ムスカリン性受容体Ｍ１拮抗薬による肥満の処置
優先的なムスカリン性アセチルコリン受容体Ｍ１拮抗薬を、任意選択で選択的ムスカリン性アセチルコリン受容体Ｍ１拮抗薬以外の少なくとも１つの抗うつ薬と共に投与することによって、肥満症を治療し、所望の減量をもたらし、または望ましくない体重増加を予防する方法が提供される。優先的なムスカリン性アセチルコリン受容体Ｍ１拮抗薬は、任意選択で抗肥満剤、例えば食欲減退薬と共に投与することができる。本発明は、少なくとも１つの選択的ムスカリン性アセチルコリン受容体Ｍ１拮抗薬を選択的ムスカリン性アセチルコリン受容体Ｍ１拮抗薬以外の少なくとも１つの抗うつ薬と組み合わせて投与するための医薬組成物およびキットも提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
この出願は、２００６年６月１６日に出願された米国仮出願第６０／８０５，０６６号および２００６年１０月１２日に出願された米国仮出願第６０／８２９，２２５号（これらの両方の全体の開示は、参考として本明細書に援用される）の利益を主張する。
【０００２】
連邦政府による資金提供を受けた研究開発の下になされた発明の権利に関する記載
該当なし
発明の分野
本発明は、選択的Ｍ１ムスカリン性受容体（Ｍ１Ｒ）拮抗薬の単独投与または抗うつ薬と組み合わせた投与による肥満症の治療および体重減少の助長に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
神経伝達物質アセチルコリン（ＡＣｈ）は、エフェクター細胞膜において２種類の受容体：リガンド開口型イオンチャンネルであるニコチン性受容体（ｎＡＣｈＲ）、およびＧタンパク質共役受容体であるムスカリン性受容体（ｍＡＣｈＲ）と相互作用する。哺乳類では、Ｍ１〜Ｍ５と呼ばれるｍＡＣｈＲの５つのサブタイプが同定されている。Ｍ１ムスカリン性受容体（Ｍ１Ｒ）は、中枢神経系と末梢神経系の両方、具体的には大脳皮質および交感神経節で見られる。Ｍ１Ｒによって媒介されるムスカリン様効果は、Ｍ１Ｒ−選択的拮抗薬の使用、およびさらに最近ではＭ１Ｒ−ヌルマウスの開発により大いに研究されている。
【０００４】
現在既知のｍＡＣｈＲ拮抗薬は、単一のムスカリン性受容体サブタイプに対して絶対的な選択性を示さないが、薬物のピレンゼピンおよびテレンゼピンは、Ｍ１Ｒに対して高い相対的親和性を示し、したがってＭ１Ｒ−選択的であるとみなされることが多い。ピレンゼピンは、欧州、日本、およびカナダで消化性潰瘍疾患を治療するために使用される。テレンゼピンは、同じ適応症の臨床試験で試験されている。治療用量で、これらは、非選択的ｍＡＣｈＲ拮抗薬がするように平滑筋の活動を抑制することなく、胃酸およびペプシンの分泌を適度に低減する。
【０００５】
Ｍ１Ｒサブタイプが、うつ病性障害および不安のある種の様相に関与し得ることを示唆する証拠がいくつかある。ピレンゼピンをラット前脳の側坐核に直接注射すると、抗うつ活性の一般的尺度であるＰｏｒｓｏｌｔ水泳試験における水泳時間の増大が起こった（非特許文献１を参照のこと）。Ｍ１Ｒ−ヌルマウスも、Ｐｏｒｓｏｌｔ水泳試験での水泳時間の増大、および社会的相互作用試験における社会的接触の増大を示した（非特許文献２を参照のこと）。
【０００６】
ピレンゼピンおよびテレンゼピンは、イミプラミンなどの三環系抗うつ薬に構造的に類似しているが、消化性潰瘍疾患の治療で経口投与した場合に向精神効果を有することは知られていない。さらに、マウスおよびラットに関してより早い段階の研究において、ピレンゼピンの全身投与では、いずれの行動効果も導き出すことができなかった（非特許文献３を参照のこと）。このような効果の欠如は、ピレンゼピンが、げっ歯類およびヒトを含めて、様々な種において顕著な血液脳関門透過性を示さないという観察により説明することができる（非特許文献４；非特許文献５を参照のこと）。そういう理由で、Ｐｏｒｓｏｌｔ水泳試験でのピレンゼピンの効果に関する上記の研究では、薬物を試験動物の脳に直接注射することを採用した。
【０００７】
選択的Ｍ１Ｒ拮抗薬を使用して、脂質代謝を変更し、体脂肪貯蔵量を低減することも開示されている。例えば、特許文献１を参照のこと。しかし、所望の結果を実現するためには、２４時間の期間において所定の時刻にＭ１Ｒ拮抗薬を投与することが必要であった。さらに、非特許文献６は、インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）と診断された非肥満および肥満ヒト患者にピレンゼピンを投与することを開示する。Ｂｅｖａｎは、ピレンゼピンの投与の時間を食事の時間と関連付けたが、ピレンゼピンの脂質生成に対する感受性に干渉する能力、または体重減少を助長する際のその使用を開示も示唆もしていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第５，６６８，１５５号明細書
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｃｈａｕ，Ｄ．Ｔ．ら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２００１年，１０４巻，３号，ｐ．７９１−８
【非特許文献２】Ｍｉｙａｋａｗａ，Ｔ．ら，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１年，２１巻，１４号，ｐ．５２３９−５０
【非特許文献３】Ｒｏｇｏｚ，Ｚ．，Ｓｋｕｚａ，Ｇ．，Ｓｏｗｉｎｓｋａ，Ｈ．，Ｐｏｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｐｈａｒｍ．，１９８１年，３１巻，ｐ．６１５−２６
【非特許文献４】Ｈａｍｍｅｒ，Ｒ．，Ｋｏｓｓ，Ｆ．Ｗ．，Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，Ｓｕｐｐｌ，１９７９年，１４巻，５７号，ｐ．１−６
【非特許文献５】Ｂｙｍａｓｔｅｒ，Ｆ．Ｐ．ら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９９３年，２６７巻，１号，ｐ．１６−２４
【非特許文献６】Ｂｅｖａｎら，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，（１９９１年），３６巻，ｐ．８５−９１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
肥満症の治療および体重減少の助長のための有効な新規薬物が求められている。本発明は、これとその他の必要性に対処する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
要旨
本発明は、治療上有効量の１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬を投与することによって、肥満症を治療し、食欲を抑制し、体重減少を助長または促進し、所望の体重の維持を助長または促進し、望ましくない体重増加を予防または低減するための方法を提供する。本方法を実施する際に、１つもしくは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬を、他の薬理作用剤なしに、または他の薬理作用剤、例えばＭ１Ｒ−選択的拮抗薬以外の１つもしくは複数の抗うつ薬と組み合わせて投与することができる。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬を１つまたは複数の抗肥満剤と共投与することができる。いくつかの実施形態では、Ｍ１Ｒ−選択的拮抗薬以外の１つまたは複数の抗うつ薬と組み合わせた１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬を、１つまたは複数の抗肥満剤と共投与することができる。
【００１２】
１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬は、２４時間の期間において所定の時刻に投与する必要はない。１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬の投与をホルモンの日周性振動の最上点または最下点と相関させることなく、有効な結果を実現することができる。１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬の投与は、一日のうちの特定の時間または食事と相関させる必要がない。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬の投与の時間は、食事、例えば食事前、中、後と相関するように定められる。
したがって、第１の態様では、本発明は、体重減少を促進するか、または安定な体重の維持を助長するための方法を提供し、この方法は、それを必要とする肥満または過体重の個体に、治療上有効量の１つまたは複数の体重減少を達成するためのＭ１Ｒ−選択的拮抗薬を投与することを含み、それによって体重減少が促進され、または安定な体重の維持が助長される。
【００１３】
別の態様では、本発明は、治療上有効量の１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬および１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬以外の抗うつ薬の混合物を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、治療上有効量の１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬および１つまたは複数の抗肥満剤の混合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、治療上有効量の１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬、Ｍ１Ｒ−選択的拮抗薬以外の１つまたは複数の抗うつ薬、および１つまたは複数の抗肥満剤の混合物を含む。
【００１４】
別の態様では、本発明は、治療上有効量の１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬および１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬以外の抗うつ薬の混合物を含むキットを提供する。いくつかの実施形態では、キットは、治療上有効量の１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬および１つまたは複数の抗肥満剤の混合物を含む。いくつかの実施形態では、キットは、治療上有効量の１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬、１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬以外の抗うつ薬、および１つまたは複数の抗肥満剤の混合物を含む。
【００１５】
本方法を実施するための実施形態、ならびに医薬組成物およびキットのための実施形態に関して、一実施形態では、１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬は、ピレンゼピン、テレンゼピン、およびそれらの組合せからなる群より選択される。一実施形態では、Ｍ１Ｒ−選択的拮抗薬はテレンゼピン（ラセミ体または光学異性体）である。一実施形態では、Ｍ１Ｒ−選択的拮抗薬はピレンゼピンである。
【００１６】
一実施形態では、１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬は、第２の薬理作用剤なしに投与される。
【００１７】
一実施形態では、１つもしくは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬は、組合せで、または１つもしくは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬以外の抗うつ薬と組み合わせて投与される。一実施形態では、抗うつ薬は、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）および選択的セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）からなる群より選択される。
【００１８】
一実施形態では、抗うつ薬はＳＳＲＩである。一実施形態では、ＳＳＲＩは、シタロプラム、エシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、およびセルトラリンからなる群より選択される。一実施形態では、ＳＳＲＩは、シタロプラム、セルトラリン、パロキセチン、およびフルオキセチンからなる群より選択される。
【００１９】
一実施形態では、抗うつ薬はＳＮＲＩである。一実施形態では、ＳＮＲＩは、ミルナシプラン、ミルタザピン、ベンラファキシン、デュロキセチン、デスベンラファキシン、およびシブトラミンからなる群より選択される。一実施形態では、ＳＮＲＩはベンラファキシンである。
【００２０】
これらの方法は、抗肥満剤の投与を必要とすることなく、例えば食欲減退薬の投与を必要とすることなく、有効な結果を実現する。しかし、いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬は、組合せで、または１つもしくは複数の抗肥満剤、例えば１つもしくは複数の食欲減退薬と組み合わせて投与される。
【００２１】
さらに、１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬の投与の時間を定めることなく、有効な結果を実現することができる。抗うつ薬、抗肥満剤、および食欲減退薬を含めて、共投与された活性剤も、投与の時間を定めることなく、有効な結果をもたらす。
【００２２】
一実施形態では、１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬は、テレンゼピン（ラセミ体または光学異性体）であり、１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬以外の抗うつ薬はフルオキセチン（ラセミ体または光学異性体）である。
【００２３】
一実施形態では、１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬はテレンゼピン（ラセミ体または光学異性体）であり、１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬以外の抗うつ薬はフルボキサミンである。
【００２４】
一実施形態では、１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬はテレンゼピン（ラセミ体または光学異性体）であり、１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬以外の抗うつ薬はセルトラリンまたはそのＳ−エナンチオマー、Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標）である。
【００２５】
一実施形態では、１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬はテレンゼピン（ラセミ体または光学異性体）であり、１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬以外の抗うつ薬はシタロプラム（またはエシタロプラム）である。
【００２６】
一実施形態では、１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬はテレンゼピン（ラセミ体または光学異性体）であり、１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬以外の抗うつ薬はパロキセチンである。
【００２７】
一実施形態では、１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬はテレンゼピン（ラセミ体または光学異性体）であり、１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬以外の抗うつ薬はベンラファキシン（ラセミ体または光学異性体）である。
【００２８】
一実施形態では、１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬はテレンゼピン（ラセミ体または光学異性体）であり、１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬以外の抗うつ薬はデスベンラファキシンである。
【００２９】
一実施形態では、１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬はテレンゼピン（ラセミ体または光学異性体）であり、１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬以外の抗うつ薬はデュロキセチンである。
【００３０】
一実施形態では、１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬はテレンゼピン（ラセミ体または光学異性体）であり、１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬以外の抗うつ薬はシブトラミンである。
【００３１】
一実施形態では、１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬はテレンゼピン（ラセミ体または光学異性体）であり、１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬以外の抗うつ薬はミルナシプランである。
【００３２】
一実施形態では、１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬はテレンゼピン（ラセミ体または光学異性体）であり、１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬以外の抗うつ薬はミルタザピンである。
【００３３】
一実施形態では、１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬はテレンゼピン（ラセミ体または光学異性体）であり、１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬以外の抗うつ薬はブプロピオンである。
【００３４】
一実施形態では、１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬はテレンゼピン（ラセミ体または光学異性体）であり、１つまたは複数の抗肥満剤はフェンテルミンである。
【００３５】
関連する態様では、本発明は、肥満症を治療し、食欲を抑制し、体重減少を助長または促進し、所望の体重の維持を助長または促進し、望ましくない体重増加を予防または低減するための医薬品を調製するための方法、またはその使用を提供し、この医薬品は、治療上有効量の１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬を含有する。医薬品は、１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬以外の抗うつ薬も任意選択で含有することができる。医薬品は、１つまたは複数の抗肥満剤も任意選択で含有することができる。医薬品の実施形態は、本明細書に記載する通りである。
【００３６】
いくつかの実施形態では、本発明の方法および組成物は、本明細書に記載する薬理作用剤の組合せを含む。いくつかの実施形態では、本発明の方法および組成物は、本質的に本明細書に記載する薬理作用剤の組合せからなる。
定義
用語「肥満の」または「肥満症」は、過剰の脂肪組織のためボディマス指数（ＢＭＩ）が３０ｋｇ／ｍ２以上である個体を意味する。肥満症は、体脂肪含量を基準として定義することもできる：男性の場合、２５％を超える体脂肪含量、または女性の場合、３０％を超える体脂肪含量。「病的に肥満の」個体のボディマス指数は、３５ｋｇ／ｍ２を超える。
【００３７】
用語「過体重」は、ボディマス指数が２５ｋｇ／ｍ２以上であるが、３０ｋｇ／ｍ２未満である個体を意味する。
【００３８】
用語「ボディマス指数」または「ＢＭＩ」は、個体の体重が身長に対して適切であるかどうかを推定する体重対身長比の測定を意味する。本明細書では、個体のボディマス指数は、以下の通り算出される。
ＢＭＩ＝（ポンド×７００）／（身長、単位インチ）２
または
ＢＭＩ＝（キログラム）／（身長、単位メートル）２
用語「ベースライン体重」は、治療の開始時に個体によって提示された体重を意味する。
【００３９】
本明細書では、「投与すること」は、経口（「ｐｏ」）投与、坐剤としての投与、局所的接触、静脈内（「ｉｖ」）、腹腔内（「ｉｐ」）、筋肉内（「ｉｍ」）、病巣内、鼻腔内、もしくは皮下（「ｓｃ」）投与、またはスローリリースの装置、例えばミニ浸透圧ポンプの対象者への移植を意味する。投与は、非経口および経粘膜｛例えば、経口、経鼻、腟内、直腸、または経皮）を含めて、任意の経路による。非経口投与としては、例えば静脈内、筋肉内、細動脈内、皮内、皮下、腹腔内、脳室内、および頭蓋内投与が挙げられる。送達の他のモードとしては、リポソーム製剤、静脈内注入、経皮貼付剤などの使用が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４０】
用語「全身投与」および「全身投与した」は、化合物または組成物が、薬剤作用の標的部位を含めて、体の部位に循環器系を介して送達されるように化合物または組成物を哺乳類に投与する方法を意味する。全身投与としては、経口、鼻腔内、直腸、および非経口（すなわち、消化管を経由する以外、具体的には筋肉内、静脈内、動脈内、経皮、および皮下）投与が挙げられるが、これらに限定されない。ただし、本明細書では、全身投与は、循環器系を経由する以外の手段、具体的には髄腔内注射および頭蓋内投与による脳領域への直接投与を含まないことを条件にする。
用語「共投与する」は、個体の血中に２つの活性剤が同時に存在することを意味する。共投与された活性剤は、同時または連続的に送達され得る。
【００４１】
本明細書では、用語「治療すること」および「治療」は、用語が適用される疾患もしくは病態、またはこのような疾患もしくは病態の１つもしくは複数の症状の発症を遅延させ、それらの進行を遅延もしくは逆行させ、またはそれらを軽減もしくは予防することを意味する。
【００４２】
本明細書では、用語「選択的ムスカリン性受容体Ｍ１拮抗薬」および「Ｍ１Ｒ−選択的拮抗薬」は、ムスカリン性受容体サブタイプＭ２およびＭ３に比べて、優先的にムスカリン性受容体Ｍ１サブタイプと相互作用を示すムスカリン性アセチルコリン受容体拮抗薬を意味する。Ｍ１Ｒ−選択的拮抗薬としては、例えばピレンゼピンおよびテレンゼピンが挙げられるが、これらに限定されない。優先的な結合は完全である必要はない。例えば、ピレンゼピンは、Ｍ１およびＭ４受容体サブタイプに対して親和性が類似しているにもかかわらず、Ｍ１Ｒ−選択的拮抗薬として分類される。
【００４３】
Ｍ１Ｒ−選択的拮抗薬の優先的な結合は、競合的置換アッセイで測定することができる。Ｍ１Ｒ−選択的拮抗薬は、既知のＭ２選択的リガンド（例えば、トリピトラミン、ヒンバシン、メトクトラミン）およびＭ３（例えば、ダリフェナシン、ヘキサヒドロシラジフェニドール）に比べて、優先的に既知のＭ１Ｒ−選択的リガンド（例えば、ピレンゼピンおよび／またはテレンゼピン）に置換する。あるいは、Ｍ１Ｒ−選択的拮抗薬は、非選択的ムスカリン性リガンドのＭ２およびＭ３受容体サブタイプへの結合に置換するのに比べて、優先的に非選択的ムスカリン性リガンド（例えば、キヌクリジニルベンジラート（ＱＮＢ）、Ｎ−メチルスコポラミン（ＮＭＳ））のＭ１受容体サブタイプへの結合に置換する。放射性標識競合体の置換に対する相対的効力は、競合体の５０％が置換される濃度（ＩＣ５０）、または平衡解離定数（Ｋｄ）によって表すことができる。ＩＣ５０値および／または平衡解離定数は、利用可能なソフトウェアを使用して、漸増量の非標識試験化合物の存在下での標識リガンドの検出値を入力することによって算出することができる（例えば、ＬＩＧＡＮＤ（Ｍｕｎｓｏｎ，ｐ．Ｊ．，およびＲｏｄｂａｒｄ，Ｄ．，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（１９８０年）１０７巻，ｐ．２２０−３９またはＤＡＴＡＰＬＯＴ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ）。Ｍ１Ｒ−選択的拮抗薬は、Ｍ１受容体サブタイプへの結合に関するＩＣ５０値またはＫｄ値が、Ｍ２およびＭ３受容体サブタイプへの結合に関するそのＩＣ５０値またはＫｄ値より少なくとも約３倍低く、好ましくは少なくとも約１０倍低く、より好ましくは少なくとも約３０倍低い。放射性標識ＮＭＳまたはＱＮＢを使用する適用可能な放射性リガンド結合アッセイは、Ｂｕｃｋｌｅｙら，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９８９年）３５巻，ｐ．４６９−７６およびＢｏｌｄｅｎら，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．（１９９２年）２６０巻，ｐ．５７６−８０に開示される。
【００４４】
本明細書では、用語「抗肥満剤」は、体重減少をもたらすことを主目的とする薬剤を意味する。抗肥満剤としては、例えば食欲減退薬、ドーパミン作動薬、Ｈ３−ヒスタミン拮抗薬、５−ＨＴ２ｃ受容体作動薬、β−３アドレナリン受容体作動薬、コレシストキニン作動薬、抗てんかん剤、レプチン、レプチン類似体、およびレプチン受容体作動薬、ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）受容体拮抗薬およびモジュレーター、ペプチド−ＹＹ（ＰＹＹ）受容体作動薬、毛様体神経栄養因子、甲状腺ホルモン受容体−β作動薬、カンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬、メラニン凝集ホルモン受容体拮抗薬、膵および胃液リパーゼ阻害薬、メラノコルチン−４受容体作動薬、およびそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書では、用語「抗肥満剤」は、具体的にＭ１Ｒ選択的ムスカリン拮抗薬および抗うつ薬を除外する。
【００４５】
本明細書では、用語「食欲減退薬」または「食欲抑制薬」は同義的に、食欲の抑制を主な所期効果とする薬剤を意味する。食欲減退薬としては、交感神経刺激アミン類が挙げられるが、これらに限定されない。交感神経刺激アミン類は周知であり、例えば、参照により本明細書に組み込まれるＧｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，第１１版，Ｂｒｕｎｔｏｎ，ＬａｚｏおよびＰａｒｋｅｒ編，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ（２００６年），第１０章，ｐ．２３７−２６３に詳細に述べられている。本明細書では、用語「食欲減退薬」または「食欲抑制薬」は、具体的にＭ１Ｒ選択的ムスカリン拮抗薬および抗うつ薬を除外する。
【００４６】
本明細書では、フレーズ「からなる本質的になる」は、方法または組成物に含まれる有効薬剤の属または種、およびこれらの方法または組成物の所期目的に対して不活性である任意の賦形剤を意味する。いくつかの実施形態では、フレーズ「から本質的になる」は、Ｍ１Ｒ−選択的拮抗薬および抗うつ薬以外の１つまたは複数の追加の活性剤が包含されることを明らかに除外する。いくつかの実施形態では、除外することができる追加の活性剤としては、プロラクチン阻害薬、プロラクチン刺激剤、５−ＨＴ受容体拮抗薬、５−ＨＴ受容体作動薬、ＮＫ−１受容体拮抗薬、および／またはジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬の１つまたは複数が挙げられる。
【００４７】
用語「放出制御」、「徐放」、「持続放出」、および「時限放出」は同義的に、薬物の放出が即時型でない任意の薬物含有製剤を意味するよう意図されている。すなわち、「放出制御」製剤を使用した場合、経口投与によって、薬物の吸収プールへの即時放出は起こらない。これらの用語は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２１版，Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００６年）で定義される「非即時放出」と同義的に使用される。そこで述べられるように、即時および非即時放出の動態は、下記の式を参照することによって定義することができる。
【００４８】
【化１】
「吸収プール」は、特定の吸収部位での投与薬物の溶液を表し、ｋｒ、ｋａ、およびｋｅはそれぞれ、（１）製剤からの薬物放出、（２）吸収、および（３）排泄の一次速度定数である。即放性剤形については、薬物放出の速度定数ｋｒが吸収速度定数ｋａよりはるかに大きい。放出制御製剤については、その逆、すなわちｋｒ≪ｋａが真であり、したがって剤形からの薬物放出速度が、標的領域への薬物送達における律速段階である。
【００４９】
用語「徐放」および「持続放出」は、長期間、例えば１２時間以上にわたって、薬物の漸進的放出をもたらし、好ましくは、必ずというわけではないが長期にわたって実質的に定常状態の血中薬物レベルをもたらす薬物製剤を意味するように通常の意味で使用される。
【００５０】
本明細書では、用語「遅延放出」は、変化しないままで胃を通過し、小腸で溶解する医薬調製物を意味する。
【００５１】
本明細書では、「相乗効果」または「相乗効果の」は同義的に、２つの活性剤の相加効果より強いそれらの複合効果を意味する。相乗効果は、無効な用量の２つの活性剤を合わせて有効な効果を生じることによって実現することができる。相乗効果の尺度は、統計的有意性とは無関係である。
【図面の簡単な説明】
【００５２】
【図１】絶食ラットにおいて、４時間にわたる高脂肪食物の総消費量に及ぼすテレンゼピン（ＴＺＰ）の効果を示す図である。下記の実施例に記載されるように、４月齢のオスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（ｎ＝９匹〜１０匹／群）に、テレンゼピンを１．０ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、または１０．０ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内投与した。活性剤はすべて、遊離塩基の形で送達した。対照ラット（ＶＥＨ）には１５％のＤＭＳＯを投与した。＊は、ＶＥＨに対してｐ＜０．０５を示す。＊は、ＶＥＨに対してｐ＜０．０１を示す。
【図２】絶食ラットにおいて、４時間にわたる高脂肪食物の総消費量に及ぼすテレンゼピン（ＴＺＰ）単独、シタロプラム（ＣＩＴ）単独、およびテレンゼピンとシタロプラムの組合せの効果を示す図である。下記の実施例に記載されるように、３月齢のオスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（ｎ＝１０匹／群）に、テレンゼピン単独（３ｍｇ／ｋｇ）、シタロプラム単独（２５ｍｇ／ｋｇ）、または共投与のテレンゼピン（３ｍｇ／ｋｇ）とシタロプラム（２５ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与した。活性剤はすべて、遊離塩基の形で送達した。対照ラット（ＶＥＨ）には３７％のＤＭＳＯを投与した。＊は、ＶＥＨに対してｐ＜０．０５を示す。＊は、ＶＥＨに対してｐ＜０．００１を示す。「ａ」は、ＴＺＰに対してｐ＜０．０５を示す。「ｂ」は、ＣＩＴに対してｐ＜０．００１を示す。
【図３】絶食ラットにおいて、４時間にわたる高脂肪食物の総消費量に及ぼすテレンゼピン（ＴＺＰ）単独、セルトラリン（ＳＲＴ）単独、およびテレンゼピンとセルトラリンの組合せの効果を示す図である。下記の実施例に記載されるように、３月齢のオスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（ｎ＝１０匹／群）に、テレンゼピン単独（３ｍｇ／ｋｇ）、セルトラリン単独（１０ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇ）、または共投与のテレンゼピン（３ｍｇ／ｋｇ）とセルトラリン（１０ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与した。活性剤はすべて、遊離塩基の形で送達した。対照ラット（ＶＥＨ）には３７％のＤＭＳＯを投与した。＊は、ＶＥＨに対してｐ＜０．０５を示す。＊は、ＶＥＨに対してｐ＜０．００１を示す。「ａ」は、ＴＺＰに対してｐ＜０．００１を示す。「ｂ」は、ＴＺＰに対してｐ＜０．０５を示す。
【図４】絶食ラットにおいて、４時間にわたる高脂肪食物の総消費量に及ぼすテレンゼピン（ＴＺＰ）単独、シブトラミン（ＳＢＲ）単独、およびテレンゼピンとシブトラミンの組合せの効果を示す図である。下記の実施例に記載されるように、４月齢のオスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（ｎ＝１０匹／群）に、テレンゼピン単独（３０ｍｇ／ｋｇ）、シブトラミン単独（１．０ｍｇ／ｋｇ）、または共投与のテレンゼピン（３０ｍｇ／ｋｇ）とシブトラミン（１．０ｍｇ／ｋｇ）を経口投与した。活性剤はすべて、遊離塩基の形で送達した。対照ラット（ＶＥＨ）には１０％のＤＭＳＯを投与した。＊＊は、ＶＥＨに対してｐ＜０．０１を示す。「ａａ」は、ＳＢＲに対してｐ＜０．０１を示す。
