ムスカリン受容体アンタゴニストとして有用な第四級アンモニウムジフェニルメチル化合物
本発明は、塩形態または双性イオン形態の式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ１〜６、ａ〜ｅおよびＱは本明細書に定義するとおりである、化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。これら化合物は、ムスカリン受容体アンタゴニストである。本発明はまた、そうした化合物を含む医薬組成物、そうした化合物を調製するプロセスおよび、たとえば、慢性閉塞性肺疾患および喘息などの肺障害を処置するためのそうした化合物の使用方法も提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩形態または双性イオン形態の式Ｉ：
【化５７−１】
の化合物であって、式中：
ａおよびｂは独立に０または１〜５の整数であり；
Ｒ１およびＲ２は各々独立に、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−Ｃ２〜４アルキニル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲａ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａおよび−ＮＲｂＲｃから選択され；Ｒａは各々独立に、水素、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−Ｃ２〜４アルキニルおよび−Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され；ＲｂおよびＲｃは各々独立に、水素、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−Ｃ２〜４アルキニルまたは−Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され；またはＲｂおよびＲｃは、それらが結合している窒素原子と一緒になってＣ３〜６複素環を形成し；または隣接する２つのＲ１基または隣接する２つのＲ２基は、一緒になって−Ｃ３〜６アルキレン、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｏ−または−Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−を形成し；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ａＲ３ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ２ＮＨ２から選択され；Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立に、水素、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ２〜９ヘテロアリール、−Ｃ３〜６複素環および−（ＣＨ２）１〜２−Ｒ３ｃから選択され、Ｒ３ｃは、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ２〜９ヘテロアリールおよび−Ｃ３〜６複素環から選択され；またはＲ３ａおよびＲ３ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から選択されるさらに１個のヘテロ原子を任意に含むＣ３〜６複素環を形成し；
ｃは０または１〜３の整数であり；
Ｒ４は各々独立に、フルオロまたは−Ｃ１〜４アルキルであり；
ｄは１または２であり、
【化５７−２】
は任意の二重結合を示し；
Ｒ５は、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ２−Ｃ２〜６アルケニル、−ＣＨ２−Ｃ２〜６アルキニルおよび−ＣＨ２ＣＯＲ５ａから選択され；Ｒ５ａは、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルおよび−ＮＲ５ｂＲ５ｃから選択され；Ｒ５ｂおよびＲ５ｃは独立に、Ｈおよび−Ｃ１〜６アルキルから選択され；
Ｑは、−Ｃ０〜５アルキレン−Ｑ’−Ｃ０〜１アルキレン−であり、Ｑ’は、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＲＱ１−、−ＮＲＱ１−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＱ１Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＱ１−、ＮＲＱ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＱ３−、−ＮＲＱ２−Ｃ（Ｓ）−ＮＲＱ３−、−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−および−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−ＲＱ４）−から選択され、ＲＱ１は、水素または−Ｃ１〜４アルキルであり、ＲＱ２およびＲＱ３は独立に、水素、−Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され、またはＲＱ２およびＲＱ３は一緒になって−Ｃ２〜４アルキレンまたは−Ｃ２〜３アルケニレンを形成し、ＲＱ４は、−Ｃ１〜４アルキルまたはベンジルであり；
ｅは０または１〜５の整数であり；
Ｒ６は各々独立に、ハロ、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ０〜４アルキレン−ＯＨ、シアノ、−Ｃ０〜２アルキレン−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２および−Ｎ＋（Ｏ）Ｏから選択され；
Ｒ１〜３、Ｒ３ａ〜３ｃ、Ｒ４〜６およびＲａ〜Ｒｃにおけるアルキル基、アルケニル基、アルキレン基、アルキニル基およびシクロアルキル基はそれぞれ任意に、１〜５個のフルオロ原子で置換されており；Ｒ５におけるアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基はそれぞれ任意に、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＨおよびフェニルから独立に選択される１〜２個の置換基で置換されており；Ｒ１〜２、Ｒ３ａ〜３ｃおよびＲａ〜ｃにおけるシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基および複素環基はそれぞれ任意に、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−Ｃ２〜４アルキニル、シアノ、ハロ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）および−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており、アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基はそれぞれ任意に、１〜５個のフルオロ置換基で置換されており；Ｑにおける−ＣＨ２−基はそれぞれ任意に、−Ｃ１〜２アルキル、−ＯＨおよびフルオロから独立に選択される１個または２個の置換基で置換されている、化合物
