ムスカリン性受容体Ｍ１拮抗剤を使用する精神状態の処置
【課題】うつを含む精神状態の治療のための新しくかつ効果的な薬物療法を提供する。
【解決手段】優先的ムスカリンアセチルコリン受容体Ｍ１拮抗剤を、所望により選択的ムスカリンアセチルコリンＭ１拮抗剤以外の少なくとも１つの抗うつ剤とともに投与することにより、精神疾患および状態を治療する。少なくとも１つの選択的ムスカリンアセチルコリン受容体Ｍ１拮抗剤を選択的ムスカリンアセチルコリンＭ１拮抗剤以外の少なくとも１つの抗うつ剤と組み合わせて投与するための医薬組成物およびキット。
【解決手段】優先的ムスカリンアセチルコリン受容体Ｍ１拮抗剤を、所望により選択的ムスカリンアセチルコリンＭ１拮抗剤以外の少なくとも１つの抗うつ剤とともに投与することにより、精神疾患および状態を治療する。少なくとも１つの選択的ムスカリンアセチルコリン受容体Ｍ１拮抗剤を選択的ムスカリンアセチルコリンＭ１拮抗剤以外の少なくとも１つの抗うつ剤と組み合わせて投与するための医薬組成物およびキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
この出願は、２００６年６月１６日に出願された米国仮出願第６０／８０５，０６６号および２００６年１０月１２日に出願された米国仮出願第６０／８２９，２２５号（これらの両方の全体の開示は、参考として本明細書に援用される）の利益を主張する。
【０００２】
連邦政府が支援する研究開発の下で行われた発明に対する権利についての陳述
該当せず
発明の分野
本発明は、選択的Ｍ１ムスカリン性受容体（Ｍ１Ｒ）拮抗剤の単独または抗うつ剤と組み合わせての投与による、うつを含む精神障害の治療に関する。
【背景技術】
【０００３】
神経伝達物質であるアセチルコリン（ＡＣｈ）は、エフェクター細胞膜において２種類の受容体：リガンド開口型イオンチャネルであるニコチン受容体（ｎＡＣｈＲ）およびＧタンパク質共役型受容体であるムスカリン性受容体（ｍＡＣｈＲ）と相互作用する。哺乳動物において、Ｍ１〜Ｍ５とよばれる５つのｍＡＣｈＲのサブタイプが同定されている。Ｍ１ムスカリン性受容体（Ｍ１Ｒ）は、中枢神経系および末梢神経系の両方、特に大脳皮質交感神経節で見出されている。Ｍ１Ｒにより媒介されるムスカリンの影響は、Ｍ１Ｒ選択的拮抗剤の使用、およびより最近ではＭ１Ｒヌルマウスの開発により広く研究されている。
【０００４】
現在知られているｍＡＣｈＲ拮抗剤は、単独のムスカリン性受容体サブタイプに絶対的選択性を示さないが、薬物ピレンゼピンおよびテレンゼピンは、Ｍ１Ｒに対して高い相対的親和性を示し、よって、Ｍ１Ｒ選択的であるとしばしばみなされる。ピレンゼピンは、欧州、日本およびカナダで消化性潰瘍疾患の治療に用いられている。テレンゼピンは、同じ適応症について臨床試験されている。治療用量では、これらは非選択的ｍＡＣｈＲ拮抗剤が行うのと同様に、平滑筋活性を阻害することなく胃酸およびペプシン分泌を穏やかに低下させる。
【０００５】
Ｍ１Ｒサブタイプが、うつ病性障害および不安症のある状況に関与し得ることを示唆するいくつかの証拠が存在する。ラットの前脳の側坐核へのピレンゼピンの直接注入により、抗うつ活性の一般的な指標であるポーソルト水泳試験での水泳時間が増加した（非特許文献１を参照されたい）。Ｍ１Ｒヌルマウスも、ポーソルト水泳試験での水泳時間の増加、ならびに社会的相互行為試験での社会的接触の増加を示した（非特許文献２を参照されたい）。
【０００６】
ピレンゼピンおよびテレンゼピンは、イミプラミンのような三環系抗うつ剤に構造的に類似するが、消化性潰瘍疾患の治療のために経口摂取した場合に向精神性の効果を有することは知られていない。さらに、マウスおよびラットの以前の研究では、全身投与されたピレンゼピンは、いずれの行動上の効果も惹起できなかった（非特許文献３を参照されたい）。このような効果の欠如は、ピレンゼピンが、げっ歯類およびヒトを含む種々の種において血液脳関門の著しい浸透を示さないという知見により説明できる（非特許文献４；非特許文献５を参照されたい）。この理由から、ポーソルト水泳試験におけるピレンゼピンの効果についての上記の研究では、試験動物の脳への薬物の直接注入を用いた。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｃｈａｕ，Ｄ．Ｔ．ら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、２００１年、１０４巻、３号、７９１〜８頁
【非特許文献２】Ｍｉｙａｋａｗａ，Ｔ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２００１年、２１巻、１４号、５２３９〜５０頁
【非特許文献３】Ｒｏｇｏｚ，Ｚ．、Ｓｋｕｚａ，Ｇ．、Ｓｏｗｉｎｓｋａ，Ｈ．、Ｐｏｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｐｈａｒｍ．、１９８１年、第３１巻、６１５〜２６頁
【非特許文献４】Ｈａｍｍｅｒ，Ｒ．、Ｋｏｓｓ，Ｆ．Ｗ．、Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，Ｓｕｐｐｌ．、１９７９年、１４巻、５７号、１〜６頁
【非特許文献５】Ｂｙｍａｓｔｅｒ，Ｆ．Ｐ．ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、１９９３年、２６７巻、１号、１６〜２４頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
うつを含む精神状態の治療のための新しくかつ効果的な薬物療法が必要である。本発明は、この必要性およびその他の必要性に取り組むものである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明の要旨
本発明は、１つまたは複数のムスカリン性Ｍ１受容体（Ｍ１Ｒ選択的）拮抗剤の治療有効量を全身投与することにより、うつを含む種々の精神障害を治療する方法を提供する。本発明の方法を実施する際に、１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤は、その他の薬剤を伴わずに、またはその他の薬剤、例えばＭ１Ｒ選択的拮抗剤以外の１つまたは複数の抗うつ剤と組み合わせて投与できる。
【００１０】
よって、第１の態様において、本発明は、必要とする個体に１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤の治療有効量を全身投与することにより、１つまたは複数の精神状態または障害を治療する方法を提供し、それによって、１つまたは複数の精神状態が治療される。
【００１１】
関連する態様において、本発明は、必要とする個体に、１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤とＭ１Ｒ選択的拮抗剤以外の１つまたは複数の抗うつ剤との組合せの治療有効量を投与することにより、１つまたは複数の精神状態または障害を治療する方法を提供し、それによって、１つまたは複数の精神状態が治療される。
【００１２】
一実施形態において、精神障害は情動障害である。一実施形態において、精神状態はうつである。一実施形態において、精神状態は、うつ、不安症、社会的不安障害、広所恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、身体醜形障害、月経前気分不快障害、ならびに物質乱用および／または依存症からなる群より選択される。
【００１３】
別の態様において、本発明は、１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤の治療有効量と、Ｍ１Ｒ選択的拮抗剤以外の１つまたは複数の抗うつ剤の治療有効量との混合物を含む医薬組成物を提供する。
【００１４】
別の態様において、本発明は、１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤の治療有効量と、Ｍ１Ｒ選択的拮抗剤以外の１つまたは複数の抗うつ剤の治療有効量との混合物を含むキットを提供する。
【００１５】
本方法の実施、ならびに医薬組成物およびキットのための実施形態に関して、一実施形態では、１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤は、ピレンゼピン、テレンゼピンおよびそれらの組合せからなる群より選択される。一実施形態において、Ｍ１Ｒ選択的拮抗剤は、テレンゼピン（ラセミまたは光学異性体）である。一実施形態において、Ｍ１Ｒ選択的拮抗剤は、ピレンゼピンである。
【００１６】
一実施形態において、１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤は、第２の薬剤を伴わずに投与される。
【００１７】
一実施形態において、１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤は、Ｍ１Ｒ選択的拮抗剤以外の１つまたは複数の抗うつ剤と組み合わせて投与されるか、または組み合わされる。一実施形態において、抗うつ剤は、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）および選択的セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）からなる群より選択される。
【００１８】
一実施形態において、抗うつ剤はＳＳＲＩである。一実施形態において、ＳＳＲＩは、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリンからなる群より選択される。一実施形態において、ＳＳＲＩは、シタロプラム、セルトラリン、パロキセチンおよびフルオキセチンからなる群より選択される。
【００１９】
一実施形態において、抗うつ剤はＳＮＲＩである。一実施形態において、ＳＮＲＩは、ミルナシプラン、ミルタザピン、ベンラファキシン、デュロキセチン、デスベンラファキシンおよびシブトラミンからなる群より選択される。一実施形態において、ＳＮＲＩはベンラファキシンである。
【００２０】
有効な結果は、１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤の定期的投与を行わずに達成できる。抗うつ剤を含む同時投与される活性作用物質も、定期的投与を行わずに有効な結果をもたらす。
【００２１】
一実施形態において、１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤は、テレンゼピン（ラセミまたは光学異性体）であり、Ｍ１Ｒ選択的拮抗剤以外の１つまたは複数の抗うつ剤は、フルオキセチン（ラセミまたは光学異性体）である。
【００２２】
一実施形態において、１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤は、テレンゼピン（ラセミまたは光学異性体）であり、Ｍ１Ｒ選択的拮抗剤以外の１つまたは複数の抗うつ剤は、フルボキサミンである。
【００２３】
一実施形態において、１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤は、テレンゼピン（ラセミまたは光学異性体）であり、Ｍ１Ｒ選択的拮抗剤以外の１つまたは複数の抗うつ剤は、セルトラリンまたはそのＳ−鏡像異性体であるＺｏｌｏｆｔ（登録商標）である。
【００２４】
一実施形態において、１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤は、テレンゼピン（ラセミまたは光学異性体）であり、Ｍ１Ｒ選択的拮抗剤以外の１つまたは複数の抗うつ剤は、シタロプラム（またはエスシタロプラム）である。
【００２５】
一実施形態において、１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤は、テレンゼピン（ラセミまたは光学異性体）であり、Ｍ１Ｒ選択的拮抗剤以外の１つまたは複数の抗うつ剤は、パロキセチンである。
【００２６】
一実施形態において、１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤は、テレンゼピン（ラセミまたは光学異性体）であり、Ｍ１Ｒ選択的拮抗剤以外の１つまたは複数の抗うつ剤は、ベンラファキシン（ラセミまたは光学異性体）である。
【００２７】
一実施形態において、１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤は、テレンゼピン（ラセミまたは光学異性体）であり、Ｍ１Ｒ選択的拮抗剤以外の１つまたは複数の抗うつ剤は、デスベンラファキシンである。
【００２８】
一実施形態において、１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤は、テレンゼピン（ラセミまたは光学異性体）であり、Ｍ１Ｒ選択的拮抗剤以外の１つまたは複数の抗うつ剤は、デュロキセチンである。
【００２９】
一実施形態において、１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤は、テレンゼピン（ラセミまたは光学異性体）であり、Ｍ１Ｒ選択的拮抗剤以外の１つまたは複数の抗うつ剤は、シブトラミンである。
【００３０】
一実施形態において、１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤は、テレンゼピン（ラセミまたは光学異性体）であり、Ｍ１Ｒ選択的拮抗剤以外の１つまたは複数の抗うつ剤は、ミルナシプランである。
【００３１】
一実施形態において、１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤は、テレンゼピン（ラセミまたは光学異性体）であり、Ｍ１Ｒ選択的拮抗剤以外の１つまたは複数の抗うつ剤は、ミルタザピンである。
【００３２】
一実施形態において、１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤は、テレンゼピン（ラセミまたは光学異性体）であり、Ｍ１Ｒ選択的拮抗剤以外の１つまたは複数の抗うつ剤は、ブプロピオンである。
【００３３】
関連する態様において、本発明は、１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤の治療有効量を含有する、１つまたは複数の精神状態を治療するための医薬品の製造方法または使用を提供する。該医薬品は、Ｍ１Ｒ選択的拮抗剤以外の１つまたは複数の抗うつ剤も所望により含有できる。医薬品についての実施形態は、本明細書に記載されるとおりである。
【００３４】
いくつかの実施形態において、本発明の方法および組成物は、本明細書に記載される薬剤の組合せを含む。いくつかの実施形態において、本発明の方法および組成物は、本明細書に記載される薬剤の組合せから本質的になる。
本発明はまた、以下の項目を提供する。
（項目１）
うつの症状を低下させるための方法であって、それを必要とする個体に、テレンゼピンの治療有効量と、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）および選択的セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）からなる群より選択される抗うつ剤の治療有効量とを全身投与して、うつの症状を低下させることを含む、方法。
（項目２）
上記テレンゼピンが全身投与される、項目１に記載の方法。
（項目３）
上記抗うつ剤がＳＳＲＩである、項目１に記載の方法。
（項目４）
上記ＳＳＲＩが、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリンからなる群より選択される、項目３に記載の方法。
（項目５）
上記ＳＳＲＩがフルオキセチンである、項目４に記載の方法。
（項目６）
上記ＳＳＲＩがセルトラリンである、項目４に記載の方法。
（項目７）
上記抗うつ剤がＳＮＲＩである、項目１に記載の方法。
（項目８）
上記ＳＮＲＩが、ミルナシプラン、ミルタザピン、ベンラファキシン、デュロキセチン、デスベンラファキシンおよびシブトラミンからなる群より選択される、項目７に記載の方法。
（項目９）
上記ＳＮＲＩがベンラファキシンである、項目８に記載の方法。
（項目１０）
１つまたは複数の精神状態を治療するための方法であって、それを必要とする個体に、１つまたは複数の選択的ムスカリン性Ｍ１受容体（Ｍ１Ｒ選択的）拮抗剤の治療有効量を全身投与することを含み、それによって該１つまたは複数の精神状態が治療される、方法。
（項目１１）
上記１つまたは複数の精神状態が情動障害である、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
上記情動障害がうつである、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
上記１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤が、ピレンゼピン、テレンゼピンおよびそれらの組合せからなる群より選択される、項目１０に記載の方法。
（項目１４）
Ｍ１Ｒ選択的拮抗剤以外の１つまたは複数の抗うつ剤の投与をさらに含む項目１０に記載の方法。
（項目１５）
１つまたは複数の精神状態を治療するための方法であって、それを必要とする個体に、１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤と、Ｍ１Ｒ選択的拮抗剤以外の１つまたは複数の抗うつ剤との組合せの治療有効量を投与することを含み、それによって該１つまたは複数の精神状態が治療される方法。
（項目１６）
上記１つまたは複数の精神状態が情動障害である、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
上記情動障害がうつである、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
上記１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤が、ピレンゼピン、テレンゼピンおよびそれらの組合せからなる群より選択される、項目１５に記載の方法。
（項目１９）
上記Ｍ１Ｒ選択的拮抗剤以外の１つまたは複数の抗うつ剤が、三環系抗うつ剤およびその類似体、セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害剤、セロトニン−ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害剤、セロトニン再取り込み促進剤、セロトニン作動薬およびそのプロドラッグ、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、ならびにそれらの混合物からなる群より選択される、項目１５に記載の方法。
（項目２０）
１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤の治療有効量と、Ｍ１Ｒ選択的拮抗剤以外の１つまたは複数の抗うつ剤の治療有効量との混合物を含む、医薬組成物。
（項目２１）
上記１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤がテレンゼピンであり、上記Ｍ１Ｒ選択的拮抗剤以外の１つまたは複数の抗うつ剤がフルオキセチンである、項目２０に記載の医薬組成物。
（項目２２）
上記１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤がテレンゼピンであり、上記Ｍ１Ｒ選択的拮抗剤以外の１つまたは複数の抗うつ剤がセルトラリンである、項目２０に記載の医薬組成物。
（項目２３）
上記１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤がテレンゼピンであり、上記Ｍ１Ｒ選択的拮抗剤以外の１つまたは複数の抗うつ剤がベンラファキシンである、項目２０に記載の医薬組成物。
（項目２４）
１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤の治療有効量と、Ｍ１Ｒ選択的拮抗剤以外の１つまたは複数の抗うつ剤の治療有効量との組合せを含むキット。
【００３５】
定義
「精神障害」または「精神状態」の用語は、相互交換可能に、思考もしくは感情の障害、または人間の思考、感情、気分および他人と関係する能力の破壊をもたらす脳の障害のことをいう。精神障害または精神状態は、例えば怒り、悲嘆、恐れ、不安、またはその他の社会病質行動の不適切なまたは誘因のない発現として表れ得る。精神障害の例示的なカテゴリーは、限定されないが、情動障害、不安障害、認知障害、衝動制御障害、物質乱用／依存症、注意欠陥／多動性障害、摂食障害、運動障害および性機能障害を含む。本発明の方法および組成物により治療可能である例示的な精神状態は、限定されないが、うつ、不安症、社会的不安障害、広所恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、身体醜形障害、月経前気分不快障害および物質乱用／依存症を含む。精神障害は、例えば、ＨａｌｇｉｎおよびＷｈｉｔｂｏｕｒｎｅ、Ａｂｎｏｒｍａｌ Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｙ： Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ Ｏｎ Ｐｓｙｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、第４版、２００５年、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ；ＢａｒｌｏｗおよびＡｎｔｏｎｙ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｐｌａｎｎｉｎｇ ｆｏｒ Ｐｓｙｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、２００２年、Ｇｕｉｌｆｏｒｄ Ｐｒｅｓｓ；ＣｌａｒｉｄｇｅおよびＤａｖｉｓ、Ｐｅｒｓｏｎａｌｉｔｙ ａｎｄ Ｐｓｙｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、２００３年、Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖ Ｐｒ；ならびにＣｌｉｎｉｃａｌ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｓｙｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ： Ａ Ｓｔｅｐ−ｂｙ−Ｓｔｅｐ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｍａｎｕａｌ、Ｂａｒｌｏｗ編、２００１年、Ｇｕｉｌｆｏｒｄ Ｐｒｅｓｓに記載されている。認識されている精神障害の診断基準は、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＤＳＭ ＩＶ、２０００年、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）を参照にして行い得る。
【００３６】
「情動障害」の用語は、気分の任意の障害のことをいう。情動障害は、うつ、躁病、双極性障害、季節性情動障害、不安症、パニックを含む。例えばＰａｙｋｅｌ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ａｆｆｅｃｔｉｖｅ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、１９９２年、Ｌｏｎｇｍａｎ Ｇｒｏｕｐ Ｌｔｄを参照されたい。
【００３７】
「うつ」の用語は、当該技術において認められている意味と同じ臨床症候群のことをいう（例えば、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、第４版、改訂版［ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ］；Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、２０００年；Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｉｎｃ．、バージニア州アーリントンを参照されたい）。うつの症状は、限定されないが、持続性悲嘆、悲観、絶望、無力感、無益感、気分の変化、激越、短気、情動不安、以前に享楽した行動への興味または快感の喪失、死または自殺の思考、集中または決定の不能、精神的緩慢さ、疲労、エネルギー減少、不眠または過剰睡眠、食欲の喪失または過食、体重減少または体重増加、持続性頭痛または消化障害、慢性疼痛、およびホルモン性異常日周期リズムを含む。
【００３８】
「物質依存症」の用語は、当業者に一般的に理解される意味のとおりに用いられる。例えば、国際疾病分類による「物質依存症」の臨床的診断は、個体が前年の間に時々、以下の３つ以上を経験または発現することを必要とする：（１）物質摂取の開始、終了または使用レベルの点での物質摂取行動の制御の困難性；（２）物質の摂取に対する強い欲望または強迫観念；（３）精神活性物質の使用、物質の取得もしくは摂取またはその影響からの回復に必要な時間の増加を原因とする他の快感または興味の進行性の軽視；（４）明白に有害な結果の明確な結果、重度の使用の結果としての憂うつ気分、または薬物に関連する認知機能の障害にもかかわらない物質使用への固執；（５）より低い用量で元来得られていた効果を達成するために必要な精神活性作用物質の用量が増加するような、耐性の証拠；（６）物質への特徴的な禁断症候群、または禁断症候群からの開放または回避を意図する同じ（または近縁の）物質の使用により証明されるような、物質の使用の停止または低減時の心理的禁断状態。物質乱用についてのさらなる情報は、例えば国立薬物乱用研究所（ＮＩＤＡ）のｎｉｄａ．ｎｉｈ．ｇｏｖのウェブサイトで見出し得る。