【図５】絶食ラットにおいて、４時間にわたる高脂肪食物の総消費量に及ぼすテレンゼピン（ＴＺＰ）単独、ベンラファキシン（ＶＥＮ）単独、およびテレンゼピンとベンラファキシンの組合せの効果を示す図である。下記の実施例に記載されるように、２月／３月齢のオスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（ｎ＝１１匹／群）に、テレンゼピン単独（１ｍｇ／ｋｇまたは３ｍｇ／ｋｇ）、ベンラファキシン単独（３０ｍｇ／ｋｇ）、または共投与のテレンゼピン（１ｍｇ／ｋｇまたは３ｍｇ／ｋｇ）とベンラファキシン（３０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与した。活性剤はすべて、遊離塩基の形で送達した。対照ラット（ＶＥＨ）には３３％のＤＭＳＯを投与した。＊＊は、ＶＥＨに対してｐ＜０．００１を示す。「ａ」は、ＴＺＰに対してｐ＜０．０５を示す。「ａａ」は、ＴＺＰに対してｐ＜０．０１を示す。「ｂ」は、ＶＥＮに対してｐ＜０．０５を示す。「ｂｂ」は、ＶＥＮに対してｐ＜０．０１を示す。
【図６】絶食ラットにおいて、２４時間にわたる高脂肪食物の総消費量に及ぼすテレンゼピン（ＴＺＰ）の効果を示す図である。下記の実施例に記載されるように、４月齢のオスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（ｎ＝９匹〜１０匹／群）に、テレンゼピンを１．０ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、または１０．０ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内投与した。活性剤はすべて、遊離塩基の形で送達した。対照ラット（ＶＥＨ）には１５％のＤＭＳＯを投与した。＊は、ＶＥＨに対してｐ＜０．０５を示す。＊＊は、ＶＥＨに対してｐ＜０．０１を示す。
【図７】絶食ラットにおいて、２４時間にわたる高脂肪食物の総消費量に及ぼすテレンゼピン（ＴＺＰ）単独、シタロプラム（ＣＩＴ）単独、およびテレンゼピンとシタロプラムの組合せの効果を示す図である。下記の実施例に記載されるように、３月齢のオスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（ｎ＝１０匹／群）に、テレンゼピン単独（３ｍｇ／ｋｇ）、シタロプラム単独（２５ｍｇ／ｋｇ）、または共投与のテレンゼピン（３ｍｇ／ｋｇ）とシタロプラム（２５ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与した。活性剤はすべて、遊離塩基の形で送達した。対照ラット（ＶＥＨ）には３７％のＤＭＳＯを投与した。＊は、ＶＥＨに対してｐ＜０．０１を示す。＊＊は、ＶＥＨに対してｐ＜０．００１を示す。「ａ」は、ＴＺＰに対してｐ＜０．００１を示す。「ｂ」は、ＣＩＴに対してｐ＜０．００１を示す。
【図８】絶食ラットにおいて、２４時間にわたる高脂肪食物の総消費量に及ぼすテレンゼピン（ＴＺＰ）単独、セルトラリン（ＳＲＴ）単独、およびテレンゼピンとセルトラリンの組合せの効果を示す図である。下記の実施例に記載されるように、３月齢のオスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（ｎ＝１０匹／群）に、テレンゼピン単独（３ｍｇ／ｋｇ）、セルトラリン単独（１０ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇ）、または共投与のテレンゼピン（３ｍｇ／ｋｇ）とセルトラリン（１０ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与した。活性剤はすべて、遊離塩基の形で送達した。対照ラット（ＶＥＨ）には３７％のＤＭＳＯを投与した。＊は、ＶＥＨに対してｐ＜０．０１を示す。＊＊は、ＶＥＨに対してｐ＜０．００１を示す。「ａ」は、ＴＺＰに対してｐ＜０．０５を示す。「ａａ」は、ＴＺＰに対してｐ＜０．００１を示す。「ｂ」は、ＳＲＴに対してｐ＜０．００１を示す。
【図９】絶食ラットにおいて、２４時間にわたる高脂肪食物の総消費量に及ぼすテレンゼピン（ＴＺＰ）単独、シブトラミン（ＳＢＲ）単独、およびテレンゼピンとシブトラミンの組合せの効果を示す図である。下記の実施例に記載されるように、４月齢のオスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（ｎ＝１０匹／群）に、テレンゼピン単独（３０ｍｇ／ｋｇ）、シブトラミン単独（１．０ｍｇ／ｋｇ）、または共投与のテレンゼピン（３０ｍｇ／ｋｇ）とシブトラミン（１．０ｍｇ／ｋｇ）を経口投与した。活性剤はすべて、遊離塩基の形で送達した。対照ラット（ＶＥＨ）には１０％のＤＭＳＯを投与した。＊＊＊は、ＶＥＨに対してｐ＜０．００１を示す。「ａａａ」は、ＳＢＲに対してｐ＜０．００１を示す。
【図１０】絶食ラットにおいて、２４時間にわたる高脂肪食物の総消費量に及ぼすテレンゼピン（ＴＺＰ）単独、ベンラファキシン（ＶＥＮ）単独、およびテレンゼピンとベンラファキシンの組合せの効果を示す図である。下記の実施例に記載されるように、２月／３月齢のオスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（ｎ＝１１匹／群）に、テレンゼピン単独（１ｍｇ／ｋｇまたは３ｍｇ／ｋｇ）、ベンラファキシン単独（３０ｍｇ／ｋｇ）、または共投与のテレンゼピン（１ｍｇ／ｋｇまたは３ｍｇ／ｋｇ）とベンラファキシン（３０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与した。活性剤はすべて、遊離塩基の形で送達した。対照ラット（ＶＥＨ）には３３％のＤＭＳＯを投与した。＊＊は、ＶＥＨに対してｐ＜０．００１を示す。「ａ」は、ＴＺＰに対してｐ＜０．０５を示す。「ａａ」は、ＴＺＰに対してｐ＜０．０１を示す。「ｂ」は、ＶＥＮに対してｐ＜０．０５を示す。「ｂｂ」は、ＶＥＮに対してｐ＜０．０１を示す。
【図１１】高脂肪食を摂取しているラットの体重に及ぼすテレンゼピン（ＴＺＰ）、シタロプラム（ＣＩＴ）、およびテレンゼピンとシタロプラムの組合せの慢性投与の効果を示す図である。下記の実施例に記載されるように、約１５週齢のオスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（ｎ＝１０匹／群）に、テレンゼピン単独（３ｍｇ／ｋｇ）、シタロプラム単独（１５ｍｇ／ｋｇ）、または共投与のテレンゼピン（３ｍｇ／ｋｇ）とシタロプラム（１５ｍｇ／ｋｇ）を皮下注入した。活性剤はすべて、遊離塩基の形で送達した。対照ラット（ＶＥＨ）には１０％のＤＭＳＯを投与した。＊は、ＶＥＨに対してｐ＜０．０５を示す。＊＊は、ＶＥＨに対してｐ＜０．０１を示す。＊＊＊は、ＶＥＨに対してｐ＜０．００１を示す。「ａａ」は、ＣＩＴに対してｐ＜０．０１を示す。「ａａａ」は、ＣＩＴに対してｐ＜０．００１を示す。「ｂ」は、ＴＺＰに対してｐ＜０．０５を示す。斜線部分は治療間隔を示す。
【図１２】高脂肪食を摂取しているラットの体重に及ぼすテレンゼピン（ＴＺＰ）、セルトラリン（ＳＲＴ）、およびテレンゼピンとセルトラリンの組合せの慢性投与の効果を示す図である。下記の実施例に記載されるように、約１５週齢のオスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（ｎ＝１０匹／群）に、テレンゼピン単独（３ｍｇ／ｋｇ）、セルトラリン単独（１５ｍｇ／ｋｇ）、または共投与のテレンゼピン（３ｍｇ／ｋｇ）とセルトラリン（１５ｍｇ／ｋｇ）を皮下注入した。活性剤はすべて、遊離塩基の形で送達した。対照ラットには、１０％のＤＭＳＯ（ＶＥＨｌ）またはＮ−メチル−２−ピロリドン＋ＤＭＳＯ＋水（１：２：２）（「ＮＭＰ：ＤＭＳＯ：水」またはＶＥＨ２）を投与した。＊は、ＶＥＨに対してｐ＜０．０５を示す。＊＊は、ＶＥＨに対してｐ＜０．０１を示す。＊＊＊は、ＶＥＨに対してｐ＜０．００１を示す。「ａ」は、ＳＲＴに対してｐ＜０．０５を示す。「ａａ」は、ＳＲＴに対してｐ＜０．０１を示す。「ａａａ」は、ＳＲＴに対してｐ＜０．００１を示す。「ｂ」は、ＴＺＰに対してｐ＜０．０５を示す。「ｂｂ」は、ＴＺＰに対してｐ＜０．０１を示す。「ｂｂｂ」は、ＴＺＰに対してｐ＜０．００１を示す。斜線部分は治療間隔を示す。
【図１３】高脂肪食を摂取しているラットの体重に及ぼすテレンゼピン（ＴＺＰ）、シブトラミン（ＳＢＲ）、およびテレンゼピンとシブトラミンの組合せの慢性投与の効果を示す図である。下記の実施例に記載されるように、約１５週齢のオスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（ｎ＝１０匹／群）に、テレンゼピン単独（１．０ｍｇ／ｋｇ）、シブトラミン単独（０．３ｍｇ／ｋｇ）、または共投与のテレンゼピン（１．０ｍｇ／ｋｇ）とシブトラミン（０．３ｍｇ／ｋｇ）を経口投与した。活性剤はすべて、遊離塩基の形で送達した。対照ラット（ＶＥＨ）には水を投与した。＊は、ＶＥＨに対してｐ＜０．０５を示す。＊＊は、ＶＥＨに対してｐ＜０．０１を示す。「ａａ」は、ＳＢＲに対してｐ＜０．０５を示す。「ｂ」は、ＴＺＰに対してｐ＜０．０５を示す。斜線部分は治療間隔を示す。
【図１４】高脂肪食を摂取しているラットの体重に及ぼすテレンゼピン（ＴＺＰ）、ベンラファキシン（ＶＥＮ）、およびテレンゼピンとベンラファキシンの組合せの慢性投与の効果を示す図である。下記の実施例に記載されるように、約１５週齢のオスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（ｎ＝１０匹／群）に、テレンゼピン単独（３ｍｇ／ｋｇ）、ベンラファキシン単独（３０ｍｇ／ｋｇ）、または共投与のテレンゼピン（３ｍｇ／ｋｇ）とベンラファキシン（３０ｍｇ／ｋｇ）を皮下注入した。活性剤はすべて、遊離塩基の形で送達した。対照ラット（ＶＥＨ）には１０％のＤＭＳＯを投与した。＊は、ＶＥＨに対してｐ＜０．０５を示す。＊＊は、ＶＥＨに対してｐ＜０．０１を示す。＊＊＊は、ＶＥＨに対してｐ＜０．００１を示す。「ａ」は、ＶＥＮに対してｐ＜０．０５を示す。「ａａ」は、ＶＥＮに対してｐ＜０．０１を示す。「ａａａ」は、ＶＥＮに対してｐ＜０．００１を示す。「ｂ」は、ＴＺＰに対してｐ＜０．０５を示す。「ｂｂ」は、ＴＺＰに対してｐ＜０．０１を示す。「ｂｂｂ」は、ＴＺＰに対してｐ＜０．００１を示す。斜線部分は治療間隔を示す。
【図１５】高脂肪食を摂取しているラットの体重に及ぼすテレンゼピン（ＴＺＰ）、フェンテルミン（ＰＨＮ）、およびテレンゼピンとフェンテルミンの組合せの慢性投与の効果を示す図である。下記の実施例に記載されるように、約１５週齢のオスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（ｎ＝１０匹／群）に、テレンゼピン単独（０．３ｍｇ／ｋｇ）、フェンテルミン単独（４．０ｍｇ／ｋｇ）、または共投与のテレンゼピン（０．３ｍｇ／ｋｇ）とフェンテルミン（４．０ｍｇ／ｋｇ）を皮下注入した。活性剤はすべて、遊離塩基の形で送達した。対照ラット（ＶＥＨ）には生理食塩水を投与した。＊は、ＶＥＨに対してｐ＜０．０５を示す。＊＊は、ＶＥＨに対してｐ＜０．０１を示す。「ａ」は、ＰＨＮに対してｐ＜０．０５を示す。「ｂ」は、ＴＺＰに対してｐ＜０．０５を示す。斜線部分は治療間隔を示す。
【発明を実施するための形態】
【００５３】
１．序論
上述したように、ラットおよびマウスにおけるより早い段階の研究は、ピレンゼピンの全身投与では、いずれの行動効果も導き出すことができなかったこと（Ｒｏｇｏｚ，Ｚ．，Ｓｋｕｚａ，Ｇ．，Ｓｏｗｉｎｓｋａ，Ｈ．，Ｐｏｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｐｈａｒｍ．，１９８１年，３１巻，ｐ．６１５−２６を参照のこと）、およびピレンゼピンが、げっ歯類およびヒトを含めて、様々な種において顕著な血液脳関門透過性を示さないこと（Ｈａｍｍｅｒ，Ｒ．，Ｋｏｓｓ，Ｆ．Ｗ．，Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．，Ｓｕｐｐｌ，１９７９年，１４巻，５７号，ｐ．１−６；Ｂｙｍａｓｔｅｒ，Ｆ．Ｐ．ら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９９３年，２６７巻，１号，ｐ．１６−２４を参照のこと）を示した。驚くべきことに、刊行された文献に反して、本発明は、ピレンゼピンおよびテレンゼピンを含めて、Ｍ１Ｒ−選択的拮抗薬が、治療量で血液脳関門を通過することができ、したがって食欲抑制を含めて、有用な薬理作用を有することを実証する。さらに、以前の知識に反して、Ｍ１Ｒ−選択的拮抗薬は、２４時間の期間において所定の時刻に投与することなく、有効な効果を生じることができる。
【００５４】
本発明は、Ｍ１Ｒ−選択的拮抗薬とある種の他の治療剤を組み合わせ使用によって、肥満症の治療および体重減少の促進を含めて、薬剤用途に有利な予想外の相乗効果が生じることも実証する。
【００５５】
本発明は、過体重または肥満の個体において所望の体重減少を実現し、長期間にわたって体重減少の継続および体重維持を達成する有効な薬理学的治療を提供する。Ｍ１Ｒ−選択的拮抗薬の投与は、予想外に体重減少または体重増加の低減をもたらす。さらに、１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬およびＭ１Ｒ−選択的拮抗薬以外の１つまたは複数の抗うつ剤の共投与は、特に一般的に抗うつ薬の長期投与に伴う体重増加副作用を考えると、予想外にこれらのカテゴリーの薬物のいずれかを単独投与することによって達成されるより多い量の体重減少または体重増加の低減をもたらす（例えば、ＭａｓａｎｄおよびＧｕｐｔａ，Ａｎｎ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈ．１４巻，ｐ．１７５（２００２年）；ならびにＤｅｓｈｍｕｋｈおよびＦｒａｎｃｏ，Ｃｌｅｖｅ．Ｃｌｉｎ．Ｊ．Ｍｅｄ．７０巻，ｐ．６１４（２００３年））。いくつかの実施形態では、Ｍ１Ｒ−選択的拮抗薬は、抗肥満剤と共投与することができる。
【００５６】
２．肥満症の治療方法および／または体重減少の達成方法
ａ．治療に供する病態
本方法および組成物は、体重に関連する障害の治療に使用される。本方法および組成物によって治療可能な障害の一般カテゴリーの例としては、とりわけ望ましくないまたは過剰な体重を保持する肥満症、飽満感の欠如が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５７】
中枢神経系におけるムスカリン性受容体に対するアセチルコリンの作用は、認知、洞察、覚醒、情動、感覚運動ゲーティング、および反射的運動と定方向運動を含めて、多様な行動に影響を及ぼす（Ｂｙｍａｓｔｅｒら，Ｃｕｒｒ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ ＣＮＳ Ｎｅｕｒｏｌ Ｄｉｓｏｒｄ（２００２年）１巻，ｐ．１６３−１８１）。ムスカリン性受容体は、コリン作動性ニューロンとの相互作用によるだけでなく、前脳／中脳のドーパミン作動性、ＧＡＢＡ作動性およびグルタミン酸作動性ニューロンの活性の調節によっても、これらの機能に影響を及ぼす。神経局在化および微小透析の研究によって、ムスカリン性受容体およびその作動薬または拮抗薬はこれらの系に影響を及ぼし、調節の方向性（興奮／抑制）は特定の受容体サブタイプに依存することが確認された。具体的には、Ｍ１／Ｍ４を好む拮抗薬であるピレンゼピンの局所微量注射によって、線条体においてドーパミン流出の低減が起こる（Ｓｍｏｌｄｅｒｓら，Ｊ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ（１９９７年）６８巻，ｐ．１９４２−１９４８）。同様に、中脳に直接注入すると、Ｍ１／Ｍ４受容体を好む拮抗薬であるテレンゼピンは、ＧＡＢＡ流出の低減を引き起こす（Ｓｍｏｌｄｅｒｓら，１９９７年、上述）。同様に、スコポラミンなどの非サブタイプ選択的拮抗薬は、前脳においてアセチルコリンレベルの上昇を引き起こす（Ｉｚｕｒｉｅｔａ−Ｓａｎｃｈｅｚら，Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（２０００年）３９９巻，ｐ．１５１−１６０）。
【００５８】
満足不可能性および強迫的過食を含めて、依存性の障害に関して、中脳辺縁系ドーパミン回路は、嗜癖行動の形成および永続化において重要な役割を果たすと思われる（ＢｅｒｒｉｄｇｅおよびＲｏｂｉｎｓｏｎ，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ Ｒｅｖ（１９９８年）２８巻，ｐ．３０９−３６９；Ｃｒｅｓｐｏら，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ（２００６年）２６巻，ｐ．６００４−６０１０；Ｄｉ ＣｈｉａｒａおよびＩｍｐｅｒａｔｏ，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｄ ＵＳＡ（１９８８年）８５巻，ｐ．５２７４−５２７８；ＨｅｒｎａｎｄｅｚおよびＨｏｅｂｄ，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ（１９８８年）４２巻，ｐ．１７０５−１７１２）．げっ歯類を用いた研究から、線条体における特定の構造である側坐核（ＮＡｃ）が報酬および嫌悪の制御に関与することが明らかである。ＮＡｃは、内側腹側線条体に存在し、さらにシェル、コア、および吻極のサブ領域に分解することができる（ＺａｈｍおよびＢｒｏｇ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（１９９２年）５０巻，ｐ．７５１−７６７）。
【００５９】
ラットは、ドーパミン作動薬をＮＡｃに自己投与し（Ｈｏｅｂｅｌら，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ （Ｂｅｒｌ）（１９８３年）８１巻，ｐ．１５８−１６３）、ヒトにおいて乱用および習慣性を引き起こすことが知られている多数の薬物は、ＮＡｃにおいて細胞外ドーパミンレベルを上昇させることがわかっている（Ｄｉ ＣｈｉａｒａおよびＩｍｐｅｒａｔｏ，１９８８年，上述；ＨｅｒｎａｎｄｅｚおよびＨｏｅｂｅｌ，１９８８年，上述；Ｒａｄａら，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｅｈａｖ（１９９６年）５３巻，ｐ．８０９−８１６）。逆に、側坐核における細胞外ドーパミンの低減は、モルヒネ誘導性およびニコチン誘導性離脱中の嫌悪に随伴することが観察されている（ＡｃｑｕａｓおよびＤｉ Ｃｈｉａｒａ，（１９９２年）Ｊ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ ５８巻，ｐ．１６２０−１６２５；Ｄｉａｎａら，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ（１９９５年）２７２巻，ｐ．７８１−７８５；Ｐｏｔｈｏｓら，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ（１９９１年）５６６巻，ｐ．３４８−３５０；Ｒａｄａら，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ （Ｂｅｒｌ）（２００１年）１５７巻，ｐ．１０５−１１０）。ドーパミンの効果は、受容体サブタイプＤｌおよびＤ２によって媒介されるようである。ドーパミンＤｌまたはＤ２作動薬をＮＡｃのコアではなくシェルに注射すると、コカインを求めてレバーを押すようオペラント条件付けされたが、次いでコカインを生理食塩水に置換することによってその行動を消去されたラットにおいて、薬物探索行動を復活させることがわかっている（Ｓｃｈｍｉｄｔら，Ｅｕｒ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ（２００６年）２３巻，ｐ．２１９−２２８）。
【００６０】
ＮＡｃ内では、コリン作動性とドーパミン作動性の回路は薬理学的に逆のあるようである。アトロピン（非特異的ムスカリン拮抗薬）またはメカミルアミン（非特異的ニコチン拮抗薬）の局所側坐核内投与は、オピオイド強化の獲得を遮断することが報告されている（Ｃｒｅｓｐｏら、２００６年，上述）が、モルヒネはＮＡｃにおいてアセチルコリンレベルを低減し（Ｆｉｓｅｒｏｖａら，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ （Ｂｅｒｌ）（１９９９年）１４２巻，ｐ．８５−９４；Ｒａｄａら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９１年）３０巻，ｐ．１１３３−１１３６）、ナロキソン誘導性オピオイド離脱はアセチルコリンレベルを上昇させる（Ｆｉｓｅｒｏｖａら，１９９９年，上述；Ｒａｄａら，１９９１年，上述；Ｒａｄａら，１９９６年，上述）。同様の現象が、ニコチン依存性ラットにおけるメカミルアミン誘導性離脱に関連して観察されている（Ｒａｄａら，２００１年，上述）。ＡＣｈの上昇と不快状態の広範な一般的関連性を支持するものとして、ＡＣｈは、条件付け味覚嫌悪（Ｍａｒｋら，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ（１９９５年）６８８巻，ｐ．１８４−１８８）、脳刺激嫌悪（ＲａｄａおよびＨｏｅｂｅｌ，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ（２００１年）８８８巻，ｐ．６０−６５）、およびジアゼパムからの離脱（ＲａｄａおよびＨｏｅｂｅｌ、Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（２００５年）５０８巻，ｐ．１３１−１３８）、アルコール（Ｒａｄａら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｅｈａｖ（２００４年）７９巻，ｐ．５９９−６０５）または砂糖からの離脱（Ｃｏｌａｎｔｕｏｎｉら，Ｏｂｅｓ Ｒｅｓ（２００２年）１０巻，ｐ．４７８−４８８）によって、ＮＡｃにおいて放出される。したがって、コリン作動性伝達の減衰は、嗜癖および習慣性の障害の治療の治療上魅力的な手法である。このような障害は、スクロース離脱に関する知見が例示するように、純粋に薬理学的である必要はない。
【００６１】
したがって、優先的にＭ１ムスカリン性受容体を調節する能力を有する化合物の神経精神医学での用途は広範囲である。したがって、本方法は、障害のあるｉ）認知処理、ｉｉ）情動処理、および／またはｉｉｉ）欲求動機付けによって生ずる病態を含めて、種々の病態を治療する際に使用（適用）される＠＠〜に使用される。これらのカテゴリー内の病態としては、肥満症または過剰および／もしくは望ましくない体脂肪の保持を生じる衝動制御障害および食欲障害が挙げられる。
【００６２】
したがって、本方法および組成物は、肥満症を治療し、食欲を抑制し、望ましい体重減少を促進し、所望の体重の維持を助長し、望ましくない体重増加を予防または低減する際に使用される。
【００６３】
ｂ．薬理作用剤
本方法および組成物で使用する薬理作用剤には、下記に詳細に記載される１つまたは複数の活性剤が、その任意の医薬として許容できる塩、プロドラッグ、ラセミ混合物、配座および／または光学異性体、結晶多形、ならびに同位体を含む任意の医薬として許容できる形で含まれる。
【００６４】
ｉ．選択的ムスカリン性受容体Ｍ１拮抗薬
本方法は、肥満症を治療し、体重減少および食欲抑制を促進することを必要とする個体に、治療量の１つまたは複数の選択的ムスカリン性受容体Ｍ１拮抗薬を投与することによって、肥満症を治療し、体重減少および食欲抑制を促進する。ムスカリン拮抗薬は、参照により本明細書に組み込まれる上述のＧｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓの第７章に概説されている。選択的ムスカリン性受容体Ｍ１拮抗薬としては、例えばピレンゼピンおよびテレンゼピンが挙げられる。これらの構造を下記に示す。
【００６５】
【化２】
ピレンゼピン（５，１１−ジヒドロ−ｌｌ−［（４−メチル−ｌ−ピペラジニル）アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［ｌ，４］ベンゾジアゼピン−６−オン）は、Ａｚｕｐｈａｒｍａ（ドイツ シュツットガルト（Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ））、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ（ドイツ インゲルハイム（Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）；Ｇａｓｔｒｏｚｅｐｉｎ（登録商標）として販売）、Ｄｏｌｏｒｇｉｅｔ（ドイツ ボン（Ｂｏｎｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ））を含めて、複数の製薬会社によって、ピレンゼピン二塩酸塩として製造および販売されている。ピレンゼピンは、約５０ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日、例えば約１００〜１５０ｍｇ／日、または５０、１００、１５０、もしくは２００ｍｇ／日の用量で投与することができる。あるいは、ピレンゼピンは、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、通常約０．７ｍｇ／ｋｇ／日〜約５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与することができる。ピレンゼピンの類似体も、本方法を実施する際に使用される。ピレンゼピンの化学的類似体は、例えば米国特許第３，６６０，３８０号；第３，７４３，７３４号；および第５，３２４，８３２号に開示され、それぞれの開示は、全ての目的で参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。さらに、ピレンゼピンの用法は、例えば米国特許第５，６６８，１５５号に開示される。
【００６６】
テレンゼピン（４，９−ジヒドロ−３−メチル−４−［（４−メチル−ｌ−ピペラジニル）アセチル］−１０Ｈ−チエノ［３，４−ｂ］［ｌ，５］ベンゾジアゼピン−１０−オン）は、例えばＴｏｃｒｉｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（米国ミズーリ州エリスビィル（Ｅｌｌｉｓｖｉｌｌｅ，ＭＯ））およびＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｉｎｃ．（米国ミズーリ州セントルイス（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ））からテレンゼピン二塩酸塩として市販されている。さらに、テレンゼピンの合成は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第４，３８１，３０１号に開示される。テレンゼピンは、約０．５ｍｇ／日〜約１０ｍｇ／日、例えば約１〜５ｍｇ／日、または０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０ｍｇ／日の用量で投与することができる。テレンゼピンの類似体も、本方法を実施する際に使用される。テレンゼピンの化学的類似体およびエナンチオマーは、例えば米国特許第３，９５３，４３０号；第４，１６８，２６９号；第４，１７２，８３１号；第４，３８１，３０１号；第５，１４０，０２５号、および第５，３２４，８３２号に開示され、それぞれの開示は、全ての目的で参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００６７】
いくつかの実施形態では、テレンゼピンの（＋）および（−）エナンチオマーの混合物を含有するラセミ体調製物が投与される。いくつかの実施形態では、テレンゼピンの（＋）または（−）エナンチオマーが投与される。テレンゼピンは、３５．５ｋｃａｌ／ｍｏｌの活性化障壁によって分離される２つの異なるキラル状態で存在する（Ｅｖｅｌｅｉｇｈら，ＭｏＩ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（１９８９年）３５巻，ｐ．４７７−４８３；およびＳｃｈｕｄｔら，Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（１９８９年）１６５巻，ｐ．８７−９６）。（＋）型のテレンゼピンは、強力な抗ムスカリン様活性を有するが、（−）型はかなり活性が低い。テレンゼピンの選択性は、様々な解剖学的部位で異なるようであり、皮質受容体には、（＋）型は（−）異性体に比べて、４００倍有効であり；心臓の受容体には、選択性は低く、（＋）型は（−）型より５０倍強力である（Ｅｖｅｌｅｉｇｈら，上述）。２つの型は、ゆっくり、かつ半減時間約２００時間、９０度で相互変換する（Ｅｖｅｌｅｉｇｈら，上述）。複数の研究では、２つの型が異なる活性を有すると主張されている（Ｅｌｔｚｅ，Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（１９９０年）１８０巻，ｐ．１６１−１６８；Ｅｖｅｌｅｉｇｈら，上述；Ｆｅｉｆｅｌら，Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（１９９１年）１９５巻，ｐ．１１５−１２３；Ｋｉｌｉａｎら，Ａｇｅｎｔｓ Ａｃｔｉｏｎｓ Ｓｕｐｐｌ ３４巻，ｐ．１３１−１４７；Ｓｃｈｕｄｔら，上述）。
【００６８】
ｉｉ．抗うつ薬
本発明で使用するためのＭ１Ｒ−選択的拮抗薬ではない抗うつ剤は、その作用機序によっては限定されず、どのクラスの抗うつ薬でも適用可能である。例えば、三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）およびその類似体、セロトニン再取り込み阻害薬、モノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）、セロトニン作動薬およびそのプロドラッグ、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、ドーパミン再取り込み阻害薬、およびセロトニン再取り込み促進薬はすべて、１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬と組み合わせて投与することができる。セロトニン再取り込み阻害薬としては、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）とセロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）が挙げられる。ノルエピネフリン再取り込み阻害薬としては、特異的ノルエピネフリン再取り込み阻害薬と混合ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害薬（ＮＤＲＩ）が挙げられる。セロトニン−ノルエピネフリン−ドーパミンまたは「三元再取り込み阻害薬」も本発明で使用される。他のカテゴリーの抗うつ薬、例えば四環系抗うつ薬であるマプロチリンもしくはミアンセリン、または作用剤であるトラゾドン、ネファゾドン、もしくははブスピロン；副腎皮質刺激ホルモン放出因子受容体１（ＣＲＦｌ）拮抗薬、ならびにアモキサピン、クロザピン、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、およびアリピプラゾールを含めて、精神病もしくはは双極性障害の状況で活性を有することが発見された化合物も使用することができる。
【００６９】
本発明で使用するための三環系抗うつ薬としては、アミネプチン、アミトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、ドチエピン、イミプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、トリミプラミン、アモキサピン、および筋弛緩薬であるシクロベンザプリンが挙げられる。他の記載していない三環系抗うつ薬およびその類似体も使用するができる。
【００７０】
一実施形態では、有効量の１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬を、有効量の選択的セロトニン再取り込み阻害薬と共投与する。選択的セロトニン再取り込み阻害薬としては、例えばシタロプラム、エシタロプラム、フルオキセチン（ラセミ体または光学異性体）、フルボキサミン、パロキセチン、およびセルトラリン（およびそのＳ−エナンチオマー、Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標））が挙げられるが、記載していないＳＳＲＩも適用可能である。一実施形態では、シタロプラム（またはエシタロプラム）を、１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬と共投与する。一実施形態では、有効量のフルオキセチン（ラセミ体または光学異性体）を共投与する。一実施形態では、有効量のフルボキサミンを共投与する。一実施形態では、有効量のセルトラリン（またはそのＳ−エナンチオマー、Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標））を共投与する。一実施形態では、有効量のパロキセチンを共投与する。一実施形態では、有効量のデュロキセチンを共投与する。
【００７１】
一実施形態では、有効量の１つまたは複数のセロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害薬を、１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬と共投与する。セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害薬としては，例えばミルナシプラン、ミルタザピン、ベンラファキシン（ラセミ体または光学異性体）、デュロキセチン、（−）ｌ−（１−ジメチルアミノメチル−５−メトキシベンゾ−シクロブタン−１−イル）シクロヘキサノール（Ｓ３３００５）、ＤＶＳ−２３３（デスベンラファキシン）、ＤＶＳ−２３３ ＳＲ、およびシブトラミンが挙げられるが、記載していないＳＮＲＩも使用される。ミルタザピンの作用機序は、その明らかなセロトニン作動性とノルアドレナリン作動性の二様性作用のため、他のＳＮＲＩの作用機序と異なる可能性があるが、本明細書ではＳＮＲＩクラスの抗うつ薬の一メンバーと見なされる。一実施形態では、有効量のベンラファキシン（ラセミ体または光学異性体）を共投与する。一実施形態では、有効量のデスベンラファキシンを共投与する。一実施形態では、有効量のシブトラミンを共投与する。一実施形態では、有効量のデュロキセチンを共投与する。一実施形態では、有効量のミルナシプランを共投与する。一実施形態では、有効量のミルタザピンを共投与する。
