メタスチン誘導体およびその用途

【課題】本発明は、優れた生物活性(癌転移抑制活性、癌増殖抑制活性、性腺刺激ホルモ
ン分泌促進活性、性ホルモン分泌促進活性等)を有する安定なメタスチン誘導体を提供す
る。
【解決手段】本発明のメタスチン誘導体は、メタスチンの構成アミノ酸が特定のアミノ酸
で置換されていることにより、血中安定性や溶解性などがさらに向上し、ゲル化傾向が低
減、薬物動態も改善され、かつ優れた癌転移抑制活性や癌増殖抑制活性を示す。さらに、
本発明のメタスチン誘導体は、性腺刺激ホルモン分泌抑制作用、性ホルモン分泌抑制作用
等も有する。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、メタスチン誘導体およびその用途に関する。
【背景技術】
【0002】
ヒト由来メタスチン(KiSS−1ペプチドとも呼ばれる)(特許文献1)およびマウ
ス・ラット由来メタスチン(特許文献2)が知られている。メタスチンを含有する徐放製
剤も知られている(特許文献3)。
メタスチンは、癌転移抑制活性を有しており、癌(例えば、肺癌、胃癌、肝癌、膵癌、
大腸癌、直腸癌、結腸癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮頚癌、乳癌、腎癌、膀胱癌、脳腫瘍等
)の予防・治療に有効であること、膵臓機能調節作用を有しており、膵臓疾患(例えば、
急性または慢性膵炎、膵癌等)の予防・治療にも有効であること、胎盤機能調節作用を有
しており、絨毛癌、胞状奇胎、侵入奇胎、流産、胎児の発育不全、糖代謝異常、脂質代謝
異常または分娩異常の予防・治療に有効であることが報告されている(特許文献1〜3)

【先行技術文献】
【特許文献】
【0003】
【特許文献1】WO00/24890号
【特許文献2】WO01/75104号
【特許文献3】WO02/85399号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0004】
本発明は、優れた生物活性(癌転移抑制活性、癌増殖抑制活性、性腺刺激ホルモン分泌
促進活性、性ホルモン分泌促進活性、性腺刺激ホルモン分泌抑制活性、性ホルモン分泌抑
制活性等)を有する安定なメタスチン誘導体を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【0005】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、メタスチンの構成ア
ミノ酸を特定のアミノ酸で置換することにより、予想外にも血中安定性や溶解性などがさ
らに向上し、ゲル化傾向が低減、薬物動態も改善され、かつ優れた癌転移抑制活性や癌増
殖抑制活性を示すことを見出した。さらに、本発明者らは、メタスチン誘導体が、予想外
にも従来知られていた作用とは全く異なる性腺刺激ホルモン分泌抑制作用、性ホルモン分
泌抑制作用等を有することを見出した。本発明者らは、これらの知見に基づいて、さらに
検討し、本発明を完成するに至った。
【0006】
すなわち、本発明は、
〔1〕式I
【化1】

〔式中、V'は式
【化2】

で表される基を、
nは0または1を、
1はN,CHまたはO(但し、W1がNまたはCHの時、nは1を示し、W1がOの時、
nは0を示す)を、
2はNまたはCHを、
1、Z5およびZ7はそれぞれ水素原子またはC1-3アルキル基を、
2、Z4、Z6およびZ8はそれぞれ水素原子、OまたはSを、
1は(1)水素原子、(2)置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていても
よいヒドロキシル基および置換されていてもよい芳香族環基から成る群から選ばれる基で
置換されていてもよいC1-8アルキル基、(3)環状または鎖状のC1-10アルキル基、(
4)環状アルキル基と鎖状アルキル基からなるC1-10アルキル基、または(5)置換され
ていてもよい芳香族環基を、
2は(1)水素原子または(2)環状または鎖状のC1-10アルキル基、(3)環状アル
キル基と鎖状アルキル基からなるC1-10アルキル基または(4)置換されていてもよいカ
ルバモイル基、置換されていてもよいヒドロキシル基および置換されていてもよい芳香族
環基から成る群から選ばれる基で置換されていてもよいC1-8アルキル基を、
3は(1)置換されていてもよい塩基性基を有し、さらに他の置換基を有していてもよ
いC1-8アルキル基、(2)置換されていてもよい塩基性基を有し、さらに他の置換基を
有していてもよいアラルキル基、(3)置換されていてもよい塩基性基を有している炭素
数7以下の非芳香性環状炭化水素基を有し、さらに他の置換基を有していてもよいC1-4
アルキル基、または(4)置換されていてもよい塩基性基を有している炭素数7以下の非
芳香性複素環基を有し、さらに他の置換基を有していてもよいC1-4アルキル基を、
4は(1)置換されていてもよいC6-12芳香族炭化水素基、(2)置換されていてもよ
い、1ないし7個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ば
れるヘテロ原子とからなる5ないし14員芳香族複素環基、(3)置換されていてもよい
8-14芳香族縮合環基、(4)置換されていてもよい、3ないし11個の炭素原子と、窒
素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる5ないし
14員芳香族縮合複素環基、(5)置換されていてもよい炭素数7以下の非芳香性環状炭
化水素基、および(6)置換されていてもよい炭素数7以下の非芳香性複素環基、から成
る群から選ばれる置換基で置換されていてもよいC1-4アルキル基を、
1は(1)置換されていてもよいC6-12芳香族炭化水素基、(2)置換されていてもよ
い、1ないし7個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ば
れるヘテロ原子とからなる5ないし14員芳香族複素環基、(3)置換されていてもよい
8-14芳香族縮合環基、(4)置換されていてもよい、3ないし11個の炭素原子と、窒
素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる5ないし
14員芳香族縮合複素環基、(5)置換されていてもよい炭素数7以下の非芳香性環状炭
化水素基、および(6)置換されていてもよい炭素数7以下の非芳香性複素環基、から成
る群から選ばれる置換基で置換されていてもよいC1-4アルキル基を、
Aは、
(1)水素原子またはC1-3アルキル基で置換されている窒素原子、
(2)水素原子またはC1-3アルキル基で置換されている炭素原子、
(3)Oまたは
(4)Sを、
A’は、
(1)水素原子、O、S、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC1-3アルキル基
、カルバモイル基またはヒドロキシル基で置換されていてもよい炭素原子、
(2)水素原子またはハロゲン化されていてもよいC1-3アルキル基で置換されていても
よい窒素原子、
(3)Oまたは
(4)Sを、
2
(1)カルバモイル基、ヒドロキシル基、C1-3アルコキシ基、ハロゲン原子およびアミ
ノ基から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよい1又は2個のC0-4アルキル基
で置換されていてもよいCH2、CO、CSまたはCH=CH2
(2)カルバモイル基およびヒドロキシル基から成る群から選ばれる置換基で置換されて
いてもよいC1-4アルキル基で置換されていてもよいNHまたは
(3)Oを、
Yは、
(1)C1-6アルキル基、ヒドロキシル基およびハロゲン原子から成る群から選ばれる置
換基で置換されていてもよい、式−CONH−、−CSNH−、−CH2NH−、−NH
CO−、−CH2O−、−COCH2−、−CH2S−、−CSCH2−、−CH2SO−、
−CH2SO2−、−COO−、−CSO−、−CH2CH2−または−CH=CH−、で表
わされる基、
(2)置換されていてもよいC6-7芳香族炭化水素基、
(3)置換されていてもよい、1ないし5個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫
黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる4ないし7員芳香族複素環基、
(4)置換されていてもよい炭素数5以下の非芳香性環状炭化水素基、
(5)置換されていてもよい炭素数5以下の非芳香性複素環基を示し、
Yが(2)、(3)、(4)、(5)のとき、Q2は結合手でもよい。
PおよびP'はそれぞれ同一または異なって、PとP'、PとQ1が結合することで環を形
成していてもよく
(1)水素原子、
(2)配列番号:1で表わされるアミノ酸配列の第1〜48番目のアミノ酸配列のC末端
側から任意の連続したまたは不連続に結合したアミノ酸残基、
(3)式 J1−J2−C(J3)(Q3)Y1C(J4)(Q4)Y2C(J5)(Q5)Y3C(J6
(Q6)C(=Z10)−
(式中、J1は(a)水素原子または(b)置換基を有していてもよい環基を含む置換基
で置換されていてもよい、(i)C1-20アシル基、(ii)C1-20アルキル基、(iii)C6
-14アリール基、(iv)カルバモイル基、(v)カルボキシル基、(vi)スルフィノ基、(
vii)アミジノ基、(viii)グリオキシロイル基、または(ix)アミノ基を、J2は(1)
1-6アルキル基で置換されていてもよいNH、(2)C1-6アルキル基で置換されていて
もよいCH2、(3)Oまたは(4)Sを、J3〜J6はそれぞれ水素原子またはC1-3アル
キル基を、
3〜Q6はそれぞれ、
(1)置換されていてもよいC6-12芳香族炭化水素基、
(2)置換されていてもよい、1ないし7個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および
硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる5ないし14員芳香族複素環基、
(3)置換されていてもよいC8-14芳香族縮合環基、
(4)置換されていてもよい、3ないし11個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子およ
び硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる5ないし14員芳香族縮合複素
環基、
(5)置換されていてもよい炭素数7以下の非芳香性環状炭化水素基、
(6)置換されていてもよい炭素数7以下の非芳香性複素環基、
(7)置換されていてもよいアミノ基、
(8)置換されていてもよいグアニジノ基、
(9)置換されていてもよいヒドロキシル基、
(10)置換されていてもよいカルボキシル基、
(11)置換されていてもよいカルバモイル基、および
(12)置換されていてもよいスルフヒドリル基
から成る群から選ばれる置換基を有していてもよいC1-4アルキル基又は水素原子を示し
、J3とQ3、J4とQ4、J5とQ5、J6とQ6が結合することで、あるいはZ1とR1、J2
とQ3、Y1とQ4、Y2とQ5、Y3とQ6が結合することで環を形成してもよい、Y1〜Y3
はそれぞれ−CON(J13)−、−CSN(J13)−、−C(J14)N(J13)−または−N(J1
3)CO−(J13およびJ14はそれぞれ水素原子またはC1-3アルキル基を示す)で示され
る基を示し、Z10は水素原子、OまたはSを示す)で表わされる基、
(4)式 J1−J2−C(J7)(Q7)Y2C(J8)(Q8)Y3C(J9)(Q9)C(=Z10
)−
(式中、J1およびJ2はそれぞれ前記と同意義を、J7〜J9はJ3と同意義を、Q7〜Q9
はQ3と同意義を、Y2およびY3は前記と同意義を、Z10は前記と同意義を示し、J7とQ
7、J8とQ8、J9とQ9が結合することで、あるいはJ2とQ7、Y2とQ8、Y3とQ9が結
合することで環を形成してもよい。)で表わされる基、
(5)式 J1−J2−C(J10)(Q10)Y3C(J11)(Q11)C(=Z10)−
(式中、J1およびJ2は前記と同意義を、J10およびJ11はJ3と同意義を、Q10および
11はQ3と同意義を、Y3は前記と同意義を、Z10は前記と同意義を示し、J10とQ10
11とQ11が結合することで、あるいはJ2とQ10、Y3とQ11が結合することで環を形成
してもよい。)で表わされる基、
(6)式 J1−J2−C(J12)(Q12)C(=Z10)−
(式中、J1およびJ2は前記と同意義を、J12はJ3と同意義を、Q12はQ3と同意義を、
10は前記と同意義を示し、J12とQ12が結合することで、あるいはJ2とQ12が結合す
ることで環を形成してもよい。)で表わされる基、または(7)式 J1−(J1は前記と
同意義を示す)で表わされる基を示し、Y−Q2、Q2−A’、A’−A間の結合はそれぞ
れ独立して単結合又は二重結合を示す。〕
で表わされるメタスチン誘導体またはその塩、
但し、Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-PheΨ(CH2NH)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-D-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-Gly-Aib-Arg(Me)-Trp-NH2
を除く:
【0007】
〔2〕Z1、Z5およびZ7は、それぞれ水素原子を、
2、Z4、Z6およびZ8は、それぞれOを、
1は(2)置換されていてもよいヒドロキシル基で置換されていてもよいC1-8アルキル
基を、
2は、鎖状のC1-10アルキル基、または環状アルキル基と鎖状アルキル基からなるC1-1
0アルキル基を、
3は(1)置換されていてもよい塩基性基を有し、さらに他の置換基を有していてもよ
いC1-8アルキル基を、
4は(4)置換されていてもよい、3ないし11個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子
および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる5ないし14員芳香族縮合
複素環基で置換されていてもよいC1-4アルキル基を、
1は(1)置換されていてもよいC6-12芳香族炭化水素基、(2)置換されていてもよ
い、1ないし7個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ば
れるヘテロ原子とからなる5ないし14員芳香族複素環基、および(5)置換されていて
もよい炭素数7以下の非芳香性環状炭化水素基から成る群から選ばれる置換基で置換され
ていてもよいC1-4アルキル基を、
Aは、(1)水素原子で置換されている窒素原子(2)水素原子で置換されている炭素原
子、または(4)Sを、
A’は、(1)水素原子またはOで置換されている炭素原子を、
2は(1)カルバモイル基、ヒドロキシル基、C1-3アルコキシ基およびアミノ基から成
る群から選ばれる置換基で置換されていてもよい1又は2個のC1-4アルキル基で置換され
ていてもよいCH2、またはCH=CH2
Yは、(1)C1-6アルキル基、ヒドロキシル基およびハロゲン原子から成る群から選ば
れる置換基で置換されていてもよい、式−CONH−、−CSNH−、−NHCO−、−
CH2O−、−CH2S−、−COCH2−、−CH=CH−または−CH2CH2−で表わ
される基
である上記〔1〕に記載のメタスチン誘導体またはその塩;
【0008】
〔3〕式 XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-T-XX9-XX10-NH2
(式中、
XX0はホルミル、C1-20アルカノイル、シクロプロパンカルボニル、6−(アセチル−D−
アルギニルアミノ)カプロイル、6−((R)−2,3−ジアミノプロピオニルアミノ)カ
プロイル、6−(D−ノルロイシルアミノ)カプロイル、4−(D−アルギニルアミノ)
ブチリル、3−(4−ヒドロキシフェニル)プロピオニル、グリシル、チロシル、アセチル
グリシル、アセチルチロシル、D−チロシル、アセチル−D−チロシル、ピログルタミル
、3−(ピリジン−3−イル)プロピオニル、アジポイル、グリコロイルまたは6−アミ
ノカプロイルを示し、
XX2はTyr、D-Tyr、D-Ala、D-Leu、D-Phe、D-Lys、D-Trpまたは結合手を示し、
XX3はD-Asp、D-Dap、D-Ser、D-Gln、D-His、D-NMeAla、D-NMePhe、Aze(2)、Pic(2)、Pic(
3)、Hyp、Thz、NMeAla、Gly、Aib、Abz(2)、Abz(3)、Sar、Leu、Lys、Glu、β-アラニン
、Pzc(2)、Orn、His(3Me)、Tyr(PO3H2)、Pro(4NH2)、またはHyp(Bzl)、Trp、Pro、4-ピリ
ジルアラニン、Tic、D-Trp、D-Ala、D-Leu、D-Phe、D-Lys、D-Glu、D-2-ピリジルアラニ
ン、D-3-ピリジルアラニン、D-4-ピリジルアラニン、Aad、Pro(4F)または結合手を示し、
XX4はAsn、2-アミノ-3-ウレイドプロピオン酸、Nβ-ホルミルジアミノプロピオン酸、Nβ
-アセチルジアミノプロピオン酸、Nω-ペンチルアスパラギン、Nω-シクロプロピルアス
パラギン、Nω-ベンジルアスパラギン、2,4-ジアミノブタン酸 、His、Gln、CitまたはD-
Asnを示し、
XX5はSer、Thr、Val 、NMeSer、Gly、Ala、Hyp、D-Ala、DapまたはD-Thrを示し、
Tは式II
【化3】

4は、水素原子、OまたはSを、
2は(1)水素原子または(2)環状または鎖状のC1-10アルキル基、(3)環状アル
キル基と鎖状アルキル基からなるC1-10アルキル基または(4)置換されていてもよいカ
ルバモイル基、置換されていてもよいヒドロキシル基および置換されていてもよい芳香族
環基から成る群から選ばれる基で置換されていてもよいC1-8アルキル基を、
1は(1)置換されていてもよいC6-12芳香族炭化水素基、(2)置換されていてもよ
い、1ないし7個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ば
れるヘテロ原子とからなる5ないし14員芳香族複素環基、(3)置換されていてもよい
8-14芳香族縮合環基、(4)置換されていてもよい、3ないし11個の炭素原子と、窒
素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる5ないし
14員芳香族縮合複素環基、(5)置換されていてもよい炭素数7以下の非芳香性環状炭
化水素基、および(6)置換されていてもよい炭素数7以下の非芳香性複素環基、から成
る群から選ばれる置換基で置換されていてもよいC1-4アルキル基を、
Aは、
(1)水素原子またはC1-3アルキル基で置換されている窒素原子、
(2)水素原子またはC1-3アルキル基で置換されている炭素原子、
(3)Oまたは
(4)Sを、
A’は、
(1)水素原子、O、S、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC1-3アルキル基
、カルバモイル基またはヒドロキシル基で置換されていてもよい炭素原子、
(2)水素原子またはハロゲン化されていてもよいC1-3アルキル基で置換されていても
よい窒素原子、
(3)Oまたは
(4)Sを、
2
(1)カルバモイル基、ヒドロキシル基、C1-3アルコキシ基、ハロゲン原子およびアミ
ノ基から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよいC0-4アルキル基で置換され
ていてもよいCH2、CO、CSまたはCH=CH2
(2)カルバモイル基およびヒドロキシル基から成る群から選ばれる置換基で置換されて
いてもよいC1-4アルキル基で置換されていてもよいNHまたは
(3)Oを、
Yは、
(1)C1-6アルキル基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい、式−
CONH−、−CSNH−、−CH2NH−、−NHCO−、−CH2O−、−COCH2
−、−CH2S−、−CSCH2−、−CH2SO−、−CH2SO2−、−COO−、−C
SO−、−CH2CH2−または−CH=CH−、で表わされる基、
(2)置換されていてもよいC6-7芳香族炭化水素基、
(3)置換されていてもよい、1ないし5個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫
黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる4ないし7員芳香族複素環基、
(4)置換されていてもよい炭素数5以下の非芳香性環状炭化水素基、
(5)置換されていてもよい炭素数5以下の非芳香性複素環基を示し、
ただし、Yが(2)、(3)、(4)、(5)のとき、Q2は結合手でもよく、
Y−Q2、Q2−A’、A’−A間の結合はそれぞれ独立して単結合又は二重結合を示し、
XX9はArg、Orn、Arg(Me)またはArg(asymMe2)を示し、
XX10はPhe、Trp、2−ナフチルアラニン、2−チエニルアラニン、チロシンまたは4−フ
ルオロフェニルアラニンを示す)で表わされるメタスチン誘導体またはその塩。
但し、Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-PheΨ(CH2NH)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-D-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-Gly-Aib-Arg(Me)-Trp-NH2
を除く。なお、上記式「XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-T-XX9-XX10-NH2」のXX0、XX2、XX3、XX4、
XX5、T、XX9、XX10及びNH2の間の結合「−」はそれぞれ異なる意味をもつ。例えば、XX0-
XX1間の結合「−」は例えばアルカノイル基とXX2中のアミノ基との結合、XX2-XX3、XX3-X
X4、XX4-XX5、XX5-T、T-XX9及びXX9-XX10の間の結合「−」は、通常、隣接するアミノ酸
残基を結合するアミド結合のC=OとNH間の結合を示し、XX10- NH2間の結合「−」はXX10中
のカルボニル基とアミノ基との結合を示す。つまり、アミノ酸残基間の結合の場合は、そ
れぞれ反応に供したカルボキシル基とアミノ基の残基であるC=OとNH間の結合を示す。こ
れらの結合の具体的な例としては、後述する表1に示す構造式に示される結合などが挙げ
られる。
【0009】
〔4〕式中、XX0はホルミル、C1-6アルカノイルまたはグリコロイルを示し、
XX2はD-Tyrまたは結合手を示し、
XX3はAze(2)、Hyp、Gly、Aib、Leu、Lys、Glu、His(3Me)、Tyr(PO3H2)、Pro(4F)またはHy
p(Bzl)を示し、
XX4はAsnまたは2-アミノ-3-ウレイドプロピオン酸を示し、
XX5はSerまたはThrを示し、
4は、Oを、
2は、鎖状のC1-10アルキル基、または環状アルキル基と鎖状アルキル基からなるC1-1
0アルキル基を、
1は(1)置換されていてもよいC6-12芳香族炭化水素基、(2)置換されていてもよ
い、1ないし7個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ば
れるヘテロ原子とからなる5ないし14員芳香族複素環基、および(5)置換されていて
もよい炭素数7以下の非芳香性環状炭化水素基から成る群から選ばれる置換基で置換され
ていてもよいC1-4アルキル基を、
Aは、(1)水素原子で置換されている窒素原子、(2)水素原子で置換されている炭素
原子、または(4)Sを、
A’は、(1)水素原子またはOで置換されている炭素原子を、
2は(1)カルバモイル基、ヒドロキシル基、C1-3アルコキシ基およびアミノ基から成
る群から選ばれる置換基で置換されていてもよい1又は2個のC0-4アルキル基で置換され
ていてもよいCH2、またはCH=CH2
Yは、(1)C1-6アルキル基、ヒドロキシル基およびハロゲン原子から成る群から選ば
れる置換基で置換されていてもよい、式−CONH−、−CH2O−、−CH2S−、−C
OCH2−、−CH2CH2−、CSNH−、−NHCO−または−CH=CH−で表わさ
れる基を、
XX9はArg、Arg(Me)を示し、
XX10はPheまたはTrpを示す、上記〔3〕記載のメタスチン誘導体またはその塩;
【0010】
〔5〕式中、XX0はC1-12アルカノイルを示し、
XX2はD-Tyrを示し、
XX3はHyp、Pro(4F)またはGluを示し、
XX4はAsnまたは2-アミノ-3-ウレイドプロピオン酸を示し、
XX5はThrを示し、
4は、Oを、
2は、鎖状のC1-10アルキル基、または環状アルキル基と鎖状アルキル基からなるC1-1
0アルキル基を、
1は(1)置換されていてもよいC6-12芳香族炭化水素基、(2)置換されていてもよ
い、1ないし7個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ば
れるヘテロ原子とからなる5ないし14員芳香族複素環基、および(5)置換されていて
もよい炭素数7以下の非芳香性環状炭化水素基から成る群から選ばれる置換基で置換され
ていてもよいC1-4アルキル基を、
Aは、(1)水素原子で置換されている窒素原子、(2)水素原子で置換されている炭素
原子、または(4)Sを、
A’は、(1)水素原子またはOで置換されている炭素原子を、
2は(1)カルバモイル基、ヒドロキシル基、C1-3アルコキシ基およびアミノ基から成
る群から選ばれる置換基で置換されていてもよい1又は2個のC1-4アルキル基で置換され
ていてもよいCH2、またはCH=CH2
Yは、(1)C1-6アルキル基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい
、式−CONH−、−CSNH−、−NHCO−、−CH2O−、−CH2S−、−COC
2−、−CH=CH−または−CH2CH2−で表わされる基を、
XX9はArg、Arg(Me)を示し、
XX10はTrpを示す、上記〔3〕記載のメタスチン誘導体またはその塩;
【0011】
〔5a〕Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号796)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Ala-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号803)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Ser-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号804)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Aib-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号811)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Abu-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号818)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号822)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Ala-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号823)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Dap-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号827)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Ser(Me)-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号828)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-PheΨ(CH2O)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号834)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Pya(2)-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号839)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Val-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号847)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Pya(3)-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号848)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Pya(4)-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号849)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-PheΨ(CH2CH2)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号850)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-PheΨ(COCH2)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号851)、
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号852)、
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Cha-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号853)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-GlyΨ(CH2NH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号854)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Ala(cPr)-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号855)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-PheΨ((S)CHOH-CH2)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号857)

