、Ｃ(Ｏ)Ｒ５０、Ｃ(Ｏ)ＯＲ５０、Ｃ(Ｏ)Ｒ６０、Ｃ(Ｏ)ＯＲ６０、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６０)２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５０)２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５０Ｒ６０)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ６０)Ｒ６０、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ５０)Ｒ６０、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ６０)Ｒ５０、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ５０)Ｒ５０、Ｃ(ＮＯＲ６０)Ｒ６０、Ｃ(ＮＯＲ６０)Ｒ５０、Ｃ(ＮＯＲ５０)Ｒ６０、Ｃ(ＮＯＲ５０)Ｒ５０、ＮＲ５０Ｃ(Ｏ)Ｒ５Ｏ、ＮＲ６０Ｃ(Ｏ)Ｒ６Ｏ、ＮＲ６０Ｃ(Ｏ)Ｒ５０、ＮＲ６０Ｃ(Ｏ)ＯＲ６０、ＮＲ５０Ｃ(Ｏ)ＯＲ６０、ＮＲ６０Ｃ(Ｏ)ＯＲ５０、ＮＲ５０Ｃ(Ｏ)ＯＲ５０、ＮＲ６０Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６０)２、ＮＲ６０Ｃ(Ｏ)ＮＲ５０Ｒ６０、ＮＲ６０Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５０)２、ＮＲ５０Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６０)２、ＮＲ５０Ｃ(Ｏ)ＮＲ５ＯＲ６Ｏ、ＮＲ５０Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５０)２、ＮＲ６０ＳＯ２Ｒ６０、ＮＲ６０ＳＯ２Ｒ５０、ＮＲ５０ＳＯ２Ｒ５Ｏ、ＮＲ６０ＳＯ２Ｎ(Ｒ６０)２、ＮＲ６０ＳＯ２ＮＲ５ＯＲ６Ｏ、ＮＲ６０ＳＯ２Ｎ(Ｒ５０)２、ＮＲ５０ＳＯ２ＮＲ５ＯＲ６Ｏ、ＮＲ５０ＳＯ２Ｎ(Ｒ５Ｏ)２、Ｎ(ＯＲ６０)Ｒ６０、Ｎ(ＯＲ６０)Ｒ５０、Ｎ(ＯＲ５０)Ｒ５０、またはＮ(ＯＲ５０)Ｒ６０であり；
各Ｒ５０は独立して環状脂肪族、アリール、ヘテロ環式、またはヘテロアリール環であり、ここで、環状脂肪族、アリール、ヘテロ環式、またはヘテロアリールの各々は、所望により１個から３個のＲ１０で置換されていてよく；
各Ｒ６０は独立してＨまたは所望によりＲ７０で置換されていてよい脂肪族であり；
各Ｒ７０は独立して環状脂肪族、アリール、ヘテロ環式、またはヘテロアリール環であり、ここで、環状脂肪族、アリール、ヘテロ環式、またはヘテロアリールの各々は、所望により１個から２個の(Ｃ１−Ｃ６)−直鎖もしくは分枝鎖アルキル、(Ｃ２−Ｃ６)直鎖または分枝鎖アルケニルもしくはアルキニル、１,２−メチレンジオキシ、１,２−エチレンジオキシ、または(ＣＨ２)ｎｎ−Ｑ２で置換されていてよく；
各Ｑ２はハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｓ−脂肪族、Ｓ(Ｏ)−脂肪族、ＳＯ２−脂肪族、ＣＯＯＨ、Ｃ(Ｏ)Ｏ−脂肪族、またはＯ−脂肪族から独立して選択され；
結合ｒは一重または二重結合であり；
各Ｒ８０は独立してアミノ保護基であり；
各Ｒ９０は独立してＲ２、Ｒ３、またはＲ６であり；
各iiは独立して０、１、２、または３であり；
各ｍｍは独立して０または１であり；
各ｎｎは独立して０または１であり；
各ｆは０、１または２であり；そして
各ｇは０、１または２である。
【００３４】
ただし、下記化合物は含まない：
２−(４−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−ｌ−ピペラジニル)−ピリミジン；
２−[４−(ビシクロ[２.２.１]ヘプト−５−エン−２−イルメチル)−１−ピペラジニル]−ピリミジン；
３−(１−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−４−ピペリジニル)−２(３Ｈ)−ベンズオキサゾロン；
１−[１−[(１Ｒ,２Ｒ,４Ｓ)−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イルメチル]−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈインドル−２−オン；
１−(１−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−４−ピペリジニル)−３−エチリデン−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドル−２−オン；
１−(４−アミノ−６,７−ジメトキシ−２−キナゾリニル)−４−[(テトラヒドロ−３,５−メタノ−２Ｈシクロペンタ[ｂ]フラン−３(３ａＨ)−イル)カルボニル]−ピペラジン；
１−(１−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−４−ピペリジニル)−３,４−ジヒドロ−２(１Ｈ)−キノリノン；
５−(１−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−４−ピペリジニル)−３−ブロモ−Ｎ−(３−ピリジニルメチル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン；
１−(１−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−４−ピペリジニル)−３−エチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドル−２−オン；
１−(１−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−４−ピペリジニル)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジオキシド−１Ｈ−２,１,３ベンゾチアジアジン；
１−(１−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−４−ピペリジニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドル−２−オン；
１−[１−[(１Ｒ,２Ｓ,４Ｓ)−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イルメチル]−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈインドル−２−オン；
１−(１−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−４−ピペリジニル)−３−エチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈベンズイミダゾール−２−イリデン−シアナミド；
１−(４−アミノ−６,７−ジメトキシ−２−キナゾリニル)−４−(ビシクロ[２.２.１]ヘプト−５−エン−２−イルカルボニル)ピペラジン；
５−(１−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−４−ピペリジニル)−３−ブロモ−Ｎ−(３−ピリジニルメチル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン；
１−[１−[(１Ｒ,２Ｒ,４Ｓ)−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イルメチル]−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドル−２−オン；
１−[１−[(１Ｒ,２Ｓ,４Ｓ)−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イルメチル]−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドル−２−オン；
３−(１−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−４−ピペリジニル)−２(３Ｈ)−ベンズオキサゾロン；
１−(１−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−４−ピペリジニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドル−２−オン；
１−(１−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−４−ピペリジニル)−３−エチリデン−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドル−２−オン；
１−(１−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−４−ピペリジニル)−３−エチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドル−２−オン；
１−(１−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−４−ピペリジニル)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジオキシド−１Ｈ−２,１,３−ベンゾチアジアジン；および
１−(１−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−４−ピペリジニル)−３,４−ジヒドロ−２(１Ｈ)−キノリノン。〕
の化合物を提供する。
【００３５】
他の態様によって、本発明は式(III)：
【化６】
〔式中、
ｒは０−３であり；
ＭはＮまたはＣＨであり；
Ｅは、１−３環窒素ヘテロ原子を含む３−６員不飽和または芳香族性、単環式ヘテロ環式環であるか、または
Ｅは
【化７】
であり；
ここで、Ｅは所望によりＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５から独立して選択される４個までの置換基で独立して置換されていてよく；
【００３６】
ＤはＮまたはＣＲ”であり；
Ｒ”はＨ、ハロ、ＣＮ、Ｒ２、ＯＲ６、−(ＣＨ２)ＷＯＣ(Ｏ)Ｒ２、Ｃ(Ｏ)ＯＲ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ２、またはＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ２)２であり；
Ｒ’はＲ２であり；
ｘは１または２であり；
ここでｐ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記式(Ｉ)で定義の通りである；
ただし：
(ｉ)ＤがＮ、Ｒ’がｔ−ブチルであるとき、Ｅは５−シアノ−４−[(２,４−ジフルオロフェニル)メチル]アミノ−２−ピリミジニルではなく；
(ii)ＤがＮ、Ｒ’がｔ−ブチルであるとき、Ｅは５−エトキシカルボニル−２−ピリミジニルまたはピリジン−２−イル−５−カルボン酸ではなく；
(iii)ＤがＣＨ、Ｒ’がメチルであるとき、Ｅは３−アミノ−２−ピリジニルではなく；
(iv)ＤがＮ、Ｒ’がｔ−ブチルであるとき、Ｅは５−カルボキシ−４−(１−メチルエチル)−２−チアゾリルではないか；
または
(ｖ)ＤがＮ、Ｒ’がエチルであるとき、Ｅは４−クロロ−１,２,５−チアジアゾル−３−イルではない。〕
の化合物を提供する。
【００３７】
他の態様によって、本発明は式(IV)：
【化８】
〔式中、
ＡIVはアダマンタニル、アダマンタニルメチル、または
【化９】
であり；
結合ｒは一重または二重結合であり；
各Ｘ１はＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２、またはＮＲ４００から独立して選択され、
各Ｗ１は結合、−(ＣＨ２)ｉ−、−(ＣＨ２)ｉＮＲｉＣ(Ｏ)−、−(ＣＨ２)ｉＣ(Ｏ)ＮＲｉ−、−(ＣＨ２)ｉＮＲｉＳＯ２−、−(ＣＨ２)ｉＳＯ２ＮＲｉ−、Ｃ(Ｏ)、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＳ(Ｏ)２から独立して選択され；
ＲｉはＨまたはＲ２であり；
Ｒ２は脂肪族であり、ここで各Ｒ２は、所望によりＲ１００、Ｒ４、またはＲ５から独立して選択される１個から２個の置換基を含んでよく；
Ｒ４はＯＲ５、ＯＲ６、Ｓ(Ｏ)Ｒ６、Ｓ(Ｏ)Ｒ５、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｎ(Ｒ６)２、ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)２、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＳＯＲ５、Ｃ(Ｏ)Ｒ５、Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、Ｃ(Ｏ)Ｒ６、Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５Ｒ６)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ６)Ｒ６、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ５)Ｒ６、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ６)Ｒ５、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ５)Ｒ５、Ｃ(ＮＯＲ６)Ｒ６、Ｃ(ＮＯＲ６)Ｒ５、Ｃ(ＮＯＲ５)Ｒ６、Ｃ(ＮＯＲ５)Ｒ５、ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ５、ＮＲ６Ｃ(Ｏ)Ｒ６、ＮＲ６Ｃ(Ｏ)Ｒ５、ＮＲ６Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、ＮＲ６Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、ＮＲ６Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)２、ＮＲ６Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)２、ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)２、ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)２、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ(Ｒ６)２、ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)２、ＮＲ５ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)２、Ｎ(ＯＲ６)Ｒ６、Ｎ(ＯＲ６)Ｒ５、Ｎ(ＯＲ５)Ｒ５、またはＮ(ＯＲ５)Ｒ６であり；
【００３８】
各Ｒ５は独立して環状脂肪族、アリール、ヘテロ環式、またはヘテロアリール環であり、各々所望により１個から３個のＲ１００置換基を含んでいてよく；
各Ｒ６は独立してＨまたは所望によりＲ７で置換されていてよい脂肪族であり；
各Ｒ７は独立して環状脂肪族、アリール、ヘテロ環式、またはヘテロアリール環であり、各々所望によりＨ、(Ｃ１−Ｃ６)直鎖または分枝鎖アルキル、(Ｃ２−Ｃ６)直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニル、１,２メチレンジオキシ、１,２−エチレンジオキシ、または(ＣＨ２)ｎ−Ｚから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてよく；
各Ｒ８はＲ２、Ｒ３、またはＲ４または保護基から独立して選択され、
各Ｚはハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｓ脂肪族、−Ｓ(Ｏ)−脂肪族、−ＳＯ２−脂肪族、−ＣＯＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(−脂肪族)、または−Ｏ−脂肪族から独立して選択され；
ＧはＮまたはＣ(Ｈ)であり；
【００３９】
Ｃは
【化１０】
(式中、ベンゾトリアゾールは所望により１−３個のＲ１００、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、またはＲ６で置換されていてよく；
各Ｚ１およびＺ３は独立して−Ｎ＝、−Ｃ(Ｈ)＝、または−Ｃ(Ｒ１００)＝であり；
各Ｚ２は独立して炭素原子であり；
各Ｚ４およびＺ６は独立して−Ｎ＝、−Ｃ(Ｈ)＝または−Ｃ(Ｒ１００)＝であり；
各Ｚ５は独立して−Ｎ＝、−Ｃ(Ｈ)＝、または−Ｃ(Ｒ２００)＝であるが、ただし
ａ)Ｚ１、Ｚ３、およびＺ５の少なくとも１個が−Ｎ＝であり；
ｂ)Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５の２個以下が−Ｎ＝であり、
ｃ)Ｚ１、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、およびＺ６の３個以下が−Ｎ＝または−Ｃ(Ｈ)＝以外であり；
ｄ)Ｚ４またはＺ６が−Ｃ(Ｒ１００)＝であるとき、(ｉ)Ｚ１およびＺ３の一方が−Ｃ(Ｒ１００)＝であるか、(ii)Ｚ５が−Ｃ(Ｒ２００)＝であるか、または(iii)Ｚ４およびＺ６の両方が−Ｃ(Ｒ１００)＝である)
であり；
各Ｒ１００は独立して−((Ｃ１−Ｃ４)脂肪族)ｐ−Ｙ２であり；
Ｙ２はハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＲ６００、−Ｓ(Ｏ)Ｒ６００、−ＳＯ２Ｒ６００、−ＳＯ２ＮＲ６００、−ＣＯＯＲ６００、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６００)２、または−ＯＲ６００であるか；または
【００４０】
各Ｒ２００は独立してＲ１００または所望により１−３個のハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨで置換されていてよいフェニルであり；
各Ｒ４００は独立してＯＲ５、ＯＲ６、Ｓ(Ｏ)Ｒ６、Ｓ(Ｏ)Ｒ５、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｎ(Ｒ６)２、ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)２、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＳＯ３Ｒ５、Ｃ(Ｏ)Ｒ５、Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、Ｃ(Ｏ)Ｒ６、Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５Ｒ６)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ６)Ｒ６、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ５)Ｒ６、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ６)Ｒ５、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ５)Ｒ５、Ｃ(ＮＯＲ６)Ｒ６、Ｃ(ＮＯＲ６)Ｒ５、Ｃ(ＮＯＲ５)Ｒ６、およびＣ(ＮＯＲ５)Ｒ５であり；
各Ｒ６００は独立してＨまたは所望によりハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−ＯＨから選択される１−３個の置換基で置換されていてよい脂肪族であり；
各ｘは独立して１または２であり；
各ｉは０、１、２、または３であり；
各ｍは独立して１または２であり；そして
各ｐは独立して０または１であり；
各ｗは独立して０または１である。
【００４１】
さらに、ただし
(１)ＧがＮであり、そしてＡIVがビシクロ[２.２.１]ヘプト−５−エン−２−イル−カルボニルであるとき、Ｃは２−(フェニル)−６−アセトアミドエチル−アミノ−ピリミジン−４−イルまたは２−(４−クロロフェニル)−６−アセトアミドエチルアミノ−ピリミジン−４−イルではなく；
(２)本化合物は２−(４−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−１−ピペラジニル)−ピリミジンまたは２−[４−(ビシクロ[２.２.１]ヘプト−５−エン−２−イルメチル)−１−ピペラジニル]−ピリミジンではなく；そして
(３)ＧがＮであり、そしてＡIVがアザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔ−ブチルエステルであるとき、Ｃは５−シアノ−４−[(２,４−ジフルオロフェニル)メチル]アミノ−２−ピリミジニル、５−エトキシカルボニル−２−ピリミジニル、またはピリジン−２−イル−５−カルボン酸ではない。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００４２】
III. 具体的態様
環Ａ、ＡII、およびＡIV
環Ａは環ＡIIおよび環ＡIVと交換可能に使用される。一つの態様によって、Ａは：
【化１１】
(式中、Ｗ１は上記で定義の通りである)
から選択される。
【００４３】
他の態様によって、Ａは(ｉａ)である。または、Ａは(ｉｂ)。または、Ａは(ｉｃ)である。
【００４４】
一つの態様によって、ｘは１である。または、ｘは２である。
【００４５】
他の態様によって、Ｗ１は結合またはＣＨ２である。
【００４６】
他の態様によって、Ａは：