【００７２】
他の実施形態では、有効量の１つまたは複数の選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害薬を１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬と共投与する。選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害薬としては、例えばレボキセチンおよびアトモキセチンが挙げられる。
【００７３】
一実施形態では、有効量の１つまたは複数のノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害薬を、１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬と共投与する。ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害薬としては、例えばアミネプチン、モダフィニル、ＧＷ３５３１６２、およびブプロピオンが挙げられる。ブプロピオンの場合、代謝物はノルアドレナリン作動性再取り込み遮断の原因になると思われる。一実施形態では、有効量のブプロピオンを共投与する。
【００７４】
一実施形態では、有効量の１つまたは複数の三元（セロトニン−ノルエピネフリン−ドーパミン）再取り込み阻害薬を、１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬と共投与する。三元再取り込み阻害薬としては、例えばインダトラリン、ＳＥＰ−２２５２８９、ＤＯＶ ２１６，３０３、および（＋）−ｌ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ−［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（ＤＯＶ ２１，９４７）が挙げられる。
【００７５】
本発明で使用するためのモノアミンオキシダーゼ阻害薬としては、ベフロキサトン、ブロファロミン、デプレニル、イソカルボキサジド、モクロベミド、パルギリン、フェネルジン、セレギリン、およびトラニルシプロミンと、それらの持続性送達および経皮送達の形が挙げられる。
【００７６】
Ｍ１Ｒ−選択的拮抗薬と共投与することができる抗うつ薬としては、マプロチリン、チアネプチン、ネファゾドン、およびトラゾドンが挙げられる。
【００７７】
抗うつ薬の適切な投与量は、様々な要因の中でもとりわけ、組成物の選択された投与経路および製剤に依存する。例えば、三環系抗うつ薬は、約２５ｍｇ／日〜約６００ｍｇ／日の用量、通常約７５ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日の用量で投与される。
【００７８】
セロトニン−再取り込み阻害薬は、約５ｍｇ／日〜約４００ｍｇ／日の用量で投与され、通常約２０ｍｇ／日〜約２５０ｍｇ／日で投与される。特に、本方法を実施する際に、ベンラファキシン（ラセミ体または光学異性体）は、１回の投与当たり約９ｍｇ〜約２２５ｍｇで投与することができ、通常１回の投与当たり約３７．５ｍｇ、７５ｍｇ、１５０ｍｇ、または２２５ｍｇで投与する。ベンラファキシンは、典型的には約２５ｍｇ／日〜５５０ｍｇ／日，通常約３７．５ｍｇ／日〜３７５ｍｇ／日、より典型的には約７５ｍｇ／日−２２５ｍｇ／日、最も典型的には約３７．５ｍｇ／日、７５ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、２２５ｍｇ／日、または３００ｍｇ／日で投与される。個々の患者に応じて、１日のベンラファキシン投与量を分割し、１日１回、２回、３回、４回以上で投与することができる。デスベンラファキシンは、約５０ｍｇ／日〜６００ｍｇ／日、例えば約５０ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、４００ｍｇ／日、または６００ｍｇ／日の用量で投与することができる。セルトラリン（またはそのＳ−エナンチオマー、Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標））は、約５０ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日、通常約１００ｍｇ／日〜１５０ｍｇ／日の用量で投与することができる。フルオキセチン（ラセミ体または光学異性体）は、約５ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日、通常約２０ｍｇ／日〜４０ｍｇ／日の用量で投与することができる。フルボキサミンは、約５０ｍｇ／日〜３００ｍｇ／日、通常約１００ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日の用量で投与することができる。パロキセチンは、約１０ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日、通常約２０ｍｇ／日〜４０ｍｇ／日の用量で投与することができる。
【００７９】
本方法を実施する際に、シタロプラム（またはエシタロプラム）を、約５ｍｇ／日〜６０ｍｇ／日、好ましくは約１０ｍｇ／日、２０ｍｇ／日、または３０ｍｇ／日で投与することができる。通常、シタロプラムは、１日１回、例えば午前または午後に投与される。しかし、投与量のシタロプラムを１日２回以上で投与される患者もいる。ミルタザピンは、約５ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日、例えば約７．５ｍｇ／日、１５ｍｇ／日、３０ｍｇ／日、４５ｍｇ／日、または９０ｍｇ／日の用量で投与することができる。ミルナシプランは、約２５ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日、例えば約２５ｍｇ／日、５０ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、または２００ｍｇ／日の用量で投与することができる。
【００８０】
ブプロピオン、ネファゾドン、およびトラゾドンを含めて、非典型的な抗うつ薬は、約５０ｍｇ／日〜６００ｍｇ／日、通常約１５０ｍｇ／日〜４００ｍｇ／日の用量で投与される。ブプロピオンは、約２５ｍｇ／日〜３００ｍｇ／日、例えば約２５ｍｇ／日、５０ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、３００ｍｇ／日の用量で投与することができる。モノアミンオキシダーゼ阻害薬は、典型的には約５ｍｇ／日〜９０ｍｇ／日、通常約１０ｍｇ／日〜６０ｍｇ／日の用量で投与される。
【００８１】
ｉｉｉ．抗肥満剤
本発明は、有効量の１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬を１つまたは複数の抗肥満剤と組み合わせて投与することも企図する。さらに、本発明は、有効量の１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬と１つまたは複数の抗うつ薬の組合せを、さらに１つまたは複数の抗肥満剤と任意選択で組み合わせて投与することを企図する。（ｉ）１つもしくは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬と組み合わせた、または（ｉｉ）さらにＭ１Ｒ−選択的拮抗薬と抗うつ薬の組合せと組み合わせた使用に適した抗肥満剤としては、例えば食欲減退薬、ドーパミン作動薬、Ｈ３−ヒスタミン拮抗薬、５−ＨＴ２ｃ受容体作動薬、β−３アドレナリン受容体作動薬、コレシストキニン作動薬、抗てんかん剤、レプチン、レプチン類似体およびレプチン受容体作動薬、ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）受容体拮抗薬およびモジュレーター、ペプチド−ＹＹ（ＰＹＹ）受容体作動薬、毛様体神経栄養因子、甲状腺ホルモン受容体−β作動薬、カンナビノイドＣＢｌ受容体拮抗薬、メラニン凝集ホルモン受容体拮抗薬、膵および胃液リパーゼ阻害薬、メラノコルチン−４受容体作動薬、およびそれらの組合せが挙げられる。
【００８２】
食欲減退薬としては、例えばアンフェタミン、メタンフェタミン、デキストロアンフェタミン、フェンテルミン、ベンズフェタミン、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、ジエチルプロピオン、マジンドール、フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、フェニルプロパノールアミン、エフェドラなどが挙げられる。食欲減退薬は交感神経刺激アミンとすることができる。
【００８３】
ドーパミン作動薬としては、例えばＥＲ−２３０、ドプレキシン、メシル酸ブロモクリプチンなどが挙げられる。
【００８４】
Ｈ３−ヒスタミン拮抗薬としては、例えばイムペンタミン、チオペラミド、シプロキシファン、クロベンプロピット、ＧＴ−２３３１、ＧＴ−２３９４、Ａ−３３１４４０などが挙げられる。
【００８５】
５−ＨＴ２ｃ受容体作動薬としては、例えば１−（ｍ−クロロフェニル）ピペラジン（ｍ−ＣＰＰ）、ミルタザピン、ＡＰＤ−３５６（ロルカセリン）、ＳＣＡ−１３６（バビカセリン）、ＯＲＧ−１２９６２、ＯＲＧ−３７６８４、ＯＲＧ−３６２６２、ＯＲＧ−８４８４、Ｒｏ−６０−１７５、Ｒｏ−６０−０３３２、ＶＥＲ−３３２３、ＶＥＲ−５５９３、ＶＥＲ−５３８４、ＶＥＲ−８７７５、ＬＹ−４４８１００、ＷＡＹ−１６１５０３、ＷＡＹ−４７０、ＷＡＹ−１６３９０９、ＭＫ−２１２、ＢＶＴ．９３３、ＹＭ−３４８、ＩＬ−６３９、ＩＫ−２６４、ＡＴＨ−８８６５１、ＡＴＨＸ−１０５などが挙げられる（例えば、Ｎｉｌｓｓｏｎ ＢＭ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６年，４９巻，ｐ．４０２３−４０３４を参照のこと）。
【００８６】
β−３アドレナリン受容体作動薬としては、例えばＬ−７９６５６８、ＣＧＰ １２１７７、ＢＲＬ−２８４１０、ＳＲ−５８６１１Ａ、ＩＣＩ−１９８１５７、ＺＤ−２０７９、ＢＭＳ−１９４４４９、ＢＲＬ−３７３４４、ＣＰ−３３１６７９、ＣＰ−３３１６４８、ＣＰ−１１４２７１、Ｌ−７５０３５５、ＢＭＳ−１８７４１３、ＳＲ−５９０６２Ａ、ＢＭＳ−２１０２８５、ＬＹ−３７７６０４、ＳＷＲ−０３４２ＳＡ、ＡＺ−４０１４０、ＳＢ−２２６５５２、Ｄ−７１１４、ＢＲＬ−３５１３５、ＦＲ−１４９１７５、ＢＲＬ−２６８３０Ａ、ＣＬ−３１６２４３、ＡＪ−９６７７、ＧＷ−４２７３５３、Ｎ−５９８４、ＧＷ−２６９６などが挙げられる。
【００８７】
コレシストキニン作動薬としては、例えばＳＲ−１４６１３１、ＳＳＲ−１２５１８０、ＢＰ−３．２００、Ａ−７１６２３、Ａ−７１３７８、ＦＰＬ−１５８４９、ＧＩ−２４８５７３、ＧＷ−７１７８、ＧＩ−１８１７７１、ＧＷ−７８５４、ＧＷ−５８２３などが挙げられる。
【００８８】
膵および胃液リパーゼ阻害薬としては、例えばオルリスタット、セチリスタット（ＡＴＬ−９６２）などが挙げられる。
【００８９】
抗てんかん剤としては、例えばトピラメート、ゾニサミドなどが挙げられる。
【００９０】
有用な他の抗肥満剤としては、レプチン、レプチン類似体、およびレプチン受容体作動薬（ＬＹ−３５５１０１などを含む）、ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）受容体拮抗薬およびモジュレーター（ＳＲ−１２０８１９−Ａ、ＰＤ−１６０１７０、ＮＧＤ−９５−１、ＢＩＢＰ−３２２６、１２２９−Ｕ−９１、ＣＧＰ−７１６８３、ＢＩＢＯ−３３０４、ＣＰ−６７１９０６−０１、Ｊ−１１５８１４などを含む）、ペプチド−ＹＹ（ＰＹＹ）受容体作動薬（ＰＹＹ（３−３６）などを含む）、毛様体神経栄養因子（アクソカインなどを含む）、甲状腺ホルモン受容体−β作動薬（ＫＢ−１４１、ＧＣ−Ｉ、ＧＣ−２４、ＧＢ９８／２８４４２５などを含む）、カンナビノイドＣＢｌ受容体拮抗薬（リモナバン、ＳＲ１４７７７８、ＳＬＶ ３１９などを含む（例えば、Ａｎｔｅｌ Ｊら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６年，４９巻，ｐ．４００８−４０１６を参照のこと））、メラニン凝集ホルモン受容体拮抗薬 （ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ８０３４３０Ｘ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ８５６４６４、ＳＮＡＰ−７９４１、Ｔ−２２６２９６などを含む（例えば、Ｈａｎｄｌｏｎ ＡＬおよびＺｈｏｕ Ｈ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６年，４９巻，ｐ．４０１７−４０２２を参照のこと））、メラノコルチン−４受容体作動薬（ＰＴ−１５、Ｒｏ２７−３２２５、ＴＨＩＱ、ＮＢＩ ５５８８６、ＮＢＩ ５６２９７、ＮＢＩ ５６４５３、ＮＢＩ ５８７０２、ＮＢＩ ５８７０４、ＭＢ２４３などを含む（例えば、Ｎａｒｇｕｎｄ ＲＰら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６年，４９巻，ｐ．４０３５−４０４３を参照のこと））、およびそれらの組合せが挙げられる。
【００９１】
ｉｖ．薬理作用剤の組合せ
いくつかの実施形態では、１つもしくは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬を、Ｍ１Ｒ−選択的拮抗薬ではない１つもしくは複数の抗うつ薬と共投与または同時製剤する。いくつかの実施形態では、１つもしくは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬を、１つもしくは複数の抗肥満剤と共投与または共製剤する。いくつかの実施形態では、１つもしくは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬を、Ｍ１Ｒ−選択的拮抗薬ではない１つもしくは複数の抗うつ薬、および１つもしくは複数の抗肥満剤と共投与または共製剤する。Ｍ１Ｒ−選択的拮抗薬、抗うつ薬、および抗肥満剤は上述する通りである。
【００９２】
ｖ．異性体
治療剤のすべての配座異性体（例えば、シスおよびトランス異性体）、ならびにすべての光学異性体（例えば、エナンチオマーおよびジアステレオマー）、このような異性体のラセミ体、ジアステレオマー、および他の混合物、ならびに溶媒和物、水和物、異種同形物、同質多形、および互変異性体は、本発明の範囲内である。
【００９３】
ｖｉ．同位体
本発明は、１つまたは複数の原子が特定の原子質量または質量数を有する１つまたは複数の原子で置換されている治療剤の同位体標識体も包含する。治療剤およびそのプロドラッグの同位体標識体、ならびに治療剤およびそのプロドラッグの同位体標識した医薬として許容できる塩は、本発明の範囲内である。ある種の状況では、重水素（２Ｈ）などのより重い同位体による置換によって、インビボ半減期の延長または必要用量の低減など治療上の利点をもたらす代謝安定性を増大させることができる。本発明の治療剤およびそのプロドラッグの同位体標識体は、一般に当業者に知られている方法に従って、非同位体標識試薬を同位体標識試薬に置換することによって調製することができる。
【００９４】
ｃ．投与
ｉ．投与期間
通常、１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬は、長期間にわたって個体に投与される。本方法は、少なくとも２０日、いくつかの実施形態では少なくとも４０日、６０日、８０日、または１００日、またいくつかの実施形態では少なくとも１５０日、２００日、２５０日、３００日、３５０日、１年以上実施することができる。本治療方法を、１年より長期間、例えば少なくとも４００日、４５０日、５００日、５５０日、６００日、６５０日、７００日、８００日、９００日、１０００日受ける個体もいる。しかし、個体は、本方法での２年、３年、４年以上の治療に成功することができる。
【００９５】
通常、本発明に従って治療された対象は、治療の約５０日〜７０日後に少なくとも約５ポンド〜１５ポンド、治療の約９０日〜１５０日後に少なくとも約１０ポンド〜２５ポンド、また治療の約２００日〜４００日後に少なくとも約１５ポンド〜４５ポンド減量することができる。通常は、本発明に従って治療された個体は、治療計画を１００日、１５０日、２００日、２５０日、３００日、３５０日、４００日、４５０日、５００日、５５０日、６００日、７００日、８００日、９００日、１０００日以上実施することによって、個体のベースライン体重の少なくとも約５％、より一般には少なくとも約１０％、１５％、または２０％を減量することができ、この所望の体重減少を安定に維持することができる。重要なことには、有効量の１つまたは複数の抗うつ薬を長期間にわたって投与することによって、長期間の治療を通して安定な体重状態が助長され、望ましくない体重増加が予防される。本発明の併用治療は、肥満および過体重の個体に特に適切であるが、減量を望み、安定な体重を維持し、または望ましくない体重増加を予防するいずれの個体にも投与することができる。
【００９６】
ｉｉ．スケジューリング
一般に、本方法を実施する際に、有効量の１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬を単独投与し、あるいは１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬以外の抗うつ薬と共投与する。いくつかの実施形態では、有効量の１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬を、１つまたは複数の抗肥満剤と共投与する。いくつかの実施形態では、有効量の１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬を、１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬以外の抗うつ薬および１つまたは複数の抗肥満剤と共投与する。共投与される薬理作用剤は、一緒にまたは別々に、同時にまたは異なる時間に投与することができる。投与する時、Ｍ１Ｒ−選択的拮抗薬、抗うつ薬、および抗肥満剤は独立に、必要に応じて１日１回、２回、３回、４回以上、またはそれほど頻繁でなく投与することができる。好ましくは、投与する薬理作用剤を胃日１回投与する。好ましくは、投与する活性剤を、同時１回または複数回、例えば混合物として投与する。薬理作用剤の１つまたは複数を徐放性製剤として投与することができる。
【００９７】
ある患者らについては、治療の開始から、１つもしくは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬、次いで１つもしくは複数の抗うつ薬、および／または１つもしくは複数の抗肥満剤を同時に投与して、本方法を実施する。ある患者らについては、まず１つもしくは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬を投与し、次いで１つもしくは複数の抗うつ薬および／または１つもしくは複数の抗肥満剤を続いて共投与することによって、本方法を実施する。１つもしくは複数の抗うつ薬および／または１つもしくは複数の抗肥満剤の投与を開始する前に、３日、５日、７日、１０日、１４日、２０日、または３０日の間、最初に患者に１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬を単独投与することができる。
【００９８】
体重減少の助長または食欲の抑制の目的で投与する場合、１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬を単独または組み合わせて投与して、予防的には望ましくない体重増加を予防し、または安定な体重を維持し、あるいは治療的には所望の体重減少を実現し、このような体重減少を維持することができる。
【００９９】
ｉｉｉ．投与経路
したがって、１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬の単独投与、あるいは１つもしくは複数の抗うつ薬および／または１つもしくは複数の抗肥満剤と組み合わせた投与は、経口、口腔内；静脈内、皮内、皮下、筋肉内、経皮、経粘膜、鼻腔内を含めて、非経口などの投与を含めて、様々な方法で実現することができる。１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬を１つもしくは複数の抗うつ薬および／または１つもしくは複数の抗肥満剤と共投与する場合、同じまたは異なる投与経路で投与することができる。
【０１００】
いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬を単独または組み合わせて、全身投与ではなく、例えばデポーまたは徐放性製剤で局所投与することができる。
【０１０１】
ｉｖ．適切な投与量を決定する方法
Ｍ１Ｒ−選択的拮抗薬、抗うつ薬、および抗肥満剤のための投与量は、当業者によって実施されている投与量およびスケジューリング計画に従う。本方法で使用するすべての薬理作用剤の適切な投与量の一般指針は、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，第１１版，２００６年，上述、およびＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ （ＰＤＲ）、例えば第５９編（２００５年）または第６０編（２００６年）、Ｔｈｏｍｓｏｎ ＰＤＲに記載され、これらはそれぞれ、参照により本明細書に組み込まれる。発表されたＭ１Ｒ−選択的拮抗薬の投与量は、肥満症を治療し、または体重減少を促進し、または体重増加を抑制するための治療と異なる適応症に関するものである。本発明の組成物および方法では、本発明を実施するためのＭ１Ｒ−選択的拮抗薬、抗うつ薬、および抗肥満剤の有効な投与量は、他の適応症に関して発表された投与量と等しく、またはそれより低い｛例えば、約２５％、５０％、７５％、または１００％）ことがあり得る。
【０１０２】
Ｍ１Ｒ−選択的拮抗薬、抗うつ薬、および抗肥満剤の適切な投与量は、選択された投与経路、組成物の製剤、患者の応答、病態の重症度、対象の体重、および処方医師の判断を含めて、複数の要因に従って変わる。投与量は、個々の患者によって必要とされるように、経時的に増減することができる。通常、最初に患者に低用量を投与し、次いで患者が忍容できる有効な投与量まで増加させる。
【０１０３】
有効量の決定は、特に本明細書に記載されている詳細な開示を考慮に入れて、当業者の能力の十分範囲内である。一般に、１つもしくは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬および１つもしくは複数の抗うつ薬および／または１つもしくは複数の抗肥満剤の組合せの効果的または有効な量は、治療された対象において、毒性の副作用が最小限しかまたは全くなく、所望の効果が観察されるまで、まず低用量または少量のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬を単独投与し、次いで投与する用量または投与量を徐々に増加し、必要なら第２または第３の医薬品を追加することによって決定される。本発明の組合せの投与のための適切な用量および投与スケジュールを決定するのに適用可能な方法は、例えばＧｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，第１ｌ版，２００６，上述；Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ （ＰＤＲ），上述；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２１版，２００６年，上述；ならびにＭａｒｔｉｎｄａｌｅ：Ｔｈｅ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｄｒｕｇ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，Ｓｗｅｅｔｍａｎ，２００５年，Ｌｏｎｄｏｎ：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ．、およびＭａｒｔｉｎｄａｌｅ，Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ：Ｔｈｅ Ｅｘｔｒａ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，第３１版，１９９６年，Ａｍｅｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｎに記載され、それぞれ、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１０４】
投与量および間隔は、治療効果を維持するのに十分な活性化合物の血漿中レベルをもたらすように個別に調整することができる。好ましくは、治療上有効な血清レベルは、１日１回の用量を投与することによって実現されるが、有効な１日複数回投与のスケジュールも本発明に包含される。局所投与または選択的取り込みの場合、有効な局所濃度の薬物を血漿中濃度と関係付けることはできない。当業者は、過度の実験なしに治療上有効な局所投与量を最適化することができる。
【０１０５】
３．医薬組成物
本発明は、さらに治療上有効量の１つもしくは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬、および１つもしくは複数の抗うつ薬、および／または１つもしくは複数の抗肥満剤の混合物を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、Ｍ１Ｒ−選択的拮抗薬は、テレンゼピン、ピレンゼピン、およびそれらの混合物からなる群より選択される。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、ドーパミン再取り込み阻害薬、ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害薬（ＮＤＲＩ）、セロトニン−ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害薬、セロトニン再取り込み促進薬、セロトニン作動薬、およびそれらのプロドラッグである１つまたは複数の抗うつ薬を含む。一実施形態では、医薬組成物は、ベンラファキシン（ラセミ体または光学異性体）、デュロキセチン、フルオキセチン（ラセミ体または光学異性体）、シタロプラム、エシタロプラム、フルボキサミン、パロキセチン、Ｓ３３００５、ＤＶＳ−２３３（デスベンラファキシン）、ＤＶＳ−２３３ ＳＲ、ブプロピオン、ＧＷ３５３１６２、シブトラミン、アトモキセチン、およびセルトラリン（またはそのＳ−エナンチオマー、Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標））からなる群より選択される１つまたは複数の抗うつ薬を含む。
【０１０７】
一実施形態では、医薬組成物は、治療上有効量のテレンゼピンまたはピレンゼピン、およびＳＳＲＩを含む。一実施形態では、医薬組成物は、治療上有効量のテレンゼピンまたはピレンゼピン、およびシタロプラム（またはエシタロプラム）を含む。一実施形態では、医薬組成物は、治療上有効量のテレンゼピンまたはピレンゼピン、およびセルトラリン（またはそのＳ−エナンチオマー、Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標））を含む。一実施形態では、医薬組成物は、治療上有効量のテレンゼピンまたはピレンゼピン、およびフルオキセチン（ラセミ体または光学異性体）を含む。一実施形態では、医薬組成物は、治療上有効量のテレンゼピンまたはピレンゼピン、およびフルボキサミンを含む。一実施形態では、医薬組成物は、治療上有効量のテレンゼピンまたはピレンゼピン、およびパロキセチンを含む。
【０１０８】
一実施形態では、医薬組成物は、治療上有効量のテレンゼピンまたはピレンゼピン、およびＳＮＲＩを含む。一実施形態では、医薬組成物は、治療上有効量のテレンゼピンまたはピレンゼピン、およびベンラファキシン（ラセミ体または光学異性体）を含む。一実施形態では、医薬組成物は、治療上有効量のテレンゼピンまたはピレンゼピン、およびデスベンラファキシンを含む。一実施形態では、医薬組成物は、治療上有効量のテレンゼピンまたはピレンゼピン、およびデュロキセチンを含む。一実施形態では、医薬組成物は、治療上有効量のテレンゼピンまたはピレンゼピン、およびミルナシプランを含む。一実施形態では、医薬組成物は、治療上有効量のテレンゼピンまたはピレンゼピン、およびミルタザピンを含む。
【０１０９】
一実施形態では、医薬組成物は、治療上有効量のテレンゼピンまたはピレンゼピン、およびブプロピオンを含む。
【０１１０】
１つもしくは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬および１つもしくは複数の抗うつ薬および／または１つもしくは複数の抗肥満剤の組合せは、独立にまたは一緒に、その医薬として許容できる塩の形、またはそれらの化合物がｇ適切な担体もしくは賦形剤と混合されている医薬組成物の形で、治療上有効量、例えば所望の体重減少もしくは維持をもたらし、または望ましくない体重増加を予防するのに有効な用量で、対象、例えばヒト患者、ネコやイヌなどの家畜に投与することができる。
【０１１１】
本発明の１つもしくは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬および１つもしくは複数の抗うつ薬および／または１つもしくは複数の抗肥満剤の組合せは、治療的投与のための種々の製剤に組み込むことができる。さらに詳細には、本発明の組合せは、一緒にまたは別々に、適切な医薬として許容できる担体または希釈液との製剤によって医薬組成物に製剤することができ、固体、半固体、液体、または気体の形の調製物、具体的には錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、糖衣錠、ゲル剤、スラリー、軟膏剤、液剤、坐剤、注射剤、吸入剤、およびエアゾール剤に製剤することができる。
【０１１２】
本発明で使用するための適切な製剤は、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２１版，２００６年，上述；Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ： Ｔｈｅ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｄｒｕｇ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，Ｓｗｅｅｔｍａｎ，２００５年，Ｌｏｎｄｏｎ：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ．；Ｎｉａｚｉ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ，２００４年，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ；およびＧｉｂｓｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅ ｆｒｏｍ Ｃａｎｄｉｄａｔｅ Ｄｒｕｇ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍ，２００１年，Ｉｎｔｅｒｐｈａｒｍ Ｐｒｅｓｓに出ており、これらは参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に記載する医薬組成物は、当業者に周知の様式、すなわち通常の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠作製、分級、乳化、カプセル化、封入、または凍結乾燥プロセスで製造することができる。下記の方法および賦形剤は、例示するものにすぎず、決して限定するものではない。
【０１１３】
一実施形態では、１つもしくは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬および１つもしくは複数の抗うつ薬および／または１つもしくは複数の抗肥満剤の組合せは、徐放、放出制御、持続放出、時限放出、または遅延放出製剤、例えば治療剤を含有する固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスでの送達用に調製される。様々なタイプの徐放材料が確立しており、当業者に周知せある。現在の持続放出製剤としては、フィルムコーティング錠剤、マルチパーティキュレートまたはペレット系、親水性または親油性材料を使用したマトリックス技術、および造孔賦形剤を含むワックス系錠剤が挙げられる（例えば、Ｈｕａｎｇら，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｉｎｄ．Ｐｈａｒｍ．２９巻，ｐ．７９（２００３年）；Ｐｅａｒｎｃｈｏｂら，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｉｎｄ．Ｐｈａｒｍ．２９巻，ｐ．９２５（２００３年）；Ｍａｇｇｉら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ．５５巻，ｐ．９９（２００３年）；Ｋｈａｎｖｉｌｋａｒら，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｉｎｄ．Ｐｈａｒｍ．２２８巻，ｐ．６０１（２００２年）；およびＳｃｈｍｉｄｔら，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．２１６巻，ｐ．９（２００１年）を参照のこと）。徐放送達システムは、そのデザインに応じて、何時間かまたは何日間かにわたって、例えば４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１６時間、２０時間、２４時間以上にわたって、化合物を放出することができる。通常、徐放性製剤は、天然または合成ポリマー、例えばポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）など重合体のビニルピロリドン類；親水性カルボキシビニルポリマー類；メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースなど疎水性および／または親水性のハイドロコロイド類；ならびにカルボキシポリメチレンを使用して調製することができる。