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-PheΨ((S)CHOH-(E)CH=)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号85
8)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-PheΨ((E)CH=CH)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号859)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-PheΨ((R)CHOH-(E)CH=)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号86
6)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-PheΨ((R)CHOH-CH2)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号867)

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-αMePhe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号869)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(2Me)-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号871)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(3Me)-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号873)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4Me)-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号875)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号885)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号892)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-GlyΨ(CH2CH2)Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号893)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号894)、
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号895)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号902)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Cha-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号903)、
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Cha-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号904)、
Ac-D-Tyr-Glu-Alb-Thr-Cha-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号905)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Phe-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号906)、
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号907)、
Ac-D-Tyr-Glu-Alb-Thr-Phe-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号908)、
Ac-D-Tyr-Asp-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号909)、
Ac-D-Tyr-Aad-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号910)、
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号911)、
Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号912)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Gln-Thr-Cha-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号913)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Cit-Thr-Cha-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号914)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Glu-Thr-Cha-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号915)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号916)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Gly-Ser(Me)-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号917)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Gly-Nva-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号918)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Nal(2)-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号919)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Ser(Me)-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号920)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Nva-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号921)、
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Cha-Gly-Ser(Me)-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号923)、
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Cha-Gly-Nva-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号924)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg-Trp-NH2(化合物番号925)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg-Trp-NH2(化合物番号926)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Cha-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg-Trp-NH2(化合物番号927)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-GlyΨ(CH2S)Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号929)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-GlyΨ(CH2S)Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号931)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Nle-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号932)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Leu(Me)-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号933)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Cha-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号934)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg-Trp-NH2(化合物番号940)、
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg-Trp-NH2(化合物番号942)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-PheΨ(CH2S)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号944)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Ala(cBu)-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号945)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cBu)-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号946)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Ala-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号947)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Ser-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号948)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Gly-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号949)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Dap-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号951)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Cha-GlyΨ(CH2CH2)Leu-Arg-Trp-NH2(化合物番号952)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号953)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-GlyΨ(CH2CH2)Leu-Arg-Trp-NH2(化合物番号956)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Cha-GlyΨ(CH2CH2)Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号957)、
Ac-D-Tyr-Pro(4F)-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号959)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-PheΨ(CH2CH2)AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号968)、
またはこれらの塩あるいはそのプロドラッグ;
〔6〕Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号894)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号902)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Cha-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号903)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg-Trp-NH2(化合物番号926)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Cha-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg-Trp-NH2(化合物番号927)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号953)及び
Ac-D-Tyr-Pro(4F)-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号959)
から選択される化合物またはその塩;
〔7〕上記〔1〕記載のメタスチン誘導体またはその塩のプロドラッグ;
〔8〕上記〔3〕記載のメタスチン誘導体またはその塩のプロドラッグ;
〔9〕上記〔1〕ないし〔6〕記載のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロド
ラッグを含有してなる医薬;
〔10〕癌転移抑制剤または癌増殖抑制剤である上記〔9〕記載の医薬;
〔11〕癌の予防・治療剤である上記〔9〕記載の医薬;
〔12〕胎盤機能調節剤である上記〔9〕記載の医薬;
〔13〕絨毛癌、胞状奇胎、侵入奇胎、流産、胎児の発育不全、糖代謝異常、脂質代謝異
常または分娩誘発の予防・治療剤である上記〔9〕記載の医薬;
〔14〕性腺機能改善剤である上記〔9〕記載の医薬;
〔15〕ホルモン依存性癌、不妊症、子宮内膜症、思春期早発症または子宮筋腫の予防・
治療剤である上記〔9〕記載の医薬;
〔16〕排卵誘発または促進剤である上記〔9〕記載の医薬;
〔17〕性腺刺激ホルモン分泌促進剤または性ホルモン分泌促進剤である上記〔9〕記載
の医薬;
〔18〕アルツハイマー病、軽度認知障害または自閉症の予防・治療剤である上記〔9〕
記載の医薬;
〔19〕性腺刺激ホルモンまたは性ホルモンのダウン・レギュレーション剤である上記〔
17〕記載の剤;
〔20〕配列番号:9で示されるアミノ酸配列からなるヒトOT7T175(メタスチン
受容体)蛋白質のダウン・レギュレーション剤である上記〔17〕記載の剤;
〔21〕ホルモン依存性癌の予防・治療剤である上記〔19〕ないし〔20〕記載の剤;
などを提供する。
【0012】
本発明はさらに、
〔22〕哺乳動物に対し、上記〔1〕ないし〔6〕のいずれかに記載のメタスチン誘導体
またはその塩あるいはそのプロドラッグの有効量を投与する、癌転移抑制または癌増殖抑
制方法;
〔23〕哺乳動物に対し、上記〔1〕ないし〔6〕のいずれかに記載のメタスチン誘導体
またはその塩あるいはそのプロドラッグの有効量を投与する、癌の予防・治療方法;
〔24〕哺乳動物に対し、上記〔1〕ないし〔6〕のいずれかに記載のメタスチン誘導体
またはその塩あるいはそのプロドラッグの有効量を投与する、胎盤機能調節方法;
〔25〕哺乳動物に対し、上記〔1〕ないし〔6〕のいずれかに記載のメタスチン誘導体
またはその塩あるいはそのプロドラッグの有効量を投与する、絨毛癌、胞状奇胎、侵入奇
胎、流産、胎児の発育不全、糖代謝異常、脂質代謝異常または分娩誘発の予防・治療方法

〔26〕哺乳動物に対し、上記〔1〕ないし〔6〕のいずれかに記載のメタスチン誘導体
またはその塩あるいはそのプロドラッグの有効量を投与する、性腺機能改善方法:
〔27〕哺乳動物に対し、上記〔1〕ないし〔6〕のいずれかに記載のメタスチン誘導体
またはその塩あるいはそのプロドラッグの有効量を投与する、ホルモン依存性癌、不妊症
、子宮内膜症、思春期早発症または子宮筋腫の予防・治療方法;
〔28〕哺乳動物に対し、上記〔1〕ないし〔6〕のいずれかに記載のメタスチン誘導体
またはその塩あるいはそのプロドラッグの有効量を投与する、排卵誘発または促進方法;
〔29〕哺乳動物に対し、上記〔1〕ないし〔6〕のいずれかに記載のメタスチン誘導体
またはその塩あるいはそのプロドラッグの有効量を投与する、性腺刺激ホルモン分泌促進
方法または性ホルモン分泌促進方法;
〔30〕哺乳動物に対し、上記〔1〕ないし〔6〕のいずれかに記載のメタスチン誘導体
またはその塩あるいはそのプロドラッグの有効量を投与する、アルツハイマー病、軽度認
知障害または自閉症の予防・治療方法;
〔31〕哺乳動物に対し、上記〔1〕ないし〔6〕のいずれかに記載のメタスチン誘導体
またはその塩あるいはそのプロドラッグの有効量を投与する、性腺刺激ホルモンまたは性
ホルモンのダウン・レギュレーション法;
〔32〕哺乳動物に対し、上記〔1〕ないし〔6〕のいずれかに記載のメタスチン誘導体
またはその塩あるいはそのプロドラッグの有効量を投与する、配列番号:9で示されるア
ミノ酸配列からなるヒトOT7T175(メタスチン受容体)蛋白質のダウン・レギュレ
ーション法;
〔33〕哺乳動物に対し、上記〔1〕ないし〔6〕のいずれかに記載のメタスチン誘導体
またはその塩あるいはそのプロドラッグの有効量を投与する、ホルモン依存性癌の予防・
治療方法;
【0013】
〔34〕癌転移抑制剤または癌増殖抑制剤を製造するための上記〔1〕ないし〔6〕のい
ずれかに記載のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグの使用;
〔34a〕癌転移抑制または癌増殖抑制に使用するための上記〔1〕ないし〔6〕のいず
れかに記載のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグ;
〔35〕癌の予防・治療剤を製造するための上記〔1〕ないし〔6〕のいずれかに記載の
メタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグの使用;
〔35a〕癌の予防・治療に使用するための上記〔1〕ないし〔6〕のいずれかに記載の
メタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグ;
〔36〕胎盤機能調節剤を製造するための上記〔1〕ないし〔6〕のいずれかに記載のメ
タスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグの使用;
〔36a〕胎盤機能調節に使用するための上記〔1〕ないし〔6〕のいずれかに記載のメ
タスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグ;
〔37〕絨毛癌、胞状奇胎、侵入奇胎、流産、胎児の発育不全、糖代謝異常、脂質代謝異
常または分娩誘発の予防・治療剤を製造するための上記〔1〕ないし〔6〕のいずれかに
記載のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグの使用;
〔37a〕絨毛癌、胞状奇胎、侵入奇胎、流産、胎児の発育不全、糖代謝異常、脂質代謝
異常または分娩誘発の予防・治療に使用するための上記〔1〕ないし〔6〕のいずれかに
記載のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグ;
〔38〕性腺機能改善剤を製造するための上記〔1〕ないし〔6〕のいずれかに記載のメ
タスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグの使用;
〔38a〕性腺機能改善に使用するための上記〔1〕ないし〔6〕のいずれかに記載のメ
タスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグ;
〔39〕ホルモン依存性癌、不妊症、子宮内膜症、思春期早発症または子宮筋腫の予防・
治療剤を製造するための上記〔1〕ないし〔6〕のいずれかに記載のメタスチン誘導体ま
たはその塩あるいはそのプロドラッグの使用;
〔39a〕ホルモン依存性癌、不妊症、子宮内膜症、思春期早発症または子宮筋腫の予防
・治療に使用するための上記〔1〕ないし〔6〕のいずれかに記載のメタスチン誘導体ま
たはその塩あるいはそのプロドラッグ;
〔40〕排卵誘発または促進剤を製造するための上記〔1〕ないし〔6〕のいずれかに記
載のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグの使用;
〔40a〕排卵誘発または促進に使用するための上記〔1〕ないし〔6〕のいずれかに記
載のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグ;
〔41〕性腺刺激ホルモン分泌促進剤または性ホルモン分泌促進剤を製造するための上記
〔1〕ないし〔6〕のいずれかに記載のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロ
ドラッグの使用;
〔41a〕性腺刺激ホルモン分泌促進または性ホルモン分泌促進に使用するための上記〔
1〕ないし〔6〕のいずれかに記載のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロド
ラッグ;
〔42〕アルツハイマー病、軽度認知障害または自閉症の予防・治療剤を製造するための
上記〔1〕ないし〔6〕のいずれかに記載のメタスチン誘導体またはその塩あるいはその
プロドラッグの使用;
〔42a〕アルツハイマー病、軽度認知障害または自閉症の予防・治療に使用するための
上記〔1〕ないし〔6〕のいずれかに記載のメタスチン誘導体またはその塩あるいはその
プロドラッグ;
〔43〕性腺刺激ホルモンまたは性ホルモンのダウン・レギュレーション剤を製造するた
めの上記〔1〕ないし〔6〕のいずれかに記載のメタスチン誘導体またはその塩あるいは
そのプロドラッグの使用;
〔43a〕性腺刺激ホルモンまたは性ホルモンのダウン・レギュレーションに使用するた
めの上記〔1〕ないし〔6〕のいずれかに記載のメタスチン誘導体またはその塩あるいは
そのプロドラッグ;
〔44〕配列番号:9で示されるアミノ酸配列からなるヒトOT7T175(メタスチン
受容体)蛋白質のダウン・レギュレーション剤を製造するための上記〔1〕ないし〔6〕
のいずれかに記載のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグの使用;
〔44a〕配列番号:9で示されるアミノ酸配列からなるヒトOT7T175(メタスチ
ン受容体)蛋白質のダウン・レギュレーションに使用するための上記〔1〕ないし〔6〕
のいずれかに記載のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグ;
〔45〕ホルモン依存性癌の予防・治療剤を製造するための上記〔1〕ないし〔6〕のい
ずれかに記載のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグの使用;
〔45a〕ホルモン依存性癌の予防・治療に使用するための上記〔1〕ないし〔6〕のい
ずれかに記載のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグ;
などを提供する。
【0014】
本発明はさらに、
〔46〕上記〔1〕ないし〔6〕のいずれかに記載のメタスチン誘導体またはその塩ある
いはそのプロドラッグを含有してなる(1)膵臓機能調節剤、(2)急性もしくは慢性膵
炎または膵癌の予防・治療剤、(3)血糖上昇剤、膵グルカゴン上昇剤または尿生成促進
剤、(4)肥満、高脂血症、II型糖尿病、低血糖症、高血圧、糖尿病神経障害、糖尿病腎
症、糖尿病網膜症、浮腫、排尿困難症、インスリン抵抗性、不安定糖尿病、脂肪萎縮、イ
ンスリンアレルギー、インスリノーマ、動脈硬化、血栓性疾患または脂肪毒性の予防・治
療剤、(5)性腺刺激ホルモン分泌抑制剤または性ホルモン分泌抑制剤、または(6)卵
胞成熟阻害剤、性周期停止剤または避妊薬;
〔47〕哺乳動物に対し、上記〔1〕ないし〔6〕のいずれかに記載のメタスチン誘導体
またはその塩あるいはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする(1)膵臓
機能調節方法、(2)急性もしくは慢性膵炎または膵癌の予防・治療方法、(3)血糖上
昇方法、膵グルカゴン上昇方法または尿生成促進方法、(4)肥満、高脂血症、II型糖尿
病、低血糖症、高血圧、糖尿病神経障害、糖尿病腎症、糖尿病網膜症、浮腫、排尿困難症
、インスリン抵抗性、不安定糖尿病、脂肪萎縮、インスリンアレルギー、インスリノーマ
、動脈硬化、血栓性疾患または脂肪毒性の予防・治療方法、(5)性腺刺激ホルモン分泌
抑制方法または性ホルモン分泌抑制方法、または(6)卵胞成熟阻害方法、性周期停止方
法または避妊方法;
〔48〕(1)膵臓機能調節剤、(2)急性もしくは慢性膵炎または膵癌の予防・治療剤
、(3)血糖上昇剤、膵グルカゴン上昇剤または尿生成促進剤、(4)肥満、高脂血症、
II型糖尿病、低血糖症、高血圧、糖尿病神経障害、糖尿病腎症、糖尿病網膜症、浮腫、排
尿困難症、インスリン抵抗性、不安定糖尿病、脂肪萎縮、インスリンアレルギー、インス
リノーマ、動脈硬化、血栓性疾患または脂肪毒性の予防・治療剤、(5)性腺刺激ホルモ
ン分泌抑制剤または性ホルモン分泌抑制剤、または(6)卵胞成熟阻害剤、性周期停止剤
または避妊薬を製造するための上記〔1〕ないし〔6〕のいずれかに記載のメタスチン誘
導体またはその塩あるいはそのプロドラッグの使用;
などを提供する。
【発明の効果】
【0015】
本発明のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグは、優れた癌転移抑
制作用や癌増殖抑制作用に加え、優れた血中安定性、溶解性等を有しており、癌(例えば
、肺癌、胃癌、肝癌、膵癌、大腸癌、直腸癌、結腸癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮頚癌、乳
癌等)の予防・治療薬として有用である。本発明のメタスチン誘導体またはその塩あるい
はそのプロドラッグは、膵臓機能調節作用を有しており、膵臓疾患(例えば、急性または
慢性膵炎、膵癌等)の予防・治療薬として有用である。本発明のメタスチン誘導体または
その塩あるいはそのプロドラッグは、胎盤機能調節作用を有しており、絨毛癌、胞状奇胎
、侵入奇胎、流産、胎児の発育不全、糖代謝異常、脂質代謝異常または分娩誘発の予防・
治療薬として有用である。
また、本発明のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグは、血糖上昇
作用、膵グルカゴン分泌促進作用、尿生成促進作用を有しており、肥満、高脂血症、2型
糖尿病、低血糖症、高血圧、糖尿病神経障害、糖尿病腎症、糖尿病網膜症、浮腫、排尿困
難症、インスリン抵抗性、不安定糖尿病、脂肪萎縮、インスリンアレルギー、インスリノ
ーマ、動脈硬化、血栓性疾患または脂肪毒性の予防・治療薬として有用である。
さらに、本発明のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグは、優れた
性腺刺激ホルモン分泌促進活性、性ホルモン分泌促進活性、排卵誘発または促進作用等を
有し、低毒性で安全な、例えば、性腺機能改善剤、ホルモン依存性癌(例えば、前立腺癌
、乳癌等)、不妊症、子宮内膜症、思春期早発症、子宮筋腫等の予防・治療剤、排卵誘発
または促進剤、性腺刺激ホルモン分泌促進剤、避妊薬または性ホルモン分泌促進剤などと
して有用である。
さらに、本発明のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグは、アルツ
ハイマー病、軽度認知障害または自閉症などの予防・治療剤などとして有用である。
本発明のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグは、性腺刺激ホルモ
ン分泌抑制剤または性ホルモン分泌抑制剤;性腺刺激ホルモンまたは性ホルモンのダウン
・レギュレーション剤;配列番号:9で示されるアミノ酸配列からなるヒトOT7T17
5(メタスチン受容体)蛋白質のダウン・レギュレーション剤;ホルモン依存性癌(例、
前立腺癌、乳癌など;なかでも、ホルモン感受性前立腺癌、ホルモン感受性乳癌など)の
予防・治療剤;子宮内膜症の予防・治療剤;卵胞成熟阻害剤;性周期停止剤;子宮筋腫治
療剤;思春期早発症治療剤;避妊薬などとして有用である。
また、本発明のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグは、免疫増強
剤(骨髄移植後感染予防剤、癌対象免疫増強剤など);免疫賦活剤(胸腺の再生、胸腺の
再増殖、T細胞の発育増強など);球脊髄性筋萎縮症の予防・治療剤;卵巣保護剤;良性
前立腺肥大(BPH)の予防・治療剤;性同一性障害の予防・治療剤;体外受精(IVF)剤;
などとして有用である。また、不妊症、性腺機能低下症、精子過少(減少)症、無精子症
、無精液症、精子無力症、精子死滅症などの予防・治療剤などとしても有用である。さら
に、ホルモン依存性疾患(例、前立腺癌、子宮癌、乳癌、下垂体腫瘍などの性ホルモン依
存性癌など)、前立腺肥大症、子宮内膜症、子宮筋腫、思春期早発症、月経困難症、無月
経症、月経前症候群、多房性卵巣症候群、前記癌の術後再発、前記癌の転移、下垂体機能
低下症、小人症(下垂体ホルモンの分泌不全に伴い、成長ホルモンの分泌が障害されてい
る場合など)、更年期障害、不定愁訴、カルシウム・リン骨代謝障害等の性ホルモン依存
性の疾患などとしても有用であり、避妊(もしくは、その休薬後のリバウンド効果を利用
した場合には、不妊症)などへの適用も可能である。
さらに、メタスチン自体またはメタスチンをコードするDNAなども、性腺刺激ホルモ
ン分泌抑制剤または性ホルモン分泌抑制剤;性腺刺激ホルモンまたは性ホルモンのダウン
・レギュレーション剤;配列番号:9で示されるアミノ酸配列からなるヒトOT7T17
5(メタスチン受容体)蛋白質のダウン・レギュレーション剤;ホルモン依存性癌(例、
前立腺癌、乳癌など;なかでも、ホルモン感受性前立腺癌、ホルモン感受性乳癌など)の
予防・治療剤;子宮内膜症の予防・治療剤;卵胞成熟阻害剤;性周期停止剤;子宮筋腫治
療剤;思春期早発症治療剤;避妊薬などとして有用である。
【発明を実施するための形態】
【0016】
上記式中、nは0または1を、W1はN,CHまたはO(但し、W1がNまたはCHの時
、nは1を示し、W1がOの時、nは0を示す)を、W2はNまたはCHを、Z1、Z5およ
びZ7はそれぞれ水素原子またはC1-3アルキル基を、Z2、Z4、Z6およびZ8はそれぞれ
水素原子、OまたはSを示す。
ここで、Z2、Z4、Z6またはZ8が水素原子を示す場合、>C=Z2、>C=Z4、>C
=Z6または>C=Z8で示される部分の構造は、何れも、>CH2の構造を示す。
1-3アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基が用い
られる。
1としてはNが好ましく、W2としてはCHが好ましい。
1としては水素原子が好ましい。
2としてはOが好ましい。
4としてはOが好ましい。
5としては水素原子が好ましい。
6としてはOが好ましい。
7としては水素原子が好ましい。
8としてはOが好ましい。
1、Z2、Z4、Z5、Z6、Z7およびZ8の組み合わせとしては、Z1が水素原子で、Z
5およびZ7がそれぞれ水素原子またはC1-3アルキル基で、Z2、Z4、Z6およびZ8がそ
れぞれOまたはSを示す場合も好ましい。
1〜Z8のより好ましい組み合わせとしては、
(a)Z1が水素原子、Z5が水素原子、Z7が水素原子であり、Z2がO、Z4がO、Z6
O、Z8がOである場合、
(b)Z1が水素原子、Z5が水素原子、Z7が水素原子であり、Z2がO、Z4がO、Z6
O、Z8がSである場合、
(c)Z1が水素原子であり、Z5が水素原子で、Z7がメチル基であり、Z2がOで、Z4
がOで、Z6がOで、Z8がOである場合などが挙げられる。なかでも、(a)と(b)の
場合が好ましく、特に(a)の場合が好ましい。
【0017】
1は(1)水素原子、(2)置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていて
もよいヒドロキシル基および置換されていてもよい芳香族環基から成る群から選ばれる基
で置換されていてもよいC1-8アルキル基、(3)環状または鎖状のC1-10アルキル基、
(4)環状アルキル基と鎖状アルキル基からなるC1-10アルキル基、または(5)置換さ
れていてもよい芳香族環基を示し、なかでも(1)水素原子または(2)置換されていて
もよいカルバモイル基、置換されていてもよいヒドロキシル基および置換されていてもよ
い芳香族環基から成る群から選ばれる基で置換されていてもよいC1-8アルキル基が好ま
しく、とりわけ、(1)水素原子または(2)置換されていてもよいカルバモイル基、置
換されていてもよいヒドロキシル基および置換されていてもよい芳香族環基から成る群か
ら選ばれる基で置換されているC1-8アルキル基が好ましく、特に(2)置換されていて
もよいヒドロキシル基で置換されていてもよいC1-8アルキル基が好ましい。
「C1-8アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチ
ル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどの鎖状C1-8アルキル基やシクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどの環状C3-8アルキル基などが用いられ
る。なかでもメチル、エチルなどのC1-3アルキル基が好ましい。
「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、例えば、カルバモイル、モノ−C
1-6アルキルカルバモイル基(例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等)、ジ−
1-6アルキルカルバモイル基(例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エ
チルメチルカルバモイル等)、モノ−またはジ−C6-14アリールカルバモイル基(例、フ
ェニルカルバモイル、1−ナフチルカルバモイル、2−ナフチルカルバモイル等)、炭素
原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1または2種、1ないし4個の
ヘテロ原子を含むモノ−またはジ−5ないし7員複素環カルバモイル基(例、2−ピリジ
ルカルバモイル、3−ピリジルカルバモイル、4−ピリジルカルバモイル、2−チエニル
カルバモイル、3−チエニルカルバモイル等)などが用いられる。
「置換されていてもよいヒドロキシル基」としては、例えば、ヒドロキシ基、置換され
ていてもよいC1-6アルコキシ基、置換されていてもよいC6-14アリールオキシ基、置換
されていてもよいC7-16アラルキルオキシ基などが用いられる。「置換されていてもよい
1-6アルコキシ基」、「置換されていてもよいC6-14アリールオキシ基」および「置換
されていてもよいC7-16アラルキルオキシ基」としては、後述する置換基A群の「置換さ
れていてもよいC1-6アルコキシ基」、「置換されていてもよいC6-14アリールオキシ基
」および「置換されていてもよいC7-16アラルキルオキシ基」と同様のものが用いられる