【００３９】
本明細書で用いる場合、「投与する」とは、経口（「ｐｏ」）投与、坐剤としての投与、局所的接触、静脈内（「ｉｖ」）、腹腔内（「ｉｐ」）、筋肉内（「ｉｍ」）、病巣内、鼻腔内もしくは皮下（「ｓｃ」）投与、または例えば小型浸透圧ポンプのような遅延放出デバイスの対象への移植を意味する。投与は、非経口または経粘膜（例えば経口、鼻、膣、直腸、または経皮）を含む任意の経路により行われる。非経口投与は、例えば静脈内、筋肉内、細動脈内、皮内、皮下、腹腔内、心室内、および頭蓋内を含む。他の送達の様式は、限定されないが、リポソーム製剤の使用、静脈内注入、経皮パッチなどを含む。
【００４０】
「全身投与」および「全身投与された」の用語は、循環系を介して、医薬的作用の標的部位を含む体内の部位に送達されるように哺乳動物に化合物または組成物を投与する方法のことをいう。全身投与は、限定されないが、経口、鼻腔内、直腸および非経口（すなわち筋肉内、静脈内、動脈内、経皮および皮下のような消化管を通る以外）の投与を含むが、但し、本明細書で用いる場合、全身投与は、くも膜下腔内注射および頭蓋内投与のような、循環系を介する以外の方法による脳領域への直接投与は含まない。
【００４１】
「同時投与」の用語は、個体の血液中に２つの活性作用物質が同時に存在することをいう。同時投与される活性作用物質は、同時または連続的に送達され得る。
【００４２】
本明細書で用いる場合、「治療する」および「治療」の用語は、この用語が用いられる疾患もしくは状態のいずれか、またはそのような疾患もしくは状態の１つまたは複数の症状の発症の遅延、進行の遅滞または逆転、あるいは緩和または予防のことをいう。
【００４３】
本明細書で用いる場合、「選択的ムスカリン性受容体Ｍ１拮抗剤」および「Ｍ１Ｒ選択的拮抗剤」の用語は、ムスカリン性受容体サブタイプＭ２およびＭ３に比較してムスカリン性受容体Ｍ１サブタイプと優先的な相互作用を示すムスカリンアセチルコリン受容体拮抗剤のことをいう。Ｍ１Ｒ選択的拮抗剤の例は、限定されないが、ピレンゼピンおよびテレンゼピンを含む。優先的な結合は、完全である必要はない。例えば、Ｍ１およびＭ４受容体サブタイプへの同様の親和性にもかかわらず、ピレンゼピンはＭ１Ｒ選択的拮抗剤に分類される。
【００４４】
Ｍ１Ｒ選択的拮抗剤の優先的な結合は、競合的置換アッセイにより測定できる。Ｍ１Ｒ選択的拮抗剤は、既知のＭ１Ｒ選択的リガンド（例えばピレンゼピンおよび／またはテレンゼピン）を、既知のＭ２（例えばトリピトラミン、ヒンバシン、メトクトラミン）およびＭ３（例えばダリフェナシン、ヘキサヒドロシラジフェニドール）選択的リガンドに比較して、優先的に置換する。あるいは、Ｍ１Ｒ選択的拮抗剤は、非選択的ムスカリンリガンド（例えばキヌクリジニルベンジラート（ＱＮＢ）、Ｎ−メチルスコポラミン（ＮＭＳ））のＭ２およびＭ３受容体サブタイプへの結合の置換に比較して、非選択的ムスカリンリガンドを、Ｍ１受容体サブタイプから優先的に置換する。放射性標識競合物質を置換する相対的な能力は、５０％の競合物質が置換される濃度（ＩＣ５０）、または平衡解離定数（Ｋｄ）として表され得る。ＩＣ５０値および／または平衡解離定数は、利用可能なソフトウェアを用いて、未標識の試験化合物の滴定量の存在下で検出された標識リガンドの値を入力することにより算出できる（例えば、ＬＩＧＡＮＤ（Ｍｕｎｓｏｎ，Ｐ．Ｊ．およびＲｏｄｂａｒｄ，Ｄ．、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（１９８０年）１０７巻：２２０〜３９頁、またはＤＡＴＡＰＬＯＴ、国立技術情報サービス）。Ｍ１Ｒ選択的拮抗剤は、Ｍ２およびＭ３受容体サブタイプへの結合についてのＩＣ５０値またはＫｄ値よりも少なくとも約３倍少ない、好ましくは少なくとも約１０倍少ない、より好ましくは少なくとも約３０倍少ないＭ１受容体サブタイプへの結合についてのＩＣ５０値またはＫｄ値を有する。放射性標識ＮＭＳまたはＱＮＢを用いる利用可能な放射性リガンド結合アッセイは、Ｂｕｃｋｌｅｙら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９８９年）３５巻：４６９〜７６頁およびＢｏｌｄｅｎら、Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．（１９９２年）２６０巻：５７６〜８０頁に開示される。
【００４５】
本明細書で用いる場合、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」の句は、方法または組成物に含まれる活性薬剤、および方法または組成物の意図する目的について不活性な任意の賦形剤の属または種のことをいう。いくつかの実施形態において、「から本質的になる」の句は、Ｍ１Ｒ選択的拮抗剤でも抗うつ剤でもない１つまたは複数の追加の活性作用物質を含むことを明白に排除する。いくつかの実施形態において、排除され得る追加の活性作用物質は、プロラクチン阻害剤、プロラクチン刺激物質、５−ＨＴ受容体拮抗剤、５−ＨＴ受容体作動薬、ＮＫ−Ｉ受容体拮抗剤および／またはジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤の１つまたは複数を含む。
【００４６】
「制御放出」、「持続放出」、「延長放出」および「持効性放出」の用語は、相互交換可能に、薬物の放出が即時でない、すなわち「制御放出」製剤の経口投与が吸収プールへの薬物の即時の放出をもたらさない任意の薬物含有製剤のことをいう。用語は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１版、Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００６年）で定義される「非即時放出」と相互交換可能に用いられる。そこで述べられているように、即時および非即時放出は、以下の等式を参照にして動力学的に定義され得る。
【００４７】
【化１】
「吸収プール」は、特定の吸収部位で投与された薬物の溶液を表し、ｋｒ、ｋａおよびｋｅは、それぞれ（１）製剤からの薬物の放出、（２）吸収、および（３）排泄についての１次速度定数である。即時放出剤形について、薬物放出についての速度定数ｋｒは、吸収速度定数ｋａよりもはるかに大きい。制御放出製剤についてはその逆であり、すなわちｋｒ＜＜ｋａであり、剤形からの薬物の放出速度が、標的領域への薬物の送達における律速段階である。
【００４８】
「持続放出」および「延長放出」の用語は、それらの通常の意味で用いられ、長期間、例えば１２時間以上にわたって薬物の徐放を提供し、必須ではないが好ましくは、長期間、薬物の血中レベルを実質的に一定の状態にする薬剤の製物のことをいう。
【００４９】
本明細書で用いる場合、「遅延放出」の用語は、胃を無傷で通過して小腸で溶解する医薬製剤のことをいう。
【００５０】
本明細書で用いる場合、「相乗作用」または「相乗」とは、相互交換可能に、相加効果よりも大きい２つの活性作用物質の合わさった効果のことをいう。相乗作用は、２つの活性作用物質の有効でない用量を組み合わせて有効な効果を生み出すことによっても達成できる。相乗作用の測定は、統計的有意性とは独立している。
【図面の簡単な説明】
【００５１】
【図１】尾部懸垂試験に供したＣＤ−１マウスの不動時間に対する、腹腔内投与されたピレンゼピン（ＰＺＰ）の効果を示す図である。以下の実施例に記載されるように、雄性ＣＤ−１マウス（１群当たりｎ＝１０）に、ピレンゼピンを遊離塩基として、５ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇまたは５０ｍｇ／ｋｇの用量で投与した。対照マウス（ＶＥＨ）には、１０％ＤＭＳＯを投与した。＊は、ＶＥＨに対してｐ＜０．０５を示す。
【図２】尾部懸垂試験に供したＣＤ−１マウスの不動時間に対する、腹腔内投与されたテレンゼピン（ＴＺＰ）の効果を示す図である。以下の実施例に記載されるように、雄性ＣＤ−１マウス（１群当たりｎ＝１０）に、テレンゼピンを遊離塩基として、５ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇまたは５０ｍｇ／ｋｇの用量で投与した。対照マウス（ＶＥＨ）には、１０％ＤＭＳＯを投与した。＊は、ＶＥＨに対してｐ＜０．０５を示す。＊＊は、ＶＥＨに対してｐ＜０．００１を示す。
【図３】尾部懸垂試験に供したＣＤ−１マウスの不動時間に対する、経口テレンゼピン（ＴＺＰ）の効果を示す図である。以下の実施例に記載されるように、雄性ＣＤ−１マウス（１群当たりｎ＝１０）に、テレンゼピンを遊離塩基として、６０ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇまたは１００ｍｇ／ｋｇの用量で投与した。対照マウス（ＶＥＨ）には、塩水を投与した。＊は、ＶＥＨに対してｐ＜０．０５を示す。＊＊は、ＶＥＨに対してｐ＜０．０１を示す。
【図４】尾部懸垂試験に供したＣＤ−１マウスの不動時間に対する、テレンゼピン（ＴＺＰ）とセルトラリン（ＳＲＴ）との併用投与の効果を示す図である。以下の実施例に記載されるように、雄性ＣＤ−１マウス（１群当たりｎ＝１０）に、遊離塩基としてテレンゼピン単独（５．０ｍｇ／ｋｇ）、セルトラリン単独（１．０ｍｇ／ｋｇ）、または同時投与されるテレンゼピン（５．０ｍｇ／ｋｇ）とセルトラリン（１．０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与した。対照マウス（ＶＥＨ）には、１０％ＤＭＳＯを投与した。＊＊は、ＶＥＨに対してｐ＜０．０１を示す。
【図５】尾部懸垂試験に供したＣＤ−１マウスの不動時間に対する、テレンゼピン（ＴＺＰ）とベンラファキシン（ＶＥＮ）との併用投与の効果を示す図である。以下の実施例に記載されるように、雄性ＣＤ−１マウス（１群当たりｎ＝１０）に、遊離塩基としてテレンゼピン単独（５．０ｍｇ／ｋｇ）、ベンラファキシン単独（１０ｍｇ／ｋｇ）、または同時投与されるテレンゼピン（５．０ｍｇ／ｋｇ）とベンラファキシン（１０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与した。対照マウス（ＶＥＨ）には、１０％ＤＭＳＯを投与した。＊は、ＶＥＨに対してｐ＜０．０５を示す。＊＊は、ＶＥＨに対してｐ＜０．０１を示す。「ａａ」は、ＶＥＮに対してｐ＜０．０１を示す。「ｂ」は、ＴＺＰに対してｐ＜０．０５を示す。
【図６】尾部懸垂試験に供したＣＤ−１マウスの不動時間に対する、テレンゼピン（ＴＺＰ）とフルオキセチン（ＦＬＸ）との併用投与の影響を示す図である。以下の実施例に記載されるように、雄性ＣＤ−１マウス（１群当たりｎ＝１０）に、遊離塩基としてテレンゼピン単独（１０ｍｇ／ｋｇ）、フルオキセチン単独（４ｍｇ／ｋｇ）、または同時投与されるテレンゼピン（１０ｍｇ／ｋｇ）とフルオキセチン（４ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与した。対照マウス（ＶＥＨ）には、１０％ＤＭＳＯを投与した。＊＊は、ＶＥＨに対してｐ＜０．０１を示す。
【発明を実施するための形態】
【００５２】
詳細な説明
１．序論
上で述べたように、ラットおよびマウスでの以前の研究は、全身投与されたピレンゼピンが、いずれの行動上の効果も惹起できず（Ｒｏｇｏｚ，Ｚ．、Ｓｋｕｚａ，Ｇ．、Ｓｏｗｉｎｓｋａ，Ｈ．、Ｐｏｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｐｈａｒｍ．、１９８１年、３１巻、６１５〜２６頁を参照されたい）、ピレンゼピンがげっ歯類およびヒトを含む種々の種における血液脳関門の著しい浸透を示さないことを示した（Ｈａｍｍｅｒ，Ｒ．、Ｋｏｓｓ，Ｆ．Ｗ．、Ｓｃａｎｄ．Ｊ． Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．、Ｓｕｐｐｌ．、１９７９年、１４巻、５７号、１〜６頁；Ｂｙｍａｓｔｅｒ，Ｆ．Ｐ．ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、１９９３年、２６７巻、１号、１６〜２４頁を参照されたい）。驚くべきことに、発表された文献とは逆に、本発明は、ピレンゼピンおよびテレンゼピンを含むＭ１Ｒ選択的拮抗剤が、治療量で血液脳関門を通過することができ、よって、全身投与されたときに有用な抗うつ活性を有することを示す。これらの物質は、抗うつ剤を用いてしばしば治療される他の精神状態の治療にも有用である。
【００５３】
本発明は、ある特定のその他の治療薬と組み合わせてのＭ１Ｒ選択的拮抗剤の使用が、うつを含む精神状態の治療に有利な予期せぬ相乗効果を生み出すことも示す。
【００５４】
本発明は、うつ、不安症、社会的不安障害、広所恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、身体醜形障害、月経前気分不快障害および物質乱用または依存症（例えばニコチン、アルコール、鎮静剤など）のための有効な薬理学的治療を提供する。選択的ムスカリン性受容体Ｍ１（Ｍ１Ｒ選択的）拮抗剤の全身投与は、予期せぬことに、抗うつ効果を提供する。驚くべきことに、うつを含む精神障害の治療において有効な１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤の治療有効量は、対象に全身投与されたときに、血液脳関門を通過することができる。さらに、１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤とＭ１Ｒ選択的拮抗剤以外の１つまたは複数の抗うつ剤との同時投与は、予期せぬことに、これらのカテゴリーのいずれの薬物単独の投与により達成されるものよりも大きい抗うつ効果を提供する。
【００５５】
２．精神障害の治療方法
ａ．治療に供する条件
本方法および組成物は、精神障害の治療において用いられ得る。本方法および組成物により治療可能な精神障害の例示的な一般的カテゴリーは、限定されないが、（１）情動障害、不安障害および衝動制御障害（病的過食を含む）、（２）物質乱用／依存症（すなわち嗜癖性行動）、（３）認知障害、注意欠陥および多動性障害、（４）運動障害および性機能障害ならびに（５）摂食障害（例えば神経性食欲不振症および神経性過食症）を含む。
【００５６】
中枢神経系でのムスカリン性受容体に対するアセチルコリンの作用は、認知、洞察、覚醒、情動、感覚運動ゲーティングならびに反射性および定向性の運動性を含む一連の多様な行動に影響する（Ｂｙｍａｓｔｅｒら、Ｃｕｒｒ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ ＣＮＳ Ｎｅｕｒｏｌ Ｄｉｓｏｒｄ（２００２年）１巻：１６３〜１８１頁）。ムスカリン性受容体は、コリン作動性ニューロンとの相互作用を介するのみでなく、前脳／中脳ドーパミン作動性、ＧＡＢＡ作動性およびグルタミン酸作動性ニューロンの活性の調節も介してこれらの機能に影響する。神経局在化および微小透析の研究により、具体的な受容体サブタイプに依存する調節（刺激／阻害）の方向性を有する、これらの系に対してムスカリン性受容体およびそれらの作動薬または拮抗剤が有する影響が確かめられた。具体的に、Ｍ１／Ｍ４を好む拮抗剤であるピレンゼピンの局所微量注射は、線条におけるドーパミン流出を減少させる（Ｓｍｏｌｄｅｒｓら、Ｊ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ（１９９７年）６８巻：１９４２〜１９４８頁）。同様に、中脳に直接注射したときに、Ｍ１／Ｍ４受容体を好む拮抗剤であるテレンゼピンは、ＧＡＢＡ流出を低減させる（Ｓｍｏｌｄｅｒｓら、１９９７年、既出）。同様に、スコポラミンのような非サブタイプ選択的拮抗剤は、前脳においてアセチルコリンのレベルを上昇させる（Ｉｚｕｒｉｅｔａ−Ｓａｎｃｈｅｚら、Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（２０００年）３９９巻：１５１〜１６０頁）。
【００５７】
物質乱用および依存症の障害について、中脳辺縁系のドーパミン回路が、嗜癖性行動の形成および永続化において重要な役割を有していると考えられている（ＢｅｒｒｉｄｇｅおよびＲｏｂｉｎｓｏｎ、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ Ｒｅｖ（１９９８年）２８巻：３０９〜３６９頁；Ｃｒｅｓｐｏら、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ（２００６年）２６巻：６００４〜６０１０頁；Ｄｉ ＣｈｉａｒａおよびＩｍｐｅｒａｔｏ、Ｐｒｏｃ
Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ（１９８８年）８５巻：５２７４〜５２７８頁；ＨｅｒｎａｎｄｅｚおよびＨｏｅｂｅｌ、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ（１９８８年）４２巻：１７０５〜１７１２頁）。げっ歯類を用いる研究は、線条における具体的な構造である側坐核（ＮＡｃ）が、報酬および嫌悪の調節に関与することを示した。ＮＡｃは、中腹線条にあり、殻、核および吻極の細分領域にさらに分けることができる（ＺａｈｍおよびＢｒｏｇ、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（１９９２年）５０巻：７５１〜７６７頁）。
【００５８】
ラットは、ドーパミン作動薬をＮＡｃ中に自己投与し（Ｈｏｅｂｅｌら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ （Ｂｅｒｌ）（１９８３年）８１巻：１５８〜１６３頁）、ヒトにおいて乱用および慣れを引き起こすことが知られている多数の薬物が、ＮＡｃにおける細胞外ドーパミンレベルを増加させることが示されている（Ｄｉ ＣｈｉａｒａおよびＩｍｐｅｒａｔｏ、１９８８年、既出；ＨｅｒｎａｎｄｅｚおよびＨｏｅｂｅｌ、１９８８年、既出；Ｒａｄａら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｅｈａｖ（１９９６年）５３巻：８０９〜８１６頁）。逆に、側坐核中の細胞外ドーパミンの減少は、モルヒネ誘発およびニコチン誘発の禁断症状の間の嫌悪を伴うことが観察されている（ＡｃｑｕａｓおよびＤｉ Ｃｈｉａｒａ、（１９９２年）Ｊ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ５８巻：１６２０〜１６２５頁；Ｄｉａｎａら、Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ（１９９５年）２７２巻：７８１〜７８５頁；Ｐｏｔｈｏｓら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ（１９９１年）５６６巻：３４８〜３５０頁；Ｒａｄａら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ （Ｂｅｒｌ）（２００１年）１５７巻：１０５〜１１０頁）。ドーパミンの影響は、受容体サブタイプＤ１およびＤ２により媒介されているようである。ドーパミンＤ１またはＤ２作動薬の核ではなくＮＡｃ殻への注入は、コカインのためにレバーを押すように自発的に馴らされたが、次いで、塩水をコカインに置き換えることにより行動を失わせたラットにおいて、薬物探索行動を回復させたことが示されている（Ｓｃｈｍｉｄｔら、Ｅｕｒ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ（２００６年）２３巻：２１９〜２２８頁）。
【００５９】
ＮＡｃ内において、コリン作動性およびドーパミン作動性回路は、薬理学的に対抗しているようである。アトロピン（非特異的ムスカリン拮抗剤）またはメカミラミン（非特異的ニコチン拮抗剤）のいずれかの側坐核内の局所投与も、オピエート強化の獲得を遮断することが報告されているが（Ｃｒｅｓｐｏら、２００６年、既出）、モルヒネはＮＡｃ内のアセチルコリンレベルを低減させ（Ｆｉｓｅｒｏｖａら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ （Ｂｅｒｌ）（１９９９年）１４２巻：８５〜９４頁；Ｒａｄａら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９１）３０巻：１１３３〜１１３６頁）、ナロキソン誘導オピエートの中止は、アセチルコリンレベルを増加させる（Ｆｉｓｅｒｏｖａら、１９９９年、既出；Ｒａｄａら、１９９１年、既出；Ｒａｄａら、１９９６年、既出）。同様の現象が、ニコチン依存症ラットにおけるメカミラミン誘導禁断症状との関連で観察されている（Ｒａｄａら、２００１年、既出）。上昇したＡＣｈと不快性状態との広い一般的な関連を支持して、ＡＣｈは、条件嫌悪味覚（Ｍａｒｋら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ（１９９５年）６８８巻：１８４〜１８８頁）、有害脳刺激（ＲａｄａおよびＨｏｅｂｅｌ、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ（２００１年）８８８巻：６０〜６５頁）およびジアゼパム（ＲａｄａおよびＨｏｅｂｅｌ、Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（２００５年）５０８巻：１３１〜１３８頁）、アルコール（Ｒａｄａら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｅｈａｖ（２００４年）７９巻：５９９〜６０５頁）または糖分（Ｃｏｌａｎｔｕｏｎｉら、Ｏｂｅｓ Ｒｅｓ（２００２年）１０巻、４７８〜４８８頁）からの禁断症状により、ＮＡｃに放出される。コリン作動性伝達の減衰は、よって、嗜癖および慣れの疾患の治療に対する治療上魅力的なアプローチである。このような疾患は、スクロースの中止の例での知見のように、純粋に薬理学的である必要はない。
【００６０】
よって、優先的にＭ１ムスカリン性受容体を調節する能力を有する化合物についての神経精神医学的応用は広範囲である。よって、本方法は、損なわれたｉ）認知処理、ｉｉ）情動処理および／またはｉｉｉ）欲求誘因に起因するものを含む種々の状態の治療において用い得る。これらのカテゴリーに入る状態は、（１）情動障害、不安障害および衝動制御障害（病的過食を含む）、（２）物質乱用／依存症（すなわち嗜癖性行動）、（３）認知障害、注意欠陥および多動性障害、（４）運動障害および性機能障害、ならびに（５）摂食障害（例えば神経性食欲不振症および神経性過食症）を含む。
【００６１】
情動障害、不安障害および衝動制御障害の例は、情動障害（限定されないが、うつ、双極性障害、気分変調性障害、月経前気分不快障害を含む）、不安障害（限定されないが、全般性不安障害、社会的不安障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、広所恐怖症、特異性恐怖症、転換性障害、身体醜形障害を含む）、および衝動制御障害（限定されないが、窃盗癖、放火癖、抜毛癖、病的賭博、病的過食を含む）を含む。
【００６２】
例示的な物質乱用および／または依存症は、限定されないが、ニコチン、アルコール、オピオイド、精神刺激薬、鎮痛薬／催眠薬を含む薬剤への身体的および／または精神的依存を含む。「オピオイド」の用語は、限定されないが、天然、半合成および非天然の作動薬またはオピオイド受容体の部分作動薬を含む。「精神刺激薬」の用語は、限定されないが、ドーパミン再取り込み輸送体の拮抗剤、ならびに／またはドーパミン放出を直接促進し、かつ限定されないがコカイン、合成ドーパミン輸送体阻害剤、アンフェタミン、フェンメトラジンおよびメチレンジオキシアンフェタミンを含む物質を含む。
【００６３】
認知障害、注意欠陥および多動性障害の例は、認知障害／機能不全（限定されないが、統合失調症、アルツハイマー病、軽度認知機能障害、認知症）、および注意欠陥／多動性障害（例えば、ＡＤＤ、ＡＤＨＤ）を含む。
【００６４】
運動障害の例は、限定されないが、パーキンソン病、ハンチントン病、ジスキネジア、ジストニアおよび振戦の２次的なものを含む。性機能障害の例は、限定されないが、早漏および覚醒障害を含む。
【００６５】
摂食障害の例は、限定されないが、神経性食欲不振症および神経性過食症を含む。
【００６６】
ｂ．薬剤
本方法および組成物において用いられる薬剤は、１つまたは複数の薬剤の任意の医薬的に許容される塩、プロドラッグ、ラセミ混合物、立体異性体および／または光学異性体、結晶多形、ならびに同位変異体を含む任意の医薬的に許容される形にある以下に詳細に記載される１つまたは複数の活性作用物質を含む。
【００６７】
ｉ．選択的ムスカリン性受容体Ｍ１拮抗剤
本発明の方法は、必要とする個体に、１つまたは複数の選択的ムスカリン性受容体Ｍ１拮抗剤の治療量を投与することにより、うつを含む精神状態を治療する。ムスカリン拮抗剤は、全般的に、本明細書に参照により組込まれる既出のＧｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓの第７章に論説されている。選択的ムスカリン性受容体Ｍ１拮抗剤の例は、ピレンゼピンおよびテレンゼピンを含み、これらの構造を次に示す。
【００６８】
【化２】
ピレンゼピン（５，１１−ジヒドロ−１１−［（４−メチル−１−ピペラジニル）アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オン）は、Ａｚｕｐｈａｒｍａ（ドイツシュツットガルト）、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ（ドイツインゲルハイム；Ｇａｓｔｒｏｚｅｐｉｎ（登録商標）として販売）、Ｄｏｌｏｒｇｉｅｔ（ドイツボン）を含むいくつかの製薬会社により、ピレンゼピン２塩酸塩として製造および販売されている。ピレンゼピンは、約５０ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日、例えば約１００〜１５０ｍｇ／日、または５０、１００、１５０もしくは２００ｍｇ／日の用量で投与できる。あるいは、ピレンゼピンは、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、通常、約０．７ｍｇ／ｋｇ／日〜約５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与できる。ピレンゼピンの類似体も、本方法の実施において用い得る。ピレンゼピンの化学的類似体は、例えば、そのそれぞれの開示が全ての目的のために全体として本明細書に参照により組込まれる米国特許第３６６０３８０号；第３７４３７３４号；および第５３２４８３２号に開示されている。
