本発明は、ムスカリン受容体のモジュレーターに関する。本発明はまた、かかるモジュレーターを含む組成物、およびそれを用いてムスカリン受容体により仲介される疾患を処置するための方法を提供する。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権の主張
本発明は、２００４年１１月２９日出願の米国仮特許出願番号第６０／６３１，４０３号（参照により本明細書中に包含される。）の利益を主張する。
【０００２】
発明の技術分野
本発明は、ムスカリン受容体のモジュレーターに関する。本発明はまた、かかるモジュレーターを含む組成物、およびそれを用いるムスカリン受容体により仲介される疾患を処置するための方法を提供する。
【発明の開示】
【０００３】
発明の背景
神経伝達物質アセチルコリンは、２つのタイプのコリン作動性受容体：イオンチャネル型ファミリーのニコチン性受容体および代謝調節型ファミリーのムスカリン受容体と結合する。ムスカリン受容体は、細胞膜結合性Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）の大きなスーパーファミリーに属する。今日までに、ムスカリン受容体（Ｍ_１−Ｍ_５）の５個のサブタイプが様々な種からクローニングされ、配列決定され、種間および受容体サブタイプ間の極めて高度の相同性を示す。これらのＭ_１−Ｍ_５ムスカリン受容体は、主に、中枢および末梢組織に興奮および阻害制御をもたらし、心拍数、興奮、認識、感覚処理、および運動制御を含む、多くの生理的機能に関与する、副交換神経系内に発現される。
【０００４】
ムスカリンおよびピロカルピンのようなムスカリンアゴニスト、ならびにアトロピンのようなアンタゴニストが、１世紀以上前から公知であるが、受容体サブタイプ−選択化合物の発見にはほとんど進展がなく、故に、個々の受容体に特異的な機能を決定するのを困難にしている。例えば、DeLapp, N. et al.,“Therapeutic Opportunities for Muscarinic Receptors in the Central Nervous System” J. Med. Chem., 43(23), pp. 4333−4353 (2000)；Hulme, E. C. et al.,“Muscarinic Receptor Subtypes” Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 30, pp. 633−673 (1990)；Caulfield, M. P. et al.,“Muscarinic Receptors − Characterization, Coupling, and Function” Pharmacol. Ther., 58, pp. 319−379 (1993)；Caulfield, M. P. et al., “International Union of Pharmacology. XVII. Classification of Muscarinic Acetylcholine Receptors” Pharmacol. Rev., 50, pp. 279−290 (1998)（参照によりその開示内容が本明細書中に包含される。）を参照のこと。
【０００５】
受容体のムスカリンファミリーは、ＣＯＰＤ、喘息、尿失禁、緑内障、アルツハイマー病のための主要な薬物（ＡｃｈＥインヒビター）を含む、様々な疾患に用いる多くの薬剤の標的である。このファミリーの大きな治療的価値にもかかわらず、コリン作動性薬物は、これらの薬剤が選択性を欠き、副交感神経自律系の顕著な活性化および副作用の高発生を伴うことにより、制限される。ムスカリン受容体の分子クローニングおよびノックアウトマウスを用いる特定のイソ型の生理的役割の同定が、最近、ムスカリンリガンドの選択に新しい機会を示し、効果の増大および副作用の減少に必要な選択性プロフィールを定義するのに役立っている。
【０００６】
ムスカリン受容体Ｍ_１−Ｍ_５のモジュレーターが必要とされる。また、ムスカリン受容体により仲介される疾患を処置するための方法が必要とされる。
【０００７】
また、サブタイプＭ_１−Ｍ_５に選択性であるムスカリン受容体のモジュレーターが必要とされる。
【０００８】
発明の概要
本発明は、式Ｉ：
【化１】


［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｌ、ｎ、ｍ、ｐおよびｑは、下記に記載される。］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩を用いて、ムスカリン受容体（例えば、Ｍ_１、Ｍ_２、Ｍ_３、Ｍ_４、Ｍ_５、またはそれらの組み合わせ）の活性を調節する方法を提供する。
【０００９】
詳細な説明
Ｉ．定義：
本発明の目的に関して、化学元素は、元素の周期表（ＣＡＳバージョン、Handbook of Chemistry and Physics, 75^th Ed）に従い分類される。さらに、有機化学の一般原則が、“Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999、および“March’s Advanced Organic Chemistry”, 5^th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley ＆ Sons, New York: 2001（その内容全体は、参照により本明細書中に包含される。）に記載される。
【００１０】
受容体サブタイプをその前に特定していない用語“ムスカリン受容体”は、５個の受容体サブタイプＭ_１−Ｍ_５のうちの１個以上を意味する。
【００１１】
本明細書で用いる用語“調節”は、例えば、活性の、測定可能な量による増加または減少を意味する。ムスカリン受容体の活性を増加することによりムスカリン活性を調節する化合物は、アゴニストと称される。ムスカリン受容体の活性を減少することによりムスカリン活性を調節する化合物は、アンタゴニストと称される。アゴニストは、ムスカリン受容体と相互作用し、内因性リガンド結合に応答して細胞内シグナルに変換する受容体の能力を増加する。アンタゴニストは、ムスカリン受容体と相互作用し、受容体上の結合部位（複数可）に対して内因性リガンド（複数可）または基質（複数可）と競合し、内因性リガンドの結合に応答して細胞内シグナルに変換する受容体の能力を減少する。
【００１２】
用語“ムスカリン受容体により仲介される疾患の処置または疾患の重症度の軽減”は、ムスカリン活性によって直接引き起こされる疾患の処置、およびムスカリン活性により直接引き起こされない疾患の症状の緩和の両方を意味する。その症状がムスカリン活性の影響を受け得る疾患の例には、認識障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、肥満、アルツハイマー病、血管性痴呆のような様々な認知症、統合失調症、躁病、双極性障害を含む精神病、急性および慢性症候群を含む疼痛状態、ハンチントン舞踏病、フリードライヒ失調症、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、ダウン症候群、ピック病、臨床的うつ病、パーキンソン病を含むＣＮＳ由来の病状、緑内障における眼内圧の低下およびシェーグレン症候群を含むドライアイおよびドライマウスの処置、徐脈（bradhycardia）、胃酸分泌、喘息、ＧＩ障害（GI disturbance)、ならびに創傷治癒のような末梢障害が含まれるが、それらに限定されない。
【００１３】
本明細書に記載の通り、本発明の化合物は、所望により、本明細書に記載の本発明の特定のクラス、サブクラスおよび種により説明または例示されるような、１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００１４】
本明細書で用いる用語“脂肪族基”は、用語アルキル、アルケニル、アルキニルを包含する。脂肪族基は、所望により、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、脂環式基、ヘテロ脂環式基、アリール、ヘテロアリール、アルキルカルボニル、アルコキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、それらの組み合わせなどの１個以上で置換されていてよい。
【００１５】
本明細書で用いる“アルキル”基は、１−８個（例えば、１−６または１−４個）の炭素原子を含む飽和脂肪族炭化水素基を意味する。アルキル基は、直鎖または分枝鎖であり得る。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘプチル、または２−エチルヘキシルが含まれるが、それらに限定されない。アルキル基は、所望により、上記の１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００１６】
本明細書で用いる、“アルケニル”基は、２−１０個（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個）の炭素原子および少なくとも１個の二重結合を含む脂肪族炭素基を意味する。アルキル基のように、アルケニル基は、直鎖または分枝鎖であり得る。アルケニル基の例には、アリル、イソプレニル、２−ブテニル、および２−ヘキセニルが含まれるが、それらに限定されない。アルケニル基は、所望により、上記の１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００１７】
本明細書で用いる“アルキニル”基は、２−８個（例えば、２−６または２−４個）の炭素原子および少なくとも１個の三重結合を含む脂肪族炭素基を意味する。アルキル基のように、アルキニル基は、直鎖または分枝鎖であり得る。アルキニル基は、所望により、上記の１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００１８】
本明細書で用いる“アミノ”基は、−ＮＲ^ＸＲ^Ｙ（ここで、Ｒ^ＸおよびＲ^Ｙは、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、スルホニル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキル（それらはそれぞれ、本明細書中で定義される。）である。）を意味し、所望により置換されていてよい。用語“アミノ”が、末端基（例えば、アルキルカルボニルアミノ）ではないとき、それは、−ＮＲ^Ｘ−で表される。Ｒ^Ｘは、上記に定義の意味と同じ意味を有する。
【００１９】
本明細書で用いる、単独で、または“アラルキル”、“アラルコキシ”、または“アリールオキシアルキル”のようなより大きな部分の一部として用いられる“アリール”基は、単環式基（例えば、フェニル）；二環式基（例えば、インデニル、ナフタレニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロインデニル）；三環式基（例えば、フルオレニル、テトラヒドロフルオレニル、アントラセニル、またはテトラヒドロアントラセニル）；または、３環を有する縮合ベンゼンを意味する。例えば、縮合ベンゼン基には、２個以上のＣ_４−８炭素環部分と縮合したフェニルが含まれる。アリールは、所望により、１個以上の置換基で置換されていてよい。限定することなく、アリールは、所望により、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、脂肪族基、脂環式基、アリール、ヘテロ脂環式基、ヘテロアリール、アルキルスルホニル、脂肪族アミノカルボニル、アルコキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、（ヘテロ脂環式）カルボニル、（ヘテロアリールアミノ）カルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、脂環式スルホニル、ヘテロ脂環式スルホニル、アルキルスルファニル、アルキルスルホニル、（アルコキシアルキル）アミノカルボニル、それらの組み合わせなどで置換されていてよい。
【００２０】
本明細書で用いる“芳香脂肪族”基は、アリール基で置換される脂肪族基（例えば、Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_１−４アルケニル基、またはＣ_１−４アルキニル基）を意味する。“脂肪族”および“アリール”は両方とも、上記で定義される。
【００２１】
本明細書で用いる“アラルキル”基は、アリール基で置換されるアルキル基（例えば、Ｃ_１−４アルキル基）を意味する。“アルキル”および“アリール”は両方とも、本明細書中で定義される。アラルキル基の例は、ベンジルである。
【００２２】
本明細書で用いる“二環式環系”には、少なくとも１個の原子を共通して有する（例えば、２原子が共通する）２つの環を形成する、５−１２（例えば、７、８、９、１０、または１１）員構造が含まれる。二環式環構造には、ビシクロ脂肪族（例えば、ビシクロアルキルまたはビシクロアルケニル）、ビシクロヘテロ脂肪族（例えば、ビシクロヘテロアルキルまたはビシクロヘテロアルケニル）、二環式アリール、および二環式ヘテロアリールが含まれる。二環式環系にはまた、架橋二環式環および縮合二環式環（例えば、縮合ベンゼン）が含まれる。
【００２３】
用語“脂環式基”は、飽和または残りの分子と結合する単一点を有する部分的不飽和単環式、二環式、または三環式炭化水素環を意味する。脂環式環は、３−８員の単環式環（例えば、３−６員環）である。脂環式環にはまた、５−１２員の二環式環が含まれる。二環式脂環基（すなわち、ビシクロ脂肪族環）には、架橋二環式脂環式環および脂環式縮合二環式環が含まれる。脂環式基にはまた、“シクロアルキル”基および“シクロアルケニル”基が包含される。
【００２４】
脂環式基上の置換基の例には、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、脂肪族基、アルコキシ、アルコキシイミノ、アルコキシアミノ、オキソ、アリールオキシイミノが含まれるが、これらに限定されない。
【００２５】
本明細書で用いる“シクロアルキル”基は、３−１０個（例えば、５−１０個）の炭素原子の、飽和炭素環モノ−、ジ−、またはトリ−、または多環式（縮合または架橋）環を意味する。限定することなく、単環式シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが含まれる。二環式シクロアルキル基の例には、架橋二環式シクロアルキルおよび縮合二環式シクロアルキルが含まれる。限定することなく、二環式シクロアルキルには、オクタヒドロ−インデニル、デカヒドロ−ナフチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［３．３．２．］デシル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニルなどが含まれる。限定することなく、多環式基には、アダマンチル、キュビル（cubyl）、ノルボルニルなどが含まれる。シクロアルキル環は、所望により、何れかの化学的に可能な環の位置で置換されていてよい。
【００２６】
本明細書で用いる“シクロアルケニル”基は、３−１０個（例えば、５−１０個）の炭素原子の、部分的不飽和炭素環モノ−、ジ−またはトリ−、または多環式（縮合または架橋）環を意味する。限定することなく、単環式シクロアルケニル基の例には、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどが含まれる。限定することなく、二環式シクロアルケニル基には、例えば、ビシクロ［３．２．１］オクテニル、ビシクロ［２．２．２］オクテニル、ビシクロ［３．３．１］ノネニル、ビシクロ［３．３．２．］デセニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、またはビシクロ［３．１．１］ヘプテニルが含まれる。
【００２７】
本明細書で用いる、用語“ヘテロ脂環式基”および“ヘテロ環式基”には、ヘテロシクロアルキル基およびヘテロシクロアルケニル基が包含される。ヘテロ脂環式基には、１−３個のヘテロ原子を有する３−１０員の単環式環構造が含まれる。ヘテロ脂環式基にはまた、５−１０員の二環式ヘテロ脂環式（すなわち、ビシクロヘテロ脂環式基）が含まれる。ビシクロヘテロ脂肪族基には、架橋二環式構造、および縮合二環式構造が含まれる。縮合二環式構造には、単環式脂環式環または単環式ヘテロ脂環式環と縮合した単環式ヘテロ脂環式基が含まれ得る。
【００２８】
本明細書で用いる“ヘテロシクロアルキル”基は、３−１０員の単環式または二環式（縮合または架橋）（例えば、５から１０員の単環式または二環式）飽和環構造を意味し、ここで、１個以上の環原子が、ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはそれらの組み合わせ）である。二環式ヘテロシクロアルキルには、架橋および縮合二環式ヘテロシクロアルキルが含まれる。ヘテロシクロアルキルの非限定的例には、所望により置換されていてよいピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，４−ジオキソラニル、１，４−ジチアニル、１，３−ジオキソラニル、オキサゾリジル、イソキサゾリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、オクタヒドロ−ベンゾフラニル、オクタヒドロ−クロメニル、オクタヒドロ−チオクロメニル、オクタヒドロ−インドリル、オクタヒドロ−ピリジニル（pyrindinyl）、デカヒドロ−キノリニル、オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタニル、２，６−ジオキサ−トリシクロ［３．３．１．０^３，７］ノニル、またはトロパンが含まれる。単環式ヘテロシクロアルキル基は、テトラヒドロイソキノリンのようなフェニル部分と縮合し得る。ヘテロシクロアルキル環構造は、所望により、何れかの化学的に可能な環または複数の環の位置で置換されていてよい。
【００２９】
ヘテロシクロアルキル基は、何れかの化学的に可能な位置で置換されていてよい。ヘテロシクロアルキル置換基には、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、脂肪族（例えば、アルキル、アルケニルまたはアルキニル）、脂環式基、ヘテロ脂環式基、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、アリールカルボニル、それらの組み合わせなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００３０】
本明細書で用いる“ヘテロシクロアルケニル”基は、１個以上の二重結合を有する単環式または二環式（例えば、５から１０員の単環式または二環式）非芳香環構造を意味し、ここで、環原子の１個以上が、ヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＯまたはＳ）である。二環式ヘテロシクロアルケニルには、架橋および縮合二環式ヘテロシクロアルケニルが含まれる。ヘテロシクロアルケニルの例には、２−ピロリル、３−ピロリル、２−イミダゾリル、または２−ピラゾリルが含まれる。単環式ヘテロ脂環式基は、標準的化学命名法に従い番号が付けられる。ヘテロシクロアルケニル置換基には、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、脂肪族（例えば、アルキル、アルケニルまたはアルキニル）、脂環式基、ヘテロ脂環式基、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、アリールカルボニル、それらの組み合わせなどが含まれるが、それらに限定されない。
【００３１】
本明細書で用いる“ヘテロアリール”基は、４から１５個の環原子（ここで、環原子の１個以上が、ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓまたはそれらの組み合わせ）である。）を有する単環式、二環式、または三環式環系を意味し、ここで、二環式または三環式環構造の１個以上の環が、芳香族性である。ヘテロアリール基には、２から３環を有する縮合ベンゼン環系が含まれる。例えば、縮合ベンゼン基は、１個または２個のＣ_４−８ヘテロ環式部分（例えば、インドリジニル（indolizyl）、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、キノリニルまたはイソキノリニル）との縮合ベンゼンを含む。ヘテロアリールのいくつかの例は、アゼチジニル、ピリジニル、１Ｈ−インダゾリル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフリル、イソキノリニル、ベンズチアゾリル、キサンテン、チオキサンテン、フェノチアジン、ジヒドロインドール、ベンゾ［１，３］ジオキソール、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリル（puryl）、シンノリニル、キノリニル、シンノリニル、フタラジル、キナゾリニル、キノキサリニル、イソキノリニル、４Ｈ−キノリジニル（quinolizyl）、ベンゾ−１，２，５−チアジアゾリル、または１，８−ナフチリジル（naphthyridyl）である。ヘテロアリールは、所望により、何れかの化学的に可能な位置で置換されていてよい。
【００３２】
限定することなく、単環式ヘテロアリールには、フリル、チオフェニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、２Ｈ−ピラニル、４−Ｈ−ピラニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラゾリル、ピラジル、または１，３，５−トリアジルが含まれる。
【００３３】
限定することなく、二環式ヘテロアリールには、インドリジニル（indolizyl）、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリジニル（indolizyl）、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル（quinolizyl）、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジル、またはプテリジルが含まれる。
【００３４】
限定することなく、ヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、脂肪族基、脂環式基、ヘテロ脂環式基、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、アリールカルボニルアミノ、脂肪族アミノカルボニル、アルコキシ、それらの組み合わせなどで置換され得る。
【００３５】
本明細書で用いる“ヘテロ芳香脂肪族”基は、ヘテロアリール基で置換される脂肪族基（例えば、Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_１−４アルケニル基、またはＣ_１−４アルキニル基）を意味する。“脂肪族”および“ヘテロアリール”は両方とも、上記に定義されている。
【００３６】
本明細書で用いる“ヘテロアラルキル”基は、ヘテロアリール基で置換されるアルキル基（例えば、Ｃ_１−４アルキル基）を意味する。“アルキル”および“ヘテロアリール”は両方とも、上記に定義されている。
【００３７】
本明細書で用いる“環式基”には、脂環式基、ヘテロ脂環式基、アリール、またはヘテロアリール（それらはそれぞれ、上記に定義されている。）を含む、単環式、二環式、および三環式構造が含まれる。
【００３８】
本明細書で用いる“アシル”基は、ホルミル基またはアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（“アルキルカルボニル”とも称される）を意味し、ここで“アルキル”は、上記に定義されている。アセチルおよびピバロイルは、アシル基の例である。
【００３９】
本明細書で用いる“カルボニル”基は、単独または別の構造の一部として用いるとき、構造−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
【００４０】
本明細書で用いる“カルバモイル”基は、構造−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ^ＸＲ^Ｙまたは−ＮＲ^Ｘ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ^Ｚ（ここで、Ｒ^ＸおよびＲ^Ｙは、上記に定義されており、Ｒ^Ｚは、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり得る。）を有する基を意味する。
【００４１】
本明細書で用いる“カルボキシ”および“スルホ”基は、それぞれ−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｘ、および−ＳＯ_３Ｈまたは−ＳＯ_３Ｒ^Ｘを意味する。
【００４２】
本明細書で用いる“アルコキシ”基は、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで“アルキル”は、上記に定義される。さらに、アルコキシ基には、同じ原子または隣接原子上に２個のアルコキシ基を含み、それらが結合する原子（複数可）と共に環を形成する構造が含まれる。
【００４３】
本明細書で用いる“アルコキシカルボニル”基は、構造−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルを意味する。
【００４４】
本明細書で用いる“ニトロ”基は、−Ｎ^＋（Ｏ）Ｏ⁻を意味する。
【００４５】
本明細書で用いる“スルホキシ”基は、−Ｏ−ＳＯ−Ｒ^Ｘまたは−ＳＯ−Ｏ−Ｒ^Ｘ（ここで、Ｒ^Ｘは、上記に定義されている。）を意味する。
【００４６】
本明細書で用いる“メルカプト”基は、−ＳＨを意味する。
【００４７】
本明細書で用いる“スルホニル”基は、−Ｓ（Ｏ）_２−を意味する。
【００４８】
本明細書で用いる“スルフィニル”基は、−Ｓ（Ｏ）−を意味する。
【００４９】
本明細書で用いる“スルファニル”基は、−Ｓ−を意味する。
【００５０】
本明細書で用いる“ハロゲン”または“ハロ”基は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００５１】
本明細書で用いる“ハロ脂肪族”基は、１−３個のハロゲンで置換される脂肪族基を意味する。例えば、用語ハロアルキルには、基−ＣＦ_３が含まれる。
【００５２】
本明細書で用いる“スルファモイル”基は、構造−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^ＸＲ^Ｙまたは−ＮＲ^Ｘ−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^Ｚ（ここで、Ｒ^Ｘ、Ｒ^Ｙ、およびＲ^Ｚは、上記に定義されている。）を意味する。
【００５３】
本明細書で用いる“スルファミド”基は、構造−ＮＲ^Ｘ−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^ＹＲ^Ｚ（ここで、Ｒ^Ｘ、Ｒ^Ｙ、およびＲ^Ｚは、上記に定義されている。）を意味する。
【００５４】
本明細書で用いる、単独でまたは別の基と関連して用いられる“カルボニルアミノ”基は、Ｒ^Ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^Ｘ−のようなアミド基を意味する。例えば、アルキルカルボニルアミノには、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^Ｘ−（ここで、Ｒ^Ｘは、上記に定義されている。）が含まれる。
【００５５】
本明細書中で用いる、単独でまたは別の基と関連して用いられる“アミノカルボニル”基は、Ｎ（Ｒ^Ｘ）_２−Ｃ（Ｏ）−のようなアミド基を意味する。
【００５６】
本明細書で用いる、単独でまたは別の基と関連して用いられる“アルコキシカルボニル”は、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−のようなカルボニル基を意味する。
【００５７】
本明細書で用いる“アルコキシアルキル”は、アルキル−Ｏ−アルキル−（ここで、アルキルは、上記に定義されている。）のようなアルキル基を意味する。
【００５８】
本明細書で用いる“アミノカルボニル”は、−ＮＲ^Ｘ−Ｃ（Ｏ）−（ここで、Ｒ^Ｘは、上記に定義されている。）のようなアミド基を意味する。
【００５９】
本明細書で用いる“アミノスルホニル”は、構造−Ｎ（Ｒ^Ｘ）_２−Ｓ（Ｏ）_２−（ここで、Ｒ^Ｘは、上記に定義されている。）を意味する。
【００６０】
本明細書で用いる、“オキソ”は＝Ｏを意味する。
【００６１】
本明細書で用いる、“アミノアルキル”は、構造Ｎ（Ｒ^Ｘ）_２−アルキル−を意味する。
【００６２】
本明細書で用いる、“シアノアルキル”は、構造（ＣＮ）−アルキル−を意味する。
【００６３】
本明細書で用いる、“アルキルスルホニル”基は、構造アルキル−Ｓ（Ｏ）_２−を意味する。
【００６４】
本明細書で用いる、“スルホニルアミノ”基は、構造Ｒ^Ｘ−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^Ｘ）_２−（ここで、Ｒ^Ｘは、上記に定義されている。）を意味する。
【００６５】
本明細書で用いる、“イミノ”基は、官能基＝Ｎ−を意味し、構造＝Ｎ−Ｒ^Ｘ、および構造＝Ｎ−ＯＲ^Ｘ（Ｒ^Ｘは、上記に定義される。）を有するオキシムを包含する。
【００６６】
本明細書で用いる、“ヒドロキシ”基は、構造−ＯＨを意味する。
【００６７】
本明細書で用いる、“グアニジニル”基は、構造ＮＨ_２Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−を意味する。
【００６８】
本明細書で用いる、“脂肪族鎖”は、分枝鎖または直鎖脂肪族基（例えば、アルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基）を意味する。直鎖脂肪族鎖は、構造−［ＣＨ_２］_ｐ−（ここで、ｐは１−６である。）を有する。分枝鎖脂肪族鎖は、１個以上の脂肪族基で置換される直鎖脂肪族鎖である。分枝鎖脂肪族鎖は、構造−［ＣＨＷ］_ｐ−（ここで、Ｗは、水素または脂肪族基である；しかしながら、Ｗは、少なくとも一例において脂肪族基でなければならない。）を有する。用語、脂肪族鎖には、アルキル鎖、アルケニル鎖、およびアルキニル鎖（ここで、アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、上記に定義される。）が含まれる。
【００６９】
本明細書で用いる、“尿素”基は、構造−ＮＲ^Ｘ−ＣＯ−ＮＲ^ＹＲ^Ｚを意味し、“チオ尿素”基は、構造−ＮＲ^Ｘ−ＣＳ−ＮＲ^ＹＲ^Ｚを意味する。Ｒ^Ｘ、Ｒ^Ｙ、およびＲ^Ｚは、上記に定義されている。
【００７０】
概して、用語“隣接”は、２個以上の炭素原子を含む基上の置換基（ここで、置換基は、隣接炭素原子に結合する。）の位置を意味する。
【００７１】
概して、用語“ジェミナル”は、２個以上の炭素原子を含む基上の置換基（ここで、置換基は、同じ炭素原子に結合する。）の位置を意味する。
【００７２】
概して、用語“所望により”が前に付くかまたは付かない、用語“置換”は、所定の構造中、特定の置換基のラジカルでの水素ラジカルの置換を意味する。特定の置換基が、上記の定義ならびに下記の化合物の説明およびその例に記載される。他に特に記載がなければ、所望により置換されていてよい基は、基のそれぞれの置換可能な位置で置換基を有していてよく、何らかの所定の構造における２個以上の位置が、特定の基から選択される２個以上の置換基で置換され得るとき、該置換基は、それぞれの位置で同じかまたは異なり得る。ヘテロシクロアルキルのような環置換基は、シクロアルキルのような他の環と結合して、例えば、両方の環を１個の共通原子で共有するスピロ−二環式環系を形成し得る。当業者には認識され得るように、本発明において想定される置換基の組み合わせは、安定なまたは化学的に可能な化合物の形成に至る組み合わせである。
【００７３】
本発明で用いる用語“安定または化学的に可能な”は、それらの製造、検出、および好ましくは、本明細書中に開示の１個以上の目的のためのそれらの回収、精製、および使用を可能にする条件にされるとき、実質的に変化しない化合物を意味する。いくつかの態様において、安定な化合物または化学的に可能な化合物は、水分の不存在下、４０℃以下の温度で、または他の化学的反応条件で、少なくとも１週間維持されるとき、実質的に変化しない化合物である。
【００７４】
本明細書で用いる、有効量は、処置した患者に治療的効果を与えるのに必要な量であると定義され、典型的に、患者の年齢、表面積、体重および状態に基づき決定される。動物およびヒトに関する投与量（体表面の平方メートル当たりの数ミリグラムに基づく）の相互関係は、Freireich et al., Cancer Chemother. Rep., 50: 219 (1966)に記載される。体表面積は、患者の身長および体重からほぼ決定され得る。例えば、Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, New York, 537 (1970)を参照のこと。本明細書で用いる“患者”は、ヒトを含む動物を意味する。
【００７５】
本明細書で用いる“患者”は、ヒトを含む動物を意味する。
【００７６】
他に特に記載がなければ、本明細書中に示す構造はまた、構造の全ての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何異性体（または、立体異性体））形態；例えば、各不斉中心についてのＲおよびＳ配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）立体異性体を包含することを意味する。故に、本発明の化合物の、単一の立体化学的異性体ならびにエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体（または、立体異性体）混合物は、本発明の範囲内である。他に特に記載がなければ、本発明の化合物の全ての互変異性体は、本発明の範囲内である。さらに、他に特に記載がなければ、本明細書に記載の構造はまた、１個以上の同位体に富む原子の存在下にのみ異なる化合物を包含することを意味する。例えば、重水素もしくは三重水素による水素の置換、または^１３Ｃ−もしくは^１４Ｃ−に富む炭素による炭素の置換を除く本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。かかる化合物は、例えば、分析ツールまたは生物学的分析におけるプローブとして有用である。
【００７７】
ＩＩ．化合物：
Ａ．一般的な化合物
本発明は、ムスカリン受容体の活性を調節する方法であって、該受容体を式Ｉ：
【化２】