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ａは０または１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｂは０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ａＲ３ｂである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立に、水素および−Ｃ１〜４アルキルから選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは水素である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ｃは０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ａおよびｂは０である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
ａは１であり、ｂは０である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
ｄは１であり、前記二重結合が存在しない、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
ｄは２であり、前記二重結合が存在する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５は−Ｃ１〜６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５は−ＣＨ３である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
−Ｃ０〜５アルキレン−Ｑ’−Ｃ０〜１アルキレン−は、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｑ’−Ｃ０〜１アルキレン−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
−Ｃ０〜５アルキレン−Ｑ’−Ｃ０〜１アルキレン−は、−Ｃ３アルキレン−Ｑ’−Ｃ０〜１アルキレン−である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｑ’は、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＱ１Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＱ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＱ３−、−ＮＲＱ２−Ｃ（Ｓ）−ＮＲＱ３−および−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−ＲＱ４）−から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｑ’は−ＮＲＱ１Ｃ（Ｏ）−であり、ＲＱ１は水素である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｑ’は−ＮＲＱ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＱ３−および−ＮＲＱ２−Ｃ（Ｓ）−ＮＲＱ３−から選択され、ＲＱ２およびＲＱ３は水素である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｑ’は−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−ＲＱ４）−であり、ＲＱ４は−ＣＨ３またはベンジルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｑ’は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−および−ＯＣ（Ｏ）−から選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２１】
−Ｃ０〜５アルキレン−Ｑ’−Ｃ０〜１アルキレン−は、−（ＣＨ２）、−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）６−、−（ＣＨ２）２−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ２）２−Ｃ≡Ｃ−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）３−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｏ−、−（ＣＨ２）３−Ｏ−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）３−Ｓ−、−（ＣＨ２）３−Ｓ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）３−ＳＯ２−、−（ＣＨ２）３−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）２−ＯＣ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−ＮＲＱ１Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲＱ１−ＣＨ２、−（ＣＨ２）２−ＮＲＱ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＱ３−、−ＣＨ２−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−、−（ＣＨ２）２−Ｓ−Ｓ−および−（ＣＨ２）３−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−ＲＱ４）−から選択され、式中、ＲＱ１、ＲＱ２およびＲＱ３は水素であり、ＲＱ４は−Ｃ１〜４アルキルまたはベンジルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
−Ｃ０〜５アルキレン−Ｑ’−Ｃ０〜１アルキレン−は、−Ｃ０〜５アルキレン−Ｑ’−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
ｅは０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
ｅは１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ６は、ハロ、−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２および−Ｎ＋（Ｏ）Ｏから選択される、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
ｅは２であり、Ｒ６の１個はハロであり、第二のＲ６はハロおよび−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
式Ｉ’：
【化５８】
を持つ化合物であって、式中、Ｘは薬学的に許容される酸の陰イオンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｘは、アセタート、ベンゼンスルホナート、ベンゾアート、ブロミド、ブチラート、クロリド、ｐ−クロロベンゾアート、シトラート、ジフェニルアセタート、ホルマート、フッ化物、ｏ−ヒドロキシベンゾアート、ｐ−ヒドロキシベンゾアート、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボキシラート、３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボキシラート、ヨウ化物、ラクタート、マラート、マレアート、メタンスルホナート、ニトラート、ホスファート、プロピオナート、スクシナート、スルファート、タルトラート、トリフルオロアセタートおよびトリフェニルアセタートから選択される、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｘは、ブロミド、ヨウ化物およびトリフルオロアセタートから選択される、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
