メシル酸サキナビル経口投与剤型
【課題】メシル酸サキナビルの均一で迅速な溶解特性を有する固形単位経口投与剤型の提供。
【解決手段】遊離塩基に換算して２５０〜８００mg量の微粉化メシル酸サキナビル、ならびに薬剤的に許容しうる結合剤、崩壊剤および水溶性担体を含んで提供される。メシル酸サキナビルの固形単位剤型が、メシル酸塩を基準にして６０〜８０％の微粉化メシル酸サキナビル、４〜８％の水溶性結合剤、崩壊剤および担体（それぞれのパーセントは、核剤重量の内訳パーセントである）を含んで提供される。
【解決手段】遊離塩基に換算して２５０〜８００mg量の微粉化メシル酸サキナビル、ならびに薬剤的に許容しうる結合剤、崩壊剤および水溶性担体を含んで提供される。メシル酸サキナビルの固形単位剤型が、メシル酸塩を基準にして６０〜８０％の微粉化メシル酸サキナビル、４〜８％の水溶性結合剤、崩壊剤および担体（それぞれのパーセントは、核剤重量の内訳パーセントである）を含んで提供される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
メシル酸サキナビルは、ウイルスの複製を制限し、ＨＩＶ感染個体における免疫機能を改善させるために用いられる数種のプロテアーゼ阻害剤の一つである。メシル酸サキナビルは、２００mgカプセル（サキナビル遊離塩基に換算して）として市販されている。これは、INVIRASE（登録商標）の名称でHoffmann-La Roche,Inc.によって販売されており、進行性ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症の、選ばれた患者群における治療に、抗レトロウイルス性ヌクレオシド同族体と組み合わせて使用するように指示されている。
【０００２】
メシル酸サキナビルは、分子量７６６．９６を有する白色〜灰色がかった白色の、非常に微細な結晶性粉末である。遊離塩基の分子量は６７０．８６である。この薬物は高度に疎水性である。INVIRASE（登録商標）（メシル酸サキナビル）の２００mgカプセルは、低い経口バイオアベイラビリティーを有するが、これは不完全な吸収および大きな初回通過代謝によるものと考えられている。[Physician's Desk Reference, 57th Ed.(2003)。］メシル酸サキナビルは、非常に低い水溶解性を有する（すなわち、２５℃では、水中で２．２mg/mL、模擬胃液中で０．０８mg/mL、そして模擬腸液中では事実上不溶性である）。その上、この薬物はｐＨ依存溶解特性を示し、模擬胃液中では限られた溶解性を有する一方、模擬腸液中では事実上不溶である。高脂肪朝食後にサキナビル６００mg量（３×２００mgカプセル）を1回投与した健康な有志者８人における絶対バイオアベイラビリティーは、平均で４％（ＣＶ７３％、範囲：１〜９％）であった。より高カロリーの食事を摂った後のサキナビル２４時間ＡＵＣおよびＣｍａｘ（ｎ＝６）は、より低カロリーの食事を摂った後より、平均で２倍高かった。食事の影響は、２時間後まで持続することが示された。ヒトで観察される、メシル酸サキナビルの対象間変動および食物効果の最小化を企図するには、メシル酸サキナビルの均一で迅速な溶解特性を有する固形経口投与剤型が望まれる。
【０００３】
粒子サイズを小さくすることは、対象間変動を最小化し、そしてバイオアベイラビリティーを改善するための一手段である。微粉化は、粒子サイズを減少させるために用いられる一つのアプローチである。しかしながらメシル酸サキナビルは、微粉化に際し、凝塊化して溶解媒体と接触する一次粒子表面積を減少させてしまう傾向がある。微粉化したメシル酸サキナビルは、遅い溶解速度を示す。
【０００４】
成人患者用の、INVIRASE（登録商標）の、ヌクレオシド同族体との組み合わせにおける推奨投与量は、３×２００mgカプセルを１日３回、食後２〜４時間以内の服用である。この投与則から見て、患者がこれを遵守するかどうかが真の懸念材料である。治療の成功は、たとえば１日に服用すべき単位数を減らすというように、よりよい遵守を促すことによって、よりよく改善できるかもしれない。したがって、サキナビルのより多い量を含有する単位剤型が有用であろうという期待はある。しかしながら、微粉化メシル酸サキナビルの薬充填量を増やすと、薬剤凝塊の問題は悪化する。
【０００５】
本発明は、メシル酸塩を基準にして約６０〜約８０％の微粉化メシル酸サキナビル、約４〜約８％の薬剤的に許容しうる水溶性結合剤、薬剤的に許容しうる崩壊剤、および薬剤的に許容しうる担体（それぞれのパーセントはその剤型の核剤重量の内訳パーセントである）を含む、メシル酸サキナビルの固形単位経口投与剤型を提供するものである。（微粉化メシル酸サキナビル約６０〜約８０％は、サキナビル遊離塩基に換算して約２００〜約８００mg量のメシル酸サキナビルに相当する。）
【０００６】
好ましい態様において、メシル酸サキナビルは、固形単位経口投与剤型の核剤重量の約７０〜７５％である。
【０００７】
本発明は、遊離塩基に換算して約２５０〜約８００mg量の微粉化メシル酸サキナビル、薬剤的に許容しうる結合剤、薬剤的に許容しうる崩壊剤、および薬剤的に許容しうる水溶性担体を含む、メシル酸サキナビルの固形単位経口投与剤型を提供する。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】実施例１の錠剤剤型（遊離塩基換算で５００mg）における、本発明製剤のロット間再現性を示す溶解特性を示す。
【図２】実施例２のカプセル剤型（遊離塩基換算で２００mg）における、現行市販製剤のロット間バラツキを示す溶解特性を示す。
【図３】遊離塩基換算でサキナビル１，０００mgの投与量において、錠剤剤型における本発明製剤（実施例１）の溶解特性を、カプセル剤型における現行市販製剤（実施例２）と比較して示す。
【図４】遊離塩基換算でサキナビル１，０００mgの投与量において、カプセル剤型における本発明製剤（実施例３）の溶解特性を、カプセル剤型における現行市販製剤（実施例２）と比較して示す。
【図５】加えた圧縮力に関係なく、迅速で、高度に再現性のある溶解特性が得られることを表す、実施例１の錠剤剤型（サキナビル遊離塩基換算で５００mg）における本発明製剤の溶解特性を示す。
【図６】遊離塩基換算でサキナビル１，０００mg投与量において、錠剤剤型における本発明製剤（実施例１）の溶解特性を、従来の錠剤製剤（実施例４）と比較して示す。
【図７】造粒終点に関係なく、迅速で、高度に再現性のある溶解特性が得られることを表す、実施例１の錠剤剤型（遊離塩基換算で５００mg）における本発明製剤の溶解特性を示す。
【０００９】
本発明の微粉化メシル酸サキナビル投与剤型は、迅速で高度に再現性のある溶解特性を提供する。本発明のメシル酸サキナビル投与剤型は、ＨＩＶ感染個体の治療に用いることができる。別の抗レトロウイルス薬、たとえばリトナビルとの共投与が企図される。
【００１０】