【００６９】
テレンゼピン（４，９−ジヒドロ−３−メチル−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）アセチル］−１０Ｈ−チエノ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−１０−オン）は、例えばＴｏｃｒｉｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（ミズーリ州エリスヴィル）およびＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｉｎｃ．（ミズーリ州セントルイス）から、テレンゼピン２塩酸塩として商業的に入手可能である。さらに、テレンゼピンの合成は、本明細書に参照により組込まれる米国特許第４３８１３０１号に開示されている。テレンゼピンは、１日当たり約０．５ｍｇ〜１日当たり約１０ｍｇ、例えば約１〜５ｍｇ／日、または０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０ｍｇ／日の用量で投与できる。テレンゼピンの類似体も、本方法の実施において用い得る。テレンゼピンの化学的類似体および鏡像異性体は、例えば、そのそれぞれの開示が全ての目的のために全体として本明細書に参照により組込まれる米国特許第３９５３４３０号；第４１６８２６９号；第４１７２８３１号；第４３８１３０１号；第５１４００２５号および第５３２４８３２号に開示されている。
【００７０】
いくつかの実施形態において、（＋）および（−）の鏡像異性体の混合物を含有するテレンゼピンのラセミ調製物が投与される。いくつかの実施形態において、テレンゼピンの（＋）または（−）の鏡像異性体が投与される。テレンゼピンは、３５．５ｋｃａｌ／モルの活性化障壁により分離された２つのキラル的に区別される状態で存在する（Ｅｖｅｌｅｉｇｈら、Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（１９８９年）３５巻：４７７〜４８３頁；およびＳｃｈｕｄｔら、Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（１９８９年）１６５巻：８７〜９６頁）。テレンゼピンの（＋）形は、有効な抗ムスカリン活性を有し、（−）形は、活性がより小さい。テレンゼピンの選択性は、異なる解剖学的部位にて変動するようであり、（＋）形は（−）異性体に比較して、皮質受容体に対して４００倍より有効である。心臓受容体において、選択性はより小さく、（＋）形は、（−）形よりも５０倍より効力がある（Ｅｖｅｌｅｉｇｈら、既出）。２つの形はゆっくりと、９０度にて約２００時間の半減時間で相互転換する（Ｅｖｅｌｅｉｇｈら、既出）。２つの形が異なる活性を有することが、多くの研究により確かめられている（Ｅｌｔｚｅ、Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（１９９０年）１８０巻：１６１〜１６８頁；Ｅｖｅｌｅｉｇｈら、既出；Ｆｅｉｆｅｌら、Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（１９９１年）１９５巻：１１５〜１２３頁；Ｋｉｌｉａｎら、Ａｇｅｎｔｓ Ａｃｔｉｏｎｓ Ｓｕｐｐｌ３４巻：１３１〜１４７頁；Ｓｃｈｕｄｔら、既出）。
【００７１】
ｉｉ．抗うつ剤
本発明で用いられるＭ１Ｒ選択的拮抗剤でない抗うつ剤は、それらの作用機序により制限されず、任意のクラスの抗うつ剤を用い得る。例えば、三環系抗うつ剤（ＴＣＡ）およびその類似体、セロトニン再取り込み阻害剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、セロトニン作動薬およびそのプロドラッグ、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ならびにセロトニン再取り込み促進剤は全て、１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤とともに投与できる。セロトニン再取り込み阻害剤は、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）およびセロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）をともに含む。ノルエピネフリン再取り込み阻害剤は、選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、および混合ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害剤（ＮＤＲＩ）をともに含む。セロトニン−ノルエピネフリン−ドーパミン、または「３重再取り込み阻害剤」も、本発明において用い得る。他のカテゴリーの抗うつ剤、例えば四環系抗うつ剤であるマプロチリンもしくはミアンセリン、またはトラゾドン、ネファゾドンもしくはブスピロンの薬剤；副腎皮質刺激ホルモン放出因子受容体１（ＣＲＦ１）拮抗剤、ならびにアモキサピン、クロザピン、リスペリドン、オランザピン、クエチアピンおよびアリピプラゾールを含む精神病もしくは双極性障害の環境において活性を有することが見出されている化合物も用い得る。
【００７２】
本発明において用いるための三環系抗うつ剤は、アミネプチン、アミトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、ドチエピン、イミプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、トリミプラミン、アモキサピンおよび筋弛緩剤であるシクロベンザプリンを含む。列挙していない他の三環系抗うつ剤およびその類似体も用い得る。
【００７３】
一実施形態において、１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤の有効量は、選択的セロトニン再取り込み阻害剤の有効量と同時投与される。例示的な選択的セロトニン再取り込み阻害剤は、列挙していないＳＳＲＩを用い得るが、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン（ラセミまたは光学異性体）、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリン（およびそのＳ−鏡像異性体、Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標））を含む。一実施形態において、シタロプラム（またはエスシタロプラム）は、１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤と同時投与される。一実施形態において、フルオキセチン（ラセミまたは光学異性体）の有効量が同時投与される。一実施形態において、フルボキサミンの有効量が同時投与される。一実施形態において、セルトラリン（またはそのＳ−鏡像異性体、Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標））の有効量が同時投与される。一実施形態において、パロキセチンの有効量が同時投与される。一実施形態において、デュロキセチンの有効量が同時投与される。
【００７４】
一実施形態において、１つまたは複数のセロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤の有効量は、１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤と同時投与される。例示的なセロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤は、列挙していないＳＮＲＩも有用であるが、ミルナシプラン、ミルタザピン、ベンラファキシン（ラセミまたは光学異性体）、デュロキセチン、（−）１−（１−ジメチルアミノメチル−５−メトキシベンゾ−シクロブタン−１−イル）シクロヘキサノール（Ｓ３３００５）、ＤＶＳ−２３３（デスベンラファキシン）、ＤＶＳ−２３３ ＳＲおよびシブトラミンを含む。その明らかなセトロニン作動性およびノルアドレナリン作動性の２重作用により、ミルタザピンの作用機序は他のＳＮＲＩのものとは異なり得るが、これは、本明細書において、ＳＮＲＩクラスの抗うつ剤とみなす。一実施形態において、ベンラファキシン（ラセミまたは光学異性体）の有効量が同時投与される。一実施形態において、デスベンラファキシンの有効量が同時投与される。一実施形態において、シブトラミンの有効量が同時投与される。一実施形態において、デュロキセチンの有効量が同時投与される。一実施形態において、ミルナシプランの有効量が同時投与される。一実施形態において、ミルタザピンの有効量が同時投与される。
【００７５】
別の実施形態において、１つまたは複数の選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤の有効量が、１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤と同時投与される。選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤の例は、レボキセチンおよびアトモキセチンを含む。
【００７６】
一実施形態において、１つまたは複数のノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害剤の有効量が、１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤と同時投与される。例示的なノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害剤は、アミネプチン、モダフィニル、ＧＷ３５３１６２およびブプロピオンを含む。ブプロピオンの場合、代謝物は、ノルアドレナリン作動性再取り込み遮断の原因であると考えられている。一実施形態において、ブプロピオンの有効量が同時投与される。
【００７７】
一実施形態において、１つまたは複数の３重（セロトニン−ノルエピネフリン−ドーパミン）再取り込み阻害剤の有効量が、１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤と同時投与される。例示的な３重再取り込み阻害剤は、インダトラリン、ＳＥＰ−２２５２８９、ＤＯＶ ２１６，３０３および（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ−［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（ＤＯＶ ２１，９４７）を含む。
【００７８】
本発明で用いるためのモノアミンオキシダーゼ阻害剤は、ベフロキサトン、ブロファロミン、デプレニル、イソカルボキサジド、モクロベミド、パージリン、フェネルジン、セレギリンおよびトラニルシプロミン、ならびにそれらの持続送達および経皮送達の形を含む。
【００７９】
Ｍ１Ｒ選択的拮抗剤と同時投与され得る抗うつ剤は、マプロチリン、チアネプチン、ネファゾドンおよびトラゾドンを含む。
【００８０】
抗うつ剤の適切な投与量は、その他の因子の中でも、選択される投与経路および組成物の処方に依存する。例えば、三環系抗うつ剤は、約２５〜約６００ｍｇ／日の用量、通常、約７５〜約３００ｍｇ／日の用量で投与される。
【００８１】
セロトニン−再取り込み阻害剤は、約５〜約４００ｍｇ／日の用量で投与され、通常、約２０〜約２５０ｍｇ／日で投与される。特に、本方法の実施において、ベンラファキシン（ラセミまたは光学異性体）は、用量当たり約９ｍｇ〜約２２５ｍｇで投与でき、通常、用量当たり約３７．５ｍｇ、７５ｍｇ、１５０ｍｇまたは２２５ｍｇで投与される。ベンラファキシンは、典型的には、約２５〜５５０ｍｇ／日、通常、約３７．５〜３７５ｍｇ／日、より典型的には約７５〜２２５ｍｇ／日、最も典型的には約３７．５、７５、１５０、２２５または３００ｍｇ／日で投与される。個別の患者について適切であれば、ベンラファキシンの１日投与量は、分割して、１日当たり１回、２回、３回、４回またはそれより多く投与できる。デスベンラファキシンは、約５０〜６００ｍｇ／日、例えば約５０、１００、２００、４００または６００ｍｇ／日の用量で投与できる。セルトラリン（またはそのＳ−鏡像異性体、Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標））は、約５０〜２００ｍｇ／日、通常、約１００〜１５０ｍｇ／日の範囲の用量で投与できる。フルオキセチン（ラセミまたは光学異性体）は、約５〜５０ｍｇ／日、通常、約２０〜４０ｍｇ／日の範囲の用量で投与できる。フルボキサミンは、約５０〜３００ｍｇ／日、通常、約１００〜２００ｍｇ／日の範囲の用量で投与できる。パロキセチンは、約１０〜５０ｍｇ／日、通常、約２０〜４０ｍｇ／日の範囲の用量で投与できる。
【００８２】
本方法を行う際に、シタロプラム（またはエスシタロプラム）は、約５〜６０ｍｇ／日、好ましくは約１０、２０または３０ｍｇ／日で投与できる。通常、シタロプラムは、１日１回、例えば朝または夜に投与される。しかし、１日当たり２回以上のシタロプラムの投与量を与えられる患者がいくらかいる。ミルタザピンは、約５〜１００ｍｇ／日、例えば約７．５、１５、３０、４５または９０ｍｇ／日の用量で投与できる。ミルナシプランは、約２５〜２００ｍｇ／日、例えば約２５、５０、１００、１５０または２００ｍｇ／日の用量で投与できる。
【００８３】
ブプロピオン、ネファゾドンおよびトラゾドンを含む非定型抗うつ剤は、約５０〜６００ｍｇ／日、通常、約１５０〜４００ｍｇ／日の用量で投与される。ブプロピオンは、約２５〜３００ｍｇ／日、例えば約２５、５０、１００、１５０、２００、３００ｍｇ／日の用量で投与できる。モノアミンオキシダーゼ阻害剤は、典型的には、約５〜９０ｍｇ／日、通常、約１０〜６０ｍｇ／日の用量で投与される。
【００８４】
ｉｉｉ．薬剤の組合せ
いくつかの実施形態において、１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤は、Ｍ１Ｒ選択的拮抗剤でない１つまたは複数の抗うつ剤と同時投与または同時処方される。Ｍ１Ｒ選択的拮抗剤および抗うつ剤は、上記のとおりである。
【００８５】
いくつかの実施形態において、１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤は、１つまたは複数の５−ＨＴ２ｃ受容体作動薬と同時投与または同時処方される。例示的な５−ＨＴ２ｃ受容体作動薬は、１−（ｍ−クロロフェニル）ピペラジン（ｍ−ＣＰＰ）、ミルタザピン、ＡＰＤ−３５６（ロルカセリン）、ＳＣＡ−１３６（バビカセリン）、ＯＲＧ−１２９６２、ＯＲＧ−３７６８４、ＯＲＧ−３６２６２、ＯＲＧ−８４８４、Ｒｏ−６０−１７５、Ｒｏ−６０−０３３２、ＶＥＲ−３３２３、ＶＥＲ−５５９３、ＶＥＲ−５３８４、ＶＥＲ−８７７５、ＬＹ−４４８１００、ＷＡＹ−１６１５０３、ＷＡＹ−４７０、ＷＡＹ−１６３９０９、ＭＫ−２１２、ＢＶＴ．９３３、ＹＭ−３４８、ＩＬ−６３９、ＩＫ−２６４、ＡＴＨ−８８６５１、ＡＴＨＸ−１０５などを含む（例えばＮｉｌｓｓｏｎ ＢＭ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６年、４９巻：４０２３〜４０３４頁を参照されたい）。
【００８６】
いくつかの実施形態において、１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤は、ｍ−ＣＰＰと同時投与または同時処方される。いくつかの実施形態において、１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤は、ミルタザピンと同時投与または同時処方される。いくつかの実施形態において、１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤は、ロルカセリンと同時投与または同時処方される。いくつかの実施形態において、１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤は、Ｒｏ−６０−１７５と同時投与または同時処方される。いくつかの実施形態において、１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤は、Ｒｏ−６０−０３３２と同時投与または同時処方される。
【００８７】
いくつかの実施形態において、１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤と、Ｍ１Ｒ選択的拮抗剤でない１つまたは複数の抗うつ剤と、１つまたは複数の５−ＨＴ２ｃ受容体作動薬との組合せが投与される。
【００８８】
ｉｖ．異性体
全ての配座異性体（例えばシスおよびトランス異性体）および全ての光学異性体（例えば鏡像異性体およびジアステレオマー）、そのような異性体のラセミ混合物、ジアステレオ混合物およびその他の混合物、ならびに治療薬の溶媒和物、水和物、同形、多形および互変異性体は、本発明の範囲内にある。
【００８９】
ｖ．同位元素
本発明は、１つまたは複数の原子が、特定の原子質量または質量数を有する１つまたは複数の原子により置換された治療薬の同位元素標識変異体も含む。治療薬の同位元素標識変異体およびそのプロドラッグ、ならびに治療薬の同位元素標識された医薬的に許容される塩およびそのプロドラッグは、本発明の範囲内にある。所定の状況下で、重水素（２Ｈ）のようなより重い同位元素での置換は、代謝安定性の増大をもたらすことができ、このことは、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増加、または必要投与量の低減のような治療上の利点を提供する。本発明の治療薬の同位元素標識変異体およびそのプロドラッグは、非同位元素標識試薬を同位元素標識試薬に置き換えることにより、当業者に知られる方法に従って、通常調製できる。
【００９０】
ｃ．投与
ｉ．投与期間
通常、１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤は、長期間にわたって個体に投与される。方法は、少なくとも２０日、いくつかの実施形態においては少なくとも４０、６０、８０または１００日、いくつかの実施形態においては少なくとも１５０、２００、２５０、３００、３５０日、１年またはそれより長く行い得る。特定の個体は、本治療方法を、１年より長く、例えば少なくとも４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、８００、９００、１０００日間受ける。しかし、個体は、２年、３年、４年またはそれより長く、本発明の方法によりうまく治療され得る。
【００９１】
ｉｉ．予定
一般的に、本方法を行う際に、１つまたは複数の抗うつ剤と同時投与される１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤の有効量は、一緒にまたは別々に、同時または異なる時間で投与され得る。Ｍ１Ｒ選択的拮抗剤および抗うつ剤は、独立して、必要に応じて、毎日１回、２回、３回、４回またはそれより多くあるいはより少ない頻度で投与され得る。好ましくは、１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤および１つまたは複数の抗うつ剤は、毎日１回投与される。好ましくは、１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤および１つまたは複数の抗うつ剤は、同じ時間に、例えば混合物として投与される。１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤および１つまたは複数の抗うつ剤は、持続放出製剤で投与できる。
【００９２】
特定の患者のために、本方法は、１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤および１つまたは複数の抗うつ剤を、治療の開始から同時に投与して行われる。特定の患者のために、本方法は、まず、１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤を、次いでその後に１つまたは複数の抗うつ剤を同時投与することにより行われる。患者は、１つまたは複数の抗うつ剤の投与を開始する前に、初めに、１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤を単独で、３日、５日、７日、１０日、１４日、２０日または３０日間の長さで受けることができる。
【００９３】
１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤は、危険性のある対象での精神状態の症状を予防するために予防的に、または長期間にわたって精神状態の症状を緩和するために治療的に投与できる。
【００９４】
ｉｉｉ．投与経路
単独、あるいは１つまたは複数の抗うつ剤と組み合わせての１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤の投与は、それ自体で、経口、頬側、静脈内、皮内、皮下、筋肉内、経皮、経粘膜、鼻腔内などを含む非経口投与を含む種々の方式で達成できる。１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤は、１つまたは複数の抗うつ剤と同時投与される場合、同じまたは異なる投与経路により投与できる。
【００９５】
いくつかの実施形態において、単独または組合せでの１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤は、全身的ではなく局所的に、例えばデポーまたは持続放出製剤で投与できる。
【００９６】
ｉｖ．適切な投与量の決定方法
Ｍ１Ｒ選択的拮抗剤および抗うつ剤についての投与される投与量は、当業者により実施される投与量、および予定計画に従う。本方法において用いられる全ての薬剤の適切な投与量についての一般的な手引きは、それぞれが本明細書に参照により組込まれるＧｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第１１版、２００６年、既出および医師用添付文書集（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）（ＰＤＲ）、例えば第５９版（２００５年）または第６０版（２００６年）、Ｔｈｏｍｓｏｎ ＰＤＲで提供される。Ｍ１Ｒ選択的拮抗剤について発表された投与量は、うつまたはその他の精神状態を緩和する治療とは異なる適応症についてである。本発明の組成物および方法において、本発明を行うためのＭ１Ｒ選択的拮抗剤および抗うつ剤の有効投与量は、他の適応症について発表された投与量に等しいかまたはそれ未満である（例えば約２５、５０、７５または１００％）。
【００９７】
１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤および抗うつ剤の適切な投与量は、選択される投与経路、組成物の処方、患者の応答、状態の重篤さ、対象の体重、および指示する医師の判断を含むいくつかの因子により変動する。投与量は、個別の患者により要求されれば、時間の経過につれて増加または減少し得る。通常、患者は、最初は低用量を与えられ、次いでこの用量を、患者が耐え得る有効な投与量に増加させる。
【００９８】
有効量の決定は、特に本明細書に与えられる詳細な開示に照らして、当業者の能力の範囲内に十分にある。一般的に、１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤および１つまたは複数の抗うつ剤の組合せの有効なまたは効果的な量は、まず、Ｍ１Ｒ選択的拮抗剤単独の低用量または少量を投与し、次いで、治療される対象において毒性副作用が最小限でありまたはなく、所望の効果が観察されるまで、第２または第３の投薬を必要に応じて加えながら、投与される用量または投与量を増加させることにより決定される。本発明の組合せの投与についての適切な用量または投与予定を決定するために用い得る方法は、例えば、それぞれが本明細書に参照により組込まれるＧｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第１１版、２００６年、既出；医師用添付文書集（ＰＤＲ）、既出；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１版、２００６年、既出；およびＭａｒｔｉｎｄａｌｅ： Ｔｈｅ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｄｒｕｇ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、Ｓｗｅｅｔｍａｎ、２００５年、ロンドン：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ．、ならびにＭａｒｔｉｎｄａｌｅ、Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ： Ｔｈｅ Ｅｘｔｒａ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ、第３１版、１９９６年、Ａｍｅｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｎに記載される。