【化１２】
(式中、Ｗ２は上記で定義の通りである)
から選択される。
【００４７】
一つの態様によって、Ａは(iiａ)、(iiｂ)、または(iiｃ)から選択される。または、Ａは(iiａ)である。または、Ａは(iiｂ)である。または、Ａは(iiｃ)である。
【００４８】
一つの態様によって、Ｗ２は結合またはＣＨ２である。
【００４９】
一つの態様によって、Ａは：
【化１３】
(式中、Ｗ３は上記で定義の通りである)
から選択される。
【００５０】
一つの態様によって、Ａは(iiiａ)である。または、Ａは(iiiｂ)である。または、Ａは(iiiｃ)である。
【００５１】
一つの態様によって、Ｗ３は結合またはＣＨ２である。
【００５２】
他の態様によって、Ａは：
【化１４】
(式中、Ｗ４は上記で定義の通りである)
から選択される。
【００５３】
他の態様によって、Ａは：
【化１５】
(式中、Ｗ４は上記で定義の通りである)
から選択される。
【００５４】
一つの態様によって、Ａは(ivａ)である。他の態様によって、Ａは(ivｂ)である。
一つの態様によって、Ｗ４は結合またはＣＨ２である。
他の態様によって、Ａはアダマンチルまたはアダマンチルメチルである。
【００５５】
他の態様によって、Ａは
【化１６】
(式中、ｒ、ＭおよびＲ’は上記式IIIにおいて定義の通りである)
である。この態様の一つの局面において、ｒは０である。この態様の他の局面において、ｒは１である。この態様のさらに別の局面において、ｒは２である。ＭはＣＨである。ＭはＮである。Ｒ’は脂肪族である。Ｒ’はアルキルである。Ｒ’はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、またはイソプロピルである。
【００５６】
他の態様によって、(ｉ)ＧがＮであり、そしてＣがピリミジン−２−イルであるとき、Ａはビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イルまたはビシクロ[２.２.１]ヘプト−５−エン−２−イルではない；または(ii)ＧがＮであり、そしてＡがビシクロ[２.２.１]ヘプト−５−エン−２−イル−カルボニルであるとき、Ｃは２−(フェニル)−６−アセトアミドエチル−アミノピリミジン−４−イルまたは２−(４−クロロフェニル)−６−アセトアミドエチル−アミノ−ピリミジン−４−イルではない。
【００５７】
式Ｉ、IIおよびIV中の環Ｃおよび式III中の環Ｅ
好ましい態様によって、環Ｃは１−３個の窒素環原子を含む６員芳香環である。一つの態様によって、環Ｃは、１個の窒素環原子を含む６員芳香環である。他の態様によって、環Ｃは２個の窒素環原子を含む６員芳香環である。他の態様によって、ＣはＯ、Ｓ、およびＮから選択される１−４個の環ヘテロ原子を含む５−６員不飽和、単環式、ヘテロ環式環である。
【００５８】
一つの態様によって、環Ｃまたは環Ｅは：
【化１７】
から選択される。この態様の一つの局面において、Ｃ環系(ａ)から(ｋ)の各々は、所望によりＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５から選択される１個から３個の置換基で置換されていてよい。
【００５９】
他の態様によって、環Ｃまたは環Ｅは
【化１８】
であり、ここで、環Ｅは所望によりＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５から独立して選択される４個までの置換基で置換されていてよい。
【００６０】
他の態様によって、環Ｃまたは環Ｅは
【化１９】
である。
【００６１】
他の態様によって、環Ｃまたは環Ｅは、所望により置換されたピリジルまたはピラジニルである。環Ｃまたは環Ｅ上の好ましい置換基は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣＦ３を含む。より好ましくは、環Ｃまたは環Ｅは３−シアノ−２−ピリジルまたは５−シアノ−２−ピリジルである。
【００６２】
他の態様によって、環Ｃまたは環Ｅは、３個までのＲ１置換基を含み、ここで、各Ｒ１は、独立して上記で定義の通りである。または、環Ｃまたは環Ｅは、１個または２個のＲ１置換基を含み、ここで、各Ｒ１は独立してここに定義の通りである。環Ｃまたは環Ｅは、１個から３個のハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣＦ３を含む。
【００６３】
置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７
他の好ましい態様によって、Ｒ１はＲ６であり、ここでＲ６は、所望によりＲ７で置換されていてよい直鎖または分枝鎖(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたは(Ｃ２−Ｃ６アルケニル)もしくはアルキニルである。
【００６４】
他の好ましい態様によって、Ｒ１は(ＣＨ２)ｍ−Ｙであり、ここで、ｍは０、１、または２であり、そしてＹはハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＲ６、Ｓ(Ｏ)Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６またはＯＲ６である。
【００６５】
他の好ましい態様によって、Ｒ１はハロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３、ＯＨ、Ｏ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)、ＯＰｈ、Ｏ−ベンジル、Ｓ−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)、Ｃ１−Ｃ４脂肪族、ＮＯ２、ＣＮ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)、またはＳＯ２Ｎ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)２から選択される。
【００６６】
他のより好ましい態様によって、Ｒ１はメチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチルから選択される。または、Ｒ１はＣＮ、ハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、またはＯＨ、好ましくはＣＮから選択される。または、Ｒ１はＮＨ(ＣＨ３)、ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＰｈ、Ｏ−ベンジル、Ｓ−(Ｃ２Ｈ５)、Ｓ−ＣＨ３メチレンジオキシ、ＳＯ２ＮＨ(ｎ−プロピル)、またはＳＯ２Ｎ(ｎ−プロピル)２から選択される。または、Ｒ１はＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＰｈ、Ｏ−ベンジル、Ｓ−(Ｃ２Ｈ５)、Ｓ−ＣＨ３メチレンジオキシ、ＳＯ２ＮＨ(ｎ−プロピル)、またはＳＯ２Ｎ(ｎ−プロピル)２から選択される。
【００６７】
好ましい態様によって、Ｒ２は、所望によりＲ１、Ｒ４、またはＲ５で置換されていてよい直鎖または分枝鎖(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたは(Ｃ２−Ｃ６)アルケニルもしくはアルキニルである。より好ましくは、Ｒ２は、所望によりＲ１、Ｒ４、またはＲ５で置換されていてよい直鎖または分枝鎖(Ｃ１−Ｃ４)アルキルまたは(Ｃ２−Ｃ４)アルケニルもしくはアルキニルである。
【００６８】
好ましい態様によって、Ｒ３は所望により置換されていてよいフェニル、ナフチル、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリールまたはＣ３−Ｃ７ヘテロシクリルである。より好ましくは、Ｒ３は所望により置換されていてよいフェニル、Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリール、またはＣ３−Ｃ６ヘテロシクリルである。
【００６９】
好ましい態様によって、Ｒ４はＯＲ５またはＯＲ６から選択される。
【００７０】
好ましい態様によって、Ｒ５は、所望により２個までのＲ１で置換されていてよいＣ５−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６またはＣ１０アリール、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリールまたはＣ３−Ｃ７ヘテロシクリルである。より好ましくは、Ｒ５は所望により置換されていてよいシクロヘキシル、フェニル、Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリール、またはＣ３−Ｃ６ヘテロシクリルである。
【００７１】
好ましい態様によって、Ｒ６はＨである。
【００７２】
他の好ましい態様によって、Ｒ６は、所望によりＲ７で置換されていてよい直鎖または分枝鎖(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたは(Ｃ２−Ｃ６アルケニル)もしくはアルキニルである。
【００７３】
他の好ましい態様によって、Ｒ６は直鎖または分枝鎖(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたは(Ｃ２−Ｃ６アルケニル)もしくはアルキニルである。
【００７４】
好ましい態様によって、Ｒ７は、所望により直鎖または分枝鎖(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたは(Ｃ２−Ｃ６アルケニル)もしくはアルキニルで置換されていてよい、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ナフチル、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリールまたはＣ３−Ｃ７ヘテロシクリルである。または、Ｒ７は、所望により１,２−メチレンジオキシ、１,２−エチレンジオキシ、または(ＣＨ２)ｎ−Ｚで置換されていてよいＣ５−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ナフチル、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリールまたはＣ３−Ｃ７ヘテロシクリルである。より好ましくは、Ｒ７は所望により置換されていてよいシクロヘキシル、フェニル、Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリール、またはＣ３−Ｃ６ヘテロシクリルである。
【００７５】
塩基性窒素原子
ある態様において、式ＩおよびIIの化合物は、Ｃ環、Ｅ環、Ａ環、またはピペラジン／ピペリジン環内に含まれる以外の付加的な塩基性窒素原子を何ら含まない。例えば、Ｃ環、Ｅ環、Ａ環、またはピペラジン／ピペリジン環に、置換基があれば、それは何ら塩基性窒素原子を含まず、ここで、塩基性窒素原子は、その共役酸ｐｋａが７.１より大きい全ての窒素と定義される。例えば、Ｃに対して４位の窒素原子は塩基性窒素原子である。他の態様において、ＡおよびＡに結合した置換基は、何ら塩基性窒素原子を含まないが、ＣはＣに結合している置換基と共に、１個またはそれ以上の塩基性窒素原子を含み得る。あるいは、環Ａは、ピペリジンにおける窒素のような、環Ａを形成する塩基性窒素原子を何ら含まないが、ＣおよびＣとＡに結合する置換基は、１個またはそれ以上の塩基性窒素原子を含み得る。
【００７６】
具体的態様
ムスカリン受容体の調節のために有用な化合物の具体的態様は、上記の一般的気合い、、具体的局面、および、態様の全ての組合せを含む。
【００７７】
好ましい態様によって、式(Ｉ、II、III、またはIV)の化合物の具体的態様は、下記表１から選択される：
【表１】
【表２】
【００７８】
【表３】
【表４】
【００７９】
IV. 合成スキーム
式(Ｉ、II、III、およびIV)の化合物は、当分野で既知の方法を使用して、容易に合成できる。式(Ｉ、II、III、およびIV)の化合物の製造のための合成経路の例を、下記スキーム１に提供する。
【化２０】
【００８０】
スキーム１を参照して、ピペラジンと適当な脱離基Ｘを担持する環Ｃ化合物を、所望によりカップリング触媒存在下で反応させて、中間体を形成し、これを、Ａ−Ｙ(式中、Ｙは適当な官能基である)と、使用に適当な還元剤の存在下で反応させると、式(Ｉ)の化合物を産生する。
【００８１】
Ｘの例は、ハロゲン、トシレート、メシレートおよびトリフレートを含む。適当な官能基Ｙの例は、アルデヒドまたはケトンを含む。適当な還元剤の例は、トリアセトキシボロハイドライドナトリウムを含む。カップリング触媒の非限定的例は、アセタト(２'−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−１,１'−ビフェニル−２−イル)パラジウム(II)である。
【００８２】
上記の合成経路は一般的であり、式(Ｉ、II、III、およびIV)の化合物の他の態様にも容易に適合できる。スキームＩの、例えば、環Ｃ(または環Ｅ)の前に環Ａを挿入し、そして各結合を、各工程と同じまたは異なる化学反応で行う、変形も、適当な式(Ｉ、II、III、およびIV)の化合物の合成のための適当な方法を構成する。
【００８３】
Ｖ. 製剤、投与および使用
本発明は、その範囲内に、本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグを含む。”薬学的に許容されるプロドラッグ”は、受け手に投与されたとき、本発明の化合物または、活性代謝物もしくはその残基を(直接または間接的に)提供できる、全ての薬学的に許容される塩、エステル、エステルの塩、または他の本発明の化合物の誘導体を意味する。好ましいプロドラッグは、このような化合物が哺乳動物に投与されたときに本発明の化合物のバイオアベイラビリティーを増加させるか、または、親化合物の生物学的区画への送達を親種と比較して増加させるものである。
【００８４】
”薬学的に許容される担体、アジュバント、または媒体”なる用語は、本化合物の薬理学的活性を、それと製剤されたとき破壊しない、非毒性担体、アジュバント、または媒体を意味する。本発明の組成物に使用し得る薬学的に許容される担体、アジュバントまたは媒体は、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝剤、例えばホスフェート、グリシン、ソルビン酸、カリウムソルベート、飽和植物脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、プロタミンスルフェート、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、マグネシウムトリシリケート、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂を含むが、これらに限定されない。
【００８５】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される無機および有機酸および塩基に由来するものを含む。適当な酸塩の例は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタン硫酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸、グリセロホスフォン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩を含む。他の酸、例えばシュウ酸は、それ自体薬学的に許容されないが、本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される酸付加塩を得るための中間体として有用な塩の製造に使用できる。
【００８６】
適当な塩基由来の塩は、アルカリ金属(例えば、ナトリウムおよびカリウム)、アルカリ土類金属(例えば、カルシウムまたはマグネシウム)、アンモニウムおよびＮ＋(Ｃ１−４アルキル)４塩またはリシンおよびアルギニンの塩を含む。本発明はまた、本明細書に記載の化合物の全ての塩基性窒素含有基の４級化も包含する。水または油可溶性または分散可能生成物を、このような４級化により得ることができる。
【００８７】
本発明の組成物は、経口的、非経腸的、吸入スプレーにより、局所的、経直腸、経鼻、頬側、膣またはインプラントされたリザーバーを介して投与できる。本明細書で使用する”非経腸”なる用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、鞘内、肝臓内、病巣内および頭蓋内注射または輸液技術を含む。好ましくは、本組成物は経口、腹腔内または静脈内投与される。本発明の組成物の滅菌注射可能形は、水性または油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、当分野で既知の方法を使用して、分散剤または湿潤剤ならびに懸濁化剤を使用して製剤し得る。滅菌注射可能製剤はまた、例えば、１,３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性非経腸的に許容される希釈剤または溶媒、滅菌注射可能溶液または懸濁液であり得る。用い得る許容される媒体および溶媒はとりわけ、水、リンゲル溶液および等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌、固定油も溶媒または懸濁媒体として使用し得る。
【００８８】
この目的のために、全ての穏やかな固定油を用いることができ、合成モノ−またはジ−グリセリドを含む。脂肪酸、例えばオレイン酸およびそのグリセリド誘導体は、天然の薬学的に許容される油状物、例えばオリーブ油またはヒマシ油、とりわけそれらのポリオキシエチル化形態として、注射可能な製剤において有用である。これらの油状溶液または懸濁液は、エマルジョンおよび懸濁液を含む、薬学的に許容される投与形態の製剤に一般的に使用される、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、例えばカルボキシメチルセルロースまたは類似の分散剤を含み得る。他の一般的に使用される界面活性剤、例えばＴｗｅｅｎ、Ｓｐａｎおよび他の乳化剤、または、薬学的に許容される固体、液体、または他の投与形態の製造に一般に使用されるバイオアベイラビリティー増加剤もまた製剤の目的で使用し得る。
【００８９】
本発明の薬学的に許容される組成物は、カプセル、錠剤、水性懸濁液または溶液を含むが、これらに限定されない、経口許容可能な投与形態のいずれかで経口投与し得る。経口使用のための錠剤の場合、一般に使用する担体は、ラクトースおよびコーンデンプンを含む。滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムも典型的に添加する。カプセル形態での経口投与について、有用な希釈剤はラクトースおよび乾燥コーンデンプンを含む。水性懸濁液が経口使用のために必要なとき、活性成分を乳化剤および懸濁化剤と合わせる。所望により、ある種の甘味剤、香味剤または着色剤も添加してよい。
【００９０】
あるいは、本発明の薬学的に許容される組成物は、直腸投与のために坐薬の形で投与し得る。これらは、該薬剤と、室温で固体であるが、直腸温度で液体となり、故に直腸内で融解して薬剤を放出するであろう適当な非刺激性賦形剤固体と混合する。これらの材料は、カカオ脂、蜜蝋およびポリエチレングリコールを含む。
【００９１】
本発明の薬学的に許容される組成物は、とりわけ、処置の標的が、眼、皮膚、または消化管下部を含む、局所投与により容易に接近可能な領域または器官の処置を標的とするとき、局所的に投与し得る。適当な局所製剤は、これらの領域または臓器のために容易に製造される。
【００９２】
消化管下部への局所投与は、直腸坐薬製剤(上記参照)または適当な浣腸製剤で行い得る。局所経皮パッチも使用し得る。
【００９３】
局所投与のために、薬学的に許容される組成物は、１個またはそれ以上の担体に懸濁または溶解した活性成分を含む、適当な軟膏に製剤できる。本発明の化合物の局所投与用担体は、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋および水を含むが、これらに限定されない。あるいは、薬学的に許容される組成物は、１個またはそれ以上の薬学的に許容される担体に懸濁または溶解された活性成分を含む、適当なローションまたはクリームに製剤できる。適当な担体は、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステル蝋、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水を含むが、これらに限定されない。
【００９４】
眼用使用のために、薬学的に許容される組成物は、等張、ｐＨ調整滅菌食塩水中の微細懸濁液、または、好ましくは、等張、ｐＨ調整滅菌食塩水中溶液に、防腐剤、例えば塩化ベンザルコニウムを添加し、または無添加で製剤し得る。あるいは、眼用使用のために、薬学的に許容される組成物は、ワセリンのような軟膏に製剤できる。
【００９５】
本発明の薬学的に許容される組成物は、経鼻エアロゾルまたは吸入により投与できる。このような組成物は、製薬製剤の分野で既知の方法に従い製造し、食塩水中の溶液として、ベンジルアルコールまたは他の適当な防腐剤、バイオアベイラビリティーを増加させるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の慣用の可溶化剤または分散剤を用いて、製造できる。
【００９６】
最も好ましくは、本発明の薬学的に許容される組成物は、経口投与用に製剤する。
【００９７】
１回投与形に組成物を製造するために担体物質と合わせ得る本発明の化合物の量は、処置する宿主、投与の特定の形態に依存して変化するであろう。好ましくは、組成物は、０.０１−１００mg／体重kg／日の間の量のモジュレーターが、これらの組成物を受ける患者に投与できるように製剤すべきである。
【００９８】