以下の式Ｉ’ａを持つ、請求項２７に記載の化合物。
【化５９】
【請求項３１】
以下の式Ｉ’ｂを持つ、請求項３０に記載の化合物。
【化６０】
【請求項３２】
式Ｉ’ｄ：
【化６１】
を持つ化合物であって、ａおよびｂは独立に、０または１であり；Ｒ１およびＲ２はそれぞれ−ＯＲａであり、式中、Ｒａは水素であり；
Ｑは、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）６−、−（ＣＨ２）２−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ２）２−Ｃ≡Ｃ−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）３−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｏ−、−（ＣＨ２）３−Ｏ−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）３−Ｓ−、−（ＣＨ２）３−Ｓ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）３−ＳＯ２−、−（ＣＨ２）３−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）２ＯＣ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−ＮＲＱ１Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲＱ１−ＣＨ２、−（ＣＨ２）２−ＮＲＱ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＱ３−、−ＣＨ２−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−、−（ＣＨ２）２−Ｓ−Ｓ−および−（ＣＨ２）３−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−ＲＱ４）−から選択され、ＲＱ１、ＲＱ２およびＲＱ３は水素であり、ＲＱ４は−Ｃ１〜４アルキルまたはベンジルであり；ｅは０、１または２であり；Ｒ６は各々独立に、ハロ、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ０〜４アルキレン−ＯＨ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２および−Ｎ＋（Ｏ）Ｏから選択される、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ６における前記アルキルは任意に３個のフルオロ原子で置換されており；Ｑにおける−ＣＨ２−基の１個は任意に−ＯＨで置換されている、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
式Ｉ’ｅ：
【化６２】
を持つ化合物であって、ａは０または１であり；Ｒ１は−ＯＲａであり、式中、Ｒａは水素であり；Ｑは、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）２−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ２）２−Ｃ≡Ｃ−、−（ＣＨ２）３−Ｏ−、−（ＣＨ２）３−Ｓ−、−（ＣＨ２）３−Ｃ（Ｏ）−および−（ＣＨ２）２ＯＣ（Ｏ）−から選択され；ｅは０、１または２であり；Ｒ６は各々独立に、ハロ、−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨおよび−Ｓ−Ｃ１〜４アルキルから選択される、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３５】
任意に置換されていない、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
以下の式Ｉ’ｃを持つ、請求項２７に記載の化合物。
【化６３】
【請求項３７】
式Ｉ’’ａ：
【化６４】
を持つ化合物であって、式中、Ｘ−は薬学的に許容される酸の陰イオンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
請求項１に記載の化合物および薬学的に許容されるキャリアを含む、医薬組成物。
【請求項３９】
前記化合物は微粉化された形態である、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
第二の治療薬をさらに含む、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４１】
前記第二の治療薬は、β２アドレナリン受容体アゴニスト、ステロイド系抗炎症薬、ホスホジエステラーゼ−４阻害剤およびこれらの組み合わせから選択される、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４２】
β２アドレナリン受容体アゴニストおよびステロイド系抗炎症薬をさらに含む、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４３】
請求項１に記載の化合物を調製するプロセスであって、
（ａ）式ＩＩ：
【化６５】
の化合物を式ＩＩＩ：
【化６６】
の化合物と反応させて、式中、Ｌ１は脱離基を表し、式ＩＶ：
【化６７】
の化合物を生成し、式ＩＶの化合物をＲ５基を含む有機基質と反応させるプロセス；または
（ｂ）式Ｖ：
【化６８】
の化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させるプロセス；または
（ｃ）式Ｖの化合物を式ＶＩ：
【化６９】
の化合物と反応させ、式中、Ｌ２は脱離基を表し、式ＶＩＩ：
【化７０】
の化合物を生成し、式ＶＩＩの化合物を式ＶＩＩＩ：
【化７１】
の化合物と反応させ、式中、Ｌ３は脱離基を表し、Ｑ’、ＡおよびＢは：
【化７２】
と定義され、塩形態または双性イオン形態の前記生成物を回収するプロセス
を含む、プロセス。
【請求項４４】
請求項４３に記載のプロセスにより調製される、化合物。
【請求項４５】
薬物の製造のための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項４６】
前記薬物は肺障害の処置に有用である、請求項４５に記載の使用。
【請求項４７】
前記肺障害は慢性閉塞性肺疾患または喘息である、請求項４６に記載の使用。
【請求項４８】
前記薬物は気管支を拡張させるのに有用である、請求項４５に記載の使用。
【請求項４９】
前記薬物は哺乳動物のムスカリン受容体に拮抗するのに有用である、請求項４５に記載の使用。
【請求項５０】
請求項１に記載の化合物のリサーチツールとしての使用。
【請求項１】
塩形態または双性イオン形態の式Ｉ：
【化５７−１】
の化合物であって、式中：
ａおよびｂは独立に０または１〜５の整数であり；