【００９９】
投与の量および間隔は、治療効果を維持するのに十分な活性化合物の血漿レベルを提供するように個別に調節できる。好ましくは、治療上有効な血清レベルは、単独１日用量を投与することにより達成されるが、有効な複数１日用量予定は、本発明に含まれる。局所投与または選択的摂取の場合、薬物の有効局所濃度は、血漿濃度に関連しなくてよい。当業者は、過度の実験をすることなく、治療有効局所投与量を最適化できる。
【０１００】
３．医薬組成物
本発明は、１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤および１つまたは複数の抗うつ剤の治療有効量の混合物を含む医薬組成物をさらに提供する。いくつかの実施形態において、Ｍ１Ｒ選択的拮抗剤は、テレンゼピン、ピレンゼピンおよびそれらの混合物からなる群より選択される。
【０１０１】
ある特定の実施形態において、医薬組成物は、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害剤（ＮＤＲＩ）、セロトニン−ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害剤、セロトニン再取り込み促進剤、セロトニン作動薬およびそれらのプロドラッグである１つまたは複数の抗うつ剤を含む。一実施形態において、医薬組成物は、ベンラファキシン（ラセミまたは光学異性体）、デュロキセチン、フルオキセチン（ラセミまたは光学異性体）、シタロプラム、エスシタロプラム、フルボキサミン、パロキセチン、Ｓ３３００５、ＤＶＳ−２３３（デスベンラファキシン）、ＤＶＳ−２３３ ＳＲ、ブプロピオン、ＧＷ３５３１６２、シブトラミン、アトモキセチン、およびセルトラリン（またはそのＳ−鏡像異性体、Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標））からなる群より選択される１つまたは複数の抗うつ剤を含む。
【０１０２】
一実施形態において、医薬組成物は、テレンゼピンまたはピレンゼピンおよびＳＳＲＩの治療有効量を含む。一実施形態において、医薬組成物は、テレンゼピンまたはピレンゼピンおよびシタロプラム（またはエスシタロプラム）の治療有効量を含む。一実施形態において、医薬組成物は、テレンゼピンまたはピレンゼピンおよびセルトラリン（またはそのＳ−鏡像異性体、Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標））の治療有効量を含む。一実施形態におい
て、医薬組成物は、テレンゼピンまたはピレンゼピンおよびフルオキセチン（ラセミまたは光学異性体）の治療有効量を含む。一実施形態において、医薬組成物は、テレンゼピンまたはピレンゼピンおよびフルボキサミンの治療有効量を含む。一実施形態において、医薬組成物は、テレンゼピンまたはピレンゼピンおよびパロキセチンの治療有効量を含む。
【０１０３】
一実施形態において、医薬組成物は、テレンゼピンまたはピレンゼピンおよびＳＮＲＩの治療有効量を含む。一実施形態において、医薬組成物は、テレンゼピンまたはピレンゼピンおよびベンラファキシン（ラセミまたは光学異性体）の治療有効量を含む。一実施形態において、医薬組成物は、テレンゼピンまたはピレンゼピンおよびデスベンラファキシンの治療有効量を含む。一実施形態において、医薬組成物は、テレンゼピンまたはピレンゼピンおよびデュロキセチンの治療有効量を含む。一実施形態において、医薬組成物は、テレンゼピンまたはピレンゼピンおよびミルナシプランの治療有効量を含む。一実施形態において、医薬組成物は、テレンゼピンまたはピレンゼピンおよびミルタザピンの治療有効量を含む。
【０１０４】
一実施形態において、医薬組成物は、テレンゼピンまたはピレンゼピンおよびブプロピオンの治療有効量を含む。
【０１０５】
１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤と、１つまたは複数の抗うつ剤との組合せは、例えばヒト患者、ネコまたはイヌのような家畜のような対象に、独立してまたは一緒に、それらの医薬的に許容される塩の形、または化合物が適切な担体もしくは賦形剤と治療有効量、例えば精神状態の症状の低減の所望の結果をもたらすのに効果的な用量で混合された医薬組成物の形で投与できる。
【０１０６】
本発明のＭ１Ｒ選択的拮抗剤−抗うつ剤の組合せは、治療的な投与のための種々の製剤に組込むことができる。より具体的には、本発明の組合せは、一緒にまたは別々に、医薬的に許容される適切な担体または希釈剤との処方により、医薬組成物に処方でき、かつ錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、糖衣剤、ゲル、スラリー、軟膏、液剤、坐剤、注射剤、吸入剤、エアロゾルのような固体、半固体、液体または気体の形の製剤に処方できる。
【０１０７】
本発明において用いるのに適切な製剤は、例えば、本明細書に参照により組込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１版、２００６年、既出；Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ： Ｔｈｅ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｄｒｕｇ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、Ｓｗｅｅｔｍａｎ、２００５年、ロンドン：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ．；Ｎｉａｚｉ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ、２００４年、ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ；およびＧｉｂｓｏｎ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ： Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅ ｆｒｏｍ Ｃａｎｄｉｄａｔｅ Ｄｒｕｇ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍ、２００１年、Ｉｎｔｅｒｐｈａｒｍ Ｐｒｅｓｓに見出される。本明細書に記載される医薬組成物は、当業者に知られる方法で、すなわち通常の混合、溶解、造粒、糖衣製造、粉砕、乳化、被包、封入、または凍結乾燥プロセスにより製造できる。以下の方法および賦形剤は、単なる例示であり、限定するものではない。
【０１０８】
一実施形態において、Ｍ１Ｒ選択的拮抗剤−抗うつ剤の組合せは、例えば治療薬を含有する固体疎水性ポリマーの半透過性マトリクス中の持続放出、制御放出、延長放出、持効性放出、または遅延放出製剤での送達のために調製される。種々のタイプの持続放出材料が確立されており、当業者に公知である。現在の延長放出製剤は、フィルム被覆錠剤、多重粒子またはペレットシステム、親水性または親油性の材料を用いるマトリクス技術、および孔形成賦形剤を用いるワックスベースの錠剤を含む（例えば、Ｈｕａｎｇら、Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｉｎｄ．Ｐｈａｒｍ．２９巻：７９頁（２００３年）；Ｐｅａｒｎｃｈｏｂら、Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｉｎｄ．Ｐｈａｒｍ．２９巻：９２５頁（２００３年）；Ｍａｇｇｉら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ．５５巻：９９頁（２００３年）；Ｋｈａｎｖｉｌｋａｒら、Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｉｎｄ．Ｐｈａｒｍ．２２８巻：６０１頁（２００２年）；およびＳｃｈｍｉｄｔら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．２１６巻：９頁（２００１年）を参照されたい）。持続放出送達システムは、その設計に応じて、時間または日、例えば４、６、８、１０、１２、１６、２０、２４時間またはそれより長い期間にわたって化合物を放出できる。通常、持続放出製剤は、天然に存在するかまたは合成のポリマー、例えばポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のようなポリマー性ビニルピロリドン；カルボキシビニル親水性ポリマー；メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースのような疎水性および／または親水性ヒドロコロイド；ならびにカルボキシポリメチレンを用いて調製できる。
【０１０９】
持続または延長放出製剤は、二酸化チタン、二酸化ケイ素、酸化亜鉛およびクレイを含む無機物のような天然の成分を用いても調製できる（本明細書に参照により組込まれる米国特許第６６３８５２１号を参照されたい）。本発明のＭ１Ｒ選択的拮抗剤−抗うつ剤の組合せの送達に用い得る延長放出製剤の例は、それぞれが本明細書に参照により組込まれる米国特許第６６３５６８０号；第６６２４２００号；第６６１３３６１号；第６６１３３５８号、第６５９６３０８号；第６５８９５６３号；第６５６２３７５号；第６５４８０８４号；第６５４１０２０号；第６５３７５７９号；第６５２８０８０号および第６５２４６２１号に記載されるものを含む。特に興味のある制御放出製剤は、それぞれが本明細書に参照により組込まれる米国特許第６６０７７５１号；第６５９９５２９号；第６５６９４６３号；第６５６５８８３号；第６４８２４４０号；第６４０３５９７号；第６３１９９１９号；第６１５０３５４号；第６０８０７３６号；第５６７２３５６号；第５４７２７０４号；第５４４５８２９号；第５３１２８１７号および第５２９６４８３号に記載されるものを含む。当業者は、その他の用い得る持続放出製剤を容易に認識できる。
【０１１０】
経口投与のために、Ｍ１Ｒ選択的拮抗剤−抗うつ剤の組合せは、当該技術において公知の医薬的に許容される担体と組み合わせることにより容易に処方できる。このような担体は、化合物が、治療される患者による経口摂取のための錠剤、丸剤、糖衣剤、カプセル剤、エマルジョン、親油性および親水性の懸濁剤、液体、ゲル、シロップ剤、スラリー、懸濁剤などとして処方されることを可能にする。経口用の医薬製剤は、化合物を固体賦形剤と混合し、得られた混合物を所望により粉砕し、必要であれば適切な佐剤を添加した後に混合物を顆粒に加工して錠剤または糖衣剤の核を得ることにより得ることができる。適切な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを含む糖類のような充填剤；例えばトウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、バレイショデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のようなセルロース調製物である。必要であれば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムのようなその塩のような崩壊剤を加えることができる。
【０１１１】
経口で用い得る医薬製剤は、ゼラチン製のプッシュフィットカプセル、ならびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールのような可塑剤製の密閉ソフトカプセルを含む。プッシュフィットカプセルは、ラクトースのような充填剤、デンプンのような結合剤および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤、ならびに所望により安定剤と混合した有効成分を含有し得る。ソフトカプセル中には、活性化合物が、脂肪油、流動パラフィン、または液状ポリエチレングリコールのような適切な液体に溶解または懸濁され得る。さらに、安定剤を加えることができる。経口投与用の全ての製剤は、このような投与のために適する投与量であるはずである。
【０１１２】
糖衣剤の核には、適切なコーティングが提供される。この目的のために、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液ならびに適切な有機溶媒または溶媒混合物を所望により含み得る濃縮糖溶液を用い得る。活性化合物用量の異なる組合せの同定または特徴づけのために、染料または色素を錠剤または糖衣剤のコーティングに用い得る。
【０１１３】
化合物は、例えばボーラス投与または持続注入による注射による非経口投与のために処方され得る。注射のために、Ｍ１Ｒ選択的拮抗剤−抗うつ剤の組合せは、それらを、植物油もしくは他の類似の油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸のエステルまたはプロピレングリコールのような水性または非水性の溶媒中に、必要であれば可溶化剤、等張剤、懸濁化剤、乳化剤、安定剤および防腐剤のような通常の添加物とともに溶解、懸濁または乳化することにより製剤に処方できる。好ましくは、本発明の組合せは、水性溶液中に、好ましくはハンクス溶液、リンゲル液、または生理食塩緩衝液のような生理的に適合する緩衝液中に処方され得る。注射用の製剤は、単位剤形、例えばアンプル、または防腐剤を加えた複数回用量容器中に存在し得る。組成物は、油性もしくは水性の媒体中の懸濁剤、液剤またはエマルジョンのような形をとり得、かつ懸濁化剤、安定剤および／または分散剤のような製剤化剤を含有し得る。
【０１１４】
非経口投与用の医薬製剤は、水溶性の形の活性化合物の水溶液を含む。さらに、活性化合物の懸濁剤は、適切な油性の注射用懸濁剤として調製できる。適切な親油性溶媒または媒体は、ゴマ油のような脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドのような合成脂肪酸エステル、またはリポソームを含む。水性の注射用懸濁剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストランのような、懸濁剤の粘度を上昇させる物質を含有し得る。所望により、懸濁剤は、適切な安定剤、または化合物の溶解性を増加させて高濃度溶液の調製を可能にする物質も含有し得る。あるいは、有効成分は、適切な媒体、例えば滅菌のパイロジェンフリーの水を用いて使用前に構成するための粉末の形であり得る。
【０１１５】
全身投与は、経粘膜または経皮の様式によっても行い得る。経粘膜または経皮の投与のために、透過すべき障壁に適する浸透剤を製剤に用い得る。局所投与のために、物質を、軟膏、クリーム、膏薬、粉末およびゲルに処方する。一実施形態において、経皮送達剤は、ＤＭＳＯであり得る。経皮送達システムは、例えばパッチを含み得る。経粘膜投与のために、透過すべき障壁に適する浸透剤を製剤に用い得る。このような浸透剤は、当該技術において一般的に知られている。本発明において用い得る経皮送達製剤の例は、それぞれが本明細書に参照により組込まれる米国特許第６５８９５４９号；第６５４４５４８号；第６５１７８６４号；第６５１２０１０号；第６４６５００６号；第６３７９６９６号；第６３１２７１７号および第６３１０１７７号に記載されるものを含む。
【０１１６】
頬側投与のために、組成物は、通常の様式で処方された錠剤またはトローチ剤の形をとり得る。
【０１１７】
前に記載した製剤に加えて、本発明のＭ１Ｒ選択的拮抗剤−抗うつ剤の組合せは、デポー製剤としても処方できる。このような長期作用型製剤は、移植（例えば皮下または筋肉内）または筋肉内注射により投与され得る。つまり、例えば、化合物は、適切なポリマーまたは疎水性材料（例えば許容される油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂とともに、あるいはやや溶けにくい誘導体、例えばやや溶けにくい塩として処方できる。
【０１１８】
医薬組成物は、適切な固体またはゲル状態の担体または賦形剤も含み得る。このような担体または賦形剤の例は、限定されないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖類、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコールのようなポリマーを含む。
【０１１９】
４．キット
本発明の医薬組成物は、キットとして提供できる。ある特定の実施形態において、本発明のキットは、１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤と、１つまたは複数の抗うつ剤とを別々の製剤で含む。ある特定の実施形態において、キットは、１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤と、１つまたは複数の抗うつ剤を、同じ製剤中に含む。ある特定の実施形態において、キットは、１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤および１つまたは複数の抗うつ剤を、治療の経過の間を通して一律の投与製剤中に独立して提供する。ある特定の実施形態において、キットは、１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤および１つまたは複数の抗うつ剤を、治療の経過の間に、個体の要求に応じて、増加または減少するが、通常は有効な投与レベルまで増加する累進的な投与量中に独立して提供する。
【０１２０】
一実施形態において、キットは、テレンゼピンおよびピレンゼピンからなる群より選択される１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤を含む１つまたは複数の医薬組成物を含む。
【０１２１】
ある特定の実施形態において、キットは、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害剤（ＮＤＲＩ）、セロトニン−ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害剤、およびそれらの混合物からなる群より選択される１つまたは複数の抗うつ剤を含む。一実施形態において、キットは、ベンラファキシン（ラセミまたは光学異性体）、フルオキセチン（ラセミまたは光学異性体）、デュロキセチン、パロキセチン、シタロプラム、エスシタロプラム、フルボキサミン、Ｓ３３００５、ＤＶＳ−２３３（デスベンラファキシン）、ＤＶＳ−２３３ ＳＲ、ブプロピオン、ＧＷ３５３１６２、シブトラミン、アトモキセチンおよびセルトラリン（またはそのＳ−鏡像異性体、Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標））からなる群より選択される１つまたは複数の抗うつ剤を含む１つまたは複数の医薬組成物を含む。
【０１２２】
一実施形態において、キットは、テレンゼピンまたはピレンゼピンおよびＳＳＲＩの治療有効量を含む。一実施形態において、キットは、テレンゼピンまたはピレンゼピンおよびシタロプラム（またはエスシタロプラム）の治療有効量を含む。一実施形態において、キットは、テレンゼピンまたはピレンゼピンおよびセルトラリン（またはそのＳ−鏡像異性体、Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標））の治療有効量を含む。一実施形態において、キットは、テレンゼピンまたはピレンゼピンおよびフルオキセチン（ラセミまたは光学異性体）の治療有効量を含む。一実施形態において、キットは、テレンゼピンまたはピレンゼピンおよびフルボキサミンの治療有効量を含む。一実施形態において、キットは、テレンゼピンまたはピレンゼピンおよびパロキセチンの治療有効量を含む。
【０１２３】
一実施形態において、キットは、テレンゼピンまたはピレンゼピンおよびＳＮＲＩの治療有効量を含む。一実施形態において、キットは、テレンゼピンまたはピレンゼピンおよびベンラファキシン（ラセミまたは光学異性体）の治療有効量を含む。一実施形態において、キットは、テレンゼピンまたはピレンゼピンおよびデスベンラファキシンの治療有効量を含む。一実施形態において、キットは、テレンゼピンまたはピレンゼピンおよびデュロキセチンの治療有効量を含む。一実施形態において、キットは、テレンゼピンまたはピレンゼピンおよびミルナシプランの治療有効量を含む。一実施形態において、キットは、テレンゼピンまたはピレンゼピンおよびミルタザピンの治療有効量を含む。
【０１２４】
一実施形態において、キットは、テレンゼピンまたはピレンゼピンおよびブプロピオンの治療有効量を含む。
【実施例】
【０１２５】
以下の実施例は、請求される発明を説明するために与えられるが、限定するためではない。
【０１２６】
（実施例１）
抗うつ効果：化合物の抗うつ効果を評価するために、尾部懸垂法を用いた。この方法は、Ｓｔｅｒｕら（Ｓｔｅｒｕ Ｌら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ８５巻：３６７〜７０頁、１９８５年；Ｓｔｅｒｕ Ｌら、Ｐｒｏｇ Ｎｅｕｒｏ−Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ ＆ Ｂｉｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔ１１巻：６５９〜７１頁、１９８７年）による最初の記載、およびＣｒｏｗｌｅｙら（Ｃｒｏｗｌｅｙ ＪＪら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｅｈ７８巻（２号）：２６９〜７４頁、２００４年）によるその後の改変から適合させた。７〜８週齢の（２５〜３５グラム）雄性ＣＤ−１マウスを、試験の１週間前に収容した。マウス（用量群当たりｎ＝８〜１０）に、調査中の化合物を腹腔内（ｉｐ）または経口（ｐｏ）で与え、適切な処置前間隔（４５〜６０分）で、ケージに返した。テープを用いて、マウスをひずみゲージから尾部で吊り下げた。次の６分間の活動を、ひずみゲージにより記録される運動の強度に基づいて、１）不動性、２）逃避行動、または３）主要逃避行動のいずれかとしてコンピュータにより評点した。合計の不動性は、秒で計算し、表した。このアッセイにおいて、媒体で処置したマウスは、典型的には、セッションの約３０％で不動であったが、抗うつ剤での前処理は、この累積不動を著しく短縮した。処置効果は、未処理の不動経過時間（秒±ＳＥＭ［標準誤差］）および不動性の低減の％＝［１−（処置の不動性／媒体処置の不動性）］×１００％として、ともに表１および図１〜６に示す。表１の用量欄の同様の上付き文字は、同じ実験に由来する値を示す（個別の処置と同時投与との区別を促進するため）。統計解析は、１元ＡＮＯＶＡ（分散分析）の後に、０．０５の全体的なアルファ設定を用いるボンフェローニの多重比較検定を用いて行った。表１において、アスタリスク（＊）は、媒体処置マウスに比較して有意な効果を示し、文字（ａまたはｂ）は、単独化合物で処置したマウスに比較して有意な効果を示す（「ａ」は抗うつ剤からの有意性であり、「ｂ」はテレンゼピンからの有意性である）。表１において、記号はｐ＜０．０５を示し、２つの記号はｐ＜０．０１を示し、３つの記号はｐ＜０．００１を示す）。統計的有意性を示すのに用いる記号は、対応する図中とは異なり得る。
【０１２７】
【表１】
効果についての注解
表１にまとめるように、５０ｍｇ／ｋｇ ｉｐ（図１）でのピレンゼピン単独、または２５ｍｇ／ｋｇ ｉｐ（図２）もしくは６０ｍｇ／ｋｇ ｐｏ（図３）でのテレンゼピン単独の全身投与は、不動性を著しく低減させる。
【０１２８】
テレンゼピンを抗うつ剤と同時投与したとき、試験した３つ全ての組合せは、各化合物の活性以下の用量を組み合わせて、一般的に相乗的に見える著しい効果を生み出し得るという原則を示す。テレンゼピン＋ベンラファキシンの組合せは、試験した組合せのうちで最大の効果を示した。テレンゼピンとベンラファキシンの同時投与は、単なる相加により予期される３１％の低減をはるかに超える７５％の有意な低減（ｐ＜０．０１）を生み出す（図５）。同様に、１０ｍｇ／ｋｇのテレンゼピン＋４ｍｇ／ｋｇのフルオキセチンの同時投与は、個別の化合物の寄与から予期されるよりも大きい効果である５４％の不動性の有意な低減（ｐ＜０．０１）となる（図６）。テレンゼピンおよびセルトラリンの同時投与は、不動性の著しい４３％の低減を生み出す（図４）。
【０１２９】
選択的Ｍ１Ｒ拮抗剤および抗うつ剤の組合せは、抗うつ剤化合物の「有効量」を、Ｍ１Ｒ拮抗剤（例えばテレンゼピン）を同時投与することにより、劇的に低減させ得ることを示す。ベンラファキシンの用量は、３倍低減でき（１０ｍｇ／ｋｇまで）、かつ５ｍｇ／ｋｇのテレンゼピンを同時投与することにより効力をまだ維持できる。３０ｍｇ／ｋｇのベンラファキシンを単独で投与したときの７２％の不動性の低減を、１０ｍｇ／ｋｇのベンラファキシンを５ｍｇ／ｋｇのテレンゼピンと同時投与したときの７５％の不動性の低減と比較されたい。同様に、セルトラリンの用量は、５倍低減でき（１ｍｇ／ｋｇまで）、５ｍｇ／ｋｇのＴＺＰを同時投与することにより効力をまだ維持できる。５ｍｇ／ｋｇのセルトラリンを単独で投与したときの４８％の不動性の低減を、１ｍｇ／ｋｇのセルトラリンを５ｍｇ／ｋｇのテレンゼピンと同時投与したときの４３％の不動性の低減と比較されたい。有効なフルオキセチン用量は、１０ｍｇ／ｋｇのＴＺＰを同時投与することにより、約７倍低くできる（４ｍｇ／ｋｇまで）と見積もられる。
【０１３０】
本明細書に記載される実施例および実施形態は、説明の目的のためのものに過ぎず、その観点での種々の改変または変更は、当業者に示唆され、本出願の趣旨および範囲、ならびに添付の特許請求の範囲内に含まれる。本明細書で引用される全ての出版物、特許および特許出願は、その全体が全ての目的のために参照により組込まれる。
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
この出願は、２００６年６月１６日に出願された米国仮出願第６０／８０５，０６６号および２００６年１０月１２日に出願された米国仮出願第６０／８２９，２２５号（これらの両方の全体の開示は、参考として本明細書に援用される）の利益を主張する。