で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させる工程を含む方法を提供する。
【００７８】
Ｒ_１は、脂環式基、ヘテロ脂環式基、アリール、またはヘテロアリール（それらはそれぞれ、所望により、１−３個のＲ_５で置換されていてよい。）であるか、またはＲ_１は、水素である。
【００７９】
Ｒ_５は、それぞれ独立して、＝Ｏまたは−Ｚ^ＡＲ_６（ここで、Ｚ^Ａは、それぞれ独立して、結合であるかまたは所望により置換されていてよい分枝鎖または直鎖Ｃ_１−６脂肪族鎖であり、ここでＺ^Ａの２個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲ^Ａ−、−ＣＯＮＲ^ＡＮＲ^Ａ−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ^ＡＣＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ^ＡＣＯＮＲ^Ａ−、−ＯＣＯＮＲ^Ａ−、−ＮＲ^ＡＮＲ^Ａ−、−ＮＲ^ＡＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＲ^Ａ−、−ＳＯ_２ＮＲ^Ａ−、−ＮＲ^ＡＳＯ_２−、または−ＮＲ^ＡＳＯ_２ＮＲ^Ａにより置換されていてよい。）である。
【００８０】
Ｒ_６は、独立して、Ｒ^Ａ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＣＮ、＝ＮＲ^Ａ、＝ＮＯＲ^Ａ、または−ＯＣＦ_３である。
【００８１】
Ｒ^Ａは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ_１−８脂肪族基、所望により置換されていてよい脂環式基、所望により置換されていてよいヘテロ脂環式基、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。
【００８２】
Ｒ_２はそれぞれ、−Ｚ^ＢＲ_７（ここで、Ｚ^Ｂは、それぞれ独立して、結合であるかまたは所望により置換されていてよい分枝鎖または直鎖Ｃ_１−４脂肪族鎖であり、ここでＺ^Ｂの２個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲ^Ｂ−、−ＣＯＮＲ^ＢＮＲ^Ｂ−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ^ＢＣＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ^ＢＣＯＮＲ^Ｂ−、−ＯＣＯＮＲ^Ｂ−、−ＮＲ^ＢＮＲ^Ｂ−、−ＮＲ^ＢＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＲ^Ｂ−、−ＳＯ_２ＮＲ^Ｂ−、−ＮＲ^ＢＳＯ_２−、または−ＮＲ^ＢＳＯ_２ＮＲ^Ｂにより置換されていてよい。）である。
【００８３】
Ｒ_７は、それぞれ独立して、Ｒ^Ｂ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＮＯ_２、または−ＯＣＦ_３である。
【００８４】
Ｒ^Ｂは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ_１−８脂肪族基、所望により置換されていてよい脂環式基、所望により置換されていてよいヘテロ脂環式基、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。
【００８５】
Ｒ_３およびＲ_４は、それぞれ独立して、−Ｚ^ＣＲ_８（ここで、Ｚ^Ｃは、それぞれ独立して、結合であるかまたは所望により置換されていてよい分枝鎖または直鎖Ｃ_１−４脂肪族鎖であり、ここでＺ^Ｃの２個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲ^Ｃ−、−ＣＯＮＲ^ＣＮＲ^Ｃ−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ^ＣＣＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ^ＣＣＯＮＲ^Ｃ−、−ＯＣＯＮＲ^Ｃ−、−ＮＲ^ＣＮＲ^Ｃ−、−ＮＲ^ＣＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＲ^Ｃ−、−ＳＯ_２ＮＲ^Ｃ−、−ＮＲ^ＣＳＯ_２−、または−ＮＲ^ＣＳＯ_２ＮＲ^Ｃにより置換されていてよい。）である。あるいは、Ｒ_３およびＲ_４は、共にオキソ基を形成する。
【００８６】
Ｒ_８は、それぞれ独立して、Ｒ^Ｃ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、または−ＯＣＦ_３である。
【００８７】
Ｒ^Ｃは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ_１−８脂肪族基、所望により置換されていてよい脂環式基、所望により置換されていてよいヘテロ脂環式基、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。
【００８８】
Ｗは、−ＮＲ_９−または−Ｏ−である。
【００８９】
Ｒ_９は、−Ｚ^ＤＲ_１０（ここで、Ｚ^Ｄは、それぞれ独立して、結合であるかまたは所望により置換されていてよい分枝鎖または直鎖Ｃ_１−４脂肪族鎖であり、ここでＺ^Ｄの２個までの炭素単位は、所望によりおよび独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲ^Ｄ−、−ＣＯＮＲ^ＤＮＲ^Ｄ−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ^ＤＣＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ^ＤＣＯＮＲ^Ｄ−、−ＯＣＯＮＲ^Ｄ−、−ＮＲ^ＤＮＲ^Ｄ−、−ＮＲ^ＤＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＲ^Ｄ−、−ＳＯ_２ＮＲ^Ｄ−、−ＮＲ^ＤＳＯ_２−、または−ＮＲ^ＤＳＯ_２ＮＲ^Ｄにより置換されていてよい。）である。
【００９０】
Ｒ_１０は、それぞれ独立して、Ｒ^Ｄ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、または−ＯＣＦ_３である。
【００９１】
Ｒ^Ｄは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ_１−８脂肪族基、所望により置換されていてよい脂環式基、所望により置換されていてよいヘテロ脂環式基、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。
【００９２】
ｍは０−３であり、ｐは０−３であり、かつｍ＋ｐは３、４、５または６である。
【００９３】
ｎは０−２である。
【００９４】
ｑは０−４である。
【００９５】
ＬはＺ^Ａである。
【００９６】
１．−Ｌ−Ｒ_１基：
１ａ．置換基Ｒ_１：
Ｒ_１は、脂環式基、ヘテロ脂環式基、アリール、またはヘテロアリール（それらはそれぞれ、所望により、１−３個のＲ_５で置換されていてよい。）であるか、またはＲ_１は、水素である。Ｒ_５は、それぞれ独立して、＝Ｏまたは−Ｚ^ＡＲ_６（ここで、Ｚ^Ａは、それぞれ独立して、結合であるかまたは所望により置換されていてよい分枝鎖または直鎖Ｃ_１−６脂肪族鎖であり、ここでＺ^Ａの２個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲ^Ａ−、−ＣＯＮＲ^ＡＮＲ^Ａ−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ^ＡＣＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ^ＡＣＯＮＲ^Ａ−、−ＯＣＯＮＲ^Ａ−、−ＮＲ^ＡＮＲ^Ａ−、−ＮＲ^ＡＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＲ^Ａ−、−ＳＯ_２ＮＲ^Ａ−、−ＮＲ^ＡＳＯ_２−、または−ＮＲ^ＡＳＯ_２ＮＲ^Ａにより置換されていてよい。）である。Ｒ_６は、それぞれ独立して、Ｒ^Ａ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＣＮ、＝ＮＲ^Ａ、＝ＮＯＲ^Ａ、または−ＯＣＦ_３である。Ｒ^Ａはそれぞれ、水素、所望により置換されていてよいＣ_１−８脂肪族基、所望により置換されていてよい脂環式基、所望により置換されていてよいヘテロ脂環式基、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。
【００９７】
いくつかの態様において、Ｒ_１は、所望により置換されていてよい脂環式基である。例えば、Ｒ_１は、所望により１−３個のＲ_５で置換されていてよい単環式脂環式である。いくつかの例において、Ｒ_１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチル（それらはそれぞれ、所望により１−３個のＲ_５で置換されていてよい。）である。他の態様において、Ｒ_１は、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、またはシクロオクテニル（それらはそれぞれ、所望により１−３個のＲ_５で置換されていてよい。）である。いくつかの態様において、Ｒ_１は、所望により、１−３個のハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、または所望により置換されていてよいアルコキシカルボニル、所望により置換されていてよいアルコキシイミノ、所望により置換されていてよいアルキルカルボニル、所望により置換されていてよい脂肪族基、所望により置換されていてよい脂環式基、所望により置換されていてよいヘテロ脂環式基、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいアラルキル、所望により置換されていてよいヘテロアラルキル、所望により置換されていてよいアラルキルオキシイミノ、所望により置換されていてよいアリールオキシイミノ、所望により置換されていてよいアリールカルボニルオキシ、またはそれらの組み合わせで置換されていてよい。
【００９８】
いくつかの態様において、Ｒ_１は、所望により１−３個のＲ_５で置換されていてよい二環式（例えば、縮合または架橋）脂環式基である。いくつかの例において、Ｒ_１は、架橋ビシクロアルキルまたは架橋ビシクロアルケニル（それらはそれぞれ、所望により１−３個のＲ_５で置換されていてよい。）である。例えば、Ｒ_１は、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、またはビシクロ［３．３．３］ウンデシル（それらはそれぞれ、所望により、１−３個の、ハロ、ヒドロキシ、所望により置換されていてよい脂肪族基、所望により置換されていてよいアルコキシ、所望により置換されていてよいアルコキシカルボニル、またはそれらの組み合わせで置換されていてよい。）である。他の例において、Ｒ_１は、ビシクロ［１．１．１］ペンテニル、ビシクロ［２．１．１］ヘキセニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプテニル、ビシクロ［２．２．２］オクテニル、ビシクロ［３．２．１］オクテニル、ビシクロ［３．３．１］ノネニル、またはビシクロ［３．３．３］ウンデセニル（それらはそれぞれ、所望により、１−３個の、ハロ、ヒドロキシ、所望により置換されていてよい脂肪族基、所望により置換されていてよいアルコキシ、所望により置換されていてよいアルコキシカルボニル、またはそれらの組み合わせで置換されていてよい。）である。
【００９９】
いくつかの例において、Ｒ_１は、所望により置換されていてよい三環式脂環式基である。例えば、Ｒ_１は、所望により置換されていてよいアダマンチルである。
【０１００】
いくつかの態様において、Ｒ_１は、所望により置換されていてよいヘテロ脂環式基である。例えば、Ｒ_１は、所望により１−３個のＲ_５で置換されていてよい単環式ヘテロ脂環式基である。いくつかの態様において、Ｒ_１は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロオキサゾリル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロピラン、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、ピペラジニル、１，２，３−トリアゾリジニル、ジオキサニル、オキサゾリジニル、モルホリニル、チエパニル（thiepanyl）、ジチアニル、オクタヒドロピラニル、トリチアニル、チオモルホリニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、またはチオカニル（それらはそれぞれ、所望により１−３個の、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、所望により置換されていてよい脂肪族基、所望により置換されていてよい脂環式基、所望により置換されていてよいヘテロ脂環式基、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいアルコキシカルボニル、所望により置換されていてよい（シクロアルキル）オキシカルボニル、所望により置換されていてよいアルキルアミノカルボニル、所望により置換されていてよい（ヘテロシクロアルキル）オキシカルボニル、所望により置換されていてよいアリールカルボニル、所望により置換されていてよい（アルコキシ）アルコキシカルボニル、またはそれらの組み合わせで置換されていてよい。）である。
【０１０１】
いくつかの例において、Ｒ_１は、所望により１−３個のＲ_５で置換されていてよい二環式（例えば、架橋または縮合）ヘテロ脂環式基である。例えば、Ｒ_１は、所望により１−３個のＲ_５で置換されていてよい架橋ビシクロヘテロ脂肪族基である。例えば、Ｒ_１は、２−アザビシクロ［１．１．１］ペンチル、５−アザビシクロ［２．１．１］ヘキシル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプチル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、または９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル（それらはそれぞれ、所望により１−３個の、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、所望により置換されていてよい脂肪族基、所望により置換されていてよい脂環式基、所望により置換されていてよいヘテロ脂環式基、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいアルコキシカルボニル、（シクロアルキルオキシ）カルボニル、（ヘテロシクロアルキルオキシ）カルボニル、（アルコキシ）アルコキシカルボニル、（アルキニルオキシ）カルボニル、またはそれらの組み合わせで置換されていてよい。）である。
【０１０２】
いくつかの態様において、Ｒ_１は、所望により１−３個のＲ_５で置換されていてよいアリールである。例えば、Ｒ_１は、フェニルまたは二環式アリール（それらはそれぞれ、所望により１−３個のＲ_５で置換されていてよい。）である。例えば、Ｒ_１は、所望により１−３個の、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、所望により置換されていてよい脂肪族基、所望により置換されていてよい脂環式基、所望により置換されていてよいヘテロ脂環式基、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいアルコキシカルボニル、（脂肪族）カルボニル、またはそれらの組み合わせで置換されていてよいフェニルである。他の例において、Ｒ_１は、ナフチレニル、インデニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（それらはそれぞれ、所望により１−３個の、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、所望により置換されていてよい脂肪族基、所望により置換されていてよい脂環式基、所望により置換されていてよいヘテロ脂環式基、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいアルコキシカルボニル、（脂肪族）カルボニル、またはそれらの組み合わせで置換されていてよい。）である。
【０１０３】
いくつかの態様において、Ｒ_１は、所望により１−３個のＲ_５で置換されていてよいヘテロアリールである。例えば、Ｒ_１は、単環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリール（それらはそれぞれ、所望により１−３個のＲ_５で置換されていてよい。）である。いくつかの例において、Ｒ_１は、フリル、チオフェニル、２Ｈ−ピロリル、１Ｈ−ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、２Ｈ−ピラニル、４−Ｈ−ピラニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラゾリル、ピラジル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、または１，３，５−トリアジニル（それらはそれぞれ、所望により１−３個の、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、所望により置換されていてよい脂肪族基、所望により置換されていてよいアルコキシ、所望により置換されていてよい（アルキルカルボニル）アミノ、またはそれらの組み合わせにより置換されていてよい。）である。他の例において、Ｒ_１は、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンゾフラニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリル、インドリニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、シンノリニル、フタラジニル、またはキナゾリニル（それらはそれぞれ、所望により１−３個の、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、所望により置換されていてよい脂肪族基、所望により置換されていてよいアルコキシ、所望により置換されていてよい（アルキルカルボニル）アミノ、またはそれらの組み合わせで置換されていてよい。）である。
【０１０４】
いくつかの態様において、Ｒ_１は、水素、所望により置換されていてよい脂肪族基、所望により置換されていてよい（アルキルスルフィニル）アルキル、所望により置換されていてよいアルコキシアルキル、または（アルキルカルボニル）アルキルである。
【０１０５】
１ｂ．結合基Ｌ：
Ｌは、Ｚ^Ａ（ここで、Ｚ^Ａは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖または直鎖Ｃ_１−６脂肪族鎖であり、ここでＺ^Ａの２個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲ^Ａ−、−ＣＯＮＲ^ＡＮＲ^Ａ−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ^ＡＣＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ^ＡＣＯＮＲ^Ａ−、−ＯＣＯＮＲ^Ａ−、−ＮＲ^ＡＮＲ^Ａ−、−ＮＲ^ＡＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＲ^Ａ−、−ＳＯ_２ＮＲ^Ａ−、−ＮＲ^ＡＳＯ_２−、または−ＮＲ^ＡＳＯ_２ＮＲ^Ａにより置換されていてよい。）である。Ｒ^Ａは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ_１−８脂肪族基、所望により置換されていてよい脂環式基、所望により置換されていてよいヘテロ脂環式基、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。いくつかの態様において、Ｌは、結合、所望により置換されていてよいメチレン基、または所望により置換されていてよいエチレン基である。
【０１０６】
１ｃ．−Ｌ−Ｒ_１基：
いくつかの態様において、−Ｌ−Ｒ_１は、水素；シクロヘキシルメチル−；ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−；（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）メチル−；ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル−；８−アザ−８−エトキシカルボニルビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル−；４−プロピルシクロヘキシル−；テトラヒドロピラン−４−イル−；１−エトキシカルボニルピペリジン−４−イル−；ベンゾフラン−２−イル−；（ベンゾチオフェン−２−イル）メチル−；１，２−ジヒドロインダン−２−イル−；シクロヘキシル−；８−アザ−８−メトキシカルボニルビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル−；８−アザ−８−（１−メチルエトキシ）カルボニルビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル−；８−アザ−８−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）カルボニルビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル−；（１−メトキシカルボニルピペリジン−４−イル）メチル−；（１−エトキシカルボニルピペリジン−４−イル）メチル−；（１−（１−メチル）エトキシカルボニルピペリジン−４−イル）メチル−；（１−シクロブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）メチル−；（１−シクロペントキシカルボニルピペリジン−４−イル）メチル−；（１−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）カルボニルピペリジン−４−イル）メチル−；（１−（２−メトキシ）エトキシカルボニルピペリジン−４−イル）メチル−；８−アザ−８−プロポキシカルボニルビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル−；８−アザ−８−ブトキシカルボニルビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル−；８−アザ−８−（２−メトキシ）エトキシカルボニルビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル−；８−アザ−８−（１−メチル）エトキシカルボニルビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル−；１−プロポキシカルボニルピペリジン−４−イル−；１−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）カルボニルピペリジン−４−イル−；１−（２−メトキシ）エトキシカルボニルピペリジン−４−イル−；１−（１，１−ジメチル）エトキシカルボニルピペリジン−４−イル−；（１−エトキシカルボニルピロリジン−３−イル）メチル−；（１−エトキシカルボニル−４−メチルピペリジン−４−イル）メチル−；８−アザ−８−（３−プロパルギルオキシ）カルボニルビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル−；８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル−；（１−メトキシカルボニルアゼチジン−３−イル）メチル−；４−メトキシベンジル−；３−メトキシベンジル−；２−メトキシベンジル−；４−エトキシベンジル−；１，２−ジヒドロベンゾフラン−５−イル−；３−フルオロ−４−メトキシベンジル−；４−フルオロベンジル−；３−フルオロベンジル−；２−フルオロベンジル−；２，４−ジフルオロベンジル−；ピリジン−４−イルメチル−；ピリジン−３−イルメチル−；ピリジン−２−イルメチル−；４−アセチルベンジル−；１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル−；４−オキソシクロヘキシル−；４−カルボエトキシシクロヘキシル−；６−メトキシピリジン−３−イル−；３−アセトキシベンジル−；４−プロピオンオキシベンジル−；４−アセトキシベンジル−；４−（１−ヒドロキシエチル）ベンジル−；ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル−；
【０１０７】
テトラヒドロチオピラン−４−イル−；ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル−；シクロヘプチル−；ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル−；２−アダマンチル−；２−クロロベンジル−；２−シアノベンジル−；２−ヒドロキシベンジル−；２−メトキシカルボニルベンジル−；２−フルオロ−５−メチルベンジル−；（６−メチルピリジン−２−イル）メチル−；２，６−ジメトキシベンジル−；２−メトキシエチル−；２−エトキシエチル−；（テトラヒドロピラン−２−イル）メチル−；２−オキソブチル−；２−オキソプロピル−；（テトラヒドロピラン−３−イル）メチル−；（チアゾール−２−イル）メチル−；（３−メチルチオフェン−２−イル）メチル−；（４，５−ジメチルフラン−２−イル）メチル−；（２，４−ジメチルチオフェン−５−イル）メチル−；フラン−３−イルメチル−；（３，６，６−トリメチルシクロヘキサ−１，３−ジエン−２−イル）メチル−；（１，３−ジメチルシクロヘキセン−４−イル）メチル−；（２，２−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−５−エン−５−イル）メチル−；４−エトキシイミノシクロヘキシル−；３，３−ジメチルブチル−；１−ベンゾイルピペリジン−４−イル−；２−（テトラヒドロチオピラン−４−イル）エチル−；テトラヒドロフラン−３−イルメチル−；１−（ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル−；１−（チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル−；２−アザ−３−メチル−１−オキサスピロ［４．５］デセ−２−エン−８−イル−；１−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル−；１−（３，６−ジメチルピペラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル−；１−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル−；１−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル−；１−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル−；１−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル−；１−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル−；１−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル−；１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル−；１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル−；１−（ピリミジン−５−イル）ピペリジン−４−イル−；（１−（ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル−；（１−（チアゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル−；１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル−；１−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル−；１−（チオフェン−３−イル）ピペリジン−４−イル−；および、３−メチルスルファニルブチル−から選択される１つである。
【０１０８】
２．置換基Ｒ_２：
Ｒ_２はそれぞれ、−Ｚ^ＢＲ_７（ここで、Ｚ^Ｂは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖または直鎖Ｃ_１−４脂肪族鎖であり、ここでＺ^Ｂの２個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲ^Ｂ−、−ＣＯＮＲ^ＢＮＲ^Ｂ−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−Ｏ−、−ＯＣＯＮＲ^Ｂ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、または−ＳＯ_２ＮＲ^Ｂ−で置換されていてよい。）である。Ｒ_７は、それぞれ独立して、Ｒ^Ｂ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＮＯ_２、または−ＯＣＦ_３である。Ｒ^Ｂはそれぞれ、水素、所望により置換されていてよいＣ_１−８脂肪族基、所望により置換されていてよい脂環式基、所望により置換されていてよいヘテロ脂環式基、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリールである。
【０１０９】
いくつかの態様において、Ｒ_２は、所望により置換されていてよい脂環式基である。例えば、Ｒ_２は、所望により１−３個のＲ_７で置換されていてよい単環式脂環式基である。いくつかの例において、Ｒ_２は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチル（それらはそれぞれ、所望により１−３個のＲ_７で置換されていてよい。）である。他の態様において、Ｒ_２は、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、またはシクロオクテニル（それらはそれぞれ、所望により１−３個のＲ_７で置換されていてよい。）である。いくつかの態様において、Ｒ_２は、所望により１−３個の、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、または所望により置換されていてよいアルコキシカルボニル、所望により置換されていてよいアルコキシイミノ、所望により置換されていてよいアルキルカルボニル、所望により置換されていてよい脂肪族基、所望により置換されていてよい脂環式基、所望により置換されていてよいヘテロ脂環式基、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいアラルキル、所望により置換されていてよいヘテロアラルキル、所望により置換されていてよいアラルキルオキシイミノ、所望により置換されていてよいアリールオキシイミノ、所望により置換されていてよいアリールカルボニルオキシ、またはそれらの組み合わせで置換されていてよい。
【０１１０】
いくつかの態様において、Ｒ_２は、所望により１−３個のＲ_７で置換されていてよい二環式（例えば、縮合または架橋）脂環式基である。いくつかの例において、Ｒ_２は、架橋ビシクロアルキルまたは架橋ビシクロアルケニル（それらはそれぞれ、所望により１−３個のＲ_７で置換されていてよい。）である。例えば、Ｒ_２は、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、またはビシクロ［３．３．３］ウンデシル（それらはそれぞれ、所望により１−３個の、ハロ、ヒドロキシ、または所望により置換されていてよい脂肪族基、所望により置換されていてよいアルコキシ、所望により置換されていてよいアルコキシカルボニル、またはそれらの組み合わせで置換されていてよい。）である。他の例において、Ｒ_２は、ビシクロ［１．１．１］ペンテニル、ビシクロ［２．１．１］ヘキセニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプテニル、ビシクロ［２．２．２］オクテニル、ビシクロ［３．２．１］オクテニル、ビシクロ［３．３．１］ノネニル、またはビシクロ［３．３．３］ウンデセニル（それらはそれぞれ、所望により１−３個の、ハロ、ヒドロキシ、または所望により置換されていてよい脂肪族基、所望により置換されていてよいアルコキシ、所望により置換されていてよいアルコキシカルボニル、またはそれらの組み合わせで置換されていてよい。）である。
【０１１１】
いくつかの例において、Ｒ_２は、所望により置換されていてよい三環式脂環式基である。例えば、Ｒ_２は、所望により置換されていてよいアダマンチルである。
【０１１２】
いくつかの態様において、Ｒ_２は、所望により置換されていてよいヘテロ脂環式基である。例えば、Ｒ_２は、所望により１−３個のＲ_７で置換されていてよい単環式ヘテロ脂環式基である。いくつかの態様において、Ｒ_２は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロオキサゾリル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロピラン、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、ピペラジニル、１，２，３−トリアゾリジニル、ジオキサニル、オキサゾリジニル、モルホリニル、チエパニル（thiepanyl）、ジチアニル、オクタヒドロピラニル、トリチアニル、チオモルホリニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、またはチオカニル（それらはそれぞれ、所望により１−３個の、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、所望により置換されていてよい脂肪族基、所望により置換されていてよい脂環式基、所望により置換されていてよいヘテロ脂環式基、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいアルコキシカルボニル、所望により置換されていてよい（シクロアルキル）オキシカルボニル、所望により置換されていてよいアルキルアミノカルボニル、所望により置換されていてよい（ヘテロシクロアルキル）オキシカルボニル、所望により置換されていてよいアリールカルボニル、所望により置換されていてよい（アルコキシ）アルコキシカルボニル、またはそれらの組み合わせで置換されていてよい。）である。
【０１１３】
いくつかの例において、Ｒ_２は、所望により１−３個のＲ_７で置換されていてよい二環式ヘテロ脂環式基である。例えば、Ｒ_２は、所望により１−３個のＲ_７で置換されていてよい架橋ビシクロヘテロ脂肪族基である。例えば、Ｒ_２は、２−アザビシクロ［１．１．１］ペンチル、５−アザビシクロ［２．１．１］ヘキシル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプチル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、または９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル（それらはそれぞれ、所望により１−３個の、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、所望により置換されていてよい脂肪族基、所望により置換されていてよい脂環式基、所望により置換されていてよいヘテロ脂環式基、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいアルコキシカルボニル、（シクロアルキル）オキシカルボニル、（ヘテロシクロアルキルオキシ）カルボニル、（アルコキシ）アルコキシカルボニル、またはそれらの組み合わせで置換されていてよい。）である。
【０１１４】
いくつかの態様において、Ｒ_２は、所望により１−３個のＲ_７で置換されていてよいアリールである。例えば、Ｒ_２は、フェニルまたは二環式アリール（それらはそれぞれ、所望により１−３個のＲ_７で置換されていてよい。）である。例えば、Ｒ_２は、所望により１−３個の、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、所望により置換されていてよい脂肪族基、所望により置換されていてよい脂環式基、所望により置換されていてよいヘテロ脂環式基、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいアルコキシカルボニル、（脂肪族）カルボニル、またはそれらの組み合わせで置換されていてよいフェニルである。他の例において、Ｒ_２は、ナフチレニル、インデニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（それらはそれぞれ、所望により１−３個の、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、所望により置換されていてよい脂肪族基、所望により置換されていてよい脂環式基、所望により置換されていてよいヘテロ脂環式基、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいアルコキシカルボニル、（脂肪族）カルボニル、またはそれらの組み合わせで置換されていてよい。）である。
【０１１５】
いくつかの態様において、Ｒ_２は、所望により１−３個のＲ_７で置換されていてよいヘテロアリールである。例えば、Ｒ_２は、単環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリール（それらはそれぞれ、所望により１−３個のＲ_７で置換されていてよい。）である。いくつかの例において、Ｒ_２は、フリル、チオフェニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、２Ｈ−ピラニル、４−Ｈ−ピラニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラゾリル、ピラジル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、または１，３，５−トリアジル（それらはそれぞれ、所望により１−３個の、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、所望により置換されていてよい脂肪族基、所望により置換されていてよいアルコキシ、所望により置換されていてよい（アルキルカルボニル）アミノ、またはそれらの組み合わせで置換されていてよい。）である。他の例において、Ｒ_２は、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンゾフラニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリル、インドリニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、シンノリニル、フタラジニル、またはキナゾリニル（それらはそれぞれ、所望により１−３個の、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、所望により置換されていてよい脂肪族基、所望により置換されていてよいアルコキシ、所望により置換されていてよい（アルキルカルボニル）アミノ、またはそれらの組み合わせで置換されていてよい。）である。
【０１１６】
いくつかの態様において、Ｒ_２は、水素、所望により置換されていてよい脂肪族基、所望により置換されていてよい（アルキルスルフィニル）アルキル、所望により置換されていてよいアルコキシアルキル、または（アルキルカルボニル）アルキルである。いくつかの態様において、Ｒ_２は、水素、クロロ、フルオロ、メチルおよびエチルから選択される１つである。
【０１１７】
３．置換基Ｒ_３およびＲ_４：
Ｒ_３およびＲ_４は、それぞれ独立して、−Ｚ^ＣＲ_８（ここで、Ｚ^Ｃは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖または直鎖Ｃ_１−４脂肪族鎖であり、ここでＺ^Ｃの２個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲ^Ｃ−、−ＯＮＲ^ＣＮＲ^Ｃ−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ^ＣＣＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ^ＣＣＯＮＲ^Ｃ−、−ＯＣＯＮＲ^Ｃ−、−ＮＲ^ＣＮＲ^Ｃ−、−ＮＲ^ＣＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＲ^Ｃ−、−ＳＯ_２ＮＲ^Ｃ−、−ＮＲ^ＣＳＯ_２−、または−ＮＲ^ＣＳＯ_２ＮＲ^Ｃにより置換されていてよい。）である。あるいは、Ｒ_３およびＲ_４は、共に、オキソ基を形成する。Ｒ_８は、それぞれ独立して、Ｒ^Ｃ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、または−ＯＣＦ_３である。Ｒ^Ｃは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ_１−８脂肪族基；所望により置換されていてよい脂環式基、所望により置換されていてよいヘテロ脂環式基、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。
【０１１８】
いくつかの態様において、Ｒ_３またはＲ_４は、所望により置換されていてよい脂環式基である。例えば、Ｒ_３またはＲ_４は、所望により１−３個のＲ_８で置換されていてよい単環式脂環式基である。いくつかの例において、Ｒ_３またはＲ_４は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチル（それらはそれぞれ、所望により１−３個のＲ_８で置換されていてよい。）である。他の態様において、Ｒ_３またはＲ_４は、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、またはシクロオクテニル（それらはそれぞれ、所望により１−３個のＲ_８で置換されていてよい。）である。いくつかの態様において、Ｒ_３またはＲ_４は、所望により１−３個の、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、または所望により置換されていてよいアルコキシカルボニル、所望により置換されていてよいアルコキシイミノ、所望により置換されていてよいアルキルカルボニル、所望により置換されていてよい脂肪族基、所望により置換されていてよい脂環式基、所望により置換されていてよいヘテロ脂環式基、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいアラルキル、所望により置換されていてよいヘテロアラルキル、所望により置換されていてよいアラルキルオキシイミノ、所望により置換されていてよいアリールオキシイミノ、所望により置換されていてよいアリールカルボニルオキシ、またはそれらの組み合わせで置換されていてよい。
【０１１９】
いくつかの態様において、Ｒ_３またはＲ_４は、所望により置換されていてよいヘテロ脂環式基である。例えば、Ｒ_３またはＲ_４は、所望により１−３個のＲ_８で置換されていてよい単環式ヘテロ脂環式基である。いくつかの態様において、Ｒ_３またはＲ_４は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロオキサゾリル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロピラン、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、ピペラジニル、１，２，３−トリアゾリジニル、ジオキサニル、オキサゾリジニル、モルホリニル、チエパニル（thiepanyl）、ジチアニル、オクタヒドロピラニル、トリチアニル、チオモルホリニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、またはチオカニル（それらはそれぞれ、所望により１−３個の、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、所望により置換されていてよい脂肪族基、所望により置換されていてよい脂環式基、所望により置換されていてよいヘテロ脂環式基、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいアルコキシカルボニル、所望により置換されていてよい（シクロアルキル）オキシカルボニル、所望により置換されていてよいアルキルアミノカルボニル、所望により置換されていてよい（ヘテロシクロアルキル）オキシカルボニル、所望により置換されていてよいアリールカルボニル、所望により置換されていてよい（アルコキシ）アルコキシカルボニル、またはそれらの組み合わせで置換されていてよい。）である。
【０１２０】
いくつかの態様において、Ｒ_３またはＲ_４は、所望により１−３個のＲ_８で置換されていてよいアリールである。例えば、Ｒ_３またはＲ_４は、フェニルまたは二環式アリール（それらはそれぞれ、所望により１−３個のＲ_８で置換されていてよい。）である。例えば、Ｒ_３またはＲ_４は、所望により１−３個の、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、所望により置換されていてよい脂肪族基、所望により置換されていてよい脂環式基、所望により置換されていてよいヘテロ脂環式基、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいアルコキシカルボニル、（脂肪族）カルボニル、またはそれらの組み合わせで置換されていてよいフェニルである。
【０１２１】
いくつかの態様において、Ｒ_３またはＲ_４は、所望により１−３個のＲ_８で置換されていてよいヘテロアリールである。例えば、Ｒ_３またはＲ_４は、単環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリール（それらはそれぞれ、所望により１−３個のＲ_８で置換されていてよい、）である。いくつかの例において、Ｒ_３またはＲ_４は、フリル、チオフェニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、２Ｈ−ピラニル、４−Ｈ−ピラニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラゾリル、ピラジル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、または１，３，５−トリアジル（それらはそれぞれ、所望により１−３個の、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、所望により置換されていてよい脂肪族基、所望により置換されていてよいアルコキシ、所望により置換されていてよい（アルキルカルボニル）アミノ、またはそれらの組み合わせで置換されていてよい。）である。
【０１２２】
いくつかの態様において、Ｒ_３またはＲ_４は、水素、ヒドロキシ、シアノ、または所望により置換されていてよい脂肪族基である。いくつかの態様において、Ｒ_３またはＲ_４は、水素、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、メチル、およびエチルから選択される。別の態様において、Ｒ_３およびＲ_４は、共にオキソ基を形成する。さらに別の態様において、Ｒ_３はＨである。
【０１２３】
４．基Ｗ：
Ｗは、−ＮＲ_９−または−Ｏ−である。Ｒ_９は、−Ｚ^ＤＲ_１０（ここで、Ｚ^Ｄは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖または直鎖Ｃ_１−４脂肪族鎖であり、ここでＺ^Ｄの２個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲ^Ｄ−、−ＣＯＮＲ^ＤＮＲ^Ｄ−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ^ＤＣＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ^ＤＣＯＮＲ^Ｄ−、−ＯＣＯＮＲ^Ｄ−、−ＮＲ^ＤＮＲ^Ｄ−、−ＮＲ^ＤＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＲ^Ｄ−、−ＳＯ_２ＮＲ^Ｄ−、−ＮＲ^ＤＳＯ_２−、または−ＮＲ^ＤＳＯ_２ＮＲ^Ｄで置換されていてよい。）である。Ｒ_１０は、それぞれ独立して、Ｒ^Ｄ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、または−ＯＣＦ_３である。Ｒ^Ｄは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ_１−８脂肪族基；所望により置換されていてよい脂環式基、所望により置換されていてよいヘテロ脂環式基、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。
【０１２４】
いくつかの態様において、Ｗは、−ＮＲ_９−であり；Ｒ_９は、−Ｚ^ＤＲ_１０であり；Ｚ^Ｄは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ_２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｄ−、−ＳＯ_２ＮＲ^Ｄ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^Ｄ−であり；そして、Ｒ_１０は、脂肪族基、脂環式基、ヘテロ脂環式基、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、（脂環式）オキシ、またはアリールオキシ（それらはそれぞれ、所望により置換されていてよい。）である。
【０１２５】
いくつかの態様において、Ｗは、−ＮＲ_９−であり；Ｒ_９は、−Ｚ^ＤＲ_１０であり；Ｚ^Ｄは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ_２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｄ−、−ＳＯ_２ＮＲ^Ｄ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^Ｄ−であり；そして、Ｒ_１０は、所望により置換されていてよい脂環式基である。例えば、Ｒ_１０は、所望により置換されていてよい単環式脂環式基または所望により置換されていてよい二環式脂環式基である。いくつかの態様において、Ｒ_１０は、単環式シクロアルキルまたは単環式シクロアルケニル（それらはそれぞれ、所望により置換されていてよい。）である。いくつかの例において、Ｒ_１０は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチル（それらはそれぞれ、所望により置換されていてよい。）である。他の例において、Ｒ_１０は、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、またはシクロオクテニル（それらはそれぞれ、所望により置換されていてよい。）である。いくつかの態様において、Ｒ_１０は、架橋または縮合ビシクロ脂肪族（それらはそれぞれ、所望により置換されていてよい。）である。例えば、Ｒ_１０は、架橋ビシクロアルキルまたは架橋ビシクロアルケニル（それらはそれぞれ、所望により置換されていてよい。）である。いくつかの例において、Ｒ_１０は、２−アザビシクロ［１．１．１］ペンチル、５−アザビシクロ［２．１．１］ヘキシル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプチル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、または９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル（それらはそれぞれ、所望により置換されていてよい。）である。いくつかの態様において、Ｒ_１０は、所望により１−３個の、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、脂肪族基、脂環式基、ヘテロ脂環式基、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、またはそれらの組み合わせで置換されていてよい。
【０１２６】
いくつかの態様において、Ｗは、−ＮＲ_９−であり；Ｒ_９は、−Ｚ^ＤＲ_１０であり；Ｚ^Ｄは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ_２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｄ−、−ＳＯ_２ＮＲ^Ｄ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^Ｄ−であり；そして、Ｒ_１０は、所望により置換されていてよいヘテロ脂環式基である。いくつかの例において、Ｒ_１０は、所望により置換されていてよい単環式ヘテロ脂環式基である。他の態様において、Ｒ_１０は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロオキサゾリル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロピラン、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、ピペラジニル、１，２，３−トリアゾリジニル、ジオキサニル、オキサゾリジニル、モルホリニル、チエパニル（thiepanyl）、ジチアニル、オクタヒドロピラニル、トリチアニル、チオモルホリニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、またはチオカニル（それらはそれぞれ、所望により置換されていてよい。）である。
【０１２７】
いくつかの態様において、Ｗは、−ＮＲ_９−であり；Ｒ_９は、−Ｚ^ＤＲ_１０であり；Ｚ^Ｄは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ_２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｄ−、−ＳＯ_２ＮＲ^Ｄ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^Ｄ−であり；そして、Ｒ_１０は、所望により置換されていてよいアリールである。いくつかの例において、Ｒ_１０は、所望により置換されていてよい単環式アリールまたは所望により置換されていてよい二環式アリールである。例えば、Ｒ_１０は、所望により１−３個の、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、所望により置換されていてよい脂肪族基、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいアルコキシ、またはそれらの組み合わせで置換されていてよいフェニルである。他の例において、Ｒ_１０は、ナフチレニル、インデニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（それらはそれぞれ、所望により置換されていてよい。）である。
【０１２８】
いくつかの態様において、Ｗは、−ＮＲ_９−であり；Ｒ_９は、−Ｚ^ＤＲ_１０であり；Ｚ^Ｄは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ_２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｄ−、−ＳＯ_２ＮＲ^Ｄ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^Ｄ−であり；そして、Ｒ_１０は、所望により置換されていてよいヘテロアリールである。いくつかの例において、Ｒ_１０は、単環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリール（それらはそれぞれ、所望により置換されていてよい。）である。例えば、Ｒ_１０は、フリル、チオフェニル、２Ｈ−ピロリル、１Ｈ−ピロリル、オキサゾリニル（oxazolineyl）、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、２Ｈ−ピラニル、４−Ｈ−ピラニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラゾリル、ピラジル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、または１，３，５−トリアジル（それらはそれぞれ、所望により１−３個の、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、所望により置換されていてよい脂肪族基、所望により置換されていてよいアルコキシ、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよい（アルキルカルボニル）アミノ、またはそれらの組み合わせで置換されていてよい。）である。他の例において、Ｒ_１０は、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンゾフラニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリル、インドリニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、シンノリニル、フタラジニル、またはキナゾリニル（それらはそれぞれ、所望により１−３個の、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、所望により置換されていてよい脂肪族基、所望により置換されていてよいアルコキシ、所望により置換されていてよい（アルキルカルボニル）アミノ、またはそれらの組み合わせで置換されていてよい。）である。
【０１２９】
いくつかの態様において、Ｒ_１０は、所望により置換されていてよいアルコキシである。例えば、Ｒ_１０は、所望により置換されていてよいＣ_１−６アルコキシである。他の例において、Ｒ_１０は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ、またはｔｅｒｔ−ブトキシ（それらはそれぞれ、所望により１−３個の、ハロ、アルコキシ、またはそれらの組み合わせで置換されていてよい。）である。
【０１３０】
いくつかの態様において、Ｒ_１０は、所望により置換されていてよい（脂環式）オキシである。例えば、Ｒ_１０は、所望により置換されていてよいシクロアルキルオキシである。他の例において、Ｒ_１０は、シクロプロピルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、またはシクロヘプチルオキシ（それらはそれぞれ、所望により１−３個の、ハロ、ヒドロキシ、脂肪族基、またはそれらの組み合わせで置換されていてよい。）である。
【０１３１】
いくつかの態様において、Ｒ_１０は、所望により置換されていてよいアロイルである。いくつかの例において、Ｒ_１０は、単環式アロイルまたは二環式アロイル（それらはそれぞれ、所望により置換されていてよい。）でる。例えば、Ｒ_１０は、所望により１−３個の、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、所望により置換されていてよい脂肪族基、所望により置換されていてよいアルコキシ、またはそれらの組み合わせで置換されていてよいフェニルオキシである。
【０１３２】
いくつかの別の態様において、Ｗは、−ＮＲ_９−であり；Ｒ_９は、−Ｚ^ＤＲ_１０であり；Ｚ^Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｄ−または−ＳＯ_２ＮＲ^Ｄ−であり；そして、Ｒ_１０は、水素、所望により置換されていてよい脂肪族基、所望により置換されていてよい脂環式基、所望により置換されていてよいヘテロ脂環式基、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。
【０１３３】
いくつかの態様において、Ｗは、−ＮＲ_９−であり、Ｒ_９は、−Ｚ^ＤＲ_１０であり、Ｚ^Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｄ−または−ＳＯ_２ＮＲ^Ｄ−であり、そしてＲ_１０は、所望により置換されていてよい脂肪族基である。多くの例において、Ｒ_１０は、所望により置換されていてよいＣ_１−６脂肪族基である。例えば、Ｒ_１０は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、またはｔｅｒｔ−ブチル（それらはそれぞれ、所望により１−３個の、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アリール、脂環式基、またはそれらの組み合わせで置換されていてよい。）である。
【０１３４】
いくつかの態様において、Ｗは、−ＮＲ_９−であり、Ｒ_９は、−Ｚ^ＤＲ_１０であり、Ｚ^Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｄ−または−ＳＯ_２ＮＲ^Ｄ−であり、そしてＲ_１０は、所望により置換されていてよい脂環式基である。例えば、Ｒ_１０は、単環式脂環式基または二環式脂環式基（それらはそれぞれ、所望により置換されていてよい。）である。いくつかの例において、Ｒ_１０は、単環式シクロアルキルまたは単環式シクロアルケニル（それらはそれぞれ、所望により置換されていてよい。）である。他の例において、Ｒ_１０は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチル（それらはそれぞれ、所望により１−３個の、ハロ、ヒドロキシ、脂肪族基、またはそれらの組み合わせで置換されていてよい。）である。
【０１３５】
いくつかの態様において、Ｗは、−ＮＲ_９−であり、Ｒ_９は、−Ｚ^ＤＲ_１０であり、Ｚ^Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｄ−または−ＳＯ_２ＮＲ^Ｄ−であり、そしてＲ_１０は、所望により置換されていてよいアリールである。例えば、Ｒ_１０は、所望により１−３個の、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、所望により置換されていてよい脂肪族基、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいアルコキシ、またはそれらの組み合わせで置換されていてよいフェニルである。
【０１３６】
いくつかの態様において、Ｗは、−ＮＲ_９−であり、Ｒ_９は、−Ｚ^ＤＲ_１０であり、Ｚ^Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｄ−、−ＳＯ_２ＮＲ^Ｄ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^Ｄ−であり；そして、Ｒ_１０は、所望により置換されていてよいヘテロアリールである。いくつかの例において、Ｒ_１０は、単環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリール（それらはそれぞれ、所望により置換されていてよい。）である。例えば、Ｒ_１０は、フリル、チオフェニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、２Ｈ−ピラニル、４−Ｈ−ピラニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラゾリル、ピラジル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、または１，３，５−トリアジル（それらはそれぞれ、所望により１−３個の、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、所望により置換されていてよい脂肪族基、所望により置換されていてよいアルコキシ、所望により置換されていてよいアリール、またはそれらの組み合わせで置換されていてよい。）である。
【０１３７】
他の態様において、Ｗは、−ＮＲ_９−であり；Ｒ_９は、水素；アセチル−；２−メチルプロピオニル−；シクロブチルカルボニル−；４−フルオロベンゾイル−；（イソキサゾール−５−イル）カルボニル−；（１Ｈ−１，５−ジメチルピラゾール−３−イル）カルボニル−；エチルアミノカルボニル−；１−メチルエチルアミノカルボニル−；４−フルオロフェニルカルボニル−；（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）アミノ）カルボニル−；メトキシカルボニル−；１−メチルエトキシカルボニル−；メチルスルホニル−；プロピルスルホニル−；４−フルオロフェニルスルホニル−；（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）スルホニル−；（１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）カルボニル−；（２，５−ジメチルオキサゾール−４−イル）カルボニル−；（１Ｈ−１−メチルイミダゾール−４−イル）カルボニル−；（４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）カルボニル−；（２，５−ジメチルフラン−３−イル）カルボニル−；（（１Ｈ−１−（１，１−ジメチルエチル）−３−メチルピラゾール−５−イル）カルボニル−；シクロプロピルカルボニル−；シクロペンチルカルボニル−；シクロヘキシルカルボニル−；（（２，２−ジメチル）プロピオン−１−イル）カルボニル−；（ピリジン−３−イル）カルボニル−；（ピリジン−４−イル）カルボニル−；（チオフェン−２−イル）カルボニル−；シクロブチルオキシカルボニル−；シクロペンチルオキシカルボニル−；２−メトキシエトキシカルボニル−；ジメチルアミノカルボニル−；シクロペンチルアミノカルボニル−；ジメチルアミノスルホニル−；チオフェン−２−スルホニル−；（２−アセチルアミノ−４−メチルチアゾール−５−イル）スルホニル−；ベンゼンスルホニル−；４−メチルベンゼンスルホニル−；４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル−；４−クロロベンゼンスルホニル−；４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル−；４−メトキシベンゼンスルホニル−；４−シアノベンゼンスルホニル−；
【０１３８】
４−フェニルベンゼンスルホニル−；４−アセトキシアミノベンゼンスルホニル−；３，４−ジクロロベンゼンスルホニル−；３−メチルベンゼンスルホニル−；３−フルオロベンゼンスルホニル−；３−クロロベンゼンスルホニル−；２−フルオロベンゼンスルホニル−；２−クロロベンゼンスルホニル−；ベンジルスルホニル−；プロピオニル−；ブタノイル−；ベンゾイル−；（チオフェン−２−イル）カルボニル−；（ベンズチオフェン−２−イル）カルボニル−；フェニルアミノカルボニル−；４−フルオロフェノキシカルボニル−；２，２，２−トリフルオロプロピオニル−；１−メチルシクロプロピルカルボニル−；ペンタノイル−；３−メチルブタノイル−；１−メチルシクロヘキサノイル−；（５−メチルイソキサゾール−４−イル）カルボニル−；（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）カルボニル−；（２−メチルチアゾール−４−イル）カルボニル−；（１Ｈ−１−フェニル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−イル）カルボニル−；シクロヘキシルアミノカルボニル−；プロピルアミノカルボニル−；ブチルアミノカルボニル−；シクロペンチルアミノカルボニル−；ジエチルアミノカルボニル−；ピペリジニルカルボニル−；エトキシカルボニル−；プロポキシカルボニル−；ブトキシカルボニル−；（２−メチル−４−トリフルオロメチルチアゾール−５−イル）カルボニル−；（４−（１−メチルエチル）−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）カルボニル−；１，１−ジメチルエチルアミノカルボニル−；１−トリフルオロメチルシクロプロピルカルボニル−；１−トリフルオロメチルシクロブチルカルボニル−；（１Ｈ−１，２−ジメチルイミダゾール−４−イル）スルホニル−；２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニル−；２−エチル−２−ヒドロキシブタノイル−；３−フルオロフェニル−；２，３−ジフルオロフェニル−；３−メトキシフェニル−；４−クロロフェニル−；３−メチル−４−クロロフェニル−；３−クロロフェニル−；３−フルオロ−４−メチルフェニル−；３，４，−ジメチルフェニル−；３−メチルフェニル−；３−メチルブチル−；シクロヘキシルメチル−；１−フェニルプロピン−３−イル−；２−メチルシクロヘキシル−；シクロヘプチル−；ビシクロ［２．２．１］−２−イル−；ベンジル−；およびエチル−から選択される１つである。
【０１３９】
他の態様において、Ｗは、−ＮＲ_９−であり、ｎは０である。
いくつかの態様において、Ｗは酸素であり、ｎは０である。
いくつかの態様において、Ｚ^Ｄは結合である。
【０１４０】
４．変数ｎ、ｍ、ｐ、およびｑ：
ｍおよびｐは、それぞれ独立して、０−３である；しかしながら、ｍ＋ｐは、３、４、５または６である。いくつかの態様において、ｍおよびｐは、両方とも２である。いくつかの態様において、ｍは１であり、ｐは３であるか、またはｍは３であり、ｐは１である。
【０１４１】
各ｎは、０−２（例えば、０、１、または２）である。
各ｑは、０−４（例えば、０、１、２、３、または４）である。
いくつかの態様において、ｍおよびｐはそれぞれ、０、１、または２である。他の態様において、ｎは、０または１である。いくつかの態様において、ｑは、１または２である。
【０１４２】
Ｂ．下位の一般的化合物
本発明の他の局面は、ムスカリン受容体の活性を調節するさらなる方法であって、該受容体を式Ｉａ：
【化３】