【０１１４】
徐放性または持続放出製剤は、二酸化チタン、二酸化ケイ素、酸化亜鉛、および粘土を含めて、鉱物などの天然材料を使用して調製することもできる（参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６，６３８，５２１号を参照のこと）。本発明の１つもしくは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬および１つもしくは複数の抗うつ薬および／または１つもしくは複数の抗肥満剤の組合せを送達する際に使用することができる持続放出製剤としては、例えば米国特許第６，６３５，６８０号；第６，６２４，２００号；第６，６１３，３６１号；第６，６１３，３５８号、第６，５９６，３０８号；第６，５８９，５６３号；第６，５６２，３７５号；第６，５４８，０８４号；第６，５４１，０２０号；第６，５３７，５７９号；第６，５２８，０８０号、および第６，５２４，６２１号２機債のものが挙げられ、これらはそれぞれ、参照により本明細書に組み込まれる。特に重要な放出制御製剤としては、米国特許第６，６０７，７５１号；第６，５９９，５２９号；第６，５６９，４６３号；第６，５６５，８８３号；第６，４８２，４４０号；第６，４０３，５９７号；第６，３１９，９１９号；第６，１５０，３５４号；第６，０８０，７３６号；第５，６７２，３５６号；第５，４７２，７０４号；第５，４４５，８２９号；第５，３１２，８１７号、および第５，２９６，４８３号に記載のものが挙げられ、これらはそれぞれ、参照により本明細書に組み込まれる。当業者は、容易に他の適用可能な徐放性製剤を理解するであろう。
【０１１５】
経口投与のために、１つもしくは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬および１つもしくは複数の抗うつ薬および／または１つもしくは複数の抗肥満剤の組合せを、当技術分野でよく知られている医薬として許容できる担体と組み合わせることによって容易に製剤することができる。このような担体によって、化合物を、治療対象の患者が経口摂取するための錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、乳剤、親油性および親水性の懸濁剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー、懸濁剤などとして製剤することができる。経口使用の医薬調製物は、化合物を固体賦形剤と混合し、得られた混合物を任意選択で中砕し、望むなら適切な佐剤を添加した後、顆粒の混合物を処理して、錠剤または糖衣錠コアを得ることによって得ることができる。適切な賦形剤は、特に充填剤、具体的にはラクトース、スクロース、マンニトール、もしくはソルビトールを含めて、砂糖類；セルロース調製物類、例えばトウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、馬鈴薯デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなど、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である。望むなら、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸またはその塩、具体的にはアルギン酸ナトリウムなどの崩壊剤を添加することができる。
【０１１６】
経口使用することができる医薬調製物としては、ゼラチンで作製されたプッシュフィットカプセル剤、ならびにゼラチンおよびグリセロールやソルビトールなどの可塑剤で作製された密封軟カプセル剤が挙げられる。プッシュフィットカプセル剤は、活性成分を、ラクトースなどの充填剤、デンプン類などの結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、および任意選択で安定剤と混合して含有することができる。軟カプセル剤では、活性化合物を、脂肪油類、流動パラフィン、または液状ポリエチレングリコール類など適切な液体に溶解または懸濁することができる。さらに、安定剤を添加することができる。経口投与用の製剤はすべて、このような投与に適した投与量であるべきである。
【０１１７】
糖衣錠コアには適切なコーティングが設けられている。このために、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタンを任意選択で含有することができる濃縮された糖液、ラッカー溶液、ならびに適切な有機溶媒または溶媒混合物を使用することができる。錠剤または糖衣錠コーティングには、識別のためまたは活性化合物の用量の異なる組合せを特徴付けるために、染料または顔料を添加することができる。
【０１１８】
化合物を、注射、例えばボーラス注射または連続注入による非経口投与用に製剤することができる。注射のために、１つもしくは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬および１つもしくは複数の抗うつ薬および／または１つもしくは複数の抗肥満剤の組合せを、植物油もしくは他の類似の油類、合成脂肪族酸グリセリド類、高級脂肪族酸類のエステル、またはプロピレングリコールなどの水性または非水溶媒中、望むなら、通常の添加剤、具体的には可溶化剤、等張剤、懸濁化剤、乳化剤、安定剤、および防腐剤を含めて、溶解、懸濁、または乳化することによって製剤にすることができる。好ましくは、本発明の組合せを、水溶液、好ましくはハンクス液、リンゲル液、または生理適合性緩衝液などの生理食塩緩衝液中で製剤することができる。注射用製剤は、防腐剤を添加した単位剤形、例えばアンプル、または複数回投与容器で提供することができる。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤、または乳剤のような形を取ることができ、懸濁化、安定化、および／または分散化剤などの製剤化剤を含有することができる。
【０１１９】
非経口投与用医薬製剤としては、水溶性の形の活性化合物水溶液が挙げられる。さらに、活性化合物の懸濁剤は、適切な油性注射懸濁剤として調製することができる。適切な親油性溶媒またはビヒクルとしては、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルまたはトリグリセリド類、またはリポソーム類などの合成脂肪酸エステルが挙げられる。水性注射懸濁剤は、その懸濁剤の粘度を増大させる物質、具体的にはカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランを含有することができる。場合によっては、懸濁剤は、適当な安定剤、または高濃度液剤の調製が可能になるように化合物の溶解性を増大させる作用剤も含有することもできる。あるいは、活性成分は、使用する前に適当なビヒクル、例えば発熱物質を含まない無菌水で構成する散剤とすることができる。
【０１２０】
全身投与は、経粘膜または経皮手段によるものとすることもできる。経粘膜または経皮投与のために、透過するべき関門に適した浸透剤を製剤で使用する。局所投与のために、作用剤を軟膏剤、クリーム、膏薬、散剤、およびゲル剤に製剤する。一実施形態では、経皮送達剤はＤＭＳＯとすることができる。経皮送達システムとしては、例えば貼付剤を挙げることができる。経粘膜投与のために、透過するべき関門に適した浸透剤を製剤で使用する。このような浸透剤は、一般に当技術分野で知られている。本発明で使用することができる経皮送達製剤としては、例えば米国特許第６，５８９，５４９号；第６，５４４，５４８号；第６，５１７，８６４号；第６，５１２，０１０号；第６，４６５，００６号；第６，３７９，６９６号；第６，３１２，７１７号、および第６，３１０，１７７号に記載されているものが挙げられ、これらはそれぞれ、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１２１】
口腔投与のために、組成物は、通常の方式で製剤される錠剤またはロゼンジの形とすることができる。
【０１２２】
上述の製剤に加えて、本発明の１つもしくは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬および１つもしくは複数の抗うつ薬および／または１つもしくは複数の抗肥満剤の組合せは、埋め込み調製物として製剤することもできる。このような長時間作用性製剤は、移植（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射によって投与することができる。したがって、例えば化合物は、適当なポリマーまたは疎水性材料（例えば、許容できる油中の乳濁液）またはイオン交換樹脂、またはやや溶けにくい誘導体、例えばやや溶けにくい塩と共に製剤することができる。
【０１２３】
医薬組成物は、適当な固体相もしくはゲル相担体または賦形剤も含むことができる。このような担体または賦形剤としては、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な砂糖類、デンプン類、セルロース誘導体類、ゼラチン、およびポリエチレングリコール類などのポリマー類が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２４】
４．キット
本発明の医薬組成物は、キットで提供することができる。いくつかの実施形態では、本発明のキットは、１つもしくは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬および１つもしくは複数の抗うつ薬および／または１つもしくは複数の抗肥満剤を別々の製剤として含む。いくつかの実施形態では、キットは、１つもしくは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬および１つもしくは複数の抗うつ薬および／または１つもしくは複数の抗肥満剤を同じ製剤中に含む。いくつかの実施形態では、キットは、治療の過程を通して、１つもしくは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬および１つもしくは複数の抗うつ薬および／または１つもしくは複数の抗肥満剤を独立に、均一の剤形で提供する。いくつかの実施形態では、キットは、治療の過程にわたって、１つもしくは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬および１つもしくは複数の抗うつ薬および／または１つもしくは複数の抗肥満剤を独立に、個体の要件に従って増加または低減させるが、通常有効な用量レベルまで増加させる漸増減投与量で提供する。
【０１２５】
一実施形態では、キットは、テレンゼピンおよびピレンゼピンからなる群より選択される１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬を含む１つまたは複数の医薬組成物を含む。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、キットは、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、ドーパミン再取り込み阻害薬、ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害薬（ＮＤＲＩ）、セロトニン−ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害薬、およびそれらの混合物からなる群より選択される１つまたは複数の抗うつ薬を含む。一実施形態では、キットは、ベンラファキシン（ラセミ体または光学異性体）、フルオキセチン（ラセミ体または光学異性体）、デュロキセチン、パロキセチン、シタロプラム、エシタロプラム、フルボキサミン、Ｓ３３００５、ＤＶＳ−２３３（デスベンラファキシン）、ＤＶＳ−２３３ ＳＲ、ブプロピオン、ＧＷ３５３１６２、シブトラミン、アトモキセチン、およびセルトラリン（またはそのＳ−エナンチオマー、Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標））からなる群より選択される１つまたは複数の抗うつ薬を含む１つまたは複数の医薬組成物を含む。
【０１２７】
一実施形態では、キットは、治療上有効量のテレンゼピンまたはピレンゼピン、およびＳＳＲＩを含む。一実施形態では、キットは、治療上有効量のテレンゼピンまたはピレンゼピン、およびシタロプラム（またはエシタロプラム）を含む。一実施形態では、キットは、治療上有効量のテレンゼピンまたはピレンゼピン、およびセルトラリン（またはそのＳ−エナンチオマー、Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標））を含む。一実施形態では、キットは、治療上有効量のテレンゼピンまたはピレンゼピン、およびフルオキセチン（ラセミ体または光学異性体）を含む。一実施形態では、キットは、治療上有効量のテレンゼピンまたはピレンゼピン、およびフルボキサミンを含む。一実施形態では、キットは、治療上有効量のテレンゼピンまたはピレンゼピン、およびパロキセチンを含む。
【０１２８】
一実施形態では、キットは、治療上有効量のテレンゼピンまたはピレンゼピン、およびＳＮＲＩを含む。一実施形態では、キットは、治療上有効量のテレンゼピンまたはピレンゼピン、およびベンラファキシン（ラセミ体または光学異性体）を含む。一実施形態では、キットは、治療上有効量のテレンゼピンまたはピレンゼピン、およびデスベンラファキシンを含む。一実施形態では、キットは、治療上有効量のテレンゼピンまたはピレンゼピン、およびデュロキセチンを含む。一実施形態では、キットは、治療上有効量のテレンゼピンまたはピレンゼピン、およびミルナシプランを含む。一実施形態では、キットは、治療上有効量のテレンゼピンまたはピレンゼピン、およびミルタザピンを含む。
【０１２９】
一実施形態では、キットは、治療上有効量のテレンゼピンまたはピレンゼピン、およびブプロピオンを含む。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、キットは、食欲減退薬、ドーパミン作動薬、Ｈ３−ヒスタミン拮抗薬、５−ＨＴ２ｃ受容体作動薬、β−３アドレナリン受容体作動薬、コレシストキニン作動薬、抗てんかん剤、レプチン、レプチン類似体およびレプチン受容体作動薬、ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）受容体拮抗薬およびモジュレーター、ペプチド−ＹＹ（ＰＹＹ）受容体作動薬、毛様体神経栄養因子、甲状腺ホルモン受容体−β作動薬、カンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬、メラニン凝集ホルモン受容体拮抗薬、膵および胃液リパーゼ阻害薬、メラノコルチン−４受容体作動薬からなる群より選択される１つまたは複数の抗肥満剤を含む。
【０１３１】
一実施形態では、キットは、治療上有効量のテレンゼピンまたはピレンゼピン、およびフェンテルミンを含む。
【実施例】
【０１３２】
下記の実施例は、特許請求した発明を例示するために記載するものであって、限定するために記載するものではない。
【０１３３】
（実施例１）
食欲抑制：３月齢の（３００〜３５０グラム）オスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（個別に収容）を用いて、化合物の食欲抑制剤効果を評価した。試験前の２週間、ラットを「高脂肪」食（ＢｉｏＳｅｒｖ Ｄｉｅｔ ＃Ｆ３２８２またはＲｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ ＃１２４５１）に順化させた（食餌および水の自由摂取）。食餌を翌朝戻したとき摂餌を刺激するために、実験の１日前（５：００ＰＭ）に食餌をケージから取り出した（水は、実験全体を通して摂取可能のままであった）。食餌を提供する前に、ラット（ｎ＝８〜１０匹／投与群）に調査中の化合物を腹腔内（ｉｐ）または経口（ｐｏ）投与し、ホームケージに戻し、直ちに予め計量した食餌を与えた。投与後４時間に、食餌をケージから取り出し、計量し、記録し（４時間消費量）、翌朝までラットに戻した。投与後２４時間、残存する食餌を再び計量し、記録した（２４時間消費量）。４時間と２４時間間隔の累積消費量（グラムで表す）を算出した。このアッセイでは、ビヒクルで処置したラットは、典型的に４時間間隔で約８グラム、および２４時間間隔で約２５グラムを消費する。
【０１３４】
処置効果を表１および図１〜５（４時間消費量）、ならびに表２および図６〜１０（２４時間消費量）に示す。これらの効果を、生の消費量（単位：グラム、±ＳＥＭ［１ 平均値の標準誤差］）と４時間または２４時間の消費量低減（％）＝［１−（薬物処置後の消費量／ビヒクル処置後の消費量）］×１００％として示す。表１および２の用量の欄の同様の上付き文字は、（個々の処置と共投与の比較を容易にするため）同じ実験に由来する値を示す。統計分析は、一元ＡＮＯＶＡ（分散分析）、続いて全体のαを０．０５としたＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ多重比較試験で行った。表１および２では、星印（＊）は、ビヒクル処置ラットに比べて有意な効果を示し、文字（ａまたはｂ）は、単一化合物で処置したラットに比べて有意な効果（抗うつ薬による有意については「ａ」、およびテレンゼピンによる有意については「ｂ」）を示す。表１および２では、符号１個はｐ＜０．０５を示し、符号２個はｐ＜０．０１を示し、符号３個はｐ＜０．００１を示す）。統計的有意性を示すために使用される符号は、対応する図で異なることがある。
【０１３５】
【表１】
【０１３６】
【表２】
効果の特徴
２４時間消費量効果は、作用の持続時間をよりよく反映し、４時間消費量効果よりよい食欲抑制薬効果の例である。試験されたテレンゼピンの用量（ｉｐ）はすべて、単独投与したとき消費量を有意に低減させた（図１および６）。また、２４時間後、ほぼすべての組合せは、単なる相加から予想される消費量低減より大きな消費量低減をもたらした。
【０１３７】
例えば、２５ｍｇ／ｋｇのシタロプラムは、４時間にわたって中程度の消費量低減をもたらした（３１％、ｐ＜０．０５）が、２４時間にわたっては本質的に効果がなかった（４％、ｎ．ｓ．）。３ｍｇ／ｋｇのテレンゼピンは、４時間にわたってより大きい消費量低減をもたらした（４５％、ｐ＜０．００ｌ）が、この低減は２４時間にわたっても依然として有意であった（２７％、ｐ＜０．０ｌ）。これらの化合物の共投与は、有意な消費量低減を４時間（７３％、ｐ＜０．００１）および２４時間（６０％、ｐ＜０．００１）にわたってもたらした（４時間および２４時間の効果について、それぞれ図２および７を参照のこと）。２４時間の効果の大きさは、相加効果から予想されるはずの大きさより大きいので相乗効果であることを示している。
【０１３８】
別の例では、３０ｍｇ／ｋｇのベンラファキシンは、４時間にわたって有意ではない消費量低減をもたらし（１３％）、２４時間にわたって本質的に効果がなかった（０％、ｎ．ｓ．）。３ｍｇ／ｋｇのテレンゼピンは、４時間にわたってより大きい消費量低減をもたらし（３５％、ｐ＜０．００１）、これは２４時間にわたっても依然として有意であった（２２％、ｐ＜０．００１）。これらの化合物の共投与は、有意な消費量低減を４時間（５６％、ｐ＜０．００１）および２４時間（３８％、ｐ＜０．００１）にわたってもたらした（４時間および２４時間の効果について、それぞれ図５および１０を参照のこと）。４時間と２４時間の効果の大きさは、相加効果から予想されるはずの大きさより大きいので相乗効果であることを示している。同様に、より低用量のテレンゼピン（１ｍｇ／ｋｇ）と３０ｍｇ／ｋｇのベンラファキシンの共投与も、両方の時間間隔にわたって消費量に相乗効果をもたらした。
【０１３９】
別の例では、３０ｍｇ／ｋｇのセルトラリンは、４時間にわたって中程度の消費量低減をもたらし（２７％、ｐ＜０．０５）、これは２４時間にわたって維持された（２８％、ｐ＜０．００１）が、より低用量（１０ｍｇ／ｋｇ）では、有効性および持続期間が低減した（有意ではない低減は、４時間および２４時間にわたってそれぞれ２１％および２％であった）。３ｍｇ／ｋｇのテレンゼピンは、４時間にわたってより大きい消費量低減をもたらし（４５％、ｐ＜０．００１）、これは２４時間にわたっても依然として有意であった（２７％、ｐ＜０．０１）。テレンゼピンおよび「高用量」のセルタリン（ｓｅｒｔａｌｉｎｅ）の共投与は、有意な消費量低減を４時間（７３％、ｐ＜０．００１）および２４時間（６３％、ｐ＜０．００１）にわたってもたらした。同様に、テレンゼピンと「低用量」のセルタリン（ｓｅｒｔａｌｉｎｅ）の共投与は、有意な消費量低減を４時間（６９％、ｐ＜０．００１）および２４時間（４７％、ｐ＜０．００１）にわたってもたらした（４時間および２４時間の効果についてはそれぞれ、図３および８を参照のこと）。４時間と２４時間の効果の大きさは、相加効果から予想されるはずの大きさより大きいので相乗効果であることを示している。
【０１４０】
この実施例のほぼすべての組合せでは、これらの組合せによってもたらされた低減は、ビヒクル処置ラットだけでなく、どちらかの化合物単独の投与の効果とも有意に異なる。ほぼすべての組合せの実験で、消費量低減は、両方の時間間隔にわたって５０％を超えた。臨床参考物であるシブトラミンも、単独投与されたとき有効であった。しかし、有意な低減をもたらすためには、経口投与が必要であった（腹腔内投与データは記載せず）。さらに、３０ｍｇ／ｋｇのテレンゼピンを共投与すると、シブトラミンの有効用量を１ｍｇ／ｋｇまで低減することができる。これは、用量の３倍（４時間消費量）〜１０倍（２４時間消費量）の低減を意味する。
【０１４１】
（実施例２）
体重増加の低減：
３月齢〜４月齢（４７５−５５０グラム）のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙオスラット（個別に収容）を用いて、化合物の体重増加を予防する能力を評価した。慢性実験の開始時に、ラットに「高脂肪」食（ＢｉｏＳｅｒｖ Ｄｉｅｔ ＃Ｆ３２８２またはＲｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ ＃１２４５１）｛自由摂餌）を約１か月続けていた。実験期間を通して、個々の体重および水の消費量を３回／週記録した。データ収集を約２週間した後、ラットを等しい平均体重の処置群となるように均衡した。イソフルオランにより誘導された麻酔下で、ラットに、適切な薬物濃度（平均体重および算出した送達時間に基づく）を含む浸透圧ミニポンプ（Ａｌｚｅｔ ２ＭＬ２）を外科的に移植した（肩甲下の皮下［ｓｃ］に留置）。あるいは、経口投与経路を使用した研究のために、ラットに、３ｍＬ／ｋｇの体積で１４日間にわたって毎日強制経口投与した。データ収集を薬物処置下でさらに約２週間継続した。処置間隔について体重の変化（グラムで表す）を算出した。このアッセイでは、ビヒクル処置ラットは、典型的には２週間間隔にわたって約３５〜４０グラム（＋９％）増加する。表３に、処置効果を、ビヒクル群と処置群の体重増加（％）＝［（薬物注入の終わりの体重−ベースライン体重）／ベースライン体重］×１００％；および低減（％）＝（処置群の体重増加（％）−ビヒクル群の体重増加（％））で示す。処置期間全体を通して、体重をベースライン体重の百分率として図１１〜１５に示す。表３の用量の欄の同様な上付き文字は、（個々の処置と共投与の比較を容易にするため）同じ実験に由来する値を示す。統計分析は、一元ＡＮＯＶＡ（分散分析）、続いて全体のαを０．０５としたＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ多重比較試験で行った。表３では、星印（＊）は、ビヒクル処置ラットに比べて有意な効果を示し、文字（ａまたはｂ）は、単一化合物で処置したラットに比べて有意な効果（抗うつ薬による有意については「ａ」、およびテレンゼピンによる有意については「ｂ」）を示す。表３では、符号１個はｐ＜０．０５を示し、符号２個はｐ＜０．０１を示し、符号３個はｐ＜０．００１を示す）。統計的有意性を示すために使用される符号は、対応する図で異なることがある。
【０１４２】
【表３】
効果の特徴
テレンゼピン単独の（経口または皮下）投与は、ビヒクル処置対照と突き合わせて比べたとき、高脂肪食を摂取しているラットの体重増加を有意に低減させた（ベースラインから３％〜７％低減）（図１１〜１５を参照のこと）。臨床参考化合物であるシブトラミンも、ビヒクル処置対照と突き合わせて比べたとき、体重増加を有意に低減させた（ベースラインから６％低減）（図１３を参照のこと）。さらに、より高い用量（１０ｍｇ／ｋｇおよびｌ５ｍｇ／ｋｇであるが、５ｍｇ／ｋｇでない）のセルトラリンも、ビヒクル処置対照と突き合わせて比べたとき、体重増加を有意に低減させた（ベースラインから３％〜７％低減）（図１２を参照のこと）。組合せの研究で使用された他の化合物／用量はすべて、単独投与したとき体重に効果をもたらさなかった。
【０１４３】
セルトラリン＋テレンゼピンおよびベンラファキシン＋テレンゼピンの組合せは、相乗的であり、ビヒクル処置で観察された体重の減少だけでなく、どちらかの化合物単独で観察された体重の減少に比べても有意に大きい体重の減少をもたらした。
【０１４４】
セルトラリン＋テレンゼピン（図１２）の場合は、１５ｍｇ／ｋｇのセルトラリン単独は、ビヒクル処置ラットに比べて有意な体重の減少（６．８％、ｐ＜０．００１）をもたらし、３ｍｇ／ｋｇのテレンゼピン単独も、ビヒクル処置ラットに比べて有意な体重の減少（３．８％、ｐ＜０．０５）をもたらした。しかし、これらと同じ用量のセルトラリンとテレンゼピンの共投与は、ベースラインから１１．３％の低減をもたらした。これは、ビヒクル処置（ｐ＜０．００１）だけでなく、セルトラリン単独（ｐ＜０．００１）またはテレンゼピン単独（ｐ＜０．０５）での処置と比べても有意であった。
【０１４５】
ベンラファキシン＋テレンゼピン（図１４）の場合は、３０ｍｇ／ｋｇのベンラファキシン単独では、ビヒクル処置ラットに比べて有意な体重の減少をもたらすことができなかった（０．７％）が、３ｍｇ／ｋｇのテレンゼピン単独は、ビヒクル処置ラットに比べて有意な体重の減少（３．８％、ｐ＜０．０５）をもたらした。しかし、これらと同じ用量のベンラファキシンとテレンゼピンの共投与は、ベースラインから９．１％の低減をもたらした。これは、ビヒクル処置（ｐ＜０．００１）だけでなく、ベンラファキシン単独（ｐ＜０．００１）またはテレンゼピン単独（ｐ＜０．００１）での処置と比べても有意であった。上記の２つの例では、共投与によって全体重の減少の大きさが増大することによって、相乗効果が明らかである。
【０１４６】
本明細書に記載する実施例および実施態様は例示の目的にしかすぎず、それを踏まえた様々な修正または変更は、当業者に示唆されるものであり、本願の趣旨および範囲、ならびに添付の特許請求の範囲内に包含されるべきであることを理解されたい。本明細書に引用されるすべての刊行物、特許、および特許出願は、全ての目的で参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
この出願は、２００６年６月１６日に出願された米国仮出願第６０／８０５，０６６号および２００６年１０月１２日に出願された米国仮出願第６０／８２９，２２５号（これらの両方の全体の開示は、参考として本明細書に援用される）の利益を主張する。
【０００２】
連邦政府による資金提供を受けた研究開発の下になされた発明の権利に関する記載
該当なし
発明の分野
本発明は、選択的Ｍ１ムスカリン性受容体（Ｍ１Ｒ）拮抗薬の単独投与または抗うつ薬と組み合わせた投与による肥満症の治療および体重減少の助長に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
神経伝達物質アセチルコリン（ＡＣｈ）は、エフェクター細胞膜において２種類の受容体：リガンド開口型イオンチャンネルであるニコチン性受容体（ｎＡＣｈＲ）、およびＧタンパク質共役受容体であるムスカリン性受容体（ｍＡＣｈＲ）と相互作用する。哺乳類では、Ｍ１〜Ｍ５と呼ばれるｍＡＣｈＲの５つのサブタイプが同定されている。Ｍ１ムスカリン性受容体（Ｍ１Ｒ）は、中枢神経系と末梢神経系の両方、具体的には大脳皮質および交感神経節で見られる。Ｍ１Ｒによって媒介されるムスカリン様効果は、Ｍ１Ｒ−選択的拮抗薬の使用、およびさらに最近ではＭ１Ｒ−ヌルマウスの開発により大いに研究されている。
【０００４】
現在既知のｍＡＣｈＲ拮抗薬は、単一のムスカリン性受容体サブタイプに対して絶対的な選択性を示さないが、薬物のピレンゼピンおよびテレンゼピンは、Ｍ１Ｒに対して高い相対的親和性を示し、したがってＭ１Ｒ−選択的であるとみなされることが多い。ピレンゼピンは、欧州、日本、およびカナダで消化性潰瘍疾患を治療するために使用される。テレンゼピンは、同じ適応症の臨床試験で試験されている。治療用量で、これらは、非選択的ｍＡＣｈＲ拮抗薬がするように平滑筋の活動を抑制することなく、胃酸およびペプシンの分泌を適度に低減する。
【０００５】
Ｍ１Ｒサブタイプが、うつ病性障害および不安のある種の様相に関与し得ることを示唆する証拠がいくつかある。ピレンゼピンをラット前脳の側坐核に直接注射すると、抗うつ活性の一般的尺度であるＰｏｒｓｏｌｔ水泳試験における水泳時間の増大が起こった（非特許文献１を参照のこと）。Ｍ１Ｒ−ヌルマウスも、Ｐｏｒｓｏｌｔ水泳試験での水泳時間の増大、および社会的相互作用試験における社会的接触の増大を示した（非特許文献２を参照のこと）。
【０００６】
ピレンゼピンおよびテレンゼピンは、イミプラミンなどの三環系抗うつ薬に構造的に類似しているが、消化性潰瘍疾患の治療で経口投与した場合に向精神効果を有することは知られていない。さらに、マウスおよびラットに関してより早い段階の研究において、ピレンゼピンの全身投与では、いずれの行動効果も導き出すことができなかった（非特許文献３を参照のこと）。このような効果の欠如は、ピレンゼピンが、げっ歯類およびヒトを含めて、様々な種において顕著な血液脳関門透過性を示さないという観察により説明することができる（非特許文献４；非特許文献５を参照のこと）。そういう理由で、Ｐｏｒｓｏｌｔ水泳試験でのピレンゼピンの効果に関する上記の研究では、薬物を試験動物の脳に直接注射することを採用した。
【０００７】
選択的Ｍ１Ｒ拮抗薬を使用して、脂質代謝を変更し、体脂肪貯蔵量を低減することも開示されている。例えば、特許文献１を参照のこと。しかし、所望の結果を実現するためには、２４時間の期間において所定の時刻にＭ１Ｒ拮抗薬を投与することが必要であった。さらに、非特許文献６は、インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）と診断された非肥満および肥満ヒト患者にピレンゼピンを投与することを開示する。Ｂｅｖａｎは、ピレンゼピンの投与の時間を食事の時間と関連付けたが、ピレンゼピンの脂質生成に対する感受性に干渉する能力、または体重減少を助長する際のその使用を開示も示唆もしていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第５，６６８，１５５号明細書
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｃｈａｕ，Ｄ．Ｔ．ら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２００１年，１０４巻，３号，ｐ．７９１−８
【非特許文献２】Ｍｉｙａｋａｗａ，Ｔ．ら，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１年，２１巻，１４号，ｐ．５２３９−５０
【非特許文献３】Ｒｏｇｏｚ，Ｚ．，Ｓｋｕｚａ，Ｇ．，Ｓｏｗｉｎｓｋａ，Ｈ．，Ｐｏｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｐｈａｒｍ．，１９８１年，３１巻，ｐ．６１５−２６
【非特許文献４】Ｈａｍｍｅｒ，Ｒ．，Ｋｏｓｓ，Ｆ．Ｗ．，Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，Ｓｕｐｐｌ，１９７９年，１４巻，５７号，ｐ．１−６
【非特許文献５】Ｂｙｍａｓｔｅｒ，Ｆ．Ｐ．ら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９９３年，２６７巻，１号，ｐ．１６−２４
【非特許文献６】Ｂｅｖａｎら，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，（１９９１年），３６巻，ｐ．８５−９１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
肥満症の治療および体重減少の助長のための有効な新規薬物が求められている。本発明は、これとその他の必要性に対処する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
要旨
本発明は、治療上有効量の１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬を投与することによって、肥満症を治療し、食欲を抑制し、体重減少を助長または促進し、所望の体重の維持を助長または促進し、望ましくない体重増加を予防または低減するための方法を提供する。本方法を実施する際に、１つもしくは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬を、他の薬理作用剤なしに、または他の薬理作用剤、例えばＭ１Ｒ−選択的拮抗薬以外の１つもしくは複数の抗うつ薬と組み合わせて投与することができる。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬を１つまたは複数の抗肥満剤と共投与することができる。いくつかの実施形態では、Ｍ１Ｒ−選択的拮抗薬以外の１つまたは複数の抗うつ薬と組み合わせた１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬を、１つまたは複数の抗肥満剤と共投与することができる。