本発明は、微粉化メシル酸サキナビルを、サキナビル遊離塩基に換算して約２００〜約８００mg、好ましくは２００〜７００mg、より好ましくは２５０〜７００mg、さらにより好ましくは５００mgの量で含む、メシル酸サキナビルの固形単位経口投与剤型を提供する。
【００１１】
メシル酸サキナビルの固形単位経口投与剤型は、さらに、好ましくは水溶性の、そして核剤の約３〜約１０重量％、好ましくは約４〜６重量％で存在する薬剤的に許容しうる担体を含む。この水溶性担体は、好都合には、約３０〜約２００μmの粒子サイズを有する。好ましい水溶性担体は、約１００〜１５０μmの粒子サイズを有するラクトース一水和物である。
【００１２】
薬剤的に許容しうる水溶性結合剤は、核剤の約４〜８重量％、好ましくは約４〜６重量％存在する。好ましい水溶性結合剤は、ポリビニルピロリドンである。良好に適合するのは、Povidon、たとえばPovidone K30の商品名で市販されているポリビニルピロリドンである。
【００１３】
薬剤的に許容しうる崩壊剤は、核剤の約３〜１０重量％、好ましくは約４〜８重量％存在する。好ましい、薬剤的に許容しうる崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムおよびクロスポビドンから選択される。
【００１４】
メシル酸サキナビル、担体、結合剤、および崩壊剤の少なくとも一部、からなる粒状物が調製される。この粒状物は、メシル酸サキナビル、担体、結合剤、および崩壊剤の様々な粒子サイズの塊りからなり、そして結果的に生成する粉末は、好都合な圧縮および湿潤特性をもつ自由流動性のものである。単位剤型が錠剤である場合、その錠剤は、部分的にこれらの塊りからつくられる。この錠剤が胃腸液に曝されると崩壊し、微粉化メシル酸サキナビルを放出して迅速溶解に供される。
【００１５】
粒状物の調製後、微晶質セルロース（ＭＣＣ）を、製造する錠剤の機械強度を増すために粒状物外成分として加えてよい。ＭＣＣは、好都合には、核剤の約５〜２０重量％、好ましくは約５〜１５重量％存在する。
【００１６】
滑剤、たとえばステアリン酸マグネシウムは、粒状物外成分として、核剤の約０．５〜１．２重量％添加してよい。
【００１７】
本発明はまた、メシル酸サキナビルの固形単位経口投与剤型の製造方法をも提供する。この方法は、この薬剤を、崩壊剤および親水性結合剤および担体と一緒に微細造粒する工程を含んでいる。このようにして製造された剤型は、メシル酸サキナビルを結晶形態のまま保持している。
【００１８】
本発明の製剤は、錠剤剤型にしても、またはカプセル剤型にしても、現行市販カプセル製剤の溶解特性にくらべ、比較的により速い、そしてより再現性のある溶解特性を示す。さらには、本明細書に開示してある経口投与剤型は、圧縮成形力や造粒終点に関係なく、迅速で高度に再現性のある溶解特性を提供する。本発明の剤型は、好都合には、約４００mg〜約１．５gの重さを有する。
【００１９】
本発明の固形単位経口投与剤型は、核剤および核剤を内包している部分を有する。核剤は、本発明に従い、メシル酸サキナビル、結合剤、崩壊剤および担体を含む。核剤は、場合により、１種以上の薬剤的に許容しうる賦形剤、たとえばラクトース一水和物を含有する。核剤は、好ましくは、粒状物および粒状物に添加される賦形剤（「粒状物外成分」）の混合物からなる。核剤を内包している部分は、たとえば錠剤のフィルムコーティング、またはカプセルもしくはカプレットのコーティングであってよい。
【００２０】
本発明で使用されるメシル酸サキナビルは、小粒子サイズに微粉化されている。微粉化メシル酸サキナビルは、典型的には、約１〜約２０μm範囲の粒子を有するメシル酸サキナビルである。固形単位経口投与剤型の調製においては、微粉化メシル酸サキナビルを、メシル酸塩に基づく計算で核剤重量の約６０〜約８０％量使用する。これは、サキナビル遊離塩基に換算して約２００〜約８００mg量の微粉化メシル酸サキナビルに相当する。
【００２１】
本発明で、場合により使用してよい薬剤的に許容しうる賦形剤には、言及したもの以外のタイプの賦形剤が包含される。したがって、たとえば核剤中の結合剤および崩壊剤のパーセントは、前指定のまま維持される。薬剤的に許容しうる場合により使用してよい賦形剤は、微晶質セルロースおよび滑剤を包含する。
【００２２】
滑剤は、たとえば、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを包含する。ステアリン酸マグネシウムがより好まれる。滑剤は、核剤の粒状物外成分として用いることができる。滑剤は、好ましくは、核剤の０．５〜１．２重量％で存在する。
【００２３】
摩砕して乾燥した粒状物に加えられる賦形剤は、滑剤、崩壊剤および希釈剤の群から選択できる。製薬上の賦形剤は、たとえば、微晶質セルロース、コーンスターチ、ステアリン酸マグネシウムなどであってよい。錠剤の調製には、造粒、摩砕、混合、潤滑化、圧縮（錠剤成形）、および、典型的には水性フィルムコーティングによって、固形剤型を固形単位経口投与剤型として加工することができる。
【００２４】
本発明の剤型は、微粉化メシル酸サキナビルを、崩壊剤および親水性結合剤および担体と一緒に微細造粒し、摩砕することによって調製される。この粒状物は、好ましくは、滑剤と混合されて錠剤化され、そして水性ベースのフィルムでコーティングされる。微細造粒工程の間に微粉化メシル酸サキナビルは解凝塊され、そして親水性担体および結合剤によって湿潤し、それによって溶解媒体との接触の際に一次粒子の表面積が最大化される。
【００２５】
微粉化メシル酸サキナビルの固形単位経口投与剤型の製造方法は、遊離塩基に換算して約２００〜８００mgの微粉化メシル酸サキナビル、薬剤的に許容しうる崩壊剤、および薬剤的に許容しうる水溶性担体の混合物に水溶性結合剤溶液を噴霧し、本発明の均一な粒状物を達成することを含んで提供される。好ましくは、この担体がラクトース一水和物であり、そしてこの崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムである。
【００２６】
好ましくは、崩壊剤の一部が粒状物に含有され、そして崩壊剤の残部が粒状物外成分として加えられ、そして混合される。粒状物中の崩壊剤と粒状物外成分中の崩壊剤との比は、約３：１〜約１：１である。好ましくは、その比が約２．５：１〜約１．５：１である。より好ましくは、その比が約２：１である。
【００２７】
結果として生成する錠剤の機械的強度を増強するため、好ましくは、微晶質セルロースを粒状物外成分として加えて粒状物と混合する。微晶質セルロースは、核剤の約５〜約２０重量％、好ましくは約５〜約１５重量％存在させる。
【００２８】
好ましくは、滑剤、たとえばステアリン酸マグネシウムを、圧縮成形の際、打錠パンチに適切な潤滑性を提供するため、粒状物の外側に加える。この滑剤は、核剤の約０．５〜約１．２重量％存在させる。
【００２９】