で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させる工程を含む方法を提供する。
【０１４３】
Ｒ_１は、脂環式基またはヘテロ脂環式基（それらはそれぞれ、所望により１−３個の、Ｒ_５で置換されていてよい。）である。各Ｒ_５は、−Ｚ^ＡＲ_６（ここで、Ｚ^Ａは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖または直鎖Ｃ_１−４脂肪族鎖であり、ここでＺ^Ａの２個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲ^Ａ−、−ＣＯＮＲ^ＡＮＲ^Ａ−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ^ＡＣＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ^ＡＣＯＮＲ^Ａ−、−ＯＣＯＮＲ^Ａ−、−ＮＲ^ＡＮＲ^Ａ、−ＮＲ^ＡＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＲ^Ａ−、−ＳＯ_２ＮＲ^Ａ−、−ＮＲ^ＡＳＯ_２−、または−ＮＲ^ＡＳＯ_２ＮＲ^Ａにより置換されていてよい。）と定義される。Ｒ_６は、それぞれ独立して、Ｒ^Ａ、ハロ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＣＦ_３、または−ＯＣＦ_３である。Ｒ^Ａは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ_１−８脂肪族基；所望により置換されていてよい脂環式基、所望により置換されていてよいヘテロ脂環式基、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。
【０１４４】
各Ｌは、結合、メチレン基、またはエチレン基である。
各Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｗ、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑは、式Ｉで定義される。
【０１４５】
本発明の他の局面は、ムスカリン受容体の活性を調節するさらなる方法であって、該受容体を式Ｉｂ：
【化４】