【００１２】
１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬は、２４時間の期間において所定の時刻に投与する必要はない。１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬の投与をホルモンの日周性振動の最上点または最下点と相関させることなく、有効な結果を実現することができる。１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬の投与は、一日のうちの特定の時間または食事と相関させる必要がない。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬の投与の時間は、食事、例えば食事前、中、後と相関するように定められる。
したがって、第１の態様では、本発明は、体重減少を促進するか、または安定な体重の維持を助長するための方法を提供し、この方法は、それを必要とする肥満または過体重の個体に、治療上有効量の１つまたは複数の体重減少を達成するためのＭ１Ｒ−選択的拮抗薬を投与することを含み、それによって体重減少が促進され、または安定な体重の維持が助長される。
【００１３】
別の態様では、本発明は、治療上有効量の１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬および１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬以外の抗うつ薬の混合物を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、治療上有効量の１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬および１つまたは複数の抗肥満剤の混合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、治療上有効量の１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬、Ｍ１Ｒ−選択的拮抗薬以外の１つまたは複数の抗うつ薬、および１つまたは複数の抗肥満剤の混合物を含む。
【００１４】
別の態様では、本発明は、治療上有効量の１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬および１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬以外の抗うつ薬の混合物を含むキットを提供する。いくつかの実施形態では、キットは、治療上有効量の１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬および１つまたは複数の抗肥満剤の混合物を含む。いくつかの実施形態では、キットは、治療上有効量の１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬、１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬以外の抗うつ薬、および１つまたは複数の抗肥満剤の混合物を含む。
【００１５】
本方法を実施するための実施形態、ならびに医薬組成物およびキットのための実施形態に関して、一実施形態では、１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬は、ピレンゼピン、テレンゼピン、およびそれらの組合せからなる群より選択される。一実施形態では、Ｍ１Ｒ−選択的拮抗薬はテレンゼピン（ラセミ体または光学異性体）である。一実施形態では、Ｍ１Ｒ−選択的拮抗薬はピレンゼピンである。
【００１６】
一実施形態では、１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬は、第２の薬理作用剤なしに投与される。
【００１７】
一実施形態では、１つもしくは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬は、組合せで、または１つもしくは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬以外の抗うつ薬と組み合わせて投与される。一実施形態では、抗うつ薬は、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）および選択的セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）からなる群より選択される。
【００１８】
一実施形態では、抗うつ薬はＳＳＲＩである。一実施形態では、ＳＳＲＩは、シタロプラム、エシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、およびセルトラリンからなる群より選択される。一実施形態では、ＳＳＲＩは、シタロプラム、セルトラリン、パロキセチン、およびフルオキセチンからなる群より選択される。
【００１９】
一実施形態では、抗うつ薬はＳＮＲＩである。一実施形態では、ＳＮＲＩは、ミルナシプラン、ミルタザピン、ベンラファキシン、デュロキセチン、デスベンラファキシン、およびシブトラミンからなる群より選択される。一実施形態では、ＳＮＲＩはベンラファキシンである。
【００２０】
これらの方法は、抗肥満剤の投与を必要とすることなく、例えば食欲減退薬の投与を必要とすることなく、有効な結果を実現する。しかし、いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬は、組合せで、または１つもしくは複数の抗肥満剤、例えば１つもしくは複数の食欲減退薬と組み合わせて投与される。
【００２１】
さらに、１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬の投与の時間を定めることなく、有効な結果を実現することができる。抗うつ薬、抗肥満剤、および食欲減退薬を含めて、共投与された活性剤も、投与の時間を定めることなく、有効な結果をもたらす。
【００２２】
一実施形態では、１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬は、テレンゼピン（ラセミ体または光学異性体）であり、１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬以外の抗うつ薬はフルオキセチン（ラセミ体または光学異性体）である。
【００２３】
一実施形態では、１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬はテレンゼピン（ラセミ体または光学異性体）であり、１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬以外の抗うつ薬はフルボキサミンである。
【００２４】
一実施形態では、１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬はテレンゼピン（ラセミ体または光学異性体）であり、１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬以外の抗うつ薬はセルトラリンまたはそのＳ−エナンチオマー、Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標）である。
【００２５】
一実施形態では、１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬はテレンゼピン（ラセミ体または光学異性体）であり、１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬以外の抗うつ薬はシタロプラム（またはエシタロプラム）である。
【００２６】
一実施形態では、１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬はテレンゼピン（ラセミ体または光学異性体）であり、１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬以外の抗うつ薬はパロキセチンである。
【００２７】
一実施形態では、１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬はテレンゼピン（ラセミ体または光学異性体）であり、１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬以外の抗うつ薬はベンラファキシン（ラセミ体または光学異性体）である。
【００２８】
一実施形態では、１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬はテレンゼピン（ラセミ体または光学異性体）であり、１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬以外の抗うつ薬はデスベンラファキシンである。
【００２９】
一実施形態では、１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬はテレンゼピン（ラセミ体または光学異性体）であり、１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬以外の抗うつ薬はデュロキセチンである。
【００３０】
一実施形態では、１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬はテレンゼピン（ラセミ体または光学異性体）であり、１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬以外の抗うつ薬はシブトラミンである。
【００３１】
一実施形態では、１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬はテレンゼピン（ラセミ体または光学異性体）であり、１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬以外の抗うつ薬はミルナシプランである。
【００３２】
一実施形態では、１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬はテレンゼピン（ラセミ体または光学異性体）であり、１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬以外の抗うつ薬はミルタザピンである。
【００３３】
一実施形態では、１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬はテレンゼピン（ラセミ体または光学異性体）であり、１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬以外の抗うつ薬はブプロピオンである。
【００３４】
一実施形態では、１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬はテレンゼピン（ラセミ体または光学異性体）であり、１つまたは複数の抗肥満剤はフェンテルミンである。
【００３５】
関連する態様では、本発明は、肥満症を治療し、食欲を抑制し、体重減少を助長または促進し、所望の体重の維持を助長または促進し、望ましくない体重増加を予防または低減するための医薬品を調製するための方法、またはその使用を提供し、この医薬品は、治療上有効量の１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬を含有する。医薬品は、１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬以外の抗うつ薬も任意選択で含有することができる。医薬品は、１つまたは複数の抗肥満剤も任意選択で含有することができる。医薬品の実施形態は、本明細書に記載する通りである。
【００３６】
いくつかの実施形態では、本発明の方法および組成物は、本明細書に記載する薬理作用剤の組合せを含む。いくつかの実施形態では、本発明の方法および組成物は、本質的に本明細書に記載する薬理作用剤の組合せからなる。
定義
用語「肥満の」または「肥満症」は、過剰の脂肪組織のためボディマス指数（ＢＭＩ）が３０ｋｇ／ｍ２以上である個体を意味する。肥満症は、体脂肪含量を基準として定義することもできる：男性の場合、２５％を超える体脂肪含量、または女性の場合、３０％を超える体脂肪含量。「病的に肥満の」個体のボディマス指数は、３５ｋｇ／ｍ２を超える。
【００３７】
用語「過体重」は、ボディマス指数が２５ｋｇ／ｍ２以上であるが、３０ｋｇ／ｍ２未満である個体を意味する。
【００３８】
用語「ボディマス指数」または「ＢＭＩ」は、個体の体重が身長に対して適切であるかどうかを推定する体重対身長比の測定を意味する。本明細書では、個体のボディマス指数は、以下の通り算出される。
ＢＭＩ＝（ポンド×７００）／（身長、単位インチ）２
または
ＢＭＩ＝（キログラム）／（身長、単位メートル）２
用語「ベースライン体重」は、治療の開始時に個体によって提示された体重を意味する。
【００３９】
本明細書では、「投与すること」は、経口（「ｐｏ」）投与、坐剤としての投与、局所的接触、静脈内（「ｉｖ」）、腹腔内（「ｉｐ」）、筋肉内（「ｉｍ」）、病巣内、鼻腔内、もしくは皮下（「ｓｃ」）投与、またはスローリリースの装置、例えばミニ浸透圧ポンプの対象者への移植を意味する。投与は、非経口および経粘膜｛例えば、経口、経鼻、腟内、直腸、または経皮）を含めて、任意の経路による。非経口投与としては、例えば静脈内、筋肉内、細動脈内、皮内、皮下、腹腔内、脳室内、および頭蓋内投与が挙げられる。送達の他のモードとしては、リポソーム製剤、静脈内注入、経皮貼付剤などの使用が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４０】
用語「全身投与」および「全身投与した」は、化合物または組成物が、薬剤作用の標的部位を含めて、体の部位に循環器系を介して送達されるように化合物または組成物を哺乳類に投与する方法を意味する。全身投与としては、経口、鼻腔内、直腸、および非経口（すなわち、消化管を経由する以外、具体的には筋肉内、静脈内、動脈内、経皮、および皮下）投与が挙げられるが、これらに限定されない。ただし、本明細書では、全身投与は、循環器系を経由する以外の手段、具体的には髄腔内注射および頭蓋内投与による脳領域への直接投与を含まないことを条件にする。
用語「共投与する」は、個体の血中に２つの活性剤が同時に存在することを意味する。共投与された活性剤は、同時または連続的に送達され得る。
【００４１】
本明細書では、用語「治療すること」および「治療」は、用語が適用される疾患もしくは病態、またはこのような疾患もしくは病態の１つもしくは複数の症状の発症を遅延させ、それらの進行を遅延もしくは逆行させ、またはそれらを軽減もしくは予防することを意味する。
【００４２】
本明細書では、用語「選択的ムスカリン性受容体Ｍ１拮抗薬」および「Ｍ１Ｒ−選択的拮抗薬」は、ムスカリン性受容体サブタイプＭ２およびＭ３に比べて、優先的にムスカリン性受容体Ｍ１サブタイプと相互作用を示すムスカリン性アセチルコリン受容体拮抗薬を意味する。Ｍ１Ｒ−選択的拮抗薬としては、例えばピレンゼピンおよびテレンゼピンが挙げられるが、これらに限定されない。優先的な結合は完全である必要はない。例えば、ピレンゼピンは、Ｍ１およびＭ４受容体サブタイプに対して親和性が類似しているにもかかわらず、Ｍ１Ｒ−選択的拮抗薬として分類される。
【００４３】
Ｍ１Ｒ−選択的拮抗薬の優先的な結合は、競合的置換アッセイで測定することができる。Ｍ１Ｒ−選択的拮抗薬は、既知のＭ２選択的リガンド（例えば、トリピトラミン、ヒンバシン、メトクトラミン）およびＭ３（例えば、ダリフェナシン、ヘキサヒドロシラジフェニドール）に比べて、優先的に既知のＭ１Ｒ−選択的リガンド（例えば、ピレンゼピンおよび／またはテレンゼピン）に置換する。あるいは、Ｍ１Ｒ−選択的拮抗薬は、非選択的ムスカリン性リガンドのＭ２およびＭ３受容体サブタイプへの結合に置換するのに比べて、優先的に非選択的ムスカリン性リガンド（例えば、キヌクリジニルベンジラート（ＱＮＢ）、Ｎ−メチルスコポラミン（ＮＭＳ））のＭ１受容体サブタイプへの結合に置換する。放射性標識競合体の置換に対する相対的効力は、競合体の５０％が置換される濃度（ＩＣ５０）、または平衡解離定数（Ｋｄ）によって表すことができる。ＩＣ５０値および／または平衡解離定数は、利用可能なソフトウェアを使用して、漸増量の非標識試験化合物の存在下での標識リガンドの検出値を入力することによって算出することができる（例えば、ＬＩＧＡＮＤ（Ｍｕｎｓｏｎ，ｐ．Ｊ．，およびＲｏｄｂａｒｄ，Ｄ．，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（１９８０年）１０７巻，ｐ．２２０−３９またはＤＡＴＡＰＬＯＴ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ）。Ｍ１Ｒ−選択的拮抗薬は、Ｍ１受容体サブタイプへの結合に関するＩＣ５０値またはＫｄ値が、Ｍ２およびＭ３受容体サブタイプへの結合に関するそのＩＣ５０値またはＫｄ値より少なくとも約３倍低く、好ましくは少なくとも約１０倍低く、より好ましくは少なくとも約３０倍低い。放射性標識ＮＭＳまたはＱＮＢを使用する適用可能な放射性リガンド結合アッセイは、Ｂｕｃｋｌｅｙら，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９８９年）３５巻，ｐ．４６９−７６およびＢｏｌｄｅｎら，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．（１９９２年）２６０巻，ｐ．５７６−８０に開示される。
【００４４】
本明細書では、用語「抗肥満剤」は、体重減少をもたらすことを主目的とする薬剤を意味する。抗肥満剤としては、例えば食欲減退薬、ドーパミン作動薬、Ｈ３−ヒスタミン拮抗薬、５−ＨＴ２ｃ受容体作動薬、β−３アドレナリン受容体作動薬、コレシストキニン作動薬、抗てんかん剤、レプチン、レプチン類似体、およびレプチン受容体作動薬、ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）受容体拮抗薬およびモジュレーター、ペプチド−ＹＹ（ＰＹＹ）受容体作動薬、毛様体神経栄養因子、甲状腺ホルモン受容体−β作動薬、カンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬、メラニン凝集ホルモン受容体拮抗薬、膵および胃液リパーゼ阻害薬、メラノコルチン−４受容体作動薬、およびそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書では、用語「抗肥満剤」は、具体的にＭ１Ｒ選択的ムスカリン拮抗薬および抗うつ薬を除外する。
【００４５】
本明細書では、用語「食欲減退薬」または「食欲抑制薬」は同義的に、食欲の抑制を主な所期効果とする薬剤を意味する。食欲減退薬としては、交感神経刺激アミン類が挙げられるが、これらに限定されない。交感神経刺激アミン類は周知であり、例えば、参照により本明細書に組み込まれるＧｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，第１１版，Ｂｒｕｎｔｏｎ，ＬａｚｏおよびＰａｒｋｅｒ編，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ（２００６年），第１０章，ｐ．２３７−２６３に詳細に述べられている。本明細書では、用語「食欲減退薬」または「食欲抑制薬」は、具体的にＭ１Ｒ選択的ムスカリン拮抗薬および抗うつ薬を除外する。
【００４６】
本明細書では、フレーズ「からなる本質的になる」は、方法または組成物に含まれる有効薬剤の属または種、およびこれらの方法または組成物の所期目的に対して不活性である任意の賦形剤を意味する。いくつかの実施形態では、フレーズ「から本質的になる」は、Ｍ１Ｒ−選択的拮抗薬および抗うつ薬以外の１つまたは複数の追加の活性剤が包含されることを明らかに除外する。いくつかの実施形態では、除外することができる追加の活性剤としては、プロラクチン阻害薬、プロラクチン刺激剤、５−ＨＴ受容体拮抗薬、５−ＨＴ受容体作動薬、ＮＫ−１受容体拮抗薬、および／またはジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬の１つまたは複数が挙げられる。
【００４７】
用語「放出制御」、「徐放」、「持続放出」、および「時限放出」は同義的に、薬物の放出が即時型でない任意の薬物含有製剤を意味するよう意図されている。すなわち、「放出制御」製剤を使用した場合、経口投与によって、薬物の吸収プールへの即時放出は起こらない。これらの用語は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２１版，Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００６年）で定義される「非即時放出」と同義的に使用される。そこで述べられるように、即時および非即時放出の動態は、下記の式を参照することによって定義することができる。
【００４８】
【化１】
「吸収プール」は、特定の吸収部位での投与薬物の溶液を表し、ｋｒ、ｋａ、およびｋｅはそれぞれ、（１）製剤からの薬物放出、（２）吸収、および（３）排泄の一次速度定数である。即放性剤形については、薬物放出の速度定数ｋｒが吸収速度定数ｋａよりはるかに大きい。放出制御製剤については、その逆、すなわちｋｒ≪ｋａが真であり、したがって剤形からの薬物放出速度が、標的領域への薬物送達における律速段階である。
【００４９】
用語「徐放」および「持続放出」は、長期間、例えば１２時間以上にわたって、薬物の漸進的放出をもたらし、好ましくは、必ずというわけではないが長期にわたって実質的に定常状態の血中薬物レベルをもたらす薬物製剤を意味するように通常の意味で使用される。
【００５０】
本明細書では、用語「遅延放出」は、変化しないままで胃を通過し、小腸で溶解する医薬調製物を意味する。
【００５１】
本明細書では、「相乗効果」または「相乗効果の」は同義的に、２つの活性剤の相加効果より強いそれらの複合効果を意味する。相乗効果は、無効な用量の２つの活性剤を合わせて有効な効果を生じることによって実現することができる。相乗効果の尺度は、統計的有意性とは無関係である。
【図面の簡単な説明】
【００５２】
【図１】絶食ラットにおいて、４時間にわたる高脂肪食物の総消費量に及ぼすテレンゼピン（ＴＺＰ）の効果を示す図である。下記の実施例に記載されるように、４月齢のオスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（ｎ＝９匹〜１０匹／群）に、テレンゼピンを１．０ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、または１０．０ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内投与した。活性剤はすべて、遊離塩基の形で送達した。対照ラット（ＶＥＨ）には１５％のＤＭＳＯを投与した。＊は、ＶＥＨに対してｐ＜０．０５を示す。＊は、ＶＥＨに対してｐ＜０．０１を示す。
【図２】絶食ラットにおいて、４時間にわたる高脂肪食物の総消費量に及ぼすテレンゼピン（ＴＺＰ）単独、シタロプラム（ＣＩＴ）単独、およびテレンゼピンとシタロプラムの組合せの効果を示す図である。下記の実施例に記載されるように、３月齢のオスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（ｎ＝１０匹／群）に、テレンゼピン単独（３ｍｇ／ｋｇ）、シタロプラム単独（２５ｍｇ／ｋｇ）、または共投与のテレンゼピン（３ｍｇ／ｋｇ）とシタロプラム（２５ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与した。活性剤はすべて、遊離塩基の形で送達した。対照ラット（ＶＥＨ）には３７％のＤＭＳＯを投与した。＊は、ＶＥＨに対してｐ＜０．０５を示す。＊は、ＶＥＨに対してｐ＜０．００１を示す。「ａ」は、ＴＺＰに対してｐ＜０．０５を示す。「ｂ」は、ＣＩＴに対してｐ＜０．００１を示す。
【図３】絶食ラットにおいて、４時間にわたる高脂肪食物の総消費量に及ぼすテレンゼピン（ＴＺＰ）単独、セルトラリン（ＳＲＴ）単独、およびテレンゼピンとセルトラリンの組合せの効果を示す図である。下記の実施例に記載されるように、３月齢のオスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（ｎ＝１０匹／群）に、テレンゼピン単独（３ｍｇ／ｋｇ）、セルトラリン単独（１０ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇ）、または共投与のテレンゼピン（３ｍｇ／ｋｇ）とセルトラリン（１０ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与した。活性剤はすべて、遊離塩基の形で送達した。対照ラット（ＶＥＨ）には３７％のＤＭＳＯを投与した。＊は、ＶＥＨに対してｐ＜０．０５を示す。＊は、ＶＥＨに対してｐ＜０．００１を示す。「ａ」は、ＴＺＰに対してｐ＜０．００１を示す。「ｂ」は、ＴＺＰに対してｐ＜０．０５を示す。
【図４】絶食ラットにおいて、４時間にわたる高脂肪食物の総消費量に及ぼすテレンゼピン（ＴＺＰ）単独、シブトラミン（ＳＢＲ）単独、およびテレンゼピンとシブトラミンの組合せの効果を示す図である。下記の実施例に記載されるように、４月齢のオスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（ｎ＝１０匹／群）に、テレンゼピン単独（３０ｍｇ／ｋｇ）、シブトラミン単独（１．０ｍｇ／ｋｇ）、または共投与のテレンゼピン（３０ｍｇ／ｋｇ）とシブトラミン（１．０ｍｇ／ｋｇ）を経口投与した。活性剤はすべて、遊離塩基の形で送達した。対照ラット（ＶＥＨ）には１０％のＤＭＳＯを投与した。＊＊は、ＶＥＨに対してｐ＜０．０１を示す。「ａａ」は、ＳＢＲに対してｐ＜０．０１を示す。
【図５】絶食ラットにおいて、４時間にわたる高脂肪食物の総消費量に及ぼすテレンゼピン（ＴＺＰ）単独、ベンラファキシン（ＶＥＮ）単独、およびテレンゼピンとベンラファキシンの組合せの効果を示す図である。下記の実施例に記載されるように、２月／３月齢のオスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（ｎ＝１１匹／群）に、テレンゼピン単独（１ｍｇ／ｋｇまたは３ｍｇ／ｋｇ）、ベンラファキシン単独（３０ｍｇ／ｋｇ）、または共投与のテレンゼピン（１ｍｇ／ｋｇまたは３ｍｇ／ｋｇ）とベンラファキシン（３０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与した。活性剤はすべて、遊離塩基の形で送達した。対照ラット（ＶＥＨ）には３３％のＤＭＳＯを投与した。＊＊は、ＶＥＨに対してｐ＜０．００１を示す。「ａ」は、ＴＺＰに対してｐ＜０．０５を示す。「ａａ」は、ＴＺＰに対してｐ＜０．０１を示す。「ｂ」は、ＶＥＮに対してｐ＜０．０５を示す。「ｂｂ」は、ＶＥＮに対してｐ＜０．０１を示す。
【図６】絶食ラットにおいて、２４時間にわたる高脂肪食物の総消費量に及ぼすテレンゼピン（ＴＺＰ）の効果を示す図である。下記の実施例に記載されるように、４月齢のオスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（ｎ＝９匹〜１０匹／群）に、テレンゼピンを１．０ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、または１０．０ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内投与した。活性剤はすべて、遊離塩基の形で送達した。対照ラット（ＶＥＨ）には１５％のＤＭＳＯを投与した。＊は、ＶＥＨに対してｐ＜０．０５を示す。＊＊は、ＶＥＨに対してｐ＜０．０１を示す。
【図７】絶食ラットにおいて、２４時間にわたる高脂肪食物の総消費量に及ぼすテレンゼピン（ＴＺＰ）単独、シタロプラム（ＣＩＴ）単独、およびテレンゼピンとシタロプラムの組合せの効果を示す図である。下記の実施例に記載されるように、３月齢のオスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（ｎ＝１０匹／群）に、テレンゼピン単独（３ｍｇ／ｋｇ）、シタロプラム単独（２５ｍｇ／ｋｇ）、または共投与のテレンゼピン（３ｍｇ／ｋｇ）とシタロプラム（２５ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与した。活性剤はすべて、遊離塩基の形で送達した。対照ラット（ＶＥＨ）には３７％のＤＭＳＯを投与した。＊は、ＶＥＨに対してｐ＜０．０１を示す。＊＊は、ＶＥＨに対してｐ＜０．００１を示す。「ａ」は、ＴＺＰに対してｐ＜０．００１を示す。「ｂ」は、ＣＩＴに対してｐ＜０．００１を示す。
【図８】絶食ラットにおいて、２４時間にわたる高脂肪食物の総消費量に及ぼすテレンゼピン（ＴＺＰ）単独、セルトラリン（ＳＲＴ）単独、およびテレンゼピンとセルトラリンの組合せの効果を示す図である。下記の実施例に記載されるように、３月齢のオスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（ｎ＝１０匹／群）に、テレンゼピン単独（３ｍｇ／ｋｇ）、セルトラリン単独（１０ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇ）、または共投与のテレンゼピン（３ｍｇ／ｋｇ）とセルトラリン（１０ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与した。活性剤はすべて、遊離塩基の形で送達した。対照ラット（ＶＥＨ）には３７％のＤＭＳＯを投与した。＊は、ＶＥＨに対してｐ＜０．０１を示す。＊＊は、ＶＥＨに対してｐ＜０．００１を示す。「ａ」は、ＴＺＰに対してｐ＜０．０５を示す。「ａａ」は、ＴＺＰに対してｐ＜０．００１を示す。「ｂ」は、ＳＲＴに対してｐ＜０．００１を示す。
【図９】絶食ラットにおいて、２４時間にわたる高脂肪食物の総消費量に及ぼすテレンゼピン（ＴＺＰ）単独、シブトラミン（ＳＢＲ）単独、およびテレンゼピンとシブトラミンの組合せの効果を示す図である。下記の実施例に記載されるように、４月齢のオスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（ｎ＝１０匹／群）に、テレンゼピン単独（３０ｍｇ／ｋｇ）、シブトラミン単独（１．０ｍｇ／ｋｇ）、または共投与のテレンゼピン（３０ｍｇ／ｋｇ）とシブトラミン（１．０ｍｇ／ｋｇ）を経口投与した。活性剤はすべて、遊離塩基の形で送達した。対照ラット（ＶＥＨ）には１０％のＤＭＳＯを投与した。＊＊＊は、ＶＥＨに対してｐ＜０．００１を示す。「ａａａ」は、ＳＢＲに対してｐ＜０．００１を示す。
【図１０】絶食ラットにおいて、２４時間にわたる高脂肪食物の総消費量に及ぼすテレンゼピン（ＴＺＰ）単独、ベンラファキシン（ＶＥＮ）単独、およびテレンゼピンとベンラファキシンの組合せの効果を示す図である。下記の実施例に記載されるように、２月／３月齢のオスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（ｎ＝１１匹／群）に、テレンゼピン単独（１ｍｇ／ｋｇまたは３ｍｇ／ｋｇ）、ベンラファキシン単独（３０ｍｇ／ｋｇ）、または共投与のテレンゼピン（１ｍｇ／ｋｇまたは３ｍｇ／ｋｇ）とベンラファキシン（３０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与した。活性剤はすべて、遊離塩基の形で送達した。対照ラット（ＶＥＨ）には３３％のＤＭＳＯを投与した。＊＊は、ＶＥＨに対してｐ＜０．００１を示す。「ａ」は、ＴＺＰに対してｐ＜０．０５を示す。「ａａ」は、ＴＺＰに対してｐ＜０．０１を示す。「ｂ」は、ＶＥＮに対してｐ＜０．０５を示す。「ｂｂ」は、ＶＥＮに対してｐ＜０．０１を示す。
【図１１】高脂肪食を摂取しているラットの体重に及ぼすテレンゼピン（ＴＺＰ）、シタロプラム（ＣＩＴ）、およびテレンゼピンとシタロプラムの組合せの慢性投与の効果を示す図である。下記の実施例に記載されるように、約１５週齢のオスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（ｎ＝１０匹／群）に、テレンゼピン単独（３ｍｇ／ｋｇ）、シタロプラム単独（１５ｍｇ／ｋｇ）、または共投与のテレンゼピン（３ｍｇ／ｋｇ）とシタロプラム（１５ｍｇ／ｋｇ）を皮下注入した。活性剤はすべて、遊離塩基の形で送達した。対照ラット（ＶＥＨ）には１０％のＤＭＳＯを投与した。＊は、ＶＥＨに対してｐ＜０．０５を示す。＊＊は、ＶＥＨに対してｐ＜０．０１を示す。＊＊＊は、ＶＥＨに対してｐ＜０．００１を示す。「ａａ」は、ＣＩＴに対してｐ＜０．０１を示す。「ａａａ」は、ＣＩＴに対してｐ＜０．００１を示す。「ｂ」は、ＴＺＰに対してｐ＜０．０５を示す。斜線部分は治療間隔を示す。
【図１２】高脂肪食を摂取しているラットの体重に及ぼすテレンゼピン（ＴＺＰ）、セルトラリン（ＳＲＴ）、およびテレンゼピンとセルトラリンの組合せの慢性投与の効果を示す図である。下記の実施例に記載されるように、約１５週齢のオスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（ｎ＝１０匹／群）に、テレンゼピン単独（３ｍｇ／ｋｇ）、セルトラリン単独（１５ｍｇ／ｋｇ）、または共投与のテレンゼピン（３ｍｇ／ｋｇ）とセルトラリン（１５ｍｇ／ｋｇ）を皮下注入した。活性剤はすべて、遊離塩基の形で送達した。対照ラットには、１０％のＤＭＳＯ（ＶＥＨｌ）またはＮ−メチル−２−ピロリドン＋ＤＭＳＯ＋水（１：２：２）（「ＮＭＰ：ＤＭＳＯ：水」またはＶＥＨ２）を投与した。＊は、ＶＥＨに対してｐ＜０．０５を示す。＊＊は、ＶＥＨに対してｐ＜０．０１を示す。＊＊＊は、ＶＥＨに対してｐ＜０．００１を示す。「ａ」は、ＳＲＴに対してｐ＜０．０５を示す。「ａａ」は、ＳＲＴに対してｐ＜０．０１を示す。「ａａａ」は、ＳＲＴに対してｐ＜０．００１を示す。「ｂ」は、ＴＺＰに対してｐ＜０．０５を示す。「ｂｂ」は、ＴＺＰに対してｐ＜０．０１を示す。「ｂｂｂ」は、ＴＺＰに対してｐ＜０．００１を示す。斜線部分は治療間隔を示す。