本発明の一態様において、錠剤は以下のようにして製造される：
ａ）単位投与量あたり、（遊離塩基に換算して）約２００〜約８００mg量の微粉化メシル 酸サキナビルと、親水性担体および崩壊剤とを、高せん断造粒機中で混合する。
ｂ）撹拌しながら、結合剤水溶液を、工程（ａ）からの粉末混合物に噴霧するか、または ゆっくり添加して最適造粒終点を達成させる。
ｃ）工程（ｂ）からの湿潤粒状物を、解砕して均一な粒状物にする。
ｄ）工程（ｃ）からの湿潤粒状物を、４０〜５０℃に設定した強制空気循環炉中で、または入口空気温度５０〜６０℃の流動床乾燥機中で、粒状物の湿分が１．５〜２％になるまで乾燥する。
ｅ）工程（ｄ）からの乾燥粒状物を摩砕する。
ｆ）工程（ｅ）からの摩砕粒状物を、適切な錠剤希釈剤、たとえば微晶質セルロース、お よび崩壊剤と混合する。
ｇ）工程（ｆ）からの混合物を、適切な滑剤、たとえばステアリン酸マグネシウムで潤滑 する。
ｈ）工程（ｇ）からの最終混合物を、錠剤プレスで圧縮成形する。
ｉ）工程（ｈ）からの錠剤を、水性フィルムでコーティングする。
【実施例】
【００３０】
以下の実施例において、最適造粒終点は、造粒工程が、もはやさらなる検知可能な粒子サイズ変化をもたらさない時点として目視検査により決定した。
【００３１】
実施例１
【００３２】
【表１】
【００３３】
Ｉ）核剤の製造
Ａ）微粉化メシル酸サキナビル、ラクトース一水和物、およびクロスカルメロースナトリトリウムの一部（クロスカルメロースナトリウム全量の約６６．７％）を、高せん断造粒機中において、低速のインペラーおよび低速のアジテーターを用い、５分間混合した。
Ｂ）２０重量％Povidone K30溶液の調製：ステンレス鋼容器の中で、Povidone K30を純 水（１６０mg/錠剤）にゆっくり加え、そしてプロペラミキサーを用いて混合した。
Povidone K30が完全に溶解するまで混合撹拌を続けた。
Ｃ）（１）高せん断造粒機中で、工程Ａからの粉末混合物に、工程Ｂからの２０重量％Povidone K30溶液を噴霧し、そして低速のインペラーおよび低速のアジテーターを用い、８〜１０分間、継続的に混合することによって粉末混合物を造粒した。
Ｃ）（２）追加的な純水（約１８０mg/錠剤）を、工程Ｃ（１）からの粉末混合物に噴霧し、低速のインペラーおよび低速のアジテーターを用いて８〜１０分間、継続的に混合した。粒状物の追加的な混練を実施して、最適造粒終点に到達させた。湿潤粒状物を、低速のインペラーおよび低速のアジテーターを用い、ポリエチレン内張り容器中に取り出した。
Ｄ）この湿潤粒状物を、１９．０５mm円形開口スクリーン（＃７５０Ｑ）を備えたCo-milに１，３５０rpmで通すか、または１０mm円形開口スクリーンを備えたFrewitt回転ふるいに１，０００〜２，０００rpmで通して解砕した。
Ｅ)工程Ｄからの解砕された湿潤粒状物を、入口空気温度が６５±１０℃に設定されている流動床乾燥機中で、粒状物の湿分が１．８％未満（９０℃に設定したOmnimark湿分分析計を用いた乾燥減量により測定）になるまで乾燥した。
Ｆ）工程Ｅからの乾燥粒状物を、１．２７mm円形格子開口スクリーン（＃０５０Ｇ）を備えたCo-milに４，５００rpmで通すか、または２．０mm円形スクリーンを備えたFrewittハンマーミルに、粉砕刃を３，１７０rpm前進で用いて通し、粉砕した。
Ｇ）工程Ｆからの摩砕された粒状物、Avicel PH101、およびクロスカルメロースナトリウムの残部（クロスカルメロースナトリウム全体の約３３．３％）を、PKブレンダーまたは等価の装置の中で１０分間混合した。
Ｈ）工程ＧのPKブレンダーからの粒状物の約５０％を取り除いた。
Ｉ）ステアリン酸マグネシウム（＃３０メッシュステンレス鋼スクリーンを通したもの）を、工程ＨのPKブレンダーに加えた。工程Ｈからの取り除いておいた粒状物をPKブレンダーに戻し、そして５分間混合した。
Ｊ）工程Ｉからの粒状物を、以下の仕様を用いて圧縮成形した：
パンチサイズ：長円形、８．７４mm×１８．７５mm、標準凹面
錠剤重量： ８００mg（７６０〜８４０mg）
錠剤硬さ： ３０SCU（２５〜３５SCU）または２１０N（１７５〜２４５N）
【００３４】
II）フィルムコートの塗布
Ａ）フィルムコーティング用懸濁液の調製
ステンレス鋼容器の中で、トリアセチンおよびAquacoat ECD-30を、プロペラミキサーを用いて純水中に分散させ、４５分間混合撹拌した。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（６mPa・s｛６cP｝）、タルク、二酸化チタン、酸化鉄イエロー、および酸化鉄レッドの粉末混合物を上記の分散液に加え、空気を巻き込まないように穏やかに混合した。混合撹拌をさらに６０分間、または均一な懸濁液が得られるまで継続した。
【００３５】
Ｂ）フィルムコートの塗布
Ｉ）（核剤の製造）の工程Ｊからの核剤を、穴のあいたコーティングパンの中に仕込んだ。入口空気温度を６０±１０℃まで徐々に上げて核剤を温め、断続的に転動させながら、出口温度を４０±５℃に到達させた。
入口空気温度を６０±１０℃に保ったまま、核剤がパン内部で十分転動するようにパン回転速度を上げた。核剤に、上記II）Ａからのフィルムコーティング用懸濁液を噴霧し、そしてエアスプレー系を継続的に使用しながら核剤を転動させた。製造物温度は４５±５℃に維持した。錠剤１個あたり、乾燥基準でフィルムコート２０mg（１７〜２３mgの範囲）を塗布した。
入口空気温度を５０±５℃に、そしてパン回転速度を４±２rpmに下げた。コーティングされた錠剤の乾燥を、２〜４分間継続した。
入口空気温度を４０±５℃に下げ、そしてコーティングされた錠剤を、錠剤湿分が２．０％未満（９０℃に設定したOmnimark湿分分析計を用いた乾燥減量により測定）になるまで乾燥した。加熱を止め、そして錠剤を時々転動させることによって室温に冷却した。
【００３６】
実施例２
【００３７】
【表２】
【００３８】
Ａ）微粉化メシル酸サキナビル、無水ラクトース、微晶質セルロース、およびグリコール酸デンプンナトリウムの一部（グリコール酸デンプンナトリウム全量の５６．２５％を、高せん断造粒機中で混合した。
Ｂ）Povidone K30溶液を、高せん断造粒機中で粉末混合物（工程Ａ）に加え、そして継続的に混合してその粉末混合物を造粒した。
Ｃ）追加的な純水を、工程Ｂからの粉末混合物に加え、最適造粒終点が得られるまで継続的に混合した。湿潤粒状物をポリエチレン内張り容器中へ取り出した。
Ｄ）工程Ｃからの湿潤粒状物を、摩砕機を通して解砕した。
Ｅ）工程Ｄからの解砕された湿潤粒状物を、入口空気温度が６５±１０℃に設定された流動床乾燥機中で、粒状物の湿分が１．８％未満（９０℃に設定したOmnimark湿分分析計を用いた乾燥減量により測定）になるまで乾燥した。
Ｆ）工程Ｅからの乾燥粒状物を、摩砕機に通した。