で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させる工程を含む方法を提供する：
【０１４６】
各Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_９、Ｌおよびｑは、式Ｉで定義される。
【０１４７】
本発明のさらなる局面は、ムスカリン受容体の活性を調節するのに有用な式Ｉｃ：
【化５】


で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１４８】
各Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｌおよびｑは、式Ｉで定義される。
【０１４９】
本発明のさらなる局面は、ムスカリン受容体の活性を調節するのに有用な式Ｉｄ：
【化６】


で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する：
【０１５０】
各Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_９、Ｌおよびｑは、式Ｉで定義される。
【０１５１】
Ｃ．例示的化合物
本発明の例示的化合物には、下記の表１に記載される化合物が含まれるが、それらに限定されない。
【表１】

【０１５２】
【表２】

【表３】

【０１５３】
【表４】

【表５】

【０１５４】
【表６】

【表７】

【０１５５】
【表８】

【表９】

【０１５６】
【表１０】

【表１１】

【０１５７】
【表１２】

【表１３】

【０１５８】
【表１４】

【表１５】

【０１５９】
【表１６】

【表１７】

【０１６０】
【表１８】

【表１９】

【０１６１】
【表２０】

【表２１】

【０１６２】
【表２２】

【表２３】

【０１６３】
【表２４】

【表２５】

【０１６４】
【表２６】

【表２７】

【０１６５】
【表２８】

【表２９】

【０１６６】
【表３０】

【０１６７】
ＩＩＩ．合成スキーム：
式（Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄ）の化合物を、公知の方法を用いて、市販されているかまたは公知の出発物質から容易に合成することができる。式（Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄ）の化合物を製造するための例示的合成経路は、下記の製造法Ａ−Ｃおよびスキーム１−５にて提供される。説明を簡単にするために、スキーム１−５は、式（Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄ）の縮合フェニル環上のＲ_２置換基を１つだけ示す；しかしながら、本発明の化合物には、縮合フェニル環上に１から４個のＲ_２置換基が含まれ得る。
【０１６８】
下記のスキーム１は、式Ｉの化合物の合成のための一般的条件を示す。
【化７】

【０１６９】
典型的に、室温でＤＣＥ／ＡｃＯＨ／ＴＥＡ中ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３を用いて、還元的アミノ化条件下、アミン（Ａ）と適当なアルデヒドまたはケトンの反応（工程ａ）を、式（Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄ）の望ましい化合物を提供するために用いることができる。ケトンの低い反応性のために、別の条件を用いることができる。例えば、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）_４の未希釈（neat）溶液中アミン（Ａ）およびケトンの処理後、ＭｅＯＨ中ＮａＢＨ_４との処理を、式（Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄ）の望ましい化合物を提供するために用いることができる。Abdel−Magid, A.F. et al., “Reductive Amination of Aldehydes and Ketones with Sodium Triacetoxyborohydride. Studies on Direct and Indirect Reductive Amination Procedures” J. Org. Chem., 61, pp. 3849−3862 (1996）、およびそこで引用される参考文献を参照のこと。
【０１７０】
あるいは、（Ａ）の窒素を、適当な塩基の存在下でハロゲン化アルキルを用いてアルキル化し、式（Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄ）の望ましい化合物を提供することができる。典型的に、アミン（Ａ）を、適当な塩基の存在下でヨウ化アルキル、臭化アルキル、または塩化アルキルと反応させ、式（Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄ）の化合物を得る。塩基は、トリエチルアミンのような有機物、またはＮａ_２ＣＯ_３もしくはＣｓ_２ＣＯ_３のような無機物であり得る。典型的な反応溶媒には、ＤＭＦ、アセトンおよびアセトニトリルが含まれるが、これらに限定されない。
【０１７１】
スキーム２は、式（ＩおよびＩｃ）の化合物（ここで、ｎは０であり、ｐは２であり、ｍは２であり、Ｗは−Ｏ−であり、そしてＲ_３およびＲ_４は、共にオキソ基を形成する。）の化合物の合成のための条件を説明する。
【化８】

【０１７２】
スキーム２において２−ｉｖタイプの化合物を、ＷＯ２００３１０１９１“Method of substituent introduction through halogen−metal exchange reaction”に記載の方法と同様の方法を用いて、２−ｉ型の化合物（ここで、Ｔは、−ＯＨまたは−ＮＨＰｈであり得る。）から製造することができる。例えば、
工程ａにおいて、ブロモアリール化合物２−ｉを、例えばブチルリチウムと金属交換反応させ、次いでケトン２−ｉｉと反応させ、イソベンゾフラノン２−ｉｉｉを得る。２−ｉｉｉの脱保護を、特定の保護基に依存して公知の条件を用いて達成する。例えば、２−ｉｉｉを、ＰＧがベンジルであるとき、１−クロロギ酸クロロエチルと反応させる。上記のスキーム１に記載のように、２−ｉｖの還元的アミノ化は、本発明の化合物を提供する。
【０１７３】
スキーム３は、式（ＩおよびＩｄ）の化合物（ここで、ｎは０であり、ｐは２であり、ｍは２であり、Ｗは、−Ｎ（Ｒ_９）−であり、そしてＲ_３およびＲ_４は、共にオキソ基を形成する。）の合成のための別の条件を説明する。
【化９】

【０１７４】
スキーム３において３−ｖｉ型のアミン（ここで、ｎは０である。）を、ＵＳ２００２１８８１２４“Preparation of spiroisoindolinepiperidinecarboxamides, spirocyclohexaneisobenzofurancarboxamides, spiroazaisobenzofurancyclohexanecarboxamides, and related compounds as neuropeptide Y antagonist”に記載の方法を用いて製造した。スキーム３に関して、触媒、例えば三フッ化ホウ素エーテル錯体の存在下、ケトン３−ｉとＨ_２Ｎ−ＰＧ_２（ここで、ＰＧ_２は、例えば、ベンジルである。）の反応は、イミン３−ｉｉを提供する。ハロゲン化アロイルでの３−ｉｉのアシル化は、エナミン３−ｉｉｉを提供する。３−ｉｉｉの環化は、例えば炭酸カリウムのような無機塩基、および例えばトリフェニルホスフィンのようなリン配位子の存在下、例えば酢酸パラジウムのようなパラジウム触媒を用いて達成される。例えば、液体アンモニア中ナトリウムを用いるＰＧ_２ベンジル保護基の除去は、中間体３−ｖｉを提供する。
【０１７５】
式３−ｖｉの化合物を、さらに、ＰＧ_１がＢｏｃであるとき、ＴＦＡのような適する条件下、ＰＧ_１を脱保護し、次いでさらに、ピペリジン窒素を置換して合成し、スキーム１に記載の通りに式（ＩおよびＩｃ）の化合物を得ることができる。
【０１７６】
あるいは、ラクタム窒素を、初めに、ＮａＨのような塩基性条件下、Ｒ_９の適当なハロゲン化物と置換し、次いでＰＧ_１を脱保護し、上記の条件下で適する求電子剤とカップリングすることにより、式（ＩおよびＩｃ）（ここで、Ｒ_９は、アルキルである。）の化合物を得ることができる。
【０１７７】
スキーム４は、式（ＩおよびＩａ）の化合物（ここで、Ｗは、−Ｎ（Ｒ_９）−であり、ｎは１であり、Ｒ_２およびＲ_３は、水素である。）の合成のための別の条件を説明する。
【０１７８】
【化１０】

【０１７９】
スキーム４において４−ｉ型のアミンを、当技術分野で公知の方法から、および参考文献：Berney, D. and Jauner, T., Helvetica Chimica Acta 1975, 59, 74；Chiavarelli, S. et al., Gazzetta Chimica Italiana 1960, 90, 189;CN1535967 “Preparation of spirocyclic template 1,2,3,4−tetrahydro−spiro[isoquinoline−4,4’−piperidine] compounds”に見られる方法と同様の方法を用いて、製造することができる。スキーム４に関して、工程ａにおいて、２−アミノ位を、上記に記載の通りにＰＧ_２で保護する。その後、工程ｂにおいて、ＰＧ_１の除去を、上記に記載の通りに、ＰＧ_１がＢｏｃであるとき、例えば−１０℃で塩化メチレン中トリフルオロ酢酸を用いて達成する。４−ｉｉから式４−ｉｉｉの化合物への変換を、スキームＩに記載の通り、還元的アミノ化またはアルキル化により達成する。上記に記載の通りに、保護基ＰＧ_１の除去、次いで、２−窒素での誘導体化により、本発明の化合物を供する。あるいは、一連の脱保護および誘導体化を、４−ｉが４−ｖに変換され（工程ｄ）、次いで上記の通り工程ｂおよびｃを用いて本発明の化合物に変換する、スキームＩに示す通りに達成することができる。
【０１８０】
スキーム５は、式５−ｉの化合物から式（Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄ）の化合物への変換を説明する。
【０１８１】
【化１１】

【０１８２】
スキーム５に関して、式５−ｉの化合物は、式（Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄ）のさらなる化合物を製造するため、保持、脱保護と保持、または脱保護とさらなる合成の何れかを受け得る、保護された官能基で置換されるＲ_１を含む。故に、本明細書中に記載の方法を用いて、式５−ｉにおける保護基ＰＧの除去により、式５−ｉｉの化合物を提供する。例えば、Ｒ_１におけるＰＧがケタールであるとき、例えば、酢酸水溶液での加水分解は、対応する５−ｉｉ（ここで、Ｒ_１は、公知の条件下、例えば対応するオキシムまたはオキシムエーテルに変換され得るケトンを含む。）をもたらし、例に記載の通り（工程ｂ）、式５−ｉｉｉの化合物（ここで、Ｒ_１は、オキシムまたはオキシムエーテルである。）を提供する。さらなる例として、式５−ｉのＰＧが、Ｎ−ＰＧであるとき、保護基の除去は、公知の条件を用いて、アルキル、アシル、カルバモイルまたはスルホニル誘導体にさらに変換され得るアミンを提供し、式５−ｉｖの化合物（ここで、Ｒ_１は、アミン、アルキル、アシル、カルバモイルまたはスルホニル誘導体を含む。）を得る（工程ｃ）。
【０１８３】
ＩＶ．製剤、投与および使用
Ａ．薬学的に許容される組成物
本発明は、本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグをその範囲内に包含する。“薬学的に許容されるプロドラッグ”は、本発明の化合物の何らかの薬学的に許容される塩、エステル、エステルの塩、または他の誘導体を意味し、それらは、受容者に投与されることにより、（直接的または間接的に）本発明の化合物またはその活性代謝物もしくは残基を提供することができる。好ましいプロドラッグは、そのような化合物が哺乳動物に投与されるとき本発明の化合物の生物学的利用能を増加するか、または親種と比較して、生物学的区分への親化合物の送達を増強するものである。
【０１８４】
用語“薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクル”は、それと共に製剤される化合物の薬理学的活性を破壊しない、非毒性の担体、アジュバント、またはビヒクルを意味する。本発明の化合物に用いられ得る薬学的に許容される担体類、アジュバント類またはビヒクル類には、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンのような血清タンパク質、ホスフェートのような緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミンのような塩または電解質、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれるが、それらに限定されない。
【０１８５】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、薬学的に許容される無機および有機の酸および塩基に由来するものが含まれる。適する酸塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（palmoate）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩が含まれる。それ自体薬学的に許容されないが、シュウ酸のような他の酸を、本発明の化合物およびその薬学的に許容される酸付加塩を得るのに中間体として有用な塩の製造に用いることができる。
【０１８６】
適当な塩基に由来する塩には、アルカリ金属（例えば、ナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮ^＋（Ｃ_１−４アルキル）_４塩類が含まれる。本発明はまた、本明細書に記載の化合物の何れかの塩基性窒素含有基の四級化を意図する。水または油に溶解性または分散性の生成物を、かかる四級化により得ることができる。
【０１８７】
本発明の組成物を、経口、非経腸、吸入スプレーにより、局所、経直腸、経鼻的、口腔内、膣内または埋め込み容器により投与することができる。本明細書で用いる用語“非経腸的”には、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病巣内および頭蓋内注射または注入技術が含まれる。好ましくは、該組成物を、経口、腹腔内または静脈内に投与する。本発明の組成物の滅菌注射形態は、水性または油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液を、適する分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、当技術分野で公知の技術に従い製剤することができる。滅菌注射製剤はまた、非毒性の非経腸的に許容される希釈剤または溶媒中、滅菌注射溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール溶液であり得る。許容されるビヒクル類および溶媒類のうち用い得るものは、水、リンゲル溶液および等張食塩水である。さらに、滅菌不揮発性油を、溶媒または懸濁媒体として常套的に用いることができる。
【０１８８】
本目的に関して、合成モノまたはジグリセリドを含む何れかの無刺激性不揮発性油を用いることができる。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体のような脂肪酸は、オリーブ油またはヒマシ油のような天然の薬学的に許容される油、とりわけそれらのポリオキシエチル化型であるような、注射用の製剤に有用である。これらの油溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、例えばカルボキシメチルセルロース、またはエマルジョンおよび懸濁液を含む薬学的に許容される剤形の製剤に通常用いられる同様の分散剤を含んでいてよい。トゥイーンのような他の通常用いられる界面活性剤、スパン（Span）および他の乳化剤、または薬学的に許容される固体、液体もしくは他の剤形の製造に通常用いられる生物学的利用性のエンハンサーもまた、製剤の目的に用いることができる。
【０１８９】
本発明の薬学的に許容される組成物は、カプセル、錠剤、水性懸濁液または溶液を含むが、それらに限定されない何らかの経口的に許容される剤形で経口的に投与され得る。経口使用のための錠剤の場合、通常用いられる担体には、ラクトースおよびコーンスターチが含まれる。ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤をまた、典型的に添加する。カプセル形態での経口投与について、有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが含まれる。水性懸濁液が経口使用に必要なとき、活性成分を、乳化剤および懸濁化剤と併用する。要すれば、任意の甘味剤、香味剤または着色剤も添加してよい。
【０１９０】
あるいは、本発明の薬学的に許容される組成物を、直腸投与のための坐剤の形態で投与することができる。これらを、該薬物を、室温で固体であるが直腸温度で液体であり、故に直腸で溶解し、薬剤を放出し得る、適する無刺激性賦形剤と混合することにより製造することができる。かかる物質には、カカオ脂、蜜蝋およびポリエチレングリコールが含まれる。
【０１９１】
本発明の薬学的に許容される組成物はまた、とりわけ処置の標的が、眼、皮膚、または下部消化管の疾患を含む、局所適用により容易に到達可能な領域または臓器を含むとき、局所的に投与され得る。適する局所製剤は、これらの領域または臓器のそれぞれのために容易に製造される。
【０１９２】
下部消化管のための局所適用を、肛門坐剤形態（上記を参照のこと）または適する浣腸剤形態で行うことができる。局所的経皮パッチも、用いることができる。
【０１９３】
局所適用に関して、薬学的に許容される組成物を、１個以上の担体中に懸濁または溶解される活性成分を含む、適する軟膏に製剤することができる。本発明の化合物の局所投与のための担体には、鉱物油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋および水が含まれるが、それらに限定されない。あるいは、薬学的に許容される組成物を、１個以上の薬学的に許容される担体中に懸濁または溶解される活性成分を含む、適するローションまたはクリームに製剤することができる。適する担体には、鉱物油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれるが、それらに限定されない。
【０１９４】
点眼使用に関して、薬学的に許容される組成物を、塩化ベンザルコニウムのような保存剤と共にまたはなしで、等張のｐＨ調整滅菌食塩水の微粉化懸濁物として、または好ましくは等張のｐＨ調節滅菌食塩水の溶液として製剤することができる。あるいは、点眼使用に関して、薬学的に許容される組成物を、ワセリンのような軟膏に製剤することができる。
【０１９５】
本発明の薬学的に許容される組成物はまた、鼻エアロゾルまたは吸入により投与することができる。かかる組成物を、製剤分野でよく知られている技術に従い製造し、ベンジルアルコールまたは他の適する保存剤、生物学的利用性を増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の常套的可溶化剤または分散剤を用いて、食塩水の溶液として製造することができる。
【０１９６】
最も好ましくは、本発明の薬学的に許容される組成物は、経口投与用に製剤される。
【０１９７】
単一剤形に組成物を製造するために担体物質と組み合わされ得る本発明の化合物の量は、処置される宿主、投与の特定の形態に依存して変わり得る。好ましくは、組成物は、０．０１−１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投与量のモジュレーターが、これらの組成物を受容する患者に投与され得るように、製剤されるべきである。
【０１９８】
何らかの特定の患者のための特定の投与量および処置レジメンは、用いる特定の化合物の活性、年齢、体重、全身的健康、性別、食事、投与の時間、排出速度、薬物の組み合わせ、担当医の判断、および処置すべき特定の疾患の重症度を含む、様々な因子に依存して変化し得ることも理解されるべきである。組成物中の本発明の化合物の量はまた、組成物中の特定の化合物に依存して変化し得る。
【０１９９】
処置または予防すべき特定の状態または疾患に依存して、状態を処置または予防するために通常投与されるさらなる薬剤も、本発明の組成物中に存在していてよい。本明細書で用いる通り、特定の疾患または状態の処置または予防のために通常投与されるさらなる治療剤は、“処置すべき疾患、または状態に適当”として公知である。
【０２００】
好ましい態様に従い、式（Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄ）の化合物は、Ｍ_１、Ｍ_２およびＭ_４の選択的モジュレーターである。より好ましくは、式（Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄ）の化合物は、Ｍ_１および／またはＭ_４の選択的モジュレーターである。さらにより好ましくは、式（Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄ）の任意の化合物は、Ｍ_１の選択的モジュレーターである。または、好ましくは、式（Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄ）の任意の化合物は、Ｍ_４の選択的モジュレーターである。
【０２０１】
本発明者らは、ムスカリン受容体の活性を調節する本発明の化合物の能力は、ムスカリン受容体に対するこれらの化合物の親和性に由来すると考える。本発明者らは、かかる親和性は、ムスカリン受容体を活性にする（すなわち、アゴニスト）か、またはムスカリン受容体の活性を阻害すると考える。
【０２０２】
本明細書で用いる用語“選択的”は、他のムスカリン受容体サブタイプと比較したとき、１つのムスカリン受容体サブタイプを調節するある程度大きな能力を意味する。例えば、用語“選択的Ｍ_４アゴニスト”は、化合物のアゴニスト活性を有する他のムスカリン受容体サブタイプ（複数可）と比較したとき、Ｍ_４アゴニストとして作用するある程度大きな能力を有する化合物を意味する。
【０２０３】
別の態様に従い、本発明は、ヒトのような哺乳動物におけるムスカリン受容体により仲介される疾患を処置する方法であって、該哺乳動物に式（Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄ）の化合物、または本明細書に記載のその態様を含む組成物を投与する工程を含む方法を提供する。
【０２０４】
他の態様に従い、本発明は、ムスカリン受容体により仲介される疾患を処置する方法であって、該哺乳動物に式（Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄ）の化合物、または上記のその他の態様を含む組成物を投与する工程を含む方法を提供する。好ましくは、該疾患は、Ｍ_１により仲介されるか、または該疾患は、Ｍ_４により仲介される。
【０２０５】
さらに他の態様に従い、本発明は、患者において疾患を処置するまたは疾患の重症度を軽減する方法を提供し、ここで、該疾患は、認識障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、肥満、アルツハイマー病、血管性痴呆のような様々な認知症、統合失調症、躁病、双極性障害を含む精神病、急性および慢性症候群を含む疼痛状態、ハンチントン舞踏病、フリードライヒ失調症、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、ダウン症候群、ピック病、臨床的うつ病、パーキンソン病を含むＣＮＳ由来の病状、緑内障における眼内圧の低下およびシェーグレン症候群を含むドライアイおよびドライマウスの処置のような末梢障害から選択され、該方法が、該患者を本発明の化合物と接触させる工程を含む。
【０２０６】
別の態様に従い、本発明は、患者において疾患を処置するまたは重症度を軽減する方法を提供し、該疾患は、疼痛、精神病（統合失調症、幻覚および妄想を含む）、アルツハイマー病、パーキンソン病、緑内障、徐脈（bradhycardia）、胃酸分泌、喘息、またはＧＩ障害（GI disturbance）から選択される。
【０２０７】
好ましい態様に従い、本発明は、精神病、アルツハイマー病、疼痛、またはパーキンソン病の処置またはそれらの重症度の軽減に有用である。
本明細書中に引用される全ての参考文献は、参照により本明細書中に包含される。
【０２０８】
ＩＶ．製造法および実施例：
本明細書に記載の本発明をより十分に理解し得るために、以下の実施例を記載する。これらの実施例は、説明の目的だけであり、いかなる方法においても本発明を制限すると解釈されてはならないことが理解されるべきである。
【０２０９】
製造法Ａ：エチル４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化１２】