全ての特定の患者のための具体的投与量および処置レジメンは、用いる具体的化合物の活性、年齢、体重、一般的健康、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬剤組合せおよび処置医の判断ならびに処置している特定の疾患の重症度を含む、様々な因子に依存することも理解すべきである。組成物中の本発明の化合物の量は、組成物中の特定の化合物にも依存する。
【００９９】
処置または予防すべき特定の状態または疾患に依存して、そのような状態の処置または予防に通常投与されるさらなる治療剤も、本発明の組成物中に存在してよい。本明細書で使用する、特定の疾患または状態の処置または予防に通常投与されるさらなる治療剤は、”処置している疾患または状態に適当である”として既知のものである。
【０１００】
好ましい態様に従って、式(Ｉ、II、IIIおよびIV)の化合物は、Ｍ１、Ｍ２およびＭ４の選択的モジュレーターである。より好ましくは、式(Ｉ、II、IIIおよびIV)の化合物はＭ１および／またはＭ４の選択的モジュレーターである。さらにより好ましくは、式(Ｉ、II、IIIおよびIV)の化合物は、Ｍ１の選択的モジュレーターである。または好ましくは、式(Ｉ、II、IIIおよびIV)の化合物は、Ｍ４の選択的モジュレーターである。
【０１０１】
出願には、本発明の化合物がムスカリン受容体を調節する能力は、これらの化合物のムスカリン受容体への親和性に由来すると考えている。このような親和性は、ムスカリン受容体を活性化する(すなわち、アゴニスト)またはムスカリン受容体の活性を阻害すると、出願人は考える。
【０１０２】
他の態様に従って、式(Ｉ)の化合物は、Ｍ１、Ｍ２、およびＭ４の選択的活性剤である。より好ましくは、式(Ｉ)の化合物は、Ｍ１および／またはＭ４の１個の選択的活性剤である。さらにより好ましくは、式(Ｉ)の化合物は、Ｍ１の選択的活性剤である。または、好ましくは、式(Ｉ)の化合物は、Ｍ４の選択的活性剤である。
【０１０３】
他の態様に従って、式(II)の化合物は、Ｍ１、Ｍ２、またはＭ４の１個以上の選択的阻害剤である。好ましくは、式(II)の化合物は、Ｍ１の選択的阻害剤である。または、好ましくは、式(II)の化合物は、Ｍ４の選択的阻害剤である。
【０１０４】
他の態様に従って、式(III)の化合物は、Ｍ１、Ｍ２、またはＭ４の１個以上の選択的阻害剤である。好ましくは、式(III)の化合物は、Ｍ１の選択的阻害剤である。または、好ましくは、式(III)の化合物は、Ｍ４の選択的阻害剤である。
【０１０５】
他の態様に従って、式(IV)の化合物は、Ｍ１、Ｍ２、またはＭ４の１個以上の選択的阻害剤である。好ましくは、式(IV)の化合物は、Ｍ１の選択的阻害剤である。または、好ましくは、式(IV)の化合物は、Ｍ４の選択的阻害剤である。
【０１０６】
本明細書で使用する”選択的”なる用語は、他のムスカリン受容体サブタイプと比較したとき、１個のムスカリン受容体サブタイプを調節する、明白な高い能力を意味する。例えば、”選択的Ｍ４アゴニスト”なる用語は、その化合物の他のムスカリン受容体サブタイプ(複数もある)でのアゴニスト活性と比較したとき、Ｍ４アゴニストとして働く明白な高い能力を有する化合物を意味する。
【０１０７】
別の態様に従って、本発明は、哺乳動物におけるムスカリン受容体介在疾患の処置法であって、該哺乳動物に、式(Ｉ)の化合物、または上記のそれらの好ましい態様を含む組成物を投与することを含む、方法を提供する。
【０１０８】
好ましい態様に従って、本発明は、ムスカリン受容体が介在する疾患の処置であって、該哺乳動物に、式(Ｉ)の化合物、または上記のそれらの好ましい態様を含む組成物を投与することを含む、方法を提供する。好ましくは、該疾患はＭ１が介在する。または、該疾患はＭ４が介在する。
【０１０９】
好ましい態様に従い、本発明は患者における疾患の処置または重症度を低下する方法であって、該疾患が該疾患が認知障害、注意欠損多動障害(ＡＤＨＤ)、肥満、アルツハイマー病、血管性痴呆のような種々の認知症、精神病(統合失調症、躁病、双極性障害を含む)、疼痛状態(急性および慢性症候群を含む)、ハンティングトン舞踏病、フリードライヒ失調症、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、ダウン症候群、ピック病、臨床的鬱病、乳幼児突然死症候群、パーキンソン病を含むＣＮＳ起源の病状、シェーグレン症候群、徐脈、胃酸分泌、喘息、ＧＩ不調、および創傷治癒のような末梢障害および緑内障における眼内圧の低下およびドライ・アイおよび口渇の処置から選択され、ここで、該方法が、本発明の化合物と患者を接触させる工程を含む方法を提供する。
【０１１０】
別の態様によって、本発明は、患者における疾患の処置または重症度を低下する方法であって、該疾患が疼痛、精神病(統合失調症、幻覚、および妄想を含む)、アルツハイマー病、パーキンソン病、緑内障、徐脈、胃酸分泌、喘息、ＧＩ不調から選択されるものである、方法を提供する。
【０１１１】
好ましい態様において、本発明は、精神病、アルツハイマー病、疼痛、またはパーキンソン病の処置または重症度の低下に有用である。
【０１１２】
ここに記載の本発明がより完全に理解されるように、下記に実施例を示す。これらの実施例は説明の目的のためのみであって、いかなる方法でも本発明を限定すると解釈してはならないと理解されるべきである。
【０１１３】
上記に引用の全ての引用文献は、引用により本明細書に包含する。
【実施例】
【０１１４】
実施例１
２−(４−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−ピペラジン−１−イル)−６−トリフルオロメチル−ニコチンアミドの合成。
【化２１】
４４９mg(２.００mmol、１.０当量)２−クロロ−６−トリフルオロメチルニコチンアミド、３４４mg(４.００mmol、２.０当量)ピペラジンおよび２.０mL 無水アセトニトリル(ＡＣＮ)を、マイクロ波バイアル中で合わせ、１００℃で２分マイクロ波処理した。反応物を２.０mL メタノールで希釈し、遠心分離した(４,０００rpm、ＲＴ、８分)。上清を濾過し、逆相ＨＰＬＣ(０.０８５％ＴＦＡ(水性)中１−２５％ＣＨ３ＣＮ、５０mL／分、２×２.０mL注入)により精製した。適当なフラクションを減圧下濃縮した。得られた固体を５.０mL １.０Ｎ 水酸化ナトリウムに溶解し、酢酸エチル(３×２０mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、減圧下濃縮した。
【０１１５】
収量＝オフホワイト色針状物として２８１mg(５１％)(遊離塩基として単離)；純度＝９９＋％；
【表５】
【０１１６】
５５mg(０.２０mmol、１.０当量)の２−ピペラジン−１−イル−６−トリフルオロメチル−ニコチンアミドを５.０mL 無水１,２−ジクロロエタンに溶解し、１.０当量(２２mg)ノルカンファーで処理した。２.０当量(２４mg)氷酢酸、続いて２.８当量(１１９mg)トリアセトキシボロハイドライドナトリウムを添加した。反応バイアルを窒素でフラッシュし、室温で３６時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣を２.０mL ＤＭＳＯ：メタノール(１：１)に溶解した。溶液を濾過し、逆相ＨＰＬＣ(０.０８５％ＴＦＡ(水性)中２−９９％ＣＨ３ＣＮ、５０mL／分、２.０mL注入)で精製した。収量＝３４mg(３５％)(モノＴＦＡ塩として単離)；純度＝９９％；
【表６】
【０１１７】
実施例２
１−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−５−エン−２−イルメチル−４−(２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−ピペラジンの合成。
【化２２】
２.５mg(０.００５０mmol、０.０１０当量)アセタト(２'−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−１,１'−ビフェニル−２−イル)パラジウム(II)(Ａ)、６７mg(０.７０mmol、１.４当量)ＮａＯｔ−Ｂｕおよび１.０mL 無水トルエンをマイクロ波バイアル中で合わせた。１０６mg(０.５０mmol、１.０当量)３−クロロ−２−メトキシ−５トリフルオロメチルピリジン、続いて１２９mg(１.５mmol、３.０当量)ピペラジンを添加した。バイアルを窒素でフラッシュして、その後１４０℃で３０分マイクロ波処理した。反応混合物を１.０mL ＤＭＳＯ：メタノール(１：１)で希釈し、濾過し、逆相ＨＰＬＣ(０.０８５％ＴＦＡ(水性)中２−９９％ＣＨ３ＣＮ、５０mL／分、２.０mL注入)で精製した。収量＝８５mg(４５％)(モノＴＦＡ塩として単離)；純度＝９９％；
【表７】
【０１１８】
７５mg(０.２０mmol、１.０当量)の１−(２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)ピペラジン(モノＴＦＡ塩として)を１.０mL 無水１,２−ジクロロエタンに懸濁し、１.０当量(２０mg)トリエチルアミンで処理した。１.０当量(２４mg)５−ノルボルネン−２−カルボキシアルデヒド、続いて１.４当量(５９mg)トリアセトキシボロハイドライドナトリウムを添加した。反応物を室温で５分撹拌し、次いで１.０mL ＤＭＳＯ：メタノール(１：１)でクエンチした。反応混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣ(０.０８５％ＴＦＡ(水性)中２−９９％ＣＨ３ＣＮ、５０mL／分、２.０mL注入)で精製した。収量＝２３mg(２４％)(モノＴＦＡ塩として単離)；純度＝９９％；
【表８】
【０１１９】
実施例３
４−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−５−エン−２−イルメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピラジニル−３'−カルボニトリルの合成。
【化２３】
７０mg(０.５０mmol、１.０当量)３−クロロピラジン−２−カルボニトリルおよび８６mg(１.０mmol、２.０当量)ピペラジンを１.０mL 無水アセトニトリルに添加し、室温で５分撹拌した。反応物を１.０mL メタノールで希釈し、濾過し、逆相ＨＰＬＣ(０.０８５％ＴＦＡ(水性)中１−２５％ＣＨ３ＣＮ、５０mL／分、２.０mL注入)で精製した。収量＝６３mg(４２％)(モノＴＦＡ塩として単離)；純度＝９９％；
【表９】
【０１２０】
６１mg(０.２０mmol、１.０当量)の３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピラジニル−３'−カルボニトリル(モノＴＦＡ塩として)を１.０mL 無水１,２−ジクロロエタンに懸濁し、１.０当量(２０mg)トリエチルアミンで処理した。１.０当量(２４mg)５−ノルボルネン−２−カルボキシアルデヒド、続いて１.４当量(５９mg)トリアセトキシボロハイドライドナトリウムを添加した。反応物を室温で５分撹拌し、次いで１.０mL ＤＭＳＯ：メタノール(１：１)でクエンチした。反応混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣ(０.０８５％ＴＦＡ(水性)中２−９９％ＣＨ３ＣＮ、５０mL／分、２.０mL注入)で精製した。収量＝４０mg(４９％)(モノＴＦＡ塩として単離)；純度＝９９＋％；
【表１０】
【０１２１】
実施例４
表２に挙げるさらなる化合物を、既知の方法論および合成法ならびにここに記載のものを介して製造した。
【表１１】
【表１２】
【０１２２】
【表１３】
【表１４】
【０１２３】
実施例５
ムスカリン受容体活性を測定するための細胞内細胞内カルシウムの機能的移動
ムスカリン受容体(Ｍ１からＭ５)を発現するＣＨＯ細胞を、組織培養フラスコ中、単層として増殖させ、５％ＣＯ２を含む３７℃の加湿大気下維持し、３−５日間毎に継代した。増殖培地は、２５mM Ｈｅｐｅｓを含み、ウシ胎児血清(Hyclone, cat# SH30071.03)、０.１mMのＭＥＭ非必須アミノ酸(GIBCO, Cat# 11140-050)、１mM ＭＥＭピルビン酸ナトリウム(GIBCO Cat# 11360-070)および１００単位／mlのペニシリンＧおよび１００μg／mlのストレプトマイシン(GIBCO Cat# 15140-122)を添加したＤｕｌｂｅｃｃｏ改変イーグル培地(ＤＭＥＭ、Gibco Cat# 12430-054)である。組み換えムスカリン受容体細胞系を、２５μg／ml ゼオシンおよび５００μg／ml Ｇ４１８(Ｍ１−ＣＨＯ)、４μg／ml ピューロマイシン、５０μg／ml ゼオシンおよび２.５μg／ml ブラスチシジン(Ｍ２およびＭ４−ＣＨＯ)または５０μg／ml ゼオシンおよび４μg／ml ピューロマイシン(Ｍ３およびＭ５−ＣＨＯ)を含む培地で、抗生物質負荷下に増殖させる。
【０１２４】
細胞を８０−９０％コンフルエンスで、Versene(GIBCO Cat# 15040-066)を使用して採取し、遠心分離により回収し、カルシウムアッセイ実施１８−２４時間前に５,０００−１０,０００細胞／ウェルで黒色壁面、透明底３８４ウェルプレート(BD Biocoat、ポリ−Ｄ−リシン、Cat#356663)に播種する。実験の日に、細胞をプレート洗浄機(Bioteck Instruments, ELX 405)で、１mM プロベネシド含有浴１緩衝液(１４０mM ＮａＣｌ、４.５mM ＫＣｌ、２mM ＣａＣｌ２、１mM ＭｇＣｌ２、１０mM Ｈｅｐｅｓ−Ｎａ、１０mM グルコース、ＮａＯＨでｐＨ７.４)を使用して洗浄する。次に、カルシウム色素Ｆｌｕｏ−３(２５μl／ウェルのＦｌｕｏ−３ ＡＭを４μM、Molecular Probes F-1241、１mM プロベネシド含有浴１緩衝液中)を、洗浄後に各ウェルに残った２５μlの浴１に添加し、色素を３７℃で６０−９０分、組織培養インキュベーター中で充填する。蛍光色素を、１mM プロベネシド含有浴１を含むプレート洗浄液を使用して除去し、この溶液の２５μl／ウェルを洗浄後に残す。あるいは、細胞を１mM プロベネシド含有浴１中の５μlの５×溶液色素(２０×溶液を産生するための１０ml／色素フラスコ cat# R7182)を添加したMolecular Devices(Calcium 3 Assay Reagents, Cat # R7181)のカルシウムインディケーターと共に２０μlの同じ緩衝液に充填できる。６０分充填後、実験を色素を除去することなく行うことができる。
【０１２５】
化合物を、２倍濃度で、９６ウェルプレート(丸底、Costar Corning cat# 3656)中に、１mM プロベネシド含有浴１中に予めスポットした化合物の再構築により調製する。ＤＭＳＯ最終濃度は０.５％であり、ＤＭＳＯの量は、アッセイプレートにわたり標準化する。ムスカリン受容体に対する化合物のアゴニスト活性を測定するために、再構成した化合物(２５μl 化合物／ウェル)を細胞アッセイプレート(２５μl／ウェル含有)に、FLIPR 3 Instrument(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)のマルチチャンネルロボット系を使用して、添加する。ムスカリン受容体に対する化合物の機能的阻害作用を測定するために、再構成した化合物(２５μl 化合物／ウェル)をアッセイプレートに添加し、１５分プレインキュベートした後、２５μlのカルバコールを、各ムスカリンサブタイプのＥＣ８０の３×で添加する。あるいは、本化合物を、アゴニストと同時に共適用できる。両方のアッセイ法で、蛍光を６０秒(励起波長は４８８nMおよび放出波長は５４０nm)間、FLIPR 3 instrumentを使用して記録する。
【０１２６】
ムスカリン化合物の効能、効果および選択性を、化合物活性を全ファミリー(Ｍ１からＭ５細胞)を通してスクリーニングすることにより評価した。
【０１２７】
本発明の化合物は、他の受容体タイプに対してムスカリン受容体を選択的に調節することが判明した。
【０１２８】
実施例６：
ムスカリン受容体活性を測定するためのβ−ラクタマーゼアッセイ
ＣＨＯ細胞系は、ムスカリン受容体(Ｍ１からＭ５)を発現し、そして、カルシウム放出(ＮＦＡＴ活性化)の介在により転写制御される遺伝子レポーター系(β−ラクタマーゼ)を含む。Zlokarnik, G; Negulescu, P.A.; Knapp, T.E.; Mere, L; Burres, N; Feng, L; Whitney, M; Roemer, K; Tsien, R.Y. Quantitation of transcription and clonal selection of single living cells with β-lactamase as reporter. Science, 1998 Jan 2, 279(5347):84-8を参照のこと。細胞を、組織培養フラスコ中、単層として増殖させ、５％ＣＯ２を含む３７℃の加湿大気下維持し、３−５日間毎に継代する。増殖培地は、２５mM Ｈｅｐｅｓを含み、１０％ウシ胎児血清(Hyclone, cat# SH30071.03)、０.１mMのＭＥＭ非必須アミノ酸(GIBCO, Cat# 11140-050)、１mM ＭＥＭピルビン酸ナトリウム(GIBCO Cat# 11360-070)および１００単位／mlのペニシリンＧおよび１００μg／mlのストレプトマイシン(GIBCO Cat# 15140-122)を添加したＤｕｌｂｅｃｃｏ改変イーグル培地(ＤＭＥＭ、Gibco Cat# 12430-054)である。組み換えムスカリン受容体細胞系を、２５μg／ml ゼオシンおよび５００μg／ml Ｇ４１８(Ｍ１−ＣＨＯ)、４μg／ml ピューロマイシン、５０μg／ml ゼオシンおよび２.５μg／ml ブラスチシジン(Ｍ２およびＭ４−ＣＨＯ)または５０μg／ml ゼオシンおよび４μg／ml ピューロマイシン(Ｍ３およびＭ５−ＣＨＯ)を含む培地で、抗生物質負荷下に増殖させる。
【０１２９】
細胞を８０−９０％コンフルエンスで、Accutase(Innovative Cell Technologies, Inc. Cat# AT104)を使用して採取し、遠心分離により回収し、２−６時間、１５,０００−２０,０００細胞／ウェルで黒色壁面、透明底３８４ウェルプレート(BD Biocoat、ポリ−Ｄ−リシン、Cat#356663)に播種する。培地をＤＭＥＭ＋１％ウシ胎児血清に変え、さらに１２−１８時間インキュベートした後、β−ラクタマーゼアッセイを行う。実験の日に、化合物を１倍濃度で、９６ウェルプレート(丸底、Costar Corning cat# 3656)中に、ＤＭＥＭ＋１％ＦＢＳに予めスポットした化合物の再構築により調製する。ＤＭＳＯ最終濃度は０.５％であり、ＤＭＳＯの量は、アッセイプレートにわたり標準化する。ムスカリン受容体に対する化合物のアゴニスト活性を測定するために、再構成した化合物(２５μl 化合物／ウェル)を細胞アッセイプレート(培地が除去されている)に、Multimek 96(Beckman)のマルチチャンネルロボット系を使用して、添加する。化合物を細胞と３時間、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートし、レポーター遺伝子β−ラクタマーゼの発現をさせる。
【０１３０】
３時間後、５μｌの６倍濃度ＣＣＦ２／ＡＭ色素をアッセイプレートに添加し、室温で１時間インキュベートする。２波長(４６０nmおよび５３０nm)での蛍光放出をCytoFluor Series 4000(PerSeptive Biosystems)を使用して測定し、先行文献｛Zlokarnik, G; Negulescu, P.A.; Knapp, T.E.; Mere, L; Burres, N; Feng, L; Whitney, M; Roemer, K; Tsien, R.Y. Quantitation of transcription and clonal selection of single living cells with β-lactamase as reporter. Science, 1998 Jan 2, 279(5347):84-8.｝により特記されている通り決定したレポーター遺伝子発現について計算する。
【０１３１】
ムスカリン化合物の効能、硬化および選択性を、本化合物活性を全ファミリー(Ｍ１からＭ５細胞)にわたりスクリーニングすることにより評価した。化合物はまた、Ｍ４受容体への選択性を決定するために、ＧＰＣＲおよびイオンチャネルのような他のタンパク質に対する活性についてもスクリーニングした。
【０１３２】
本発明の化合物は、他の受容体タイプよりもムスカリン受容体を選択的に調節することが判明した。
【０１３３】
表３は表１および２に挙げた化合物についての活性データを含む。記号”＋＋＋”は、５μM未満の濃度で、ムスカリン受容体、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４の少なくとも１個に対してムスカリン調節活性を示す化合物を示す。記号”＋＋”は、３０μMから５μMの濃度で、ムスカリン受容体、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４の少なくとも１個に対してムスカリン調節活性を示す化合物を示す。記号”＋”は、３０μMより多い濃度で、ムスカリン受容体、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４の少なくとも１個に対してムスカリン調節活性を示す化合物を示す。記号”−”は、アッセイをしていないか、またはアッセイを行った濃度で、ムスカリン受容体、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４の全部に対してムスカリン調節活性を示さなかった化合物を示す。
【表１５】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ムスカリン受容体活性を調節する方法であって、該受容体と、式(IV)：
【化１】
〔式中、
Ａivはアダマンタニル、アダマンタニルメチル、または
【化２】
であり；
結合ｒは一重または二重結合であり；