【0018】
「置換されていてもよい芳香族環基」の「芳香族環基」としては、例えば、芳香族炭化
水素基、芳香族複素環基、芳香族縮合環基、芳香族縮合複素環基などが用いられる。
「芳香族炭化水素基」としては、例えば、フェニル、2−ビフェニリル、3−ビフェニ
リル、4−ビフェニリル、シクロオクタテトラエニルなどのC6-14アリール基が用いられ
る。
「芳香族複素環基」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原
子から選ばれる1または2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし14員、好まし
くは5ないし10員、より好ましくは5または6員の芳香族複素環基が用いられる。具体
的には、例えば、チエニル(例、2−チエニル、3−チエニル)、フリル(例、2−フリ
ル、3−フリル)、ピリジル(例、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル)、チア
ゾリル(例、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル)、オキサゾリル(例、
2−オキサゾリル、4−オキサゾリル)、ピラジニル、ピリミジニル(例、2−ピリミジ
ニル、4−ピリミジニル)、ピロリル(例、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル
)、イミダゾリル(例、1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル)、ピ
ラゾリル(例、1−ピラゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル)、ピリダジニル(例
、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル)、イソチアゾリル(例、3−イソチアゾリル)
、イソオキサゾリル(例、3−イソオキサゾリル)などが用いられる。
「芳香族縮合環基」としては、ナフチル(例、1−ナフチル、2−ナフチル)、アンス
リル(例、2−アンスリル、9−アンスリル)などのC8-14芳香族縮合環基が用いられる

「芳香族縮合複素環基」としては、例えば、3ないし11個の炭素原子以外に窒素原子
、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1または2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5
ないし14員(好ましくは5ないし10員)の2環または3環式の芳香族複素環基、また
は炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1または2種、1ないし
4個のヘテロ原子を含む5ないし14員(好ましくは5ないし10員)の7ないし10員
芳香族複素架橋環から任意の1個の水素原子を除いてできる1価の基が用いられる。具体
的には、例えば、キノリル(例、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、5−キノ
リル、8−キノリル)、イソキノリル(例、1−イソキノリル、3−イソキノリル、4−
イソキノリル、5−イソキノリル)、インドリル(例、1−インドリル、2−インドリル
、3−インドリル)、2−ベンゾチアゾリル、ベンゾ[b]チエニル、(例、2−ベンゾ
[b]チエニル、3−ベンゾ[b]チエニル)、ベンゾ[b]フラニル(例、2−ベンゾ
[b]フラニル、3−ベンゾ[b]フラニル)などが用いられる。
「芳香族環基」の「置換基」としては、後述する置換基A群から選ばれる置換基が用い
られる。
【0019】
1としては、例えば、水素原子、カルバモイルメチル、2−カルバモイルエチル、ヒ
ドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、ベンジル、4−ヒドロキシベンジル、2−ピリ
ジルメチル、3−ピリジルメチル、4−ピリジルメチル、2−チエニルメチル、3−チエ
ニルメチル、1−ナフチルメチル、2−ナフチルメチル、3−インドールメチル、メチル
、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、
シクロヘキシルメチル、フェニル、アセトキシメチル、メトキシメチルなどが用いられ、
なかでもヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、ベンジル、4−ヒドロキシベンジル
、3−インドールメチル、メチル、イソブチルなどが好ましく、特にヒドロキシメチル、
1−ヒドロキシエチルなどが好ましく、とりわけ1−ヒドロキシエチルが好ましい。
【0020】
2は(1)水素原子、(2)環状または鎖状のC1-10アルキル基、(3)環状アルキ
ル基と鎖状アルキル基からなるC1-10アルキル基または(4)置換されていてもよいカル
バモイル基、置換されていてもよいヒドロキシル基および置換されていてもよい芳香族環
基から成る群から選ばれる基で置換されていてもよいC1-8アルキル基を示し、なかでも
(1)水素原子、(2)環状または鎖状のC1-10アルキル基または(3)環状アルキル基
と鎖状アルキル基からなるC1-10アルキル基が好ましく、特に鎖状のC1-10アルキル基、
または環状アルキル基と鎖状アルキル基からなるC1-10アルキル基が好ましい。
環状のC1-10アルキル基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシルなどのC3-8シクロアルキル基などが用いられる。
鎖状のC1-10アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペン
チル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノナニル、デカニルなどが用いられる。
環状アルキル基と鎖状アルキル基からなるC1-10アルキル基としては、例えば、シクロ
プロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルな
どのC3-7シクロアルキル−C1-3アルキル基などが用いられる。
2としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、sec-ブチル、tert-ブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロヘ
キシルメチル、ベンジル、ヒドロキシメチル、2−カルバモイルエチル、tert-ペンチル
などが用いられ、なかでもメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec-
ブチル、tert-ブチルなどが好ましく、特にプロピル、イソプロピル、イソブチル、シク
ロプロピルメチルなどが好ましい。
【0021】
3は(1)置換されていてもよい塩基性基を有し、さらに他の置換基を有していてもよ
いC1-8アルキル基、
(2)置換されていてもよい塩基性基を有し、さらに他の置換基を有していてもよいアラ
ルキル基、
(3)置換されていてもよい塩基性基を有している炭素数7以下の非芳香性環状炭化水素
基を有し、さらに他の置換基を有していてもよいC1-4アルキル基、または
(4)置換されていてもよい塩基性基を有している炭素数7以下の非芳香性複素環基を有
し、さらに他の置換基を有していてもよいC1-4アルキル基を示し、なかでも(1)置換
されていてもよい塩基性基を有し、さらに他の置換基を有していてもよいC1-8アルキル
基が好ましい。
「置換されていてもよい塩基性基」としては、例えば、(1)1または2個のC1-6
ルキル、C1-6アシル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、アセチ
ル、プロピオニルなど)などを有していてもよいグアニジノ基、(2)1ないし3個のC
1-6アルキル、C1-6アシル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ア
セチル、プロピオニルなど)などを有していてもよいアミノ基、(3)1または2個のC
1-6アルキル、C1-6アシル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ア
セチル、プロピオニルなど)などを有していてもよいグアニジノ基で置換されていてもよ
いC1-6アルキルカルボニル−アミノ基(例、アセトアミド)、(4)1ないし3個のC1
-6アルキル、C1-6アシル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ア
セチル、プロピオニルなど)などを有していてもよいアミノ基で置換されていてもよいC
1-6アルキルカルボニル−アミノ基(例、アセトアミド)などが用いられる。なかでも、
グアニジノ、N−メチルグアニジノ、N,N−ジメチルグアニジノ、N,N'−ジメチル
グアニジノ、N−エチルグアニジノ、N−アセチルグアニジノ、アミノ、N−メチルアミ
ノ、N,N−ジメチルアミノ、アミノアセタミド、グアニジノアセタミド、アミジノなど
が好ましい。
「置換されていてもよい塩基性基」以外の「他の置換基」としては、後述する置換基A
群から選ばれる置換基が用いられる。
「C1-8アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチ
ル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどが用いられる。
「アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、1−
ナフチルメチル、2−ナフチルメチル、2,2−ジフェニルエチル、3−フェニルプロピ
ル、4−フェニルブチル、5−フェニルペンチル、2−ビフェニリルメチル、3−ビフェ
ニリルメチル、4−ビフェニリルメチルなどのC7-16アラルキル基などが用いられる。
「炭素数7以下の非芳香性環状炭化水素基」としては、例えば、シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのC3-7シクロアルキル基などが用いら
れる。
「炭素数7以下の非芳香性複素環基」としては、例えば、1ないし7個の炭素原子以外
に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1または2種、1ないし4個のヘテロ原
子を含む5ないし10員非芳香性複素環基などが用いられる。具体的には、例えばピロリ
ジニル(例、1−ピロリジニル、2−ピロリジニル、3−ピロリジニル)、オキサゾリジ
ニル(例、2−オキサゾリジニル)、イミダゾリニル(例、1−イミダゾリニル、2−イ
ミダゾリニル、4−イミダゾリニル)、ピペリジニル(例、1−ピペリジニル、2−ピペ
リジニル、3−ピペリジニル、4−ピペリジニル)、ピペラジニル(例、1−ピペラジニ
ル、2−ピペラジニル)、モルホリノ、チオモルホリノなどが用いられる。
「C1-4アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチルなどが用いられる。
3としては、例えば、(1)3−グアニジノプロピル、3−(N−メチルグアニジノ
)プロピル、3−(N,N−ジメチルグアニジノ)プロピル、3−(N,N'−ジメチル
グアニジノ)プロピル、3−(N−エチルグアニジノ)プロピル、3−(N−プロピルグ
アニジノ)プロピル、3−(N−アセチルグアニジノ)プロピル、4−グアニジノブチル
、4−(N−メチルグアニジノ)ブチル、2−グアニジノエチル、2−(N−メチルグア
ニジノ)エチル、4−アミノブチル、4−(N−メチルアミノ)ブチル、4−(N,N−
ジメチルアミノ)ブチル、3−アミノプロピル、2−アミノエチル、アミノメチル、アミ
ノアセタミドメチル、グアニジノアセタミドメチル、2−(グアニジノカルボニル)エチ
ル、(2)4−グアニジノベンジル、4−アミノベンジル、(3)4−グアニジノシクロ
ヘキシルメチル、4−アミノシクロヘキシルメチル、(4)1−アミジノピペリジン−4
−イルメチル、4−ピリジルメチルなどが用いられ、なかでも3−グアニジノプロピル、
3−(N−メチルグアニジノ)プロピル、3−(N,N−ジメチルグアニジノ)プロピル
、3−(N,N'−ジメチルグアニジノ)プロピル、3−(N−エチルグアニジノ)プロ
ピル、3−(N−プロピルグアニジノ)プロピル、3−(N−アセチルグアニジノ)プロ
ピル、4−グアニジノブチル、4−(N−メチルグアニジノ)ブチル、2−グアニジノエ
チル、2−(N−メチルグアニジノ)エチル、4−アミノブチル、4−(N−メチルアミ
ノ)ブチル、4−(N,N−ジメチルアミノ)ブチル、3−アミノプロピル、2−アミノ
エチル、4−アミノベンジル、アミノアセタミドメチル、グアニジノアセタミドメチルな
どが好ましく、特に、3−グアニジノプロピル、3−(N−メチルグアニジノ)プロピル
、3−(N,N−ジメチルグアニジノ)プロピル、3−(N,N'−ジメチルグアニジノ
)プロピル、3−(N−エチルグアニジノ)プロピル、3−(N−アセチルグアニジノ)
プロピル、4−グアニジノブチル、4−(N−メチルグアニジノ)ブチル、2−グアニジ
ノエチル、4−アミノブチルなどが好ましく、とりわけ3−グアニジノプロピル、3−(
N−メチルグアニジノ)プロピルが好ましい。
【0022】
4は(1)置換されていてもよいC6-12芳香族炭化水素基、
(2)置換されていてもよい、1ないし7個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫
黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる5ないし14員芳香族複素環基、
(3)置換されていてもよいC8-14芳香族縮合環基、
(4)置換されていてもよい、3ないし11個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および
硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる5ないし14員芳香族縮合複素環
基、
(5)置換されていてもよい炭素数7以下の非芳香性環状炭化水素基、および
(6)置換されていてもよい炭素数7以下の非芳香性複素環基、
から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよいC1-4アルキル基を示し、なかで

(1)置換されていてもよいC6-12芳香族炭化水素基、
(2)置換されていてもよい、1ないし7個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫
黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる5ないし14員芳香族複素環基、
(3)置換されていてもよいC8-14芳香族縮合環基、
(4)置換されていてもよい、3ないし11個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および
硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる5ないし14員芳香族縮合複素環
基、
(5)置換されていてもよい炭素数7以下の非芳香性環状炭化水素基、および
(6)置換されていてもよい炭素数7以下の非芳香性複素環基、
から成る群から選ばれる置換基で置換されているC1-4アルキル基が好ましく、特に(4
)置換されていてもよい、3ないし11個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄
原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる5ないし14員芳香族縮合複素環基で
置換されていてもよいC1-4アルキル基が好ましい。
【0023】
「C1-4アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチルなどが用いられる。
「C6-12芳香族炭化水素基」としては、例えば、フェニル、シクロオクタテトラエニル
などの単環式のC6-12芳香族炭化水素基などが用いられる。
「1ないし7個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ば
れるヘテロ原子とからなる5ないし14員芳香族複素環基」としては、例えば、1ないし
7個の炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1または2種、1な
いし4個のヘテロ原子を含む5ないし14員、好ましくは5ないし10員、より好ましく
は5または6員の単環式の芳香族複素環基が用いられる。具体的には、例えばチエニル(
例、2−チエニル、3−チエニル)、フリル(例、2−フリル、3−フリル)、ピリジル
(例、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル)、チアゾリル(例、2−チアゾリル
、4−チアゾリル、5−チアゾリル)、オキサゾリル(例、2−オキサゾリル、4−オキ
サゾリル)、ピラジニル、ピリミジニル(例、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル)、
ピロリル(例、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル)、イミダゾリル(例、1−
イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル)、ピラゾリル(例、1−ピラゾリ
ル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル)、ピリダジニル(例、3−ピリダジニル、4−ピ
リダジニル)、イソチアゾリル(例、3−イソチアゾリル)、イソオキサゾリル(例、3
−イソオキサゾリル)などが用いられる。
「C8-14芳香族縮合環基」としては、例えば、ナフチル(例、1−ナフチル、2−ナフ
チル)、アンスリル(例、2−アンスリル、9−アンスリル)などが用いられる。
「3ないし11個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選
ばれるヘテロ原子とからなる5ないし14員芳香族縮合複素環基」としては、例えば、3
ないし11個の炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1または2
種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし14員(好ましくは5ないし10員)の2
環または3環式の芳香族複素環基、または炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原
子から選ばれる1または2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし14員(好まし
くは5ないし10員)の7ないし10員芳香族複素架橋環から任意の1個の水素原子を除
いてできる1価の基が用いられる。具体的には、例えばキノリル(例、2−キノリル、3
−キノリル、4−キノリル、5−キノリル、8−キノリル)、イソキノリル(例、1−イ
ソキノリル、3−イソキノリル、4−イソキノリル、5−イソキノリル)、インドリル(
例、1−インドリル、2−インドリル、3−インドリル)、2−ベンゾチアゾリル、ベン
ゾ[b]チエニル、(例、2−ベンゾ[b]チエニル、3−ベンゾ[b]チエニル)、ベ
ンゾ[b]フラニル(例、2−ベンゾ[b]フラニル、3−ベンゾ[b]フラニル)など
が用いられる。
「炭素数7以下の非芳香性環状炭化水素基」としては、例えば、シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのC3-7シクロアルキル基などが用いら
れる。
「炭素数7以下の非芳香性複素環基」としては、ピロリジニル(例、1−ピロリジニル
、2−ピロリジニル、3−ピロリジニル)、オキサゾリジニル(例、2−オキサゾリジニ
ル)、イミダゾリニル(例、1−イミダゾリニル、2−イミダゾリニル、4−イミダゾリ
ニル)、ピペリジニル(例、1−ピペリジニル、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル、
4−ピペリジニル)、ピペラジニル(例、1−ピペラジニル、2−ピペラジニル)、モル
ホリノ、チオモルホリノなどの1ないし7個の炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸
素原子から選ばれる1または2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員の非
芳香性複素環基などが用いられる。
【0024】
これら「C6-12芳香族炭化水素基」、「1ないし7個の炭素原子と窒素原子、酸素原子
および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる5ないし14員芳香族複素
環基」、「C8-14芳香族縮合環基」、「3ないし11個の炭素原子と窒素原子、酸素原子
および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる5ないし14員芳香族縮合
複素環基」、「炭素数7以下の非芳香性環状炭化水素基」および「炭素数7以下の非芳香
性複素環基」の置換基としては、例えば、オキソ、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素等)、C1-3アルキレンジオキシ(例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ
等)、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC2
-6アルケニル、置換されていてもよいC2-6アルキニル、置換されていてもよいC3-8シク
ロアルキル、置換されていてもよいC6-14アリール、置換されていてもよいC7-16アラル
キル、置換されていてもよいC1-6アルコキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいC6-1
4アリールオキシ、置換されていてもよいC7-16アラルキルオキシ、メルカプト、置換さ
れていてもよいC1-6アルキルチオ、置換されていてもよいC6-14アリールチオ、置換さ
れていてもよいC7-16アラルキルチオ、置換されていてもよいアミノ[アミノ、置換され
ていてもよいモノ又はジ−C1-6アルキル−アミノ(例、メチルアミノ、ジメチルアミノ
、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ等)、置換され
ていてもよいモノ又はジ−C2-6アルケニル−アミノ(例、ビニルアミノ、プロペニルア
ミノ、イソプロペニルアミノ)、置換されていてもよいC2-6アルキニル−アミノ(例、
2−ブチン−1−イル−アミノ、4−ペンチン−1−イル−アミノ、5−へキシン−1−
イル−アミノ)、置換されていてもよいモノ又はジ−C3-8シクロアルキル−アミノ(例
、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ)、置換されていてもよいC6-14アリー
ル−アミノ(例、フェニルアミノ、ジフェニルアミノ、ナフチルアミノ)、置換されてい
てもよいC1-6アルコキシ−アミノ(例、メトキシアミノ、エトキシアミノ、プロポキシ
アミノ、イソプロポキシアミノ)、ホルミルアミノ、置換されていてもよいC1-6アルキ
ル−カルボニルアミノ(例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ピバロイルアミノ等
)、置換されていてもよいC3-8シクロアルキル−カルボニルアミノ(例、シクロプロピ
ルカルボニルアミノ、シクロペンチルカルボニルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミ
ノ等)、置換されていてもよいC6-14アリール−カルボニルアミノ(例、ベンゾイルアミ
ノ、ナフトイルアミノ等)、置換されていてもよいC1-6アルコキシ−カルボニルアミノ
(例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルア
ミノ、ブトキシカルボニルアミノ等)、置換されていてもよいC1-6アルキルスルホニル
アミノ(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ等)、置換されていても
よいC6-14アリールスルホニルアミノ(例、フェニルスルホニルアミノ、2−ナフチルス
ルホニルアミノ、1−ナフチルスルホニルアミノ等)]、ホルミル、カルボキシ、置換さ
れていてもよいC1-6アルキル−カルボニル(例、アセチル、プロピオニル、ピバロイル
等)、置換されていてもよいC3-8シクロアルキル−カルボニル(例、シクロプロピルカ
ルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、1−メチル−シクロ
ヘキシル−カルボニル等)、置換されていてもよいC6-14アリール−カルボニル(例、ベ
ンゾイル、1−ナフトイル、2−ナフトイル等)、置換されていてもよいC7-16アラルキ
ル−カルボニル(例、フェニルアセチル、3−フェニルプロピオニル等)、置換されてい
てもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1または2種、
1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし7員複素環カルボニル(例、ニコチノイル、イ
ソニコチノイル、テノイル、フロイル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニ
ル、ピペラジン−1−イルカルボニル、ピロリジン−1−イルカルボニル等)、エステル
化されていてもよいカルボキシル、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されてい
てもよいC1-6アルキルスルホニル(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル等)、置
換されていてもよいC1-6アルキルスルフィニル(例、メチルスルフィニル、エチルスル
フィニル等)、置換されていてもよいC6-14アリールスルホニル(例、フェニルスルホニ
ル、1−ナフチルスルホニル、2−ナフチルスルホニル等)、置換されていてもよいC6-
14アリールスルフィニル(例、フェニルスルフィニル、1−ナフチルスルフィニル、2−
ナフチルスルフィニル等)、置換されていてもよいC1-6アルキル−カルボニルオキシ(
例、アセトキシ、プロピオニルオキシ等)、置換されていてもよいC6-14アリール−カル
ボニルオキシ(例、ベンゾイルオキシ、ナフチルカルボニルオキシ等)、置換されていて
もよいC1-6アルコキシ−カルボニルオキシ(例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシ
カルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ等)、置換
されていてもよいモノ−C1-6アルキルカルバモイルオキシ(例、メチルカルバモイルオ
キシ、エチルカルバモイルオキシ等)、置換されていてもよいジ−C1-6アルキルカルバ
モイルオキシ(例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ等)、置
換されていてもよいモノ−またはジ−C6-14アリールカルバモイルオキシ(例、フェニル
カルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ等)、置換されていてもよい複素環基
、スルホ、スルファモイル、スルフィナモイル、スルフェナモイル、またはこれらの置換
基が2個以上(例、2〜3個)結合した基などから選ばれる置換基(置換基A群)が用い
られる。置換基の数は特に限定されないが、置換可能な位置に1ないし5個、好ましくは
1ないし3個有していてもよく、置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一または異な
っていてもよい。
【0025】
置換基A群の「エステル化されていてもよいカルボキシル基」としては、例えば置換さ
れていてもよいC1-6アルコキシ−カルボニル(例、メトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、プロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等)、置換されていてもよい
6-14アリールオキシ−カルボニル(例、フェノキシカルボニル等)、置換されていても
よいC7-16アラルキルオキシ−カルボニル(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチル
オキシカルボニル等)などが用いられる。
置換基A群の「置換されていてもよいC1-6アルキル」の「C1-6アルキル」としては、
例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、te
rt-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが用いられる。
置換基A群の「置換されていてもよいC2-6アルケニル」の「C2-6アルケニル」として
は、例えばビニル、プロペニル、イソプロペニル、2−ブテン−1−イル、4−ペンテン
−1−イル、5−へキセン−1−イルなどが用いられる。
置換基A群の「置換されていてもよいC2-6アルキニル」の「C2-6アルキニル」として
は、例えば2−ブチン−1−イル、4−ペンチン−1−イル、5−へキシン−1−イルな
どが用いられる。
置換基A群の「置換されていてもよいC3-8シクロアルキル」の「C3-8シクロアルキル
」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルな
どが用いられる。
置換基A群の「置換されていてもよいC6-14アリール」の「C6-14アリール」としては
、例えばフェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、2−ビフェニリル、3−ビフェニリル
、4−ビフェニリル、2−アンスリルなどが用いられる。
置換基A群の「置換されていてもよいC7-16アラルキル」の「C7-16アラルキル」とし
ては、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、1−ナフチルメチル、2−ナフチルメ
チル、2,2−ジフェニルエチル、3−フェニルプロピル、4−フェニルブチル、5−フ
ェニルペンチル、2−ビフェニリルメチル、3−ビフェニリルメチル、4−ビフェニリル
メチルなどが用いられる。
置換基A群の「置換されていてもよいC1-6アルコキシ」の「C1-6アルコキシ」として
は、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ
、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが用いられる。
置換基A群の「置換されていてもよいC6-14アリールオキシ」の「C6-14アリールオキ
シ」としては、例えば、フェニルオキシ、1−ナフチルオキシ、2−ナフチルオキシなど
が用いられる。
置換基A群の「置換されていてもよいC7-16アラルキルオキシ」の「C7-16アラルキル
オキシ」としては、例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシなどが用いられる。
置換基A群の「置換されていてもよいC1-6アルキルチオ」の「C1-6アルキルチオ」と
しては、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ
、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオなどが用いられる。
置換基A群の「置換されていてもよいC6-14アリールチオ」の「C6-14アリールチオ」
としては、例えばフェニルチオ、1−ナフチルチオ、2−ナフチルチオなどが用いられる