【０２１０】
１．０当量の４−ピペリジンメタノール（１０．００ｇ、８６．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３５０ｍＬ）中に溶解させ、氷冷Ｈ_２Ｏ浴中で冷却し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中１．０５当量のエチルクロロホルメート（９．８９ｇ、９１．１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、次いでジクロロメタン（５０ｍＬ）中１．０当量のトリエチルアミン（８．７８ｇ）の溶液をさらに滴下した。反応物を、約０℃で１５分間撹拌し、その後、室温で１０分間撹拌した。反応物を、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）で希釈し、順に（各１５０ｍＬ）のＨ_２Ｏ、０．１Ｎ ＨＣｌ（水溶液）（×２）、飽和塩水で洗浄し、その後乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過した。ろ液を真空で濃縮し、粘性で淡青色がかった緑色の油として１５．６０ｇのエチル ４−（ヒドロキシメチル）−ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。¹H−NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.15 (br m, 2H), 4.09 (q,J＝7.1 Hz, 2H), 3.46 (d, J＝6.4 Hz, 2H), 2.72 (br t, J＝12.4 Hz, 2H), 2.07 (s, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.63 (m, 1H), 1.23 (t, J＝7.2 Hz, 3H), 1.12 (m, 2H); LC/MS [M＋H]^＋ m/z 188.0、保持時間１．５６分（１０−９９％ＣＨ_３ＣＮ−Ｈ_２Ｏ勾配、０．１％ＴＦＡ含有、５分）。
【０２１１】
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中１．２当量の塩化オキサリル（１２．６９ｇ、０．１０ｍｏｌ）の溶液を、約−７８℃まで冷却し、窒素下で、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中２．４当量の無水ジメチルスルホキシド（１５．６３ｇ、０．２０ｍｏｌ）の溶液を滴下した。添加完了の１５分後、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中１．０当量のエチル ４−（ヒドロキシメチル）−ピペリジン−１−カルボキシレート（１５．６０ｇ、８３．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。添加完了の３０分後、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中３．０当量のトリエチルアミン（２５．３０ｇ、０．２５ｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応物を室温まで温めた。反応物を室温で１時間撹拌し、その後、飽和重炭酸ナトリウム（５００ｍＬ）でクエンチする。層を分離し、水層をジクロロメタン（２００ｍＬ）で一度抽出する。集めた有機層をＨ_２Ｏ（３×１００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（１×１００ｍＬ）および飽和塩水で洗浄し、その後乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、粘性の琥珀油として１３．８４ｇのエチル ４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレートを得た。¹H−NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.64 (s, 1H), 4.10 (q, J＝7.2 Hz, 2H), 4.00 (br m, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 1.87 (br m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.23 (t, J＝7.0 Hz, 3H)。
【０２１２】
製造法Ｂ：エチル ４−ホルミル−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化１３】

【０２１３】
ジイソプロピルアミン（３．１４ｍＬ；２２．２３ｍｍｏｌ；１．１当量）を、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中に溶解し、−７８℃まで冷却した。その後、ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ；８．８９ｍＬ；２２．２３ｍｍｏｌ；１．１当量）を添加し、溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。エチル １−ベンジルピペリジン−４−カルボキシレート（５ｇ；２０．２１ｍｍｏｌ；１当量）を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中に溶解し、ＬＤＡ溶液に−７８℃で添加した。溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、ヨードメタン（１．３２ｍＬ；２１．２２ｍｍｏｌ；１．０５当量）を添加した。溶液を、ゆっくり室温まで温め、室温で１時間撹拌した。その後、水（１００ｍＬ）を反応物に添加し、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、油として生成物（５．０ｇ）を得た。生成物は、分析的に純粋であって、さらに精製することなく用いた。LC/MS m/z [M＋H]^＋ 262.0、保持時間１．７８分。（１０−９９％ＣＨ_３ＣＮ−Ｈ_２Ｏ勾配、０．０３％ＴＦＡ含有、５分）。¹H−NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.24−7.14 (m, 5H), 4.08 (q, J＝7.1 Hz, 2H), 3.40 (s, 2H), 2.60−2.57 (m, 2H), 2.08−2.02 (m, 4H), 1.47−1.40 (m, 2H), 1.17 (t, J＝7.1 Hz, 3H), 1.10 (s, 3H）。
【０２１４】
１−ベンジル−４−メチルピペリジン−４−カルボキシレート（５．０ｇ；１９．１５ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ_２Ｏ（５０ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却した。ＬｉＡｌＨ_４（１．０ｇ；２６．３ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと少しずつ溶液に添加した。添加の完了後、溶液をゆっくりと室温まで温め、１時間撹拌した。溶液を０℃まで冷却し、ゆっくりと１Ｎ ＮａＯＨ（６ｍＬ）でクエンチした。得られた白色沈殿をろ過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、油として生成物（３．９ｇ）を得、それをさらに精製することなく用いた。LC/MS m/z [M＋H] 220.0、保持時間０．６４分（１０−９９％ＣＨ_３ＣＮ−Ｈ_２Ｏ勾配、０．０３％ＴＦＡ含有、５分）。¹H−NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.25−7.16 (m, 5H), 3.46 (s, 2H), 3.30 (d, J＝3.9 Hz, 2H), 2.51−2.46 (m, 2H), 2.26−2.20 (m, 2H), 1.52−1.45 (m, 3H), 1.30−1.25 (m, 2H), 0.87 (s, 3H)。
【０２１５】
（１−ベンジル−４−メチルピペリジン−４−イル）メタノール（３．９ｇ；１７．８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に溶解し、ＮＨ_４ＣＯ_２Ｈ（１２．５ｇ；１７８．０ｍｍｏｌ）を添加した。その後、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、湿潤；５．５ｇ）を添加し、システムを窒素でフラッシュし、次いで水素でフラッシュした。反応物を、室温で一晩（１８時間）撹拌し、その後セライトパッドを通してろ過した。溶媒を、高真空下で除去し、アミノアルコールとＮＨ_４ＣＯ_２Ｈの混合物である固体を得た。粗生成物（ＮＨ_４ＣＯＯＨとの混合物として２．４ｇ）を、さらに精製することなく次工程に用いた。LC/MS m/z [M＋H]^＋ 130.0、保持時間０．３５分（１０−９９％ＣＨ_３ＣＮ−Ｈ_２Ｏ勾配、０．０３％ＴＦＡ含有、５分）。¹H−NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.17 (s, 2H), 3.03−2.98 (m, 2H), 2.95−2.88 (m, 2H), 1.64−1.57 (m, 2H), 1.36−1.31 (m, 2H), 0.89 (s, 3H)。
【０２１６】
（４−メチルピペリジン−４−イル）メタノール（２．４ｇ、アミノアルコールとＮＨ_４ＣＯ_２Ｈの混合物）を、ＤＣＭ（７０ｍＬ）中に懸濁した。その後、Ｅｔ_３Ｎ（５ｍＬ；３７．２ｍｍｏｌ）を添加し、次いでエチルクロロホルメート（１．０５ｍＬ、１３ｍｍｏｌ、１．４当量）を少しずつ滴下した。室温で１時間後、１Ｎ ＨＣｌ（７０ｍＬ）を添加し、層を分けた。水層をＤＣＭ（７０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、高圧下で濃縮した。生成物（２工程で１．７ｇ）を、油として分析的に純粋に得、さらに精製することなく用いた。LC/MS m/z [M＋H]^＋ 202.2、保持時間１．８９分（１０−９９％ＣＨ_３ＣＮ−Ｈ_２Ｏ勾配、０．０３％ＴＦＡ含有、５分）。¹H−NMR (400 MHz, DMSO−d₆) δ 4.05 (q, J＝7.1 Hz, 2H), 3.66 (dt, J＝13.6, 4.7 Hz, 2H), 3.32 (s, 2H), 3.11 (t, J＝5.2 Hz, 1H), 3.11 (dd, J＝23.9, 3.5 Hz, 1H), 1.44−1.37 (m, 3H), 1.26−1.22 (m, 2H), 1.19 (t, J＝7.1 Hz, 3H), 0.93 (s, 3H)。
【０２１７】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（３０ｍＬ）および塩化オキサリル（０．８８ｍＬ；１０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を−７８℃まで冷却し、ＤＭＳＯ（１．１９ｍＬ；１６．８８ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を−７８℃で２０分間撹拌し、その後、エチル ４−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（１．７ｇ；８．４４ｍｍｏｌ、１０ｍＬのＤＣＭ中に溶解した）で処理した。溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、その後、Ｅｔ_３Ｎ（３．５３ｍＬ；２５．３２ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を−７８℃で２０分間撹拌し、その後、ゆっくりと室温まで温め、室温でさらに２時間撹拌した。その後、溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、層を分けた。有機層を塩水で洗浄し（５０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、油として１．６ｇの生成物を得、それをさらなる精製なしに用いた。LC/MS m/z [M＋H]^＋ 200.0、保持時間２．２３分（１０−９９％ＣＨ_３ＣＮ−Ｈ_２Ｏ勾配、０．０３％ＴＦＡ含有、５分）。¹H−NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.40 (s, 1H), 4.06 (q, J＝7.1 Hz, 2H), 3.66 (dt, J＝13.6, 4.7 Hz, 2H), 3.09 (dd, J＝10.1, 3.5 Hz, 1H), 3.06 (dd, J＝10.2, 3.4 Hz, 1H), 1.86 (dt, J＝13.6, 4.4 Hz, 2H), 1.42−1.30 (m, 2H), 1.19 (t, J＝7.1 Hz, 3H), 1.02 (s, 3H）。
【０２１８】
製造法Ｃ：ベンジル ３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートの合成
【化１４】

【０２１９】
トロピノン（１０．０ｇ；７１．８４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（６０ｍＬ）中に溶解し、１−クロロエチルクロロホルメートＡＣＥ−Ｃｌ（１４．５ｍＬ；１９．１１ｇ；１３３．７ｍｍｏｌ）で少しずつ処理した。反応物を、室温で一晩撹拌し、その後、Ｅｔ_２Ｏ（４００ｍＬ）で希釈し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、粗クロロエチルカルバメートを得た。この化合物を、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中に入れ、室温で１時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮し（５５℃）、ＨＣｌ塩として粗デスメチルトロピノンを得た（黄褐色固体、１１．４ｇ、収率９８％）。粗物質を、アセトニトリルから再結晶し、白色結晶性固体として純粋な生成物を得た（５ｇ）。¹H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.00 (br s, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.02 (dd, J＝17.1, 4.3 Hz, 2H), 2.40 (d, J＝16.7 Hz, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.79 (dd, J＝15.0, 6.9 Hz, 2H)。
【０２２０】
８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン（５．１０ｇ；３１．５５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中に溶解し、ベンジルクロロホルメート（４．２９ｍＬ；５．１１ｇ；２９．９８ｍｍｏｌ）で処理し、ＤＩＰＥＡ（１６．４８ｍＬ；１２．２３ｇ；９４．６６ｍｍｏｌ）を、少しずつ滴下した（発熱反応）。得られた透明溶液を、室温で３０分間撹拌し、その後ＣＨ_２Ｃｌ_２１００ｍＬで希釈した。有機層を、１Ｎ ＨＣｌで洗浄し（２×１００ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を得た（７．２ｇ）。¹H−NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.38 (m, 5H), 5.22 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.38 (d, J＝15.9 Hz, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.71 (dd, J＝15.0, 7.2 Hz, 2H)。
【実施例】
【０２２１】
実施例１：エチル ４−（３−オキソ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物番号３１４）
【化１５】

【０２２２】
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中２−ブロモ安息香酸（２０．１２ｇ、０．１ｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、８０ｍＬ）と共に滴下した。混合物をこの温度で３０分間撹拌し、次いでＴＨＦ（１００ｍＬ）中Ｎ−ベンジルピペリジン−４−オン（２６ｇ、１３７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。得られた混合物を、−７８℃で３０分間撹拌し、その後、室温まで温め、一晩撹拌した。反応を水（１００ｍＬ）でクエンチし、得られた混合物をエーテルで洗浄した（１００ｍＬ）。水層を１時間還流し、その後、ｐＨ２．５まで酸性化した。混合物をＣＨＣｌ_３で抽出し（３×５０ｍＬ）、合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮乾固し、１’−ベンジル−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン １ｂを得た（６ｇ）。
【０２２３】
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中、１’−ベンジル−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン １ｂ（６ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、１−クロロエチルクロロホルメート（２．９ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を、２５℃で５時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮乾固した。残渣をメタノール中に溶解し、混合物を３０分間加熱還流した。混合物を濃縮乾固し、エーテルを添加した。沈殿した固体をろ過により集め、エーテルで洗浄し、空気中で乾燥させ、３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン １ｃをそのＨＣｌ塩として得た（３．６ｇ）。¹H−NMR (400 MHz, DMSO−d₆) δ 9.16 (br, 2 H), 7.86−7.81 (m, 2 H), 7.63 (t, J＝7.6 Hz, 1 H), 7.56 (d, J＝7.2 Hz, 1 H), 3.39−3.42 (m, 2 H), 3.11−3.14 (m, 2 H), 2.47−2.48 (m, 2 H), 1.85 (d, J＝14.4 Hz, 2 H)。MS (ESI) m/z (M＋H^＋): 203.24。
【０２２４】
３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン 塩酸塩 １ｃ（２．７ｇ、１１．０５ｍｍｏｌ）およびエチル ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１．４６ｇ、１３．２６ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬフラスコに添加し、無水ジクロロエタン５．０ｍＬ中に溶解し、トリエチルアミン（２３３ｕＬ、１．６８ｍｍｏｌ）および氷酢酸（２００ｕＬ、３．３６ｍｍｏｌ）で処理し、透明な淡琥珀色の溶液として生成物を得た。その後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（４．６８ｇ、２２．１０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。フラスコを窒素でフラッシュし、堅く密封し、約４０時間撹拌した。反応物を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、１．０Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）、５０％飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）、および塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、約１００ｍＬまで濃縮した。Silicycle社の酸塩化物レジンを添加し（２．５当量）、次いで、過剰量のトリエチルアミンを添加し、溶液を１時間撹拌し、その後、全ての残りの出発アミンを除いた。レジンをろ過し、有機層を上記の通りに処理し、透明油として遊離塩基を得た。該油を、１：１のエーテル／ヘキサン中に入れ、１．０当量のエーテルＨＣｌで処理し、ろ過およびヘキサン洗浄後、オフホワイト色の固体を得た（３５０ｍｇ）。固体を、最少量のアセトニトリル（１ｍＬ）中に入れ、エーテル（１５ｍＬ）を用いて粉砕し、白色固体を得、それをろ過し、エーテルで洗浄し、真空乾燥させ、３３０ｍｇのエチル ４−（３−オキソ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート塩酸塩を白色固体として得た。LC/MS m/z [M＋H]^＋ 359.2、保持時間１．６３分（１０−９９％ＣＨ_３ＣＮ−Ｈ_２Ｏ勾配、０．０５％ＴＦＡ含有、５分）。¹H−NMR (400 MHz, DMSO−d₆) δ 11.21 (s, 1H), 7.89 (d, J＝7.6 Hz, 1H), 7.87 (dt, J＝10.3, 3.8 Hz, 1H), 7.67 (dt, J＝10.2, 3.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J＝7.6 Hz, 1H), 4.14 (d, J＝12.5 Hz, 2H), 4.06 (q, J＝7.1 Hz, 2H), 3.62 (d, J＝11.1 Hz, 2H), 3.56−3.49 (m, 1H), 3.24 (q, J＝11.2 Hz, 2H), 2.82 (dt, J＝19.7, 7.2 Hz, 4H), 2.19 (d, J＝11.4 Hz, 2H), 1.99 (d, J＝14.4 Hz, 2H), 1.67 (q, J＝12.2 Hz, 2H), 1.20 (t, J＝7.1 Hz, 3H)。
【０２２５】
実施例２：エチル ４−（２−ベンジル−３−オキソスピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物番号２０）
【化１６】

【０２２６】
１０％パラジウム炭素（１ｇ）を、エタノール（５０ｍＬ）中、２−ベンジル−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソインドリン−１，４’−ピリジン］−３−オン ２ａ（２ｇ、６．９ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（８．７ｇ、１３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を、３時間加熱還流し、その後、室温まで冷却した。溶液をセライトを通してろ過し、ろ液を濃縮し、白色固体を得た。該固体を酢酸エチルで洗浄し（４×２５ｍＬ）、洗浄物を濃縮し、２−ベンジルスピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−３−オン ２ｂを黄色油として得た（２．０ｇ、９９％）。FIA m/z [M＋H]^＋ 293。
【０２２７】
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２１ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を、室温で、１，２−ジクロロエタン（０．５ｍＬ）中、２−ベンジルスピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（２０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、エチル ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．０６ｍＬ、０．２０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を、３５℃で２４時間撹拌した。アセトニトリル／水（１：１、５ｍＬ）の溶液を添加し、黄色沈殿をろ過し、有機層を蒸発させた。生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製し（５−７０％ＣＨ_３ＣＮ−Ｈ_２Ｏ勾配、０．０５％ＴＦＡ含有、１５分）、エチル ４−（２−ベンジル−３−オキソスピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートをＴＦＡ塩として得た。LC/MS m/z [M＋H]^＋ 448.0、保持時間２．５分（１０−９０％ＣＨ_３ＣＮ−Ｈ_２Ｏ勾配、０．０５％ＴＦＡ含有、５分）。¹H−NMR (500MHz, CD₃OD) δ 7.95(d, 2H), 7.43(t, 1H), 7.66(t,1H), 7.31(d, H), 7.20(m, 1H), 4.84(brs,2H), 4.33(s, 2H), 4.14(q, 2H), 3.62(m, 2H), 3.59(m, 3H), 2.90(m, 2H), 2.60(m, 2H), 2.20(m, 2H), 1.72(m, 4H), 1.26(t, 3H)。
【０２２８】
実施例３：１’−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−イルメチル）スピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（化合物番号２６７）
【化１７】

【０２２９】
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）中、スピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−３−オン ３ａ（２０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルバルデヒド（１８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、混合物を室温で６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製し（５−７０％ＣＨ_３ＣＮ−Ｈ_２Ｏ勾配、０．０５％ＴＦＡ含有、１５分）、化合物番号２６７を得た。LC/MS m/z [M＋H]^＋ 309.0、保持時間１．７分（１０−９０％ＣＨ_３ＣＮ−Ｈ_２Ｏ勾配、０．０５％ＴＦＡ含有。５分）。
【０２３０】
実施例４：（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル ３−（２−（ジメチルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（化合物番号４８）
【化１８】