【図１３】高脂肪食を摂取しているラットの体重に及ぼすテレンゼピン（ＴＺＰ）、シブトラミン（ＳＢＲ）、およびテレンゼピンとシブトラミンの組合せの慢性投与の効果を示す図である。下記の実施例に記載されるように、約１５週齢のオスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（ｎ＝１０匹／群）に、テレンゼピン単独（１．０ｍｇ／ｋｇ）、シブトラミン単独（０．３ｍｇ／ｋｇ）、または共投与のテレンゼピン（１．０ｍｇ／ｋｇ）とシブトラミン（０．３ｍｇ／ｋｇ）を経口投与した。活性剤はすべて、遊離塩基の形で送達した。対照ラット（ＶＥＨ）には水を投与した。＊は、ＶＥＨに対してｐ＜０．０５を示す。＊＊は、ＶＥＨに対してｐ＜０．０１を示す。「ａａ」は、ＳＢＲに対してｐ＜０．０５を示す。「ｂ」は、ＴＺＰに対してｐ＜０．０５を示す。斜線部分は治療間隔を示す。
【図１４】高脂肪食を摂取しているラットの体重に及ぼすテレンゼピン（ＴＺＰ）、ベンラファキシン（ＶＥＮ）、およびテレンゼピンとベンラファキシンの組合せの慢性投与の効果を示す図である。下記の実施例に記載されるように、約１５週齢のオスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（ｎ＝１０匹／群）に、テレンゼピン単独（３ｍｇ／ｋｇ）、ベンラファキシン単独（３０ｍｇ／ｋｇ）、または共投与のテレンゼピン（３ｍｇ／ｋｇ）とベンラファキシン（３０ｍｇ／ｋｇ）を皮下注入した。活性剤はすべて、遊離塩基の形で送達した。対照ラット（ＶＥＨ）には１０％のＤＭＳＯを投与した。＊は、ＶＥＨに対してｐ＜０．０５を示す。＊＊は、ＶＥＨに対してｐ＜０．０１を示す。＊＊＊は、ＶＥＨに対してｐ＜０．００１を示す。「ａ」は、ＶＥＮに対してｐ＜０．０５を示す。「ａａ」は、ＶＥＮに対してｐ＜０．０１を示す。「ａａａ」は、ＶＥＮに対してｐ＜０．００１を示す。「ｂ」は、ＴＺＰに対してｐ＜０．０５を示す。「ｂｂ」は、ＴＺＰに対してｐ＜０．０１を示す。「ｂｂｂ」は、ＴＺＰに対してｐ＜０．００１を示す。斜線部分は治療間隔を示す。
【図１５】高脂肪食を摂取しているラットの体重に及ぼすテレンゼピン（ＴＺＰ）、フェンテルミン（ＰＨＮ）、およびテレンゼピンとフェンテルミンの組合せの慢性投与の効果を示す図である。下記の実施例に記載されるように、約１５週齢のオスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（ｎ＝１０匹／群）に、テレンゼピン単独（０．３ｍｇ／ｋｇ）、フェンテルミン単独（４．０ｍｇ／ｋｇ）、または共投与のテレンゼピン（０．３ｍｇ／ｋｇ）とフェンテルミン（４．０ｍｇ／ｋｇ）を皮下注入した。活性剤はすべて、遊離塩基の形で送達した。対照ラット（ＶＥＨ）には生理食塩水を投与した。＊は、ＶＥＨに対してｐ＜０．０５を示す。＊＊は、ＶＥＨに対してｐ＜０．０１を示す。「ａ」は、ＰＨＮに対してｐ＜０．０５を示す。「ｂ」は、ＴＺＰに対してｐ＜０．０５を示す。斜線部分は治療間隔を示す。
【発明を実施するための形態】
【００５３】
１．序論
上述したように、ラットおよびマウスにおけるより早い段階の研究は、ピレンゼピンの全身投与では、いずれの行動効果も導き出すことができなかったこと（Ｒｏｇｏｚ，Ｚ．，Ｓｋｕｚａ，Ｇ．，Ｓｏｗｉｎｓｋａ，Ｈ．，Ｐｏｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｐｈａｒｍ．，１９８１年，３１巻，ｐ．６１５−２６を参照のこと）、およびピレンゼピンが、げっ歯類およびヒトを含めて、様々な種において顕著な血液脳関門透過性を示さないこと（Ｈａｍｍｅｒ，Ｒ．，Ｋｏｓｓ，Ｆ．Ｗ．，Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．，Ｓｕｐｐｌ，１９７９年，１４巻，５７号，ｐ．１−６；Ｂｙｍａｓｔｅｒ，Ｆ．Ｐ．ら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９９３年，２６７巻，１号，ｐ．１６−２４を参照のこと）を示した。驚くべきことに、刊行された文献に反して、本発明は、ピレンゼピンおよびテレンゼピンを含めて、Ｍ１Ｒ−選択的拮抗薬が、治療量で血液脳関門を通過することができ、したがって食欲抑制を含めて、有用な薬理作用を有することを実証する。さらに、以前の知識に反して、Ｍ１Ｒ−選択的拮抗薬は、２４時間の期間において所定の時刻に投与することなく、有効な効果を生じることができる。
【００５４】
本発明は、Ｍ１Ｒ−選択的拮抗薬とある種の他の治療剤を組み合わせ使用によって、肥満症の治療および体重減少の促進を含めて、薬剤用途に有利な予想外の相乗効果が生じることも実証する。
【００５５】
本発明は、過体重または肥満の個体において所望の体重減少を実現し、長期間にわたって体重減少の継続および体重維持を達成する有効な薬理学的治療を提供する。Ｍ１Ｒ−選択的拮抗薬の投与は、予想外に体重減少または体重増加の低減をもたらす。さらに、１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬およびＭ１Ｒ−選択的拮抗薬以外の１つまたは複数の抗うつ剤の共投与は、特に一般的に抗うつ薬の長期投与に伴う体重増加副作用を考えると、予想外にこれらのカテゴリーの薬物のいずれかを単独投与することによって達成されるより多い量の体重減少または体重増加の低減をもたらす（例えば、ＭａｓａｎｄおよびＧｕｐｔａ，Ａｎｎ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈ．１４巻，ｐ．１７５（２００２年）；ならびにＤｅｓｈｍｕｋｈおよびＦｒａｎｃｏ，Ｃｌｅｖｅ．Ｃｌｉｎ．Ｊ．Ｍｅｄ．７０巻，ｐ．６１４（２００３年））。いくつかの実施形態では、Ｍ１Ｒ−選択的拮抗薬は、抗肥満剤と共投与することができる。
【００５６】
２．肥満症の治療方法および／または体重減少の達成方法
ａ．治療に供する病態
本方法および組成物は、体重に関連する障害の治療に使用される。本方法および組成物によって治療可能な障害の一般カテゴリーの例としては、とりわけ望ましくないまたは過剰な体重を保持する肥満症、飽満感の欠如が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５７】
中枢神経系におけるムスカリン性受容体に対するアセチルコリンの作用は、認知、洞察、覚醒、情動、感覚運動ゲーティング、および反射的運動と定方向運動を含めて、多様な行動に影響を及ぼす（Ｂｙｍａｓｔｅｒら，Ｃｕｒｒ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ ＣＮＳ Ｎｅｕｒｏｌ Ｄｉｓｏｒｄ（２００２年）１巻，ｐ．１６３−１８１）。ムスカリン性受容体は、コリン作動性ニューロンとの相互作用によるだけでなく、前脳／中脳のドーパミン作動性、ＧＡＢＡ作動性およびグルタミン酸作動性ニューロンの活性の調節によっても、これらの機能に影響を及ぼす。神経局在化および微小透析の研究によって、ムスカリン性受容体およびその作動薬または拮抗薬はこれらの系に影響を及ぼし、調節の方向性（興奮／抑制）は特定の受容体サブタイプに依存することが確認された。具体的には、Ｍ１／Ｍ４を好む拮抗薬であるピレンゼピンの局所微量注射によって、線条体においてドーパミン流出の低減が起こる（Ｓｍｏｌｄｅｒｓら，Ｊ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ（１９９７年）６８巻，ｐ．１９４２−１９４８）。同様に、中脳に直接注入すると、Ｍ１／Ｍ４受容体を好む拮抗薬であるテレンゼピンは、ＧＡＢＡ流出の低減を引き起こす（Ｓｍｏｌｄｅｒｓら，１９９７年、上述）。同様に、スコポラミンなどの非サブタイプ選択的拮抗薬は、前脳においてアセチルコリンレベルの上昇を引き起こす（Ｉｚｕｒｉｅｔａ−Ｓａｎｃｈｅｚら，Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（２０００年）３９９巻，ｐ．１５１−１６０）。
【００５８】
満足不可能性および強迫的過食を含めて、依存性の障害に関して、中脳辺縁系ドーパミン回路は、嗜癖行動の形成および永続化において重要な役割を果たすと思われる（ＢｅｒｒｉｄｇｅおよびＲｏｂｉｎｓｏｎ，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ Ｒｅｖ（１９９８年）２８巻，ｐ．３０９−３６９；Ｃｒｅｓｐｏら，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ（２００６年）２６巻，ｐ．６００４−６０１０；Ｄｉ ＣｈｉａｒａおよびＩｍｐｅｒａｔｏ，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｄ ＵＳＡ（１９８８年）８５巻，ｐ．５２７４−５２７８；ＨｅｒｎａｎｄｅｚおよびＨｏｅｂｄ，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ（１９８８年）４２巻，ｐ．１７０５−１７１２）．げっ歯類を用いた研究から、線条体における特定の構造である側坐核（ＮＡｃ）が報酬および嫌悪の制御に関与することが明らかである。ＮＡｃは、内側腹側線条体に存在し、さらにシェル、コア、および吻極のサブ領域に分解することができる（ＺａｈｍおよびＢｒｏｇ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（１９９２年）５０巻，ｐ．７５１−７６７）。
【００５９】
ラットは、ドーパミン作動薬をＮＡｃに自己投与し（Ｈｏｅｂｅｌら，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ （Ｂｅｒｌ）（１９８３年）８１巻，ｐ．１５８−１６３）、ヒトにおいて乱用および習慣性を引き起こすことが知られている多数の薬物は、ＮＡｃにおいて細胞外ドーパミンレベルを上昇させることがわかっている（Ｄｉ ＣｈｉａｒａおよびＩｍｐｅｒａｔｏ，１９８８年，上述；ＨｅｒｎａｎｄｅｚおよびＨｏｅｂｅｌ，１９８８年，上述；Ｒａｄａら，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｅｈａｖ（１９９６年）５３巻，ｐ．８０９−８１６）。逆に、側坐核における細胞外ドーパミンの低減は、モルヒネ誘導性およびニコチン誘導性離脱中の嫌悪に随伴することが観察されている（ＡｃｑｕａｓおよびＤｉ Ｃｈｉａｒａ，（１９９２年）Ｊ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ ５８巻，ｐ．１６２０−１６２５；Ｄｉａｎａら，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ（１９９５年）２７２巻，ｐ．７８１−７８５；Ｐｏｔｈｏｓら，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ（１９９１年）５６６巻，ｐ．３４８−３５０；Ｒａｄａら，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ （Ｂｅｒｌ）（２００１年）１５７巻，ｐ．１０５−１１０）。ドーパミンの効果は、受容体サブタイプＤｌおよびＤ２によって媒介されるようである。ドーパミンＤｌまたはＤ２作動薬をＮＡｃのコアではなくシェルに注射すると、コカインを求めてレバーを押すようオペラント条件付けされたが、次いでコカインを生理食塩水に置換することによってその行動を消去されたラットにおいて、薬物探索行動を復活させることがわかっている（Ｓｃｈｍｉｄｔら，Ｅｕｒ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ（２００６年）２３巻，ｐ．２１９−２２８）。
【００６０】
ＮＡｃ内では、コリン作動性とドーパミン作動性の回路は薬理学的に逆のあるようである。アトロピン（非特異的ムスカリン拮抗薬）またはメカミルアミン（非特異的ニコチン拮抗薬）の局所側坐核内投与は、オピオイド強化の獲得を遮断することが報告されている（Ｃｒｅｓｐｏら、２００６年，上述）が、モルヒネはＮＡｃにおいてアセチルコリンレベルを低減し（Ｆｉｓｅｒｏｖａら，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ （Ｂｅｒｌ）（１９９９年）１４２巻，ｐ．８５−９４；Ｒａｄａら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９１年）３０巻，ｐ．１１３３−１１３６）、ナロキソン誘導性オピオイド離脱はアセチルコリンレベルを上昇させる（Ｆｉｓｅｒｏｖａら，１９９９年，上述；Ｒａｄａら，１９９１年，上述；Ｒａｄａら，１９９６年，上述）。同様の現象が、ニコチン依存性ラットにおけるメカミルアミン誘導性離脱に関連して観察されている（Ｒａｄａら，２００１年，上述）。ＡＣｈの上昇と不快状態の広範な一般的関連性を支持するものとして、ＡＣｈは、条件付け味覚嫌悪（Ｍａｒｋら，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ（１９９５年）６８８巻，ｐ．１８４−１８８）、脳刺激嫌悪（ＲａｄａおよびＨｏｅｂｅｌ，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ（２００１年）８８８巻，ｐ．６０−６５）、およびジアゼパムからの離脱（ＲａｄａおよびＨｏｅｂｅｌ、Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（２００５年）５０８巻，ｐ．１３１−１３８）、アルコール（Ｒａｄａら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｅｈａｖ（２００４年）７９巻，ｐ．５９９−６０５）または砂糖からの離脱（Ｃｏｌａｎｔｕｏｎｉら，Ｏｂｅｓ Ｒｅｓ（２００２年）１０巻，ｐ．４７８−４８８）によって、ＮＡｃにおいて放出される。したがって、コリン作動性伝達の減衰は、嗜癖および習慣性の障害の治療の治療上魅力的な手法である。このような障害は、スクロース離脱に関する知見が例示するように、純粋に薬理学的である必要はない。
【００６１】
したがって、優先的にＭ１ムスカリン性受容体を調節する能力を有する化合物の神経精神医学での用途は広範囲である。したがって、本方法は、障害のあるｉ）認知処理、ｉｉ）情動処理、および／またはｉｉｉ）欲求動機付けによって生ずる病態を含めて、種々の病態を治療する際に使用（適用）される＠＠〜に使用される。これらのカテゴリー内の病態としては、肥満症または過剰および／もしくは望ましくない体脂肪の保持を生じる衝動制御障害および食欲障害が挙げられる。
【００６２】
したがって、本方法および組成物は、肥満症を治療し、食欲を抑制し、望ましい体重減少を促進し、所望の体重の維持を助長し、望ましくない体重増加を予防または低減する際に使用される。
【００６３】
ｂ．薬理作用剤
本方法および組成物で使用する薬理作用剤には、下記に詳細に記載される１つまたは複数の活性剤が、その任意の医薬として許容できる塩、プロドラッグ、ラセミ混合物、配座および／または光学異性体、結晶多形、ならびに同位体を含む任意の医薬として許容できる形で含まれる。
【００６４】
ｉ．選択的ムスカリン性受容体Ｍ１拮抗薬
本方法は、肥満症を治療し、体重減少および食欲抑制を促進することを必要とする個体に、治療量の１つまたは複数の選択的ムスカリン性受容体Ｍ１拮抗薬を投与することによって、肥満症を治療し、体重減少および食欲抑制を促進する。ムスカリン拮抗薬は、参照により本明細書に組み込まれる上述のＧｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓの第７章に概説されている。選択的ムスカリン性受容体Ｍ１拮抗薬としては、例えばピレンゼピンおよびテレンゼピンが挙げられる。これらの構造を下記に示す。
【００６５】
【化２】
ピレンゼピン（５，１１−ジヒドロ−ｌｌ−［（４−メチル−ｌ−ピペラジニル）アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［ｌ，４］ベンゾジアゼピン−６−オン）は、Ａｚｕｐｈａｒｍａ（ドイツ シュツットガルト（Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ））、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ（ドイツ インゲルハイム（Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）；Ｇａｓｔｒｏｚｅｐｉｎ（登録商標）として販売）、Ｄｏｌｏｒｇｉｅｔ（ドイツ ボン（Ｂｏｎｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ））を含めて、複数の製薬会社によって、ピレンゼピン二塩酸塩として製造および販売されている。ピレンゼピンは、約５０ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日、例えば約１００〜１５０ｍｇ／日、または５０、１００、１５０、もしくは２００ｍｇ／日の用量で投与することができる。あるいは、ピレンゼピンは、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、通常約０．７ｍｇ／ｋｇ／日〜約５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与することができる。ピレンゼピンの類似体も、本方法を実施する際に使用される。ピレンゼピンの化学的類似体は、例えば米国特許第３，６６０，３８０号；第３，７４３，７３４号；および第５，３２４，８３２号に開示され、それぞれの開示は、全ての目的で参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。さらに、ピレンゼピンの用法は、例えば米国特許第５，６６８，１５５号に開示される。
【００６６】
テレンゼピン（４，９−ジヒドロ−３−メチル−４−［（４−メチル−ｌ−ピペラジニル）アセチル］−１０Ｈ−チエノ［３，４−ｂ］［ｌ，５］ベンゾジアゼピン−１０−オン）は、例えばＴｏｃｒｉｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（米国ミズーリ州エリスビィル（Ｅｌｌｉｓｖｉｌｌｅ，ＭＯ））およびＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｉｎｃ．（米国ミズーリ州セントルイス（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ））からテレンゼピン二塩酸塩として市販されている。さらに、テレンゼピンの合成は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第４，３８１，３０１号に開示される。テレンゼピンは、約０．５ｍｇ／日〜約１０ｍｇ／日、例えば約１〜５ｍｇ／日、または０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０ｍｇ／日の用量で投与することができる。テレンゼピンの類似体も、本方法を実施する際に使用される。テレンゼピンの化学的類似体およびエナンチオマーは、例えば米国特許第３，９５３，４３０号；第４，１６８，２６９号；第４，１７２，８３１号；第４，３８１，３０１号；第５，１４０，０２５号、および第５，３２４，８３２号に開示され、それぞれの開示は、全ての目的で参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００６７】
いくつかの実施形態では、テレンゼピンの（＋）および（−）エナンチオマーの混合物を含有するラセミ体調製物が投与される。いくつかの実施形態では、テレンゼピンの（＋）または（−）エナンチオマーが投与される。テレンゼピンは、３５．５ｋｃａｌ／ｍｏｌの活性化障壁によって分離される２つの異なるキラル状態で存在する（Ｅｖｅｌｅｉｇｈら，ＭｏＩ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（１９８９年）３５巻，ｐ．４７７−４８３；およびＳｃｈｕｄｔら，Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（１９８９年）１６５巻，ｐ．８７−９６）。（＋）型のテレンゼピンは、強力な抗ムスカリン様活性を有するが、（−）型はかなり活性が低い。テレンゼピンの選択性は、様々な解剖学的部位で異なるようであり、皮質受容体には、（＋）型は（−）異性体に比べて、４００倍有効であり；心臓の受容体には、選択性は低く、（＋）型は（−）型より５０倍強力である（Ｅｖｅｌｅｉｇｈら，上述）。２つの型は、ゆっくり、かつ半減時間約２００時間、９０度で相互変換する（Ｅｖｅｌｅｉｇｈら，上述）。複数の研究では、２つの型が異なる活性を有すると主張されている（Ｅｌｔｚｅ，Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（１９９０年）１８０巻，ｐ．１６１−１６８；Ｅｖｅｌｅｉｇｈら，上述；Ｆｅｉｆｅｌら，Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（１９９１年）１９５巻，ｐ．１１５−１２３；Ｋｉｌｉａｎら，Ａｇｅｎｔｓ Ａｃｔｉｏｎｓ Ｓｕｐｐｌ ３４巻，ｐ．１３１−１４７；Ｓｃｈｕｄｔら，上述）。
【００６８】
ｉｉ．抗うつ薬
本発明で使用するためのＭ１Ｒ−選択的拮抗薬ではない抗うつ剤は、その作用機序によっては限定されず、どのクラスの抗うつ薬でも適用可能である。例えば、三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）およびその類似体、セロトニン再取り込み阻害薬、モノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）、セロトニン作動薬およびそのプロドラッグ、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、ドーパミン再取り込み阻害薬、およびセロトニン再取り込み促進薬はすべて、１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬と組み合わせて投与することができる。セロトニン再取り込み阻害薬としては、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）とセロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）が挙げられる。ノルエピネフリン再取り込み阻害薬としては、特異的ノルエピネフリン再取り込み阻害薬と混合ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害薬（ＮＤＲＩ）が挙げられる。セロトニン−ノルエピネフリン−ドーパミンまたは「三元再取り込み阻害薬」も本発明で使用される。他のカテゴリーの抗うつ薬、例えば四環系抗うつ薬であるマプロチリンもしくはミアンセリン、または作用剤であるトラゾドン、ネファゾドン、もしくははブスピロン；副腎皮質刺激ホルモン放出因子受容体１（ＣＲＦｌ）拮抗薬、ならびにアモキサピン、クロザピン、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、およびアリピプラゾールを含めて、精神病もしくはは双極性障害の状況で活性を有することが発見された化合物も使用することができる。
【００６９】
本発明で使用するための三環系抗うつ薬としては、アミネプチン、アミトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、ドチエピン、イミプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、トリミプラミン、アモキサピン、および筋弛緩薬であるシクロベンザプリンが挙げられる。他の記載していない三環系抗うつ薬およびその類似体も使用するができる。
【００７０】
一実施形態では、有効量の１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬を、有効量の選択的セロトニン再取り込み阻害薬と共投与する。選択的セロトニン再取り込み阻害薬としては、例えばシタロプラム、エシタロプラム、フルオキセチン（ラセミ体または光学異性体）、フルボキサミン、パロキセチン、およびセルトラリン（およびそのＳ−エナンチオマー、Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標））が挙げられるが、記載していないＳＳＲＩも適用可能である。一実施形態では、シタロプラム（またはエシタロプラム）を、１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬と共投与する。一実施形態では、有効量のフルオキセチン（ラセミ体または光学異性体）を共投与する。一実施形態では、有効量のフルボキサミンを共投与する。一実施形態では、有効量のセルトラリン（またはそのＳ−エナンチオマー、Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標））を共投与する。一実施形態では、有効量のパロキセチンを共投与する。一実施形態では、有効量のデュロキセチンを共投与する。
【００７１】
一実施形態では、有効量の１つまたは複数のセロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害薬を、１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬と共投与する。セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害薬としては，例えばミルナシプラン、ミルタザピン、ベンラファキシン（ラセミ体または光学異性体）、デュロキセチン、（−）ｌ−（１−ジメチルアミノメチル−５−メトキシベンゾ−シクロブタン−１−イル）シクロヘキサノール（Ｓ３３００５）、ＤＶＳ−２３３（デスベンラファキシン）、ＤＶＳ−２３３ ＳＲ、およびシブトラミンが挙げられるが、記載していないＳＮＲＩも使用される。ミルタザピンの作用機序は、その明らかなセロトニン作動性とノルアドレナリン作動性の二様性作用のため、他のＳＮＲＩの作用機序と異なる可能性があるが、本明細書ではＳＮＲＩクラスの抗うつ薬の一メンバーと見なされる。一実施形態では、有効量のベンラファキシン（ラセミ体または光学異性体）を共投与する。一実施形態では、有効量のデスベンラファキシンを共投与する。一実施形態では、有効量のシブトラミンを共投与する。一実施形態では、有効量のデュロキセチンを共投与する。一実施形態では、有効量のミルナシプランを共投与する。一実施形態では、有効量のミルタザピンを共投与する。
【００７２】
他の実施形態では、有効量の１つまたは複数の選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害薬を１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬と共投与する。選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害薬としては、例えばレボキセチンおよびアトモキセチンが挙げられる。
【００７３】
一実施形態では、有効量の１つまたは複数のノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害薬を、１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬と共投与する。ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害薬としては、例えばアミネプチン、モダフィニル、ＧＷ３５３１６２、およびブプロピオンが挙げられる。ブプロピオンの場合、代謝物はノルアドレナリン作動性再取り込み遮断の原因になると思われる。一実施形態では、有効量のブプロピオンを共投与する。
【００７４】
一実施形態では、有効量の１つまたは複数の三元（セロトニン−ノルエピネフリン−ドーパミン）再取り込み阻害薬を、１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬と共投与する。三元再取り込み阻害薬としては、例えばインダトラリン、ＳＥＰ−２２５２８９、ＤＯＶ ２１６，３０３、および（＋）−ｌ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ−［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（ＤＯＶ ２１，９４７）が挙げられる。
【００７５】
本発明で使用するためのモノアミンオキシダーゼ阻害薬としては、ベフロキサトン、ブロファロミン、デプレニル、イソカルボキサジド、モクロベミド、パルギリン、フェネルジン、セレギリン、およびトラニルシプロミンと、それらの持続性送達および経皮送達の形が挙げられる。
【００７６】
Ｍ１Ｒ−選択的拮抗薬と共投与することができる抗うつ薬としては、マプロチリン、チアネプチン、ネファゾドン、およびトラゾドンが挙げられる。
【００７７】
抗うつ薬の適切な投与量は、様々な要因の中でもとりわけ、組成物の選択された投与経路および製剤に依存する。例えば、三環系抗うつ薬は、約２５ｍｇ／日〜約６００ｍｇ／日の用量、通常約７５ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日の用量で投与される。
【００７８】
セロトニン−再取り込み阻害薬は、約５ｍｇ／日〜約４００ｍｇ／日の用量で投与され、通常約２０ｍｇ／日〜約２５０ｍｇ／日で投与される。特に、本方法を実施する際に、ベンラファキシン（ラセミ体または光学異性体）は、１回の投与当たり約９ｍｇ〜約２２５ｍｇで投与することができ、通常１回の投与当たり約３７．５ｍｇ、７５ｍｇ、１５０ｍｇ、または２２５ｍｇで投与する。ベンラファキシンは、典型的には約２５ｍｇ／日〜５５０ｍｇ／日，通常約３７．５ｍｇ／日〜３７５ｍｇ／日、より典型的には約７５ｍｇ／日−２２５ｍｇ／日、最も典型的には約３７．５ｍｇ／日、７５ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、２２５ｍｇ／日、または３００ｍｇ／日で投与される。個々の患者に応じて、１日のベンラファキシン投与量を分割し、１日１回、２回、３回、４回以上で投与することができる。デスベンラファキシンは、約５０ｍｇ／日〜６００ｍｇ／日、例えば約５０ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、４００ｍｇ／日、または６００ｍｇ／日の用量で投与することができる。セルトラリン（またはそのＳ−エナンチオマー、Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標））は、約５０ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日、通常約１００ｍｇ／日〜１５０ｍｇ／日の用量で投与することができる。フルオキセチン（ラセミ体または光学異性体）は、約５ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日、通常約２０ｍｇ／日〜４０ｍｇ／日の用量で投与することができる。フルボキサミンは、約５０ｍｇ／日〜３００ｍｇ／日、通常約１００ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日の用量で投与することができる。パロキセチンは、約１０ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日、通常約２０ｍｇ／日〜４０ｍｇ／日の用量で投与することができる。
【００７９】
本方法を実施する際に、シタロプラム（またはエシタロプラム）を、約５ｍｇ／日〜６０ｍｇ／日、好ましくは約１０ｍｇ／日、２０ｍｇ／日、または３０ｍｇ／日で投与することができる。通常、シタロプラムは、１日１回、例えば午前または午後に投与される。しかし、投与量のシタロプラムを１日２回以上で投与される患者もいる。ミルタザピンは、約５ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日、例えば約７．５ｍｇ／日、１５ｍｇ／日、３０ｍｇ／日、４５ｍｇ／日、または９０ｍｇ／日の用量で投与することができる。ミルナシプランは、約２５ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日、例えば約２５ｍｇ／日、５０ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、または２００ｍｇ／日の用量で投与することができる。
【００８０】
ブプロピオン、ネファゾドン、およびトラゾドンを含めて、非典型的な抗うつ薬は、約５０ｍｇ／日〜６００ｍｇ／日、通常約１５０ｍｇ／日〜４００ｍｇ／日の用量で投与される。ブプロピオンは、約２５ｍｇ／日〜３００ｍｇ／日、例えば約２５ｍｇ／日、５０ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、３００ｍｇ／日の用量で投与することができる。モノアミンオキシダーゼ阻害薬は、典型的には約５ｍｇ／日〜９０ｍｇ／日、通常約１０ｍｇ／日〜６０ｍｇ／日の用量で投与される。
【００８１】
ｉｉｉ．抗肥満剤