Ｒ１およびＲ２は各々独立に、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−Ｃ２〜４アルキニル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲａ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａおよび−ＮＲｂＲｃから選択され；Ｒａは各々独立に、水素、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−Ｃ２〜４アルキニルおよび−Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され；ＲｂおよびＲｃは各々独立に、水素、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−Ｃ２〜４アルキニルまたは−Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され；またはＲｂおよびＲｃは、それらが結合している窒素原子と一緒になってＣ３〜６複素環を形成し；または隣接する２つのＲ１基または隣接する２つのＲ２基は、一緒になって−Ｃ３〜６アルキレン、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｏ−または−Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−を形成し；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ａＲ３ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ２ＮＨ２から選択され；Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立に、水素、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ２〜９ヘテロアリール、−Ｃ３〜６複素環および−（ＣＨ２）１〜２−Ｒ３ｃから選択され、Ｒ３ｃは、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ２〜９ヘテロアリールおよび−Ｃ３〜６複素環から選択され；またはＲ３ａおよびＲ３ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から選択されるさらに１個のヘテロ原子を任意に含むＣ３〜６複素環を形成し；
ｃは０または１〜３の整数であり；
Ｒ４は各々独立に、フルオロまたは−Ｃ１〜４アルキルであり；
ｄは１または２であり、
【化５７−２】
は任意の二重結合を示し；
Ｒ５は、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ２−Ｃ２〜６アルケニル、−ＣＨ２−Ｃ２〜６アルキニルおよび−ＣＨ２ＣＯＲ５ａから選択され；Ｒ５ａは、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルおよび−ＮＲ５ｂＲ５ｃから選択され；Ｒ５ｂおよびＲ５ｃは独立に、Ｈおよび−Ｃ１〜６アルキルから選択され；
Ｑは、−Ｃ０〜５アルキレン−Ｑ’−Ｃ０〜１アルキレン−であり、Ｑ’は、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＲＱ１−、−ＮＲＱ１−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＱ１Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＱ１−、ＮＲＱ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＱ３−、−ＮＲＱ２−Ｃ（Ｓ）−ＮＲＱ３−、−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−および−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−ＲＱ４）−から選択され、ＲＱ１は、水素または−Ｃ１〜４アルキルであり、ＲＱ２およびＲＱ３は独立に、水素、−Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され、またはＲＱ２およびＲＱ３は一緒になって−Ｃ２〜４アルキレンまたは−Ｃ２〜３アルケニレンを形成し、ＲＱ４は、−Ｃ１〜４アルキルまたはベンジルであり；
ｅは０または１〜５の整数であり；
Ｒ６は各々独立に、ハロ、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ０〜４アルキレン−ＯＨ、シアノ、−Ｃ０〜２アルキレン−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２および−Ｎ＋（Ｏ）Ｏから選択され；
Ｒ１〜３、Ｒ３ａ〜３ｃ、Ｒ４〜６およびＲａ〜Ｒｃにおけるアルキル基、アルケニル基、アルキレン基、アルキニル基およびシクロアルキル基はそれぞれ任意に、１〜５個のフルオロ原子で置換されており；Ｒ５におけるアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基はそれぞれ任意に、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＨおよびフェニルから独立に選択される１〜２個の置換基で置換されており；Ｒ１〜２、Ｒ３ａ〜３ｃおよびＲａ〜ｃにおけるシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基および複素環基はそれぞれ任意に、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−Ｃ２〜４アルキニル、シアノ、ハロ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）および−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており、アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基はそれぞれ任意に、１〜５個のフルオロ置換基で置換されており；Ｑにおける−ＣＨ２−基はそれぞれ任意に、−Ｃ１〜２アルキル、−ＯＨおよびフルオロから独立に選択される１個または２個の置換基で置換されている、化合物
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ａは０または１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｂは０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ａＲ３ｂである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立に、水素および−Ｃ１〜４アルキルから選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは水素である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ｃは０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ａおよびｂは０である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
ａは１であり、ｂは０である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
ｄは１であり、前記二重結合が存在しない、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