置換基A群の「置換されていてもよいC7-16アラルキルチオ」の「C7-16アラルキルチ
オ」としては、例えばベンジルチオ、フェネチルチオなどが用いられる。
【0026】
これら「C1-6アルコキシ−カルボニル」、「C1-6アルキル基」、「C2-6アルケニル
」、「C2-6アルキニル」、「C1-6アルコキシ」、「C1-6アルキルチオ」、C1-6アルキ
ル−アミノ、C2-6アルケニル−アミノ、C2-6アルキニル−アミノ、C1-6アルコキシ−
アミノ、「C1-6アルキル−カルボニル」、「C1-6アルキルスルホニル」、「C1-6アル
キルスルフィニル」、「C1-6アルキル−カルボニルアミノ」、「C1-6アルコキシ−カル
ボニルアミノ」、「C1-6アルキルスルホニルアミノ」、「C1-6アルキル−カルボニルオ
キシ」、「C1-6アルコキシ−カルボニルオキシ」、「モノ−C1-6アルキルカルバモイル
オキシ」、「ジ−C1-6アルキルカルバモイルオキシ」の置換基としては、例えばハロゲ
ン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)、カルボキシ、ヒドロキシ
、アミノ、モノ−またはジ−C1-6アルキルアミノ、モノ−またはジ−C6-14アリールア
ミノ、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシ−カルボニル、C1-6
ルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、上記したエステル
化されていてもよいカルボキシル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−C1-6アル
キルカルバモイル(例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等)、ジ−C1-6アル
キルカルバモイル(例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカ
ルバモイル等)、モノ−またはジ−C6-14アリールカルバモイル(例、フェニルカルバモ
イル、1−ナフチルカルバモイル、2−ナフチルカルバモイル等)、炭素原子以外に窒素
原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1または2種、1ないし4個のヘテロ原子を含
むモノ−またはジ−5ないし7員複素環カルバモイル(例、2−ピリジルカルバモイル、
3−ピリジルカルバモイル、4−ピリジルカルバモイル、2−チエニルカルバモイル、3
−チエニルカルバモイル等)などから選ばれる1ないし5個の置換基が用いられる。
【0027】
置換基A群の「C6-14アリールオキシ−カルボニル」、「C7-16アラルキルオキシ−カ
ルボニル」、「C3-8シクロアルキル」、「C6-14アリール」、「C7-16アラルキル」、
「C6-14アリールオキシ」、「C7-16アラルキルオキシ」、「C6-14アリールチオ」、「
7-16アラルキルチオ」、C3-8シクロアルキル−アミノ、C6-14アリール−アミノ、「
3-8シクロアルキル−カルボニル」、「C6-14アリール−カルボニル」、「C7-16アラ
ルキル−カルボニル」、「炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる
1または2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし7員複素環カルボニル」、「C
6-14アリールスルホニル」、「C6-14アリールスルフィニル」、「C3-8シクロアルキル
−カルボニルアミノ」、「C6-14アリール−カルボニルアミノ」、「C6-14アリールスル
ホニルアミノ」、「C6-14アリール−カルボニルオキシ」、「モノ−またはジ−C6-14
リールカルバモイルオキシ」の置換基としては、例えばハロゲン原子、ヒドロキシ、カル
ボキシ、ニトロ、シアノ、上記した置換されていてもよいC1-6アルキル、上記した置換
されていてもよいC2-6アルケニル、上記した置換されていてもよいC2-6アルキニル、上
記した置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、上記した置換されていてもよいC1-6
アルコキシ、上記した置換されていてもよいC1-6アルキルチオ、上記した置換されてい
てもよいC1-6アルキルスルフィニル、上記した置換されていてもよいC1-6アルキルスル
ホニル、上記したエステル化されていてもよいカルボキシル、カルバモイル、チオカルバ
モイル、モノ−C1-6アルキルカルバモイル、ジ−C1-6アルキルカルバモイル、モノ−ま
たはジ−C6-14アリールカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子
から選ばれる1または2種、1ないし4個のヘテロ原子を含むモノ−またはジ−5ないし
7員複素環カルバモイルなどから選ばれる1ないし5個の置換基が用いられる。
置換基A群の「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、ハロゲン原子、ヒ
ドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、上記した置換されていてもよいC1-6アルキル
、上記した置換されていてもよいC2-6アルケニル、上記した置換されていてもよいC2-6
アルキニル、上記した置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、上記した置換されて
いてもよいC6-14アリール、上記した置換されていてもよいC1-6アルコキシ、上記した
置換されていてもよいC1-6アルキルチオ、上記した置換されていてもよいC6-14アリー
ルチオ、上記した置換されていてもよいC7-16アラルキルチオ、上記した置換されていて
もよいC1-6アルキルスルフィニル、上記した置換されていてもよいC6-14アリールスル
フィニル、上記した置換されていてもよいC1-6アルキルスルホニル、上記した置換され
ていてもよいC6-14アリールスルホニル、上記したエステル化されていてもよいカルボキ
シル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−C1-6アルキルカルバモイル、ジ−低級
アルキルカルバモイル、モノ−またはジ−C6-14アリールカルバモイル、炭素原子以外に
窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1または2種、1ないし4個のヘテロ原子
を含むモノ−またはジ−5ないし7員複素環カルバモイルなどで置換されていてもよい、
炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1または2種、1ないし4
個のヘテロ原子を含む5ないし14員(単環、2環または3環式)複素環基、好ましくは
(i)5ないし14員(好ましくは5ないし10員)芳香族複素環基、(ii)5ないし1
0員非芳香族複素環基または(iii)7ないし10員複素架橋環から任意の1個の水素原
子を除いてできる1価の基などが用いられ、なかでも5員芳香族複素環基が好ましく用い
られる。具体的には、例えばチエニル(例、2−チエニル、3−チエニル)、フリル(例
、2−フリル、3−フリル)、ピリジル(例、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジ
ル)、チアゾリル(例、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル)、オキサゾ
リル(例、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル)、キノリル(例、2−キノリル、3−
キノリル、4−キノリル、5−キノリル、8−キノリル)、イソキノリル(例、1−イソ
キノリル、3−イソキノリル、4−イソキノリル、5−イソキノリル)、ピラジニル、ピ
リミジニル(例、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル)、ピロリル(例、1−ピロリル
、2−ピロリル、3−ピロリル)、イミダゾリル(例、1−イミダゾリル、2−イミダゾ
リル、4−イミダゾリル)、ピラゾリル(例、1−ピラゾリル、3−ピラゾリル、4−ピ
ラゾリル)、ピリダジニル(例、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル)、イソチアゾリ
ル(例、3−イソチアゾリル)、イソオキサゾリル(例、3−イソオキサゾリル)、イン
ドリル(例、1−インドリル、2−インドリル、3−インドリル)、2−ベンゾチアゾリ
ル、ベンゾ[b]チエニル、(例、2−ベンゾ[b]チエニル、3−ベンゾ[b]チエニ
ル)、ベンゾ[b]フラニル(例、、2−ベンゾ[b]フラニル、3−ベンゾ[b]フラ
ニル)などの芳香族複素環基、例えばピロリジニル(例、1−ピロリジニル、2−ピロリ
ジニル、3−ピロリジニル)、オキサゾリジニル(例、2−オキサゾリジニル)、イミダ
ゾリニル(例、1−イミダゾリニル、2−イミダゾリニル、4−イミダゾリニル)、ピペ
リジニル(例、1−ピペリジニル、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル、4−ピペリジ
ニル)、ピペラジニル(例、1−ピペラジニル、2−ピペラジニル)、モルホリノ、チオ
モルホリノなどの非芳香族複素環基などが用いられる。
【0028】
置換基A群の「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、上記した置換されて
いてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC2-6アルケニル、置換されていてもよ
いC2-6アルキニル、置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、置換されていてもよい
6-14アリール、置換されていてもよい複素環基などで置換されていてもよいカルバモイ
ル基が用いられ、具体的には、例えばカルバモイル、チオカルバモイル、モノ−C1-6
ルキルカルバモイル(例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等)、ジ−C1-6
ルキルカルバモイル(例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチル
カルバモイル等)、C1-6アルキル(C1-6アルコキシ)カルバモイル(例、メチル(メト
キシ)カルバモイル、エチル(メトキシ)カルバモイル)、モノ−またはジ−C6-14アリ
ールカルバモイル(例、フェニルカルバモイル、1−ナフチルカルバモイル、2−ナフチ
ルカルバモイル等)、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1ま
たは2種、1ないし4個のヘテロ原子を含むモノ−またはジ−5ないし7員複素環カルバ
モイル(例、2−ピリジルカルバモイル、3−ピリジルカルバモイル、4−ピリジルカル
バモイル、2−チエニルカルバモイル、3−チエニルカルバモイル等)、5ないし7員の
環状カルバモイル(例、1−ピロリジニルカルボニル、1−ピペリジニルカルボニル、ヘ
キサメチレンイミノカルボニル)などが用いられる。
置換基A群の「置換されていてもよいアミノ」としては、上記した置換されていてもよ
いC1-6アルキル、上記した置換されていてもよいC2-6アルケニル、上記した置換されて
いてもよいC2-6アルキニル、上記した置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、上記
した置換されていてもよいC6-14アリール、上記した置換されていてもよいC1-6アルコ
キシ、ホルミル、上記した置換されていてもよいC1-6アルキル−カルボニル、上記した
置換されていてもよいC3-8シクロアルキル−カルボニル、上記した置換されていてもよ
いC6-14アリール−カルボニル、上記した置換されていてもよいC1-6アルコキシ−カル
ボニル、上記した置換されていてもよいC1-6アルキルスルホニル、置換されていてもよ
いC6-14アリールスルホニルなどから選ばれる1または2個の基で置換されていてもよい
アミノが用いられる。
より好ましくは、「C6-12芳香族炭化水素基」、「1ないし7個の炭素原子と窒素原子
、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる5ないし14員
芳香族複素環基」、「C8-14芳香族縮合環基」、「3ないし11個の炭素原子と窒素原子
、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる5ないし14員
芳香族縮合複素環基」、「炭素数7以下の非芳香性環状炭化水素基」および「炭素数7以
下の非芳香性複素環基」の置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1-6アルコキ
シ、ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル、ハロゲン化されていてもよいC1-6アル
コキシ、アミノ、ニトロ、シアノなどが好ましい。
【0029】
4としては、例えば、(1)ベンジル、2−フルオロベンジル、3−フルオロベンジ
ル、4−フルオロベンジル、4−クロロベンジル、3,4−ジフルオロベンジル、3,4
−ジクロロベンジル、ペンタフルオロベンジル、4−ヒドロキシベンジル、4−メトキシ
ベンジル、3−トリフルオロメチルベンジル、4−アミノベンジル、4−ニトロベンジル
、4−シアノベンジル、フェネチルなどの「置換されていてもよいC6-12芳香族炭化水素
基を有しているC1-4アルキル基」、
(2)2−ピリジルメチル、3−ピリジルメチル、4−ピリジルメチル、2−チエニルメ
チル、3−チエニルメチル、4−チアゾリルメチルなどの「置換されていてもよい、1な
いし7個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテ
ロ原子とからなる5ないし14員芳香族複素環基を有しているC1-4アルキル基」、
(3)1−ナフチルメチル、2−ナフチルメチル、インデン−2−イルメチルなどの「置
換されていてもよいC8-14芳香族縮合環基を有しているC1-4アルキル基」、
(4)3−インドールメチル、1−ホルミルインドール−3−イルメチル、3−ベンゾ[
b]チエニルメチル、2−キノリルメチルなどの「置換されていてもよい、3ないし11
個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子
とからなる5ないし14員芳香族縮合複素環基を有するC1-4アルキル基」、
(5)シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、インダン−2−イルメチルなどの
「置換されていてもよい炭素数7以下の非芳香性環状炭化水素基を有するC1-4アルキル
基」、
(6)4−ピペリジニルメチル、テトラヒドロフルフリル、テトラヒドロフラン−2−イ
ル、テトラヒドロピラン−3−イル、インドリン−3−イルなどの「置換されていてもよ
い炭素数7以下の非芳香性複素環基を有するC1-4アルキル基」などが用いられ、なかで
もベンジル、2−フルオロベンジル、3−フルオロベンジル、4−フルオロベンジル、4
−ヒドロキシベンジル、4−アミノベンジル、4−ニトロベンジル、4−クロロベンジル
、4−メトキシベンジル、4−シアノベンジル、3−トリフルオロメチルベンジル、3,
4−ジクロロベンジル、3,4−ジフルオロベンジル、ペンタフルオロベンジル、3−ピ
リジルメチル、4−ピリジルメチル、3−インドールメチル、1−ホルミルインドール−
3−イルメチル、3−ベンゾ[b]チエニルメチル、2−キノリルメチル、1−ナフチル
メチル、2−ナフチルメチル、シクロヘキシルメチル、フェネチルなどが好ましく、特に
ベンジル、2−フルオロベンジル、3−フルオロベンジル、4−フルオロベンジル、4−
ヒドロキシベンジル、4−アミノベンジル、4−ニトロベンジル、4−クロロベンジル、
4−メトキシベンジル、4−シアノベンジル、3−トリフルオロメチルベンジル、3,4
−ジクロロベンジル、3,4−ジフルオロベンジル、ペンタフルオロベンジル、3−ピリ
ジルメチル、4−ピリジルメチル、3−インドールメチル、3−ベンゾ[b]チエニルメ
チル、1−ナフチルメチル、2−ナフチルメチル、シクロヘキシルメチルなどが好ましく
、とりわけ3−インドールメチルが好ましい。
【0030】
1は(1)置換されていてもよいC6-12芳香族炭化水素基、
(2)置換されていてもよい、1ないし7個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫
黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる5ないし14員芳香族複素環基、
(3)置換されていてもよいC8-14芳香族縮合環基、
(4)置換されていてもよい、3ないし11個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および
硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる5ないし14員芳香族縮合複素環
基、
(5)置換されていてもよい炭素数7以下の非芳香性環状炭化水素基、および
(6)置換されていてもよい炭素数7以下の非芳香性複素環基、
から成る群から選ばれる置換基(好ましくは、前記(1)、(2)、および(5)から成
る群から選ばれる置換基)で置換されていてもよいC1-4アルキル基を示し、R4と同様の
ものが用いられる。
【0031】
1としては、
(1)ベンジル、2−フルオロベンジル、3−フルオロベンジル、4−フルオロベンジル
、4−クロロベンジル、3,4−ジフルオロベンジル、3,4−ジクロロベンジル、ペン
タフルオロベンジル、4−ヒドロキシベンジル、4−メトキシベンジル、4−トリフルオ
ロメチルベンジル、4−アミノベンジル、4−ニトロベンジル、4−シアノベンジル、フ
ェネチルなどの「置換されていてもよいC6-12芳香族炭化水素基を有しているC1-4アル
キル基」、
(2)2−ピリジルメチル、3−ピリジルメチル、4−ピリジルメチル、2−チエニルメ
チル、3−チエニルメチル、4−チアゾリルメチルなどの「置換されていてもよい、1な
いし7個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテ
ロ原子とからなる5ないし14員芳香族複素環基を有しているC1-4アルキル基」、
(3)1−ナフチルメチル、2−ナフチルメチル、インデン−2−イルメチルなどの「置
換されていてもよいC8-14芳香族縮合環基を有しているC1-4アルキル基」、
(4)3−インドールメチル、1−ホルミルインドール−3−イルメチル、3−ベンゾ[
b]チエニルメチル、2−キノリルメチルなどの「置換されていてもよい、3ないし11
個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子
とからなる5ないし14員芳香族縮合複素環基を有するC1-4アルキル基」、
(5)シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、インダン−2−イルメチルなどの
「置換されていてもよい炭素数7以下の非芳香性環状炭化水素基を有するC1-4アルキル
基」、
(6)3−ピペリジルメチル、4−ピペリジニルメチル、テトラヒドロフルフリル、テト
ラヒドロフラン−2−イル、テトラヒドロピラン−3−イル、インドリン−3−イルなど
の「置換されていてもよい炭素数7以下の非芳香性複素環基を有するC1-4アルキル基」
などが用いられ、なかでもシクロヘキシルメチル、ベンジル、4−フルオロベンジル、4
−ヒドロキシベンジル、4−メトキシベンジル、ペンタフルオロベンジル、2−ピリジル
メチル、4−ピリジルメチル、1−ナフチルメチル、2−ナフチルメチル、3−インドー
ルメチル、3−ピペリジルメチル、2−チエニルメチルなどが好ましく、特にベンジル、
4−フルオロベンジル、4−ピリジルメチル、シクロヘキシルメチル、3−ピペリジルメ
チル、2−ピペリジルメチルなどが好ましく、とりわけベンジル、シクロヘキシルメチル
が好ましい。
【0032】
2は(1)カルバモイル基、ヒドロキシル基、C1-3アルコキシ基、ハロゲン原子およ
びアミノ基から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよいC0-4アルキル基で置
換されていてもよいCH2、CO、CSまたはCH=CH2、(2)カルバモイル基および
ヒドロキシ基から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよいC1-4アルキル基で
置換されていてもよいNH、または(3)Oを示し、なかでも、(1)カルバモイル基、
ヒドロキシル基、C1-3アルコキシ基およびアミノ基から成る群から選ばれる置換基で置
換されていてもよい1又は2個のC1-4アルキル基で置換されていてもよいCH2、または
CH=CH2が好ましい。
「C0-4アルキル基」とは、結合またはC1-4アルキル基を意味する。すなわち、「C0
アルキル基」とは、結合(例、結合手「−」)を表す。したがって、例えば、「カルバモ
イル基、ヒドロキシル基、C1-3アルコキシ基およびアミノ基から成る群から選ばれる置
換基で置換されたC0アルキル基で置換されたCH2」とは、カルバモイル基、ヒドロキシ
ル基、C1-3アルコキシ基およびアミノ基から成る群から選ばれる置換基で置換されたC
2を表す。
「C0-4アルキル基」としては、C1-4アルキル基が好ましい。
「C1-4アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチルなどが用いられる。
「C1-3アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、
イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基、tert-ブトキシ基な
どが用いられる。
2としては、CH2、CH(CH3)、CH(CH2OH)、C(CH32、CH2CH3
、CH(CH2CH3)、CH(CH2NH2)、CH(CH2OCH3)、CH(CH(CH
32)、NHなどが好ましく、特にCH2、CH(CH3)、CH(CH2OH)、C(C
32、CH2CH3、CH(CH2CH3)、CH(CH2NH2)、CH(CH2OCH3
、CH(CH(CH32)が好ましい。
【0033】
Yは(1)C1-6アルキル基、ヒドロキシル基およびハロゲン原子から成る群から選ば
れる置換基で置換されていてもよい、式−CONH−、−CSNH−、−CH2NH−、
−NHCO−、−CH2O−、−CH2S−、−COO−、−CSO−、−COCH2−、
−CH2CH2−または−CH=CH−で表わされる基、
(2)置換されていてもよいC6-7芳香族炭化水素基、
(3)置換されていてもよい、1ないし5個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫
黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる4ないし7員芳香族複素環基、
(4)置換されていてもよい炭素数5以下の非芳香性環状炭化水素基、
(5)置換されていてもよい炭素数5以下の非芳香性複素環基を示し、
Yが(2)、(3)、(4)、(5)のとき、Q2は結合手でもよい。
「C1-6アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチ
ル、ヘキシルなどが用いられる。
Yとしては、(1)C1-6アルキル基、ヒドロキシル基およびハロゲン原子から成る群
から選ばれる置換基で置換されていてもよい、式−CONH−、−CSNH−、−NHC
O−、−CH2NH−、−CH2O−、−CH2S−、−COO−、−CSO−、−COC
2−、−CH2CH2−または−CH=CH−で表される基(なかでも、式−CONH−
、−CSNH−、−NHCO−、−CH2NH−、−CH2O−、−CH2S−、−COO
−、−CSO−、−COCH2−、−CH2CH2−、−CH(OH)CH2−または−CH
=CH−で表される基、特に、式−CONH−、−CSNH−、−NHCO−、−CH2
NH−、−CH2O−、−COCH2−、−CH2CH2−、−CH(OH)CH2−または
−CH=CH−で表される基、とりわけ式−CONH−、−CSNH−、−NHCO−、
−CH2O−、−CH2S−、−COCH2−、−CH=CH−または−CH2CH2−で表
わされる基)が好ましい。
Aは、(1)水素原子またはC1-3アルキル基で置換されている窒素原子、
(2)水素原子またはC1-3アルキル基で置換されている炭素原子、
(3)Oまたは
(4)Sを示す。
Aとしては、(1)水素原子またはC1-3アルキル基で置換されている窒素原子(なか
でも、水素原子で置換されている窒素原子)、(2)水素原子またはC1-3アルキル基で
置換されている炭素原子(なかでも、水素原子で置換されている炭素原子)、または(4
)Sが好ましい。
A’は、(1)水素原子、O、S、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC1-3
アルキル基、カルバモイル基またはヒドロキシル基で置換されていてもよい炭素原子、
(2)水素原子またはハロゲン化されていてもよいC1-3アルキル基で置換されていても
よい窒素原子、
(3)Oまたは
(4)Sを示す。
A’としては、(1)水素原子、O、S、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよい
1-3アルキル基、カルバモイル基またはヒドロキシル基で置換されていてもよい炭素原
子(なかでも、水素原子またはOで置換されている炭素原子)が好ましい。
V’としては、下記式
【化4】