【０００２】
連邦政府が支援する研究開発の下で行われた発明に対する権利についての陳述
該当せず
発明の分野
本発明は、選択的Ｍ１ムスカリン性受容体（Ｍ１Ｒ）拮抗剤の単独または抗うつ剤と組み合わせての投与による、うつを含む精神障害の治療に関する。
【背景技術】
【０００３】
神経伝達物質であるアセチルコリン（ＡＣｈ）は、エフェクター細胞膜において２種類の受容体：リガンド開口型イオンチャネルであるニコチン受容体（ｎＡＣｈＲ）およびＧタンパク質共役型受容体であるムスカリン性受容体（ｍＡＣｈＲ）と相互作用する。哺乳動物において、Ｍ１〜Ｍ５とよばれる５つのｍＡＣｈＲのサブタイプが同定されている。Ｍ１ムスカリン性受容体（Ｍ１Ｒ）は、中枢神経系および末梢神経系の両方、特に大脳皮質交感神経節で見出されている。Ｍ１Ｒにより媒介されるムスカリンの影響は、Ｍ１Ｒ選択的拮抗剤の使用、およびより最近ではＭ１Ｒヌルマウスの開発により広く研究されている。
【０００４】
現在知られているｍＡＣｈＲ拮抗剤は、単独のムスカリン性受容体サブタイプに絶対的選択性を示さないが、薬物ピレンゼピンおよびテレンゼピンは、Ｍ１Ｒに対して高い相対的親和性を示し、よって、Ｍ１Ｒ選択的であるとしばしばみなされる。ピレンゼピンは、欧州、日本およびカナダで消化性潰瘍疾患の治療に用いられている。テレンゼピンは、同じ適応症について臨床試験されている。治療用量では、これらは非選択的ｍＡＣｈＲ拮抗剤が行うのと同様に、平滑筋活性を阻害することなく胃酸およびペプシン分泌を穏やかに低下させる。
【０００５】
Ｍ１Ｒサブタイプが、うつ病性障害および不安症のある状況に関与し得ることを示唆するいくつかの証拠が存在する。ラットの前脳の側坐核へのピレンゼピンの直接注入により、抗うつ活性の一般的な指標であるポーソルト水泳試験での水泳時間が増加した（非特許文献１を参照されたい）。Ｍ１Ｒヌルマウスも、ポーソルト水泳試験での水泳時間の増加、ならびに社会的相互行為試験での社会的接触の増加を示した（非特許文献２を参照されたい）。
【０００６】
ピレンゼピンおよびテレンゼピンは、イミプラミンのような三環系抗うつ剤に構造的に類似するが、消化性潰瘍疾患の治療のために経口摂取した場合に向精神性の効果を有することは知られていない。さらに、マウスおよびラットの以前の研究では、全身投与されたピレンゼピンは、いずれの行動上の効果も惹起できなかった（非特許文献３を参照されたい）。このような効果の欠如は、ピレンゼピンが、げっ歯類およびヒトを含む種々の種において血液脳関門の著しい浸透を示さないという知見により説明できる（非特許文献４；非特許文献５を参照されたい）。この理由から、ポーソルト水泳試験におけるピレンゼピンの効果についての上記の研究では、試験動物の脳への薬物の直接注入を用いた。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｃｈａｕ，Ｄ．Ｔ．ら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、２００１年、１０４巻、３号、７９１〜８頁
【非特許文献２】Ｍｉｙａｋａｗａ，Ｔ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２００１年、２１巻、１４号、５２３９〜５０頁
【非特許文献３】Ｒｏｇｏｚ，Ｚ．、Ｓｋｕｚａ，Ｇ．、Ｓｏｗｉｎｓｋａ，Ｈ．、Ｐｏｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｐｈａｒｍ．、１９８１年、第３１巻、６１５〜２６頁
【非特許文献４】Ｈａｍｍｅｒ，Ｒ．、Ｋｏｓｓ，Ｆ．Ｗ．、Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，Ｓｕｐｐｌ．、１９７９年、１４巻、５７号、１〜６頁
【非特許文献５】Ｂｙｍａｓｔｅｒ，Ｆ．Ｐ．ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、１９９３年、２６７巻、１号、１６〜２４頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
うつを含む精神状態の治療のための新しくかつ効果的な薬物療法が必要である。本発明は、この必要性およびその他の必要性に取り組むものである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明の要旨
本発明は、１つまたは複数のムスカリン性Ｍ１受容体（Ｍ１Ｒ選択的）拮抗剤の治療有効量を全身投与することにより、うつを含む種々の精神障害を治療する方法を提供する。本発明の方法を実施する際に、１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤は、その他の薬剤を伴わずに、またはその他の薬剤、例えばＭ１Ｒ選択的拮抗剤以外の１つまたは複数の抗うつ剤と組み合わせて投与できる。
【００１０】
よって、第１の態様において、本発明は、必要とする個体に１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤の治療有効量を全身投与することにより、１つまたは複数の精神状態または障害を治療する方法を提供し、それによって、１つまたは複数の精神状態が治療される。
【００１１】
関連する態様において、本発明は、必要とする個体に、１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤とＭ１Ｒ選択的拮抗剤以外の１つまたは複数の抗うつ剤との組合せの治療有効量を投与することにより、１つまたは複数の精神状態または障害を治療する方法を提供し、それによって、１つまたは複数の精神状態が治療される。
【００１２】
一実施形態において、精神障害は情動障害である。一実施形態において、精神状態はうつである。一実施形態において、精神状態は、うつ、不安症、社会的不安障害、広所恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、身体醜形障害、月経前気分不快障害、ならびに物質乱用および／または依存症からなる群より選択される。
【００１３】
別の態様において、本発明は、１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤の治療有効量と、Ｍ１Ｒ選択的拮抗剤以外の１つまたは複数の抗うつ剤の治療有効量との混合物を含む医薬組成物を提供する。
【００１４】
別の態様において、本発明は、１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤の治療有効量と、Ｍ１Ｒ選択的拮抗剤以外の１つまたは複数の抗うつ剤の治療有効量との混合物を含むキットを提供する。
【００１５】
本方法の実施、ならびに医薬組成物およびキットのための実施形態に関して、一実施形態では、１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤は、ピレンゼピン、テレンゼピンおよびそれらの組合せからなる群より選択される。一実施形態において、Ｍ１Ｒ選択的拮抗剤は、テレンゼピン（ラセミまたは光学異性体）である。一実施形態において、Ｍ１Ｒ選択的拮抗剤は、ピレンゼピンである。
【００１６】
一実施形態において、１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤は、第２の薬剤を伴わずに投与される。
【００１７】
一実施形態において、１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤は、Ｍ１Ｒ選択的拮抗剤以外の１つまたは複数の抗うつ剤と組み合わせて投与されるか、または組み合わされる。一実施形態において、抗うつ剤は、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）および選択的セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）からなる群より選択される。
【００１８】
一実施形態において、抗うつ剤はＳＳＲＩである。一実施形態において、ＳＳＲＩは、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリンからなる群より選択される。一実施形態において、ＳＳＲＩは、シタロプラム、セルトラリン、パロキセチンおよびフルオキセチンからなる群より選択される。
【００１９】
一実施形態において、抗うつ剤はＳＮＲＩである。一実施形態において、ＳＮＲＩは、ミルナシプラン、ミルタザピン、ベンラファキシン、デュロキセチン、デスベンラファキシンおよびシブトラミンからなる群より選択される。一実施形態において、ＳＮＲＩはベンラファキシンである。
【００２０】
有効な結果は、１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤の定期的投与を行わずに達成できる。抗うつ剤を含む同時投与される活性作用物質も、定期的投与を行わずに有効な結果をもたらす。
【００２１】
一実施形態において、１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤は、テレンゼピン（ラセミまたは光学異性体）であり、Ｍ１Ｒ選択的拮抗剤以外の１つまたは複数の抗うつ剤は、フルオキセチン（ラセミまたは光学異性体）である。
【００２２】
一実施形態において、１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤は、テレンゼピン（ラセミまたは光学異性体）であり、Ｍ１Ｒ選択的拮抗剤以外の１つまたは複数の抗うつ剤は、フルボキサミンである。
【００２３】
一実施形態において、１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤は、テレンゼピン（ラセミまたは光学異性体）であり、Ｍ１Ｒ選択的拮抗剤以外の１つまたは複数の抗うつ剤は、セルトラリンまたはそのＳ−鏡像異性体であるＺｏｌｏｆｔ（登録商標）である。
【００２４】
一実施形態において、１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤は、テレンゼピン（ラセミまたは光学異性体）であり、Ｍ１Ｒ選択的拮抗剤以外の１つまたは複数の抗うつ剤は、シタロプラム（またはエスシタロプラム）である。
【００２５】
一実施形態において、１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤は、テレンゼピン（ラセミまたは光学異性体）であり、Ｍ１Ｒ選択的拮抗剤以外の１つまたは複数の抗うつ剤は、パロキセチンである。
【００２６】
一実施形態において、１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤は、テレンゼピン（ラセミまたは光学異性体）であり、Ｍ１Ｒ選択的拮抗剤以外の１つまたは複数の抗うつ剤は、ベンラファキシン（ラセミまたは光学異性体）である。
【００２７】
一実施形態において、１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤は、テレンゼピン（ラセミまたは光学異性体）であり、Ｍ１Ｒ選択的拮抗剤以外の１つまたは複数の抗うつ剤は、デスベンラファキシンである。
【００２８】
一実施形態において、１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤は、テレンゼピン（ラセミまたは光学異性体）であり、Ｍ１Ｒ選択的拮抗剤以外の１つまたは複数の抗うつ剤は、デュロキセチンである。
【００２９】
一実施形態において、１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤は、テレンゼピン（ラセミまたは光学異性体）であり、Ｍ１Ｒ選択的拮抗剤以外の１つまたは複数の抗うつ剤は、シブトラミンである。
【００３０】
一実施形態において、１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤は、テレンゼピン（ラセミまたは光学異性体）であり、Ｍ１Ｒ選択的拮抗剤以外の１つまたは複数の抗うつ剤は、ミルナシプランである。
【００３１】
一実施形態において、１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤は、テレンゼピン（ラセミまたは光学異性体）であり、Ｍ１Ｒ選択的拮抗剤以外の１つまたは複数の抗うつ剤は、ミルタザピンである。
【００３２】
一実施形態において、１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤は、テレンゼピン（ラセミまたは光学異性体）であり、Ｍ１Ｒ選択的拮抗剤以外の１つまたは複数の抗うつ剤は、ブプロピオンである。
【００３３】
関連する態様において、本発明は、１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤の治療有効量を含有する、１つまたは複数の精神状態を治療するための医薬品の製造方法または使用を提供する。該医薬品は、Ｍ１Ｒ選択的拮抗剤以外の１つまたは複数の抗うつ剤も所望により含有できる。医薬品についての実施形態は、本明細書に記載されるとおりである。
【００３４】
いくつかの実施形態において、本発明の方法および組成物は、本明細書に記載される薬剤の組合せを含む。いくつかの実施形態において、本発明の方法および組成物は、本明細書に記載される薬剤の組合せから本質的になる。
本発明はまた、以下の項目を提供する。
（項目１）
うつの症状を低下させるための方法であって、それを必要とする個体に、テレンゼピンの治療有効量と、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）および選択的セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）からなる群より選択される抗うつ剤の治療有効量とを全身投与して、うつの症状を低下させることを含む、方法。
（項目２）
上記テレンゼピンが全身投与される、項目１に記載の方法。
（項目３）
上記抗うつ剤がＳＳＲＩである、項目１に記載の方法。
（項目４）
上記ＳＳＲＩが、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリンからなる群より選択される、項目３に記載の方法。
（項目５）
上記ＳＳＲＩがフルオキセチンである、項目４に記載の方法。
（項目６）
上記ＳＳＲＩがセルトラリンである、項目４に記載の方法。
（項目７）
上記抗うつ剤がＳＮＲＩである、項目１に記載の方法。
（項目８）
上記ＳＮＲＩが、ミルナシプラン、ミルタザピン、ベンラファキシン、デュロキセチン、デスベンラファキシンおよびシブトラミンからなる群より選択される、項目７に記載の方法。
（項目９）
上記ＳＮＲＩがベンラファキシンである、項目８に記載の方法。
（項目１０）
１つまたは複数の精神状態を治療するための方法であって、それを必要とする個体に、１つまたは複数の選択的ムスカリン性Ｍ１受容体（Ｍ１Ｒ選択的）拮抗剤の治療有効量を全身投与することを含み、それによって該１つまたは複数の精神状態が治療される、方法。
（項目１１）
上記１つまたは複数の精神状態が情動障害である、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
上記情動障害がうつである、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
上記１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤が、ピレンゼピン、テレンゼピンおよびそれらの組合せからなる群より選択される、項目１０に記載の方法。
（項目１４）
Ｍ１Ｒ選択的拮抗剤以外の１つまたは複数の抗うつ剤の投与をさらに含む項目１０に記載の方法。
（項目１５）
１つまたは複数の精神状態を治療するための方法であって、それを必要とする個体に、１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤と、Ｍ１Ｒ選択的拮抗剤以外の１つまたは複数の抗うつ剤との組合せの治療有効量を投与することを含み、それによって該１つまたは複数の精神状態が治療される方法。
（項目１６）
上記１つまたは複数の精神状態が情動障害である、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
上記情動障害がうつである、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
上記１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤が、ピレンゼピン、テレンゼピンおよびそれらの組合せからなる群より選択される、項目１５に記載の方法。
（項目１９）
上記Ｍ１Ｒ選択的拮抗剤以外の１つまたは複数の抗うつ剤が、三環系抗うつ剤およびその類似体、セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害剤、セロトニン−ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害剤、セロトニン再取り込み促進剤、セロトニン作動薬およびそのプロドラッグ、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、ならびにそれらの混合物からなる群より選択される、項目１５に記載の方法。
（項目２０）
１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤の治療有効量と、Ｍ１Ｒ選択的拮抗剤以外の１つまたは複数の抗うつ剤の治療有効量との混合物を含む、医薬組成物。
（項目２１）
上記１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤がテレンゼピンであり、上記Ｍ１Ｒ選択的拮抗剤以外の１つまたは複数の抗うつ剤がフルオキセチンである、項目２０に記載の医薬組成物。
（項目２２）
上記１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤がテレンゼピンであり、上記Ｍ１Ｒ選択的拮抗剤以外の１つまたは複数の抗うつ剤がセルトラリンである、項目２０に記載の医薬組成物。
（項目２３）
上記１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤がテレンゼピンであり、上記Ｍ１Ｒ選択的拮抗剤以外の１つまたは複数の抗うつ剤がベンラファキシンである、項目２０に記載の医薬組成物。
（項目２４）
１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤の治療有効量と、Ｍ１Ｒ選択的拮抗剤以外の１つまたは複数の抗うつ剤の治療有効量との組合せを含むキット。
【００３５】
定義
「精神障害」または「精神状態」の用語は、相互交換可能に、思考もしくは感情の障害、または人間の思考、感情、気分および他人と関係する能力の破壊をもたらす脳の障害のことをいう。精神障害または精神状態は、例えば怒り、悲嘆、恐れ、不安、またはその他の社会病質行動の不適切なまたは誘因のない発現として表れ得る。精神障害の例示的なカテゴリーは、限定されないが、情動障害、不安障害、認知障害、衝動制御障害、物質乱用／依存症、注意欠陥／多動性障害、摂食障害、運動障害および性機能障害を含む。本発明の方法および組成物により治療可能である例示的な精神状態は、限定されないが、うつ、不安症、社会的不安障害、広所恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、身体醜形障害、月経前気分不快障害および物質乱用／依存症を含む。精神障害は、例えば、ＨａｌｇｉｎおよびＷｈｉｔｂｏｕｒｎｅ、Ａｂｎｏｒｍａｌ Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｙ： Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ Ｏｎ Ｐｓｙｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、第４版、２００５年、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ；ＢａｒｌｏｗおよびＡｎｔｏｎｙ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｐｌａｎｎｉｎｇ ｆｏｒ Ｐｓｙｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、２００２年、Ｇｕｉｌｆｏｒｄ Ｐｒｅｓｓ；ＣｌａｒｉｄｇｅおよびＤａｖｉｓ、Ｐｅｒｓｏｎａｌｉｔｙ ａｎｄ Ｐｓｙｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、２００３年、Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖ Ｐｒ；ならびにＣｌｉｎｉｃａｌ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｓｙｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ： Ａ Ｓｔｅｐ−ｂｙ−Ｓｔｅｐ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｍａｎｕａｌ、Ｂａｒｌｏｗ編、２００１年、Ｇｕｉｌｆｏｒｄ Ｐｒｅｓｓに記載されている。認識されている精神障害の診断基準は、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＤＳＭ ＩＶ、２０００年、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）を参照にして行い得る。
【００３６】
「情動障害」の用語は、気分の任意の障害のことをいう。情動障害は、うつ、躁病、双極性障害、季節性情動障害、不安症、パニックを含む。例えばＰａｙｋｅｌ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ａｆｆｅｃｔｉｖｅ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、１９９２年、Ｌｏｎｇｍａｎ Ｇｒｏｕｐ Ｌｔｄを参照されたい。
【００３７】
「うつ」の用語は、当該技術において認められている意味と同じ臨床症候群のことをいう（例えば、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、第４版、改訂版［ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ］；Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、２０００年；Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｉｎｃ．、バージニア州アーリントンを参照されたい）。うつの症状は、限定されないが、持続性悲嘆、悲観、絶望、無力感、無益感、気分の変化、激越、短気、情動不安、以前に享楽した行動への興味または快感の喪失、死または自殺の思考、集中または決定の不能、精神的緩慢さ、疲労、エネルギー減少、不眠または過剰睡眠、食欲の喪失または過食、体重減少または体重増加、持続性頭痛または消化障害、慢性疼痛、およびホルモン性異常日周期リズムを含む。
【００３８】
「物質依存症」の用語は、当業者に一般的に理解される意味のとおりに用いられる。例えば、国際疾病分類による「物質依存症」の臨床的診断は、個体が前年の間に時々、以下の３つ以上を経験または発現することを必要とする：（１）物質摂取の開始、終了または使用レベルの点での物質摂取行動の制御の困難性；（２）物質の摂取に対する強い欲望または強迫観念；（３）精神活性物質の使用、物質の取得もしくは摂取またはその影響からの回復に必要な時間の増加を原因とする他の快感または興味の進行性の軽視；（４）明白に有害な結果の明確な結果、重度の使用の結果としての憂うつ気分、または薬物に関連する認知機能の障害にもかかわらない物質使用への固執；（５）より低い用量で元来得られていた効果を達成するために必要な精神活性作用物質の用量が増加するような、耐性の証拠；（６）物質への特徴的な禁断症候群、または禁断症候群からの開放または回避を意図する同じ（または近縁の）物質の使用により証明されるような、物質の使用の停止または低減時の心理的禁断状態。物質乱用についてのさらなる情報は、例えば国立薬物乱用研究所（ＮＩＤＡ）のｎｉｄａ．ｎｉｈ．ｇｏｖのウェブサイトで見出し得る。
【００３９】
本明細書で用いる場合、「投与する」とは、経口（「ｐｏ」）投与、坐剤としての投与、局所的接触、静脈内（「ｉｖ」）、腹腔内（「ｉｐ」）、筋肉内（「ｉｍ」）、病巣内、鼻腔内もしくは皮下（「ｓｃ」）投与、または例えば小型浸透圧ポンプのような遅延放出デバイスの対象への移植を意味する。投与は、非経口または経粘膜（例えば経口、鼻、膣、直腸、または経皮）を含む任意の経路により行われる。非経口投与は、例えば静脈内、筋肉内、細動脈内、皮内、皮下、腹腔内、心室内、および頭蓋内を含む。他の送達の様式は、限定されないが、リポソーム製剤の使用、静脈内注入、経皮パッチなどを含む。
【００４０】
「全身投与」および「全身投与された」の用語は、循環系を介して、医薬的作用の標的部位を含む体内の部位に送達されるように哺乳動物に化合物または組成物を投与する方法のことをいう。全身投与は、限定されないが、経口、鼻腔内、直腸および非経口（すなわち筋肉内、静脈内、動脈内、経皮および皮下のような消化管を通る以外）の投与を含むが、但し、本明細書で用いる場合、全身投与は、くも膜下腔内注射および頭蓋内投与のような、循環系を介する以外の方法による脳領域への直接投与は含まない。
【００４１】