Ｇ）工程Ｆからの摩砕された粒状物を、ブレンダー中でグリコール酸デンプンナトリウムの一部（グリコール酸デンプンナトリウム全量の４３．７５％）、タルクおよびステアリン酸マグネシウムと混合した。
Ｈ）工程Ｇからの最終混合物を、カプセル充填機を用い、カプセル（＃０）の中に、目標充填重量４０８mgで封入した。
【００３９】
実施例３
【００４０】
【表３】
【００４１】
工程Ａ〜Ｉについては、実施例１に詳述したものと同じ手順に従った。
工程Ｊ）工程Ｉからの最終混合物を、カプセル充填機を用い、カプセル（＃０）の中に、目標充填重量３２０mgで封入した。
【００４２】
実施例４
【００４３】
【表４】
【００４４】
工程Ａ〜Ｇについては、実施例２に詳述したものと同じ手順に従った。
工程Ｈ）工程Ｇからの粒状物を、以下の仕様を用いて圧縮成形した：
パンチサイズ：長円形、９．２８mm×２０．０２mm、標準凹面
錠剤重量： １，２００mg（１，１４０〜１，２６０mg）
錠剤硬さ： ２５〜３５SCUまたは１７５〜２４５N
【００４５】
溶解試験：
メシル酸サキナビルを含有する経口投与剤型（実施例１〜４）につき、３７±０．５℃で平衡化された、クエン酸緩衝液（ｐＨ３）の９００mL中で、パドル法（USP Apparatus 2）（５０rpm）を用いて溶解性を評価した。異なる時間間隔で試料を分取し、紫外分光測光法により分析した。
【技術分野】
【０００１】
メシル酸サキナビルは、ウイルスの複製を制限し、ＨＩＶ感染個体における免疫機能を改善させるために用いられる数種のプロテアーゼ阻害剤の一つである。メシル酸サキナビルは、２００mgカプセル（サキナビル遊離塩基に換算して）として市販されている。これは、INVIRASE（登録商標）の名称でHoffmann-La Roche,Inc.によって販売されており、進行性ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症の、選ばれた患者群における治療に、抗レトロウイルス性ヌクレオシド同族体と組み合わせて使用するように指示されている。
【０００２】
メシル酸サキナビルは、分子量７６６．９６を有する白色〜灰色がかった白色の、非常に微細な結晶性粉末である。遊離塩基の分子量は６７０．８６である。この薬物は高度に疎水性である。INVIRASE（登録商標）（メシル酸サキナビル）の２００mgカプセルは、低い経口バイオアベイラビリティーを有するが、これは不完全な吸収および大きな初回通過代謝によるものと考えられている。[Physician's Desk Reference, 57th Ed.(2003)。］メシル酸サキナビルは、非常に低い水溶解性を有する（すなわち、２５℃では、水中で２．２mg/mL、模擬胃液中で０．０８mg/mL、そして模擬腸液中では事実上不溶性である）。その上、この薬物はｐＨ依存溶解特性を示し、模擬胃液中では限られた溶解性を有する一方、模擬腸液中では事実上不溶である。高脂肪朝食後にサキナビル６００mg量（３×２００mgカプセル）を1回投与した健康な有志者８人における絶対バイオアベイラビリティーは、平均で４％（ＣＶ７３％、範囲：１〜９％）であった。より高カロリーの食事を摂った後のサキナビル２４時間ＡＵＣおよびＣｍａｘ（ｎ＝６）は、より低カロリーの食事を摂った後より、平均で２倍高かった。食事の影響は、２時間後まで持続することが示された。ヒトで観察される、メシル酸サキナビルの対象間変動および食物効果の最小化を企図するには、メシル酸サキナビルの均一で迅速な溶解特性を有する固形経口投与剤型が望まれる。
【０００３】
粒子サイズを小さくすることは、対象間変動を最小化し、そしてバイオアベイラビリティーを改善するための一手段である。微粉化は、粒子サイズを減少させるために用いられる一つのアプローチである。しかしながらメシル酸サキナビルは、微粉化に際し、凝塊化して溶解媒体と接触する一次粒子表面積を減少させてしまう傾向がある。微粉化したメシル酸サキナビルは、遅い溶解速度を示す。
【０００４】
成人患者用の、INVIRASE（登録商標）の、ヌクレオシド同族体との組み合わせにおける推奨投与量は、３×２００mgカプセルを１日３回、食後２〜４時間以内の服用である。この投与則から見て、患者がこれを遵守するかどうかが真の懸念材料である。治療の成功は、たとえば１日に服用すべき単位数を減らすというように、よりよい遵守を促すことによって、よりよく改善できるかもしれない。したがって、サキナビルのより多い量を含有する単位剤型が有用であろうという期待はある。しかしながら、微粉化メシル酸サキナビルの薬充填量を増やすと、薬剤凝塊の問題は悪化する。
【０００５】
本発明は、メシル酸塩を基準にして約６０〜約８０％の微粉化メシル酸サキナビル、約４〜約８％の薬剤的に許容しうる水溶性結合剤、薬剤的に許容しうる崩壊剤、および薬剤的に許容しうる担体（それぞれのパーセントはその剤型の核剤重量の内訳パーセントである）を含む、メシル酸サキナビルの固形単位経口投与剤型を提供するものである。（微粉化メシル酸サキナビル約６０〜約８０％は、サキナビル遊離塩基に換算して約２００〜約８００mg量のメシル酸サキナビルに相当する。）
【０００６】
好ましい態様において、メシル酸サキナビルは、固形単位経口投与剤型の核剤重量の約７０〜７５％である。
【０００７】
本発明は、遊離塩基に換算して約２５０〜約８００mg量の微粉化メシル酸サキナビル、薬剤的に許容しうる結合剤、薬剤的に許容しうる崩壊剤、および薬剤的に許容しうる水溶性担体を含む、メシル酸サキナビルの固形単位経口投与剤型を提供する。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】実施例１の錠剤剤型（遊離塩基換算で５００mg）における、本発明製剤のロット間再現性を示す溶解特性を示す。
【図２】実施例２のカプセル剤型（遊離塩基換算で２００mg）における、現行市販製剤のロット間バラツキを示す溶解特性を示す。
【図３】遊離塩基換算でサキナビル１，０００mgの投与量において、錠剤剤型における本発明製剤（実施例１）の溶解特性を、カプセル剤型における現行市販製剤（実施例２）と比較して示す。
【図４】遊離塩基換算でサキナビル１，０００mgの投与量において、カプセル剤型における本発明製剤（実施例３）の溶解特性を、カプセル剤型における現行市販製剤（実施例２）と比較して示す。
【図５】加えた圧縮力に関係なく、迅速で、高度に再現性のある溶解特性が得られることを表す、実施例１の錠剤剤型（サキナビル遊離塩基換算で５００mg）における本発明製剤の溶解特性を示す。
【図６】遊離塩基換算でサキナビル１，０００mg投与量において、錠剤剤型における本発明製剤（実施例１）の溶解特性を、従来の錠剤製剤（実施例４）と比較して示す。
【図７】造粒終点に関係なく、迅速で、高度に再現性のある溶解特性が得られることを表す、実施例１の錠剤剤型（遊離塩基換算で５００mg）における本発明製剤の溶解特性を示す。
【０００９】