各Ｘ１はＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２、またはＮＲ４００から独立して選択され、
各Ｗ１は結合、−(ＣＨ２)ｉ−、−(ＣＨ２)ｉＮＲｉＣ(Ｏ)−、−(ＣＨ２)ｉＣ(Ｏ)ＮＲｉ−、−(ＣＨ２)ｉＮＲｉＳＯ２−、−(ＣＨ２)ｉＳＯ２ＮＲｉ−、Ｃ(Ｏ)、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＳ(Ｏ)２から独立して選択され；
ＲｉはＨまたはＲ２であり；
Ｒ２は脂肪族であって、ここで、各Ｒ２は、所望によりＲ１００、Ｒ４、またはＲ５から独立して選択される１個から２個の置換基を含んでよく；
Ｒ４はＯＲ５、ＯＲ６、Ｓ(Ｏ)Ｒ６、Ｓ(Ｏ)Ｒ５、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｎ(Ｒ６)２、ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)２、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＳＯ３Ｒ５、Ｃ(Ｏ)Ｒ５、Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、Ｃ(Ｏ)Ｒ６、Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５Ｒ６)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ６)Ｒ６、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ５)Ｒ６、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ６)Ｒ５、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ５)Ｒ５、Ｃ(ＮＯＲ６)Ｒ６、Ｃ(ＮＯＲ６)Ｒ５、Ｃ(ＮＯＲ５)Ｒ６、Ｃ(ＮＯＲ５)Ｒ５、ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ５、ＮＲ６Ｃ(Ｏ)Ｒ６、ＮＲ６Ｃ(Ｏ)Ｒ５、ＮＲ６Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、ＮＲ６Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、ＮＲ６Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)２、ＮＲ６Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)２、ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)２、ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)２、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ(Ｒ６)２、ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)２、ＮＲ５ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)２、Ｎ(ＯＲ６)Ｒ６、Ｎ(ＯＲ６)Ｒ５、Ｎ(ＯＲ５)Ｒ５、またはＮ(ＯＲ５)Ｒ６であり；
各Ｒ５は独立して環状脂肪族、アリール、ヘテロ環式、またはヘテロアリール環であり、各々所望により１個から３個のＲ１００置換基を含んでよく；
各Ｒ６は独立してＨまたは所望によりＲ７で置換されていてよい脂肪族であり；
各Ｒ７は独立して環状脂肪族、アリール、ヘテロ環式、またはヘテロアリール環、各々所望によりＨ、(Ｃ１−Ｃ６)直鎖または分枝鎖アルキル、(Ｃ２−Ｃ６)直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニル、１,２−メチレンジオキシ、１,２−エチレンジオキシ、または(ＣＨ２)ｎ−Ｚから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてよく；
各Ｒ８はＲ２、Ｒ３、またはＲ４または保護基から独立して選択され、
各Ｚはハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｓ−脂肪族、−Ｓ(Ｏ)−脂肪族、−ＳＯ２−脂肪族、−ＣＯＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(−脂肪族)、または−Ｏ−脂肪族から独立して選択され；
ＧはＮまたはＣ(Ｈ)であり；
Ｃは
【化３】
(式中、ベンゾトリアゾールは、所望により１−３個のＲ１００、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、またはＲ６で置換されていてよく；
各Ｚ１およびＺ３は独立して−Ｎ＝、−Ｃ(Ｈ)＝、または−Ｃ(Ｒ１００)＝であり；
各Ｚ２は独立して炭素原子であり；
各Ｚ４およびＺ６は独立して−Ｎ＝、−Ｃ(Ｈ)＝または−Ｃ(Ｒ１００)＝であり；
各Ｚ５は独立して−Ｎ＝、−Ｃ(Ｈ)＝、または−Ｃ(Ｒ２００)＝であるが、ただし
ａ)Ｚ１、Ｚ３、およびＺ５の少なくとも１個が−Ｎ＝であり；
ｂ)Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５の２個以下が−Ｎ＝であり、
ｃ)Ｚ１、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、およびＺ６の３個以下が−Ｎ＝または−Ｃ(Ｈ)＝以外であり；
ｄ)Ｚ４またはＺ６が−Ｃ(Ｒ１００)＝であるとき、(ｉ)Ｚ１およびＺ３の一方が−Ｃ(Ｒ１００)＝であるか、(ii)Ｚ５が−Ｃ(Ｒ２００)＝であるか、または(iii)Ｚ４およびＺ６の両方が−Ｃ(Ｒ１００)＝である)
であり；
各Ｒ１００は独立して−((Ｃ１−Ｃ４)脂肪族)ｐ−Ｙ２であり；
Ｙ２はハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＲ６００、−Ｓ(Ｏ)Ｒ６００、−ＳＯ２Ｒ６００、−ＳＯ２ＮＲ６００、−ＣＯＯＲ６００、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６００)２、または−ＯＲ６００であるか；または
各Ｒ２００は、独立してＲ１００または所望により１−３個のハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨで置換されていてよいフェニルであり；
各Ｒ４００は独立してＯＲ５、ＯＲ６、Ｓ(Ｏ)Ｒ６、Ｓ(Ｏ)Ｒ５、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｎ(Ｒ６)２、ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)２、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＳＯ３Ｒ５、Ｃ(Ｏ)Ｒ５、Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、Ｃ(Ｏ)Ｒ６、Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５Ｒ６)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ６)Ｒ６、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ５)Ｒ６、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ６)Ｒ５、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ５)Ｒ５、Ｃ(ＮＯＲ６)Ｒ６、Ｃ(ＮＯＲ６)Ｒ５、Ｃ(ＮＯＲ５)Ｒ６、およびＣ(ＮＯＲ５)Ｒ５であり；
各Ｒ６００は独立してＨまたは所望によりハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３もしくは−ＯＨから選択される１−３個の置換基で置換されていてよい脂肪族であり；
各ｘは独立して１または２であり；
各ｉは０、１、２または３であり；
各ｍは独立して１または２であり；そして
各ｐは独立して０または１である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を接触させることを含む、方法。
【請求項２】
ＡIVが：
【化４】
から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項３】
ＡIVが(ｉａ)である、請求項２記載の方法。
【請求項４】
ＡIVが
【化５】
である、請求項３記載の方法。
【請求項５】
Ｗ１が結合または−ＣＨ２−である、請求項４記載の方法。
【請求項６】
ＡIVが(ｉｂ)である、請求項２記載の方法。
【請求項７】
ＡIVが
【化６】
である、請求項６記載の方法。
【請求項８】
Ｗ１が結合または−ＣＨ２−である、請求項７記載の方法。
【請求項９】
ＡIVが(ｉｃ)である、請求項２記載の方法。
【請求項１０】
Ｗ１が結合またはＣＨ２である、請求項２記載の方法。
【請求項１１】
Ｗ１が結合またはＣＨ２である、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
ＡIVが：
【化７】
から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項１３】
ＡIVが(iiａ)である、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
ＡIVが(iiｂ)である、請求項１２記載の方法。
【請求項１５】
ＡIVが(iiｃ)である、請求項１２記載の方法。
【請求項１６】
Ｗ１が結合またはＣＨ２である、請求項１２記載の方法。
【請求項１７】
ＡIVが
【化８】
である、請求項１記載の方法。
【請求項１８】
Ｗ１が結合またはＣＨ２である、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
ＡIVが
【化９】
である、請求項１７記載の方法。
【請求項２０】
Ｗ１が結合である、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ６が、所望によりＲ７で置換されていてよい脂肪族である、請求項１７記載の方法。
【請求項２２】
Ｒ６が、所望によりＲ７で置換されていてよいアルキルである、請求項１７記載の方法。
【請求項２３】
Ｒ６がアルキルである、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
ＡIVがアダマンチルまたはアダマンチルメチルである、請求項１記載の方法。
【請求項２５】
環Ｃが
【化１０】
である、請求項１記載の方法。
【請求項２６】
Ｚ１が−Ｎ＝である、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
Ｚ３がＮ＝である、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
Ｚ３が−Ｃ(Ｒ１００)＝である、請求項２６記載の方法。
【請求項２９】
Ｒ１００がハロ、ニトロ、−ＣＮ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、−ＣＦ３、アルコキシ、アシル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、または脂肪族である、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
Ｚ４が−Ｎ＝である、請求項２５記載の方法。
【請求項３１】
Ｚ５が−Ｎ＝である、請求項２５記載の方法。
【請求項３２】
環Ｃが：
【化１１】
から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項３３】
Ｃ環(ａ)から(ｊ)の各々が、環Ｃとピペラジンまたはピペリジン環の間の結合点に対してオルトまたはパラの１個のＲ１００置換基で置換されているか、または環Ｃとピペラジンまたはピペリジン環の間の結合点に対してオルト、メタ、またはパラの１個のＲ１００置換基および環Ｃとピペラジンまたはピペリジン環の間の結合点に対してメタの１個のＲ１００置換基で置換されている、請求項３２記載の方法。
【請求項３４】
各Ｒ１００が独立してハロ、ニトロ、−ＣＮ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、−ＣＦ３、アルコキシ、アシル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、または脂肪族から選択される、請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
環Ｃが３−シアノ−２−ピリジルまたは５−シアノ−２−ピリジルである、請求項３３記載の方法。
【請求項３６】
環Ｃが
【化１２】
である、請求項１記載の方法。
【請求項３７】
ベンゾトリアゾールが所望によりハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣＦ３から選択される１−４個の置換基で置換されていてよい、請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
化合物が１−(５−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルメチル)−４−(３−ニトロ−２−ピリジル)−ピペラジン；
２−[４−(２−アダマンチル)ピペラジン−１−イル]ニコチノニトリル；
２−(４−ノルボルナン−２−イルピペラジン−１−イル)−６−(トリフルオロメチル)ニコチノニトリル；
２−[１−(５−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルメチル)−４−ピペリジル]−４,６−ジメトキシ−ピリミジン；
１−(３−ニトロ−２−ピリジル)−４−ノルボルナン−２−イル−ピペラジン；
２−[４−(５−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルメチル)ピペラジン−１−イル]ニコチンアミド；
１−(３−クロロ−２−ピリジル)−４−ノルボルナン−２−イル−ピペラジン；
２−[４−(ノルボルナン−２−イルメチル)ピペラジン−１−イル]−６−(トリフルオロメチル)ニコチノニトリル；
１−[１−(３−ビシクロ[３.２.１]オクチル)−４−ピペリジル]−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；
２−(４−ノルボルナン−２−イルピペラジン−１−イル)ニコチンアミド；
３−[４−(４−シアノ−６−フェニル−ピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸エチルエステル；
３−[４−(３−シアノ−２−ピリジル)ピペラジン−１−イル]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸エチルエステル；
６−[４−(５−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルメチル)ピペラジン−１−イル]ニコチノニトリル；
６−[４−(ノルボルナン−２−イルメチル)ピペラジン−１−イル]ニコチンアミド；
１−(５−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルメチル)−４−(６−メチル−２−ピリジル)−ピペラジン；
３−[４−(５−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルメチル)ピペラジン−１−イル]−２,５−ジメチル−ピラジン；
２−[４−(５−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルメチル)ピペラジン−１−イル]−３−メチル−ピラジン；
１−ノルボルナン−２−イル−４−(４−ピリジル)ピペラジン；
６−(４−ノルボルナン−２−イルピペラジン−１−イル)ニコチノニトリル；
２−[４−(５−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルメチル)ピペラジン−１−イル]−３−メチル−ピリジン；
１−(５−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルメチル)−４−(６−クロロ−２−ピリジル)−ピペラジン；
５−エチル−２−[４−(ノルボルナン−２−イルメチル)ピペラジン−１−イル]−ピリミジン；
３−[４−(４−ビシクロ[３.２.１]オクチルメチル)ピペラジン−１−イル]ピラジン−２−カルボニトリル；
３−[４−[３−シアノ−６−(トリフルオロメチル)−２−ピリジル]ピペラジン−１−イル]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸エチルエステル；
３−[４−(４−ピリジル)ピペラジン−１−イル]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸エチルエステル；
１−(５−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルメチル)−４−(３,５−ジクロロ−４−ピリジル)−ピペラジン；
２−[４−(３−ビシクロ[３.２.１]オクチル)ピペラジン−１−イル]ニコチノニトリル；
３−[４−[５−(トリフルオロメチル)−２−ピリジル]ピペラジン−１−イル]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸エチルエステル；
３−[４−(１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル)−１−ピペリジル]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸エチルエステル；
３−[４−(３−フルオロ−２−ピリジル)ピペラジン−１−イル]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸エチルエステル；
６−メチル−２−(４−ノルボルナン−２−イルピペラジン−１−イル)−ニコチノニトリル；
２−(４−ノルボルナン−２−イルピペラジン−１−イル)ニコチノニトリル；
３−[４−(３−シアノ−５−フェニル−２−ピリジル)ピペラジン−１−イル]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸エチルエステル；
６−[４−(５−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルメチル)ピペラジン−１−イル]ニコチノニトリル；
１−(３−ビシクロ[３.２.１]オクチル)−４−(４−ピリジル)ピペラジン；
３−[４−(５−カルバモイル−２−ピリジル)ピペラジン−１−イル]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸エチルエステル；
１−[１−(５−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルメチル)−４−ピペリジル]−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；
３−[[４−(３−シアノピラジン−２−イル)ピペラジン−１−イル]メチル]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸エチルエステル；
２−[４−(５−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルメチル)ピペラジン−１−イル]ピラジン；
２,５−ジメチル−３−(４−ノルボルナン−２−イルピペラジン−１−イル)−ピラジン；
１−(５−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルメチル)−４−(４−ピリジル)ピペラジン；
２−[４−(５−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルメチル)ピペラジン−１−イル]ニコチノニトリル；
３−(４−ノルボルナン−２−イルピペラジン−１−イル)ピラジン−２−カルボニトリル；
２−(４−ノルボルナン−２−イルピペラジン−１−イル)ピラジン；
３−[４−(３−シアノピラジン−２−イル)ピペラジン−１−イル]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸エチルエステル；
２−[４−(ノルボルナン−２−イルメチル)ピペラジン−１−イル]−５−フェニル−ニコチノニトリル；
１−(５−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルメチル)−４−[５−(トリフルオロメチル)−２−ピリジル]−ピペラジン；
１−(５−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルメチル)−４−(２−ピリジル)ピペラジン；
３−[４−(３−スルファモイル−４−ピリジル)ピペラジン−１−イル]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸エチルエステル；
１−(１−ノルボルナン−２−イル−４−ピペリジル)−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；
３−[４−(５−アセチル−２−ピリジル)ピペラジン−１−イル]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸エチルエステル；
１−(５−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルメチル)−４−(３−クロロ−２−ピリジル)−ピペラジン；