「同時投与」の用語は、個体の血液中に２つの活性作用物質が同時に存在することをいう。同時投与される活性作用物質は、同時または連続的に送達され得る。
【００４２】
本明細書で用いる場合、「治療する」および「治療」の用語は、この用語が用いられる疾患もしくは状態のいずれか、またはそのような疾患もしくは状態の１つまたは複数の症状の発症の遅延、進行の遅滞または逆転、あるいは緩和または予防のことをいう。
【００４３】
本明細書で用いる場合、「選択的ムスカリン性受容体Ｍ１拮抗剤」および「Ｍ１Ｒ選択的拮抗剤」の用語は、ムスカリン性受容体サブタイプＭ２およびＭ３に比較してムスカリン性受容体Ｍ１サブタイプと優先的な相互作用を示すムスカリンアセチルコリン受容体拮抗剤のことをいう。Ｍ１Ｒ選択的拮抗剤の例は、限定されないが、ピレンゼピンおよびテレンゼピンを含む。優先的な結合は、完全である必要はない。例えば、Ｍ１およびＭ４受容体サブタイプへの同様の親和性にもかかわらず、ピレンゼピンはＭ１Ｒ選択的拮抗剤に分類される。
【００４４】
Ｍ１Ｒ選択的拮抗剤の優先的な結合は、競合的置換アッセイにより測定できる。Ｍ１Ｒ選択的拮抗剤は、既知のＭ１Ｒ選択的リガンド（例えばピレンゼピンおよび／またはテレンゼピン）を、既知のＭ２（例えばトリピトラミン、ヒンバシン、メトクトラミン）およびＭ３（例えばダリフェナシン、ヘキサヒドロシラジフェニドール）選択的リガンドに比較して、優先的に置換する。あるいは、Ｍ１Ｒ選択的拮抗剤は、非選択的ムスカリンリガンド（例えばキヌクリジニルベンジラート（ＱＮＢ）、Ｎ−メチルスコポラミン（ＮＭＳ））のＭ２およびＭ３受容体サブタイプへの結合の置換に比較して、非選択的ムスカリンリガンドを、Ｍ１受容体サブタイプから優先的に置換する。放射性標識競合物質を置換する相対的な能力は、５０％の競合物質が置換される濃度（ＩＣ５０）、または平衡解離定数（Ｋｄ）として表され得る。ＩＣ５０値および／または平衡解離定数は、利用可能なソフトウェアを用いて、未標識の試験化合物の滴定量の存在下で検出された標識リガンドの値を入力することにより算出できる（例えば、ＬＩＧＡＮＤ（Ｍｕｎｓｏｎ，Ｐ．Ｊ．およびＲｏｄｂａｒｄ，Ｄ．、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（１９８０年）１０７巻：２２０〜３９頁、またはＤＡＴＡＰＬＯＴ、国立技術情報サービス）。Ｍ１Ｒ選択的拮抗剤は、Ｍ２およびＭ３受容体サブタイプへの結合についてのＩＣ５０値またはＫｄ値よりも少なくとも約３倍少ない、好ましくは少なくとも約１０倍少ない、より好ましくは少なくとも約３０倍少ないＭ１受容体サブタイプへの結合についてのＩＣ５０値またはＫｄ値を有する。放射性標識ＮＭＳまたはＱＮＢを用いる利用可能な放射性リガンド結合アッセイは、Ｂｕｃｋｌｅｙら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９８９年）３５巻：４６９〜７６頁およびＢｏｌｄｅｎら、Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．（１９９２年）２６０巻：５７６〜８０頁に開示される。
【００４５】
本明細書で用いる場合、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」の句は、方法または組成物に含まれる活性薬剤、および方法または組成物の意図する目的について不活性な任意の賦形剤の属または種のことをいう。いくつかの実施形態において、「から本質的になる」の句は、Ｍ１Ｒ選択的拮抗剤でも抗うつ剤でもない１つまたは複数の追加の活性作用物質を含むことを明白に排除する。いくつかの実施形態において、排除され得る追加の活性作用物質は、プロラクチン阻害剤、プロラクチン刺激物質、５−ＨＴ受容体拮抗剤、５−ＨＴ受容体作動薬、ＮＫ−Ｉ受容体拮抗剤および／またはジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤の１つまたは複数を含む。
【００４６】
「制御放出」、「持続放出」、「延長放出」および「持効性放出」の用語は、相互交換可能に、薬物の放出が即時でない、すなわち「制御放出」製剤の経口投与が吸収プールへの薬物の即時の放出をもたらさない任意の薬物含有製剤のことをいう。用語は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１版、Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００６年）で定義される「非即時放出」と相互交換可能に用いられる。そこで述べられているように、即時および非即時放出は、以下の等式を参照にして動力学的に定義され得る。
【００４７】
【化１】
「吸収プール」は、特定の吸収部位で投与された薬物の溶液を表し、ｋｒ、ｋａおよびｋｅは、それぞれ（１）製剤からの薬物の放出、（２）吸収、および（３）排泄についての１次速度定数である。即時放出剤形について、薬物放出についての速度定数ｋｒは、吸収速度定数ｋａよりもはるかに大きい。制御放出製剤についてはその逆であり、すなわちｋｒ＜＜ｋａであり、剤形からの薬物の放出速度が、標的領域への薬物の送達における律速段階である。
【００４８】
「持続放出」および「延長放出」の用語は、それらの通常の意味で用いられ、長期間、例えば１２時間以上にわたって薬物の徐放を提供し、必須ではないが好ましくは、長期間、薬物の血中レベルを実質的に一定の状態にする薬剤の製物のことをいう。
【００４９】
本明細書で用いる場合、「遅延放出」の用語は、胃を無傷で通過して小腸で溶解する医薬製剤のことをいう。
【００５０】
本明細書で用いる場合、「相乗作用」または「相乗」とは、相互交換可能に、相加効果よりも大きい２つの活性作用物質の合わさった効果のことをいう。相乗作用は、２つの活性作用物質の有効でない用量を組み合わせて有効な効果を生み出すことによっても達成できる。相乗作用の測定は、統計的有意性とは独立している。
【図面の簡単な説明】
【００５１】
【図１】尾部懸垂試験に供したＣＤ−１マウスの不動時間に対する、腹腔内投与されたピレンゼピン（ＰＺＰ）の効果を示す図である。以下の実施例に記載されるように、雄性ＣＤ−１マウス（１群当たりｎ＝１０）に、ピレンゼピンを遊離塩基として、５ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇまたは５０ｍｇ／ｋｇの用量で投与した。対照マウス（ＶＥＨ）には、１０％ＤＭＳＯを投与した。＊は、ＶＥＨに対してｐ＜０．０５を示す。
【図２】尾部懸垂試験に供したＣＤ−１マウスの不動時間に対する、腹腔内投与されたテレンゼピン（ＴＺＰ）の効果を示す図である。以下の実施例に記載されるように、雄性ＣＤ−１マウス（１群当たりｎ＝１０）に、テレンゼピンを遊離塩基として、５ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇまたは５０ｍｇ／ｋｇの用量で投与した。対照マウス（ＶＥＨ）には、１０％ＤＭＳＯを投与した。＊は、ＶＥＨに対してｐ＜０．０５を示す。＊＊は、ＶＥＨに対してｐ＜０．００１を示す。
【図３】尾部懸垂試験に供したＣＤ−１マウスの不動時間に対する、経口テレンゼピン（ＴＺＰ）の効果を示す図である。以下の実施例に記載されるように、雄性ＣＤ−１マウス（１群当たりｎ＝１０）に、テレンゼピンを遊離塩基として、６０ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇまたは１００ｍｇ／ｋｇの用量で投与した。対照マウス（ＶＥＨ）には、塩水を投与した。＊は、ＶＥＨに対してｐ＜０．０５を示す。＊＊は、ＶＥＨに対してｐ＜０．０１を示す。
【図４】尾部懸垂試験に供したＣＤ−１マウスの不動時間に対する、テレンゼピン（ＴＺＰ）とセルトラリン（ＳＲＴ）との併用投与の効果を示す図である。以下の実施例に記載されるように、雄性ＣＤ−１マウス（１群当たりｎ＝１０）に、遊離塩基としてテレンゼピン単独（５．０ｍｇ／ｋｇ）、セルトラリン単独（１．０ｍｇ／ｋｇ）、または同時投与されるテレンゼピン（５．０ｍｇ／ｋｇ）とセルトラリン（１．０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与した。対照マウス（ＶＥＨ）には、１０％ＤＭＳＯを投与した。＊＊は、ＶＥＨに対してｐ＜０．０１を示す。
【図５】尾部懸垂試験に供したＣＤ−１マウスの不動時間に対する、テレンゼピン（ＴＺＰ）とベンラファキシン（ＶＥＮ）との併用投与の効果を示す図である。以下の実施例に記載されるように、雄性ＣＤ−１マウス（１群当たりｎ＝１０）に、遊離塩基としてテレンゼピン単独（５．０ｍｇ／ｋｇ）、ベンラファキシン単独（１０ｍｇ／ｋｇ）、または同時投与されるテレンゼピン（５．０ｍｇ／ｋｇ）とベンラファキシン（１０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与した。対照マウス（ＶＥＨ）には、１０％ＤＭＳＯを投与した。＊は、ＶＥＨに対してｐ＜０．０５を示す。＊＊は、ＶＥＨに対してｐ＜０．０１を示す。「ａａ」は、ＶＥＮに対してｐ＜０．０１を示す。「ｂ」は、ＴＺＰに対してｐ＜０．０５を示す。
【図６】尾部懸垂試験に供したＣＤ−１マウスの不動時間に対する、テレンゼピン（ＴＺＰ）とフルオキセチン（ＦＬＸ）との併用投与の影響を示す図である。以下の実施例に記載されるように、雄性ＣＤ−１マウス（１群当たりｎ＝１０）に、遊離塩基としてテレンゼピン単独（１０ｍｇ／ｋｇ）、フルオキセチン単独（４ｍｇ／ｋｇ）、または同時投与されるテレンゼピン（１０ｍｇ／ｋｇ）とフルオキセチン（４ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与した。対照マウス（ＶＥＨ）には、１０％ＤＭＳＯを投与した。＊＊は、ＶＥＨに対してｐ＜０．０１を示す。
【発明を実施するための形態】
【００５２】
詳細な説明
１．序論
上で述べたように、ラットおよびマウスでの以前の研究は、全身投与されたピレンゼピンが、いずれの行動上の効果も惹起できず（Ｒｏｇｏｚ，Ｚ．、Ｓｋｕｚａ，Ｇ．、Ｓｏｗｉｎｓｋａ，Ｈ．、Ｐｏｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｐｈａｒｍ．、１９８１年、３１巻、６１５〜２６頁を参照されたい）、ピレンゼピンがげっ歯類およびヒトを含む種々の種における血液脳関門の著しい浸透を示さないことを示した（Ｈａｍｍｅｒ，Ｒ．、Ｋｏｓｓ，Ｆ．Ｗ．、Ｓｃａｎｄ．Ｊ． Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．、Ｓｕｐｐｌ．、１９７９年、１４巻、５７号、１〜６頁；Ｂｙｍａｓｔｅｒ，Ｆ．Ｐ．ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、１９９３年、２６７巻、１号、１６〜２４頁を参照されたい）。驚くべきことに、発表された文献とは逆に、本発明は、ピレンゼピンおよびテレンゼピンを含むＭ１Ｒ選択的拮抗剤が、治療量で血液脳関門を通過することができ、よって、全身投与されたときに有用な抗うつ活性を有することを示す。これらの物質は、抗うつ剤を用いてしばしば治療される他の精神状態の治療にも有用である。
【００５３】
本発明は、ある特定のその他の治療薬と組み合わせてのＭ１Ｒ選択的拮抗剤の使用が、うつを含む精神状態の治療に有利な予期せぬ相乗効果を生み出すことも示す。
【００５４】
本発明は、うつ、不安症、社会的不安障害、広所恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、身体醜形障害、月経前気分不快障害および物質乱用または依存症（例えばニコチン、アルコール、鎮静剤など）のための有効な薬理学的治療を提供する。選択的ムスカリン性受容体Ｍ１（Ｍ１Ｒ選択的）拮抗剤の全身投与は、予期せぬことに、抗うつ効果を提供する。驚くべきことに、うつを含む精神障害の治療において有効な１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤の治療有効量は、対象に全身投与されたときに、血液脳関門を通過することができる。さらに、１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤とＭ１Ｒ選択的拮抗剤以外の１つまたは複数の抗うつ剤との同時投与は、予期せぬことに、これらのカテゴリーのいずれの薬物単独の投与により達成されるものよりも大きい抗うつ効果を提供する。
【００５５】
２．精神障害の治療方法
ａ．治療に供する条件
本方法および組成物は、精神障害の治療において用いられ得る。本方法および組成物により治療可能な精神障害の例示的な一般的カテゴリーは、限定されないが、（１）情動障害、不安障害および衝動制御障害（病的過食を含む）、（２）物質乱用／依存症（すなわち嗜癖性行動）、（３）認知障害、注意欠陥および多動性障害、（４）運動障害および性機能障害ならびに（５）摂食障害（例えば神経性食欲不振症および神経性過食症）を含む。
【００５６】
中枢神経系でのムスカリン性受容体に対するアセチルコリンの作用は、認知、洞察、覚醒、情動、感覚運動ゲーティングならびに反射性および定向性の運動性を含む一連の多様な行動に影響する（Ｂｙｍａｓｔｅｒら、Ｃｕｒｒ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ ＣＮＳ Ｎｅｕｒｏｌ Ｄｉｓｏｒｄ（２００２年）１巻：１６３〜１８１頁）。ムスカリン性受容体は、コリン作動性ニューロンとの相互作用を介するのみでなく、前脳／中脳ドーパミン作動性、ＧＡＢＡ作動性およびグルタミン酸作動性ニューロンの活性の調節も介してこれらの機能に影響する。神経局在化および微小透析の研究により、具体的な受容体サブタイプに依存する調節（刺激／阻害）の方向性を有する、これらの系に対してムスカリン性受容体およびそれらの作動薬または拮抗剤が有する影響が確かめられた。具体的に、Ｍ１／Ｍ４を好む拮抗剤であるピレンゼピンの局所微量注射は、線条におけるドーパミン流出を減少させる（Ｓｍｏｌｄｅｒｓら、Ｊ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ（１９９７年）６８巻：１９４２〜１９４８頁）。同様に、中脳に直接注射したときに、Ｍ１／Ｍ４受容体を好む拮抗剤であるテレンゼピンは、ＧＡＢＡ流出を低減させる（Ｓｍｏｌｄｅｒｓら、１９９７年、既出）。同様に、スコポラミンのような非サブタイプ選択的拮抗剤は、前脳においてアセチルコリンのレベルを上昇させる（Ｉｚｕｒｉｅｔａ−Ｓａｎｃｈｅｚら、Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（２０００年）３９９巻：１５１〜１６０頁）。
【００５７】
物質乱用および依存症の障害について、中脳辺縁系のドーパミン回路が、嗜癖性行動の形成および永続化において重要な役割を有していると考えられている（ＢｅｒｒｉｄｇｅおよびＲｏｂｉｎｓｏｎ、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ Ｒｅｖ（１９９８年）２８巻：３０９〜３６９頁；Ｃｒｅｓｐｏら、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ（２００６年）２６巻：６００４〜６０１０頁；Ｄｉ ＣｈｉａｒａおよびＩｍｐｅｒａｔｏ、Ｐｒｏｃ
Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ（１９８８年）８５巻：５２７４〜５２７８頁；ＨｅｒｎａｎｄｅｚおよびＨｏｅｂｅｌ、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ（１９８８年）４２巻：１７０５〜１７１２頁）。げっ歯類を用いる研究は、線条における具体的な構造である側坐核（ＮＡｃ）が、報酬および嫌悪の調節に関与することを示した。ＮＡｃは、中腹線条にあり、殻、核および吻極の細分領域にさらに分けることができる（ＺａｈｍおよびＢｒｏｇ、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（１９９２年）５０巻：７５１〜７６７頁）。
【００５８】
ラットは、ドーパミン作動薬をＮＡｃ中に自己投与し（Ｈｏｅｂｅｌら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ （Ｂｅｒｌ）（１９８３年）８１巻：１５８〜１６３頁）、ヒトにおいて乱用および慣れを引き起こすことが知られている多数の薬物が、ＮＡｃにおける細胞外ドーパミンレベルを増加させることが示されている（Ｄｉ ＣｈｉａｒａおよびＩｍｐｅｒａｔｏ、１９８８年、既出；ＨｅｒｎａｎｄｅｚおよびＨｏｅｂｅｌ、１９８８年、既出；Ｒａｄａら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｅｈａｖ（１９９６年）５３巻：８０９〜８１６頁）。逆に、側坐核中の細胞外ドーパミンの減少は、モルヒネ誘発およびニコチン誘発の禁断症状の間の嫌悪を伴うことが観察されている（ＡｃｑｕａｓおよびＤｉ Ｃｈｉａｒａ、（１９９２年）Ｊ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ５８巻：１６２０〜１６２５頁；Ｄｉａｎａら、Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ（１９９５年）２７２巻：７８１〜７８５頁；Ｐｏｔｈｏｓら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ（１９９１年）５６６巻：３４８〜３５０頁；Ｒａｄａら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ （Ｂｅｒｌ）（２００１年）１５７巻：１０５〜１１０頁）。ドーパミンの影響は、受容体サブタイプＤ１およびＤ２により媒介されているようである。ドーパミンＤ１またはＤ２作動薬の核ではなくＮＡｃ殻への注入は、コカインのためにレバーを押すように自発的に馴らされたが、次いで、塩水をコカインに置き換えることにより行動を失わせたラットにおいて、薬物探索行動を回復させたことが示されている（Ｓｃｈｍｉｄｔら、Ｅｕｒ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ（２００６年）２３巻：２１９〜２２８頁）。
【００５９】
ＮＡｃ内において、コリン作動性およびドーパミン作動性回路は、薬理学的に対抗しているようである。アトロピン（非特異的ムスカリン拮抗剤）またはメカミラミン（非特異的ニコチン拮抗剤）のいずれかの側坐核内の局所投与も、オピエート強化の獲得を遮断することが報告されているが（Ｃｒｅｓｐｏら、２００６年、既出）、モルヒネはＮＡｃ内のアセチルコリンレベルを低減させ（Ｆｉｓｅｒｏｖａら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ （Ｂｅｒｌ）（１９９９年）１４２巻：８５〜９４頁；Ｒａｄａら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９１）３０巻：１１３３〜１１３６頁）、ナロキソン誘導オピエートの中止は、アセチルコリンレベルを増加させる（Ｆｉｓｅｒｏｖａら、１９９９年、既出；Ｒａｄａら、１９９１年、既出；Ｒａｄａら、１９９６年、既出）。同様の現象が、ニコチン依存症ラットにおけるメカミラミン誘導禁断症状との関連で観察されている（Ｒａｄａら、２００１年、既出）。上昇したＡＣｈと不快性状態との広い一般的な関連を支持して、ＡＣｈは、条件嫌悪味覚（Ｍａｒｋら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ（１９９５年）６８８巻：１８４〜１８８頁）、有害脳刺激（ＲａｄａおよびＨｏｅｂｅｌ、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ（２００１年）８８８巻：６０〜６５頁）およびジアゼパム（ＲａｄａおよびＨｏｅｂｅｌ、Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（２００５年）５０８巻：１３１〜１３８頁）、アルコール（Ｒａｄａら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｅｈａｖ（２００４年）７９巻：５９９〜６０５頁）または糖分（Ｃｏｌａｎｔｕｏｎｉら、Ｏｂｅｓ Ｒｅｓ（２００２年）１０巻、４７８〜４８８頁）からの禁断症状により、ＮＡｃに放出される。コリン作動性伝達の減衰は、よって、嗜癖および慣れの疾患の治療に対する治療上魅力的なアプローチである。このような疾患は、スクロースの中止の例での知見のように、純粋に薬理学的である必要はない。
【００６０】
よって、優先的にＭ１ムスカリン性受容体を調節する能力を有する化合物についての神経精神医学的応用は広範囲である。よって、本方法は、損なわれたｉ）認知処理、ｉｉ）情動処理および／またはｉｉｉ）欲求誘因に起因するものを含む種々の状態の治療において用い得る。これらのカテゴリーに入る状態は、（１）情動障害、不安障害および衝動制御障害（病的過食を含む）、（２）物質乱用／依存症（すなわち嗜癖性行動）、（３）認知障害、注意欠陥および多動性障害、（４）運動障害および性機能障害、ならびに（５）摂食障害（例えば神経性食欲不振症および神経性過食症）を含む。
【００６１】
情動障害、不安障害および衝動制御障害の例は、情動障害（限定されないが、うつ、双極性障害、気分変調性障害、月経前気分不快障害を含む）、不安障害（限定されないが、全般性不安障害、社会的不安障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、広所恐怖症、特異性恐怖症、転換性障害、身体醜形障害を含む）、および衝動制御障害（限定されないが、窃盗癖、放火癖、抜毛癖、病的賭博、病的過食を含む）を含む。
【００６２】
例示的な物質乱用および／または依存症は、限定されないが、ニコチン、アルコール、オピオイド、精神刺激薬、鎮痛薬／催眠薬を含む薬剤への身体的および／または精神的依存を含む。「オピオイド」の用語は、限定されないが、天然、半合成および非天然の作動薬またはオピオイド受容体の部分作動薬を含む。「精神刺激薬」の用語は、限定されないが、ドーパミン再取り込み輸送体の拮抗剤、ならびに／またはドーパミン放出を直接促進し、かつ限定されないがコカイン、合成ドーパミン輸送体阻害剤、アンフェタミン、フェンメトラジンおよびメチレンジオキシアンフェタミンを含む物質を含む。
【００６３】
認知障害、注意欠陥および多動性障害の例は、認知障害／機能不全（限定されないが、統合失調症、アルツハイマー病、軽度認知機能障害、認知症）、および注意欠陥／多動性障害（例えば、ＡＤＤ、ＡＤＨＤ）を含む。
【００６４】
運動障害の例は、限定されないが、パーキンソン病、ハンチントン病、ジスキネジア、ジストニアおよび振戦の２次的なものを含む。性機能障害の例は、限定されないが、早漏および覚醒障害を含む。
【００６５】
摂食障害の例は、限定されないが、神経性食欲不振症および神経性過食症を含む。
【００６６】
ｂ．薬剤
本方法および組成物において用いられる薬剤は、１つまたは複数の薬剤の任意の医薬的に許容される塩、プロドラッグ、ラセミ混合物、立体異性体および／または光学異性体、結晶多形、ならびに同位変異体を含む任意の医薬的に許容される形にある以下に詳細に記載される１つまたは複数の活性作用物質を含む。
【００６７】
ｉ．選択的ムスカリン性受容体Ｍ１拮抗剤
本発明の方法は、必要とする個体に、１つまたは複数の選択的ムスカリン性受容体Ｍ１拮抗剤の治療量を投与することにより、うつを含む精神状態を治療する。ムスカリン拮抗剤は、全般的に、本明細書に参照により組込まれる既出のＧｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓの第７章に論説されている。選択的ムスカリン性受容体Ｍ１拮抗剤の例は、ピレンゼピンおよびテレンゼピンを含み、これらの構造を次に示す。
【００６８】
【化２】
ピレンゼピン（５，１１−ジヒドロ−１１−［（４−メチル−１−ピペラジニル）アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オン）は、Ａｚｕｐｈａｒｍａ（ドイツシュツットガルト）、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ（ドイツインゲルハイム；Ｇａｓｔｒｏｚｅｐｉｎ（登録商標）として販売）、Ｄｏｌｏｒｇｉｅｔ（ドイツボン）を含むいくつかの製薬会社により、ピレンゼピン２塩酸塩として製造および販売されている。ピレンゼピンは、約５０ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日、例えば約１００〜１５０ｍｇ／日、または５０、１００、１５０もしくは２００ｍｇ／日の用量で投与できる。あるいは、ピレンゼピンは、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、通常、約０．７ｍｇ／ｋｇ／日〜約５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与できる。ピレンゼピンの類似体も、本方法の実施において用い得る。ピレンゼピンの化学的類似体は、例えば、そのそれぞれの開示が全ての目的のために全体として本明細書に参照により組込まれる米国特許第３６６０３８０号；第３７４３７３４号；および第５３２４８３２号に開示されている。
【００６９】