本発明の微粉化メシル酸サキナビル投与剤型は、迅速で高度に再現性のある溶解特性を提供する。本発明のメシル酸サキナビル投与剤型は、ＨＩＶ感染個体の治療に用いることができる。別の抗レトロウイルス薬、たとえばリトナビルとの共投与が企図される。
【００１０】
本発明は、微粉化メシル酸サキナビルを、サキナビル遊離塩基に換算して約２００〜約８００mg、好ましくは２００〜７００mg、より好ましくは２５０〜７００mg、さらにより好ましくは５００mgの量で含む、メシル酸サキナビルの固形単位経口投与剤型を提供する。
【００１１】
メシル酸サキナビルの固形単位経口投与剤型は、さらに、好ましくは水溶性の、そして核剤の約３〜約１０重量％、好ましくは約４〜６重量％で存在する薬剤的に許容しうる担体を含む。この水溶性担体は、好都合には、約３０〜約２００μmの粒子サイズを有する。好ましい水溶性担体は、約１００〜１５０μmの粒子サイズを有するラクトース一水和物である。
【００１２】
薬剤的に許容しうる水溶性結合剤は、核剤の約４〜８重量％、好ましくは約４〜６重量％存在する。好ましい水溶性結合剤は、ポリビニルピロリドンである。良好に適合するのは、Povidon、たとえばPovidone K30の商品名で市販されているポリビニルピロリドンである。
【００１３】
薬剤的に許容しうる崩壊剤は、核剤の約３〜１０重量％、好ましくは約４〜８重量％存在する。好ましい、薬剤的に許容しうる崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムおよびクロスポビドンから選択される。
【００１４】
メシル酸サキナビル、担体、結合剤、および崩壊剤の少なくとも一部、からなる粒状物が調製される。この粒状物は、メシル酸サキナビル、担体、結合剤、および崩壊剤の様々な粒子サイズの塊りからなり、そして結果的に生成する粉末は、好都合な圧縮および湿潤特性をもつ自由流動性のものである。単位剤型が錠剤である場合、その錠剤は、部分的にこれらの塊りからつくられる。この錠剤が胃腸液に曝されると崩壊し、微粉化メシル酸サキナビルを放出して迅速溶解に供される。
【００１５】
粒状物の調製後、微晶質セルロース（ＭＣＣ）を、製造する錠剤の機械強度を増すために粒状物外成分として加えてよい。ＭＣＣは、好都合には、核剤の約５〜２０重量％、好ましくは約５〜１５重量％存在する。
【００１６】
滑剤、たとえばステアリン酸マグネシウムは、粒状物外成分として、核剤の約０．５〜１．２重量％添加してよい。
【００１７】
本発明はまた、メシル酸サキナビルの固形単位経口投与剤型の製造方法をも提供する。この方法は、この薬剤を、崩壊剤および親水性結合剤および担体と一緒に微細造粒する工程を含んでいる。このようにして製造された剤型は、メシル酸サキナビルを結晶形態のまま保持している。
【００１８】
本発明の製剤は、錠剤剤型にしても、またはカプセル剤型にしても、現行市販カプセル製剤の溶解特性にくらべ、比較的により速い、そしてより再現性のある溶解特性を示す。さらには、本明細書に開示してある経口投与剤型は、圧縮成形力や造粒終点に関係なく、迅速で高度に再現性のある溶解特性を提供する。本発明の剤型は、好都合には、約４００mg〜約１．５gの重さを有する。
【００１９】
本発明の固形単位経口投与剤型は、核剤および核剤を内包している部分を有する。核剤は、本発明に従い、メシル酸サキナビル、結合剤、崩壊剤および担体を含む。核剤は、場合により、１種以上の薬剤的に許容しうる賦形剤、たとえばラクトース一水和物を含有する。核剤は、好ましくは、粒状物および粒状物に添加される賦形剤（「粒状物外成分」）の混合物からなる。核剤を内包している部分は、たとえば錠剤のフィルムコーティング、またはカプセルもしくはカプレットのコーティングであってよい。
【００２０】
本発明で使用されるメシル酸サキナビルは、小粒子サイズに微粉化されている。微粉化メシル酸サキナビルは、典型的には、約１〜約２０μm範囲の粒子を有するメシル酸サキナビルである。固形単位経口投与剤型の調製においては、微粉化メシル酸サキナビルを、メシル酸塩に基づく計算で核剤重量の約６０〜約８０％量使用する。これは、サキナビル遊離塩基に換算して約２００〜約８００mg量の微粉化メシル酸サキナビルに相当する。
【００２１】
本発明で、場合により使用してよい薬剤的に許容しうる賦形剤には、言及したもの以外のタイプの賦形剤が包含される。したがって、たとえば核剤中の結合剤および崩壊剤のパーセントは、前指定のまま維持される。薬剤的に許容しうる場合により使用してよい賦形剤は、微晶質セルロースおよび滑剤を包含する。
【００２２】
滑剤は、たとえば、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを包含する。ステアリン酸マグネシウムがより好まれる。滑剤は、核剤の粒状物外成分として用いることができる。滑剤は、好ましくは、核剤の０．５〜１．２重量％で存在する。
【００２３】
摩砕して乾燥した粒状物に加えられる賦形剤は、滑剤、崩壊剤および希釈剤の群から選択できる。製薬上の賦形剤は、たとえば、微晶質セルロース、コーンスターチ、ステアリン酸マグネシウムなどであってよい。錠剤の調製には、造粒、摩砕、混合、潤滑化、圧縮（錠剤成形）、および、典型的には水性フィルムコーティングによって、固形剤型を固形単位経口投与剤型として加工することができる。
【００２４】
本発明の剤型は、微粉化メシル酸サキナビルを、崩壊剤および親水性結合剤および担体と一緒に微細造粒し、摩砕することによって調製される。この粒状物は、好ましくは、滑剤と混合されて錠剤化され、そして水性ベースのフィルムでコーティングされる。微細造粒工程の間に微粉化メシル酸サキナビルは解凝塊され、そして親水性担体および結合剤によって湿潤し、それによって溶解媒体との接触の際に一次粒子の表面積が最大化される。
【００２５】
微粉化メシル酸サキナビルの固形単位経口投与剤型の製造方法は、遊離塩基に換算して約２００〜８００mgの微粉化メシル酸サキナビル、薬剤的に許容しうる崩壊剤、および薬剤的に許容しうる水溶性担体の混合物に水溶性結合剤溶液を噴霧し、本発明の均一な粒状物を達成することを含んで提供される。好ましくは、この担体がラクトース一水和物であり、そしてこの崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムである。
【００２６】
好ましくは、崩壊剤の一部が粒状物に含有され、そして崩壊剤の残部が粒状物外成分として加えられ、そして混合される。粒状物中の崩壊剤と粒状物外成分中の崩壊剤との比は、約３：１〜約１：１である。好ましくは、その比が約２．５：１〜約１．５：１である。より好ましくは、その比が約２：１である。
【００２７】
結果として生成する錠剤の機械的強度を増強するため、好ましくは、微晶質セルロースを粒状物外成分として加えて粒状物と混合する。微晶質セルロースは、核剤の約５〜約２０重量％、好ましくは約５〜約１５重量％存在させる。
【００２８】