２−[４−(５−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルメチル)ピペラジン−１−イル]−６−(トリフルオロメチル)ニコチノニトリル；
２−[１−(５−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルメチル)−４−ピペリジル]ニコチノニトリル；
４−[４−(ノルボルナン−２−イルメチル)ピペラジン−１−イル]ピリジン−３−スルホンアミド；
３−[４−(４−シアノ−２−ピリジル)ピペラジン−１−イル]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸エチルエステル；
３−[４−(４,６−ジメトキシピリミジン−２−イル)−１−ピペリジル]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸エチルエステル；
３−[４−[６−クロロ−３−シアノ−４−(トリフルオロメチル)−２−ピリジル]ピペラジン−１−イル]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸エチルエステル；
３−[４−(ノルボルナン−２−イルメチル)ピペラジン−１−イル]−６−フェニル−ピリダジン−４−カルボニトリル；
１−(３−メチル−２−ピリジル)−４−ノルボルナン−２−イル−ピペラジン；
１−(２−ビシクロ[３.２.１]オクチル)−４−(４−ピリジル)ピペラジン；
２−[４−(５−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルメチル)ピペラジン−１−イル]−６−メチル−ニコチノニトリル；
２−メチル−３−(４−ノルボルナン−２−イルピペラジン−１−イル)−ピラジン；
２−[４−(４−ビシクロ[３.２.１]オクチルメチル)ピペラジン−１−イル]ニコチノニトリル；
１−ノルボルナン−２−イル−４−(２−ピリジル)ピペラジン；
３−[４−(５−シアノ−２−ピリジル)ピペラジン−１−イル]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸エチルエステル；
３−[４−(５−エチルピリミジン−２−イル)ピペラジン−１−イル]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸エチルエステル；
３−[[４−(３−シアノ−２−ピリジル)ピペラジン−１−イル]メチル]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸エチルエステル；
１−(５−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルメチル)−４−[３−(トリフルオロメチル)−２−ピリジル]−ピペラジン；
３−[４−(５−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルメチル)ピペラジン−１−イル]ピラジン−２−カルボニトリル；
２−(４−ノルボルナン−２−イルピペラジン−１−イル)ピリミジン；
４,６−ジメチル−２−(４−ノルボルナン−２−イルピペラジン−１−イル)−ピリミジン；
６−メチル−２−[４−(ノルボルナン−２−イルメチル)ピペラジン−１−イル]−５−フェニル−ニコチノニトリル；
１−(５−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルメチル)−４−[３−クロロ−５−(トリフルオロメチル)−２−ピリジル]ピペラジン；
１−(２−アダマンチル)−４−(４−ピリジル)ピペラジン；
２−[４−(５−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルメチル)ピペラジン−１−イル]ピリミジン；
１−(６−メチル−２−ピリジル)−４−ノルボルナン−２−イル−ピペラジン；または
３−[４−(３−シアノ−４,６−ジメチル−２−ピリジル)ピペラジン−１−イル]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸エチルエステルである、請求項１記載の方法。
【請求項３９】
該ムスカリン受容体がＭ１である、請求項１記載の方法。
【請求項４０】
該ムスカリン受容体がＭ４である、請求項１記載の方法。
【請求項４１】
化合物が、Ｍ２およびＭ３ムスカリン受容体よりもＭ１およびＭ４ムスカリン受容体を調節する、請求項１記載の方法。
【請求項４２】
認知障害、注意欠陥多動性障害(ＡＤＨＤ)、肥満、アルツハイマー病、認知症、精神病(統合失調症、躁病、双極性障害を含む)、疼痛状態(急性および慢性症候群を含む)、パーキンソン病を含むＣＮＳ起源の病状、緑内障における眼圧上昇のような末梢障害から選択される疾患を処置するか、重症度を低下するための方法ならびにシェーグレン症候群、徐脈、胃酸分泌、喘息、またはＧＩ不調を含むドライ・アイおよび口渇を処置する方法であって、該患者と請求項１記載の化合物を接触させる工程を含む、方法。
【請求項４３】
式(IV)：
【化１３】
〔式中、
ＡIVはアダマンタニル、アダマンタニルメチル、または
【化１４】
であり、
結合ｒは一重または二重結合であり；
各Ｘ１はＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２、またはＮＲ４００から独立して選択され、
各Ｗ１は結合、−(ＣＨ２)；、−(ＣＨ２)ｉＮＲｉＣ(Ｏ)−、−(ＣＨ２)ｉＣ(Ｏ)ＮＲｉ−、−(ＣＨ２)ｉＮＲｉＳＯ２−、−(ＣＨ２)ｉＳＯ２ＮＲｉ−、Ｃ(Ｏ)、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＳ(Ｏ)２から独立して選択され；
ＲｉはＨまたはＲ２であり；
Ｒ２は脂肪族であり、ここで、各Ｒ２は、所望によりＲ１００、Ｒ４、またはＲ５から独立して選択される１個から２個の置換基を含んでよく；
Ｒ４はＯＲ５、ＯＲ６、Ｓ(Ｏ)Ｒ６、Ｓ(Ｏ)Ｒ５、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｎ(Ｒ６)２、ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)２、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＳＯ３Ｒ５、Ｃ(Ｏ)Ｒ５、Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、Ｃ(Ｏ)Ｒ６、Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５Ｒ６)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ６)Ｒ６、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ５)Ｒ６、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ６)Ｒ５、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ５)Ｒ５、Ｃ(ＮＯＲ６)Ｒ６、Ｃ(ＮＯＲ６)Ｒ５、Ｃ(ＮＯＲ５)Ｒ６、Ｃ(ＮＯＲ５)Ｒ５、ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ５、ＮＲ６Ｃ(Ｏ)Ｒ６、ＮＲ６Ｃ(Ｏ)Ｒ５、ＮＲ６Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、ＮＲ６Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、ＮＲ６Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)２、ＮＲ６Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)２、ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)２、ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)２、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ(Ｒ６)２、ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)２、ＮＲ５ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)２、Ｎ(ＯＲ６)Ｒ６、Ｎ(ＯＲ６)Ｒ５、Ｎ(ＯＲ５)Ｒ５、またはＮ(ＯＲ５)Ｒ６であり；
各Ｒ５は独立して環状脂肪族、アリール、ヘテロ環式、またはヘテロアリール環であり、各々所望により１個から３個のＲ１００置換基を含んでよく；
各Ｒ６は独立してＨまたは所望によりＲ７で置換されていてよい脂肪族であり；
各Ｒ７は独立して環状脂肪族、アリール、ヘテロ環式、またはヘテロアリール環であり、各々所望によりＨ、(Ｃ１−Ｃ６)直鎖または分枝鎖アルキル、(Ｃ２−Ｃ６)直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニル、１,２−メチレンジオキシ、１,２−エチレンジオキシ、または(ＣＨ２)ｎ−Ｚから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてよく；
各Ｒ８はＲ２、Ｒ３、またはＲ４または保護基から独立して選択され、
各Ｚはハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｓ脂肪族、−Ｓ(Ｏ)−脂肪族、−ＳＯ２−脂肪族、−ＣＯＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(−脂肪族)、または−Ｏ−脂肪族から独立して選択され；
ＧはＮまたはＣ(Ｈ)であり；
Ｃは
【化１５】
(式中、ベンゾトリアゾールは所望により１−３個のＲ１００、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、またはＲ６で置換されていてよく；
各Ｚ１およびＺ３は独立して−Ｎ＝、−Ｃ(Ｈ)＝、または−Ｃ(Ｒ１００)＝であり；
各Ｚ２は独立して炭素原子であり；
各Ｚ４およびＺ６は独立して−Ｎ＝、−Ｃ(Ｈ)＝または−Ｃ(Ｒ１００)＝であり；
各Ｚ５は独立して−Ｎ＝、−Ｃ(Ｈ)＝、または−Ｃ(Ｒ２００)＝であるが、ただし
ａ)Ｚ１、Ｚ３、およびＺ５の少なくとも１個が−Ｎ＝であり；
ｂ)Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５の２個以下が−Ｎ＝であり、
ｃ)Ｚ１、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、およびＺ６の３個以下が−Ｎ＝または−Ｃ(Ｈ)＝以外であり；
ｄ)Ｚ４またはＺ６が−Ｃ(Ｒ１００)＝であるとき、(ｉ)Ｚ１およびＺ３の一方が−Ｃ(Ｒ１００)＝であるか、(ii)Ｚ５が−Ｃ(Ｒ２００)＝であるか、または(iii)Ｚ４およびＺ６の両方が−Ｃ(Ｒ１００)＝である)
であり；
各Ｒ１００は独立して−((Ｃ１−Ｃ４)脂肪族)ｐ−Ｙ２であり；
Ｙ２はハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＲ６００、−Ｓ(Ｏ)Ｒ６００、−ＳＯ２Ｒ６００、−ＳＯ２ＮＲ６００、−ＣＯＯＲ６００、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６００)２、または−ＯＲ６００であるか；または
各Ｒ２００は独立してＲ１００または１−３個のハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨで置換されていてよいフェニルであり；
各Ｒ４００は独立してＯＲ５、ＯＲ６、Ｓ(Ｏ)Ｒ６、Ｓ(Ｏ)Ｒ５、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｎ(Ｒ６)２、ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)２、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＳＯ３Ｒ５、Ｃ(Ｏ)Ｒ５、Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、Ｃ(Ｏ)Ｒ６、Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５Ｒ６)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ６)Ｒ６、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ５)Ｒ６、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ６)Ｒ５、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ５)Ｒ５、Ｃ(ＮＯＲ６)Ｒ６、Ｃ(ＮＯＲ６)Ｒ５、Ｃ(ＮＯＲ５)Ｒ６、およびＣ(ＮＯＲ５)Ｒ５であり；
各Ｒ６００は独立してＨまたは所望によりハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３もしくは−ＯＨから選択される１−３個の置換基で置換されていてよい脂肪族であり；
各ｘは独立して１または２であり；
各ｉは０、１、２、または３であり；
各ｍは独立して１または２であり；
各ｐは独立して０または１である。
さらに、ただし
(１)ＧがＮであり、そしてＡIVがビシクロ[２.２.１]ヘプト−５−エン−２−イル−カルボニルであるとき、Ｃは２−(フェニル)−６−アセトアミドエチル−アミノ−ピリミジン−４−イルまたは２−(４−クロロフェニル)−６−アセトアミドエチルアミノ−ピリミジン−４−イルではなく；
(２)本化合物は２−(４−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−１−ピペラジニル)−ピリミジンまたは２−[４−(ビシクロ[２.２.１]ヘプト−５−エン−２−イルメチル)−１−ピペラジニル]−ピリミジンではなく；そして
(３)ＧがＮであり、そしてＡIVがアザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔ−ブチルエステルであるとき、Ｃは５−シアノ−４−[(２,４−ジフルオロフェニル)メチル]アミノ−２−ピリミジニル、５−エトキシカルボニル−２−ピリミジニル、またはピリジン−２−イル−５−カルボン酸ではない。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４４】
ＡIVが
【化１６】
から選択される、請求項４３記載の化合物。
【請求項４５】
ＡIVが(ｉａ)である、請求項４４記載の化合物。
【請求項４６】
ＡIVが
【化１７】
である、請求項４５記載の化合物。
【請求項４７】
Ｗ１が結合または−ＣＨ２−である、請求項４６記載の化合物。
【請求項４８】
ＡIVが(ｉｂ)である、請求項４４記載の化合物。
【請求項４９】
ＡIVが
【化１８】
である、請求項４８記載の化合物。
【請求項５０】
Ｗ１が結合または−ＣＨ２−である、請求項４９記載の化合物。
【請求項５１】
ＡIVが(ｉｃ)である、請求項４４記載の化合物。
【請求項５２】
Ｗ１が結合またはＣＨ２である、請求項４４記載の化合物。
【請求項５３】
Ｗ１が結合またはＣＨ２である、請求項４３記載の化合物。
【請求項５４】
ＡIVが
【化１９】
である、請求項４３記載の化合物。
【請求項５５】
Ｗ１が結合またはＣＨ２である、請求項５４記載の化合物。
【請求項５６】
ＡIVが
【化２０】
である、請求項５４記載の化合物。
【請求項５７】
Ｗ１が結合である、請求項５６記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ６が所望によりＲ７で置換されていてよい脂肪族である、請求項５４記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ６が所望によりＲ７で置換されていてよいアルキルである、請求項５８記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ６がアルキルである、請求項５９記載の化合物。
【請求項６１】
ＡIVがアダマンチルまたはアダマンチルメチルである、請求項４３記載の化合物。
【請求項６２】
環Ｃが
【化２１】
である、請求項４３記載の化合物。
【請求項６３】
Ｚ１が−Ｎ＝である、請求項６２記載の化合物。
【請求項６４】
Ｚ３がＮ＝である、請求項６３記載の化合物。
【請求項６５】
Ｚ３が−Ｃ(Ｒ１００)＝である、請求項６３記載の化合物。
【請求項６６】
Ｒ１００がハロ、ニトロ、−ＣＮ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、−ＣＦ３、アルコキシ、アシル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、または脂肪族である、請求項６５記載の化合物。
【請求項６７】
Ｚ４が−Ｎ＝である、請求項６２記載の化合物。
【請求項６８】
Ｚ５が−Ｎ＝である、請求項６２記載の化合物。
【請求項６９】
環Ｃが：
【化２２】
から選択される、請求項４３記載の化合物。
【請求項７０】
Ｃ環(ａ)から(ｊ)の各々が、環Ｃとピペラジンまたはピペリジン環の間の結合点に対してオルトまたはパラの１個のＲ１００置換基で置換されているか、または環Ｃとピペラジンまたはピペリジン環の間の結合点に対してオルト、メタ、またはパラの１個のＲ１００置換基および環Ｃとピペラジンまたはピペリジン環の間の結合点に対してメタの１個のＲ１００置換基で置換されている、請求項６９記載の化合物。
【請求項７１】
各Ｒ１００が独立してハロ、ニトロ、−ＣＮ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、−ＣＦ３、アルコキシ、アシル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、または脂肪族である、請求項７０記載の化合物。
【請求項７２】
環Ｃが３−シアノ−２−ピリジルまたは５−シアノ−２−ピリジルである、請求項７１記載の化合物。
【請求項７３】
環Ｃが
【化２３】
である、請求項４３記載の化合物。
【請求項７４】
ベンゾトリアゾールが所望によりハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣＦ３から選択される１−４個の置換基で置換されていてよい、請求項７３記載の化合物。
【請求項７５】
１−(５−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルメチル)−４−(３−ニトロ−２−ピリジル)−ピペラジン；
２−[４−(２−アダマンチル)ピペラジン−１−イル]ニコチノニトリル；
２−(４−ノルボルナン−２−イルピペラジン−１−イル)−６−(トリフルオロメチル)ニコチノニトリル；
２−[１−(５−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルメチル)−４−ピペリジル]−４,６−ジメトキシ−ピリミジン；
１−(３−ニトロ−２−ピリジル)−４−ノルボルナン−２−イル−ピペラジン；
２−[４−(５−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルメチル)ピペラジン−１−イル]ニコチンアミド；
１−(３−クロロ−２−ピリジル)−４−ノルボルナン−２−イル−ピペラジン；
２−[４−(ノルボルナン−２−イルメチル)ピペラジン−１−イル]−６−(トリフルオロメチル)ニコチノニトリル；
１−[１−(３−ビシクロ[３.２.１]オクチル)−４−ピペリジル]−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；
２−(４−ノルボルナン−２−イルピペラジン−１−イル)ニコチンアミド；
３−[４−(４−シアノ−６−フェニル−ピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸エチルエステル；
３−[４−(３−シアノ−２−ピリジル)ピペラジン−１−イル]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸エチルエステル；
６−[４−(５−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルメチル)ピペラジン−１−イル]ニコチノニトリル；
６−[４−(ノルボルナン−２−イルメチル)ピペラジン−１−イル]ニコチンアミド；
１−(５−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルメチル)−４−(６−メチル−２−ピリジル)−ピペラジン；
３−[４−(５−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルメチル)ピペラジン−１−イル]−２,５−ジメチル−ピラジン；
２−[４−(５−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルメチル)ピペラジン−１−イル]−３−メチル−ピラジン；
１−ノルボルナン−２−イル−４−(４−ピリジル)ピペラジン；
６−(４−ノルボルナン−２−イルピペラジン−１−イル)ニコチノニトリル；
２−[４−(５−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルメチル)ピペラジン−１−イル]−３−メチル−ピリジン；
１−(５−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルメチル)−４−(６−クロロ−２−ピリジル)−ピペラジン；
５−エチル−２−[４−(ノルボルナン−２−イルメチル)ピペラジン−１−イル]−ピリミジン；