で表わされる基が好ましい。
【0034】
PおよびP'はそれぞれ同一または異なって、PとP'、PとQ1が結合することで環を
形成していてもよく(1)水素原子、(2)配列番号:1で表わされるアミノ酸配列(ヒ
トメタスチンの54アミノ酸残基)の第1〜48番目のアミノ酸配列のC末端側から任意
の連続したまたは不連続に結合したアミノ酸残基、
(3)式 J1−J2−C(J3)(Q3)Y1C(J4)(Q4)Y2C(J5)(Q5)Y3C(J6
(Q6)C(=Z10)−(式中、各記号は前記と同意義を示す)で表わされる基、
(4)式 −J1−J2−C(J7)(Q7)Y2C(J8)(Q8)Y3C(J9)(Q9)C(=Z
10)−(式中、各記号は前記と同意義を示す)で表わされる基、
(5)式 J1−J2−C(J10)(Q10)Y3C(J11)(Q11)C(=Z10)−(式中
、各記号は前記と同意義を示す)で表わされる基、
(6)式 J1−J2−C(J12)(Q12)C(=Z10)−(式中、各記号は前記と同意義
を示す)で表わされる基、または
(7)式 J1-(J1は前記と同意義を示す)で表わされる基を示す。
【0035】
「配列番号:1で表わされるアミノ酸配列の第1〜48番目のアミノ酸配列のC末端側
から任意の連続したまたは不連続に結合したアミノ酸残基」としては、具体的には、
(1)Asn-
(2)Trp Asn-、
(3)Asn Trp Asn-、
(4)Tyr Asn Trp Asn-、
(5)Asn Tyr Asn Trp Asn-、
(6)Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-、
(7)Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-、
(8)Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-、
(9)Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-、
(10)Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-、
(11)Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-、
(12)Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-、
(13)Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-、
(14)Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-、
(15)Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-、
(16)Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-、
(17)Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-、
(18)Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-、
(19)Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp As
n-、
(20)Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Tr
p Asn-、
(21)Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr As
n Trp Asn-、
(22)Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Ty
r Asn Trp Asn-、
(23)Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro As
n Tyr Asn Trp Asn-、
(24)Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pr
o Asn Tyr Asn Trp Asn-、
(25)Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Le
u Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-、
(26)His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys As
p Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-、
(27)Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Ly
s Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-、
(28)Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Gl
u Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-、
(29)Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Ar
g Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-、
(30)Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gl
n Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-、
(31)Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Va
l Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-、
(32)Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Le
u Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-、
(33)Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Va
l Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-、
(34)Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Al
a Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-、
(35)Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gl
y Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-、
(36)Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gl
n Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-、
(37)Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pr
o Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-、
(38)Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Al
a Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-、
(39)Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pr
o Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp As
n-、
(40)Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Il
e Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Tr
p Asn-、
(41)Pro Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gl
n Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr As
n Trp Asn-、
(42)Pro Pro Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Ar
g Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Ty
r Asn Trp Asn-、
(43)Pro Pro Pro Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Se
r Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro As
n Tyr Asn Trp Asn-、
(44)Ser Pro Pro Pro Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro Hi
s Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pr
o Asn Tyr Asn Trp Asn-、
(45)Leu Ser Pro Pro Pro Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pr
o His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Le
u Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-、
(46)Ser Leu Ser Pro Pro Pro Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Al
a Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys As
p Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-、
(47)Thr Ser Leu Ser Pro Pro Pro Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Se
r Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Ly
s Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-、
(48)Gly Thr Ser Leu Ser Pro Pro Pro Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Le
u Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Gl
u Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-
などが用いられる。
【0036】
1は、(a)水素原子または(b)置換基を有していてもよい環基を含む置換基で置
換されていてもよい、(i)C1-20アシル基、(ii)C1-20アルキル基、(iii)C6-14
アリール基、(iv)カルバモイル基、(v)カルボキシル基、(vi)スルフィノ基、(vii
)アミジノ基、または(viii)グリオキシロイル基、または(ix)アミノ基を示す。
「環基」としては、例えば、「置換されていてもよい芳香族炭化水素基」、「置換され
ていてもよい芳香族複素環基」、「置換されていてもよい芳香族縮合環基」、「置換され
ていてもよい芳香族縮合複素環基」、「置換されていてもよい非芳香性環状炭化水素基」
、「置換されていてもよい非芳香性複素環基」などが用いられ、「芳香族炭化水素基」、
「芳香族複素環基」、「芳香族縮合環基」、「芳香族縮合複素環基」としては、前記と同
様のものが用いられる。
「非芳香性環状炭化水素基」としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシルなどのC3-8シクロアルキル基などが用いられる。
「非芳香性複素環基」としては、ピロリジニル(例、1−ピロリジニル、2−ピロリジ
ニル、3−ピロリジニル)、オキサゾリジニル(例、2−オキサゾリジニル)、イミダゾ
リニル(例、1−イミダゾリニル、2−イミダゾリニル、4−イミダゾリニル)、ピペリ
ジニル(例、1−ピペリジニル、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル、4−ピペリジニ
ル)、ピペラジニル(例、1−ピペラジニル、2−ピペラジニル)、モルホリノ、チオモ
ルホリノなどの1ないし7個の炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ば
れる1または2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員の非芳香性複素環基
などが用いられる。
「環基」が有していてもよい置換基としては、前記した置換基A群の置換基と同様のも
のが用いられる。
「C1-20アシル基」としては、例えば、ホルミル、C1-18アルキル−カルボニル(例、
アセチル、プロピオニル、ピバロイル、オクタノイル、デカノイル、パルミトイル等など
のC1-18アルキル−カルボニル)などが用いられる。
「C1-20アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチ
ル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノナニル、デカニル、トリデシル、ペンタデシルな
どが用いられる。
「C6-14アリール基」としては、例えば、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、ビ
フェニルなどが用いられる。
【0037】
(1)環基を含む置換基で置換されていてもよいC1-15アシル基としては、(i)ホルミ
ル、(ii)C1-14アルキル−カルボニル(例、アセチル、プロピオニル、ピバロイル等
などのC1-6アルキル−カルボニル)、(iii)C3-8シクロアルキル−カルボニル(例、
シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、1
−メチルシクロヘキシルカルボニル等)、(iv)C3-8シクロアルキル−C1-6アルキル−
カルボニル(例えば、シクロプロピルアセチル、シクロペンチルアセチル、シクロヘキシ
ルアセチル等)(v)C6-14アリール−カルボニル(例、ベンゾイル、1−ナフトイル、
2−ナフトイル等)、C6-14アラルキル−カルボニル(例、フェニルアセチル、3−フェ
ニルプロピオニル等)、(vi)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ば
れる1または2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし7員の単環式複素環カルボ
ニル(例、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイル、モルホリノカルボニ
ル、チオモルホリノカルボニル、ピペラジン−1−イルカルボニル、ピロリジン−1−イ
ルカルボニル等)、(vii)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれ
る1または2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし7員の単環式複素環−C1-6
アルキルカルボニル(例、3−ピリジルアセチル、4−ピリジルアセチル、2−チエニル
アセチル、2−フリルアセチル、モルホリノアセチル、チオモルホリノアセチル、ピペリ
ジン−2−アセチル、ピロリジン−2−イルアセチル等)、(viii)3ないし11個の炭
素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1または2種、1ないし4個
のヘテロ原子を含む5ないし14員(好ましくは5ないし10員)の2環または3環式の
芳香族複素環カルボニル(例えば、2−インドールカルボニル、3−インドールカルボニ
ル、2−キノリルカルボニル、1−イソキノリルカルボニル、2−ベンゾ[b]チエニル
カルボニル、2−ベンゾ[b]フラニルカルボニル等)、(ix)3ないし11個の炭素原
子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1または2種、1ないし4個のヘ
テロ原子を含む5ないし14員(好ましくは5ないし10員)の2環または3環式の芳香
族複素環−C1-6アルキルカルボニル(例えば、2−インドールアセチル、3−インドー
ルアセチル、2−キノリルアセチル、1−イソキノリルアセチル、2−ベンゾ[b]チエ
ニルアセチル、2−ベンゾ[b]フラニルアセチル等)などが用いられ、なかでもアセチ
ル、2−インドールカルボニル、3−インドールカルボニル、3−インドールアセチル、
3−インドールプロピオニル、2−インドリンカルボニル、3−フェニルプロピオニル、
ジフェニルアセチル、2−ピリジンカルボニル、,3−ピリジンカルボニル、,4−ピリ
ジンカルボニル、1−ピリジニオアセチル、2−ピリジンアセチル、,3−ピリジンアセ
チル、,4−ピリジンアセチル、3−(1−ピリジニオ)プロピオニル、3−(ピリジン
−2−イル)プロピオニル、3−(ピリジン−3−イル)プロピオニル、3−(ピリジン
−4−イル)プロピオニル、4−イミダゾールアセチル、シクロヘキサンカルボニル、1
−ピペリジンアセチル、1−メチル−1−ピペリジニオアセチル、4−ピペリジンカルボ
ニル、2−ピリミジンカルボニル、4−ピリミジンカルボニル、5−ピリミジンカルボニ
ル、2−ピリミジンアセチル、4−ピリミジンアセチル、5−ピリミジンアセチル、3−
(ピリミジン−2−イル)プロピオニル、3−(ピリミジン−4−イル)プロピオニル、
3−(ピリミジン−5−イル)プロピオニル、ブタノイル、ヘキサノイル、オクタノイル
、D−グルクロニル、アミノ−(4−ヒドロキシフェニル)アセチル)などが好ましく用
いられる。
(2)環基を含む置換基で置換されていてもよいC1-20アルキル基(好ましくはC1-17
ルキル基、より好ましくはC1-15アルキル基)としては、例えば、(i)モノ−またはジ
−C1-20アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプ
チル、オクチル、ノナニル、デカニル、トリデシル、ペンタデシル)、(ii)モノ−また
はジ−C3-8シクロアルキル(例、シクロプロピル、シクロペンチル等)、(iii)モノ−
またはジ−C3-8シクロアルキル−C1-12(好ましくはC1-9、より好ましくはC1-7)ア
ルキル(例えば、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルエチル
等)、(iv)モノ−またはジ−C7-20(好ましくはC7-17、より好ましくはC7-15)アラ
ルキル(例、ベンジル、フェネチル等)、(v)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び
酸素原子から選ばれる1または2種、1ないし4個のヘテロ原子を含むモノ−またはジ−
5ないし7員の単環式複素環−C1-6アルキル基(例、3−ピリジルメチル、4−ピリジ
ルメチル、2−チエニルメチル、フルフリル等)、(vi)3ないし11個の炭素原子以外
に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1または2種、1ないし4個のヘテロ原
子を含むモノ−またはジ−5ないし14員(好ましくは5ないし10員)の2環または3
環式の芳香族複素環−C1-6アルキル基(例えば、2−インドールメチル、3−インドー
ルメチル、3−(インドール−3−イル)プロピル、2−キノリルメチル、1−イソキノ
リルメチル、2−ベンゾ[b]チエニルメチル、2−ベンゾ[b]フラニルメチル等)な
どが用いられ、なかでもメチル、エチル、ベンジル、3−(インドール−3−イル)プロ
ピルなどが好ましく用いられる。
(3)環基を含む置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基としては、例えば、(
i)C6-14炭素環基(例、シクロアルキル、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル等)
、(ii)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1または2種、1
ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし7員の単環式複素環基(例、3−ピリジル、2−
チエニル等)、(iii)3ないし11個の炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原
子から選ばれる1または2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし14員(好まし
くは5ないし10員)の2環または3環式の芳香族複素環基(例えば、2−インドリル、
3−インドリル、2−キノリル、1−イソキノリル、2−ベンゾ[b]チエニル、2−ベ
ンゾ[b]フラニル等)などで置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル、
ナフチル、ビフェニル)などが用いられる。
(4)環基を含む置換基で置換されていてもよいカルバモイル基としては、(i)カルバ
モイル、(ii)モノ−またはジ−C1-15アルキルカルバモイル基(例、メチルカルバモイ
ル、エチルカルバモイル、(iii)モノ−またはジ−C3-8シクロアルキル−カルバモイル
(例、シクロプロピルカルバモイル、シクロペンチルカルバモイル、シクロヘキシルカル
バモイル等)、(iv)モノ−またはジ−C3-8シクロアルキル−C1-6アルキル−カルバモ
イル(例えば、シクロプロピルメチルカルバモイル、シクロペンチルメチルカルバモイル
、2−シクロヘキシルエチルカルバモイル等)(v)モノ−またはジ−C6-14アリール−
カルバモイル(例、フェニルカルバモイル等)、モノ−またはジ−C6-14アラルキル−カ
ルバモイル(例、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイル等)、(vi)炭素原子
以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1または2種、1ないし4個のヘテ
ロ原子を含むモノ−またはジ−5ないし7員の単環式複素環カルバモイル(例、3−ピリ
ジンカルバモイル、2−チオフェンカルバモイル、ピペリジン−3−イルカルバモイル等
)、(vii)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1または2種
、1ないし4個のヘテロ原子を含むモノ−またはジ−5ないし7員の単環式複素環−C1-
6アルキルカルバモル(例、3−ピリジルメチルカルバモイル、2−(ピリジン−2−イ
ル)エチルカルバモイル、2−(ピペリジン−1−イル)エチルカルバモイル等)、(vi
ii)3ないし11個の炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1ま
たは2種、1ないし4個のヘテロ原子を含むモノ−またはジ−5ないし14員(好ましく
は5ないし10員)の2環または3環式の芳香族複素環カルバモイル(例、4−インドー
ルカルバモイル、5−インドールカルバモイル、3−キノリルカルバモイル、5−キノリ
ルカルバモイル等)、(ix)3ないし11個の炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸
素原子から選ばれる1または2種、1ないし4個のヘテロ原子を含むモノ−またはジ−5
ないし14員(好ましくは5ないし10員)の2環または3環式の芳香族複素環−C1-6
アルキルカルボニル(例、ベンズイミダゾール−2−イルメチルカルバモイル、2−(イ
ンドール−3−イル)エチルカルバモイル等)、(x)5ないし7員の環状カルバモイル
(例、1−ピロリジニルカルボニル、1−ピペリジニルカルボニル、ヘキサメチレンイミ
ノカルボニル等)(xi)C1-15アシルカルバモイル(ここで言うC1-15アシルは「環基を
含む置換基で置換されていてもよいC1-15アシル基」の「C1-15アシル基」と同意義を示
す)、(xii)C1-15アルキルアミノカルバモイル(ここで言うC1-15アルキルは「環基
を含む置換基で置換されていてもよいC1-15アルキル基」の「C1-15アルキル基」と同意
義を示す)(xiii)C6-14アリールアミノカルバモイル(ここで言うC6-14アリールは「
環基を含む置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基」の「C6-14アリール基」と
同意義を示す)などが用いられ、なかでも2−(インドール−3−イル)エチルカルバモ
イルなどが好ましく用いられる。
(5)環基を含む置換基で置換されていてもよいカルボキシル基としては、(i)C1-15
アルキルオキシカルボニル(ここで言うC1-15アルキルは「環基を含む置換基で置換され
ていてもよいC1-15アルキル基」の「C1-15アルキル基」と同意義を示す。例、tert-ブ
チルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、9−フルオレニルメトキシカルボニ
ル)、(ii)C6-14アリールオキシカルボニル(ここで言うC6-14アリールは「環基を含
む置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基」の「C6-14アリール基」と同意義を
示す。例、フェノキシカルボニル)、などが用いられる。
(6)環基を含む置換基で置換されていてもよいスルフィノ基としては、(i)C1-15
ルキルスルホニル(ここで言うC1-15アルキルは「環基を含む置換基で置換されていても
よいC1-15アルキル基」の「C1-15アルキル基」と同意義を示す。例、ベンジルスルホニ
ル)、(ii)C6-14アリールスルホニル(ここで言うC6-14アリールは「環基を含む置換
基で置換されていてもよいC6-14アリール基」の「C6-14アリール基」と同意義を示す。
例、トシル)などが用いられる。
(7)環を含む置換基基で置換されていてもよいアミジノ基としては、(i)アミジノ、
(ii)C1-15アルキルアミジノ(ここで言うC1-15アルキルは「環基を含む置換基で置換
されていてもよいC1-15アルキル基」の「C1-15アルキル基」と同意義を示す。例、N−
メチルアミジノ)、(iii)C1-15アシルアミジノ(ここで言うC1-15アシルは「環基を
含む置換基で置換されていてもよいC1-15アシル基」の「C1-15アシル基」と同意義を示
す。例、N−アセチルアミジノ)などが用いられる。
(8)環基を含む置換基で置換されていてもよいグリオキシロイル基としては、(i)C1
-15アルキルオキザリル(ここで言うC1-15アルキルは「環基を含む置換基で置換されて
いてもよいC1-15アルキル基」の「C1-15アルキル基」と同意義を示す。例、エチルオキ
ザリル)、(ii)C6-14アリールオキザリル(ここで言うC6-14アリールは「環基を含む
置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基」の「C6-14アリール基」と同意義を示
す。例、、フェニルオキザリル)などが用いられる。
(9)環基を含む置換基で置換されていてもよいアミノ基としては、(i)C1-15アルキ
ルアミノ(ここで言うC1-15アルキルは「環基を含む置換基で置換されていてもよいC1-
15アルキル基」の「C1-15アルキル基」と同意義を示す。
上記した中でも、J1としては、水素原子、ホルミル、アセチル、3−インドールカル
ボニル、3−(インドール−3−イル)プロピオニル、3−フェニルプロピオニル、ジフ
ェニルアセチル、3−(ピリジン−3−イル)プロピオニル、4−イミダゾールアセチル
、シクロヘキサンカルボニル、1−ピペリジンアセチル、1−メチル−1−ピペリジニオ
アセチル、4−ピペリジンカルボニル、ヘキサノイル、アミノ−(4−ヒドロキシフェニ
ル)アセチル、D−グルクロニル、2−(インドール−3−イル)エチルカルバモイル、
tert-ブチルオキシカルボニル、9−フルオレニルメトキシカルボニル、アミジノ、4−
グアニドメチルベンゾイル、ベンゾイル、3−インドールアセチル、ベンジルオキシカル
ボニル、トシル、フェニル、ベンジル、フェネチル、3−ピリジンカルボニル、2−ピリ
ジンカルボニル、4−ピリジンカルボニル、プロピオニル、イソブチリル、フェニルアセ
チル、2−メチルニコチノイル、5−メチルニコチノイル、6−メチルニコチノイル、ピ
ラジンカルボニル、シクロプロパンカルボニル、トリフルオロアセチル、(R)−3−ヒ
ドロキシ−2−メチルプロピオニル、2−ヒドロキシイソブチリル、3−フランカルボニ
ル、ピロール−2−カルボニル、4−イミダゾールカルボニル、6−ヒドロキシニコチノ
イル、6−クロロニコチノイル、6−(トリフルオロメチル)ニコチノイル、ジメチルカ
ルバモイル、1−アゼチジンカルボニル、2−アゼチジンカルボニル、4−アミノベンゾ
イル、4−アミノメチルベンゾイル、ピロール−3−カルボニル、ピリミジン−4−カル
ボニル、ピリミジン−2−カルボニル、ピリダジン−4−カルボニル、6−アミノカプロ
イル、グリシル、グリシルグリシル、グリシルグリシルグリシル、アラニルアラニルアラ
ニル、アラニルアラニルアラニルアラニル、アセチルグリシル、アセチルグリシルグリシ
ル、アセチルグリシルグリシルグリシル、アセチルアラニルアラニルアラニル、アセチル
アラニルアラニルアラニルアラニル、D−アルギニルグリシル、D−アルギニルグリシル
グリシル、D−アルギニルグリシルグリシルグリシル、D−アルギニルアラニルアラニル
アラニル、D−アルギニルアラニルアラニルアラニルアラニル、アセチル−D−アルギニ
ルグリシル、アセチル−D−アルギニルグリシルグリシル、アセチル−D−アルギニルグ
リシルグリシルグリシル、アセチル−D−アルギニルアラニルアラニルアラニル、アセチ
ル−D−アルギニルアラニルアラニルアラニルアラニル、シクロプロパンカルボニル、シ
クロペンタンカルボニル、シクロブタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、1−ナ
フトイル、2−ナフトイル、アルギニル、アルギニルアルギニル、6−(アルギニルアミ
ノ)カプロイル、6−(D−アルギニルアミノ)カプロイル、6−(D−アルギニル−D
−アルギニルアミノ)カプロイル、6−(アセチル−D−アルギニルアミノ)カプロイル
、6−((R)−2,3−ジアミノプロピオニルアミノ)カプロイル、6−(D−ノルロイ
シルアミノ)カプロイル、3−(D−アルギニルアミノ)プロピオニル、4−(D−アル
ギニルアミノ)ブチリル、4−(D−アルギニル−D−アルギニルアミノ)ブチリル、4
−(D−アルギニル−D−アルギニル−D−アルギニルアミノ)ブチリル、3−(4−ヒ
ドロキシフェニル)プロピオニル、ブチリル、メチル、アジポイル、ピログルタミル、グ
リコロイルなどが好ましく用いられ、なかでも水素原子、ホルミル、アセチル、プロピオ
ニル、3−インドールカルボニル、3−(インドール−3−イル)プロピオニル、3−フ
ェニルプロピオニル、3−(ピリジン−3−イル)プロピオニル、4−イミダゾールアセ
チル、シクロヘキサンカルボニル、ヘキサノイル、アミノ−(4−ヒドロキシフェニル)
アセチル、2−(インドール−3−イル)エチルカルバモイル、9−フルオレニルメトキ
シカルボニル、アミジノ、4−グアニドメチルベンゾイル、ベンゾイル、3−インドール
アセチル、ベンジル、フェネチル、3−ピリジンカルボニル、2−ピリジンカルボニル、
4−ピリジンカルボニル、イソブチリル、フェニルアセチル、6−メチルニコチノイル、
ピラジンカルボニル、シクロプロパンカルボニル、トリフルオロアセチル、(R)−3−
ヒドロキシ−2−メチルプロピオニル、2−ヒドロキシイソブチリル、3−フランカルボ
ニル、ピロール−2−カルボニル、4−イミダゾールカルボニル、6−ヒドロキシニコチ
ノイル、6−クロロニコチノイル、6−(トリフルオロメチル)ニコチノイル、ジメチル
カルバモイル、1−アゼチジンカルボニル、4−アミノベンゾイル、4−アミノメチルベ
ンゾイル、ピロール−3−カルボニル、ピリミジン−4−カルボニル、ピリミジン−2−
カルボニル、ピリダジン−4−カルボニル、6−アミノカプロイル、シクロプロパンカル
ボニル、2−ナフトイル、アルギニル、6−(アルギニルアミノ)カプロイル、6−(D
−アルギニルアミノ)カプロイル、6−(D−アルギニル−D−アルギニルアミノ)カプ
ロイル、6−(アセチル−D−アルギニルアミノ)カプロイル、6−((R)−2,3−ジ
アミノプロピオニルアミノ)カプロイル、6−(D−ノルロイシルアミノ)カプロイル、
3−(D−アルギニルアミノ)プロピオニル、4−(D−アルギニルアミノ)ブチリル、
4−(D−アルギニル−D−アルギニルアミノ)ブチリル、4−(D−アルギニル−D−
アルギニル−D−アルギニルアミノ)ブチリル、3−(4−ヒドロキシフェニル)プロピ
オニル、ブチリル、アジポイル、ピログルタミルなどが好ましく、とりわけアセチルが好
ましい。
【0038】
2は(1)C1-6アルキル基で置換されていてもよいNH、(2)C1-6アルキル基で
置換されていてもよいCH2、(3)Oまたは(4)Sを示す。
「C1-6アルキル基」としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキ
シルなどが用いられる。
2としては、NHが好ましい。
3〜J12はそれぞれ水素原子またはC1-3アルキル基を示す。
「C1-3アルキル基」としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルが用いられ
る。
3としては、水素原子が好ましい。
4としては、水素原子が好ましい。
5としては、水素原子が好ましい。
6としては、水素原子が好ましい。
7としては、水素原子が好ましい。
8としては、水素原子が好ましい。
9としては、水素原子が好ましい。
10としては、水素原子が好ましい。
11としては、水素原子が好ましい。
12としては、水素原子が好ましい。
【0039】
3〜Q12はそれぞれ、
(1)置換されていてもよいC6-12芳香族炭化水素基、
(2)置換されていてもよい、1ないし7個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫
黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる5ないし14員芳香族複素環基、
(3)置換されていてもよいC8-14芳香族縮合環基、
(4)置換されていてもよい、3ないし11個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および
硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる5ないし14員芳香族縮合複素環
基、
(5)置換されていてもよい炭素数7以下の非芳香性環状炭化水素基、
(6)置換されていてもよい炭素数7以下の非芳香性複素環基、
(7)置換されていてもよいアミノ基、
(8)置換されていてもよいグアニジノ基、
(9)置換されていてもよいヒドロキシル基、
(10)置換されていてもよいカルボキシル基、
(11)置換されていてもよいカルバモイル基、および
(12)置換されていてもよいスルフヒドリル基から成る群から選ばれる置換基を有して
いてもよいC1-4アルキル基、または水素原子を示す。
特に、Q3〜Q9としては、
(1)置換されていてもよいC6-12芳香族炭化水素基、
(2)置換されていてもよい、1ないし7個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫
黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる5ないし14員芳香族複素環基、
(3)置換されていてもよいC8-14芳香族縮合環基、
(4)置換されていてもよい、3ないし11個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および
硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる5ないし14員芳香族縮合複素環
基、
(5)置換されていてもよい炭素数7以下の非芳香性環状炭化水素基、
(6)置換されていてもよい炭素数7以下の非芳香性複素環基、
(7)置換されていてもよいアミノ基、
(8)置換されていてもよいグアニジノ基、
(9)置換されていてもよいヒドロキシル基、
(10)置換されていてもよいカルボキシル基、
(11)置換されていてもよいカルバモイル基、および
(12)置換されていてもよいスルフヒドリル基
から成る群から選ばれる置換基を有するC1-4アルキル基、または水素原子が好ましい。
「置換されていてもよいC6-12芳香族炭化水素基」、「置換されていてもよい1ないし
7個の炭素原子と窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子
とからなる5ないし14員芳香族複素環基」、「置換されていてもよいC8-14芳香族縮合
環基」、「置換されていてもよい3ないし11個の炭素原子と窒素原子、酸素原子および
硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる5ないし14員芳香族縮合複素環
基」、「置換されていてもよい炭素数7以下の非芳香性環状炭化水素基」および「置換さ
れていてもよい炭素数7以下の非芳香性複素環基」としては、前記と同様のものが用いら
れる。
【0040】
(1)置換されていてもよいC6-12芳香族炭化水素基を有しているC1-4アルキル基とし
ては、例えばベンジル、4−ヒドロキシベンジル、2−クロロベンジル、3−クロロベン
ジル、4−クロロベンジル、4−アミノベンジルなどが用いられる。
(2)置換されていてもよい1ないし7個の炭素原子と窒素原子、酸素原子および硫黄原
子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる5ないし14員芳香族複素環基を有して
いるC1-4アルキル基としては、例えば、2−ピリジルメチル、3−ピリジルメチル、4
−ピリジルメチル、4−イミダゾールメチルなどが用いられる。
(3)置換されていてもよいC8-14芳香族縮合環基を有しているC1-4アルキル基として
は、例えば、1−ナフチルメチル、2−ナフチルメチルなどが用いられる。
(4)置換されていてもよい3ないし11個の炭素原子と窒素原子、酸素原子および硫黄
原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる5ないし14員芳香族縮合複素環基を
有しているC1-4アルキル基としては、例えば、3−インドールメチル、1−ホルミルイ
ンドール−3−イルメチル、2−キノリルメチルなどが用いられる。
(5)置換されていてもよい炭素数7以下の非芳香性環状炭化水素基を有しているC1-4
アルキル基としては、例えば、シクロヘキシルメチルなどが用いられる。
(6)置換されていてもよい炭素数7以下の非芳香性複素環基を有しているC1-4アルキ
ル基としては、例えば、ピペリジン−1−イルメチルなどが用いられる。
(7)置換されていてもよいアミノ基を有しているC1-4アルキル基としては、例えば、
2−アミノエチル、3−アミノプロピル、4−アミノブチル、4−アセタミドブチルなど
が用いられる。
(8)置換されていてもよいグアニジノ基を有しているC1-4アルキル基としては、例え
ば、3−グアニジノプロピル、3−(N−トシル)グアニジノプロピルなどが用いられる