好ましくは、滑剤、たとえばステアリン酸マグネシウムを、圧縮成形の際、打錠パンチに適切な潤滑性を提供するため、粒状物の外側に加える。この滑剤は、核剤の約０．５〜約１．２重量％存在させる。
【００２９】
本発明の一態様において、錠剤は以下のようにして製造される：
ａ）単位投与量あたり、（遊離塩基に換算して）約２００〜約８００mg量の微粉化メシル 酸サキナビルと、親水性担体および崩壊剤とを、高せん断造粒機中で混合する。
ｂ）撹拌しながら、結合剤水溶液を、工程（ａ）からの粉末混合物に噴霧するか、または ゆっくり添加して最適造粒終点を達成させる。
ｃ）工程（ｂ）からの湿潤粒状物を、解砕して均一な粒状物にする。
ｄ）工程（ｃ）からの湿潤粒状物を、４０〜５０℃に設定した強制空気循環炉中で、または入口空気温度５０〜６０℃の流動床乾燥機中で、粒状物の湿分が１．５〜２％になるまで乾燥する。
ｅ）工程（ｄ）からの乾燥粒状物を摩砕する。
ｆ）工程（ｅ）からの摩砕粒状物を、適切な錠剤希釈剤、たとえば微晶質セルロース、お よび崩壊剤と混合する。
ｇ）工程（ｆ）からの混合物を、適切な滑剤、たとえばステアリン酸マグネシウムで潤滑 する。
ｈ）工程（ｇ）からの最終混合物を、錠剤プレスで圧縮成形する。
ｉ）工程（ｈ）からの錠剤を、水性フィルムでコーティングする。
【実施例】
【００３０】
以下の実施例において、最適造粒終点は、造粒工程が、もはやさらなる検知可能な粒子サイズ変化をもたらさない時点として目視検査により決定した。
【００３１】
実施例１
【００３２】
【表１】
【００３３】
Ｉ）核剤の製造
Ａ）微粉化メシル酸サキナビル、ラクトース一水和物、およびクロスカルメロースナトリトリウムの一部（クロスカルメロースナトリウム全量の約６６．７％）を、高せん断造粒機中において、低速のインペラーおよび低速のアジテーターを用い、５分間混合した。
Ｂ）２０重量％Povidone K30溶液の調製：ステンレス鋼容器の中で、Povidone K30を純 水（１６０mg/錠剤）にゆっくり加え、そしてプロペラミキサーを用いて混合した。
Povidone K30が完全に溶解するまで混合撹拌を続けた。
Ｃ）（１）高せん断造粒機中で、工程Ａからの粉末混合物に、工程Ｂからの２０重量％Povidone K30溶液を噴霧し、そして低速のインペラーおよび低速のアジテーターを用い、８〜１０分間、継続的に混合することによって粉末混合物を造粒した。
Ｃ）（２）追加的な純水（約１８０mg/錠剤）を、工程Ｃ（１）からの粉末混合物に噴霧し、低速のインペラーおよび低速のアジテーターを用いて８〜１０分間、継続的に混合した。粒状物の追加的な混練を実施して、最適造粒終点に到達させた。湿潤粒状物を、低速のインペラーおよび低速のアジテーターを用い、ポリエチレン内張り容器中に取り出した。
Ｄ）この湿潤粒状物を、１９．０５mm円形開口スクリーン（＃７５０Ｑ）を備えたCo-milに１，３５０rpmで通すか、または１０mm円形開口スクリーンを備えたFrewitt回転ふるいに１，０００〜２，０００rpmで通して解砕した。
Ｅ)工程Ｄからの解砕された湿潤粒状物を、入口空気温度が６５±１０℃に設定されている流動床乾燥機中で、粒状物の湿分が１．８％未満（９０℃に設定したOmnimark湿分分析計を用いた乾燥減量により測定）になるまで乾燥した。
Ｆ）工程Ｅからの乾燥粒状物を、１．２７mm円形格子開口スクリーン（＃０５０Ｇ）を備えたCo-milに４，５００rpmで通すか、または２．０mm円形スクリーンを備えたFrewittハンマーミルに、粉砕刃を３，１７０rpm前進で用いて通し、粉砕した。
Ｇ）工程Ｆからの摩砕された粒状物、Avicel PH101、およびクロスカルメロースナトリウムの残部（クロスカルメロースナトリウム全体の約３３．３％）を、PKブレンダーまたは等価の装置の中で１０分間混合した。
Ｈ）工程ＧのPKブレンダーからの粒状物の約５０％を取り除いた。
Ｉ）ステアリン酸マグネシウム（＃３０メッシュステンレス鋼スクリーンを通したもの）を、工程ＨのPKブレンダーに加えた。工程Ｈからの取り除いておいた粒状物をPKブレンダーに戻し、そして５分間混合した。
Ｊ）工程Ｉからの粒状物を、以下の仕様を用いて圧縮成形した：
パンチサイズ：長円形、８．７４mm×１８．７５mm、標準凹面
錠剤重量： ８００mg（７６０〜８４０mg）
錠剤硬さ： ３０SCU（２５〜３５SCU）または２１０N（１７５〜２４５N）
【００３４】
II）フィルムコートの塗布
Ａ）フィルムコーティング用懸濁液の調製
ステンレス鋼容器の中で、トリアセチンおよびAquacoat ECD-30を、プロペラミキサーを用いて純水中に分散させ、４５分間混合撹拌した。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（６mPa・s｛６cP｝）、タルク、二酸化チタン、酸化鉄イエロー、および酸化鉄レッドの粉末混合物を上記の分散液に加え、空気を巻き込まないように穏やかに混合した。混合撹拌をさらに６０分間、または均一な懸濁液が得られるまで継続した。
【００３５】
Ｂ）フィルムコートの塗布
Ｉ）（核剤の製造）の工程Ｊからの核剤を、穴のあいたコーティングパンの中に仕込んだ。入口空気温度を６０±１０℃まで徐々に上げて核剤を温め、断続的に転動させながら、出口温度を４０±５℃に到達させた。
入口空気温度を６０±１０℃に保ったまま、核剤がパン内部で十分転動するようにパン回転速度を上げた。核剤に、上記II）Ａからのフィルムコーティング用懸濁液を噴霧し、そしてエアスプレー系を継続的に使用しながら核剤を転動させた。製造物温度は４５±５℃に維持した。錠剤１個あたり、乾燥基準でフィルムコート２０mg（１７〜２３mgの範囲）を塗布した。
入口空気温度を５０±５℃に、そしてパン回転速度を４±２rpmに下げた。コーティングされた錠剤の乾燥を、２〜４分間継続した。
入口空気温度を４０±５℃に下げ、そしてコーティングされた錠剤を、錠剤湿分が２．０％未満（９０℃に設定したOmnimark湿分分析計を用いた乾燥減量により測定）になるまで乾燥した。加熱を止め、そして錠剤を時々転動させることによって室温に冷却した。
【００３６】
実施例２
【００３７】
【表２】
【００３８】
Ａ）微粉化メシル酸サキナビル、無水ラクトース、微晶質セルロース、およびグリコール酸デンプンナトリウムの一部（グリコール酸デンプンナトリウム全量の５６．２５％を、高せん断造粒機中で混合した。
Ｂ）Povidone K30溶液を、高せん断造粒機中で粉末混合物（工程Ａ）に加え、そして継続的に混合してその粉末混合物を造粒した。
Ｃ）追加的な純水を、工程Ｂからの粉末混合物に加え、最適造粒終点が得られるまで継続的に混合した。湿潤粒状物をポリエチレン内張り容器中へ取り出した。
Ｄ）工程Ｃからの湿潤粒状物を、摩砕機を通して解砕した。