ｄは２であり、前記二重結合が存在する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５は−Ｃ１〜６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５は−ＣＨ３である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
−Ｃ０〜５アルキレン−Ｑ’−Ｃ０〜１アルキレン−は、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｑ’−Ｃ０〜１アルキレン−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
−Ｃ０〜５アルキレン−Ｑ’−Ｃ０〜１アルキレン−は、−Ｃ３アルキレン−Ｑ’−Ｃ０〜１アルキレン−である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｑ’は、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＱ１Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＱ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＱ３−、−ＮＲＱ２−Ｃ（Ｓ）−ＮＲＱ３−および−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−ＲＱ４）−から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｑ’は−ＮＲＱ１Ｃ（Ｏ）−であり、ＲＱ１は水素である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｑ’は−ＮＲＱ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＱ３−および−ＮＲＱ２−Ｃ（Ｓ）−ＮＲＱ３−から選択され、ＲＱ２およびＲＱ３は水素である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｑ’は−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−ＲＱ４）−であり、ＲＱ４は−ＣＨ３またはベンジルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｑ’は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−および−ＯＣ（Ｏ）−から選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２１】
−Ｃ０〜５アルキレン−Ｑ’−Ｃ０〜１アルキレン−は、−（ＣＨ２）、−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）６−、−（ＣＨ２）２−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ２）２−Ｃ≡Ｃ−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）３−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｏ−、−（ＣＨ２）３−Ｏ−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）３−Ｓ−、−（ＣＨ２）３−Ｓ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）３−ＳＯ２−、−（ＣＨ２）３−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）２−ＯＣ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−ＮＲＱ１Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲＱ１−ＣＨ２、−（ＣＨ２）２−ＮＲＱ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＱ３−、−ＣＨ２−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−、−（ＣＨ２）２−Ｓ−Ｓ−および−（ＣＨ２）３−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−ＲＱ４）−から選択され、式中、ＲＱ１、ＲＱ２およびＲＱ３は水素であり、ＲＱ４は−Ｃ１〜４アルキルまたはベンジルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
−Ｃ０〜５アルキレン−Ｑ’−Ｃ０〜１アルキレン−は、−Ｃ０〜５アルキレン−Ｑ’−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
ｅは０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
ｅは１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ６は、ハロ、−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２および−Ｎ＋（Ｏ）Ｏから選択される、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
ｅは２であり、Ｒ６の１個はハロであり、第二のＲ６はハロおよび−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
式Ｉ’：
【化５８】
を持つ化合物であって、式中、Ｘは薬学的に許容される酸の陰イオンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｘは、アセタート、ベンゼンスルホナート、ベンゾアート、ブロミド、ブチラート、クロリド、ｐ−クロロベンゾアート、シトラート、ジフェニルアセタート、ホルマート、フッ化物、ｏ−ヒドロキシベンゾアート、ｐ−ヒドロキシベンゾアート、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボキシラート、３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボキシラート、ヨウ化物、ラクタート、マラート、マレアート、メタンスルホナート、ニトラート、ホスファート、プロピオナート、スクシナート、スルファート、タルトラート、トリフルオロアセタートおよびトリフェニルアセタートから選択される、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｘは、ブロミド、ヨウ化物およびトリフルオロアセタートから選択される、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
以下の式Ｉ’ａを持つ、請求項２７に記載の化合物。
【化５９】
【請求項３１】
以下の式Ｉ’ｂを持つ、請求項３０に記載の化合物。
【化６０】
【請求項３２】
式Ｉ’ｄ：
【化６１】
を持つ化合物であって、ａおよびｂは独立に、０または１であり；Ｒ１およびＲ２はそれぞれ−ＯＲａであり、式中、Ｒａは水素であり；