(9)置換されていてもよいヒドロキシル基を有しているC1-4アルキル基としては、例
えば、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、ベンジルオキシメチルなどが用いられ
る。
(10)置換されていてもよいカルボキシル基を有しているC1-4アルキル基としては、
例えば、カルボキシルメチル、2−カルボキシルエチル、ベンジルオキシカルボニルメチ
ルなどが用いられる。
(11)置換されていてもよいカルバモイル基を有しているC1-4アルキル基としては、
例えば、カルバモイルメチル、2−カルバモイルエチル、キサンチルカルバモイルなどが
用いられる。
(12)置換されてもよいスルフヒドリル基を有しているC1-4アルキル基としては、例
えば、スルフヒドリルメチル、2−(メチルスルフヒドリル)エチルなどが用いられる。
(13)無置換のC1-4アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチルなどが用いられる。
【0041】
3としては、水素原子、4−ヒドロキシベンジル、3−ピリジルメチル、4−ピリジ
ルメチル、メチル、イソブチル、ヒドロキシメチル、カルボキシメチル、4−アミノブチ
ルなどが好ましく用いられ、特に、4−ヒドロキシベンジル、3−ピリジルメチル、4−
ピリジルメチルなどが好ましく用いられる。
4としては、カルバモイルメチル、2−カルバモイルエチル、4−ヒドロキシベンジ
ル、4−イミダゾールメチル、イソブチル、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、
カルボキシメチル、4−アミノブチルなどが好ましく用いられ、特に、カルバモイルメチ
ル、2−カルバモイルエチル、4−ヒドロキシベンジルなどが好ましく用いられる。
5としては、ベンジル、2−クロロベンジル、3−クロロベンジル、4−クロロベン
ジル、4−アミノベンジル、2−ピリジルメチル、3−ピリジルメチル、4−ピリジルメ
チル、1−ナフチルメチル、2−ナフチルメチル、3−インドールメチル、1−ホルミル
インドール−3−イルメチル、2−キノリルメチル、シクロヘキシルメチル、ヒドロキシ
メチル、1−ヒドロキシエチル、メチル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、カル
ボキシメチル、4−アミノブチルなどが好ましく用いられ、特に、ベンジル、2−クロロ
ベンジル、3−クロロベンジル、4−クロロベンジル、4−アミノベンジル、2−ピリジ
ルメチル、3−ピリジルメチル、4−ピリジルメチル、1−ナフチルメチル、2−ナフチ
ルメチル、3−インドールメチル、2−キノリルメチル、シクロヘキシルメチル、1−ヒ
ドロキシエチル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチルなどが好ましく用いられる。
6としては、メチル、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、カルバモイルメチ
ル、2−カルバモイルエチルなどが好ましく用いられ、特に、カルバモイルメチルなどが
好ましく用いられる。
7としては、4−ヒドロキシベンジル、カルバモイルメチル、3−ピリジルメチル、
メチル、イソブチル、ベンジル、4−アミノブチル、3−インドールメチルなどが好まし
く用いられ、特に、4−ヒドロキシベンジルなどが好ましく用いられる。
8としては、ベンジル、2−ピリジルメチル、3−ピリジルメチル、4−ピリジルメ
チル、2−ナフチルメチル、3−インドールメチル、ヒドロキシメチル、シクロヘキシル
メチル、sec-ブチル、1−ヒドロキシエチル、メチル、メチル、イソブチル、4−アミノ
ブチル、2−カルボキシエチル、3−カルボキシルプロピルなどが好ましく用いられ、特
に、4−ピリジルメチル、3−インドールメチル、2−カルボキシエチル、sec-ブチルな
どが好ましく用いられ、とりわけ2−カルボキシエチルが好ましく用いられる。
9としては、水素原子、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル
、カルバモイルメチル、2−カルバモイルエチル、ウレイドメチル、アセタミドメチル、
ホルムアミドメチル、メチルカルバモイルメチル、ジメチルカルバモイルメチルなどが好
ましく用いられ、特に、カルバモイルメチル、ウレイドメチルなどが好ましく用いられる