Ｅ）工程Ｄからの解砕された湿潤粒状物を、入口空気温度が６５±１０℃に設定された流動床乾燥機中で、粒状物の湿分が１．８％未満（９０℃に設定したOmnimark湿分分析計を用いた乾燥減量により測定）になるまで乾燥した。
Ｆ）工程Ｅからの乾燥粒状物を、摩砕機に通した。
Ｇ）工程Ｆからの摩砕された粒状物を、ブレンダー中でグリコール酸デンプンナトリウムの一部（グリコール酸デンプンナトリウム全量の４３．７５％）、タルクおよびステアリン酸マグネシウムと混合した。
Ｈ）工程Ｇからの最終混合物を、カプセル充填機を用い、カプセル（＃０）の中に、目標充填重量４０８mgで封入した。
【００３９】
実施例３
【００４０】
【表３】
【００４１】
工程Ａ〜Ｉについては、実施例１に詳述したものと同じ手順に従った。
工程Ｊ）工程Ｉからの最終混合物を、カプセル充填機を用い、カプセル（＃０）の中に、目標充填重量３２０mgで封入した。
【００４２】
実施例４
【００４３】
【表４】
【００４４】
工程Ａ〜Ｇについては、実施例２に詳述したものと同じ手順に従った。
工程Ｈ）工程Ｇからの粒状物を、以下の仕様を用いて圧縮成形した：
パンチサイズ：長円形、９．２８mm×２０．０２mm、標準凹面
錠剤重量： １，２００mg（１，１４０〜１，２６０mg）
錠剤硬さ： ２５〜３５SCUまたは１７５〜２４５N
【００４５】
溶解試験：
メシル酸サキナビルを含有する経口投与剤型（実施例１〜４）につき、３７±０．５℃で平衡化された、クエン酸緩衝液（ｐＨ３）の９００mL中で、パドル法（USP Apparatus 2）（５０rpm）を用いて溶解性を評価した。異なる時間間隔で試料を分取し、紫外分光測光法により分析した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
メシル酸塩を基準にして約６０〜約８０％の微粉化メシル酸サキナビル、約４〜約８％の薬剤的に許容しうる水溶性結合剤、薬剤的に許容しうる崩壊剤、および薬剤的に許容しうる担体を含み、ここでそれぞれのパーセントは、その剤型の核剤重量の内訳パーセントである、メシル酸サキナビルの固形単位経口投与剤型。
【請求項２】
メシル酸サキナビルが、剤型の核剤重量の約７０〜約７５％である、請求項１記載の剤型。
【請求項３】
剤型中のメシル酸サキナビルが、サキナビル遊離塩基に換算して約２００〜約７００mgの量で存在する、請求項１または２記載の剤型。
【請求項４】
剤型中のメシル酸サキナビルが、サキナビル遊離塩基に換算して約２５０〜約７００mgの量で存在する、請求項１〜３のいずれか１項記載の剤型。
【請求項５】
剤型中のメシル酸サキナビルが、サキナビル遊離塩基に換算して約５００mgの量で存在する、請求項１〜４のいずれか１項記載の剤型。
【請求項６】
薬剤的に許容しうる担体が水溶性である、請求項１記載の剤型。
【請求項７】
薬剤的に許容しうる担体が、核剤重量の約３〜約１０％存在する、請求項６記載の剤型。
【請求項８】
薬剤的に許容しうる担体が、約３０〜約２００μmの粒子サイズを有している、請求項６または７記載の剤型。
【請求項９】
薬剤的に許容しうる担体が、ラクトース一水和物である、請求項６〜８のいずれか１項記載の剤型。
【請求項１０】
ラクトース一水和物が、約１００〜約１５０μmの粒子サイズを有する、請求項９記載の剤型。
【請求項１１】
薬剤的に許容しうる水溶性結合剤が、核剤重量の約４〜約８％存在する、請求項１記載の剤型。
【請求項１２】
薬剤的に許容しうる水溶性結合剤が、ポリビニルピロリドンである、請求項１１記載の剤型。
【請求項１３】
薬剤的に許容しうる崩壊剤が、核剤重量の約３〜約１０％存在する、請求項１記載の剤型。
【請求項１４】
崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウムおよびクロスポビドンから選択される、請求項１３記載の剤型。
【請求項１５】
さらに微晶質セルロースを含む、請求項１記載の剤型。
【請求項１６】
微晶質セルロースが、核剤重量の約５〜約２０％存在する、請求項１５記載の剤型。
【請求項１７】
剤型が、さらに滑剤を含む、請求項１記載の剤型。
【請求項１８】
滑剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項１７記載の剤型。
【請求項１９】
剤型の核剤が、粒状物および粒状物外成分の混合物からなり、ここで、該粒状物は微粉化メシル酸サキナビル、結合剤、担体、および崩壊剤を含み、そして該粒状物外成分は崩壊剤を含み、粒状物中の崩壊剤と粒状物外成分中の崩壊剤との比が約３：１〜約１：１である、請求項１記載の剤型。
【請求項２０】
さらに、核剤の粒状物外成分中に含まれる滑剤を含む、請求項１９記載の剤型。
【請求項２１】
錠剤、カプセルおよびカプレットからなる群より選択される、請求項１〜２０のいずれか１項記載の剤型。
【請求項２２】
約４００mg〜約１．５gの重さを有する、請求項１〜２１のいずれか１項記載の剤型。
【請求項２３】
遊離塩基に換算して約２００〜約８００mg量の微粉化メシル酸サキナビル、薬剤的に許容しうる水溶性結合剤、薬剤的に許容しうる崩壊剤、および薬剤的に許容しうる担体を含む、メシル酸サキナビルの固形単位経口投与剤型。
【請求項２４】
微粉化メシル酸サキナビルが２５０〜約７００mgの量で存在する、請求項２３記載の固形単位経口投与剤型。
【請求項２５】
メシル酸サキナビルが結晶形態で存在する、請求項１〜２４のいずれか１項記載の固形単位経口投与剤型。
【請求項２６】
微粉化メシル酸サキナビル、薬剤的に許容しうる水溶性結合剤、薬剤的に許容しうる担体および医薬活性崩壊剤の混合物を微細造粒することを含み、そしてそれに続く摩砕工程を含む、請求項１〜２５のいずれか１項記載の固形単位経口投与剤型の製造方法。
【請求項２７】
工程：
ａ）単位投与量あたり、（遊離塩基に換算して）約２００〜約８００mg量の微粉化メシル酸サキナビルと、親水性担体および崩壊剤とを、高せん断造粒機中で混合し、
ｂ）撹拌しながら、工程（ａ）からの粉末混合物に結合剤水溶液を噴霧するか、またはゆっくり添加して最適な造粒終点を達成させ、
ｃ）工程（ｂ）からの湿潤粒状物を解砕して均一な粒状物にし、
ｄ）工程（ｃ）からの湿潤粒状物を、４０〜５０℃に設定した強制空気循環炉の中で、または入口空気温度５０〜６０℃の流動床乾燥機の中で、粒状物の湿分が１．５〜２％になるまで乾燥し、
ｅ）工程（ｄ）からの乾燥粒状物を摩砕し、
ｆ）工程（ｅ）からの摩砕粒状物を、適切な錠剤希釈剤と混合し、
ｇ）工程（ｆ）からの混合物を、適切な滑剤で潤滑し、
ｈ）工程（ｇ）からの最終混合物を、錠剤プレス上で圧縮成形し、
ｉ）工程（ｈ）からの錠剤を、水性フィルムでコーティングする；
を含む、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
治療に用いるための、請求項１〜２５のいずれか１項記載の固形単位経口投与剤型。
【請求項２９】
ＨＩＶ介在疾患の治療に用いるための、請求項１〜２５のいずれか１項記載の固形単位経口投与剤型。