本発明は、有効量の１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬を１つまたは複数の抗肥満剤と組み合わせて投与することも企図する。さらに、本発明は、有効量の１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬と１つまたは複数の抗うつ薬の組合せを、さらに１つまたは複数の抗肥満剤と任意選択で組み合わせて投与することを企図する。（ｉ）１つもしくは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬と組み合わせた、または（ｉｉ）さらにＭ１Ｒ−選択的拮抗薬と抗うつ薬の組合せと組み合わせた使用に適した抗肥満剤としては、例えば食欲減退薬、ドーパミン作動薬、Ｈ３−ヒスタミン拮抗薬、５−ＨＴ２ｃ受容体作動薬、β−３アドレナリン受容体作動薬、コレシストキニン作動薬、抗てんかん剤、レプチン、レプチン類似体およびレプチン受容体作動薬、ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）受容体拮抗薬およびモジュレーター、ペプチド−ＹＹ（ＰＹＹ）受容体作動薬、毛様体神経栄養因子、甲状腺ホルモン受容体−β作動薬、カンナビノイドＣＢｌ受容体拮抗薬、メラニン凝集ホルモン受容体拮抗薬、膵および胃液リパーゼ阻害薬、メラノコルチン−４受容体作動薬、およびそれらの組合せが挙げられる。
【００８２】
食欲減退薬としては、例えばアンフェタミン、メタンフェタミン、デキストロアンフェタミン、フェンテルミン、ベンズフェタミン、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、ジエチルプロピオン、マジンドール、フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、フェニルプロパノールアミン、エフェドラなどが挙げられる。食欲減退薬は交感神経刺激アミンとすることができる。
【００８３】
ドーパミン作動薬としては、例えばＥＲ−２３０、ドプレキシン、メシル酸ブロモクリプチンなどが挙げられる。
【００８４】
Ｈ３−ヒスタミン拮抗薬としては、例えばイムペンタミン、チオペラミド、シプロキシファン、クロベンプロピット、ＧＴ−２３３１、ＧＴ−２３９４、Ａ−３３１４４０などが挙げられる。
【００８５】
５−ＨＴ２ｃ受容体作動薬としては、例えば１−（ｍ−クロロフェニル）ピペラジン（ｍ−ＣＰＰ）、ミルタザピン、ＡＰＤ−３５６（ロルカセリン）、ＳＣＡ−１３６（バビカセリン）、ＯＲＧ−１２９６２、ＯＲＧ−３７６８４、ＯＲＧ−３６２６２、ＯＲＧ−８４８４、Ｒｏ−６０−１７５、Ｒｏ−６０−０３３２、ＶＥＲ−３３２３、ＶＥＲ−５５９３、ＶＥＲ−５３８４、ＶＥＲ−８７７５、ＬＹ−４４８１００、ＷＡＹ−１６１５０３、ＷＡＹ−４７０、ＷＡＹ−１６３９０９、ＭＫ−２１２、ＢＶＴ．９３３、ＹＭ−３４８、ＩＬ−６３９、ＩＫ−２６４、ＡＴＨ−８８６５１、ＡＴＨＸ−１０５などが挙げられる（例えば、Ｎｉｌｓｓｏｎ ＢＭ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６年，４９巻，ｐ．４０２３−４０３４を参照のこと）。
【００８６】
β−３アドレナリン受容体作動薬としては、例えばＬ−７９６５６８、ＣＧＰ １２１７７、ＢＲＬ−２８４１０、ＳＲ−５８６１１Ａ、ＩＣＩ−１９８１５７、ＺＤ−２０７９、ＢＭＳ−１９４４４９、ＢＲＬ−３７３４４、ＣＰ−３３１６７９、ＣＰ−３３１６４８、ＣＰ−１１４２７１、Ｌ−７５０３５５、ＢＭＳ−１８７４１３、ＳＲ−５９０６２Ａ、ＢＭＳ−２１０２８５、ＬＹ−３７７６０４、ＳＷＲ−０３４２ＳＡ、ＡＺ−４０１４０、ＳＢ−２２６５５２、Ｄ−７１１４、ＢＲＬ−３５１３５、ＦＲ−１４９１７５、ＢＲＬ−２６８３０Ａ、ＣＬ−３１６２４３、ＡＪ−９６７７、ＧＷ−４２７３５３、Ｎ−５９８４、ＧＷ−２６９６などが挙げられる。
【００８７】
コレシストキニン作動薬としては、例えばＳＲ−１４６１３１、ＳＳＲ−１２５１８０、ＢＰ−３．２００、Ａ−７１６２３、Ａ−７１３７８、ＦＰＬ−１５８４９、ＧＩ−２４８５７３、ＧＷ−７１７８、ＧＩ−１８１７７１、ＧＷ−７８５４、ＧＷ−５８２３などが挙げられる。
【００８８】
膵および胃液リパーゼ阻害薬としては、例えばオルリスタット、セチリスタット（ＡＴＬ−９６２）などが挙げられる。
【００８９】
抗てんかん剤としては、例えばトピラメート、ゾニサミドなどが挙げられる。
【００９０】
有用な他の抗肥満剤としては、レプチン、レプチン類似体、およびレプチン受容体作動薬（ＬＹ−３５５１０１などを含む）、ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）受容体拮抗薬およびモジュレーター（ＳＲ−１２０８１９−Ａ、ＰＤ−１６０１７０、ＮＧＤ−９５−１、ＢＩＢＰ−３２２６、１２２９−Ｕ−９１、ＣＧＰ−７１６８３、ＢＩＢＯ−３３０４、ＣＰ−６７１９０６−０１、Ｊ−１１５８１４などを含む）、ペプチド−ＹＹ（ＰＹＹ）受容体作動薬（ＰＹＹ（３−３６）などを含む）、毛様体神経栄養因子（アクソカインなどを含む）、甲状腺ホルモン受容体−β作動薬（ＫＢ−１４１、ＧＣ−Ｉ、ＧＣ−２４、ＧＢ９８／２８４４２５などを含む）、カンナビノイドＣＢｌ受容体拮抗薬（リモナバン、ＳＲ１４７７７８、ＳＬＶ ３１９などを含む（例えば、Ａｎｔｅｌ Ｊら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６年，４９巻，ｐ．４００８−４０１６を参照のこと））、メラニン凝集ホルモン受容体拮抗薬 （ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ８０３４３０Ｘ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ８５６４６４、ＳＮＡＰ−７９４１、Ｔ−２２６２９６などを含む（例えば、Ｈａｎｄｌｏｎ ＡＬおよびＺｈｏｕ Ｈ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６年，４９巻，ｐ．４０１７−４０２２を参照のこと））、メラノコルチン−４受容体作動薬（ＰＴ−１５、Ｒｏ２７−３２２５、ＴＨＩＱ、ＮＢＩ ５５８８６、ＮＢＩ ５６２９７、ＮＢＩ ５６４５３、ＮＢＩ ５８７０２、ＮＢＩ ５８７０４、ＭＢ２４３などを含む（例えば、Ｎａｒｇｕｎｄ ＲＰら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６年，４９巻，ｐ．４０３５−４０４３を参照のこと））、およびそれらの組合せが挙げられる。
【００９１】
ｉｖ．薬理作用剤の組合せ
いくつかの実施形態では、１つもしくは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬を、Ｍ１Ｒ−選択的拮抗薬ではない１つもしくは複数の抗うつ薬と共投与または同時製剤する。いくつかの実施形態では、１つもしくは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬を、１つもしくは複数の抗肥満剤と共投与または共製剤する。いくつかの実施形態では、１つもしくは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬を、Ｍ１Ｒ−選択的拮抗薬ではない１つもしくは複数の抗うつ薬、および１つもしくは複数の抗肥満剤と共投与または共製剤する。Ｍ１Ｒ−選択的拮抗薬、抗うつ薬、および抗肥満剤は上述する通りである。
【００９２】
ｖ．異性体
治療剤のすべての配座異性体（例えば、シスおよびトランス異性体）、ならびにすべての光学異性体（例えば、エナンチオマーおよびジアステレオマー）、このような異性体のラセミ体、ジアステレオマー、および他の混合物、ならびに溶媒和物、水和物、異種同形物、同質多形、および互変異性体は、本発明の範囲内である。
【００９３】
ｖｉ．同位体
本発明は、１つまたは複数の原子が特定の原子質量または質量数を有する１つまたは複数の原子で置換されている治療剤の同位体標識体も包含する。治療剤およびそのプロドラッグの同位体標識体、ならびに治療剤およびそのプロドラッグの同位体標識した医薬として許容できる塩は、本発明の範囲内である。ある種の状況では、重水素（２Ｈ）などのより重い同位体による置換によって、インビボ半減期の延長または必要用量の低減など治療上の利点をもたらす代謝安定性を増大させることができる。本発明の治療剤およびそのプロドラッグの同位体標識体は、一般に当業者に知られている方法に従って、非同位体標識試薬を同位体標識試薬に置換することによって調製することができる。
【００９４】
ｃ．投与
ｉ．投与期間
通常、１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬は、長期間にわたって個体に投与される。本方法は、少なくとも２０日、いくつかの実施形態では少なくとも４０日、６０日、８０日、または１００日、またいくつかの実施形態では少なくとも１５０日、２００日、２５０日、３００日、３５０日、１年以上実施することができる。本治療方法を、１年より長期間、例えば少なくとも４００日、４５０日、５００日、５５０日、６００日、６５０日、７００日、８００日、９００日、１０００日受ける個体もいる。しかし、個体は、本方法での２年、３年、４年以上の治療に成功することができる。
【００９５】
通常、本発明に従って治療された対象は、治療の約５０日〜７０日後に少なくとも約５ポンド〜１５ポンド、治療の約９０日〜１５０日後に少なくとも約１０ポンド〜２５ポンド、また治療の約２００日〜４００日後に少なくとも約１５ポンド〜４５ポンド減量することができる。通常は、本発明に従って治療された個体は、治療計画を１００日、１５０日、２００日、２５０日、３００日、３５０日、４００日、４５０日、５００日、５５０日、６００日、７００日、８００日、９００日、１０００日以上実施することによって、個体のベースライン体重の少なくとも約５％、より一般には少なくとも約１０％、１５％、または２０％を減量することができ、この所望の体重減少を安定に維持することができる。重要なことには、有効量の１つまたは複数の抗うつ薬を長期間にわたって投与することによって、長期間の治療を通して安定な体重状態が助長され、望ましくない体重増加が予防される。本発明の併用治療は、肥満および過体重の個体に特に適切であるが、減量を望み、安定な体重を維持し、または望ましくない体重増加を予防するいずれの個体にも投与することができる。
【００９６】
ｉｉ．スケジューリング
一般に、本方法を実施する際に、有効量の１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬を単独投与し、あるいは１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬以外の抗うつ薬と共投与する。いくつかの実施形態では、有効量の１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬を、１つまたは複数の抗肥満剤と共投与する。いくつかの実施形態では、有効量の１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬を、１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬以外の抗うつ薬および１つまたは複数の抗肥満剤と共投与する。共投与される薬理作用剤は、一緒にまたは別々に、同時にまたは異なる時間に投与することができる。投与する時、Ｍ１Ｒ−選択的拮抗薬、抗うつ薬、および抗肥満剤は独立に、必要に応じて１日１回、２回、３回、４回以上、またはそれほど頻繁でなく投与することができる。好ましくは、投与する薬理作用剤を胃日１回投与する。好ましくは、投与する活性剤を、同時１回または複数回、例えば混合物として投与する。薬理作用剤の１つまたは複数を徐放性製剤として投与することができる。
【００９７】
ある患者らについては、治療の開始から、１つもしくは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬、次いで１つもしくは複数の抗うつ薬、および／または１つもしくは複数の抗肥満剤を同時に投与して、本方法を実施する。ある患者らについては、まず１つもしくは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬を投与し、次いで１つもしくは複数の抗うつ薬および／または１つもしくは複数の抗肥満剤を続いて共投与することによって、本方法を実施する。１つもしくは複数の抗うつ薬および／または１つもしくは複数の抗肥満剤の投与を開始する前に、３日、５日、７日、１０日、１４日、２０日、または３０日の間、最初に患者に１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬を単独投与することができる。
【００９８】
体重減少の助長または食欲の抑制の目的で投与する場合、１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬を単独または組み合わせて投与して、予防的には望ましくない体重増加を予防し、または安定な体重を維持し、あるいは治療的には所望の体重減少を実現し、このような体重減少を維持することができる。
【００９９】
ｉｉｉ．投与経路
したがって、１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬の単独投与、あるいは１つもしくは複数の抗うつ薬および／または１つもしくは複数の抗肥満剤と組み合わせた投与は、経口、口腔内；静脈内、皮内、皮下、筋肉内、経皮、経粘膜、鼻腔内を含めて、非経口などの投与を含めて、様々な方法で実現することができる。１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬を１つもしくは複数の抗うつ薬および／または１つもしくは複数の抗肥満剤と共投与する場合、同じまたは異なる投与経路で投与することができる。
【０１００】
いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬を単独または組み合わせて、全身投与ではなく、例えばデポーまたは徐放性製剤で局所投与することができる。
【０１０１】
ｉｖ．適切な投与量を決定する方法
Ｍ１Ｒ−選択的拮抗薬、抗うつ薬、および抗肥満剤のための投与量は、当業者によって実施されている投与量およびスケジューリング計画に従う。本方法で使用するすべての薬理作用剤の適切な投与量の一般指針は、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，第１１版，２００６年，上述、およびＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ （ＰＤＲ）、例えば第５９編（２００５年）または第６０編（２００６年）、Ｔｈｏｍｓｏｎ ＰＤＲに記載され、これらはそれぞれ、参照により本明細書に組み込まれる。発表されたＭ１Ｒ−選択的拮抗薬の投与量は、肥満症を治療し、または体重減少を促進し、または体重増加を抑制するための治療と異なる適応症に関するものである。本発明の組成物および方法では、本発明を実施するためのＭ１Ｒ−選択的拮抗薬、抗うつ薬、および抗肥満剤の有効な投与量は、他の適応症に関して発表された投与量と等しく、またはそれより低い｛例えば、約２５％、５０％、７５％、または１００％）ことがあり得る。
【０１０２】
Ｍ１Ｒ−選択的拮抗薬、抗うつ薬、および抗肥満剤の適切な投与量は、選択された投与経路、組成物の製剤、患者の応答、病態の重症度、対象の体重、および処方医師の判断を含めて、複数の要因に従って変わる。投与量は、個々の患者によって必要とされるように、経時的に増減することができる。通常、最初に患者に低用量を投与し、次いで患者が忍容できる有効な投与量まで増加させる。
【０１０３】
有効量の決定は、特に本明細書に記載されている詳細な開示を考慮に入れて、当業者の能力の十分範囲内である。一般に、１つもしくは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬および１つもしくは複数の抗うつ薬および／または１つもしくは複数の抗肥満剤の組合せの効果的または有効な量は、治療された対象において、毒性の副作用が最小限しかまたは全くなく、所望の効果が観察されるまで、まず低用量または少量のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬を単独投与し、次いで投与する用量または投与量を徐々に増加し、必要なら第２または第３の医薬品を追加することによって決定される。本発明の組合せの投与のための適切な用量および投与スケジュールを決定するのに適用可能な方法は、例えばＧｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，第１ｌ版，２００６，上述；Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ （ＰＤＲ），上述；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２１版，２００６年，上述；ならびにＭａｒｔｉｎｄａｌｅ：Ｔｈｅ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｄｒｕｇ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，Ｓｗｅｅｔｍａｎ，２００５年，Ｌｏｎｄｏｎ：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ．、およびＭａｒｔｉｎｄａｌｅ，Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ：Ｔｈｅ Ｅｘｔｒａ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，第３１版，１９９６年，Ａｍｅｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｎに記載され、それぞれ、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１０４】
投与量および間隔は、治療効果を維持するのに十分な活性化合物の血漿中レベルをもたらすように個別に調整することができる。好ましくは、治療上有効な血清レベルは、１日１回の用量を投与することによって実現されるが、有効な１日複数回投与のスケジュールも本発明に包含される。局所投与または選択的取り込みの場合、有効な局所濃度の薬物を血漿中濃度と関係付けることはできない。当業者は、過度の実験なしに治療上有効な局所投与量を最適化することができる。
【０１０５】
３．医薬組成物
本発明は、さらに治療上有効量の１つもしくは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬、および１つもしくは複数の抗うつ薬、および／または１つもしくは複数の抗肥満剤の混合物を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、Ｍ１Ｒ−選択的拮抗薬は、テレンゼピン、ピレンゼピン、およびそれらの混合物からなる群より選択される。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、ドーパミン再取り込み阻害薬、ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害薬（ＮＤＲＩ）、セロトニン−ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害薬、セロトニン再取り込み促進薬、セロトニン作動薬、およびそれらのプロドラッグである１つまたは複数の抗うつ薬を含む。一実施形態では、医薬組成物は、ベンラファキシン（ラセミ体または光学異性体）、デュロキセチン、フルオキセチン（ラセミ体または光学異性体）、シタロプラム、エシタロプラム、フルボキサミン、パロキセチン、Ｓ３３００５、ＤＶＳ−２３３（デスベンラファキシン）、ＤＶＳ−２３３ ＳＲ、ブプロピオン、ＧＷ３５３１６２、シブトラミン、アトモキセチン、およびセルトラリン（またはそのＳ−エナンチオマー、Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標））からなる群より選択される１つまたは複数の抗うつ薬を含む。
【０１０７】
一実施形態では、医薬組成物は、治療上有効量のテレンゼピンまたはピレンゼピン、およびＳＳＲＩを含む。一実施形態では、医薬組成物は、治療上有効量のテレンゼピンまたはピレンゼピン、およびシタロプラム（またはエシタロプラム）を含む。一実施形態では、医薬組成物は、治療上有効量のテレンゼピンまたはピレンゼピン、およびセルトラリン（またはそのＳ−エナンチオマー、Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標））を含む。一実施形態では、医薬組成物は、治療上有効量のテレンゼピンまたはピレンゼピン、およびフルオキセチン（ラセミ体または光学異性体）を含む。一実施形態では、医薬組成物は、治療上有効量のテレンゼピンまたはピレンゼピン、およびフルボキサミンを含む。一実施形態では、医薬組成物は、治療上有効量のテレンゼピンまたはピレンゼピン、およびパロキセチンを含む。
【０１０８】
一実施形態では、医薬組成物は、治療上有効量のテレンゼピンまたはピレンゼピン、およびＳＮＲＩを含む。一実施形態では、医薬組成物は、治療上有効量のテレンゼピンまたはピレンゼピン、およびベンラファキシン（ラセミ体または光学異性体）を含む。一実施形態では、医薬組成物は、治療上有効量のテレンゼピンまたはピレンゼピン、およびデスベンラファキシンを含む。一実施形態では、医薬組成物は、治療上有効量のテレンゼピンまたはピレンゼピン、およびデュロキセチンを含む。一実施形態では、医薬組成物は、治療上有効量のテレンゼピンまたはピレンゼピン、およびミルナシプランを含む。一実施形態では、医薬組成物は、治療上有効量のテレンゼピンまたはピレンゼピン、およびミルタザピンを含む。
【０１０９】
一実施形態では、医薬組成物は、治療上有効量のテレンゼピンまたはピレンゼピン、およびブプロピオンを含む。
【０１１０】
１つもしくは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬および１つもしくは複数の抗うつ薬および／または１つもしくは複数の抗肥満剤の組合せは、独立にまたは一緒に、その医薬として許容できる塩の形、またはそれらの化合物がｇ適切な担体もしくは賦形剤と混合されている医薬組成物の形で、治療上有効量、例えば所望の体重減少もしくは維持をもたらし、または望ましくない体重増加を予防するのに有効な用量で、対象、例えばヒト患者、ネコやイヌなどの家畜に投与することができる。
【０１１１】
本発明の１つもしくは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬および１つもしくは複数の抗うつ薬および／または１つもしくは複数の抗肥満剤の組合せは、治療的投与のための種々の製剤に組み込むことができる。さらに詳細には、本発明の組合せは、一緒にまたは別々に、適切な医薬として許容できる担体または希釈液との製剤によって医薬組成物に製剤することができ、固体、半固体、液体、または気体の形の調製物、具体的には錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、糖衣錠、ゲル剤、スラリー、軟膏剤、液剤、坐剤、注射剤、吸入剤、およびエアゾール剤に製剤することができる。
【０１１２】
本発明で使用するための適切な製剤は、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２１版，２００６年，上述；Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ： Ｔｈｅ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｄｒｕｇ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，Ｓｗｅｅｔｍａｎ，２００５年，Ｌｏｎｄｏｎ：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ．；Ｎｉａｚｉ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ，２００４年，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ；およびＧｉｂｓｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅ ｆｒｏｍ Ｃａｎｄｉｄａｔｅ Ｄｒｕｇ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍ，２００１年，Ｉｎｔｅｒｐｈａｒｍ Ｐｒｅｓｓに出ており、これらは参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に記載する医薬組成物は、当業者に周知の様式、すなわち通常の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠作製、分級、乳化、カプセル化、封入、または凍結乾燥プロセスで製造することができる。下記の方法および賦形剤は、例示するものにすぎず、決して限定するものではない。
【０１１３】
一実施形態では、１つもしくは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬および１つもしくは複数の抗うつ薬および／または１つもしくは複数の抗肥満剤の組合せは、徐放、放出制御、持続放出、時限放出、または遅延放出製剤、例えば治療剤を含有する固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスでの送達用に調製される。様々なタイプの徐放材料が確立しており、当業者に周知せある。現在の持続放出製剤としては、フィルムコーティング錠剤、マルチパーティキュレートまたはペレット系、親水性または親油性材料を使用したマトリックス技術、および造孔賦形剤を含むワックス系錠剤が挙げられる（例えば、Ｈｕａｎｇら，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｉｎｄ．Ｐｈａｒｍ．２９巻，ｐ．７９（２００３年）；Ｐｅａｒｎｃｈｏｂら，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｉｎｄ．Ｐｈａｒｍ．２９巻，ｐ．９２５（２００３年）；Ｍａｇｇｉら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ．５５巻，ｐ．９９（２００３年）；Ｋｈａｎｖｉｌｋａｒら，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｉｎｄ．Ｐｈａｒｍ．２２８巻，ｐ．６０１（２００２年）；およびＳｃｈｍｉｄｔら，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．２１６巻，ｐ．９（２００１年）を参照のこと）。徐放送達システムは、そのデザインに応じて、何時間かまたは何日間かにわたって、例えば４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１６時間、２０時間、２４時間以上にわたって、化合物を放出することができる。通常、徐放性製剤は、天然または合成ポリマー、例えばポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）など重合体のビニルピロリドン類；親水性カルボキシビニルポリマー類；メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースなど疎水性および／または親水性のハイドロコロイド類；ならびにカルボキシポリメチレンを使用して調製することができる。
【０１１４】
徐放性または持続放出製剤は、二酸化チタン、二酸化ケイ素、酸化亜鉛、および粘土を含めて、鉱物などの天然材料を使用して調製することもできる（参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６，６３８，５２１号を参照のこと）。本発明の１つもしくは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬および１つもしくは複数の抗うつ薬および／または１つもしくは複数の抗肥満剤の組合せを送達する際に使用することができる持続放出製剤としては、例えば米国特許第６，６３５，６８０号；第６，６２４，２００号；第６，６１３，３６１号；第６，６１３，３５８号、第６，５９６，３０８号；第６，５８９，５６３号；第６，５６２，３７５号；第６，５４８，０８４号；第６，５４１，０２０号；第６，５３７，５７９号；第６，５２８，０８０号、および第６，５２４，６２１号２機債のものが挙げられ、これらはそれぞれ、参照により本明細書に組み込まれる。特に重要な放出制御製剤としては、米国特許第６，６０７，７５１号；第６，５９９，５２９号；第６，５６９，４６３号；第６，５６５，８８３号；第６，４８２，４４０号；第６，４０３，５９７号；第６，３１９，９１９号；第６，１５０，３５４号；第６，０８０，７３６号；第５，６７２，３５６号；第５，４７２，７０４号；第５，４４５，８２９号；第５，３１２，８１７号、および第５，２９６，４８３号に記載のものが挙げられ、これらはそれぞれ、参照により本明細書に組み込まれる。当業者は、容易に他の適用可能な徐放性製剤を理解するであろう。
【０１１５】
経口投与のために、１つもしくは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬および１つもしくは複数の抗うつ薬および／または１つもしくは複数の抗肥満剤の組合せを、当技術分野でよく知られている医薬として許容できる担体と組み合わせることによって容易に製剤することができる。このような担体によって、化合物を、治療対象の患者が経口摂取するための錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、乳剤、親油性および親水性の懸濁剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー、懸濁剤などとして製剤することができる。経口使用の医薬調製物は、化合物を固体賦形剤と混合し、得られた混合物を任意選択で中砕し、望むなら適切な佐剤を添加した後、顆粒の混合物を処理して、錠剤または糖衣錠コアを得ることによって得ることができる。適切な賦形剤は、特に充填剤、具体的にはラクトース、スクロース、マンニトール、もしくはソルビトールを含めて、砂糖類；セルロース調製物類、例えばトウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、馬鈴薯デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなど、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である。望むなら、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸またはその塩、具体的にはアルギン酸ナトリウムなどの崩壊剤を添加することができる。
【０１１６】
経口使用することができる医薬調製物としては、ゼラチンで作製されたプッシュフィットカプセル剤、ならびにゼラチンおよびグリセロールやソルビトールなどの可塑剤で作製された密封軟カプセル剤が挙げられる。プッシュフィットカプセル剤は、活性成分を、ラクトースなどの充填剤、デンプン類などの結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、および任意選択で安定剤と混合して含有することができる。軟カプセル剤では、活性化合物を、脂肪油類、流動パラフィン、または液状ポリエチレングリコール類など適切な液体に溶解または懸濁することができる。さらに、安定剤を添加することができる。経口投与用の製剤はすべて、このような投与に適した投与量であるべきである。
【０１１７】
糖衣錠コアには適切なコーティングが設けられている。このために、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタンを任意選択で含有することができる濃縮された糖液、ラッカー溶液、ならびに適切な有機溶媒または溶媒混合物を使用することができる。錠剤または糖衣錠コーティングには、識別のためまたは活性化合物の用量の異なる組合せを特徴付けるために、染料または顔料を添加することができる。
【０１１８】
化合物を、注射、例えばボーラス注射または連続注入による非経口投与用に製剤することができる。注射のために、１つもしくは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬および１つもしくは複数の抗うつ薬および／または１つもしくは複数の抗肥満剤の組合せを、植物油もしくは他の類似の油類、合成脂肪族酸グリセリド類、高級脂肪族酸類のエステル、またはプロピレングリコールなどの水性または非水溶媒中、望むなら、通常の添加剤、具体的には可溶化剤、等張剤、懸濁化剤、乳化剤、安定剤、および防腐剤を含めて、溶解、懸濁、または乳化することによって製剤にすることができる。好ましくは、本発明の組合せを、水溶液、好ましくはハンクス液、リンゲル液、または生理適合性緩衝液などの生理食塩緩衝液中で製剤することができる。注射用製剤は、防腐剤を添加した単位剤形、例えばアンプル、または複数回投与容器で提供することができる。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤、または乳剤のような形を取ることができ、懸濁化、安定化、および／または分散化剤などの製剤化剤を含有することができる。
【０１１９】
非経口投与用医薬製剤としては、水溶性の形の活性化合物水溶液が挙げられる。さらに、活性化合物の懸濁剤は、適切な油性注射懸濁剤として調製することができる。適切な親油性溶媒またはビヒクルとしては、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルまたはトリグリセリド類、またはリポソーム類などの合成脂肪酸エステルが挙げられる。水性注射懸濁剤は、その懸濁剤の粘度を増大させる物質、具体的にはカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランを含有することができる。場合によっては、懸濁剤は、適当な安定剤、または高濃度液剤の調製が可能になるように化合物の溶解性を増大させる作用剤も含有することもできる。あるいは、活性成分は、使用する前に適当なビヒクル、例えば発熱物質を含まない無菌水で構成する散剤とすることができる。
【０１２０】