【０２３１】
ｔｅｒｔ−ブチル １Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−２（３Ｈ）−カルボキシレート ４ａ（２．８０ｇ、８．２６３ｍｍｏｌ）およびベンジル ３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（２．０１４ｇ、７．７６７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（１０ｍＬ）およびＤＭＥ（１０ｍＬ）の混合物中に溶解し、窒素雰囲気下に置いた。トリエチルアミン（１．１４９ｍＬ、８３４．５ｍｇ、８．２６３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、Ｔｉ（Ｏ^ｉＰｒ）_４（７．２ｍＬ、６．９ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、室温で６０時間撹拌した。反応混合物を、３０ｍＬ ＭｅＯＨで希釈し、−４０℃から−５０℃まで冷却した。ＮａＢＨ_４（１．２２３ｇ、３３．０５１ｍｍｏｌ、４．０当量）を、３０分かけて少しずつ添加し、反応物を泡がなくなるまで（約３時間）−４０℃で撹拌し、室温までゆっくりと温め、２時間撹拌した。粘性の懸濁液をセライトパッドを通してろ過し、ろ過ケイクをＭｅＯＨ（２×３０ｍＬ）およびＥｔ_２Ｏ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を、対応する層に分離し、水層をＥｔ_２Ｏで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を白色泡状物として得た。反応していない出発物質を、ＣＨ_３ＣＮ（３０ｍＬ）中に該粗生成物を懸濁し、その後、エチルクロロホルメート（１ｍＬ）およびトリエチルアミン（２ｍＬ）で処理することにより、対応するエチルカルバメートに変換した。１０分後、混合物をＥｔ_２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（３００ｍＬ）に注いだ。二相性の懸濁液をろ過し、沈殿を１Ｎ ＨＣｌ（２×３０ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（２×３０ｍＬ）およびＥｔ_２Ｏ（３×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、ｔｅｒｔ−ブチル １’−（８−（ベンジルオキシカルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−２（３Ｈ）−カルボキシレート ４ｂを塩酸塩として得た（２．７ｇ、収率５６％）。LC/MS m/z [M＋H]^＋ 546.4、保持時間２．９２分（１０−９９％ＣＨ_３ＣＮ−Ｈ_２Ｏ勾配、０．０５％ＴＦＡ含有、５分）。
【０２３２】
ｔｅｒｔ−ブチル １’−（８−（ベンジルオキシカルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−２（３Ｈ）−カルボキシレート ４ｂ（２．７００ｇ、４．６３８ｍｍｏｌ）を、メタノール（３０ｍＬ）中に溶解し、１０％湿式Ｐｄ／Ｃ（２．７ｇ）およびＮＨ_４ＣＯＯＨ（５．８４４ｇ、９２．７５６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、空のバルーン下（通気をよくするため）で、しっかりと一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳ分析が、所望の生成物への完全な変換を示す。反応混合物を、窒素雰囲気下でセライトパッドを通してろ過し、ろ過ケイクをメタノールで洗浄した（４×３０ｍＬ）。ろ液を濃縮し、粗生成物を得、それを、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）の混合物中に入れた。いくつかの生成物が、両方の層に溶解せずに残る。二相性の混合物をろ過し、沈殿をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、一晩真空乾燥させ、１．０１ｇの純粋なｔｅｒｔ−ブチル １’−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−２（３Ｈ）−カルボキシレート ４ｃを得た。ろ液を、層を分離し、水層をＥｔ_２Ｏ（１００ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、さらなる生成物４ｃを得た（６００ｍｇ）。LC/MS m/z [M＋H]^＋ 412.4、保持時間２．１６分（１０−９９％ＣＨ_３ＣＮ−Ｈ_２Ｏ勾配、０．０５％ＴＦＡ含有、５分）。
【０２３３】
ｔｅｒｔ−ブチル １’−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−２（３Ｈ）−カルボキシレート ４ｃ（２０５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ_２Ｏ（１０ｍＬ）中に懸濁し、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル カルボノクロリダート（１５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ、３当量）で処理した。反応物を室温で３０分間撹拌し、その後、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で処理した。相を分離し、水相を、固形ＫＯＨの添加により塩基性ｐＨとし、得られた懸濁物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、粗ｔｅｒｔ−ブチル １’−（８−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）カルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−２（３Ｈ）−カルボキシレート ４ｄを無色の粘性油として得た（２３０ｍｇ、８８％収率）。LC/MS m/z [M＋H]^＋ 526.2、保持時間２．５４分（１０−９９％ＣＨ_３ＣＮ−Ｈ_２Ｏ勾配、０．０５％ＴＦＡ含有、５分）。
【０２３４】
ｔｅｒｔ−ブチル−１’−（８−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）カルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−２（３Ｈ）−カルボキシレート ４ｄ（２３０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１当量）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（４ｍＬ）で処理した。反応物を、ＬＣ／ＭＳで測定して出発物質が完全に消費されるまで（約１時間）室温で撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、固形ＫＯＨの添加により塩基性のｐＨとした。水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×５０ｍＬ）およびＥｔ_２Ｏ（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、粗（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル ３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（１７１ｍｇ、９２％収率）を得て、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。
【０２３５】
（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル ３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）中に溶解し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００μＬ）中塩化ジメチルカルバモイル（２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。ジイソプロピルエチルアミン（２０μＬ、１４．８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られる混合物を、室温で１０分間立てておき、その後ＬＣ／ＭＳ（１０−９９％ＣＨ_３ＣＮ−Ｈ_２Ｏ勾配、０．０３％ＴＦＡ含有、９分）により精製し、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル ３−（２−（ジメチルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートを得た。LC/MS m/z [M＋H]^＋ 497.4、保持時間２．１５分（１０−９９％ＣＨ_３ＣＮ−Ｈ_２Ｏ勾配、０．０５％ＴＦＡ含有、５分）。
【０２３６】
実施例５：エチル ３−（２−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（化合物番号１９７）
【化１９】

【０２３７】
ｔｅｒｔ−ブチル １Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−２（３Ｈ）−カルボキシレート ５ａ（２．０７１ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）およびエチル ３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（１．５１ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬの丸底フラスコ中、無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解し、トリエチルアミン（６１８ｍｇ、６．１１ｍｍｏｌ）で処理し、次いでチタンテトライソプロポキシド（５．２１ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を、窒素下、室温で２１時間撹拌し、その後、ドライアイス／イソプロパノール浴中で−４０℃まで冷却し、メタノール（１０ｍＬ）でクエンチした。反応物を、同じ温度で数分間撹拌し、水素化ホウ素ナトリウム（４６２ｍｇ、１２．２ｍｍｏｌ）で一度に処理した。反応物を、−４０℃で３０分間撹拌し、その後、室温まで温めた。その後、反応物を１Ｎ ＮａＯＨ（１２ｍＬ）で処理し、メタノール（５０ｍＬ）で希釈し、室温で１０分間しっかりと撹拌した。反応物をセライトを通してろ過し、固体をジクロロメタンですすいだ（４×２５ｍＬ）。ろ液をＨ_２Ｏ、飽和塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過した。ろ液を、減圧下で濃縮し、３．６４１ｇのｔｅｒｔ−ブチル １’−（８−（エトキシカルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−２（３Ｈ）−カルボキシレート ５ｂを淡黄色油として得た。LC/MS m/z [M＋H]^＋ 484.3、保持時間２．３２分（１０−９９％ＣＨ_３ＣＮ−Ｈ_２Ｏ勾配、０．０５％ＴＦＡ含有、５分）。
【０２３８】
粗ｔｅｒｔ−ブチル １’−（８−（エトキシカルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−２（３Ｈ）−カルボキシレート ５ｂ（３．６４１ｇ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）で処理した。反応物を室温で４５分間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。得られた油を、アセトニトリル中に再溶解し、減圧下で再濃縮し、２Ｎ ＮａＯＨ（２５ｍＬ）で処理し、ジクロロメタンで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた抽出物を飽和ＮａＨＣＯ_３、飽和塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、２．５５ｇの粗エチル ３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート ５ｃを淡黄色油として得、それを室温で一晩立てておき固化した。LC/MS m/z [M＋H]^＋ 384.2、保持時間１．３４分（１０−９９％ＣＨ_３ＣＮ−Ｈ_２Ｏ勾配、０．０５％ＴＦＡ含有、５分）。¹H−NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.60 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.29 (t, J＝7.3 Hz, 1H), 7.19 (t, J＝7.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J＝7.5 Hz, 1H), 6.06 (br s, 2H), 4.37 (br s, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.12 (q, J＝7.1 Hz, 2H), 3.47 (m, 3H), 3.24 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 1.96 (m, 8H), 1.71 (m, 2H), 1.26 (t, J＝7.1 Hz, 3H)。
【０２３９】
粗エチル ３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート ５ｃ（１．００ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（１２ｍＬ）中に溶解し、氷／Ｈ_２Ｏ浴中で冷却し、無水ジクロロメタン（２ｍＬ）中塩化アセチル（２１４ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。その後、反応物を、無水ジクロロメタン（２ｍＬ）中１．１当量のトリエチルアミン（２８９ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、氷／Ｈ_２Ｏ浴中で３０分間撹拌した。反応物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、５０％飽和ＮａＨＣＯ_３（３×２０ｍＬ）、飽和塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、１．０６３ｇの粗生成物を淡黄色油として得た。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（２−９９％ＣＨ_３ＣＮ−Ｈ２Ｏ勾配、０．０３％ＴＦＡ含有、１５分）により精製した。合わせた純粋画分を、減圧下で濃縮し、１Ｎ ＮａＯＨ（２５ｍＬ）で処理した。生成物をジクロロメタンで抽出し（２×５０ｍＬ）、合わせた抽出物を飽和塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、濃縮した。遊離塩基を、無水ジエチルエーテル（〜１０ｍＬ）中に溶解し、１．０当量のＨＣｌ（５００μＬ、２ＮエーテルＨＣｌ）で処理した。懸濁液を氷／Ｈ_２Ｏ浴中で冷却し、ろ過し、Ｅｔ_２Ｏですすぎ（３×１０ｍＬ）、乾燥させ、エチル ３−（２−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートを得た。LC/MS m/z [M＋H]^＋ 426.2、保持時間１．８９分（１０−９９％ＣＨ_３ＣＮ−Ｈ_２Ｏ勾配、０．０５％ＴＦＡ含有、５分）。¹H−NMR (400 MHz, DMSO−d₆) δ 10.88 (br s, 1 H), 7.46 (d, J＝7.5 Hz, 1 H), 7.23 (m, 3 H), 4.70 (s, 2 H), 4.25 (br s, 2H), 4.05 (br q, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.78 (m, 1 H), 3.46 (m, 3H), 3.12 (br m, 2H), 2.46 (br m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.12 (br s, 2H), 1.87 (br m, 4H), 1.69 (br m, 4H), 1.21 (t, J＝7.1 Hz, 3H)。
【０２４０】
実施例６：１−（１’−（４−（エトキシイミノ）シクロヘキシル）−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−２（３Ｈ）−イル）エタノン（化合物番号１９６）
【化２０】

【０２４１】
ｔｅｒｔ−ブチル ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート ６ａ（２．１２８ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）中に溶解し、氷Ｈ_２Ｏ浴中で冷却し、無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中塩化アセチル（５１８ｍｇ、６．５９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。その後、反応物を、無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中トリエチルアミン（１．３３５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の溶液で滴下した。反応物を、氷Ｈ_２Ｏ浴中１５分間撹拌し、その後、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ_３（３×）、飽和塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、粗ｔｅｒｔ−ブチル ２−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート ６ｂを無色油として得た（２．７３２ｇ、定量的収率）。LC/MS m/z [M＋H]^＋ 345.2、保持時間２．９８分（１０−９９％ＣＨ_３ＣＮ−Ｈ_２Ｏ勾配、０．０５％ＴＦＡ含有、５分）。
【０２４２】
ｔｅｒｔ−ブチル ２−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート ６ｂ（２．７３２ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解し、氷Ｈ_２Ｏ浴中で冷却し、氷冷トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）でゆっくりと処理し、約０℃で３０分間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、アセトニトリル中に再溶解し、再濃縮した。得られた油を、氷Ｈ_２Ｏ浴中で冷却し、１Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）でゆっくりと処理し、ジクロロメタンで抽出した（２×１００ｍＬ）。集めた抽出物を、Ｈ_２Ｏ、飽和塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られる遊離塩基を、無水ジエチルエーテル（５０ｍＬ）および無水エタノール（３ｍＬ）中に溶解し、少し過剰量のエーテル中１Ｎ ＨＣｌ（６．５ｍＬ）を滴下した。得られた懸濁液を、エーテル（３０ｍＬ）で希釈し、室温で１０分間しっかりと撹拌した。沈殿をろ過し、エーテル（２×１０ｍＬ）およびヘキサン（２×１０ｍＬ）ですすぎ、減圧下で乾燥させ、１−（１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−２（３Ｈ）−イル）エタノン ６ｃを対応するＨＣｌ塩として得た（１．６４０ｇ、９３％収率）。LC/MS m/z [M＋H]^＋ 245.2、保持時間１．３６分（１０−９９％ＣＨ_３ＣＮ−Ｈ_２Ｏ勾配、０．０５％ＴＦＡ含有、５分）。
【０２４３】
１−（１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−２（３Ｈ）−イル）エタノン ６ｃ（３００ｍｇ；１．０６８ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（２５０ｍｇ；１．６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（５ｍＬ）中に溶解し、ＴＥＡ（１４８ｕＬ；１０７ｍｇ；１．０６８ｍｍｏｌ）で処理した。１０分後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（４５２ｍｇ；２．１３ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＡｃＯＨ（６１ｕＬ；６４ｍｇ；１．０６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で７５時間撹拌した。反応物を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の添加によりクエンチし、２４時間撹拌した。得られる懸濁物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を添加した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。得られる油を、Ｅｔ_２Ｏ中に溶解し、過剰量のエーテル中１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）で処理した。得られる懸濁液をろ過し、沈殿をエーテルで洗浄し（３×２０ｍＬ）、乾燥させ、１−（１’−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−２（３Ｈ）−イル）エタノン ６ｄの塩酸塩を得た（３８２ｍｇ、８５％収率）。LC/MS m/z [M＋H]^＋ 385.2、保持時間１．７分（１０−９９％ＣＨ_３ＣＮ−Ｈ_２Ｏ勾配、０．０５％ＴＦＡ含有、５分）。
【０２４４】
１−（１’−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−２（３Ｈ）−イル）エタノン ６ｄ（３５０ｍｇ；０．８３ｍｍｏｌ）を、８０％ＡｃＯＨ水溶液（２０ｍＬ）中に溶解し、該溶液を一晩還流した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、氷浴上で冷却し、固形ＫＯＨの添加により中和した。得られる懸濁液を、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、粗４−（２−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）シクロヘキサノン ６ｅ（２００ｍｇ、７０％収率）を白色泡状物として得た。LC/MS m/z [M＋H]^＋ 341.0、保持時間１．４７分（１０−９９％ＣＨ_３ＣＮ−Ｈ_２Ｏ勾配、０．０５％ＴＦＡ含有、５分）。
【０２４５】
４−（２−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）シクロヘキサノン ６ｅ（１００ｍｇ；０．２９ｍｍｏｌ）を、ピリジン（１ｍＬ）中に溶解し、Ｏ−エチルヒドロキシアミン塩酸塩（３４ｍｇ；０．３５ｍｍｏｌ）で処理した。バイアルを密封し、６０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＤＭＳＯ（２ｍＬ）中に溶解し、ＬＣ／ＭＳ（１０−９９％ＣＨ_３ＣＮ−Ｈ_２Ｏ勾配、０．０５％ＴＦＡ含有、９分）により精製し、１−（１’−（４−（エトキシイミノ）シクロヘキシル）−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−２（３Ｈ）−イル）エタノンを得た。LC/MS m/z [M＋H]^＋ 384.4、保持時間１．８０分（１０−９９％ＣＨ_３ＣＮ−Ｈ_２Ｏ勾配、０．０５％ＴＦＡ含有、５分）。¹H−NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.69 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 7.26 (t, J＝7.3 Hz, 1H), 7.19−7.15 (m, 1 H), 7.01 (d, J＝7.5 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.00 (q, J＝7.0 Hz, 2H), 3.79 (dd, J＝13.4, 18.1 Hz, 2H), 3.41 (d, J＝13.0 Hz, 1H), 3.33 (d, J＝9.3 Hz, 2H), 3.17 (m, 2H), 3.04−2.98 (m, 2H), 2.59−2.47 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 1.76−1.69 (m, 6H), 1.21−1.14 (t, J=7 Hz, 3H）。
【０２４６】
実施例７：エチル ４−（（２−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート塩酸塩（化合物番号１０３）
【化２１】

【０２４７】
１−（１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−２（３Ｈ）−イル）エタノン ６ｃ（遊離塩基、２００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を、シンチレーションバイアル中、無水ジクロロエタン３ｍＬ中に溶解し、次いで、エチル ４−ホルミル−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（２４５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）および酢酸（１５０ｕＬ、２．４６ｍｍｏｌ）を添加した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２６０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応物を２４時間撹拌した。反応物を、約２５−３０％に進展させた。３．５当量のアルデヒドをさらに添加し、反応物を３６時間撹拌した（約７０％が生成物に変換）。反応物をメタノール１．０ｍＬでクエンチし、ろ過し、ＨＰＬＣ（５−９９％ＣＨ_３ＣＮ−Ｈ_２Ｏ勾配、０．０５％ＴＦＡ含有、５分）により精製した。精製したＴＦＡ塩を、ジクロロメタン２０ｍＬ中に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１×５ｍＬ）、５０％飽和重そう（１×５ｍＬ）、飽和塩水（１×５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を真空除去し、生成物を無色油として得た。遊離塩基をジエチルエーテル５ｍＬ中に溶解し、０℃まで冷却した。１当量の１．０ＮエーテルＨＣｌを添加し、溶液をすばやく撹拌し、塩酸塩の沈殿を白色固体として得た。懸濁液を、３０分間撹拌し、ろ過し、沈殿をエーテル（１×２５ｍＬ）、ヘキサン（１×２５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、エチル ４−（（２−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート塩酸塩を白色固体として得た（１００ｍｇ、２６％収率）。LC/MS m/z [M＋H]^＋ 428.0、保持時間１．９７分（１０−９９％ＣＨ_３ＣＮ−Ｈ_２Ｏ勾配、０．０５％ＴＦＡ含有、５分）。
【０２４８】
実施例８：１−（１’−（１−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−２（３Ｈ）−イル）エタノン（化合物番号４）
【化２２】

【０２４９】
１−（１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−２（３Ｈ）−イル）エタノン ６ｃ（１４０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびシクロヘキサノン（４８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、シンチレーションバイアル中で合わせ、無水１，２−ジクロロエタン（１．０ｍＬ）を添加し、次いでトリエチルアミン（５１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびチタンテトライソプロポキシド（２０５μＬ、１９９ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。該バイアルを窒素でフラッシュし、室温で約４８時間撹拌した。その後、反応物を減圧下で濃縮し、シアン化ジエチルアンモニウム（７５０μＬ、トルエン中１．０Ｍ溶液、０．７５ｍｍｏｌ）で処理した。該バイアルを窒素でフラッシュし、室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（１ｍＬ）でクエンチし、室温でさらに１時間撹拌した。得られた懸濁液を遠心し、上清をろ過し、減圧下で濃縮した。粗１−（２−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）シクロヘキサンカルボニトリル中間体 ８ａを、さらなる精製なしに次工程に用いた。
【０２５０】
粗１−（２−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）シクロヘキサンカルボニトリル ８ａを、無水テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中に溶解し、臭化メチルマグネシウム（１．０ｍＬ、ブチルエーテル中１．０Ｍ溶液、１．０ｍｍｏｌ）で処理した。バイアルを窒素でフラッシュし、室温で３時間撹拌した。反応物を、酢酸エチル（５．０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１．０ｍＬ）でクエンチし、室温で一晩撹拌した。層を分離し、有機層を減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（１−２５％ＣＨ_３ＣＮ−Ｈ_２Ｏ勾配、０．０５％ＴＦＡ含有、１５分）により精製し、１−（１’−（１−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−２（３Ｈ）−イル）エタノンを得た。LC/MS m/z [M＋H]^＋ 341.2、保持時間１．８３分（１０−９９％ＣＨ_３ＣＮ−Ｈ_２Ｏ勾配、０．０５％ＴＦＡ含有、５分）。
【０２５１】
実施例９：エチル ４−（２−イソペンチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物番号３１３）
【化２３】

【０２５２】
無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−２（３Ｈ）−カルボキシレート塩酸塩 ９ａ（２．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、１−カルボエトキシ−４−ピペリドン（１．３５ｇ、８．９ｍｍｏｌ）およびチタンテトライソプロポキシド（３．５ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で１時間撹拌した。ポイ（メチルヒドロシロキサン）（ＰＨＭＳ、１．１ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で４日間撹拌した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空除去し、粗生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２中に再溶解し、セライト上に吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより、２％ＮＨ_４ＯＨを含むＣＨ_２Ｃｌ_２中３−１０％ＭｅＯＨで溶出して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル １’−（１−（エトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１−イル）−２（３Ｈ）−カルボキシレート ９ｂを黄色固体として得た（１．５５ｇ、５８％収率）。LC-MS m/z [M＋H]^＋ 458.31、保持時間２．２６分（１０−９０％ＣＨ_３ＣＮ−Ｈ_２Ｏ勾配、０．０５％ＴＦＡ含有、５分）。
【０２５３】
Ｔｅｒｔ−ブチル １’−（１−（エトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１−イル）−２（３Ｈ）−カルボキシレート ９ｂ（０．６３ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡを添加した（５ｍＬ）。反応混合物を室温で４０分間撹拌した。溶媒を真空除去し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１０ｍＬ）で共沸した。混合物を０℃に冷却し、１Ｎ ＮａＯＨで塩基性化し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、エチル ４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート ９ｃを黄色油として得た（０．４３２ｇ、８８％収率）。FIA m/z [M＋H]^＋ 358.3。
【０２５４】
無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート ９ｃ（０．０４０ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）の溶液に、チタンテトライソプロポキシド（０．０６７ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。ＰＨＭＳ（２０ｕＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２日間撹拌した。ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空除去し、化合物をAgilent 1100 semi-prep ＨＰＬＣ（１５−３５％ＣＨ_３ＣＮ−Ｈ_２Ｏ勾配、０．１％ＴＦＡ含有、２０分）により精製し、エチル ４−（２−イソペンチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物番号３１３）を油として得た。LC-MS: m/z [M＋H]^＋ 428.6、保持時間１．６５分（１０−９０％ＣＨ_３ＣＮ−Ｈ_２Ｏ勾配、０．０５％ＴＦＡ含有、５分）。¹H−NMR (DMSO−d₆, 500 MHz ) δ 9.58−9.22 (m, 2H), 7.46 (s, 2H), 7.39−7.22 (m, 2H), 4.62−4.50 (m, 1H), 4.40−4.27 (m, 1H), 4.19−3.99 (m, 5H), 3.5−3.03 (m, 8H), 2.93−2.76 (m, 2H), 2.39−2.25 (m, 2H), 2.18−2.00 (m, 3), 1.90−1.79 (m, 1H), 1.77−1.50 (m, 5H), 1.20 (t, 3H), 1.01−0.88 (m, 6H)。
【０２５５】
実施例１０：エチル ３−（２−（３−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（化合物番号１４１）
【化２４】