【請求項３０】
ＨＩＶ介在疾患の治療用薬剤を製造するための、請求項１〜２５のいずれか１項記載の固形単位経口投与剤型の使用。
【請求項１】
メシル酸塩を基準にして約６０〜約８０％の微粉化メシル酸サキナビル、約４〜約８％の薬剤的に許容しうる水溶性結合剤、薬剤的に許容しうる崩壊剤、および薬剤的に許容しうる担体を含み、ここでそれぞれのパーセントは、その剤型の核剤重量の内訳パーセントである、メシル酸サキナビルの固形単位経口投与剤型。
【請求項２】
メシル酸サキナビルが、剤型の核剤重量の約７０〜約７５％である、請求項１記載の剤型。
【請求項３】
剤型中のメシル酸サキナビルが、サキナビル遊離塩基に換算して約２００〜約７００mgの量で存在する、請求項１または２記載の剤型。
【請求項４】
剤型中のメシル酸サキナビルが、サキナビル遊離塩基に換算して約２５０〜約７００mgの量で存在する、請求項１〜３のいずれか１項記載の剤型。
【請求項５】
剤型中のメシル酸サキナビルが、サキナビル遊離塩基に換算して約５００mgの量で存在する、請求項１〜４のいずれか１項記載の剤型。
【請求項６】
薬剤的に許容しうる担体が水溶性である、請求項１記載の剤型。
【請求項７】
薬剤的に許容しうる担体が、核剤重量の約３〜約１０％存在する、請求項６記載の剤型。
【請求項８】
薬剤的に許容しうる担体が、約３０〜約２００μmの粒子サイズを有している、請求項６または７記載の剤型。
【請求項９】
薬剤的に許容しうる担体が、ラクトース一水和物である、請求項６〜８のいずれか１項記載の剤型。
【請求項１０】
ラクトース一水和物が、約１００〜約１５０μmの粒子サイズを有する、請求項９記載の剤型。
【請求項１１】
薬剤的に許容しうる水溶性結合剤が、核剤重量の約４〜約８％存在する、請求項１記載の剤型。
【請求項１２】
薬剤的に許容しうる水溶性結合剤が、ポリビニルピロリドンである、請求項１１記載の剤型。
【請求項１３】
薬剤的に許容しうる崩壊剤が、核剤重量の約３〜約１０％存在する、請求項１記載の剤型。
【請求項１４】
崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウムおよびクロスポビドンから選択される、請求項１３記載の剤型。
【請求項１５】
さらに微晶質セルロースを含む、請求項１記載の剤型。
【請求項１６】
微晶質セルロースが、核剤重量の約５〜約２０％存在する、請求項１５記載の剤型。
【請求項１７】
剤型が、さらに滑剤を含む、請求項１記載の剤型。
【請求項１８】
滑剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項１７記載の剤型。
【請求項１９】
剤型の核剤が、粒状物および粒状物外成分の混合物からなり、ここで、該粒状物は微粉化メシル酸サキナビル、結合剤、担体、および崩壊剤を含み、そして該粒状物外成分は崩壊剤を含み、粒状物中の崩壊剤と粒状物外成分中の崩壊剤との比が約３：１〜約１：１である、請求項１記載の剤型。
【請求項２０】
さらに、核剤の粒状物外成分中に含まれる滑剤を含む、請求項１９記載の剤型。
【請求項２１】
錠剤、カプセルおよびカプレットからなる群より選択される、請求項１〜２０のいずれか１項記載の剤型。
【請求項２２】
約４００mg〜約１．５gの重さを有する、請求項１〜２１のいずれか１項記載の剤型。
【請求項２３】
遊離塩基に換算して約２００〜約８００mg量の微粉化メシル酸サキナビル、薬剤的に許容しうる水溶性結合剤、薬剤的に許容しうる崩壊剤、および薬剤的に許容しうる担体を含む、メシル酸サキナビルの固形単位経口投与剤型。
【請求項２４】
微粉化メシル酸サキナビルが２５０〜約７００mgの量で存在する、請求項２３記載の固形単位経口投与剤型。
【請求項２５】
メシル酸サキナビルが結晶形態で存在する、請求項１〜２４のいずれか１項記載の固形単位経口投与剤型。
【請求項２６】
微粉化メシル酸サキナビル、薬剤的に許容しうる水溶性結合剤、薬剤的に許容しうる担体および医薬活性崩壊剤の混合物を微細造粒することを含み、そしてそれに続く摩砕工程を含む、請求項１〜２５のいずれか１項記載の固形単位経口投与剤型の製造方法。
【請求項２７】
工程：
ａ）単位投与量あたり、（遊離塩基に換算して）約２００〜約８００mg量の微粉化メシル酸サキナビルと、親水性担体および崩壊剤とを、高せん断造粒機中で混合し、
ｂ）撹拌しながら、工程（ａ）からの粉末混合物に結合剤水溶液を噴霧するか、またはゆっくり添加して最適な造粒終点を達成させ、
ｃ）工程（ｂ）からの湿潤粒状物を解砕して均一な粒状物にし、
ｄ）工程（ｃ）からの湿潤粒状物を、４０〜５０℃に設定した強制空気循環炉の中で、または入口空気温度５０〜６０℃の流動床乾燥機の中で、粒状物の湿分が１．５〜２％になるまで乾燥し、
ｅ）工程（ｄ）からの乾燥粒状物を摩砕し、
ｆ）工程（ｅ）からの摩砕粒状物を、適切な錠剤希釈剤と混合し、
ｇ）工程（ｆ）からの混合物を、適切な滑剤で潤滑し、
ｈ）工程（ｇ）からの最終混合物を、錠剤プレス上で圧縮成形し、
ｉ）工程（ｈ）からの錠剤を、水性フィルムでコーティングする；
を含む、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
治療に用いるための、請求項１〜２５のいずれか１項記載の固形単位経口投与剤型。
【請求項２９】
ＨＩＶ介在疾患の治療に用いるための、請求項１〜２５のいずれか１項記載の固形単位経口投与剤型。
【請求項３０】
ＨＩＶ介在疾患の治療用薬剤を製造するための、請求項１〜２５のいずれか１項記載の固形単位経口投与剤型の使用。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【公開番号】特開２０１０−２８０７０７（Ｐ２０１０−２８０７０７Ａ）
【公開日】平成２２年１２月１６日（２０１０．１２．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−１８１３５０（Ｐ２０１０−１８１３５０）
【出願日】平成２２年８月１３日（２０１０．８．１３）
【分割の表示】特願２００６−５１９８０８（Ｐ２００６−５１９８０８）の分割
【原出願日】平成１６年７月５日（２００４．７．５）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年１２月１６日（２０１０．１２．１６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年８月１３日（２０１０．８．１３）
【分割の表示】特願２００６−５１９８０８（Ｐ２００６−５１９８０８）の分割
【原出願日】平成１６年７月５日（２００４．７．５）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
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