10としては、4−ヒドロキシベンジル、3−インドールメチル、メチル、1−ヒドロ
キシエチル、3−グアニジノプロピルなどが好ましく用いられ、特に、3−インドールメ
チルなどが好ましく用いられる。
11としては、カルバモイルメチルなどが好ましく用いられる。
12としては、メチル、カルバモイルメチルなどが好ましく用いられ、特に、カルバモ
イルメチルなどが好ましく用いられる。
【0042】
1〜Y3はそれぞれ式−CON(J13)−、−CSN(J13)−、−C(J14)N(J13)−ま
たは−N(J13)CO−(J13およびJ14はそれぞれ水素原子またはC1-3アルキル基を示
す)で示される基を示す。
13およびJ14で示されるC1-3アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピルが用いられる。
13としては、水素原子が好ましい。
14としては、水素原子が好ましい。
1としては、式−CONH−、または−CH2NH−で示される基などが好ましい。
2としては、式−CONH−、または−CH2NH−で示される基などが好ましく、特
に式−CONH−で示される基が好ましい。
3としては、式−CONH−で示される基などが好ましい。
【0043】
3とQ3、J4とQ4、J5とQ5、J6とQ6、J7とQ7、J8とQ8、J9とQ9、J10とQ
10、J11とQ11、J12とQ12が結合することで環を形成してもよい。この場合、C(J3
)(Q3)、C(J4)(Q4)、C(J5)(Q5)、C(J6)(Q6)、C(J7)(Q7
、C(J8)(Q8)、C(J9)(Q9)、C(J10)(Q10)、C(J11)(Q11)また
はC(J12)(Q12)で、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、ピペリジンなどを
形成する。
1とR1、J2とQ3、Y1とQ4、Y2とQ5、Y3とQ6、J2とQ7、Y2とQ8、Y3とQ9
、J2とQ10、Y3とQ11、J2とQ12(好ましくは、J2とQ3、Y1とQ4、Y2とQ5、Y3
とQ6、J2とQ7、Y2とQ8、Y3とQ9、J2とQ10、Y3とQ11、J2とQ12)が結合する
ことで環を形成してもよい。また、形成された環は置換されていてもよく、縮環を形成し
ていてもよい。
1とR1、J2とQ3、J2とQ7、J2とQ10、J2とQ12が結合して環を形成する場合、
1−N−CH−R1、J2−C(J3)(Q3)、J2−C(J7)(Q7)、J2−C(J10
)(Q10)、J2−C(J12)(Q12)で、例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジ
ン、チアゾリジンを形成する。また、形成された環は置換されていてもよく、縮環を形成
していてもよい。Z1−N−CH−R1としては、アゼチジン、ピロリジン、4−ヒドロキ
シピロリジン、ピペリジンなどが好ましく用いられる。
1とQ4、Y2とQ5、Y3とQ6、Y2とQ8、Y3とQ9、Y3とQ11が結合して環を形成
する場合、Y1C(J4)(Q4)、Y2C(J5)(Q5)、Y3C(J6)(Q6)、Y2C(
8)(Q8)、Y3C(J9)(Q9)、Y3C(J11)(Q11)で、例えば、ピロリジン−
2−カルボニル、ピペリジン−2−カルボニル、チアゾリジン−4−カルボニルを形成す
る。また、形成された環は置換されていてもよく、縮環を形成していてもよい。
2とQが結合して環を形成する場合、Y2C(J8)(Q8)でピロリジン−2−カルボ
ニルを形成するのが好ましい。
10は水素原子、OまたはSを示し、なかでもO、Sが好ましく、特にOが好ましい。
【0044】
式 J1−J2−C(J3)(Q3)Y1C(J4)(Q4)Y2C(J5)(Q5)Y3C(J6)(Q
6)C(=Z10)−で表わされる基としては、例えば、
Tyr Asn Trp Asn-、
Tyr Asn Trp D-Asn-、
Tyr Asn D-Trp Asn-、
Tyr D-Asn Trp Asn-、
D-Tyr Asn Trp Asn-、
Tyr Lys Trp Asn-、
Tyr Asp Trp Asn-、
Tyr Tyr Trp Asn-、
Tyr Leu Trp Asn-、
Tyr Asn Ala Asn-、
Tyr Asn Leu Asn-、
Tyr Asn Ser Asn-、
Tyr Asn Asp Asn-、
Tyr Asn Lys Asn-、
Ala Asn Trp Asn-、
Leu Asn Trp Asn-、
Ser Asn Trp Asn-、
Asp Asn Trp Asn-、
Lys Asn Trp Asn-、
Tyr Asn Trp(For) Asn-、
D-Tyr Asn D-Trp Asn-、
D-Tyr Asn Ala Asn-、
D-Tyr Asn Ser Asn-、
D-Tyr Asn Cha Asn-、
D-Tyr Asn Thr Asn-、
D-Tyr Asn Ile Asn-、
D-Tyr Gln Trp Asn-、
D-Tyr Thr Trp Asn-、
D-Tyr Asn Val Asn-、
D-Tyr D-Asn Trp Asn-、
D-Tyr D-Asn D-Trp Asn-、
D-Tyr Asn Phe Asn-、
D-Tyr Asn Nal(1) Asn-、
D-Tyr Asn Nal(2) Asn-、
D-Tyr Asn Phe(2Cl) Asn-、
D-Tyr Asn Phe(3Cl) Asn-、
D-Tyr Asn Phe(4Cl) Asn-、
D-Tyr Asn Phe(4NH2) Asn-、
D-Tyr Asn Pya(3) Asn-、
D-Tyr D-Asn Phe Asn-、
D-Tyr D-Asn Cha Asn-、
D-Tyr D-Asn Thr Asn-、
D-Tyr Asn Pya(2) Asn-、
D-Tyr Asn Pya(4) Asn-、
D-Tyr D-Ser Trp Asn-、
D-Tyr D-His Trp Asn-、
D-Pya(3) D-Asn Cha Asn-、
D-Pya(3) D-Tyr Cha Asn-、
TyrΨ(CH2NH)Asn Trp Asn-、
D-Tyr AsnΨ(CH2NH)Trp Asn-、
TyrΨ(CH2NH)Asn D-Trp Asn-、
D-Tyr Asn Ala(2-Qui) Asn-、
D-Tyr Asn D-Pya(4) Asn-、
D-Tyr D-Asn Pya(4) Asn-、
Tyr D-Asn Cha Asn-、
Dap D-Tyr Asn Trp Asn-
Arg D-Tyr D-Pya(4) Asn-
Arg Arg D-Tyr D-Pya(4) Asn-
Arg Acp D-Tyr D-Pya(4) Asn-
D-Arg Acp D-Tyr D-Trp Asn-
D-Arg D-Arg Acp D-Tyr D-Trp Asn-
Ac D-Arg Acp D-Tyr D-Trp Asn-
D-Dap Acp D-Tyr D-Trp Asn-
D-Nle Acp D-Tyr D-Trp Asn-
D-Arg β-Ala D-Tyr D-Trp Asn-
D-Arg γ-Abu D-Tyr D-Trp Asn-
D-Arg D-Arg γ-Abu D-Tyr D-Trp Asn-
D-Arg D-Arg D-Arg γ-Abu D-Tyr D-Trp Asn-
Gly D-Tyr D-Trp Asn-
Ac Gly D-Tyr D-Trp Asn-
D-Tyr D-Tyr D-Trp Asn-
Ac D-Tyr D-Tyr D-Trp Asn-
pGlu D-Tyr D-Trp Asn-
Tyr D-Tyr D-Trp Asn-
Ac Tyr D-Tyr D-Trp Asn-
などが好ましい。
【0045】
式 J1−J2−C(J7)(Q7)Y2C(J8)(Q8)Y3C(J9)(Q9)C(=Z10)−
で表わされる基としては、例えば、
Fmoc Asn Trp Asn-、
D-Asn Trp Asn-、
D-Tyr Trp Asn-、
D-Tyr D-Trp Asn-、
D-Tyr Ser Asn-、
D-Tyr Thr Asn-、
D-Tyr Ile Asn-、
D-Tyr Phe Asn-、
D-Tyr Nal(2) Asn-、
D-Pya(3) Phe Asn-、
D-Pya(3) Trp Asn-、
D-Tyr D-Pya(4) Asn-、
D-Asn Cha Asn-
D-Tyr D-Pya(4) Ala-
D-Tyr D-Pya(4) Thr-
D-Tyr Pya(4) Ala-
D-Tyr D-Trp Ala-
D-Tyr D-Trp Abu-
D-Tyr D-Phe Ala-6-Aminocaproyl-
D-Tyr D-Pya(4) Asn-
Ac D-Tyr D-Pya(4) Asn-
Benzoyl D-Tyr D-Trp Asn-
Cyclopropanecarbonyl D-Tyr D-Trp Asn-
Butyryl D-Tyr D-Trp Asn-
Me D-Tyr D-Trp Asn-
Ac D-Tyr D-Trp Gln-
Ac D-Tyr D-Trp Ser-
Ac D-Tyr D-Trp Thr-
Ac D-Tyr D-Trp Alb-
Ac D-Tyr D-Trp Dap(Ac)-
Ac D-Tyr D-Trp Dap(For)-
Ac D-Tyr Trp Asn-
Ac D-NMeTyr D-Trp Asn-
For D-Tyr D-Trp Asn-
Propionyl D-Tyr D-Trp Asn-
Amidino D-Tyr D-Trp Asn-
Ac D-Ala D-Trp Asn-
Ac D-Leu D-Trp Asn-
Ac D-Phe D-Trp Asn-
Ac D-Nal(1) D-Trp Asn-
Ac D-Nal(2) D-Trp Asn-
Ac D-Lys D-Trp Asn-
Ac D-Glu D-Trp Asn-
Ac D-Tyr D-Ala Asn-
Ac D-Tyr D-Leu Asn-
Ac D-Tyr D-Phe Asn-
Ac D-Tyr D-Thr Asn-
Ac D-Tyr D-Lys Asn-
Ac D-Tyr D-Glu Asn-
Ac D-Tyr D-Trp Asp-
Ac D-Tyr D-Trp D-Asn-
Ac D-Tyr D-Trp NMeAsn-
Ac D-Tyr Pro Asn-
Ac D-Tyr D-Pya(2) Asn-
Ac D-Tyr D-Pya(3) Asn-
Ac D-Tyr D-Pro Asn-
Ac D-Tyr Tic Asn-
Ac Tyr Trp Asn-
Ac D-Tyr NMMeTrp Asn-
Glycoloyl D-Tyr D-Trp Asn-
Ac D-Tyr D-Trp Gly-
Ac D-Tyr D-Trp Dap-
Ac D-Tyr D-Trp Asp(NHMe)-
Ac D-Tyr D-Trp Asp(NMe2)-
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHPen)-
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHcPr)-
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHBzl)-
Ac-D-Tyr-D-Trp-Alb-
Ac-D-Tyr-D-Pya(4)-Alb-
Ac-D-Tyr-Aze(2)-Asn-
Ac-D-Tyr-Pic(2)-Asn-
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-
Ac-D-Tyr-Thz-Asn-
Ac-D-Tyr-Gly-Asn-
Ac-D-Tyr-Aib-Asn-
Ac-D-Tyr-D-NMeAla-Asn-
Ac-D-Tyr-D-Gln-Asn-
Ac-D-Tyr-D-His-Asn-
Ac-D-Tyr-D-Trp-Dab-
Ac-D-Tyr-Ala-Asn-
Ac-D-Tyr-Leu-Asn-
Ac-D-Tyr-Ser-Asn-
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-
Ac-D-Tyr-Pzc(2)-Asn-
Ac-D-Tyr-Orn-Asn-
Ac-D-Tyr-Thr-Asn-
Ac-D-Tyr-His(3Me)-Asn-
Ac-D-Tyr-Tyr(PO3H2)-Asn-
Glycoloyl-D-Tyr-Hyp-Asn-
Ac-D-Tyr-Pro(4NH2)-Asn-
Ac-D-Tyr-Hyp(Bzl)-Asn-
Ac-D-Tyr-D-NMePhe-Asn-
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-
Ac-D-Tyr-Hyp-His-
Ac-D-Tyr-Hyp-Gln-
Ac-D-Tyr-Hyp-D-Asn-
Ac-D-Tyr-Hyp-Cit-
Ac-D-Tyr-Glu-Alb-
Ac-D-Tyr-Aad-Asn-
Ac-D-Tyr-Pro(4F)-Asn-
などが好ましく、特に
Ac D-Tyr Hyp Asn-
Ac D-Tyr Glu Asn-
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-
Ac-D-Tyr-Glu-Alb-
Ac-D-Tyr-Pro(4F)-Asn-
が好ましい。
【0046】
式 J1−J2−C(J10)(Q10)Y3C(J11)(Q11)C(=Z10)−で表わされ
る基としては、例えば、
Fmoc Trp Asn-、
Boc Tyr Asn-、
Tyr Asn-、
D-Trp Asn-、
Ac Trp Asn-、
Amidino Trp Asn-、
Ac Ala Asn-、
Ac Arg Asn-、
Ac Thr Asn-
D-Tyr D-Pya(4)-
3-(4-Hydroxyphenyl)propionyl D-Trp Asn-
D-Trp Asn-
Ac D-Trp Asn-
Hexanoyl D-Trp Asn-
Cyclohexanecarbonyl D-Trp Asn-
Benzoyl D-Trp Asn-
3-Pyridinepropionyl D-Trp Asn-
Adipoyl D-Trp Asn-
6-Aminocaproyl D-Trp Asn-
Amidino D-Trp Asn-
Glycoloyl D-Trp Asn-
などが好ましい。
【0047】
式 J1−J2−C(J12)(Q12)C(=Z10)−で表わされる基としては、例えば
Fmoc Asn-、
3-(Indol-3-yl)propionyl Asn-、
3-Indolecarbonyl Asn-、
3-Indoleacetyl Asn-、
4-(Indol-3-yl)butyryl Asn-、
Diphenylacetyl Asn-、
Hexanoyl Asn-、
Cyclohexanecabonyl Asn-、
2-(Indol-3-yl)ethylcabamoyl Asn-、
3-(3-Pyridyl)propionyl Asn-、
4-Imidzoleacetyl Asn-、
Piperidinecarbonyl Asn-、
1-Piperidineacetyl Asn-、
1-Methyl-1-piperidinioacetyl Asn-、
1-Pyridinioacetyl Asn-、
D-Glucronyl Asn-
3-Phenylpropionyl Asn-
3-Phenylpropionyl Ala-
Benzoyl Asn-
Ac Asn-
Cyclopropanecarbonyl Asn-
2-Naphthoyl Asn-
などが好ましい。
【0048】
式 J1-で表わされる基としては、例えば、
水素原子
GuAmb-
3-(3-Indolyl)propionyl-
3-(3-Pyridyl)propionyl-
Benzoyl-
Indole-3-carbonyl-
Indole-3-acetyl-
Ac-
Hexanoyl-
Z-
Tos-
3-Phenylpropionyl-
2-(Indol-3-yl)ethylcarbamoyl-
Benzyl-
Phenethyl-
2-Pyridinecarbonyl-
4-Pyridinecarbonyl-
Propionyl-
Isobutyryl-
Cyclohexanecarbonyl-
Phenylacetyl-
2-Methylnicotinoyl-
5-Methylnicotinoyl-
6-Methylnicotinoyl-
Pyrazinecarbonyl-
Cyclopropanecarbonyl-
Trifluoroacetyl-
(R)-3-hydroxy-2-methylpropionyl
2-Hydroxyisobutyryl-
3-Furancarbonyl-
Pyrrole-2-carbonyl-
4-Imidazolecarbonyl-
6-Hydroxynicotinoyl-
6-Chloronicotinoyl-
6-(Trifluoromethyl)nicotinoyl-
Dimethylcarbamoyl-
1-Azetidinecarbonyl-
2-Azetidinecarbonyl-
4-Aminobenzoyl-
4-Aminomethylbenzoyl-
Pyrrole-3-carbonyl-
Pyrimidine-4-carbonyl-
Pyrimidine-2-carbonyl-
Pyridazine-4-carbonyl-
4-[Bis-(2-Pyridylmethyl)aminomethyl]benzoyl-
などが好ましい。
本発明において好ましいPは、Ac-D-Tyr-Hyp-Asn、Ac-D-Tyr-Glu-AsnまたはAc-D-Tyr-H
yp-Alb-である。
【0049】
好ましい本発明のメタスチン誘導体またはその塩は、上記式Iの化合物であって、
1、Z5およびZ7は、それぞれ水素原子を、
2、Z4、Z6およびZ8は、それぞれOを、
1は(2)置換されていてもよいヒドロキシル基で置換されていてもよいC1-8アルキル
基を、
2は、鎖状のC1-10アルキル基、または環状アルキル基と鎖状アルキル基からなるC1-1
0アルキル基を、
3は(1)置換されていてもよい塩基性基を有し、さらに他の置換基を有していてもよ
いC1-8アルキル基を、
4は(4)置換されていてもよい、3ないし11個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子
および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる5ないし14員芳香族縮合
複素環基で置換されていてもよいC1-4アルキル基を、
1は(1)置換されていてもよいC6-12芳香族炭化水素基、(2)置換されていてもよ
い、1ないし7個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ば
れるヘテロ原子とからなる5ないし14員芳香族複素環基、および(5)置換されていて
もよい炭素数7以下の非芳香性環状炭化水素基から成る群から選ばれる置換基で置換され
ていてもよいC1-4アルキル基を、
Aは、(1)水素原子で置換されている窒素原子、または(2)水素原子で置換されてい
る炭素原子を、
A’は、(1)水素原子またはOで置換されている炭素原子を、
2は(1)カルバモイル基、ヒドロキシル基、C1-3アルコキシ基およびアミノ基から成
る群から選ばれる置換基で置換されていてもよい1又は2個のC1-4アルキル基で置換され
ていてもよいCH2、またはCH=CH2
Yは、(1)C1-6アルキル基、ヒドロキシル基およびハロゲン原子から成る群から選ば
れる置換基で置換されていてもよい、式−CONH−、−CSNH−、−NHCO−、−
CH2O−、−CH2S−、−COCH2−、−CH=CH−または−CH2CH2−で表わ
される基
である化合物またはその塩である。
【0050】
さらに好ましい本発明のメタスチン誘導体またはその塩は、式 XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-T
-XX9-XX10-NH2
で示される化合物であって、式中、
XX0はホルミル、C1-20アルカノイル、シクロプロパンカルボニル、6−(アセチル−D−
アルギニルアミノ)カプロイル、6−((R)−2,3−ジアミノプロピオニルアミノ)カ
プロイル、6−(D−ノルロイシルアミノ)カプロイル、4−(D−アルギニルアミノ)
ブチリル、3−(4−ヒドロキシフェニル)プロピオニル、グリシル、チロシル、アセチル
グリシル、アセチルチロシル、D−チロシル、アセチル−D−チロシル、ピログルタミル
、3−(ピリジン−3−イル)プロピオニル、アジポイル、グリコロイルまたは6−アミ
ノカプロイルを示し、
XX2はTyr、D-Tyr、D-Ala、D-Leu、D-Phe、D-Lys、D-Trpまたは結合手を示し、
XX3はD-Asp、D-Dap、D-Ser、D-Gln、D-His、D-NMeAla、D-NMePhe、Aze(2)、Pic(2)、Pic(
3)、Hyp、Thz、NMeAla、Gly、Aib、Abz(2)、Abz(3)、Sar、Leu、Lys、Glu、β-アラニン
、Pzc(2)、Orn、His(3Me)、Tyr(PO3H2)、Pro(4NH2)、またはHyp(Bzl)、Trp、Pro、4-ピリ
ジルアラニン、Tic、D-Trp、D-Ala、D-Leu、D-Phe、D-Lys、D-Glu、D-2-ピリジルアラニ
ン、D-3-ピリジルアラニン、D-4-ピリジルアラニン、Aad、Pro(4F)または結合手を示し、
XX4はAsn、2-アミノ-3-ウレイドプロピオン酸、Nβ-ホルミルジアミノプロピオン酸、Nβ
-アセチルジアミノプロピオン酸、Nω-ペンチルアスパラギン、Nω-シクロプロピルアス
パラギン、Nω-ベンジルアスパラギン、2,4-ジアミノブタン酸 、His、Gln、CitまたはD-
Asnを示し、
XX5はSer、Thr、Val 、NMeSer、Gly、Ala、Hyp、D-Ala、DapまたはD-Thr(より好ましく
は、Ser、Thr、Val 、NMeSer、Gly、Ala、Hyp、D-AlaまたはD-Thr)を示し、
Tは式II
【化5】

4は、水素原子、OまたはSを、
2は(1)水素原子または(2)環状または鎖状のC1-10アルキル基、(3)環状アル
キル基と鎖状アルキル基からなるC1-10アルキル基または(4)置換されていてもよいカ
ルバモイル基、置換されていてもよいヒドロキシル基および置換されていてもよい芳香族
環基から成る群から選ばれる基で置換されていてもよいC1-8アルキル基を、
1は(1)置換されていてもよいC6-12芳香族炭化水素基、(2)置換されていてもよ
い、1ないし7個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ば
れるヘテロ原子とからなる5ないし14員芳香族複素環基、(3)置換されていてもよい
8-14芳香族縮合環基、(4)置換されていてもよい、3ないし11個の炭素原子と、窒
素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる5ないし
14員芳香族縮合複素環基、(5)置換されていてもよい炭素数7以下の非芳香性環状炭
化水素基、および(6)置換されていてもよい炭素数7以下の非芳香性複素環基、から成
る群から選ばれる置換基で置換されていてもよいC1-4アルキル基を、
Aは、
(1)水素原子またはC1-3アルキル基で置換されている窒素原子、
(2)水素原子またはC1-3アルキル基で置換されている炭素原子、
(3)Oまたは
(4)Sを、
A’は、
(1)水素原子、O、S、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC1-3アルキル基
、カルバモイル基またはヒドロキシル基で置換されていてもよい炭素原子、
(2)水素原子またはハロゲン化されていてもよいC1-3アルキル基で置換されていても
よい窒素原子、
(3)Oまたは
(4)Sを、
2
(1)カルバモイル基、ヒドロキシル基、C1-3アルコキシ基およびアミノ基から成る群
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC0-4アルキル基で置換されていてもよいC
2、またはCH=CH2
(2)カルバモイル基およびヒドロキシル基から成る群から選ばれる置換基で置換されて
いてもよいC1-4アルキル基で置換されていてもよいNHまたは
(3)Oを、
Yは、
(1)C1-6アルキル基、ヒドロキシル基およびハロゲン原子から成る群から選ばれる置
換基で置換されていてもよい、式−CONH−、−CSNH−、−CH2NH−、−NH
CO−、−CH2O−、−COCH2−、−CH2S−、−CSCH2−、−CH2SO−、
−CH2SO2−、−COO−、−CSO−、−CH2CH2−または−CH=CH−、で表
わされる基、
(2)置換されていてもよいC6-7芳香族炭化水素基、
(3)置換されていてもよい、1ないし5個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫
黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる4ないし7員芳香族複素環基、
(4)置換されていてもよい炭素数5以下の非芳香性環状炭化水素基、
(5)置換されていてもよい炭素数5以下の非芳香性複素環基を示し、
ただし、Yが(2)、(3)、(4)、(5)のとき、Q2は結合手でもよく、
Y−Q2、Q2−A’、A’−A間の結合はそれぞれ独立して単結合又は二重結合を示し、
XX9はArg、Orn、Arg(Me)またはArg(asymMe2)を示し、
XX10はPhe、Trp、2−ナフチルアラニン、2−チエニルアラニン、チロシンまたは4−フ
ルオロフェニルアラニンを示す)で表わされる化合物またはその塩である。なお、これら
の化合物からは、Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-PheΨ(CH2NH)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、Ac-D
-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-D-Phe-Gly
-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、及び、Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-Gly-Aib-Arg(Me)-Trp-NH2
除かれる。
【0051】
さらに好ましい本発明のメタスチン誘導体又はその塩は、式
XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-T-XX9-XX10-NH2
で示される化合物であって、式中、
XX0はホルミル、C1-6アルカノイルまたはグリコロイルを示し、
XX2はD-Tyrまたは結合手を示し、
XX3はAze(2)、Hyp、Gly、Aib、Leu、Lys、Glu、His(3Me)、Tyr(PO3H2)、Pro(4F)またはHy
p(Bzl)を示し、
XX4はAsn、2-アミノ-3-ウレイドプロピオン酸を示し、
XX5はSerまたはThrを示し、
Tは上記式IIで表される基を示し、
4は、Oを、
2は、鎖状のC1-10アルキル基、または環状アルキル基と鎖状アルキル基からなるC1-1
0アルキル基を、
1は(1)置換されていてもよいC6-12芳香族炭化水素基、(2)置換されていてもよ
い、1ないし7個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ば
れるヘテロ原子とからなる5ないし14員芳香族複素環基、および(5)置換されていて
もよい炭素数7以下の非芳香性環状炭化水素基から成る群から選ばれる置換基で置換され
ていてもよいC1-4アルキル基を、
Aは、(1)水素原子で置換されている窒素原子または(2)水素原子で置換されている
炭素原子を、
A’は、(1)水素原子またはOで置換されている炭素原子を、
2は(1)カルバモイル基、ヒドロキシル基、C1-3アルコキシ基およびアミノ基から成
る群から選ばれる置換基で置換されていてもよい1又は2個のC0-4アルキル基で置換され
ていてもよいCH2、またはCH=CH2
Yは、(1)C1-6アルキル基、ヒドロキシル基およびハロゲン原子から成る群から選ば
れる置換基で置換されていてもよい、式−CONH−、−CH2O−、−CH2S−、−C
OCH2−、−CH2CH2−、−CSNH−、−NHCO−または−CH=CH−で表わ
される基を、
XX9はArg、Arg(Me)を示し、
XX10はPheまたはTrpを示す)で表わされる化合物またはその塩である。
【0052】
特に好ましい本発明のメタスチン誘導体またはその塩は、式
XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-T-XX9-XX10-NH2
で示される化合物であって、式中
XX0はC1-12アルカノイル
XX2はD-Tyrを示し、
XX3はHyp、Pro(4F)またはGluを示し、
XX4はAsn、2-アミノ-3-ウレイドプロピオン酸を示し、
XX5はThrを示し、
Tは上記式IIで表される基を示し、
4は、Oを、
2は、鎖状のC1-10アルキル基、または環状アルキル基と鎖状アルキル基からなるC1-1
0アルキル基を、
1は(1)置換されていてもよいC6-12芳香族炭化水素基、(2)置換されていてもよ
い、1ないし7個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ば
れるヘテロ原子とからなる5ないし14員芳香族複素環基、および(5)置換されていて
もよい炭素数7以下の非芳香性環状炭化水素基から成る群から選ばれる置換基で置換され
ていてもよいC1-4アルキル基を、
Aは、(1)水素原子で置換されている窒素原子または(2)水素原子で置換されている
炭素原子を、
A’は、(1)水素原子またはOで置換されている炭素原子を、
2は(1)カルバモイル基、ヒドロキシル基、C1-3アルコキシ基およびアミノ基から成
る群から選ばれる置換基で置換されていてもよい1又は2個のC1-4アルキル基で置換され
ていてもよいCH2、またはCH=CH2
Yは、(1)C1-6アルキル基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい
、式−CONH−、−CSNH−、−NHCO−、−CH2O−、−CH2S−、−COC
2−、−CH=CH−または−CH2CH2−で表わされる基を、
XX9はArg、Arg(Me)を示し、
XX10はTrpを示す)で表わされる化合物またはその塩である。
【0053】
本発明において、Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2(配列番号:16)
をメタスチン10(Metastin10)、すなわちMS10と表記する。
後述する実施例において、MS10のN末端のTyrの位置を1位、C末端のPheの位置を10
位と数える。
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
例えば、化合物番号796(実施例1)のdes(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Arg(Me)9,Trp10]
MS10はMS10のN末端(1位)のTyrを欠失し、2位のAsnがD-Tyrに置換、3位のTrpがHyp
に置換、5位のSerがThrに置換、9位のArgがArg(Me)に置換、C末端(10位)のPheがT
rpに置換し、2位D-Tyrのアミノ基にAcを修飾したペプチドであることを意味する。

式「XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-T-XX9-XX10-NH2」のXX0、XX2、XX3、XX4、XX5、T、XX9、XX1
0及びNH2の間の結合手「−」は、それぞれ下記の意味を表す。
式「XX0-XX1」の結合手「−」は、XX0で表される基と、XX2に含まれるアミノ基(α位
のアミノ基)との間の結合を示す。より具体的には、式「XX0-XX2」は、XX2に含まれるア
ミノ基(NH2)中の水素原子が、XX0で表される基で置換されていることを示す。
式「XX2-XX3」の結合手「−」は、XX2に含まれるカルボキシル基(α位のカルボキシル
基)と、XX3中のアミノ基(α位のアミノ基)とがアミド結合していることを示す。式「X
X3-XX4」、「XX4-XX5」および「XX9-XX10」の結合手「−」も、前記と同様の意味を表す