【０２５６】
ＣＨ_２Ｃｌ_２１ｍＬ中、３−メトキシフェニルボロン酸（３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）_２Ｈ_２Ｏ（２ｍｇ、５ｍｏｌ％）、３Åモレキュラー・シーブ（７５ｍｇ）の懸濁液を、室温で５分間撹拌した。エチル ３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート塩酸塩 ５ｃ（４２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、混合物を室温で２４時間撹拌した。反応物をメタノールで希釈し、ろ過し、逆相ＨＰＬＣ精製（２−５０％ＣＨ_３ＣＮ−Ｈ_２Ｏ勾配、０．０５％ＴＦＡ含有、１５分）を行い、純粋なエチル ３−（２−（３−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートを得た。LC-MS: m/z [M＋H]^＋ 490.0、保持時間２．６１分（１０−９０％ＣＨ_３ＣＮ−Ｈ_２Ｏ勾配、０．０５％ＴＦＡ含有、５分）。
【０２５７】
実施例１１：［エチル ３−（２−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ−［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］−オクタン−８−カルボキシレート塩酸塩］（化合物番号２０５）
［エチル ３−（２−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ−［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］−オクタン−８−カルボキシレート塩酸塩］を、公知の方法および上記の方法を用いて合成した。LC-MS: m/z [M＋H]^＋ 542.4、保持時間２．５８分（１０−９０％ＣＨ_３ＣＮ−Ｈ_２Ｏ勾配、０．０５％ＴＦＡ含有、５分）。¹H−NMR (400 MHz, DMSO−d₆) δ 11.09 (br s, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.56 (m, 3H), 7.29 (t, J＝7.5 Hz, 1H), 7.19 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 4.15 (s, 2H), 4.08 (m, 2H), 3.74 (m, 1H), 3.53 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 3.08 (m, 3H), 2.57 (m, 1H), 2.13 (m, 2H), 1.86 (m, 6H), 1.70 (m, 2H), 1.22 (t, J＝7.1 Hz, 3H)。
【０２５８】
実施例１２：［エチル ４−（（２−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート塩酸塩］（化合物番号１９８）
［エチル ４−（（２−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート塩酸塩］を、公知の方法および上記の方法を用いて合成した。LC-MS: m/z [M＋H]^＋ 414.4、保持時間１．９４分（１０−９０％ＣＨ_３ＣＮ−Ｈ_２Ｏ勾配、０．０５％ＴＦＡ含有、５分）。¹H−NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 12.21 (br s, 1H), 7.76 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 7.33 (t, J＝7.4 Hz, 1H), 7.25 (t, J＝7.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J＝7.5 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.22 (m, 2H), 4.12 (q, J＝7.1 Hz, 2H), 3.89 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.13 (m, 4H), 2.91 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.16 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.32 (m, 3H), 1.26 (t, J＝7.1 Hz, 3H)。
【０２５９】
実施例１３：［エチル ３−（２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート塩酸塩］（化合物番号２３３）
［エチル ３−（２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート塩酸塩］を、公知の方法および上記の方法を用いて合成した。LC-MS: m/z [M＋H]^＋ 522.5、保持時間２．２９分（１０−９０％ＣＨ_３ＣＮ−Ｈ_２Ｏ勾配、０．０５％ＴＦＡ含有、５分）。¹H−NMR (400 MHz, DMSO−d₆) δ 10.44 (br s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.46 (d, J＝7.5 Hz, 1H), 7.30 (t, J＝7.6 Hz, 1H), 7.25 (t, J＝7.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J＝7.4 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.25 (m, 2H), 4.08 (q, J＝7.0 Hz, 2H), 3.86 (m, 3H), 3.51 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.10 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.85 (m, 4H), 1.71 (m, 4H), 1.21 (t, J＝7.1 Hz, 3H)。
【０２６０】
実施例１４：［プロピル ４−（２−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート塩酸塩］（化合物番号１２９）
［プロピル ４−（２−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート塩酸塩］を、公知の方法および上記の方法を用いて合成した。LC-MS: m/z [M＋H]^＋ 414.4、保持時間１．８７分（１０−９０％ＣＨ_３ＣＮ−Ｈ_２Ｏ勾配、０．０５％ＴＦＡ含有、５分）。¹H−NMR (400 MHz, DMSO−d₆) δ 11.13 (br s, 1H), 7.52 (d, J＝7.5 Hz, 1H), 7.24 (m, 3H), 4.72 (s, 2H), 4.13 (m, 2H), 3.97 (t, J＝6.6 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.45 (m, 3H), 3.19 (m, 2H), 2.83 (br s, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.66 (m, 6H), 0.91 (t, J＝7.4 Hz, 3H)。
【０２６１】
実施例１５：［エチル ３−（２−（シクロプロパンカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４'−ピペリジン］−１'−イル）−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート塩酸塩］（化合物番号２２４）
［エチル ３−（２−（シクロプロパンカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート塩酸塩］を、公知の方法および上記の方法を用いて合成した。LC-MS: m/z [M＋H]^＋ 452.4、保持時間２．０５分（１０−９０％ＣＨ_３ＣＮ−Ｈ_２Ｏ勾配、０．０５％ＴＦＡ含有、５分）。¹H−NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 12.31 (br s, 1H), 7.74 (d, J＝7.6 Hz, 1H), 7.32 (t, J＝7.1 Hz, 1H), 7.25 (t, J＝7.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J＝7.5 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.47 (br s, 2H), 4.17 (q, J＝7.1 Hz, 2H), 3.86 (m, 2H), 3.59 (m, 1H), 3.38 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 2.04 (m, 4H), 1.70 (m, 4H), 1.28 (t, J＝7.1 Hz, 3H), 0.99 (m, 2H), 0.87 (m, 3H)。
【０２６２】
実施例１６：［エチル ４−（（２−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート塩酸塩］（化合物番号１４７）
［エチル ４−（（２−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート塩酸塩］を、公知の方法および上記の方法を用いて合成した。LC-MS: m/z [M＋H]^＋ 476.2、保持時間２．２１分（１０−９０％ＣＨ_３ＣＮ−Ｈ_２Ｏ勾配、０．０５％ＴＦＡ含有、５分）。¹H−NMR (400 MHz, DMSO−d₆) δ 10.62 (br s, 1H), 7.61 (d, J＝7.9 Hz, 1H), 7.47 (m, 5H), 7.29 (t, J＝7.6 Hz, 1H), 7.17 (t, J＝7.3 Hz, 1H), 7.02 (m, 1H), 4.64 (br s, 2H), 4.04 (q, J＝7.1 Hz, 2H), 3.99 (m, 4H), 3.49 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.19 (t, J＝7.1 Hz, 3H), 1.12 (m, 2H)。
【０２６３】
実施例１７：エチル ４−（２−シクロヘプチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４−ピペリジン］−１’−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物番号１７２）。
エチル ４−（２−シクロヘプチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４−ピペリジン］−１’−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを、公知の方法および上記の方法を用いて合成した。LC-MS: m/z [M＋H]^＋ 453.3、保持時間１．７０分（１０−９０％ＣＨ_３ＣＮ−Ｈ_２Ｏ勾配、０．０５％ＴＦＡ含有、５分）。¹H−NMR (DMSO−d₆, 500 MHz) δ 9.66−9.22 (m, 1H), 9.16−8.97 (m, 1H), 7.52−7.41 (m, 2H), 7.39−7.30 (m, 1H), 7.29−7.20 (m, 1H), 4.61−4.45 (m, 1H), 4.39−4.26 (m, 1H), 4.21−4.00 (m, 4H), 3.94−3.82 (m, 1H), 3.75−3.04 (m, 8H), 2.94−2.75 (m, 4H), 2.40−2.31 (m, 1H), 2.25−1.99 (m, 5H), 1.95−1.70 (m, 5H), 1.66−1.42 (m, 8H), 1.20 (t, 3H）。
【０２６４】
実施例１８：
公知の方法と共に、本明細書に記載の実施例および合成スキームは、下記の表２の化合物を含む、本発明のさらなる化合物の製造に有用である。
【０２６５】
【表３１】

【表３２】

【０２６６】
【表３３】

【表３４】

【０２６７】
【表３５】

【０２６８】
【表３６】

【表３７】

【０２６９】
実施例１９：化合物の調節特性を検出および測定するための分析
ムスカリン受容体活性を決定するための細胞内カルシウムの機能的動員：
ムスカリン受容体（Ｍ_１からＭ_５）を発現するＣＨＯ細胞を、５％ＣＯ_２を含む加湿雰囲気中、３７℃にて、組織培養フラスコ中に単層で増殖させ、３−５日毎に継代した。増殖培地は、２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓを含み、ウシ胎仔血清（Hyclone、カタログ番号SH30071.03）、０．１ｍＭのＭＥＭ非必須アミノ酸（GIBCO、カタログ番号11140-050）、１ｍＭ ＭＥＭピルビン酸ナトリウム（GIBCO、カタログ番号11360-070）ならびに１００単位／ｍｌのペニシリンＧおよび１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン（GIBCO、カタログ番号15140-122）を添加した、ダルベッコの修飾イーグルス培地（ＤＭＥＭ、Gibcoカタログ番号12430−054）である。組み換えムスカリン受容体細胞株を、抗生物質使用下、２５μｇ／ｍｌ ゼオシンおよび５００μｇ／ｍｌ Ｇ４１８（Ｍ１−ＣＨＯ）、４μｇ／ｍｌピューロマイシン、５０μｇ／ｍｌゼオシンおよび２．５μｇ／ｍｌブラストサイジン（Ｍ２およびＭ４−ＣＨＯ）または５０μｇ／ｍｌゼオシンおよび４μｇ／ｍｌピューロマイシン（Ｍ３およびＭ５−ＣＨＯ）を含む培地で増殖させる。
【０２７０】
細胞を、ベルセン（GIBCO、カタログ番号15040-066）を用いて８０−９０％コンフルエンスで採取し、遠心して集め、カルシウム分析を行う１８−２４時間前に、バックウォールの、底の透明な３８４ウェルプレート（BD Biocoat、ポリ−Ｄ−リシン、カタログ番号356663）中５，０００−１０，０００細胞／ウェルの密度で播く。実験日に、細胞を１ｍＭプロベネシッド含有ｂａｔｈ １緩衝液（１４０ｍＭ ＮａＣｌ、４．５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ_２、１ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ−Ｎａ、１０ｍＭ グルコース、ＮａＯＨを用いてｐＨ７．４とする）を用いて、プレートウォッシャー（Bioteck Instruments、ELX 405）で洗浄する。次に、カルシウム色素Ｆｌｕｏ−３（Ｆｌｕｏ−３ＡＭを２５μｌ／ウェル、１ｍＭプロベネシッド含有Ｂａｔｈ １緩衝液中４μＭ分子プローブＦ−１２４１）を、プレート洗浄後各ウェルに残る２５μｌのＢａｔｈ １に添加し、該色素を、３７℃にて、組織培養インキュベーター中６０−９０分間、負荷する。蛍光色素を、１ｍＭ プロベネシッド含有Ｂａｔｈ １を用いてプレートウォッシャーを用いて除去し、洗浄後この溶液の２５μｌ／ウェルを残す。あるいは、細胞を、５μｌの、１ｍＭプロベネシッド含有Ｂａｔｈ １中５×溶液色素（２０×溶液を作製するため、色素フラスコ、カタログ番号Ｒ７１８２につき１０ｍｌ）を２０μｌの同じ緩衝液に添加して、Molecular Devicesのカルシウムインジケーター（カルシウム３分析試薬、カタログ番号Ｒ７１８１）を用いて負荷し得る。６０分間負荷後、実験を、色素を除くことなく行うことができる。
【０２７１】
化合物を、１ｍＭプロベネシッド含有ｂａｔｈ １中、前もって印を付けた化合物を再構成することにより、９６ウェルプレート（丸底、Costar Corning カタログ番号３６５６）中、２倍濃度で製造する。ＤＭＳＯの最終濃度は、０．５％であり、ＤＭＳＯの量は、分析プレート中で標準化する。ムスカリン受容体に対する該化合物のアゴニスト作用を決定するため、再構成した化合物を、ＦＬＩＰＲ３装置（Molecular Devices、Sunnyvale, CA）の多重チャネルロボットシステム（multi-channel robotic system）を用いて、細胞分析プレート（２５μｌ／ウェル含有）に添加する（２５μｌ化合物／ウェル）。ムスカリン受容体に対する該化合物の機能的阻害活性を決定するため、再構成した化合物を、分析プレートに添加し（２５μｌ化合物／ウェル）、各ムスカリンサブタイプについて３×ＥＣ８０にて２５μｌのカルバコールを添加する前に、１５分間、予めインキュベートする。あるいは、化合物を、アゴニストと同時に併用することができる。両分析方法において、蛍光を、ＦＬＩＰＲ３装置を用いて、６０秒間（励起波長が４８８ｎＭ、放射波長が５４０ｎｍ）記録する。
【０２７２】
ムスカリン化合物の効力、有効性および選択性を、全ファミリー（Ｍ_１からＭ_５細胞）にて化合物活性をスクリーニングすることにより評価した。化合物をまた、Ｍ_４受容体に対する選択性を決定するため、他のＧＰＣＲおよびイオンチャネルのような他のタンパク質に対する活性をスクリーニングした。
【０２７３】
本発明の化合物は、他の受容体型に対して選択性のＭ_１および／またはＭ_４ムスカリン受容体を調節することが見出された。
【０２７４】
Ｍ_１およびＭ_４受容体の調節における、式（Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄ）のムスカリン化合物の活性および有効性の例を、下記の表３に示す。Ｍ_１およびＭ_４に対する化合物活性を、活性が、１．０μＭ未満であると測定されるとき“＋＋＋”、活性が、１．０μＭから５．０μＭであると測定されるとき“＋＋”、活性が、５．０μＭより大きいと測定されるとき“＋”、そしてデータが得られないとき“−”と示す。Ｍ_１、Ｍ_４調節についての有効性を、有効性が、１００％より大きいと計算されるとき“＋＋＋”、有効性が、１００％から２５％であると計算されるとき“＋＋”、有効性が、２５％未満であると計算されるとき“＋”、そしてデータが得られないとき“−”と示す。１００％有効性は、対照としてカルバコールを用いて得られた最大応答である。
【０２７５】
【表３８】

【表３９】

【０２７６】
【表４０】

【表４１】

【表４２】

【０２７７】
ＶＩＩＩ．他の態様
本発明は、その詳細な説明と併せて記載されているが、上記の記載が、説明することを意図し、本発明の範囲を限定することを意図しないことが、理解されるべきである。本発明の範囲は、特許請求の範囲により定義される。他の局面、利点、および修飾は、本特許請求の範囲内である。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
ムスカリン受容体の活性を調節する方法であって、該受容体を式Ｉ：
【化１】


［式中、
Ｒ_１は、脂環式基、ヘテロ脂環式基、アリールまたはヘテロアリール（それらはそれぞれ、所望により１−３個のＲ_５で置換されていてよい。）であるか、またはＲ_１は、水素であり；
Ｒ_５は、それぞれ独立して、＝Ｏまたは−Ｚ^ＡＲ_６（ここで、Ｚ^Ａは、それぞれ独立して、結合であるかまたは所望により置換されていてよい分枝鎖または直鎖Ｃ_１−６脂肪族鎖であり、ここでＺ^Ａの２個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲ^Ａ−、−ＣＯＮＲ^ＡＮＲ^Ａ−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ^ＡＣＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ^ＡＣＯＮＲ^Ａ−、−ＯＣＯＮＲ^Ａ−、−ＮＲ^ＡＮＲ^Ａ−、−ＮＲ^ＡＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＲ^Ａ−、−ＳＯ_２ＮＲ^Ａ−、−ＮＲ^ＡＳＯ_２−、または−ＮＲ^ＡＳＯ_２ＮＲ^Ａにより置換されていてよい。）であり；
Ｒ_６は、独立して、Ｒ^Ａ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＣＮ、＝ＮＲ^Ａ、＝ＮＯＲ^Ａ、または−ＯＣＦ_３であり；
Ｒ^Ａは、水素、所望により置換されていてよいＣ_１−８脂肪族基、所望により置換されていてよい脂環式基、所望により置換されていてよいヘテロ脂環式基、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり；
Ｒ_２は、それぞれ独立して、−Ｚ^ＢＲ_７（ここで、Ｚ^Ｂは、それぞれ独立して、結合であるかまたは所望により置換されていてよい分枝鎖または直鎖Ｃ_１−４脂肪族鎖であり、ここでＺ^Ｂの２個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲ^Ｂ−、−ＣＯＮＲ^ＢＮＲ^Ｂ−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ^ＢＣＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ^ＢＣＯＮＲ^Ｂ−、−ＯＣＯＮＲ^Ｂ−、−ＮＲ^ＢＮＲ^Ｂ−、−ＮＲ^ＢＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＲ^Ｂ−、−ＳＯ_２ＮＲ^Ｂ−、−ＮＲ^ＢＳＯ_２−、または−ＮＲ^ＢＳＯ_２ＮＲ^Ｂにより置換されていてよい。）であり；
Ｒ_７は、それぞれ独立して、Ｒ^Ｂ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＮＯ_２、または−ＯＣＦ_３であり；
Ｒ^Ｂはそれぞれ、水素、所望により置換されていてよいＣ_１−８脂肪族基、所望により置換されていてよい脂環式基、所望により置換されていてよいヘテロ脂環式基、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり；
Ｒ_３およびＲ_４は、それぞれ独立して、−Ｚ^ＣＲ_８（ここで、Ｚ^Ｃは、それぞれ独立して、結合であるかまたは所望により置換されていてよい分枝鎖または直鎖Ｃ_１−４脂肪族鎖であり、ここでＺ^Ｃの２個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲ^Ｃ−、−ＣＯＮＲ^ＣＮＲ^Ｃ−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ^ＣＣＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ^ＣＣＯＮＲ^Ｃ−、−ＯＣＯＮＲ^Ｃ−、−ＮＲ^ＣＮＲ^Ｃ−、−ＮＲ^ＣＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＲ^Ｃ−、−ＳＯ_２ＮＲ^Ｃ−、−ＮＲ^ＣＳＯ_２−、または−ＮＲ^ＣＳＯ_２ＮＲ^Ｃにより置換されていてよい。）であるか、または
Ｒ_３およびＲ_４は、共にオキソ基を形成し；
Ｒ_８は、それぞれ独立して、Ｒ^Ｃ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、または−ＯＣＦ_３であり；
Ｒ^Ｃは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ_１−８脂肪族基、所望により置換されていてよい脂環式基、所望により置換されていてよいヘテロ脂環式基、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり；
Ｗは、−ＮＲ_９−または−Ｏ−であり；
Ｒ_９は、−Ｚ^ＤＲ_１０（ここで、Ｚ^Ｄは、それぞれ独立して、結合であるかまたは所望により置換されていてよい分枝鎖または直鎖Ｃ_１−４脂肪族鎖であり、ここでＺ^Ｄの２個までの炭素単位は、所望によりおよび独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲ^Ｄ−、−ＣＯＮＲ^ＤＮＲ^Ｄ−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ^ＤＣＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ^ＤＣＯＮＲ^Ｄ−、−ＯＣＯＮＲ^Ｄ−、−ＮＲ^ＤＮＲ^Ｄ−、−ＮＲ^ＤＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＲ^Ｄ−、−ＳＯ_２ＮＲ^Ｄ−、−ＮＲ^ＤＳＯ_２−、または−ＮＲ^ＤＳＯ_２ＮＲ^Ｄにより置換されていてよい。）であり；
Ｒ_１０はそれぞれ、Ｒ^Ｄ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、または−ＯＣＦ_３であり；
Ｒ^Ｄは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ_１−８脂肪族基、所望により置換されていてよい脂環式基、所望により置換されていてよいヘテロ脂環式基、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり；
ｍは０−３であり、ｐは０−３であり、かつｍ＋ｐは３、４、５または６であり；
ｎは０−２であり；
ｑは０−４であり；そして
ＬはＺ^Ａである。］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させる工程を含む、方法。
【請求項２】
Ｒ_１が、所望により１−３個のＲ_５で置換されていてよい脂環式基である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ_１が、所望により１−３個の、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、所望により置換されていてよいアルコキシカルボニル、所望により置換されていてよいアルコキシイミノ、所望により置換されていてよいアルキルカルボニル、所望により置換されていてよい脂肪族基、所望により置換されていてよい脂環式基、所望により置換されていてよいヘテロ脂環式基、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいアラルキル、所望により置換されていてよいヘテロアラルキル、所望により置換されていてよいアラルキルオキシイミノ、所望により置換されていてよいアリールオキシイミノ、所望により置換されていてよいアリールカルボニルオキシ、所望により置換されていてよいアルコキシ、またはそれらの組み合わせで置換されていてよいモノ脂環式基である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ_１が、所望により１−３個の、ハロ、ヒドロキシ、または所望により置換されていてよい脂肪族基、所望により置換されていてよいアルコキシ、所望により置換されていてよいアルコキシカルボニル、またはそれらの組み合わせで置換されていてよいビシクロ脂肪族基である、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ_１が、所望により１−３個のＲ_５で置換されていてよいヘテロ脂環式基である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ_１が、所望により１−３個の、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、所望により置換されていてよい脂肪族基、所望により置換されていてよい脂環式基、所望により置換されていてよいヘテロ脂環式基、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいアルコキシカルボニル、所望により置換されていてよい（シクロアルキル）オキシカルボニル、所望により置換されていてよいアルキルアミノカルボニル、所望により置換されていてよい（ヘテロシクロアルキル）オキシカルボニル、所望により置換されていてよいアリールカルボニル、所望により置換されていてよい（アルコキシ）アルコキシカルボニル、またはそれらの組み合わせで置換されていてよい単環式ヘテロ脂環式基である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ_１が、所望により１−３個の、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、所望により置換されていてよい脂肪族基、所望により置換されていてよい脂環式基、所望により置換されていてよいヘテロ脂環式基、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいアルコキシカルボニル、（シクロアルキルオキシ）カルボニル、（ヘテロシクロアルキルオキシ）カルボニル、（アルコキシ）アルコキシカルボニル、（アルキニルオキシ）カルボニル、またはそれらの組み合わせで置換されていてよい二環式ヘテロ脂環式基である、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ_１が、所望により１−３個の、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、所望により置換されていてよい脂肪族基、所望により置換されていてよい脂環式基、所望により置換されていてよいヘテロ脂環式基、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいアルコキシカルボニル、（脂肪族）カルボニル、またはそれらの組み合わせで置換されていてよいアリールである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ_１が、所望により１−３個の、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、所望により置換されていてよい脂肪族基、所望により置換されていてよいアルコキシ、所望により置換されていてよい（アルキルカルボニル）アミノ、またはそれらの組み合わせで置換されていてよいヘテロアリールである、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
Ｌが、結合であるか、またはメチレン基である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
−Ｌ−Ｒ_１が、水素；シクロヘキシルメチル−；ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−；（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）メチル−；ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル−；８−アザ−８−エトキシカルボニルビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル−；４−プロピルシクロヘキシル−；テトラヒドロピラン−４−イル−；１−エトキシカルボニルピペリジン−４−イル−；ベンゾフラン−２−イル−；（ベンゾチオフェン−２−イル）メチル−；１，２−ジヒドロインダン−２−イル−；シクロヘキシル−；８−アザ−８−メトキシカルボニルビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル−；８−アザ−８−（１−メチルエトキシ）カルボニルビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル−；８−アザ−８−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）カルボニルビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル−；（１−メトキシカルボニルピペリジン−４−イル）メチル−；（１−エトキシカルボニルピペリジン−４−イル）メチル−；（１−（１−メチル）エトキシカルボニルピペリジン−４−イル）メチル−；（１−シクロブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）メチル−；（１−シクロペントキシカルボニルピペリジン−４−イル）メチル−；（１−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）カルボニルピペリジン−４−イル）メチル−；（１−（２−メトキシ）エトキシカルボニルピペリジン−４−イル）メチル−；８−アザ−８−プロポキシカルボニルビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル−；８−アザ−８−ブトキシカルボニルビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル−；８−アザ−８−（２−メトキシ）エトキシカルボニルビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル−；８−アザ−８−（１−メチル）エトキシカルボニルビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル−；１−プロポキシカルボニルピペリジン−４−イル−；１−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）カルボニルピペリジン−４−イル−；１−（２−メトキシ）エトキシカルボニルピペリジン−４−イル−；１−（１，１−ジメチル）エトキシカルボニルピペリジン−４−イル−；（１−エトキシカルボニルピロリジン−３−イル）メチル−；（１−エトキシカルボニル−４−メチルピペリジン−４−イル）メチル−；８−アザ−８−（３−プロパルギルオキシ）カルボニルビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル−；８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル−；（１−メトキシカルボニルアゼチジン−３−イル）メチル−；４−メトキシベンジル−；３−メトキシベンジル−；２−メトキシベンジル−；４−エトキシベンジル−；１，２−ジヒドロベンゾフラン−５−イル−；３−フルオロ−４−メトキシベンジル−；
４−フルオロベンジル−；３−フルオロベンジル−；２−フルオロベンジル−；２，４−ジフルオロベンジル−；ピリジン−４−イルメチル−；ピリジン−３−イルメチル−；ピリジン−２−イルメチル−；４−アセチルベンジル−；１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル−；４−オキソシクロヘキシル−；４−カルボエトキシシクロヘキシル−；６−メトキシピリジン−３−イル−；３−アセトキシベンジル−；４−プロピノキシベンジル−；４−アセトキシベンジル−；４−（１−ヒドロキシエチル）ベンジル−；ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル−；テトラヒドロチオピラン−４−イル−；ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル−；シクロヘプチル−；ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル−；２−アダマンチル−；２−クロロベンジル−；２−シアノベンジル−；２−ヒドロキシベンジル−；２−メトキシカルボニルベンジル−；２−フルオロ−５−メチルベンジル−；（６−メチルピリジン−２−イル）メチル−；２，６−ジメトキシベンジル−；２−メトキシエチル−；２−エトキシエチル−；（テトラヒドロピラン−２−イル）メチル−；２−オキソブチル−；２−オキソプロピル−；（テトラヒドロピラン−３−イル）メチル−；（チアゾール−２−イル）メチル−；（３−メチルチオフェン−２−イル）メチル−；（４，５−ジメチルフラン−２−イル）メチル−；（２，４−ジメチルチオフェン−５−イル）メチル−；フラン−３−イルメチル−；（３，６，６−トリメチルシクロヘキサ−１，３−ジエン−２−イル）メチル−；（１，３−ジメチルシクロヘキセン−４−イル）メチル−；（２，２−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−５−エン−５−イル）メチル−；４−エトキシイミノシクロヘキシル−；３，３−ジメチルブチル−；１−ベンゾイルピペリジン−４−イル−；２−（テトラヒドロチオピラン−４−イル）エチル−；テトラヒドロフラン−３−イルメチル−；１−（ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル−；１−（チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル−；２−アザ−３−メチル−１−オキサスピロ［４．５］デセ−２−エン−８−イル−；１−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル−；１−（３，６−ジメチルピペラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル−；１−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル−；１−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル−；１−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル−；１−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル−；１−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル−；１−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル−；１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル−；１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル−；１−（ピリミジン−５−イル）ピペリジン−４−イル−；（１−（ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル−；（１−（チアゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル−；１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル−；１−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル−；１−（チオフェン−３−イル）ピペリジン−４−イル−；および、３−メチルスルファニルブチル−から選択される１つである、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ_２が、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、脂肪族基、またはそれらの組み合わせである、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ_３およびＲ_４が、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、またはそれらの組み合わせであるか、またはＲ_３およびＲ_４が、共にオキソ基を形成する、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
Ｗが、−ＮＲ_９−であり、Ｒ_９が、水素または所望により置換されていてよい脂肪族基である、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
Ｗが、−ＮＲ_９−であり、Ｒ_９が、−Ｚ^ＤＲ_１０であり、Ｚ^Ｄが、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ_２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｄ−、−ＳＯ_２ＮＲ^Ｄ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^Ｄ−であり；そして、Ｒ_１０が、脂肪族基、脂環式基、ヘテロ脂環式基、アリール、ヘテロアリール、脂環式基、またはアリール（それらはそれぞれ、所望により置換されていてよい。）である、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ_１０が、所望により１−３個の、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、所望により置換されていてよい脂肪族基、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいアルコキシ、またはそれらの組み合わせで置換されていてよいフェニルである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ_１０が、所望により１−３個の、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、所望により置換されていてよい脂肪族基、所望により置換されていてよいアルコキシ、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよい（アルキルカルボニル）アミノ、またはそれらの組み合わせで置換されていてよいヘテロアリールである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ_１０が、所望により１−３個の、ハロ、アルコキシ、またはそれらの組み合わせで置換されていてよい脂肪族基である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ_１０が、所望により１−３個の、ハロ、ヒドロキシ、脂肪族基、またはそれらの組み合わせで置換されていてよい脂環式基である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ_１０が、所望により１−３個の、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アリール、脂環式基、またはそれらの組み合わせで置換されていてよいアルキルである、請求項１５に記載の方法。
【請求項２１】
Ｗが、−ＮＲ_９−であり、Ｒ_９が、水素；アセチル−；２−メチルプロピオニル−；シクロブチルカルボニル−；４−フルオロベンゾイル−；（イソキサゾール−５−イル）カルボニル−；（１Ｈ−１，５−ジメチルピラゾール−３−イル）カルボニル−；エチルアミノカルボニル−；１−メチルエチルアミノカルボニル−；４−フルオロフェニルカルボニル−；（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）アミノ）カルボニル−；メトキシカルボニル−；１−メチルエトキシカルボニル−；メチルスルホニル−；プロピルスルホニル−；４−フルオロフェニルスルホニル−；（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）スルホニル−；（１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）カルボニル−；（２，５−ジメチルオキサゾール−４−イル）カルボニル−；（１Ｈ−１−メチルイミダゾール−４−イル）カルボニル−；（４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）カルボニル−；（２，５−ジメチルフラン−３−イル）カルボニル−；（（１Ｈ−１−（１，１−ジメチルエチル）−３−メチルピラゾール−５−イル）カルボニル−；シクロプロピルカルボニル−；シクロペンチルカルボニル−；シクロヘキシルカルボニル−；（（２，２−ジメチル）プロピオン−１−イル）カルボニル−；（ピリジン−３−イル）カルボニル−；（ピリジン−４−イル）カルボニル−；（チオフェン−２−イル）カルボニル−；シクロブチルオキシカルボニル−；シクロペンチルオキシカルボニル−；２−メトキシエトキシカルボニル−；ジメチルアミノカルボニル−；シクロペンチルアミノカルボニル−；ジメチルアミノスルホニル−；チオフェン−２−スルホニル−；（２−アセチルアミノ−４−メチルチアゾール−５−イル）スルホニル−；ベンゼンスルホニル−；
４−メチルベンゼンスルホニル−；４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル−；４−クロロベンゼンスルホニル−；４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル−；４−メトキシベンゼンスルホニル−；４−シアノベンゼンスルホニル−；４−フェニルベンゼンスルホニル−；４−アセトキシアミノベンゼンスルホニル−；３，４−ジクロロベンゼンスルホニル−；３−メチルベンゼンスルホニル−；３−フルオロベンゼンスルホニル−；３−クロロベンゼンスルホニル−；２−フルオロベンゼンスルホニル−；２−クロロベンゼンスルホニル−；ベンジルスルホニル−；プロピオニル−；ブタノイル−；ベンゾイル−；（チオフェン−２−イル）カルボニル−；（ベンズチオフェン−２−イル）カルボニル−；フェニルアミノカルボニル−；４−フルオロフェノキシカルボニル−；２，２，２−トリフルオロプロピオニル−；１−メチルシクロプロピルカルボニル−；ペンタノイル−；３−メチルブタノイル−；１−メチルシクロヘキサノイル−；（５−メチルイソキサゾール−４−イル）カルボニル−；（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）カルボニル−；（２−メチルチアゾール−４−イル）カルボニル−；（１Ｈ−１−フェニル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−イル）カルボニル−；シクロヘキシルアミノカルボニル−；プロピルアミノカルボニル−；ブチルアミノカルボニル−；シクロペンチルアミノカルボニル−；ジエチルアミノカルボニル−；ピペリジニルカルボニル−；エトキシカルボニル−；プロポキシカルボニル−；ブトキシカルボニル−；（２−メチル−４−トリフルオロメチルチアゾール−５−イル）カルボニル−；（４−（１−メチルエチル）−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）カルボニル−；１，１−ジメチルエチルアミノカルボニル−；１−トリフルオロメチルシクロプロピルカルボニル−；１−トリフルオロメチルシクロブチルカルボニル−；（１Ｈ−１，２−ジメチルイミダゾール−４−イル）スルホニル−；２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニル−；２−エチル−２−ヒドロキシブタノイル−；３−フルオロフェニル−；２，３−ジフルオロフェニル−；３−メトキシフェニル−；４−クロロフェニル−；３−メチル−４−クロロフェニル−；３−クロロフェニル−；３−フルオロ−４−メチルフェニル−；３，４，−ジメチルフェニル−；３−メチルフェニル−；３−メチルブチル−；シクロヘキシルメチル−；１−フェニルプロピン−３−イル−；２−メチルシクロヘキシル−；シクロヘプチル−；ビシクロ［２．２．１］−２−イル−；ベンジル−；および、エチル−から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
Ｗが酸素であり、ｎが０である、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
Ｗが−ＮＲ_９−であり、ｎが０であり、そしてＲ_３およびＲ_４が、共にオキソ基を形成する、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
式Ｉａ：
【化２】