テレンゼピン（４，９−ジヒドロ−３−メチル−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）アセチル］−１０Ｈ−チエノ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−１０−オン）は、例えばＴｏｃｒｉｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（ミズーリ州エリスヴィル）およびＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｉｎｃ．（ミズーリ州セントルイス）から、テレンゼピン２塩酸塩として商業的に入手可能である。さらに、テレンゼピンの合成は、本明細書に参照により組込まれる米国特許第４３８１３０１号に開示されている。テレンゼピンは、１日当たり約０．５ｍｇ〜１日当たり約１０ｍｇ、例えば約１〜５ｍｇ／日、または０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０ｍｇ／日の用量で投与できる。テレンゼピンの類似体も、本方法の実施において用い得る。テレンゼピンの化学的類似体および鏡像異性体は、例えば、そのそれぞれの開示が全ての目的のために全体として本明細書に参照により組込まれる米国特許第３９５３４３０号；第４１６８２６９号；第４１７２８３１号；第４３８１３０１号；第５１４００２５号および第５３２４８３２号に開示されている。
【００７０】
いくつかの実施形態において、（＋）および（−）の鏡像異性体の混合物を含有するテレンゼピンのラセミ調製物が投与される。いくつかの実施形態において、テレンゼピンの（＋）または（−）の鏡像異性体が投与される。テレンゼピンは、３５．５ｋｃａｌ／モルの活性化障壁により分離された２つのキラル的に区別される状態で存在する（Ｅｖｅｌｅｉｇｈら、Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（１９８９年）３５巻：４７７〜４８３頁；およびＳｃｈｕｄｔら、Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（１９８９年）１６５巻：８７〜９６頁）。テレンゼピンの（＋）形は、有効な抗ムスカリン活性を有し、（−）形は、活性がより小さい。テレンゼピンの選択性は、異なる解剖学的部位にて変動するようであり、（＋）形は（−）異性体に比較して、皮質受容体に対して４００倍より有効である。心臓受容体において、選択性はより小さく、（＋）形は、（−）形よりも５０倍より効力がある（Ｅｖｅｌｅｉｇｈら、既出）。２つの形はゆっくりと、９０度にて約２００時間の半減時間で相互転換する（Ｅｖｅｌｅｉｇｈら、既出）。２つの形が異なる活性を有することが、多くの研究により確かめられている（Ｅｌｔｚｅ、Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（１９９０年）１８０巻：１６１〜１６８頁；Ｅｖｅｌｅｉｇｈら、既出；Ｆｅｉｆｅｌら、Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（１９９１年）１９５巻：１１５〜１２３頁；Ｋｉｌｉａｎら、Ａｇｅｎｔｓ Ａｃｔｉｏｎｓ Ｓｕｐｐｌ３４巻：１３１〜１４７頁；Ｓｃｈｕｄｔら、既出）。
【００７１】
ｉｉ．抗うつ剤
本発明で用いられるＭ１Ｒ選択的拮抗剤でない抗うつ剤は、それらの作用機序により制限されず、任意のクラスの抗うつ剤を用い得る。例えば、三環系抗うつ剤（ＴＣＡ）およびその類似体、セロトニン再取り込み阻害剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、セロトニン作動薬およびそのプロドラッグ、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ならびにセロトニン再取り込み促進剤は全て、１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤とともに投与できる。セロトニン再取り込み阻害剤は、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）およびセロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）をともに含む。ノルエピネフリン再取り込み阻害剤は、選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、および混合ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害剤（ＮＤＲＩ）をともに含む。セロトニン−ノルエピネフリン−ドーパミン、または「３重再取り込み阻害剤」も、本発明において用い得る。他のカテゴリーの抗うつ剤、例えば四環系抗うつ剤であるマプロチリンもしくはミアンセリン、またはトラゾドン、ネファゾドンもしくはブスピロンの薬剤；副腎皮質刺激ホルモン放出因子受容体１（ＣＲＦ１）拮抗剤、ならびにアモキサピン、クロザピン、リスペリドン、オランザピン、クエチアピンおよびアリピプラゾールを含む精神病もしくは双極性障害の環境において活性を有することが見出されている化合物も用い得る。
【００７２】
本発明において用いるための三環系抗うつ剤は、アミネプチン、アミトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、ドチエピン、イミプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、トリミプラミン、アモキサピンおよび筋弛緩剤であるシクロベンザプリンを含む。列挙していない他の三環系抗うつ剤およびその類似体も用い得る。
【００７３】
一実施形態において、１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤の有効量は、選択的セロトニン再取り込み阻害剤の有効量と同時投与される。例示的な選択的セロトニン再取り込み阻害剤は、列挙していないＳＳＲＩを用い得るが、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン（ラセミまたは光学異性体）、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリン（およびそのＳ−鏡像異性体、Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標））を含む。一実施形態において、シタロプラム（またはエスシタロプラム）は、１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤と同時投与される。一実施形態において、フルオキセチン（ラセミまたは光学異性体）の有効量が同時投与される。一実施形態において、フルボキサミンの有効量が同時投与される。一実施形態において、セルトラリン（またはそのＳ−鏡像異性体、Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標））の有効量が同時投与される。一実施形態において、パロキセチンの有効量が同時投与される。一実施形態において、デュロキセチンの有効量が同時投与される。
【００７４】
一実施形態において、１つまたは複数のセロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤の有効量は、１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤と同時投与される。例示的なセロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤は、列挙していないＳＮＲＩも有用であるが、ミルナシプラン、ミルタザピン、ベンラファキシン（ラセミまたは光学異性体）、デュロキセチン、（−）１−（１−ジメチルアミノメチル−５−メトキシベンゾ−シクロブタン−１−イル）シクロヘキサノール（Ｓ３３００５）、ＤＶＳ−２３３（デスベンラファキシン）、ＤＶＳ−２３３ ＳＲおよびシブトラミンを含む。その明らかなセトロニン作動性およびノルアドレナリン作動性の２重作用により、ミルタザピンの作用機序は他のＳＮＲＩのものとは異なり得るが、これは、本明細書において、ＳＮＲＩクラスの抗うつ剤とみなす。一実施形態において、ベンラファキシン（ラセミまたは光学異性体）の有効量が同時投与される。一実施形態において、デスベンラファキシンの有効量が同時投与される。一実施形態において、シブトラミンの有効量が同時投与される。一実施形態において、デュロキセチンの有効量が同時投与される。一実施形態において、ミルナシプランの有効量が同時投与される。一実施形態において、ミルタザピンの有効量が同時投与される。
【００７５】
別の実施形態において、１つまたは複数の選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤の有効量が、１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤と同時投与される。選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤の例は、レボキセチンおよびアトモキセチンを含む。
【００７６】
一実施形態において、１つまたは複数のノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害剤の有効量が、１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤と同時投与される。例示的なノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害剤は、アミネプチン、モダフィニル、ＧＷ３５３１６２およびブプロピオンを含む。ブプロピオンの場合、代謝物は、ノルアドレナリン作動性再取り込み遮断の原因であると考えられている。一実施形態において、ブプロピオンの有効量が同時投与される。
【００７７】
一実施形態において、１つまたは複数の３重（セロトニン−ノルエピネフリン−ドーパミン）再取り込み阻害剤の有効量が、１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤と同時投与される。例示的な３重再取り込み阻害剤は、インダトラリン、ＳＥＰ−２２５２８９、ＤＯＶ ２１６，３０３および（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ−［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（ＤＯＶ ２１，９４７）を含む。
【００７８】
本発明で用いるためのモノアミンオキシダーゼ阻害剤は、ベフロキサトン、ブロファロミン、デプレニル、イソカルボキサジド、モクロベミド、パージリン、フェネルジン、セレギリンおよびトラニルシプロミン、ならびにそれらの持続送達および経皮送達の形を含む。
【００７９】
Ｍ１Ｒ選択的拮抗剤と同時投与され得る抗うつ剤は、マプロチリン、チアネプチン、ネファゾドンおよびトラゾドンを含む。
【００８０】
抗うつ剤の適切な投与量は、その他の因子の中でも、選択される投与経路および組成物の処方に依存する。例えば、三環系抗うつ剤は、約２５〜約６００ｍｇ／日の用量、通常、約７５〜約３００ｍｇ／日の用量で投与される。
【００８１】
セロトニン−再取り込み阻害剤は、約５〜約４００ｍｇ／日の用量で投与され、通常、約２０〜約２５０ｍｇ／日で投与される。特に、本方法の実施において、ベンラファキシン（ラセミまたは光学異性体）は、用量当たり約９ｍｇ〜約２２５ｍｇで投与でき、通常、用量当たり約３７．５ｍｇ、７５ｍｇ、１５０ｍｇまたは２２５ｍｇで投与される。ベンラファキシンは、典型的には、約２５〜５５０ｍｇ／日、通常、約３７．５〜３７５ｍｇ／日、より典型的には約７５〜２２５ｍｇ／日、最も典型的には約３７．５、７５、１５０、２２５または３００ｍｇ／日で投与される。個別の患者について適切であれば、ベンラファキシンの１日投与量は、分割して、１日当たり１回、２回、３回、４回またはそれより多く投与できる。デスベンラファキシンは、約５０〜６００ｍｇ／日、例えば約５０、１００、２００、４００または６００ｍｇ／日の用量で投与できる。セルトラリン（またはそのＳ−鏡像異性体、Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標））は、約５０〜２００ｍｇ／日、通常、約１００〜１５０ｍｇ／日の範囲の用量で投与できる。フルオキセチン（ラセミまたは光学異性体）は、約５〜５０ｍｇ／日、通常、約２０〜４０ｍｇ／日の範囲の用量で投与できる。フルボキサミンは、約５０〜３００ｍｇ／日、通常、約１００〜２００ｍｇ／日の範囲の用量で投与できる。パロキセチンは、約１０〜５０ｍｇ／日、通常、約２０〜４０ｍｇ／日の範囲の用量で投与できる。
【００８２】
本方法を行う際に、シタロプラム（またはエスシタロプラム）は、約５〜６０ｍｇ／日、好ましくは約１０、２０または３０ｍｇ／日で投与できる。通常、シタロプラムは、１日１回、例えば朝または夜に投与される。しかし、１日当たり２回以上のシタロプラムの投与量を与えられる患者がいくらかいる。ミルタザピンは、約５〜１００ｍｇ／日、例えば約７．５、１５、３０、４５または９０ｍｇ／日の用量で投与できる。ミルナシプランは、約２５〜２００ｍｇ／日、例えば約２５、５０、１００、１５０または２００ｍｇ／日の用量で投与できる。
【００８３】
ブプロピオン、ネファゾドンおよびトラゾドンを含む非定型抗うつ剤は、約５０〜６００ｍｇ／日、通常、約１５０〜４００ｍｇ／日の用量で投与される。ブプロピオンは、約２５〜３００ｍｇ／日、例えば約２５、５０、１００、１５０、２００、３００ｍｇ／日の用量で投与できる。モノアミンオキシダーゼ阻害剤は、典型的には、約５〜９０ｍｇ／日、通常、約１０〜６０ｍｇ／日の用量で投与される。
【００８４】
ｉｉｉ．薬剤の組合せ
いくつかの実施形態において、１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤は、Ｍ１Ｒ選択的拮抗剤でない１つまたは複数の抗うつ剤と同時投与または同時処方される。Ｍ１Ｒ選択的拮抗剤および抗うつ剤は、上記のとおりである。
【００８５】
いくつかの実施形態において、１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤は、１つまたは複数の５−ＨＴ２ｃ受容体作動薬と同時投与または同時処方される。例示的な５−ＨＴ２ｃ受容体作動薬は、１−（ｍ−クロロフェニル）ピペラジン（ｍ−ＣＰＰ）、ミルタザピン、ＡＰＤ−３５６（ロルカセリン）、ＳＣＡ−１３６（バビカセリン）、ＯＲＧ−１２９６２、ＯＲＧ−３７６８４、ＯＲＧ−３６２６２、ＯＲＧ−８４８４、Ｒｏ−６０−１７５、Ｒｏ−６０−０３３２、ＶＥＲ−３３２３、ＶＥＲ−５５９３、ＶＥＲ−５３８４、ＶＥＲ−８７７５、ＬＹ−４４８１００、ＷＡＹ−１６１５０３、ＷＡＹ−４７０、ＷＡＹ−１６３９０９、ＭＫ−２１２、ＢＶＴ．９３３、ＹＭ−３４８、ＩＬ−６３９、ＩＫ−２６４、ＡＴＨ−８８６５１、ＡＴＨＸ−１０５などを含む（例えばＮｉｌｓｓｏｎ ＢＭ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６年、４９巻：４０２３〜４０３４頁を参照されたい）。
【００８６】
いくつかの実施形態において、１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤は、ｍ−ＣＰＰと同時投与または同時処方される。いくつかの実施形態において、１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤は、ミルタザピンと同時投与または同時処方される。いくつかの実施形態において、１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤は、ロルカセリンと同時投与または同時処方される。いくつかの実施形態において、１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤は、Ｒｏ−６０−１７５と同時投与または同時処方される。いくつかの実施形態において、１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤は、Ｒｏ−６０−０３３２と同時投与または同時処方される。
【００８７】
いくつかの実施形態において、１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤と、Ｍ１Ｒ選択的拮抗剤でない１つまたは複数の抗うつ剤と、１つまたは複数の５−ＨＴ２ｃ受容体作動薬との組合せが投与される。
【００８８】
ｉｖ．異性体
全ての配座異性体（例えばシスおよびトランス異性体）および全ての光学異性体（例えば鏡像異性体およびジアステレオマー）、そのような異性体のラセミ混合物、ジアステレオ混合物およびその他の混合物、ならびに治療薬の溶媒和物、水和物、同形、多形および互変異性体は、本発明の範囲内にある。
【００８９】
ｖ．同位元素
本発明は、１つまたは複数の原子が、特定の原子質量または質量数を有する１つまたは複数の原子により置換された治療薬の同位元素標識変異体も含む。治療薬の同位元素標識変異体およびそのプロドラッグ、ならびに治療薬の同位元素標識された医薬的に許容される塩およびそのプロドラッグは、本発明の範囲内にある。所定の状況下で、重水素（２Ｈ）のようなより重い同位元素での置換は、代謝安定性の増大をもたらすことができ、このことは、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増加、または必要投与量の低減のような治療上の利点を提供する。本発明の治療薬の同位元素標識変異体およびそのプロドラッグは、非同位元素標識試薬を同位元素標識試薬に置き換えることにより、当業者に知られる方法に従って、通常調製できる。
【００９０】
ｃ．投与
ｉ．投与期間
通常、１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤は、長期間にわたって個体に投与される。方法は、少なくとも２０日、いくつかの実施形態においては少なくとも４０、６０、８０または１００日、いくつかの実施形態においては少なくとも１５０、２００、２５０、３００、３５０日、１年またはそれより長く行い得る。特定の個体は、本治療方法を、１年より長く、例えば少なくとも４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、８００、９００、１０００日間受ける。しかし、個体は、２年、３年、４年またはそれより長く、本発明の方法によりうまく治療され得る。
【００９１】
ｉｉ．予定
一般的に、本方法を行う際に、１つまたは複数の抗うつ剤と同時投与される１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤の有効量は、一緒にまたは別々に、同時または異なる時間で投与され得る。Ｍ１Ｒ選択的拮抗剤および抗うつ剤は、独立して、必要に応じて、毎日１回、２回、３回、４回またはそれより多くあるいはより少ない頻度で投与され得る。好ましくは、１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤および１つまたは複数の抗うつ剤は、毎日１回投与される。好ましくは、１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤および１つまたは複数の抗うつ剤は、同じ時間に、例えば混合物として投与される。１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤および１つまたは複数の抗うつ剤は、持続放出製剤で投与できる。
【００９２】
特定の患者のために、本方法は、１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤および１つまたは複数の抗うつ剤を、治療の開始から同時に投与して行われる。特定の患者のために、本方法は、まず、１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤を、次いでその後に１つまたは複数の抗うつ剤を同時投与することにより行われる。患者は、１つまたは複数の抗うつ剤の投与を開始する前に、初めに、１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤を単独で、３日、５日、７日、１０日、１４日、２０日または３０日間の長さで受けることができる。
【００９３】
１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤は、危険性のある対象での精神状態の症状を予防するために予防的に、または長期間にわたって精神状態の症状を緩和するために治療的に投与できる。
【００９４】
ｉｉｉ．投与経路
単独、あるいは１つまたは複数の抗うつ剤と組み合わせての１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤の投与は、それ自体で、経口、頬側、静脈内、皮内、皮下、筋肉内、経皮、経粘膜、鼻腔内などを含む非経口投与を含む種々の方式で達成できる。１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤は、１つまたは複数の抗うつ剤と同時投与される場合、同じまたは異なる投与経路により投与できる。
【００９５】
いくつかの実施形態において、単独または組合せでの１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤は、全身的ではなく局所的に、例えばデポーまたは持続放出製剤で投与できる。
【００９６】
ｉｖ．適切な投与量の決定方法
Ｍ１Ｒ選択的拮抗剤および抗うつ剤についての投与される投与量は、当業者により実施される投与量、および予定計画に従う。本方法において用いられる全ての薬剤の適切な投与量についての一般的な手引きは、それぞれが本明細書に参照により組込まれるＧｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第１１版、２００６年、既出および医師用添付文書集（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）（ＰＤＲ）、例えば第５９版（２００５年）または第６０版（２００６年）、Ｔｈｏｍｓｏｎ ＰＤＲで提供される。Ｍ１Ｒ選択的拮抗剤について発表された投与量は、うつまたはその他の精神状態を緩和する治療とは異なる適応症についてである。本発明の組成物および方法において、本発明を行うためのＭ１Ｒ選択的拮抗剤および抗うつ剤の有効投与量は、他の適応症について発表された投与量に等しいかまたはそれ未満である（例えば約２５、５０、７５または１００％）。
【００９７】
１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤および抗うつ剤の適切な投与量は、選択される投与経路、組成物の処方、患者の応答、状態の重篤さ、対象の体重、および指示する医師の判断を含むいくつかの因子により変動する。投与量は、個別の患者により要求されれば、時間の経過につれて増加または減少し得る。通常、患者は、最初は低用量を与えられ、次いでこの用量を、患者が耐え得る有効な投与量に増加させる。
【００９８】
有効量の決定は、特に本明細書に与えられる詳細な開示に照らして、当業者の能力の範囲内に十分にある。一般的に、１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤および１つまたは複数の抗うつ剤の組合せの有効なまたは効果的な量は、まず、Ｍ１Ｒ選択的拮抗剤単独の低用量または少量を投与し、次いで、治療される対象において毒性副作用が最小限でありまたはなく、所望の効果が観察されるまで、第２または第３の投薬を必要に応じて加えながら、投与される用量または投与量を増加させることにより決定される。本発明の組合せの投与についての適切な用量または投与予定を決定するために用い得る方法は、例えば、それぞれが本明細書に参照により組込まれるＧｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第１１版、２００６年、既出；医師用添付文書集（ＰＤＲ）、既出；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１版、２００６年、既出；およびＭａｒｔｉｎｄａｌｅ： Ｔｈｅ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｄｒｕｇ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、Ｓｗｅｅｔｍａｎ、２００５年、ロンドン：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ．、ならびにＭａｒｔｉｎｄａｌｅ、Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ： Ｔｈｅ Ｅｘｔｒａ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ、第３１版、１９９６年、Ａｍｅｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｎに記載される。
【００９９】
投与の量および間隔は、治療効果を維持するのに十分な活性化合物の血漿レベルを提供するように個別に調節できる。好ましくは、治療上有効な血清レベルは、単独１日用量を投与することにより達成されるが、有効な複数１日用量予定は、本発明に含まれる。局所投与または選択的摂取の場合、薬物の有効局所濃度は、血漿濃度に関連しなくてよい。当業者は、過度の実験をすることなく、治療有効局所投与量を最適化できる。
【０１００】
３．医薬組成物
本発明は、１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤および１つまたは複数の抗うつ剤の治療有効量の混合物を含む医薬組成物をさらに提供する。いくつかの実施形態において、Ｍ１Ｒ選択的拮抗剤は、テレンゼピン、ピレンゼピンおよびそれらの混合物からなる群より選択される。
【０１０１】