３−[４−(４−ビシクロ[３.２.１]オクチルメチル)ピペラジン−１−イル]ピラジン−２−カルボニトリル；
３−[４−[３−シアノ−６−(トリフルオロメチル)−２−ピリジル]ピペラジン−１−イル]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸エチルエステル；
３−[４−(４−ピリジル)ピペラジン−１−イル]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸エチルエステル；
１−(５−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルメチル)−４−(３,５−ジクロロ−４−ピリジル)−ピペラジン；
２−[４−(３−ビシクロ[３.２.１]オクチル)ピペラジン−１−イル]ニコチノニトリル；
３−[４−[５−(トリフルオロメチル)−２−ピリジル]ピペラジン−１−イル]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸エチルエステル；
３−[４−(１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル)−１−ピペリジル]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸エチルエステル；
３−[４−(３−フルオロ−２−ピリジル)ピペラジン−１−イル]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸エチルエステル；
６−メチル−２−(４−ノルボルナン−２−イルピペラジン−１−イル)−ニコチノニトリル；
２−(４−ノルボルナン−２−イルピペラジン−１−イル)ニコチノニトリル；
３−[４−(３−シアノ−５−フェニル−２−ピリジル)ピペラジン−１−イル]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸エチルエステル；
６−[４−(５−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルメチル)ピペラジン−１−イル]ニコチノニトリル；
１−(３−ビシクロ[３.２.１]オクチル)−４−(４−ピリジル)ピペラジン；
３−[４−(５−カルバモイル−２−ピリジル)ピペラジン−１−イル]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸エチルエステル；
１−[１−(５−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルメチル)−４−ピペリジル]−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；
３−[[４−(３−シアノピラジン−２−イル)ピペラジン−１−イル]メチル]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸エチルエステル；
２−[４−(５−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルメチル)ピペラジン−１−イル]ピラジン；
２,５−ジメチル−３−(４−ノルボルナン−２−イルピペラジン−１−イル)−ピラジン；
１−(５−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルメチル)−４−(４−ピリジル)ピペラジン；
２−[４−(５−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルメチル)ピペラジン−１−イル]ニコチノニトリル；
３−(４−ノルボルナン−２−イルピペラジン−１−イル)ピラジン−２−カルボニトリル；
２−(４−ノルボルナン−２−イルピペラジン−１−イル)ピラジン；
３−[４−(３−シアノピラジン−２−イル)ピペラジン−１−イル]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸エチルエステル；
２−[４−(ノルボルナン−２−イルメチル)ピペラジン−１−イル]−５−フェニル−ニコチノニトリル；
１−(５−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルメチル)−４−[５−(トリフルオロメチル)−２−ピリジル]−ピペラジン；
１−(５−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルメチル)−４−(２−ピリジル)ピペラジン；
３−[４−(３−スルファモイル−４−ピリジル)ピペラジン−１−イル]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸エチルエステル；
１−(１−ノルボルナン−２−イル−４−ピペリジル)−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；
３−[４−(５−アセチル−２−ピリジル)ピペラジン−１−イル]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸エチルエステル；
１−(５−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルメチル)−４−(３−クロロ−２−ピリジル)−ピペラジン；
２−[４−(５−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルメチル)ピペラジン−１−イル]−６−(トリフルオロメチル)ニコチノニトリル；
２−[ｔ−(５−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルメチル)−４−ピペリジル]ニコチノニトリル；
４−[４−(ノルボルナン−２−イルメチル)ピペラジン−１−イル]ピリジン−３−スルホンアミド；
３−[４−(４−シアノ−２−ピリジル)ピペラジン−１−イル]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸エチルエステル；
３−[４−(４,６−ジメトキシピリミジン−２−イル)−１−ピペリジル]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸エチルエステル；
３−[４−[６−クロロ−３−シアノ−４−(トリフルオロメチル)−２−ピリジル]ピペラジン−１−イル]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸エチルエステル；
３−[４−(ノルボルナン−２−イルメチル)ピペラジン−１−イル]−６−フェニル−ピリダジン−４−カルボニトリル；
１−(３−メチル−２−ピリジル)−４−ノルボルナン−２−イル−ピペラジン；
１−(２−ビシクロ[３.２.１]オクチル)−４−(４−ピリジル)ピペラジン；
２−[４−(５−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルメチル)ピペラジン−１−イル]−６−メチル−ニコチノニトリル；
２−メチル−３−(４−ノルボルナン−２−イルピペラジン−１−イル)−ピラジン；
２−[４−(４−ビシクロ[３.２.１]オクチルメチル)ピペラジン−１−イル]ニコチノニトリル；
１−ノルボルナン−２−イル−４−(２−ピリジル)ピペラジン；
３−[４−(５−シアノ−２−ピリジル)ピペラジン−１−イル]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸エチルエステル；
３−[４−(５−エチルピリミジン−２−イル)ピペラジン−１−イル]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸エチルエステル；
３−[[４−(３−シアノ−２−ピリジル)ピペラジン−１−イル]メチル]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸エチルエステル；
１−(５−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルメチル)−４−[３−(トリフルオロメチル)−２−ピリジル]−ピペラジン；
３−[４−(５−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルメチル)ピペラジン−１−イル]ピラジン−２−カルボニトリル；
２−(４−ノルボルナン−２−イルピペラジン−１−イル)ピリミジン；
４,６−ジメチル−２−(４−ノルボルナン−２−イルピペラジン−１−イル)−ピリミジン；
６−メチル−２−[４−(ノルボルナン−２−イルメチル)ピペラジン−１−イル]−５−フェニル−ニコチノニトリル；
１−(５−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルメチル)−４−[３−クロロ−５−(トリフルオロメチル)−２−ピリジル]ピペラジン；
１−(２−アダマンチル)−４−(４−ピリジル)ピペラジン；
２−[４−(５−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルメチル)ピペラジン−１−イル]ピリミジン；
１−(６−メチル−２−ピリジル)−４−ノルボルナン−２−イル−ピペラジン；および
３−[４−(３−シアノ−４,６−ジメチル−２−ピリジル)ピペラジン−１−イル]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸エチルエステル
から選択される、化合物。
【請求項１】
ムスカリン受容体活性を調節する方法であって、該受容体と、式(IV)：
【化１】
〔式中、
Ａivはアダマンタニル、アダマンタニルメチル、または
【化２】
であり；
結合ｒは一重または二重結合であり；
各Ｘ１はＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２、またはＮＲ４００から独立して選択され、
各Ｗ１は結合、−(ＣＨ２)ｉ−、−(ＣＨ２)ｉＮＲｉＣ(Ｏ)−、−(ＣＨ２)ｉＣ(Ｏ)ＮＲｉ−、−(ＣＨ２)ｉＮＲｉＳＯ２−、−(ＣＨ２)ｉＳＯ２ＮＲｉ−、Ｃ(Ｏ)、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＳ(Ｏ)２から独立して選択され；
ＲｉはＨまたはＲ２であり；
Ｒ２は脂肪族であって、ここで、各Ｒ２は、所望によりＲ１００、Ｒ４、またはＲ５から独立して選択される１個から２個の置換基を含んでよく；
Ｒ４はＯＲ５、ＯＲ６、Ｓ(Ｏ)Ｒ６、Ｓ(Ｏ)Ｒ５、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｎ(Ｒ６)２、ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)２、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＳＯ３Ｒ５、Ｃ(Ｏ)Ｒ５、Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、Ｃ(Ｏ)Ｒ６、Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５Ｒ６)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ６)Ｒ６、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ５)Ｒ６、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ６)Ｒ５、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ５)Ｒ５、Ｃ(ＮＯＲ６)Ｒ６、Ｃ(ＮＯＲ６)Ｒ５、Ｃ(ＮＯＲ５)Ｒ６、Ｃ(ＮＯＲ５)Ｒ５、ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ５、ＮＲ６Ｃ(Ｏ)Ｒ６、ＮＲ６Ｃ(Ｏ)Ｒ５、ＮＲ６Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、ＮＲ６Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、ＮＲ６Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)２、ＮＲ６Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)２、ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)２、ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)２、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ(Ｒ６)２、ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)２、ＮＲ５ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)２、Ｎ(ＯＲ６)Ｒ６、Ｎ(ＯＲ６)Ｒ５、Ｎ(ＯＲ５)Ｒ５、またはＮ(ＯＲ５)Ｒ６であり；
各Ｒ５は独立して環状脂肪族、アリール、ヘテロ環式、またはヘテロアリール環であり、各々所望により１個から３個のＲ１００置換基を含んでよく；
各Ｒ６は独立してＨまたは所望によりＲ７で置換されていてよい脂肪族であり；
各Ｒ７は独立して環状脂肪族、アリール、ヘテロ環式、またはヘテロアリール環、各々所望によりＨ、(Ｃ１−Ｃ６)直鎖または分枝鎖アルキル、(Ｃ２−Ｃ６)直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニル、１,２−メチレンジオキシ、１,２−エチレンジオキシ、または(ＣＨ２)ｎ−Ｚから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてよく；
各Ｒ８はＲ２、Ｒ３、またはＲ４または保護基から独立して選択され、
各Ｚはハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｓ−脂肪族、−Ｓ(Ｏ)−脂肪族、−ＳＯ２−脂肪族、−ＣＯＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(−脂肪族)、または−Ｏ−脂肪族から独立して選択され；
ＧはＮまたはＣ(Ｈ)であり；
Ｃは
【化３】
(式中、ベンゾトリアゾールは、所望により１−３個のＲ１００、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、またはＲ６で置換されていてよく；
各Ｚ１およびＺ３は独立して−Ｎ＝、−Ｃ(Ｈ)＝、または−Ｃ(Ｒ１００)＝であり；
各Ｚ２は独立して炭素原子であり；
各Ｚ４およびＺ６は独立して−Ｎ＝、−Ｃ(Ｈ)＝または−Ｃ(Ｒ１００)＝であり；
各Ｚ５は独立して−Ｎ＝、−Ｃ(Ｈ)＝、または−Ｃ(Ｒ２００)＝であるが、ただし
ａ)Ｚ１、Ｚ３、およびＺ５の少なくとも１個が−Ｎ＝であり；
ｂ)Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５の２個以下が−Ｎ＝であり、
ｃ)Ｚ１、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、およびＺ６の３個以下が−Ｎ＝または−Ｃ(Ｈ)＝以外であり；
ｄ)Ｚ４またはＺ６が−Ｃ(Ｒ１００)＝であるとき、(ｉ)Ｚ１およびＺ３の一方が−Ｃ(Ｒ１００)＝であるか、(ii)Ｚ５が−Ｃ(Ｒ２００)＝であるか、または(iii)Ｚ４およびＺ６の両方が−Ｃ(Ｒ１００)＝である)
であり；
各Ｒ１００は独立して−((Ｃ１−Ｃ４)脂肪族)ｐ−Ｙ２であり；
Ｙ２はハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＲ６００、−Ｓ(Ｏ)Ｒ６００、−ＳＯ２Ｒ６００、−ＳＯ２ＮＲ６００、−ＣＯＯＲ６００、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６００)２、または−ＯＲ６００であるか；または
各Ｒ２００は、独立してＲ１００または所望により１−３個のハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨで置換されていてよいフェニルであり；
各Ｒ４００は独立してＯＲ５、ＯＲ６、Ｓ(Ｏ)Ｒ６、Ｓ(Ｏ)Ｒ５、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｎ(Ｒ６)２、ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)２、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＳＯ３Ｒ５、Ｃ(Ｏ)Ｒ５、Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、Ｃ(Ｏ)Ｒ６、Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５Ｒ６)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ６)Ｒ６、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ５)Ｒ６、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ６)Ｒ５、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ５)Ｒ５、Ｃ(ＮＯＲ６)Ｒ６、Ｃ(ＮＯＲ６)Ｒ５、Ｃ(ＮＯＲ５)Ｒ６、およびＣ(ＮＯＲ５)Ｒ５であり；
各Ｒ６００は独立してＨまたは所望によりハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３もしくは−ＯＨから選択される１−３個の置換基で置換されていてよい脂肪族であり；
各ｘは独立して１または２であり；
各ｉは０、１、２または３であり；
各ｍは独立して１または２であり；そして
各ｐは独立して０または１である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を接触させることを含む、方法。
【請求項２】
ＡIVが：
【化４】
から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項３】
ＡIVが(ｉａ)である、請求項２記載の方法。
【請求項４】
ＡIVが
【化５】
である、請求項３記載の方法。
【請求項５】
Ｗ１が結合または−ＣＨ２−である、請求項４記載の方法。
【請求項６】
ＡIVが(ｉｂ)である、請求項２記載の方法。
【請求項７】
ＡIVが
【化６】
である、請求項６記載の方法。
【請求項８】
Ｗ１が結合または−ＣＨ２−である、請求項７記載の方法。
【請求項９】
ＡIVが(ｉｃ)である、請求項２記載の方法。
【請求項１０】
Ｗ１が結合またはＣＨ２である、請求項２記載の方法。
【請求項１１】
Ｗ１が結合またはＣＨ２である、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
ＡIVが：
【化７】
から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項１３】
ＡIVが(iiａ)である、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
ＡIVが(iiｂ)である、請求項１２記載の方法。
【請求項１５】
ＡIVが(iiｃ)である、請求項１２記載の方法。
【請求項１６】
Ｗ１が結合またはＣＨ２である、請求項１２記載の方法。
【請求項１７】
ＡIVが
【化８】
である、請求項１記載の方法。
【請求項１８】
Ｗ１が結合またはＣＨ２である、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
ＡIVが
【化９】
である、請求項１７記載の方法。
【請求項２０】
Ｗ１が結合である、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ６が、所望によりＲ７で置換されていてよい脂肪族である、請求項１７記載の方法。
【請求項２２】
Ｒ６が、所望によりＲ７で置換されていてよいアルキルである、請求項１７記載の方法。
【請求項２３】
Ｒ６がアルキルである、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
ＡIVがアダマンチルまたはアダマンチルメチルである、請求項１記載の方法。
【請求項２５】
環Ｃが
【化１０】
である、請求項１記載の方法。
【請求項２６】
Ｚ１が−Ｎ＝である、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
Ｚ３がＮ＝である、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
Ｚ３が−Ｃ(Ｒ１００)＝である、請求項２６記載の方法。
【請求項２９】
Ｒ１００がハロ、ニトロ、−ＣＮ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、−ＣＦ３、アルコキシ、アシル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、または脂肪族である、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
Ｚ４が−Ｎ＝である、請求項２５記載の方法。
【請求項３１】
Ｚ５が−Ｎ＝である、請求項２５記載の方法。
【請求項３２】
環Ｃが：
【化１１】
から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項３３】