［式中、
Ｒ_１は、脂環式基またはヘテロ脂環式基（それらはそれぞれ、所望により１−３個のＲ_５により置換されていてよい。）であり；
Ｒ_５は、それぞれ独立して、＝Ｏまたは−Ｚ^ＡＲ_６（ここで、Ｚ^Ａは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖または直鎖Ｃ_１−４脂肪族鎖であり、ここでＺ^Ａの２個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲ^Ａ−、−ＣＯＮＲ^ＡＮＲ^Ａ−、ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ^ＡＣＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ^ＡＣＯＮＲ^Ａ−、−ＯＣＯＮＲ^Ａ−、−ＮＲ^ＡＮＲ^Ａ−、−ＮＲ^ＡＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＲ^Ａ−、−ＳＯ_２ＮＲ^Ａ−、−ＮＲ^ＡＳＯ_２−、または−ＮＲ^ＡＳＯ_２ＮＲ^Ａで置換されていてよい。）であり；
Ｒ_６は、独立して、Ｒ^Ａ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＣＮ、＝ＮＲ^Ａ、＝ＮＯＲ^Ａ、または−ＯＣＦ_３であり；
Ｒ^Ａは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ_１−８脂肪族基、所望により置換されていてよい脂環式基、所望により置換されていてよいヘテロ脂環式基、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり；
Ｒ_２は、それぞれ独立して、−Ｚ^ＢＲ_７（ここで、Ｚ^Ｂは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖または直鎖Ｃ_１−４脂肪族鎖であり、ここでＺ^Ｂの２個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲ^Ｂ−、−ＣＯＮＲ^ＢＮＲ^Ｂ−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ^ＢＣＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ^ＢＣＯＮＲ^Ｂ−、−ＯＣＯＮＲ^Ｂ−、−ＮＲ^ＢＮＲ^Ｂ−、−ＮＲ^ＢＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＲ^Ｂ−、−ＳＯ_２ＮＲ^Ｂ−、−ＮＲ^ＢＳＯ_２−または−ＮＲ^ＢＳＯ_２ＮＲ^Ｂで置換されていてよい。）であり；
Ｒ_７は、それぞれ独立して、Ｒ^Ｂ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＮＯ_２、または−ＯＣＦ_３であり；
Ｒ^Ｂは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ_１−８脂肪族基、所望により置換されていてよい脂環式基、所望により置換されていてよいヘテロ脂環式基、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり；
Ｒ_３およびＲ_４は、それぞれ独立して、−Ｚ^ＣＲ_８（ここで、Ｚ^Ｃは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖または直鎖Ｃ_１−４脂肪族鎖であり、ここでＺ^Ｃの２個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲ^Ｃ−、−ＣＯＮＲ^ＣＮＲ^Ｃ−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ^ＣＣＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ^ＣＣＯＮＲ^Ｃ−、−ＯＣＯＮＲ^Ｃ−、−ＮＲ^ＣＮＲ^Ｃ−、−ＮＲ^ＣＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＲ^Ｃ−、−ＳＯ_２ＮＲ^Ｃ−、−ＮＲ^ＣＳＯ_２−、または−ＮＲ^ＣＳＯ_２ＮＲ^Ｃで置換されていてよい。）であるか、または
Ｒ_３およびＲ_４は、共にオキソ基を形成し；
Ｒ_８は、それぞれ独立して、Ｒ^Ｃ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、または−ＯＣＦ_３であり；
Ｒ^Ｃは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ_１−８脂肪族基；所望により置換されていてよい脂環式基、所望により置換されていてよいヘテロ脂環式基、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり；
Ｗは、−ＮＲ_９−または−Ｏ−であり；
Ｒ_９は、−Ｚ^ＤＲ_１０（ここで、Ｚ^Ｄは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖または直鎖Ｃ_１−４脂肪族鎖であり、ここでＺ^Ｄの２個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲ^Ｄ−、−ＣＯＮＲ^ＤＮＲ^Ｄ−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ^ＤＣＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ^ＤＣＯＮＲ^Ｄ−、−ＯＣＯＮＲ^Ｄ−、−ＮＲ^ＤＮＲ^Ｄ、−ＮＲ^ＤＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＲ^Ｄ−、−ＳＯ_２ＮＲ^Ｄ−、−ＮＲ^ＤＳＯ_２−、または−ＮＲ^ＤＳＯ_２ＮＲ^Ｄで置換されていてよい。）であり；
Ｒ_８は、それぞれ独立して、Ｒ^Ｄ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、または−ＯＣＦ_３であり；
Ｒ^Ｄは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ_１−８脂肪族基；所望により置換されていてよい脂環式基、所望により置換されていてよいヘテロ脂環式基、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり；
ｍは０−３であり、ｐは０−３であり、かつｍ＋ｐは、３、４、５、または６であり；
ｎは０−２であり；
ｑは０−４であり；そして
Ｌは、結合または−ＣＨ_２−である。］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
Ｒ_１が、所望により１−３個のＲ_５で置換されていてよい脂環式基である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ_１が、所望により１−３個の、ハロ、ヒドロキシ、または所望により置換されていてよい脂肪族基、所望により置換されていてよいアルコキシ、所望により置換されていてよいアルコキシカルボニル、またはそれらの組み合わせで置換されていてよい二環式脂環式基である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ_１が、所望により１−３個の、ハロ、ヒドロキシ、または所望により置換されていてよい脂肪族基、所望により置換されていてよいアルコキシ、所望により置換されていてよいアルコキシカルボニル、またはそれらの組み合わせで置換されていてよい架橋二環式脂環式基である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ_１が、所望により１−３個のＲ_５で置換されていてよいヘテロ脂環式基である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ_１が、所望により１−３個の、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、所望により置換されていてよい脂肪族基、所望により置換されていてよい脂環式基、所望により置換されていてよいヘテロ脂環式基、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいアルコキシカルボニル、所望により置換されていてよい（シクロアルキル）オキシカルボニル、所望により置換されていてよいアルキルアミノカルボニル、所望により置換されていてよい（ヘテロシクロアルキル）オキシカルボニル、所望により置換されていてよいアリールカルボニル、所望により置換されていてよい（アルコキシ）アルコキシカルボニル、またはそれらの組み合わせで置換されていてよいヘテロ脂環式基である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
−Ｌ−Ｒ_１が、水素；シクロヘキシルメチル−；ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−；（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）メチル−；ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル−；８−アザ−８−エトキシカルボニルビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル−；４−プロピルシクロヘキシル−；テトラヒドロピラン−４−イル−；１−エトキシカルボニルピペリジン−４−イル−；ベンゾフラン−２−イル−；（ベンゾチオフェン−２−イル）メチル−；１，２−ジヒドロインダン−２−イル−；シクロヘキシル−；８−アザ−８−メトキシカルボニルビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル−；８−アザ−８−（１−メチルエトキシ）カルボニルビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル−；８−アザ−８−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）カルボニルビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル−；（１−メトキシカルボニルピペリジン−４−イル）メチル−；（１−エトキシカルボニルピペリジン−４−イル）メチル−；（１−（１−メチル）エトキシカルボニルピペリジン−４−イル）メチル−；（１−シクロブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）メチル−；（１−シクロペントキシカルボニルピペリジン−４−イル）メチル−；（１−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）カルボニルピペリジン−４−イル）メチル−；（１−（２−メトキシ）エトキシカルボニルピペリジン−４−イル）メチル−；８−アザ−８−プロポキシカルボニルビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル−；８−アザ−８−ブトキシカルボニルビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル−；８−アザ−８−（２−メトキシ）エトキシカルボニルビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル−；８−アザ−８−（１−メチル）エトキシカルボニルビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル−；１−プロポキシカルボニルピペリジン−４−イル−；１−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）カルボニルピペリジン−４−イル−；１−（２−メトキシ）エトキシカルボニルピペリジン−４−イル−；１−（１，１−ジメチル）エトキシカルボニルピペリジン−４−イル−；（１−エトキシカルボニルピロリジン−３−イル）メチル−；（１−エトキシカルボニル−４−メチルピペリジン−４−イル）メチル−；８−アザ−８−（３−プロパルギルオキシ）カルボニルビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル−；８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル−；（１−メトキシカルボニルアゼチジン−３−イル）メチル−；４−メトキシベンジル−；３−メトキシベンジル−；２−メトキシベンジル−；４−エトキシベンジル−；
１，２−ジヒドロベンゾフラン−５−イル−；３−フルオロ−４−メトキシベンジル−；４−フルオロベンジル−；３−フルオロベンジル−；２−フルオロベンジル−；２，４−ジフルオロベンジル−；ピリジン−４−イルメチル−；ピリジン−３−イルメチル−；ピリジン−２−イルメチル−；４−アセチルベンジル−；１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル−；４−オキソシクロヘキシル−；４−カルボエトキシシクロヘキシル−；６−メトキシピリジン−３−イル−；３−アセトキシベンジル−；４−プロピオンオキシベンジル−；４−アセトキシベンジル−；４−（１−ヒドロキシエチル）ベンジル−；ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル−；テトラヒドロチオピラン−４−イル−；ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル−；シクロヘプチル−；ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル−；２−アダマンチル−；２−クロロベンジル−；２−シアノベンジル−；２−ヒドロキシベンジル−；２−メトキシカルボニルベンジル−；２−フルオロ−５−メチルベンジル−；（６−メチルピリジン−２−イル）メチル−；２，６−ジメトキシベンジル−；２−メトキシエチル−；２−エトキシエチル−；（テトラヒドロピラン−２−イル）メチル−；２−オキソブチル−；２−オキソプロピル−；（テトラヒドロピラン−３−イル）メチル−；（チアゾール−２−イル）メチル−；（３−メチルチオフェン−２−イル）メチル−；（４，５−ジメチルフラン−２−イル）メチル−；（２，４−ジメチルチオフェン−５−イル）メチル−；フラン−３−イルメチル−；（３，６，６−トリメチルシクロヘキサ−１，３−ジエン−２−イル）メチル−；（１，３−ジメチルシクロヘキセン−４−イル）メチル−；（２，２−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−５−エン−５−イル）メチル−；４−エトキシイミノシクロヘキシル−；３，３−ジメチルブチル−；１−ベンゾイルピペリジン−４−イル−；２−（テトラヒドロチオピラン−４−イル）エチル−；テトラヒドロフラン−３−イルメチル−；および、３−メチルスルファニルブチル−から選択される１つである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ_２が、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、脂肪族基、またはそれらの組み合わせである、請求項２４に記載に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ_３およびＲ_４が、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、またはそれらの組み合わせであるか、またはＲ_３およびＲ_４が、共にオキソ基を形成する、請求項２４に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｗが、−ＮＲ_９−であり、Ｒ_９が、−Ｚ^ＤＲ_１０であり、そして−Ｚ^ＤＲ_１０が、水素または所望により置換されていてよい脂肪族基である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｗが、−ＮＲ_９−であり、Ｒ_９が、−Ｚ^ＤＲ_１０であり、Ｚ^Ｄが、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ_２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｄ−、−ＳＯ_２ＮＲ^Ｄ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^Ｄ−であり；そして、Ｒ_１０が、脂肪族基、脂環式基、ヘテロ脂環式基、アリール、ヘテロアリール、またはアリール（それらはそれぞれ、所望により置換されていてよい。）である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ_１０が、所望により１−３個の、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アリール、脂環式基、またはそれらの組み合わせで置換されていてよい脂肪族基である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ_１０が、所望により１−３個の、ハロ、ヒドロキシ、脂肪族基、またはそれらの組み合わせで置換されていてよい脂環式基である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ_１０が、所望により１−３個の、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、所望により置換されていてよい脂肪族基、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいアルコキシ、またはそれらの組み合わせで置換されていてよいフェニルである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ_１０が、所望により１−３個の、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、所望により置換されていてよい脂肪族基、所望により置換されていてよいアルコキシ、所望により置換されていてよいアリール、またはそれらの組み合わせで置換されていてよいヘテロアリールである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｗが、−ＮＲ_９−であり、Ｒ_９が、独立して、水素；アセチル−；２−メチルプロピオニル−；シクロブチルカルボニル−；４−フルオロベンゾイル−；（イソキサゾール−５−イル）カルボニル−；（１Ｈ−１，５−ジメチルピラゾール−３−イル）カルボニル−；エチルアミノカルボニル−；１−メチルエチルアミノカルボニル−；４−フルオロフェニルカルボニル−；（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）アミノ）カルボニル−；メトキシカルボニル−；１−メチルエトキシカルボニル−；メチルスルホニル−；プロピルスルホニル−；４−フルオロフェニルスルホニル−；（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）スルホニル−；（１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）カルボニル−；（２，５−ジメチルオキサゾール−４−イル）カルボニル−；（１Ｈ−１−メチルイミダゾール−４−イル）カルボニル−；（４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）カルボニル−；（２，５−ジメチルフラン−３−イル）カルボニル−；（（１Ｈ−１−（１，１−ジメチルエチル）−３−メチルピラゾール−５−イル）カルボニル−；シクロプロピルカルボニル−；シクロペンチルカルボニル−；シクロヘキシルカルボニル−；（（２，２−ジメチル）プロピオン−１−イル）カルボニル−；（ピリジン−３−イル）カルボニル−；（ピリジン−４−イル）カルボニル−；（チオフェン−２−イル）カルボニル−；シクロブチルオキシカルボニル−；シクロペンチルオキシカルボニル−；２−メトキシエトキシカルボニル−；ジメチルアミノカルボニル−；シクロペンチルアミノカルボニル−；ジメチルアミノスルホニル−；チオフェン−２−スルホニル−；
（２−アセチルアミノ−４−メチルチアゾール−５−イル）スルホニル−；ベンゼンスルホニル−；４−メチルベンゼンスルホニル−；４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル−；４−クロロベンゼンスルホニル−；４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル−；４−メトキシベンゼンスルホニル−；４−シアノベンゼンスルホニル−；４−フェニルベンゼンスルホニル−；４−アセトキシアミノベンゼンスルホニル−；３，４−ジクロロベンゼンスルホニル−；３−メチルベンゼンスルホニル−；３−フルオロベンゼンスルホニル−；３−クロロベンゼンスルホニル−；２−フルオロベンゼンスルホニル−；２−クロロベンゼンスルホニル−；ベンジルスルホニル−；プロピオニル−；ブタノイル−；ベンゾイル−；（チオフェン−２−イル）カルボニル−；（ベンズチオフェン−２−イル）カルボニル−；フェニルアミノカルボニル−；４−フルオロフェノキシカルボニル−；２，２，２−トリフルオロプロピオニル−；１−メチルシクロプロピルカルボニル−；ペンタノイル−；３−メチルブタノイル−；１−メチルシクロヘキサノイル−；（５−メチルイソキサゾール−４−イル）カルボニル−；（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）カルボニル−；（２−メチルチアゾール−４−イル）カルボニル−；（１Ｈ−１−フェニル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−イル）カルボニル−；シクロヘキシルアミノカルボニル−；プロピルアミノカルボニル−；ブチルアミノカルボニル−；シクロペンチルアミノカルボニル−；ジエチルアミノカルボニル−；ピペリジニルカルボニル−；エトキシカルボニル−；プロポキシカルボニル−；ブトキシカルボニル−；（２−メチル−４−トリフルオロメチルチアゾール−５−イル）カルボニル−；（４−（１−メチルエチル）−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）カルボニル−；１，１−ジメチルエチルアミノカルボニル−；１−トリフルオロメチルシクロプロピルカルボニル−；１−トリフルオロメチルシクロブチルカルボニル−；（１Ｈ−１，２−ジメチルイミダゾール−４−イル）スルホニル−；２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニル−；２−エチル−２−ヒドロキシブタノイル−；３−フルオロフェニル−；２，３−ジフルオロフェニル−；３−メトキシフェニル−；４−クロロフェニル−；３−メチル−４−クロロフェニル−；３−クロロフェニル−；３−フルオロ−４−メチルフェニル−；３，４，−ジメチルフェニル−；３−メチルフェニル−；３−メチルブチル−；シクロヘキシルメチル−；１−フェニルプロピン−３−イル−；２−メチルシクロヘキシル−；シクロヘプチル−；ビシクロ［２．２．１］−２−イル−；ベンジル−；および、エチル−から選択される、請求項２４に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｗが酸素であり、ｎが０である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｗが、−ＮＲ_９−であり、ｎが０であり、そしてＲ_３およびＲ_４が、共にオキソ基を形成する、請求項２４に記載の化合物。
【請求項４２】
下記から選択される化合物。
【表１】

【表２】

【表３】

【表４】

【表５】

【表６】

【表７】

【表８】

【表９】

【表１０】

【表１１】

【表１２】

【表１３】

【表１４】

【表１５】

【表１６】

【表１７】

【表１８】

【表１９】

【表２０】

【表２１】

【表２２】

【表２３】

【表２４】

【表２５】

【表２６】

【表２７】

【表２８】

【表２９】

【表３０】

【請求項４３】
哺乳動物において、ムスカリン受容体により仲介される疾患を処置する、または疾患の重症度を軽減する方法であって、該動物に請求項１から４２のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む方法。
【請求項４４】
該ムスカリン受容体がＭ_４である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
該ムスカリン受容体がＭ_１である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
患者において、疾患を処置するまたは疾患の重症度を軽減する方法であって、該疾患が、認識障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、肥満、アルツハイマー病、血管性痴呆のような様々な認知症、統合失調症、躁病、双極性障害を含むＣＮＳ障害と関係のある精神病、急性および慢性症候群を含む疼痛状態、ハンチントン舞踏病、フリードライヒ失調症、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、ダウン症候群、ピック病、臨床的うつ病、パーキンソン病を含むＣＮＳ由来の病状、緑内障における眼内圧の低下およびシェーグレン症候群を含むドライアイおよびドライマウスの処置、徐脈（bradhycardia）、胃酸分泌、喘息、ＧＩ障害（GI disturbance)、ならびに創傷治癒のような末梢障害から選択され、該方法が、該患者を、請求項１−４２のいずれか一項に記載の化合物と接触させる工程を含む、方法。
【請求項４７】
請求項２４−４２に記載の化合物および薬学的担体を含む、医薬組成物。

【公表番号】特表２００８−５２１８２５（Ｐ２００８−５２１８２５Ａ）
【公表日】平成２０年６月２６日（２００８．６．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５４３５７７（Ｐ２００７−５４３５７７）
【出願日】平成１７年１１月２９日（２００５．１１．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０４２９６７
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０５８３０３
【国際公開日】平成１８年６月１日（２００６．６．１）
【出願人】（５９８０３２１０６）バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド (414)
【氏名又は名称原語表記】ＶＥＲＴＥＸ　ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ　ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】１３０　Ｗａｖｅｒｌｙ　Ｓｔｒｅｅｔ，　Ｃａｍｒｉｄｇｅ，　Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ　０２１３９−４２４２，　Ｕ．Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】