Ｑは、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）６−、−（ＣＨ２）２−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ２）２−Ｃ≡Ｃ−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）３−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｏ−、−（ＣＨ２）３−Ｏ−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）３−Ｓ−、−（ＣＨ２）３−Ｓ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）３−ＳＯ２−、−（ＣＨ２）３−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）２ＯＣ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−ＮＲＱ１Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲＱ１−ＣＨ２、−（ＣＨ２）２−ＮＲＱ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＱ３−、−ＣＨ２−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−、−（ＣＨ２）２−Ｓ−Ｓ−および−（ＣＨ２）３−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−ＲＱ４）−から選択され、ＲＱ１、ＲＱ２およびＲＱ３は水素であり、ＲＱ４は−Ｃ１〜４アルキルまたはベンジルであり；ｅは０、１または２であり；Ｒ６は各々独立に、ハロ、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ０〜４アルキレン−ＯＨ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２および−Ｎ＋（Ｏ）Ｏから選択される、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ６における前記アルキルは任意に３個のフルオロ原子で置換されており；Ｑにおける−ＣＨ２−基の１個は任意に−ＯＨで置換されている、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
式Ｉ’ｅ：
【化６２】
を持つ化合物であって、ａは０または１であり；Ｒ１は−ＯＲａであり、式中、Ｒａは水素であり；Ｑは、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）２−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ２）２−Ｃ≡Ｃ−、−（ＣＨ２）３−Ｏ−、−（ＣＨ２）３−Ｓ−、−（ＣＨ２）３−Ｃ（Ｏ）−および−（ＣＨ２）２ＯＣ（Ｏ）−から選択され；ｅは０、１または２であり；Ｒ６は各々独立に、ハロ、−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨおよび−Ｓ−Ｃ１〜４アルキルから選択される、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３５】
任意に置換されていない、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
以下の式Ｉ’ｃを持つ、請求項２７に記載の化合物。
【化６３】
【請求項３７】
式Ｉ’’ａ：
【化６４】
を持つ化合物であって、式中、Ｘ−は薬学的に許容される酸の陰イオンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
請求項１に記載の化合物および薬学的に許容されるキャリアを含む、医薬組成物。
【請求項３９】
前記化合物は微粉化された形態である、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
第二の治療薬をさらに含む、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４１】
前記第二の治療薬は、β２アドレナリン受容体アゴニスト、ステロイド系抗炎症薬、ホスホジエステラーゼ−４阻害剤およびこれらの組み合わせから選択される、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４２】
β２アドレナリン受容体アゴニストおよびステロイド系抗炎症薬をさらに含む、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４３】
請求項１に記載の化合物を調製するプロセスであって、
（ａ）式ＩＩ：
【化６５】
の化合物を式ＩＩＩ：
【化６６】
の化合物と反応させて、式中、Ｌ１は脱離基を表し、式ＩＶ：
【化６７】
の化合物を生成し、式ＩＶの化合物をＲ５基を含む有機基質と反応させるプロセス；または
（ｂ）式Ｖ：
【化６８】
の化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させるプロセス；または
（ｃ）式Ｖの化合物を式ＶＩ：
【化６９】
の化合物と反応させ、式中、Ｌ２は脱離基を表し、式ＶＩＩ：
【化７０】
の化合物を生成し、式ＶＩＩの化合物を式ＶＩＩＩ：
【化７１】
の化合物と反応させ、式中、Ｌ３は脱離基を表し、Ｑ’、ＡおよびＢは：
【化７２】
と定義され、塩形態または双性イオン形態の前記生成物を回収するプロセス
を含む、プロセス。
【請求項４４】
請求項４３に記載のプロセスにより調製される、化合物。
【請求項４５】
薬物の製造のための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項４６】
前記薬物は肺障害の処置に有用である、請求項４５に記載の使用。
【請求項４７】
前記肺障害は慢性閉塞性肺疾患または喘息である、請求項４６に記載の使用。
【請求項４８】
前記薬物は気管支を拡張させるのに有用である、請求項４５に記載の使用。
【請求項４９】
前記薬物は哺乳動物のムスカリン受容体に拮抗するのに有用である、請求項４５に記載の使用。
【請求項５０】
請求項１に記載の化合物のリサーチツールとしての使用。
【公表番号】特表２０１０−５１９２９９（Ｐ２０１０−５１９２９９Ａ）
【公表日】平成２２年６月３日（２０１０．６．３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５５０９１８（Ｐ２００９−５５０９１８）
【出願日】平成２０年２月２１日（２００８．２．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／００２３２１
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１０３４２６
【国際公開日】平成２０年８月２８日（２００８．８．２８）
【出願人】（５００１５４７１１）セラヴァンス， インコーポレーテッド (129)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年６月３日（２０１０．６．３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年２月２１日（２００８．２．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／００２３２１
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１０３４２６
【国際公開日】平成２０年８月２８日（２００８．８．２８）
【出願人】（５００１５４７１１）セラヴァンス， インコーポレーテッド (129)
【Ｆターム（参考）】
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