全身投与は、経粘膜または経皮手段によるものとすることもできる。経粘膜または経皮投与のために、透過するべき関門に適した浸透剤を製剤で使用する。局所投与のために、作用剤を軟膏剤、クリーム、膏薬、散剤、およびゲル剤に製剤する。一実施形態では、経皮送達剤はＤＭＳＯとすることができる。経皮送達システムとしては、例えば貼付剤を挙げることができる。経粘膜投与のために、透過するべき関門に適した浸透剤を製剤で使用する。このような浸透剤は、一般に当技術分野で知られている。本発明で使用することができる経皮送達製剤としては、例えば米国特許第６，５８９，５４９号；第６，５４４，５４８号；第６，５１７，８６４号；第６，５１２，０１０号；第６，４６５，００６号；第６，３７９，６９６号；第６，３１２，７１７号、および第６，３１０，１７７号に記載されているものが挙げられ、これらはそれぞれ、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１２１】
口腔投与のために、組成物は、通常の方式で製剤される錠剤またはロゼンジの形とすることができる。
【０１２２】
上述の製剤に加えて、本発明の１つもしくは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬および１つもしくは複数の抗うつ薬および／または１つもしくは複数の抗肥満剤の組合せは、埋め込み調製物として製剤することもできる。このような長時間作用性製剤は、移植（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射によって投与することができる。したがって、例えば化合物は、適当なポリマーまたは疎水性材料（例えば、許容できる油中の乳濁液）またはイオン交換樹脂、またはやや溶けにくい誘導体、例えばやや溶けにくい塩と共に製剤することができる。
【０１２３】
医薬組成物は、適当な固体相もしくはゲル相担体または賦形剤も含むことができる。このような担体または賦形剤としては、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な砂糖類、デンプン類、セルロース誘導体類、ゼラチン、およびポリエチレングリコール類などのポリマー類が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２４】
４．キット
本発明の医薬組成物は、キットで提供することができる。いくつかの実施形態では、本発明のキットは、１つもしくは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬および１つもしくは複数の抗うつ薬および／または１つもしくは複数の抗肥満剤を別々の製剤として含む。いくつかの実施形態では、キットは、１つもしくは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬および１つもしくは複数の抗うつ薬および／または１つもしくは複数の抗肥満剤を同じ製剤中に含む。いくつかの実施形態では、キットは、治療の過程を通して、１つもしくは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬および１つもしくは複数の抗うつ薬および／または１つもしくは複数の抗肥満剤を独立に、均一の剤形で提供する。いくつかの実施形態では、キットは、治療の過程にわたって、１つもしくは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬および１つもしくは複数の抗うつ薬および／または１つもしくは複数の抗肥満剤を独立に、個体の要件に従って増加または低減させるが、通常有効な用量レベルまで増加させる漸増減投与量で提供する。
【０１２５】
一実施形態では、キットは、テレンゼピンおよびピレンゼピンからなる群より選択される１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬を含む１つまたは複数の医薬組成物を含む。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、キットは、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、ドーパミン再取り込み阻害薬、ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害薬（ＮＤＲＩ）、セロトニン−ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害薬、およびそれらの混合物からなる群より選択される１つまたは複数の抗うつ薬を含む。一実施形態では、キットは、ベンラファキシン（ラセミ体または光学異性体）、フルオキセチン（ラセミ体または光学異性体）、デュロキセチン、パロキセチン、シタロプラム、エシタロプラム、フルボキサミン、Ｓ３３００５、ＤＶＳ−２３３（デスベンラファキシン）、ＤＶＳ−２３３ ＳＲ、ブプロピオン、ＧＷ３５３１６２、シブトラミン、アトモキセチン、およびセルトラリン（またはそのＳ−エナンチオマー、Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標））からなる群より選択される１つまたは複数の抗うつ薬を含む１つまたは複数の医薬組成物を含む。
【０１２７】
一実施形態では、キットは、治療上有効量のテレンゼピンまたはピレンゼピン、およびＳＳＲＩを含む。一実施形態では、キットは、治療上有効量のテレンゼピンまたはピレンゼピン、およびシタロプラム（またはエシタロプラム）を含む。一実施形態では、キットは、治療上有効量のテレンゼピンまたはピレンゼピン、およびセルトラリン（またはそのＳ−エナンチオマー、Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標））を含む。一実施形態では、キットは、治療上有効量のテレンゼピンまたはピレンゼピン、およびフルオキセチン（ラセミ体または光学異性体）を含む。一実施形態では、キットは、治療上有効量のテレンゼピンまたはピレンゼピン、およびフルボキサミンを含む。一実施形態では、キットは、治療上有効量のテレンゼピンまたはピレンゼピン、およびパロキセチンを含む。
【０１２８】
一実施形態では、キットは、治療上有効量のテレンゼピンまたはピレンゼピン、およびＳＮＲＩを含む。一実施形態では、キットは、治療上有効量のテレンゼピンまたはピレンゼピン、およびベンラファキシン（ラセミ体または光学異性体）を含む。一実施形態では、キットは、治療上有効量のテレンゼピンまたはピレンゼピン、およびデスベンラファキシンを含む。一実施形態では、キットは、治療上有効量のテレンゼピンまたはピレンゼピン、およびデュロキセチンを含む。一実施形態では、キットは、治療上有効量のテレンゼピンまたはピレンゼピン、およびミルナシプランを含む。一実施形態では、キットは、治療上有効量のテレンゼピンまたはピレンゼピン、およびミルタザピンを含む。
【０１２９】
一実施形態では、キットは、治療上有効量のテレンゼピンまたはピレンゼピン、およびブプロピオンを含む。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、キットは、食欲減退薬、ドーパミン作動薬、Ｈ３−ヒスタミン拮抗薬、５−ＨＴ２ｃ受容体作動薬、β−３アドレナリン受容体作動薬、コレシストキニン作動薬、抗てんかん剤、レプチン、レプチン類似体およびレプチン受容体作動薬、ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）受容体拮抗薬およびモジュレーター、ペプチド−ＹＹ（ＰＹＹ）受容体作動薬、毛様体神経栄養因子、甲状腺ホルモン受容体−β作動薬、カンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬、メラニン凝集ホルモン受容体拮抗薬、膵および胃液リパーゼ阻害薬、メラノコルチン−４受容体作動薬からなる群より選択される１つまたは複数の抗肥満剤を含む。
【０１３１】
一実施形態では、キットは、治療上有効量のテレンゼピンまたはピレンゼピン、およびフェンテルミンを含む。
【実施例】
【０１３２】
下記の実施例は、特許請求した発明を例示するために記載するものであって、限定するために記載するものではない。
【０１３３】
（実施例１）
食欲抑制：３月齢の（３００〜３５０グラム）オスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（個別に収容）を用いて、化合物の食欲抑制剤効果を評価した。試験前の２週間、ラットを「高脂肪」食（ＢｉｏＳｅｒｖ Ｄｉｅｔ ＃Ｆ３２８２またはＲｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ ＃１２４５１）に順化させた（食餌および水の自由摂取）。食餌を翌朝戻したとき摂餌を刺激するために、実験の１日前（５：００ＰＭ）に食餌をケージから取り出した（水は、実験全体を通して摂取可能のままであった）。食餌を提供する前に、ラット（ｎ＝８〜１０匹／投与群）に調査中の化合物を腹腔内（ｉｐ）または経口（ｐｏ）投与し、ホームケージに戻し、直ちに予め計量した食餌を与えた。投与後４時間に、食餌をケージから取り出し、計量し、記録し（４時間消費量）、翌朝までラットに戻した。投与後２４時間、残存する食餌を再び計量し、記録した（２４時間消費量）。４時間と２４時間間隔の累積消費量（グラムで表す）を算出した。このアッセイでは、ビヒクルで処置したラットは、典型的に４時間間隔で約８グラム、および２４時間間隔で約２５グラムを消費する。
【０１３４】
処置効果を表１および図１〜５（４時間消費量）、ならびに表２および図６〜１０（２４時間消費量）に示す。これらの効果を、生の消費量（単位：グラム、±ＳＥＭ［１ 平均値の標準誤差］）と４時間または２４時間の消費量低減（％）＝［１−（薬物処置後の消費量／ビヒクル処置後の消費量）］×１００％として示す。表１および２の用量の欄の同様の上付き文字は、（個々の処置と共投与の比較を容易にするため）同じ実験に由来する値を示す。統計分析は、一元ＡＮＯＶＡ（分散分析）、続いて全体のαを０．０５としたＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ多重比較試験で行った。表１および２では、星印（＊）は、ビヒクル処置ラットに比べて有意な効果を示し、文字（ａまたはｂ）は、単一化合物で処置したラットに比べて有意な効果（抗うつ薬による有意については「ａ」、およびテレンゼピンによる有意については「ｂ」）を示す。表１および２では、符号１個はｐ＜０．０５を示し、符号２個はｐ＜０．０１を示し、符号３個はｐ＜０．００１を示す）。統計的有意性を示すために使用される符号は、対応する図で異なることがある。
【０１３５】
【表１】
【０１３６】
【表２】
効果の特徴
２４時間消費量効果は、作用の持続時間をよりよく反映し、４時間消費量効果よりよい食欲抑制薬効果の例である。試験されたテレンゼピンの用量（ｉｐ）はすべて、単独投与したとき消費量を有意に低減させた（図１および６）。また、２４時間後、ほぼすべての組合せは、単なる相加から予想される消費量低減より大きな消費量低減をもたらした。
【０１３７】
例えば、２５ｍｇ／ｋｇのシタロプラムは、４時間にわたって中程度の消費量低減をもたらした（３１％、ｐ＜０．０５）が、２４時間にわたっては本質的に効果がなかった（４％、ｎ．ｓ．）。３ｍｇ／ｋｇのテレンゼピンは、４時間にわたってより大きい消費量低減をもたらした（４５％、ｐ＜０．００ｌ）が、この低減は２４時間にわたっても依然として有意であった（２７％、ｐ＜０．０ｌ）。これらの化合物の共投与は、有意な消費量低減を４時間（７３％、ｐ＜０．００１）および２４時間（６０％、ｐ＜０．００１）にわたってもたらした（４時間および２４時間の効果について、それぞれ図２および７を参照のこと）。２４時間の効果の大きさは、相加効果から予想されるはずの大きさより大きいので相乗効果であることを示している。
【０１３８】
別の例では、３０ｍｇ／ｋｇのベンラファキシンは、４時間にわたって有意ではない消費量低減をもたらし（１３％）、２４時間にわたって本質的に効果がなかった（０％、ｎ．ｓ．）。３ｍｇ／ｋｇのテレンゼピンは、４時間にわたってより大きい消費量低減をもたらし（３５％、ｐ＜０．００１）、これは２４時間にわたっても依然として有意であった（２２％、ｐ＜０．００１）。これらの化合物の共投与は、有意な消費量低減を４時間（５６％、ｐ＜０．００１）および２４時間（３８％、ｐ＜０．００１）にわたってもたらした（４時間および２４時間の効果について、それぞれ図５および１０を参照のこと）。４時間と２４時間の効果の大きさは、相加効果から予想されるはずの大きさより大きいので相乗効果であることを示している。同様に、より低用量のテレンゼピン（１ｍｇ／ｋｇ）と３０ｍｇ／ｋｇのベンラファキシンの共投与も、両方の時間間隔にわたって消費量に相乗効果をもたらした。
【０１３９】
別の例では、３０ｍｇ／ｋｇのセルトラリンは、４時間にわたって中程度の消費量低減をもたらし（２７％、ｐ＜０．０５）、これは２４時間にわたって維持された（２８％、ｐ＜０．００１）が、より低用量（１０ｍｇ／ｋｇ）では、有効性および持続期間が低減した（有意ではない低減は、４時間および２４時間にわたってそれぞれ２１％および２％であった）。３ｍｇ／ｋｇのテレンゼピンは、４時間にわたってより大きい消費量低減をもたらし（４５％、ｐ＜０．００１）、これは２４時間にわたっても依然として有意であった（２７％、ｐ＜０．０１）。テレンゼピンおよび「高用量」のセルタリン（ｓｅｒｔａｌｉｎｅ）の共投与は、有意な消費量低減を４時間（７３％、ｐ＜０．００１）および２４時間（６３％、ｐ＜０．００１）にわたってもたらした。同様に、テレンゼピンと「低用量」のセルタリン（ｓｅｒｔａｌｉｎｅ）の共投与は、有意な消費量低減を４時間（６９％、ｐ＜０．００１）および２４時間（４７％、ｐ＜０．００１）にわたってもたらした（４時間および２４時間の効果についてはそれぞれ、図３および８を参照のこと）。４時間と２４時間の効果の大きさは、相加効果から予想されるはずの大きさより大きいので相乗効果であることを示している。
【０１４０】
この実施例のほぼすべての組合せでは、これらの組合せによってもたらされた低減は、ビヒクル処置ラットだけでなく、どちらかの化合物単独の投与の効果とも有意に異なる。ほぼすべての組合せの実験で、消費量低減は、両方の時間間隔にわたって５０％を超えた。臨床参考物であるシブトラミンも、単独投与されたとき有効であった。しかし、有意な低減をもたらすためには、経口投与が必要であった（腹腔内投与データは記載せず）。さらに、３０ｍｇ／ｋｇのテレンゼピンを共投与すると、シブトラミンの有効用量を１ｍｇ／ｋｇまで低減することができる。これは、用量の３倍（４時間消費量）〜１０倍（２４時間消費量）の低減を意味する。
【０１４１】
（実施例２）
体重増加の低減：
３月齢〜４月齢（４７５−５５０グラム）のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙオスラット（個別に収容）を用いて、化合物の体重増加を予防する能力を評価した。慢性実験の開始時に、ラットに「高脂肪」食（ＢｉｏＳｅｒｖ Ｄｉｅｔ ＃Ｆ３２８２またはＲｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ ＃１２４５１）｛自由摂餌）を約１か月続けていた。実験期間を通して、個々の体重および水の消費量を３回／週記録した。データ収集を約２週間した後、ラットを等しい平均体重の処置群となるように均衡した。イソフルオランにより誘導された麻酔下で、ラットに、適切な薬物濃度（平均体重および算出した送達時間に基づく）を含む浸透圧ミニポンプ（Ａｌｚｅｔ ２ＭＬ２）を外科的に移植した（肩甲下の皮下［ｓｃ］に留置）。あるいは、経口投与経路を使用した研究のために、ラットに、３ｍＬ／ｋｇの体積で１４日間にわたって毎日強制経口投与した。データ収集を薬物処置下でさらに約２週間継続した。処置間隔について体重の変化（グラムで表す）を算出した。このアッセイでは、ビヒクル処置ラットは、典型的には２週間間隔にわたって約３５〜４０グラム（＋９％）増加する。表３に、処置効果を、ビヒクル群と処置群の体重増加（％）＝［（薬物注入の終わりの体重−ベースライン体重）／ベースライン体重］×１００％；および低減（％）＝（処置群の体重増加（％）−ビヒクル群の体重増加（％））で示す。処置期間全体を通して、体重をベースライン体重の百分率として図１１〜１５に示す。表３の用量の欄の同様な上付き文字は、（個々の処置と共投与の比較を容易にするため）同じ実験に由来する値を示す。統計分析は、一元ＡＮＯＶＡ（分散分析）、続いて全体のαを０．０５としたＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ多重比較試験で行った。表３では、星印（＊）は、ビヒクル処置ラットに比べて有意な効果を示し、文字（ａまたはｂ）は、単一化合物で処置したラットに比べて有意な効果（抗うつ薬による有意については「ａ」、およびテレンゼピンによる有意については「ｂ」）を示す。表３では、符号１個はｐ＜０．０５を示し、符号２個はｐ＜０．０１を示し、符号３個はｐ＜０．００１を示す）。統計的有意性を示すために使用される符号は、対応する図で異なることがある。
【０１４２】
【表３】
効果の特徴
テレンゼピン単独の（経口または皮下）投与は、ビヒクル処置対照と突き合わせて比べたとき、高脂肪食を摂取しているラットの体重増加を有意に低減させた（ベースラインから３％〜７％低減）（図１１〜１５を参照のこと）。臨床参考化合物であるシブトラミンも、ビヒクル処置対照と突き合わせて比べたとき、体重増加を有意に低減させた（ベースラインから６％低減）（図１３を参照のこと）。さらに、より高い用量（１０ｍｇ／ｋｇおよびｌ５ｍｇ／ｋｇであるが、５ｍｇ／ｋｇでない）のセルトラリンも、ビヒクル処置対照と突き合わせて比べたとき、体重増加を有意に低減させた（ベースラインから３％〜７％低減）（図１２を参照のこと）。組合せの研究で使用された他の化合物／用量はすべて、単独投与したとき体重に効果をもたらさなかった。
【０１４３】
セルトラリン＋テレンゼピンおよびベンラファキシン＋テレンゼピンの組合せは、相乗的であり、ビヒクル処置で観察された体重の減少だけでなく、どちらかの化合物単独で観察された体重の減少に比べても有意に大きい体重の減少をもたらした。
【０１４４】
セルトラリン＋テレンゼピン（図１２）の場合は、１５ｍｇ／ｋｇのセルトラリン単独は、ビヒクル処置ラットに比べて有意な体重の減少（６．８％、ｐ＜０．００１）をもたらし、３ｍｇ／ｋｇのテレンゼピン単独も、ビヒクル処置ラットに比べて有意な体重の減少（３．８％、ｐ＜０．０５）をもたらした。しかし、これらと同じ用量のセルトラリンとテレンゼピンの共投与は、ベースラインから１１．３％の低減をもたらした。これは、ビヒクル処置（ｐ＜０．００１）だけでなく、セルトラリン単独（ｐ＜０．００１）またはテレンゼピン単独（ｐ＜０．０５）での処置と比べても有意であった。
【０１４５】
ベンラファキシン＋テレンゼピン（図１４）の場合は、３０ｍｇ／ｋｇのベンラファキシン単独では、ビヒクル処置ラットに比べて有意な体重の減少をもたらすことができなかった（０．７％）が、３ｍｇ／ｋｇのテレンゼピン単独は、ビヒクル処置ラットに比べて有意な体重の減少（３．８％、ｐ＜０．０５）をもたらした。しかし、これらと同じ用量のベンラファキシンとテレンゼピンの共投与は、ベースラインから９．１％の低減をもたらした。これは、ビヒクル処置（ｐ＜０．００１）だけでなく、ベンラファキシン単独（ｐ＜０．００１）またはテレンゼピン単独（ｐ＜０．００１）での処置と比べても有意であった。上記の２つの例では、共投与によって全体重の減少の大きさが増大することによって、相乗効果が明らかである。
【０１４６】
本明細書に記載する実施例および実施態様は例示の目的にしかすぎず、それを踏まえた様々な修正または変更は、当業者に示唆されるものであり、本願の趣旨および範囲、ならびに添付の特許請求の範囲内に包含されるべきであることを理解されたい。本明細書に引用されるすべての刊行物、特許、および特許出願は、全ての目的で参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
体重減少を促進するか、または安定な体重の維持を助長するための方法であって、該方法は、それを必要とする肥満または過体重の個体に、テレンゼピン、ならびに選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）および選択的セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）からなる群より選択される抗うつ薬を体重減少を達成するための治療上有効量で投与することを含み、それによって体重減少が促進されるか、または安定な体重の維持が助長される、方法。
【請求項２】
前記抗うつ薬がＳＳＲＩである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＳＳＲＩが、シタロプラム、エシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、およびセルトラリンからなる群より選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記ＳＳＲＩがシタロプラムである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記ＳＳＲＩがセルトラリンである、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記抗うつ薬がＳＮＲＩである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記ＳＮＲＩが、ミルナシプラン、ミルタザピン、ベンラファキシン、デュロキセチン、デスベンラファキシン、およびシブトラミンからなる群より選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記ＳＮＲＩがベンラファキシンである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
さらに、１つまたは複数の抗肥満剤の投与を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
さらに、１つまたは複数の食欲減退薬の投与を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
体重減少を促進するか、または安定な体重の維持を助長するための方法であって、該方法は、それを必要とする肥満または過体重の個体に、治療上有効量の体重減少を達成するための１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬を投与することを含み、それによって体重減少が促進されるか、または安定な体重の維持が助長される、方法。
【請求項１２】
前記１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬が、ピレンゼピン、テレンゼピン、およびそれらの組合せからなる群より選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
さらに、１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬以外の抗うつ薬の投与を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記１つまたは複数の抗うつ薬が、三環系抗うつ薬およびその類似体、セロトニン再取り込み阻害薬、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、ドーパミン再取り込み阻害薬、ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害薬、セロトニン−ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害薬、セロトニン再取り込み促進薬、セロトニン作動薬およびそのプロドラッグ、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
さらに、１つまたは複数の抗肥満剤の投与を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
さらに、１つまたは複数の食欲減退薬の投与を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
治療上有効量のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬と、ＳＳＲＩおよびＳＮＲＩからなる群より選択されるＭ１Ｒ−選択的拮抗薬以外の抗うつ薬との混合物を含む医薬組成物。
【請求項１８】
前記Ｍ１Ｒ−選択的拮抗薬がテレンゼピンであり、前記Ｍ１Ｒ−選択的拮抗薬以外の抗うつ薬がセルトラリンである、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記Ｍ１Ｒ−選択的拮抗薬がテレンゼピンであり、前記Ｍ１Ｒ−選択的拮抗薬以外の抗うつ薬がベンラファキシンである、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記Ｍ１Ｒ−選択的拮抗薬がテレンゼピンであり、前記Ｍ１Ｒ−選択的拮抗薬以外の抗うつ薬がシタロプラムである、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記Ｍ１Ｒ−選択的拮抗薬および前記Ｍ１Ｒ−選択的拮抗薬以外の抗うつ薬の送達が徐放である、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
治療上有効量のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬とＭ１Ｒ−選択的拮抗薬以外の抗うつ薬の組合せを含むキット。
【請求項２３】
前記Ｍ１Ｒ−選択的拮抗薬がテレンゼピンであり、前記Ｍ１Ｒ−選択的拮抗薬以外の抗うつ薬がセルトラリンである、請求項２２に記載のキット。
【請求項２４】
前記Ｍ１Ｒ−選択的拮抗薬がテレンゼピンであり、前記Ｍ１Ｒ−選択的拮抗薬以外の抗うつ薬がベンラファキシンである、請求項２２に記載のキット。
【請求項２５】
前記Ｍ１Ｒ−選択的拮抗薬がテレンゼピンであり、前記Ｍ１Ｒ−選択的拮抗薬以外の抗うつ薬がシタロプラムである、請求項２２に記載のキット。
【請求項１】
体重減少を促進するか、または安定な体重の維持を助長するための方法であって、該方法は、それを必要とする肥満または過体重の個体に、テレンゼピン、ならびに選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）および選択的セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）からなる群より選択される抗うつ薬を体重減少を達成するための治療上有効量で投与することを含み、それによって体重減少が促進されるか、または安定な体重の維持が助長される、方法。
【請求項２】
前記抗うつ薬がＳＳＲＩである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＳＳＲＩが、シタロプラム、エシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、およびセルトラリンからなる群より選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記ＳＳＲＩがシタロプラムである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記ＳＳＲＩがセルトラリンである、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記抗うつ薬がＳＮＲＩである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記ＳＮＲＩが、ミルナシプラン、ミルタザピン、ベンラファキシン、デュロキセチン、デスベンラファキシン、およびシブトラミンからなる群より選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記ＳＮＲＩがベンラファキシンである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
さらに、１つまたは複数の抗肥満剤の投与を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
さらに、１つまたは複数の食欲減退薬の投与を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
体重減少を促進するか、または安定な体重の維持を助長するための方法であって、該方法は、それを必要とする肥満または過体重の個体に、治療上有効量の体重減少を達成するための１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬を投与することを含み、それによって体重減少が促進されるか、または安定な体重の維持が助長される、方法。
【請求項１２】
前記１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬が、ピレンゼピン、テレンゼピン、およびそれらの組合せからなる群より選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
さらに、１つまたは複数のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬以外の抗うつ薬の投与を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記１つまたは複数の抗うつ薬が、三環系抗うつ薬およびその類似体、セロトニン再取り込み阻害薬、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、ドーパミン再取り込み阻害薬、ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害薬、セロトニン−ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害薬、セロトニン再取り込み促進薬、セロトニン作動薬およびそのプロドラッグ、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
さらに、１つまたは複数の抗肥満剤の投与を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
さらに、１つまたは複数の食欲減退薬の投与を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
治療上有効量のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬と、ＳＳＲＩおよびＳＮＲＩからなる群より選択されるＭ１Ｒ−選択的拮抗薬以外の抗うつ薬との混合物を含む医薬組成物。
【請求項１８】
前記Ｍ１Ｒ−選択的拮抗薬がテレンゼピンであり、前記Ｍ１Ｒ−選択的拮抗薬以外の抗うつ薬がセルトラリンである、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記Ｍ１Ｒ−選択的拮抗薬がテレンゼピンであり、前記Ｍ１Ｒ−選択的拮抗薬以外の抗うつ薬がベンラファキシンである、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記Ｍ１Ｒ−選択的拮抗薬がテレンゼピンであり、前記Ｍ１Ｒ−選択的拮抗薬以外の抗うつ薬がシタロプラムである、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記Ｍ１Ｒ−選択的拮抗薬および前記Ｍ１Ｒ−選択的拮抗薬以外の抗うつ薬の送達が徐放である、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
治療上有効量のＭ１Ｒ−選択的拮抗薬とＭ１Ｒ−選択的拮抗薬以外の抗うつ薬の組合せを含むキット。
【請求項２３】
前記Ｍ１Ｒ−選択的拮抗薬がテレンゼピンであり、前記Ｍ１Ｒ−選択的拮抗薬以外の抗うつ薬がセルトラリンである、請求項２２に記載のキット。
【請求項２４】
前記Ｍ１Ｒ−選択的拮抗薬がテレンゼピンであり、前記Ｍ１Ｒ−選択的拮抗薬以外の抗うつ薬がベンラファキシンである、請求項２２に記載のキット。
【請求項２５】
前記Ｍ１Ｒ−選択的拮抗薬がテレンゼピンであり、前記Ｍ１Ｒ−選択的拮抗薬以外の抗うつ薬がシタロプラムである、請求項２２に記載のキット。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【公表番号】特表２００９−５４２８２０（Ｐ２００９−５４２８２０Ａ）
【公表日】平成２１年１２月３日（２００９．１２．３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５３０７０１（Ｐ２００９−５３０７０１）
【出願日】平成１９年６月１５日（２００７．６．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０７１３７４
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１４７１３４
【国際公開日】平成１９年１２月２１日（２００７．１２．２１）
【出願人】（５０５４１３６７９）テラコス・インコーポレイテッド (7)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１２月３日（２００９．１２．３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年６月１５日（２００７．６．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０７１３７４
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１４７１３４
【国際公開日】平成１９年１２月２１日（２００７．１２．２１）
【出願人】（５０５４１３６７９）テラコス・インコーポレイテッド (7)
【Ｆターム（参考）】
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