ある特定の実施形態において、医薬組成物は、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害剤（ＮＤＲＩ）、セロトニン−ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害剤、セロトニン再取り込み促進剤、セロトニン作動薬およびそれらのプロドラッグである１つまたは複数の抗うつ剤を含む。一実施形態において、医薬組成物は、ベンラファキシン（ラセミまたは光学異性体）、デュロキセチン、フルオキセチン（ラセミまたは光学異性体）、シタロプラム、エスシタロプラム、フルボキサミン、パロキセチン、Ｓ３３００５、ＤＶＳ−２３３（デスベンラファキシン）、ＤＶＳ−２３３ ＳＲ、ブプロピオン、ＧＷ３５３１６２、シブトラミン、アトモキセチン、およびセルトラリン（またはそのＳ−鏡像異性体、Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標））からなる群より選択される１つまたは複数の抗うつ剤を含む。
【０１０２】
一実施形態において、医薬組成物は、テレンゼピンまたはピレンゼピンおよびＳＳＲＩの治療有効量を含む。一実施形態において、医薬組成物は、テレンゼピンまたはピレンゼピンおよびシタロプラム（またはエスシタロプラム）の治療有効量を含む。一実施形態において、医薬組成物は、テレンゼピンまたはピレンゼピンおよびセルトラリン（またはそのＳ−鏡像異性体、Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標））の治療有効量を含む。一実施形態におい
て、医薬組成物は、テレンゼピンまたはピレンゼピンおよびフルオキセチン（ラセミまたは光学異性体）の治療有効量を含む。一実施形態において、医薬組成物は、テレンゼピンまたはピレンゼピンおよびフルボキサミンの治療有効量を含む。一実施形態において、医薬組成物は、テレンゼピンまたはピレンゼピンおよびパロキセチンの治療有効量を含む。
【０１０３】
一実施形態において、医薬組成物は、テレンゼピンまたはピレンゼピンおよびＳＮＲＩの治療有効量を含む。一実施形態において、医薬組成物は、テレンゼピンまたはピレンゼピンおよびベンラファキシン（ラセミまたは光学異性体）の治療有効量を含む。一実施形態において、医薬組成物は、テレンゼピンまたはピレンゼピンおよびデスベンラファキシンの治療有効量を含む。一実施形態において、医薬組成物は、テレンゼピンまたはピレンゼピンおよびデュロキセチンの治療有効量を含む。一実施形態において、医薬組成物は、テレンゼピンまたはピレンゼピンおよびミルナシプランの治療有効量を含む。一実施形態において、医薬組成物は、テレンゼピンまたはピレンゼピンおよびミルタザピンの治療有効量を含む。
【０１０４】
一実施形態において、医薬組成物は、テレンゼピンまたはピレンゼピンおよびブプロピオンの治療有効量を含む。
【０１０５】
１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤と、１つまたは複数の抗うつ剤との組合せは、例えばヒト患者、ネコまたはイヌのような家畜のような対象に、独立してまたは一緒に、それらの医薬的に許容される塩の形、または化合物が適切な担体もしくは賦形剤と治療有効量、例えば精神状態の症状の低減の所望の結果をもたらすのに効果的な用量で混合された医薬組成物の形で投与できる。
【０１０６】
本発明のＭ１Ｒ選択的拮抗剤−抗うつ剤の組合せは、治療的な投与のための種々の製剤に組込むことができる。より具体的には、本発明の組合せは、一緒にまたは別々に、医薬的に許容される適切な担体または希釈剤との処方により、医薬組成物に処方でき、かつ錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、糖衣剤、ゲル、スラリー、軟膏、液剤、坐剤、注射剤、吸入剤、エアロゾルのような固体、半固体、液体または気体の形の製剤に処方できる。
【０１０７】
本発明において用いるのに適切な製剤は、例えば、本明細書に参照により組込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１版、２００６年、既出；Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ： Ｔｈｅ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｄｒｕｇ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、Ｓｗｅｅｔｍａｎ、２００５年、ロンドン：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ．；Ｎｉａｚｉ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ、２００４年、ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ；およびＧｉｂｓｏｎ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ： Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅ ｆｒｏｍ Ｃａｎｄｉｄａｔｅ Ｄｒｕｇ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍ、２００１年、Ｉｎｔｅｒｐｈａｒｍ Ｐｒｅｓｓに見出される。本明細書に記載される医薬組成物は、当業者に知られる方法で、すなわち通常の混合、溶解、造粒、糖衣製造、粉砕、乳化、被包、封入、または凍結乾燥プロセスにより製造できる。以下の方法および賦形剤は、単なる例示であり、限定するものではない。
【０１０８】
一実施形態において、Ｍ１Ｒ選択的拮抗剤−抗うつ剤の組合せは、例えば治療薬を含有する固体疎水性ポリマーの半透過性マトリクス中の持続放出、制御放出、延長放出、持効性放出、または遅延放出製剤での送達のために調製される。種々のタイプの持続放出材料が確立されており、当業者に公知である。現在の延長放出製剤は、フィルム被覆錠剤、多重粒子またはペレットシステム、親水性または親油性の材料を用いるマトリクス技術、および孔形成賦形剤を用いるワックスベースの錠剤を含む（例えば、Ｈｕａｎｇら、Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｉｎｄ．Ｐｈａｒｍ．２９巻：７９頁（２００３年）；Ｐｅａｒｎｃｈｏｂら、Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｉｎｄ．Ｐｈａｒｍ．２９巻：９２５頁（２００３年）；Ｍａｇｇｉら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ．５５巻：９９頁（２００３年）；Ｋｈａｎｖｉｌｋａｒら、Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｉｎｄ．Ｐｈａｒｍ．２２８巻：６０１頁（２００２年）；およびＳｃｈｍｉｄｔら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．２１６巻：９頁（２００１年）を参照されたい）。持続放出送達システムは、その設計に応じて、時間または日、例えば４、６、８、１０、１２、１６、２０、２４時間またはそれより長い期間にわたって化合物を放出できる。通常、持続放出製剤は、天然に存在するかまたは合成のポリマー、例えばポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のようなポリマー性ビニルピロリドン；カルボキシビニル親水性ポリマー；メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースのような疎水性および／または親水性ヒドロコロイド；ならびにカルボキシポリメチレンを用いて調製できる。
【０１０９】
持続または延長放出製剤は、二酸化チタン、二酸化ケイ素、酸化亜鉛およびクレイを含む無機物のような天然の成分を用いても調製できる（本明細書に参照により組込まれる米国特許第６６３８５２１号を参照されたい）。本発明のＭ１Ｒ選択的拮抗剤−抗うつ剤の組合せの送達に用い得る延長放出製剤の例は、それぞれが本明細書に参照により組込まれる米国特許第６６３５６８０号；第６６２４２００号；第６６１３３６１号；第６６１３３５８号、第６５９６３０８号；第６５８９５６３号；第６５６２３７５号；第６５４８０８４号；第６５４１０２０号；第６５３７５７９号；第６５２８０８０号および第６５２４６２１号に記載されるものを含む。特に興味のある制御放出製剤は、それぞれが本明細書に参照により組込まれる米国特許第６６０７７５１号；第６５９９５２９号；第６５６９４６３号；第６５６５８８３号；第６４８２４４０号；第６４０３５９７号；第６３１９９１９号；第６１５０３５４号；第６０８０７３６号；第５６７２３５６号；第５４７２７０４号；第５４４５８２９号；第５３１２８１７号および第５２９６４８３号に記載されるものを含む。当業者は、その他の用い得る持続放出製剤を容易に認識できる。
【０１１０】
経口投与のために、Ｍ１Ｒ選択的拮抗剤−抗うつ剤の組合せは、当該技術において公知の医薬的に許容される担体と組み合わせることにより容易に処方できる。このような担体は、化合物が、治療される患者による経口摂取のための錠剤、丸剤、糖衣剤、カプセル剤、エマルジョン、親油性および親水性の懸濁剤、液体、ゲル、シロップ剤、スラリー、懸濁剤などとして処方されることを可能にする。経口用の医薬製剤は、化合物を固体賦形剤と混合し、得られた混合物を所望により粉砕し、必要であれば適切な佐剤を添加した後に混合物を顆粒に加工して錠剤または糖衣剤の核を得ることにより得ることができる。適切な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを含む糖類のような充填剤；例えばトウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、バレイショデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のようなセルロース調製物である。必要であれば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムのようなその塩のような崩壊剤を加えることができる。
【０１１１】
経口で用い得る医薬製剤は、ゼラチン製のプッシュフィットカプセル、ならびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールのような可塑剤製の密閉ソフトカプセルを含む。プッシュフィットカプセルは、ラクトースのような充填剤、デンプンのような結合剤および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤、ならびに所望により安定剤と混合した有効成分を含有し得る。ソフトカプセル中には、活性化合物が、脂肪油、流動パラフィン、または液状ポリエチレングリコールのような適切な液体に溶解または懸濁され得る。さらに、安定剤を加えることができる。経口投与用の全ての製剤は、このような投与のために適する投与量であるはずである。
【０１１２】
糖衣剤の核には、適切なコーティングが提供される。この目的のために、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液ならびに適切な有機溶媒または溶媒混合物を所望により含み得る濃縮糖溶液を用い得る。活性化合物用量の異なる組合せの同定または特徴づけのために、染料または色素を錠剤または糖衣剤のコーティングに用い得る。
【０１１３】
化合物は、例えばボーラス投与または持続注入による注射による非経口投与のために処方され得る。注射のために、Ｍ１Ｒ選択的拮抗剤−抗うつ剤の組合せは、それらを、植物油もしくは他の類似の油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸のエステルまたはプロピレングリコールのような水性または非水性の溶媒中に、必要であれば可溶化剤、等張剤、懸濁化剤、乳化剤、安定剤および防腐剤のような通常の添加物とともに溶解、懸濁または乳化することにより製剤に処方できる。好ましくは、本発明の組合せは、水性溶液中に、好ましくはハンクス溶液、リンゲル液、または生理食塩緩衝液のような生理的に適合する緩衝液中に処方され得る。注射用の製剤は、単位剤形、例えばアンプル、または防腐剤を加えた複数回用量容器中に存在し得る。組成物は、油性もしくは水性の媒体中の懸濁剤、液剤またはエマルジョンのような形をとり得、かつ懸濁化剤、安定剤および／または分散剤のような製剤化剤を含有し得る。
【０１１４】
非経口投与用の医薬製剤は、水溶性の形の活性化合物の水溶液を含む。さらに、活性化合物の懸濁剤は、適切な油性の注射用懸濁剤として調製できる。適切な親油性溶媒または媒体は、ゴマ油のような脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドのような合成脂肪酸エステル、またはリポソームを含む。水性の注射用懸濁剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストランのような、懸濁剤の粘度を上昇させる物質を含有し得る。所望により、懸濁剤は、適切な安定剤、または化合物の溶解性を増加させて高濃度溶液の調製を可能にする物質も含有し得る。あるいは、有効成分は、適切な媒体、例えば滅菌のパイロジェンフリーの水を用いて使用前に構成するための粉末の形であり得る。
【０１１５】
全身投与は、経粘膜または経皮の様式によっても行い得る。経粘膜または経皮の投与のために、透過すべき障壁に適する浸透剤を製剤に用い得る。局所投与のために、物質を、軟膏、クリーム、膏薬、粉末およびゲルに処方する。一実施形態において、経皮送達剤は、ＤＭＳＯであり得る。経皮送達システムは、例えばパッチを含み得る。経粘膜投与のために、透過すべき障壁に適する浸透剤を製剤に用い得る。このような浸透剤は、当該技術において一般的に知られている。本発明において用い得る経皮送達製剤の例は、それぞれが本明細書に参照により組込まれる米国特許第６５８９５４９号；第６５４４５４８号；第６５１７８６４号；第６５１２０１０号；第６４６５００６号；第６３７９６９６号；第６３１２７１７号および第６３１０１７７号に記載されるものを含む。
【０１１６】
頬側投与のために、組成物は、通常の様式で処方された錠剤またはトローチ剤の形をとり得る。
【０１１７】
前に記載した製剤に加えて、本発明のＭ１Ｒ選択的拮抗剤−抗うつ剤の組合せは、デポー製剤としても処方できる。このような長期作用型製剤は、移植（例えば皮下または筋肉内）または筋肉内注射により投与され得る。つまり、例えば、化合物は、適切なポリマーまたは疎水性材料（例えば許容される油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂とともに、あるいはやや溶けにくい誘導体、例えばやや溶けにくい塩として処方できる。
【０１１８】
医薬組成物は、適切な固体またはゲル状態の担体または賦形剤も含み得る。このような担体または賦形剤の例は、限定されないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖類、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコールのようなポリマーを含む。
【０１１９】
４．キット
本発明の医薬組成物は、キットとして提供できる。ある特定の実施形態において、本発明のキットは、１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤と、１つまたは複数の抗うつ剤とを別々の製剤で含む。ある特定の実施形態において、キットは、１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤と、１つまたは複数の抗うつ剤を、同じ製剤中に含む。ある特定の実施形態において、キットは、１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤および１つまたは複数の抗うつ剤を、治療の経過の間を通して一律の投与製剤中に独立して提供する。ある特定の実施形態において、キットは、１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤および１つまたは複数の抗うつ剤を、治療の経過の間に、個体の要求に応じて、増加または減少するが、通常は有効な投与レベルまで増加する累進的な投与量中に独立して提供する。
【０１２０】
一実施形態において、キットは、テレンゼピンおよびピレンゼピンからなる群より選択される１つまたは複数のＭ１Ｒ選択的拮抗剤を含む１つまたは複数の医薬組成物を含む。
【０１２１】
ある特定の実施形態において、キットは、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害剤（ＮＤＲＩ）、セロトニン−ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害剤、およびそれらの混合物からなる群より選択される１つまたは複数の抗うつ剤を含む。一実施形態において、キットは、ベンラファキシン（ラセミまたは光学異性体）、フルオキセチン（ラセミまたは光学異性体）、デュロキセチン、パロキセチン、シタロプラム、エスシタロプラム、フルボキサミン、Ｓ３３００５、ＤＶＳ−２３３（デスベンラファキシン）、ＤＶＳ−２３３ ＳＲ、ブプロピオン、ＧＷ３５３１６２、シブトラミン、アトモキセチンおよびセルトラリン（またはそのＳ−鏡像異性体、Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標））からなる群より選択される１つまたは複数の抗うつ剤を含む１つまたは複数の医薬組成物を含む。
【０１２２】
一実施形態において、キットは、テレンゼピンまたはピレンゼピンおよびＳＳＲＩの治療有効量を含む。一実施形態において、キットは、テレンゼピンまたはピレンゼピンおよびシタロプラム（またはエスシタロプラム）の治療有効量を含む。一実施形態において、キットは、テレンゼピンまたはピレンゼピンおよびセルトラリン（またはそのＳ−鏡像異性体、Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標））の治療有効量を含む。一実施形態において、キットは、テレンゼピンまたはピレンゼピンおよびフルオキセチン（ラセミまたは光学異性体）の治療有効量を含む。一実施形態において、キットは、テレンゼピンまたはピレンゼピンおよびフルボキサミンの治療有効量を含む。一実施形態において、キットは、テレンゼピンまたはピレンゼピンおよびパロキセチンの治療有効量を含む。
【０１２３】
一実施形態において、キットは、テレンゼピンまたはピレンゼピンおよびＳＮＲＩの治療有効量を含む。一実施形態において、キットは、テレンゼピンまたはピレンゼピンおよびベンラファキシン（ラセミまたは光学異性体）の治療有効量を含む。一実施形態において、キットは、テレンゼピンまたはピレンゼピンおよびデスベンラファキシンの治療有効量を含む。一実施形態において、キットは、テレンゼピンまたはピレンゼピンおよびデュロキセチンの治療有効量を含む。一実施形態において、キットは、テレンゼピンまたはピレンゼピンおよびミルナシプランの治療有効量を含む。一実施形態において、キットは、テレンゼピンまたはピレンゼピンおよびミルタザピンの治療有効量を含む。
【０１２４】
一実施形態において、キットは、テレンゼピンまたはピレンゼピンおよびブプロピオンの治療有効量を含む。
【実施例】
【０１２５】
以下の実施例は、請求される発明を説明するために与えられるが、限定するためではない。
【０１２６】
（実施例１）
抗うつ効果：化合物の抗うつ効果を評価するために、尾部懸垂法を用いた。この方法は、Ｓｔｅｒｕら（Ｓｔｅｒｕ Ｌら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ８５巻：３６７〜７０頁、１９８５年；Ｓｔｅｒｕ Ｌら、Ｐｒｏｇ Ｎｅｕｒｏ−Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ ＆ Ｂｉｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔ１１巻：６５９〜７１頁、１９８７年）による最初の記載、およびＣｒｏｗｌｅｙら（Ｃｒｏｗｌｅｙ ＪＪら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｅｈ７８巻（２号）：２６９〜７４頁、２００４年）によるその後の改変から適合させた。７〜８週齢の（２５〜３５グラム）雄性ＣＤ−１マウスを、試験の１週間前に収容した。マウス（用量群当たりｎ＝８〜１０）に、調査中の化合物を腹腔内（ｉｐ）または経口（ｐｏ）で与え、適切な処置前間隔（４５〜６０分）で、ケージに返した。テープを用いて、マウスをひずみゲージから尾部で吊り下げた。次の６分間の活動を、ひずみゲージにより記録される運動の強度に基づいて、１）不動性、２）逃避行動、または３）主要逃避行動のいずれかとしてコンピュータにより評点した。合計の不動性は、秒で計算し、表した。このアッセイにおいて、媒体で処置したマウスは、典型的には、セッションの約３０％で不動であったが、抗うつ剤での前処理は、この累積不動を著しく短縮した。処置効果は、未処理の不動経過時間（秒±ＳＥＭ［標準誤差］）および不動性の低減の％＝［１−（処置の不動性／媒体処置の不動性）］×１００％として、ともに表１および図１〜６に示す。表１の用量欄の同様の上付き文字は、同じ実験に由来する値を示す（個別の処置と同時投与との区別を促進するため）。統計解析は、１元ＡＮＯＶＡ（分散分析）の後に、０．０５の全体的なアルファ設定を用いるボンフェローニの多重比較検定を用いて行った。表１において、アスタリスク（＊）は、媒体処置マウスに比較して有意な効果を示し、文字（ａまたはｂ）は、単独化合物で処置したマウスに比較して有意な効果を示す（「ａ」は抗うつ剤からの有意性であり、「ｂ」はテレンゼピンからの有意性である）。表１において、記号はｐ＜０．０５を示し、２つの記号はｐ＜０．０１を示し、３つの記号はｐ＜０．００１を示す）。統計的有意性を示すのに用いる記号は、対応する図中とは異なり得る。
【０１２７】
【表１】
効果についての注解
表１にまとめるように、５０ｍｇ／ｋｇ ｉｐ（図１）でのピレンゼピン単独、または２５ｍｇ／ｋｇ ｉｐ（図２）もしくは６０ｍｇ／ｋｇ ｐｏ（図３）でのテレンゼピン単独の全身投与は、不動性を著しく低減させる。
【０１２８】
テレンゼピンを抗うつ剤と同時投与したとき、試験した３つ全ての組合せは、各化合物の活性以下の用量を組み合わせて、一般的に相乗的に見える著しい効果を生み出し得るという原則を示す。テレンゼピン＋ベンラファキシンの組合せは、試験した組合せのうちで最大の効果を示した。テレンゼピンとベンラファキシンの同時投与は、単なる相加により予期される３１％の低減をはるかに超える７５％の有意な低減（ｐ＜０．０１）を生み出す（図５）。同様に、１０ｍｇ／ｋｇのテレンゼピン＋４ｍｇ／ｋｇのフルオキセチンの同時投与は、個別の化合物の寄与から予期されるよりも大きい効果である５４％の不動性の有意な低減（ｐ＜０．０１）となる（図６）。テレンゼピンおよびセルトラリンの同時投与は、不動性の著しい４３％の低減を生み出す（図４）。
【０１２９】
選択的Ｍ１Ｒ拮抗剤および抗うつ剤の組合せは、抗うつ剤化合物の「有効量」を、Ｍ１Ｒ拮抗剤（例えばテレンゼピン）を同時投与することにより、劇的に低減させ得ることを示す。ベンラファキシンの用量は、３倍低減でき（１０ｍｇ／ｋｇまで）、かつ５ｍｇ／ｋｇのテレンゼピンを同時投与することにより効力をまだ維持できる。３０ｍｇ／ｋｇのベンラファキシンを単独で投与したときの７２％の不動性の低減を、１０ｍｇ／ｋｇのベンラファキシンを５ｍｇ／ｋｇのテレンゼピンと同時投与したときの７５％の不動性の低減と比較されたい。同様に、セルトラリンの用量は、５倍低減でき（１ｍｇ／ｋｇまで）、５ｍｇ／ｋｇのＴＺＰを同時投与することにより効力をまだ維持できる。５ｍｇ／ｋｇのセルトラリンを単独で投与したときの４８％の不動性の低減を、１ｍｇ／ｋｇのセルトラリンを５ｍｇ／ｋｇのテレンゼピンと同時投与したときの４３％の不動性の低減と比較されたい。有効なフルオキセチン用量は、１０ｍｇ／ｋｇのＴＺＰを同時投与することにより、約７倍低くできる（４ｍｇ／ｋｇまで）と見積もられる。
【０１３０】
本明細書に記載される実施例および実施形態は、説明の目的のためのものに過ぎず、その観点での種々の改変または変更は、当業者に示唆され、本出願の趣旨および範囲、ならびに添付の特許請求の範囲内に含まれる。本明細書で引用される全ての出版物、特許および特許出願は、その全体が全ての目的のために参照により組込まれる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書中に記載の方法。
【請求項１】
明細書中に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【公開番号】特開２０１２−３６２１２（Ｐ２０１２−３６２１２Ａ）
【公開日】平成２４年２月２３日（２０１２．２．２３）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２０１１−２２４２３４（Ｐ２０１１−２２４２３４）
【出願日】平成２３年１０月１１日（２０１１．１０．１１）
【分割の表示】特願２００９−５３０６９７（Ｐ２００９−５３０６９７）の分割
【原出願日】平成１９年６月１５日（２００７．６．１５）
【出願人】（５０５４１３６７９）テラコス・インコーポレイテッド (7)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年２月２３日（２０１２．２．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−２２４２３４（Ｐ２０１１−２２４２３４）
【出願日】平成２３年１０月１１日（２０１１．１０．１１）
【分割の表示】特願２００９−５３０６９７（Ｐ２００９−５３０６９７）の分割
【原出願日】平成１９年６月１５日（２００７．６．１５）
【出願人】（５０５４１３６７９）テラコス・インコーポレイテッド (7)
【Ｆターム（参考）】
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