Ｃ環(ａ)から(ｊ)の各々が、環Ｃとピペラジンまたはピペリジン環の間の結合点に対してオルトまたはパラの１個のＲ１００置換基で置換されているか、または環Ｃとピペラジンまたはピペリジン環の間の結合点に対してオルト、メタ、またはパラの１個のＲ１００置換基および環Ｃとピペラジンまたはピペリジン環の間の結合点に対してメタの１個のＲ１００置換基で置換されている、請求項３２記載の方法。
【請求項３４】
各Ｒ１００が独立してハロ、ニトロ、−ＣＮ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、−ＣＦ３、アルコキシ、アシル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、または脂肪族から選択される、請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
環Ｃが３−シアノ−２−ピリジルまたは５−シアノ−２−ピリジルである、請求項３３記載の方法。
【請求項３６】
環Ｃが
【化１２】
である、請求項１記載の方法。
【請求項３７】
ベンゾトリアゾールが所望によりハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣＦ３から選択される１−４個の置換基で置換されていてよい、請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
化合物が１−(５−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルメチル)−４−(３−ニトロ−２−ピリジル)−ピペラジン；
２−[４−(２−アダマンチル)ピペラジン−１−イル]ニコチノニトリル；
２−(４−ノルボルナン−２−イルピペラジン−１−イル)−６−(トリフルオロメチル)ニコチノニトリル；
２−[１−(５−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルメチル)−４−ピペリジル]−４,６−ジメトキシ−ピリミジン；
１−(３−ニトロ−２−ピリジル)−４−ノルボルナン−２−イル−ピペラジン；
２−[４−(５−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルメチル)ピペラジン−１−イル]ニコチンアミド；
１−(３−クロロ−２−ピリジル)−４−ノルボルナン−２−イル−ピペラジン；
２−[４−(ノルボルナン−２−イルメチル)ピペラジン−１−イル]−６−(トリフルオロメチル)ニコチノニトリル；
１−[１−(３−ビシクロ[３.２.１]オクチル)−４−ピペリジル]−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；
２−(４−ノルボルナン−２−イルピペラジン−１−イル)ニコチンアミド；
３−[４−(４−シアノ−６−フェニル−ピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸エチルエステル；
３−[４−(３−シアノ−２−ピリジル)ピペラジン−１−イル]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸エチルエステル；
６−[４−(５−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルメチル)ピペラジン−１−イル]ニコチノニトリル；
６−[４−(ノルボルナン−２−イルメチル)ピペラジン−１−イル]ニコチンアミド；
１−(５−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルメチル)−４−(６−メチル−２−ピリジル)−ピペラジン；
３−[４−(５−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルメチル)ピペラジン−１−イル]−２,５−ジメチル−ピラジン；
２−[４−(５−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルメチル)ピペラジン−１−イル]−３−メチル−ピラジン；
１−ノルボルナン−２−イル−４−(４−ピリジル)ピペラジン；
６−(４−ノルボルナン−２−イルピペラジン−１−イル)ニコチノニトリル；
２−[４−(５−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルメチル)ピペラジン−１−イル]−３−メチル−ピリジン；
１−(５−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルメチル)−４−(６−クロロ−２−ピリジル)−ピペラジン；
５−エチル−２−[４−(ノルボルナン−２−イルメチル)ピペラジン−１−イル]−ピリミジン；
３−[４−(４−ビシクロ[３.２.１]オクチルメチル)ピペラジン−１−イル]ピラジン−２−カルボニトリル；
３−[４−[３−シアノ−６−(トリフルオロメチル)−２−ピリジル]ピペラジン−１−イル]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸エチルエステル；
３−[４−(４−ピリジル)ピペラジン−１−イル]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸エチルエステル；
１−(５−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルメチル)−４−(３,５−ジクロロ−４−ピリジル)−ピペラジン；
２−[４−(３−ビシクロ[３.２.１]オクチル)ピペラジン−１−イル]ニコチノニトリル；
３−[４−[５−(トリフルオロメチル)−２−ピリジル]ピペラジン−１−イル]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸エチルエステル；
３−[４−(１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル)−１−ピペリジル]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸エチルエステル；
３−[４−(３−フルオロ−２−ピリジル)ピペラジン−１−イル]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸エチルエステル；
６−メチル−２−(４−ノルボルナン−２−イルピペラジン−１−イル)−ニコチノニトリル；
２−(４−ノルボルナン−２−イルピペラジン−１−イル)ニコチノニトリル；
３−[４−(３−シアノ−５−フェニル−２−ピリジル)ピペラジン−１−イル]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸エチルエステル；
６−[４−(５−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルメチル)ピペラジン−１−イル]ニコチノニトリル；
１−(３−ビシクロ[３.２.１]オクチル)−４−(４−ピリジル)ピペラジン；
３−[４−(５−カルバモイル−２−ピリジル)ピペラジン−１−イル]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸エチルエステル；
１−[１−(５−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルメチル)−４−ピペリジル]−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；
３−[[４−(３−シアノピラジン−２−イル)ピペラジン−１−イル]メチル]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸エチルエステル；
２−[４−(５−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルメチル)ピペラジン−１−イル]ピラジン；
２,５−ジメチル−３−(４−ノルボルナン−２−イルピペラジン−１−イル)−ピラジン；
１−(５−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルメチル)−４−(４−ピリジル)ピペラジン；
２−[４−(５−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルメチル)ピペラジン−１−イル]ニコチノニトリル；
３−(４−ノルボルナン−２−イルピペラジン−１−イル)ピラジン−２−カルボニトリル；
２−(４−ノルボルナン−２−イルピペラジン−１−イル)ピラジン；
３−[４−(３−シアノピラジン−２−イル)ピペラジン−１−イル]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸エチルエステル；
２−[４−(ノルボルナン−２−イルメチル)ピペラジン−１−イル]−５−フェニル−ニコチノニトリル；
１−(５−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルメチル)−４−[５−(トリフルオロメチル)−２−ピリジル]−ピペラジン；
１−(５−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルメチル)−４−(２−ピリジル)ピペラジン；
３−[４−(３−スルファモイル−４−ピリジル)ピペラジン−１−イル]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸エチルエステル；
１−(１−ノルボルナン−２−イル−４−ピペリジル)−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；
３−[４−(５−アセチル−２−ピリジル)ピペラジン−１−イル]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸エチルエステル；
１−(５−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルメチル)−４−(３−クロロ−２−ピリジル)−ピペラジン；
２−[４−(５−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルメチル)ピペラジン−１−イル]−６−(トリフルオロメチル)ニコチノニトリル；
２−[１−(５−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルメチル)−４−ピペリジル]ニコチノニトリル；
４−[４−(ノルボルナン−２−イルメチル)ピペラジン−１−イル]ピリジン−３−スルホンアミド；
３−[４−(４−シアノ−２−ピリジル)ピペラジン−１−イル]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸エチルエステル；
３−[４−(４,６−ジメトキシピリミジン−２−イル)−１−ピペリジル]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸エチルエステル；
３−[４−[６−クロロ−３−シアノ−４−(トリフルオロメチル)−２−ピリジル]ピペラジン−１−イル]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸エチルエステル；
３−[４−(ノルボルナン−２−イルメチル)ピペラジン−１−イル]−６−フェニル−ピリダジン−４−カルボニトリル；
１−(３−メチル−２−ピリジル)−４−ノルボルナン−２−イル−ピペラジン；
１−(２−ビシクロ[３.２.１]オクチル)−４−(４−ピリジル)ピペラジン；
２−[４−(５−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルメチル)ピペラジン−１−イル]−６−メチル−ニコチノニトリル；
２−メチル−３−(４−ノルボルナン−２−イルピペラジン−１−イル)−ピラジン；
２−[４−(４−ビシクロ[３.２.１]オクチルメチル)ピペラジン−１−イル]ニコチノニトリル；
１−ノルボルナン−２−イル−４−(２−ピリジル)ピペラジン；
３−[４−(５−シアノ−２−ピリジル)ピペラジン−１−イル]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸エチルエステル；
３−[４−(５−エチルピリミジン−２−イル)ピペラジン−１−イル]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸エチルエステル；
３−[[４−(３−シアノ−２−ピリジル)ピペラジン−１−イル]メチル]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸エチルエステル；
１−(５−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルメチル)−４−[３−(トリフルオロメチル)−２−ピリジル]−ピペラジン；
３−[４−(５−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルメチル)ピペラジン−１−イル]ピラジン−２−カルボニトリル；
２−(４−ノルボルナン−２−イルピペラジン−１−イル)ピリミジン；
４,６−ジメチル−２−(４−ノルボルナン−２−イルピペラジン−１−イル)−ピリミジン；
６−メチル−２−[４−(ノルボルナン−２−イルメチル)ピペラジン−１−イル]−５−フェニル−ニコチノニトリル；
１−(５−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルメチル)−４−[３−クロロ−５−(トリフルオロメチル)−２−ピリジル]ピペラジン；
１−(２−アダマンチル)−４−(４−ピリジル)ピペラジン；
２−[４−(５−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルメチル)ピペラジン−１−イル]ピリミジン；
１−(６−メチル−２−ピリジル)−４−ノルボルナン−２−イル−ピペラジン；または
３−[４−(３−シアノ−４,６−ジメチル−２−ピリジル)ピペラジン−１−イル]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸エチルエステルである、請求項１記載の方法。
【請求項３９】
該ムスカリン受容体がＭ１である、請求項１記載の方法。
【請求項４０】
該ムスカリン受容体がＭ４である、請求項１記載の方法。
【請求項４１】
化合物が、Ｍ２およびＭ３ムスカリン受容体よりもＭ１およびＭ４ムスカリン受容体を調節する、請求項１記載の方法。
【請求項４２】
認知障害、注意欠陥多動性障害(ＡＤＨＤ)、肥満、アルツハイマー病、認知症、精神病(統合失調症、躁病、双極性障害を含む)、疼痛状態(急性および慢性症候群を含む)、パーキンソン病を含むＣＮＳ起源の病状、緑内障における眼圧上昇のような末梢障害から選択される疾患を処置するか、重症度を低下するための方法ならびにシェーグレン症候群、徐脈、胃酸分泌、喘息、またはＧＩ不調を含むドライ・アイおよび口渇を処置する方法であって、該患者と請求項１記載の化合物を接触させる工程を含む、方法。
【請求項４３】
式(IV)：
【化１３】
〔式中、
ＡIVはアダマンタニル、アダマンタニルメチル、または
【化１４】
であり、
結合ｒは一重または二重結合であり；
各Ｘ１はＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２、またはＮＲ４００から独立して選択され、
各Ｗ１は結合、−(ＣＨ２)；、−(ＣＨ２)ｉＮＲｉＣ(Ｏ)−、−(ＣＨ２)ｉＣ(Ｏ)ＮＲｉ−、−(ＣＨ２)ｉＮＲｉＳＯ２−、−(ＣＨ２)ｉＳＯ２ＮＲｉ−、Ｃ(Ｏ)、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＳ(Ｏ)２から独立して選択され；
ＲｉはＨまたはＲ２であり；
Ｒ２は脂肪族であり、ここで、各Ｒ２は、所望によりＲ１００、Ｒ４、またはＲ５から独立して選択される１個から２個の置換基を含んでよく；
Ｒ４はＯＲ５、ＯＲ６、Ｓ(Ｏ)Ｒ６、Ｓ(Ｏ)Ｒ５、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｎ(Ｒ６)２、ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)２、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＳＯ３Ｒ５、Ｃ(Ｏ)Ｒ５、Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、Ｃ(Ｏ)Ｒ６、Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５Ｒ６)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ６)Ｒ６、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ５)Ｒ６、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ６)Ｒ５、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ５)Ｒ５、Ｃ(ＮＯＲ６)Ｒ６、Ｃ(ＮＯＲ６)Ｒ５、Ｃ(ＮＯＲ５)Ｒ６、Ｃ(ＮＯＲ５)Ｒ５、ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ５、ＮＲ６Ｃ(Ｏ)Ｒ６、ＮＲ６Ｃ(Ｏ)Ｒ５、ＮＲ６Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、ＮＲ６Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、ＮＲ６Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)２、ＮＲ６Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)２、ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)２、ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)２、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ(Ｒ６)２、ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)２、ＮＲ５ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)２、Ｎ(ＯＲ６)Ｒ６、Ｎ(ＯＲ６)Ｒ５、Ｎ(ＯＲ５)Ｒ５、またはＮ(ＯＲ５)Ｒ６であり；
各Ｒ５は独立して環状脂肪族、アリール、ヘテロ環式、またはヘテロアリール環であり、各々所望により１個から３個のＲ１００置換基を含んでよく；
各Ｒ６は独立してＨまたは所望によりＲ７で置換されていてよい脂肪族であり；
各Ｒ７は独立して環状脂肪族、アリール、ヘテロ環式、またはヘテロアリール環であり、各々所望によりＨ、(Ｃ１−Ｃ６)直鎖または分枝鎖アルキル、(Ｃ２−Ｃ６)直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニル、１,２−メチレンジオキシ、１,２−エチレンジオキシ、または(ＣＨ２)ｎ−Ｚから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてよく；
各Ｒ８はＲ２、Ｒ３、またはＲ４または保護基から独立して選択され、
各Ｚはハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｓ脂肪族、−Ｓ(Ｏ)−脂肪族、−ＳＯ２−脂肪族、−ＣＯＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(−脂肪族)、または−Ｏ−脂肪族から独立して選択され；
ＧはＮまたはＣ(Ｈ)であり；
Ｃは
【化１５】
(式中、ベンゾトリアゾールは所望により１−３個のＲ１００、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、またはＲ６で置換されていてよく；
各Ｚ１およびＺ３は独立して−Ｎ＝、−Ｃ(Ｈ)＝、または−Ｃ(Ｒ１００)＝であり；
各Ｚ２は独立して炭素原子であり；
各Ｚ４およびＺ６は独立して−Ｎ＝、−Ｃ(Ｈ)＝または−Ｃ(Ｒ１００)＝であり；
各Ｚ５は独立して−Ｎ＝、−Ｃ(Ｈ)＝、または−Ｃ(Ｒ２００)＝であるが、ただし
ａ)Ｚ１、Ｚ３、およびＺ５の少なくとも１個が−Ｎ＝であり；
ｂ)Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５の２個以下が−Ｎ＝であり、
ｃ)Ｚ１、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、およびＺ６の３個以下が−Ｎ＝または−Ｃ(Ｈ)＝以外であり；
ｄ)Ｚ４またはＺ６が−Ｃ(Ｒ１００)＝であるとき、(ｉ)Ｚ１およびＺ３の一方が−Ｃ(Ｒ１００)＝であるか、(ii)Ｚ５が−Ｃ(Ｒ２００)＝であるか、または(iii)Ｚ４およびＺ６の両方が−Ｃ(Ｒ１００)＝である)
であり；
各Ｒ１００は独立して−((Ｃ１−Ｃ４)脂肪族)ｐ−Ｙ２であり；
Ｙ２はハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＲ６００、−Ｓ(Ｏ)Ｒ６００、−ＳＯ２Ｒ６００、−ＳＯ２ＮＲ６００、−ＣＯＯＲ６００、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６００)２、または−ＯＲ６００であるか；または
各Ｒ２００は独立してＲ１００または１−３個のハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨで置換されていてよいフェニルであり；
各Ｒ４００は独立してＯＲ５、ＯＲ６、Ｓ(Ｏ)Ｒ６、Ｓ(Ｏ)Ｒ５、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｎ(Ｒ６)２、ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)２、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＳＯ３Ｒ５、Ｃ(Ｏ)Ｒ５、Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、Ｃ(Ｏ)Ｒ６、Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５Ｒ６)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ６)Ｒ６、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ５)Ｒ６、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ６)Ｒ５、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ５)Ｒ５、Ｃ(ＮＯＲ６)Ｒ６、Ｃ(ＮＯＲ６)Ｒ５、Ｃ(ＮＯＲ５)Ｒ６、およびＣ(ＮＯＲ５)Ｒ５であり；
各Ｒ６００は独立してＨまたは所望によりハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３もしくは−ＯＨから選択される１−３個の置換基で置換されていてよい脂肪族であり；
各ｘは独立して１または２であり；
各ｉは０、１、２、または３であり；
各ｍは独立して１または２であり；
各ｐは独立して０または１である。
さらに、ただし
(１)ＧがＮであり、そしてＡIVがビシクロ[２.２.１]ヘプト−５−エン−２−イル−カルボニルであるとき、Ｃは２−(フェニル)−６−アセトアミドエチル−アミノ−ピリミジン−４−イルまたは２−(４−クロロフェニル)−６−アセトアミドエチルアミノ−ピリミジン−４−イルではなく；
(２)本化合物は２−(４−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−１−ピペラジニル)−ピリミジンまたは２−[４−(ビシクロ[２.２.１]ヘプト−５−エン−２−イルメチル)−１−ピペラジニル]−ピリミジンではなく；そして
(３)ＧがＮであり、そしてＡIVがアザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔ−ブチルエステルであるとき、Ｃは５−シアノ−４−[(２,４−ジフルオロフェニル)メチル]アミノ−２−ピリミジニル、５−エトキシカルボニル−２−ピリミジニル、またはピリジン−２−イル−５−カルボン酸ではない。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４４】
ＡIVが
【化１６】
から選択される、請求項４３記載の化合物。
【請求項４５】
ＡIVが(ｉａ)である、請求項４４記載の化合物。
【請求項４６】
ＡIVが
【化１７】
である、請求項４５記載の化合物。
【請求項４７】
Ｗ１が結合または−ＣＨ２−である、請求項４６記載の化合物。
【請求項４８】
ＡIVが(ｉｂ)である、請求項４４記載の化合物。
【請求項４９】
ＡIVが
【化１８】
である、請求項４８記載の化合物。
【請求項５０】
Ｗ１が結合または−ＣＨ２−である、請求項４９記載の化合物。
【請求項５１】
ＡIVが(ｉｃ)である、請求項４４記載の化合物。
【請求項５２】
Ｗ１が結合またはＣＨ２である、請求項４４記載の化合物。
【請求項５３】
Ｗ１が結合またはＣＨ２である、請求項４３記載の化合物。
【請求項５４】
ＡIVが
【化１９】
である、請求項４３記載の化合物。
【請求項５５】
Ｗ１が結合またはＣＨ２である、請求項５４記載の化合物。
【請求項５６】
ＡIVが
【化２０】
である、請求項５４記載の化合物。
【請求項５７】
Ｗ１が結合である、請求項５６記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ６が所望によりＲ７で置換されていてよい脂肪族である、請求項５４記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ６が所望によりＲ７で置換されていてよいアルキルである、請求項５８記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ６がアルキルである、請求項５９記載の化合物。
【請求項６１】
ＡIVがアダマンチルまたはアダマンチルメチルである、請求項４３記載の化合物。
【請求項６２】
環Ｃが
【化２１】
である、請求項４３記載の化合物。
【請求項６３】
Ｚ１が−Ｎ＝である、請求項６２記載の化合物。
【請求項６４】
Ｚ３がＮ＝である、請求項６３記載の化合物。
【請求項６５】
Ｚ３が−Ｃ(Ｒ１００)＝である、請求項６３記載の化合物。
【請求項６６】
Ｒ１００がハロ、ニトロ、−ＣＮ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、−ＣＦ３、アルコキシ、アシル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、または脂肪族である、請求項６５記載の化合物。
【請求項６７】
Ｚ４が−Ｎ＝である、請求項６２記載の化合物。
【請求項６８】
Ｚ５が−Ｎ＝である、請求項６２記載の化合物。
【請求項６９】
環Ｃが：
【化２２】
から選択される、請求項４３記載の化合物。
【請求項７０】
Ｃ環(ａ)から(ｊ)の各々が、環Ｃとピペラジンまたはピペリジン環の間の結合点に対してオルトまたはパラの１個のＲ１００置換基で置換されているか、または環Ｃとピペラジンまたはピペリジン環の間の結合点に対してオルト、メタ、またはパラの１個のＲ１００置換基および環Ｃとピペラジンまたはピペリジン環の間の結合点に対してメタの１個のＲ１００置換基で置換されている、請求項６９記載の化合物。
【請求項７１】
各Ｒ１００が独立してハロ、ニトロ、−ＣＮ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、−ＣＦ３、アルコキシ、アシル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、または脂肪族である、請求項７０記載の化合物。
【請求項７２】
環Ｃが３−シアノ−２−ピリジルまたは５−シアノ−２−ピリジルである、請求項７１記載の化合物。
【請求項７３】
環Ｃが
【化２３】
である、請求項４３記載の化合物。
【請求項７４】
ベンゾトリアゾールが所望によりハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣＦ３から選択される１−４個の置換基で置換されていてよい、請求項７３記載の化合物。
【請求項７５】
１−(５−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルメチル)−４−(３−ニトロ−２−ピリジル)−ピペラジン；
２−[４−(２−アダマンチル)ピペラジン−１−イル]ニコチノニトリル；
２−(４−ノルボルナン−２−イルピペラジン−１−イル)−６−(トリフルオロメチル)ニコチノニトリル；
２−[１−(５−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルメチル)−４−ピペリジル]−４,６−ジメトキシ−ピリミジン；
１−(３−ニトロ−２−ピリジル)−４−ノルボルナン−２−イル−ピペラジン；
２−[４−(５−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルメチル)ピペラジン−１−イル]ニコチンアミド；
１−(３−クロロ−２−ピリジル)−４−ノルボルナン−２−イル−ピペラジン；
２−[４−(ノルボルナン−２−イルメチル)ピペラジン−１−イル]−６−(トリフルオロメチル)ニコチノニトリル；
１−[１−(３−ビシクロ[３.２.１]オクチル)−４−ピペリジル]−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；
２−(４−ノルボルナン−２−イルピペラジン−１−イル)ニコチンアミド；
３−[４−(４−シアノ−６−フェニル−ピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸エチルエステル；
３−[４−(３−シアノ−２−ピリジル)ピペラジン−１−イル]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸エチルエステル；
６−[４−(５−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルメチル)ピペラジン−１−イル]ニコチノニトリル；
６−[４−(ノルボルナン−２−イルメチル)ピペラジン−１−イル]ニコチンアミド；
１−(５−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルメチル)−４−(６−メチル−２−ピリジル)−ピペラジン；
３−[４−(５−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルメチル)ピペラジン−１−イル]−２,５−ジメチル−ピラジン；
２−[４−(５−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルメチル)ピペラジン−１−イル]−３−メチル−ピラジン；
１−ノルボルナン−２−イル−４−(４−ピリジル)ピペラジン；
６−(４−ノルボルナン−２−イルピペラジン−１−イル)ニコチノニトリル；
２−[４−(５−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルメチル)ピペラジン−１−イル]−３−メチル−ピリジン；
１−(５−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルメチル)−４−(６−クロロ−２−ピリジル)−ピペラジン；
５−エチル−２−[４−(ノルボルナン−２−イルメチル)ピペラジン−１−イル]−ピリミジン；
３−[４−(４−ビシクロ[３.２.１]オクチルメチル)ピペラジン−１−イル]ピラジン−２−カルボニトリル；
３−[４−[３−シアノ−６−(トリフルオロメチル)−２−ピリジル]ピペラジン−１−イル]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸エチルエステル；
３−[４−(４−ピリジル)ピペラジン−１−イル]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸エチルエステル；
１−(５−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルメチル)−４−(３,５−ジクロロ−４−ピリジル)−ピペラジン；
２−[４−(３−ビシクロ[３.２.１]オクチル)ピペラジン−１−イル]ニコチノニトリル；
３−[４−[５−(トリフルオロメチル)−２−ピリジル]ピペラジン−１−イル]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸エチルエステル；
３−[４−(１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル)−１−ピペリジル]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸エチルエステル；
３−[４−(３−フルオロ−２−ピリジル)ピペラジン−１−イル]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸エチルエステル；
６−メチル−２−(４−ノルボルナン−２−イルピペラジン−１−イル)−ニコチノニトリル；
２−(４−ノルボルナン−２−イルピペラジン−１−イル)ニコチノニトリル；
３−[４−(３−シアノ−５−フェニル−２−ピリジル)ピペラジン−１−イル]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸エチルエステル；
６−[４−(５−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルメチル)ピペラジン−１−イル]ニコチノニトリル；
１−(３−ビシクロ[３.２.１]オクチル)−４−(４−ピリジル)ピペラジン；
３−[４−(５−カルバモイル−２−ピリジル)ピペラジン−１−イル]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸エチルエステル；
１−[１−(５−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルメチル)−４−ピペリジル]−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；
３−[[４−(３−シアノピラジン−２−イル)ピペラジン−１−イル]メチル]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸エチルエステル；
２−[４−(５−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルメチル)ピペラジン−１−イル]ピラジン；
２,５−ジメチル−３−(４−ノルボルナン−２−イルピペラジン−１−イル)−ピラジン；
１−(５−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルメチル)−４−(４−ピリジル)ピペラジン；
２−[４−(５−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルメチル)ピペラジン−１−イル]ニコチノニトリル；
３−(４−ノルボルナン−２−イルピペラジン−１−イル)ピラジン−２−カルボニトリル；
２−(４−ノルボルナン−２−イルピペラジン−１−イル)ピラジン；
３−[４−(３−シアノピラジン−２−イル)ピペラジン−１−イル]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸エチルエステル；
２−[４−(ノルボルナン−２−イルメチル)ピペラジン−１−イル]−５−フェニル−ニコチノニトリル；
１−(５−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルメチル)−４−[５−(トリフルオロメチル)−２−ピリジル]−ピペラジン；
１−(５−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルメチル)−４−(２−ピリジル)ピペラジン；
３−[４−(３−スルファモイル−４−ピリジル)ピペラジン−１−イル]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸エチルエステル；
１−(１−ノルボルナン−２−イル−４−ピペリジル)−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；
３−[４−(５−アセチル−２−ピリジル)ピペラジン−１−イル]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸エチルエステル；
１−(５−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルメチル)−４−(３−クロロ−２−ピリジル)−ピペラジン；
２−[４−(５−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルメチル)ピペラジン−１−イル]−６−(トリフルオロメチル)ニコチノニトリル；
２−[ｔ−(５−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルメチル)−４−ピペリジル]ニコチノニトリル；
４−[４−(ノルボルナン−２−イルメチル)ピペラジン−１−イル]ピリジン−３−スルホンアミド；
３−[４−(４−シアノ−２−ピリジル)ピペラジン−１−イル]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸エチルエステル；
３−[４−(４,６−ジメトキシピリミジン−２−イル)−１−ピペリジル]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸エチルエステル；
３−[４−[６−クロロ−３−シアノ−４−(トリフルオロメチル)−２−ピリジル]ピペラジン−１−イル]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸エチルエステル；
３−[４−(ノルボルナン−２−イルメチル)ピペラジン−１−イル]−６−フェニル−ピリダジン−４−カルボニトリル；
１−(３−メチル−２−ピリジル)−４−ノルボルナン−２−イル−ピペラジン；
１−(２−ビシクロ[３.２.１]オクチル)−４−(４−ピリジル)ピペラジン；
２−[４−(５−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルメチル)ピペラジン−１−イル]−６−メチル−ニコチノニトリル；
２−メチル−３−(４−ノルボルナン−２−イルピペラジン−１−イル)−ピラジン；
２−[４−(４−ビシクロ[３.２.１]オクチルメチル)ピペラジン−１−イル]ニコチノニトリル；
１−ノルボルナン−２−イル−４−(２−ピリジル)ピペラジン；
３−[４−(５−シアノ−２−ピリジル)ピペラジン−１−イル]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸エチルエステル；
３−[４−(５−エチルピリミジン−２−イル)ピペラジン−１−イル]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸エチルエステル；
３−[[４−(３−シアノ−２−ピリジル)ピペラジン−１−イル]メチル]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸エチルエステル；
１−(５−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルメチル)−４−[３−(トリフルオロメチル)−２−ピリジル]−ピペラジン；
３−[４−(５−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルメチル)ピペラジン−１−イル]ピラジン−２−カルボニトリル；
２−(４−ノルボルナン−２−イルピペラジン−１−イル)ピリミジン；
４,６−ジメチル−２−(４−ノルボルナン−２−イルピペラジン−１−イル)−ピリミジン；
６−メチル−２−[４−(ノルボルナン−２−イルメチル)ピペラジン−１−イル]−５−フェニル−ニコチノニトリル；
１−(５−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルメチル)−４−[３−クロロ−５−(トリフルオロメチル)−２−ピリジル]ピペラジン；
１−(２−アダマンチル)−４−(４−ピリジル)ピペラジン；
２−[４−(５−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルメチル)ピペラジン−１−イル]ピリミジン；
１−(６−メチル−２−ピリジル)−４−ノルボルナン−２−イル−ピペラジン；および
３−[４−(３−シアノ−４,６−ジメチル−２−ピリジル)ピペラジン−１−イル]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸エチルエステル
から選択される、化合物。
【公表番号】特表２００８−５０１０３１（Ｐ２００８−５０１０３１Ａ）
【公表日】平成２０年１月１７日（２００８．１．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５１５４３９（Ｐ２００７−５１５４３９）
【出願日】平成１７年５月３１日（２００５．５．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１８９００
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１１７８８３
【国際公開日】平成１７年１２月１５日（２００５．１２．１５）
【出願人】（５９８０３２１０６）バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (414)
【氏名又は名称原語表記】ＶＥＲＴＥＸ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】１３０ Ｗａｖｅｒｌｙ Ｓｔｒｅｅｔ， Ｃａｍｒｉｄｇｅ， Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ ０２１３９−４２４２， Ｕ．Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１月１７日（２００８．１．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年５月３１日（２００５．５．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１８９００
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１１７８８３
【国際公開日】平成１７年１２月１５日（２００５．１２．１５）
【出願人】（５９８０３２１０６）バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (414)
【氏名又は名称原語表記】ＶＥＲＴＥＸ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】１３０ Ｗａｖｅｒｌｙ Ｓｔｒｅｅｔ， Ｃａｍｒｉｄｇｅ， Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ ０２１３９−４２４２， Ｕ．Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
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