式「XX5-T」の結合手「−」は、XX5中のカルボキシル基(α位のカルボキシル基)とT
で表される基との間の結合を示す。より具体的には、式「XX5-T」は、XX5に含まれるカル
ボキシル基(−COOH)中の−OHが、Tで表される基で置換されていることを示す。
式「T-XX9」の結合手「−」は、Tで示される基と、XX9に含まれるアミノ基(α位のア
ミノ基)との間の結合を示す。より具体的には、式「T-XX9」は、XX9に含まれるアミノ基
(NH2)中の水素原子が、Tで表される基で置換されていることを示す。
式「XX10-NH2」の結合手「−」は、XX10に含まれるカルボキシル基(α位のカルボキシ
ル基)と、−NH2との間の結合を示す。より具体的には、より具体的には、式「XX10-NH
2」は、XX10に含まれるカルボキシル基(−COOH)中の−OHが、−NH2で置換され
ていることを示す。
XX2または/およびXX3が結合手「−」を示す場合、これらの結合手「−」も上記したの
と同様の意味を表す。
これらの結合手の具体的な例としては、後述する表1に示す構造式に示される結合など
が挙げられる。
【0054】
本発明のメタスチン誘導体としては、前記した各基を任意に組み合わせた全ての化合物
が好ましく用いられるが、なかでも以下の化合物が好適である。

MS10 :Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
(化合物番号796)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(化合物番号803)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Ala7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Ala-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(化合物番号804)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Ser7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Ser-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(化合物番号811)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Aib7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Aib-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(化合物番号818)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Abu7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Abu-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(化合物番号822)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Cha6,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(化合物番号823)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Cha6,Ala7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Ala-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(化合物番号827)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Dap7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Dap-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(化合物番号828)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Ser(Me)7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Ser(Me)-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(化合物番号834)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe6Ψ(CH2O)Gly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-PheΨ(CH2O)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(化合物番号839)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Pya(2)6,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Pya(2)-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(化合物番号847)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Val7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Val-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(化合物番号848)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Pya(3)6,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Pya(3)-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(化合物番号849)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Pya(4)6,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Pya(4)-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(化合物番号850)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe6Ψ(CH2CH2)Gly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-PheΨ(CH2CH2)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(化合物番号851)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe6Ψ(COCH2)Gly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-PheΨ(COCH2)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(化合物番号852)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Glu3,Thr5,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(化合物番号853)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Glu3,Thr5,Cha6,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Cha-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(化合物番号854)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Gly7Ψ(CH2NH)Leu8,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-GlyΨ(CH2NH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(化合物番号855)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Ala(cPr)6,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Ala(cPr)-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(化合物番号857)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe6Ψ((S)CHOH-CH2)Gly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-PheΨ((S)CHOH-CH2)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(化合物番号858)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe6Ψ((S)CHOH-(E)CH=)Gly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-PheΨ((S)CHOH-(E)CH=)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(化合物番号859)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe6Ψ((E)CH=CH)Gly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-PheΨ((E)CH=CH)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(化合物番号866)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe6Ψ((R)CHOH-(E)CH=)Gly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-PheΨ((R)CHOH-(E)CH=)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(化合物番号867)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe6Ψ((R)CHOH-CH2)Gly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-PheΨ((R)CHOH-CH2)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(化合物番号869)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,αMePhe6,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-αMePhe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(化合物番号871)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe(2Me)6,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(2Me)-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(化合物番号873)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe(3Me)6,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(3Me)-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(化合物番号875)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe(4Me)6,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4Me)-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(化合物番号885)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Alb4,Thr5,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(化合物番号892)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Gly7Ψ((E)CH=CH)Leu8,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(化合物番号893)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Gly7Ψ(CH2CH2)Leu8,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-GlyΨ(CH2CH2)Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(化合物番号894)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Cha6,Ala(cPr)8,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2
(化合物番号895)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Glu3,Thr5,Cha6,Ala(cPr)8,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2
(化合物番号902)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Cha6,Gly7Ψ((E)CH=CH)Leu8,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(化合物番号903)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Alb4,Thr5,Cha6,Gly7Ψ((E)CH=CH)Leu8,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Cha-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(化合物番号904)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Glu3,Thr5,Cha6,Gly7Ψ((E)CH=CH)Leu8,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Cha-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(化合物番号905)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Glu3,Alb4,Thr5,Cha6,Gly7Ψ((E)CH=CH)Leu8,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Glu-Alb-Thr-Cha-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(化合物番号906)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Alb4,Thr5,Gly7Ψ((E)CH=CH)Leu8,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Phe-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(化合物番号907)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Glu3,Thr5,Gly7Ψ((E)CH=CH)Leu8,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(化合物番号908)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Glu3,Alb4,Thr5,Gly7Ψ((E)CH=CH)Leu8,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Glu-Alb-Thr-Phe-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(化合物番号909)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Asp3,Thr5,Cha6,Ala(cPr)8,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Asp-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2
(化合物番号910)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Aad3,Thr5,Cha6,Ala(cPr)8,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Aad-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2
(化合物番号911)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Lys3,Thr5,Cha6,Ala(cPr)8,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2
(化合物番号912)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Aib3,Thr5,Cha6,Ala(cPr)8,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2
(化合物番号913)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Gln4,Thr5,Cha6,Gly7Ψ((E)CH=CH)Leu8,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Gln-Thr-Cha-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(化合物番号914)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Cit4,Thr5,Cha6,Gly7Ψ((E)CH=CH)Leu8,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Cit-Thr-Cha-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(化合物番号915)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Glu4,Thr5,Cha6,Gly7Ψ((E)CH=CH)Leu8,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Glu-Thr-Cha-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(化合物番号916)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Ala(cPr)8,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2
(化合物番号917)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Ser(Me)8,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Gly-Ser(Me)-Arg(Me)-Trp-NH2
(化合物番号918)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Nva8,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Gly-Nva-Arg(Me)-Trp-NH2
(化合物番号919)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Nal(2)6,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Nal(2)-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2
(化合物番号920)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Cha6,Ser(Me)8,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Ser(Me)-Arg(Me)-Trp-NH2
(化合物番号921)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Cha6,Nva8,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Nva-Arg(Me)-Trp-NH2
(化合物番号923)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Glu3,Thr5,Cha6,Ser(Me)8,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Cha-Gly-Ser(Me)-Arg(Me)-Trp-NH2
(化合物番号924)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Glu3,Thr5,Cha6,Nva8,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Cha-Gly-Nva-Arg(Me)-Trp-NH2
(化合物番号925)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Gly7Ψ((E)CH=CH)Leu8,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg-Trp-NH2
(化合物番号926)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Cha6,Gly7Ψ((E)CH=CH)Leu8,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg-Trp-NH2
(化合物番号927)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Alb4,Thr5,Cha6,Gly7Ψ((E)CH=CH)Leu8,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Cha-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg-Trp-NH2
(化合物番号929)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Gly7Ψ(CH2S)Leu8,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-GlyΨ(CH2S)Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(化合物番号931)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Cha6,Gly7Ψ(CH2S)Leu8,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-GlyΨ(CH2S)Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(化合物番号932)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Cha6,Nle8,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Nle-Arg(Me)-Trp-NH2
(化合物番号933)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Cha6,Leu(Me)8,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Leu(Me)-Arg(Me)-Trp-NH2
(化合物番号934)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Cha6,8,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Cha-Arg(Me)-Trp-NH2
(化合物番号940)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Cha6,Ala(cPr)8,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg-Trp-NH2
(化合物番号942)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Glu3,Thr5,Cha6,Ala(cPr)8,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg-Trp-NH2
(化合物番号944)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe6Ψ(CH2S)Gly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-PheΨ(CH2S)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(化合物番号945)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Ala(cBu)6,Ala(cPr)8,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Ala(cBu)-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2
(化合物番号946)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Cha6,Ala(cBu)8,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cBu)-Arg(Me)-Trp-NH2
(化合物番号947)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Alb4,Ala5,Cha6,Ala(cPr)8,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Ala-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2
(化合物番号948)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Alb4,Ser5,Cha6,Ala(cPr)8,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Ser-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2
(化合物番号949)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Alb4,Gly5,Cha6,Ala(cPr)8,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Gly-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2
(化合物番号951)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Alb4,Dap5,Cha6,Ala(cPr)8,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Dap-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2
(化合物番号952)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Alb4,Thr5,Cha6,Gly7Ψ(CH2CH2)Leu8,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Cha-GlyΨ(CH2CH2)Leu-Arg-Trp-NH2
(化合物番号953)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Alb4,Thr5,Cha6,Ala(cPr)8,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2
(化合物番号956)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Cha6,Gly7Ψ(CH2CH2)Leu8,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-GlyΨ(CH2CH2)Leu-Arg-Trp-NH2
(化合物番号957)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Alb4,Thr5,Cha6,Gly7Ψ(CH2CH2)Leu8,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Cha-GlyΨ(CH2CH2)Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(化合物番号959)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Pro(4F)3,Thr5,Cha6,Ala(cPr)8,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Pro(4F)-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2
(化合物番号968)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe6Ψ(CH2CH2)AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-PheΨ(CH2CH2)AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
【0055】
これらの化合物の構造式を表1に示す。
【表1】














【0056】
本発明のメタスチン誘導体は、自体公知のペプチドの合成法に従って製造することがで
きる。ペプチドの合成法としては、例えば固相合成法、液相合成法のいずれによっても良
い。すなわち、本発明のペプチドを構成し得る部分ペプチドもしくはアミノ酸と残余部分
とを所望配列通りに縮合させることを繰り返し、所望配列を有する生成物が保護基を有す
る場合は保護基を脱離することにより目的のペプチドを製造することができる。公知の縮
合方法や保護基の脱離法としてはたとえば、以下の(1)〜(5)に記載された方法が挙
げられる。
(1)M. Bodanszky および M.A. Ondetti、ペプチド シンセシス (Peptide Synthesis),
Interscience Publishers, New York (1966年)
(2)SchroederおよびLuebke、ザ ペプチド(The Peptide), Academic Press, New York
(1965年)
(3)泉屋信夫他、ペプチド合成の基礎と実験、 丸善(株) (1975年)
(4)矢島治明 および榊原俊平、生化学実験講座 1、 タンパク質の化学IV、 205、(197
7年)
(5)矢島治明監修、続医薬品の開発 第14巻 ペプチド合成 広川書店
また、反応後は通常の精製法、たとえば、溶媒抽出・蒸留・カラムクロマトグラフィー
・液体クロマトグラフィー・再結晶などを組み合わせて本発明のペプチドを精製単離する
ことができる。上記方法で得られるペプチドが遊離体である場合は公知の方法によって適
当な塩に変換することができるし、逆に塩で得られた場合は、公知の方法によって遊離体
に変換することができる。
【0057】
保護されたアミノ酸またはペプチドの縮合に関しては、ペプチド合成に使用できる各種
活性化試薬を用いることができるが、特に、トリスフォスフォニウム塩類、テトラメチル
ウロニウム塩類、カルボジイミド類等がよい。トリスフォスフォニウム塩類としてはベン
ゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ピロリジノ)フォスフォニウムヘキサフルオロ
フォスフェイト(PyBOP)、ブロモトリス(ピロリジノ)フォスフォニウムヘキサフルオロ
フォスフェイト(PyBroP)、7-アザベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ピロリジノ
)フォスフォニウムヘキサフルオロフォスフェイト(PyAOP)、テトラメチルウロニウム塩
類としては2-(1H-ベンゾトリアゾル-1-イル)-1,1,3,3ヘキサフルオロフォスフェイト(HBT
U)、2-(7-アザベンゾトリアゾル-1-イル)-1,1,3,3ヘキサフルオロフォスフェイト(HATU)
、2-(1H-ベンゾトリアゾル-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボ
レイト(TBTU)、2-(5-ノルボルネン-2,3-ジカルボキシイミド)- 1,1,3,3-テトラメチルウ
ロニウムテトラフルオロボレイト(TNTU)、O-(N-スクシミジル)- 1,1,3,3-テトラメチルウ
ロニウムテトラフルオロボレイト(TSTU)、カルボジイミド類としてはDCC、N,N'-ジイソプ
ロピルカルボジイミド(DIPCDI)、N-エチル-N'-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミ
ド塩酸塩(EDCI・HCl)などが挙げられる。これらによる縮合にはラセミ化抑制剤(例えば
、HONB,HOBt,HOAt, HOOBtなど)の添加が好ましい。縮合に用いられる溶媒としては、ペ
プチド縮合反応に使用しうることが知られている溶媒から適宜選択されうる。たとえば無
水または含水のN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メ
チルピロリドンなどの酸アミド類、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水
素類、トリフルオロエタノール、フェノールなどのアルコール類、ジメチルスルホキシド
などのスルホキシド類、ピリジンなどの三級アミン類、ジオキサン、テトラヒドロフラン
などのエーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、酢酸メチル、
酢酸エチルなどのエステル類あるいはこれらの適宜の混合物などが用いられる。反応温度
はペプチド結合形成反応に使用され得ることが知られている範囲から適宜選択され、通常
約−20℃〜50℃の範囲から適宜選択される。活性化されたアミノ酸誘導体は通常1.
5から6倍過剰で用いられる。固相合成の場合にはニンヒドリン反応を用いたテストの結
果、縮合が不十分な場合には保護基の脱離を行うことなく縮合反応を繰り返すことにより
十分な縮合を行うことができる。反応を繰り返しても十分な縮合が得られないときには、
無水酢酸またはアセチルイミダゾールなどを用いて未反応アミノ酸をアシル化して、後の
反応に影響を及ぼさないようにすることができる。
【0058】
原料アミノ酸のアミノ基の保護基としては、たとえば、Z、Boc、tert-ペンチルオキシ
カルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、4−メトキシベンジルオキシカルボニル、
Cl-Z、Br-Z、アダマンチルオキシカルボニル、トリフルオロアセチル、フタロイル、ホル
ミル、2−ニトロフェニルスルフェニル、ジフェニルホスフィノチオイル、Fmoc、トリチ
ルなどが挙げられる。カルボキシル基の保護基としては、たとえばRとして上記したC1-
6アルキル基、C3-8シクロアルキル基、C7-14アラルキル基の他、アリル、2−アダマン
チル、4−ニトロベンジル、4−メトキシベンジル、4−クロロベンジル、フェナシル基
およびベンジルオキシカルボニルヒドラジド、tert-ブトキシカルボニルヒドラジド、ト
リチルヒドラジドなどが挙げられる。
セリンおよびスレオニンの水酸基は、たとえばエステル化またはエーテル化によって保
護することができる。このエステル化に適する基としては例えばアセチル基などの低級(
2-4)アルカノイル基、ベンゾイル基などのアロイル基などの有機酸から誘導される基
などが挙げられる。また、エーテル化に適する基としては、たとえばベンジル基、テトラ
ヒドロピラニル基、tert-ブチル基、トリチル基(Trt)などである。
チロシンのフェノール性水酸基の保護基としては、たとえばBzl、 2,6-ジクロルベンジ
ル、2−ニトロベンジル、Br-Z、tert-ブチルなどが挙げられる。
ヒスチジンのイミダゾールの保護基としては、Tos、4-メトキシ-2,3,6-トリメチルベ
ンゼンスルホニル(Mtr)、DNP、Bom、Bum、Boc、Trt、Fmocなどが挙げられる。 アルギニ
ンのグアニジノ基の保護基としてはTos,Z, 4-メトキシ-2,3,6-トリメチルベンゼンスル
フォニル(Mtr), p-メトキシベンゼンスルフォニル(MBS), 2,2,5,7,8-ペンタメチルクロマ
ン-6-スルフォニル(Pmc), メシチレン-2-スルフォニル(Mts)、2,2,4,6,7-ペンタメチルジ
ヒドロベンゾフラン-5-スルホニル(Pbf)、Boc、Z、NO2などが挙げられる。 リジンの側
鎖アミノ基の保護基としてはZ, Cl-Z, トリフルオロアセチル、Boc、Fmoc、Trt、Mtr、4,
4-ジメチル-2,6-ジオキソサイクロヘキシリデンエイル(Dde)などが挙げられる。
トリプトファンのインドリル保護基としてはフォルミル(For)、Z, Boc、Mts、Mtrなど
が挙げられる。
アスパラギン、グルタミンの保護基としてはTrt, キサンチル(Xan)、 4,4'-ジメトキシ
ベンズヒドリル(Mbh)、2,4,6-トリメトキシベンジル(Tmob)などが挙げられる。
原料のカルボキシル基の活性化されたものとしては、たとえば対応する酸無水物、アジ
ド、活性エステル[アルコール(たとえば、ペンタクロロフェノール、2,4,5-トリクロロ
フェノール、2,4-ジニトロフェノール、シアノメチルアルコール、パラニトロフェノール
、HONB、N-ヒドロキシスクシミド、 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、1−
ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(HOAt)とのエステル)などが挙げられる。原料
のアミノ基の活性化されたものとしては、たとえば対応する亜リン酸アミドが挙げられる

【0059】
保護基の除去(脱離)方法としては、たとえばPd黒あるいはPd炭素などの触媒の存在下
での水素気流中での接触還元や、また、無水フッ化水素、メタンスルホン酸、トリフルオ
ロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、臭化トリメシルシラン(TMSBr)、トリメチル
シリルトリフルオロメタンスルホネート、テトラフルオロホウ酸、トリス(トリフルオロ)
ホウ素、三臭化ホウ素あるいはこれらの混合液などによる酸処理や、ジイソプロピルエチ
ルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、ピペラジンなどによる塩基処理、また液体ア
ンモニア中ナトリウムによる還元なども挙げられる。上記酸処理による脱離反応は一般に
−20℃〜40℃の温度で行われるが、酸処理においてはアニソール、フェノール、チオ
アニソール、メタクレゾール、パラクレゾールのようなカチオン捕捉剤や、ジメチルスル
フィド、1,4-ブタンジチオール、1,2-エタンジチオール等の添加が有効である。また、ヒ
スチジンのイミダゾール保護基として用いられる2,4-ジニトロフェニル基はチオフェノー
ル処理により除去され、トリプトファンのインドール保護基として用いられるホルミル基
は上記の1,2-エタンジチオール、1,4-ブタンジチオールなどの存在下の酸処理による脱保
護以外に、希水酸化ナトリウム、希アンモニアなどによるアルカリ処理によっても除去さ
れる。
原料の反応に関与すべきでない官能基の保護および保護基、ならびにその保護基の脱離
、反応に関与する官能基の活性化などは公知の保護基あるいは公知の手段から適宜選択し
うる。
【0060】
ペプチドのアミド体を得る方法としては、アミド体合成用樹脂を用いて固相合成するか
またはカルボキシル末端アミノ酸のα−カルボキシル基をアミド化した後、アミノ基側に
ペプチド鎖を所望の鎖長まで延ばした後、該ペプチド鎖のN末端のα−アミノ基の保護基
のみを除いたペプチドとC末端のカルボキシル基の保護基のみを除いたペプチド(または
アミノ酸)とを製造し、この両ペプチドを上記したような混合溶媒中で縮合させる。縮合
反応の詳細については上記と同様である。縮合により得られた保護ペプチドを精製した後
、上記方法によりすべての保護基を除去し、所望の粗ポリペプチドを得ることができる。
この粗ペプチドは既知の各種精製手段を駆使して精製し、主要画分を凍結乾燥することで
所望のペプチドのアミド体を得ることができる。
【0061】
本発明のメタスチン誘導体が、コンフィギュレーショナル アイソマー(配置異性体)
、ジアステレオマー、コンフォーマー等として存在する場合には、所望により、前記の分
離、精製手段によりそれぞれを単離することができる。また、本発明の化合物がラセミ体
である場合には、通常の光学分割手段によりS体及びR体に分離することができる。
本発明のメタスチン誘導体に立体異性体が存在する場合には、この異性体が単独の場合
及びそれらの混合物の場合も本発明に含まれる。
また、本発明のメタスチン誘導体は、水和物または非水和物であってもよい。 本発明
のメタスチン誘導体は同位元素(例、3H、14C、35S)等で標識されていてもよい。
【0062】
本明細書におけるペプチドはペプチド標記の慣例に従って左端がN末端(アミノ末端)
、右端がC末端(カルボキシル末端)である。ペプチドのC末端は、アミド(−CONH
2)、カルボキシル基(−COOH)、カルボキシレート(−COO-)、アルキルアミド
(−CONHR)またはエステル(−COOR)であってもよいが、特にアミド(−CO
NH2)が好ましい。エステルまたはアルキルアミドのRとしては、例えばメチル、エチ
ル、n−プロピル、イソプロピルもしくはn−ブチルなどのC1-6アルキル基、シクロペ
ンチル、シクロヘキシルなどのC3-8シクロアルキル基、フェニル、α−ナフチルなどの
6-12アリール基、ベンジル、フェネチル、ベンズヒドリルなどのフェニル−C1-2アル
キル、もしくはα−ナフチルメチルなどのα−ナフチル−C1-2アルキルなどのC7-14
ラルキル基のほか、経口用エステルとして汎用されるピバロイルオキシメチル基などがあ
げられる。
本発明のメタスチン誘導体の塩としては、例えば金属塩、アンモニウム塩、有機塩基と
の塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。
金属塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;カル
シウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩;アルミニウム塩等が挙
げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルア
ミン、ピリジン、ピコリン、2,6−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン
、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N'−
ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、
例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好
適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸
、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンス
ルホン酸、p−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適
な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ
酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられ
る。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する
場合にはアルカリ金属塩(例、ナトリウム塩、カリウム塩等)、アルカリ土類金属塩(例
、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等)等の無機塩、アンモニウム塩等が、ま
た、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、
リン酸等無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン
酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩
が好ましい。
【0063】
本発明のメタスチン誘導体またはその塩(以下、本発明のメタスチン誘導体と略記する
ことがある)のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応に
より本発明のメタスチン誘導体に変換するメタスチン誘導体、すなわち酵素的に酸化、還
元、加水分解等を起こして本発明のメタスチン誘導体に変化するメタスチン誘導体、胃酸
等により加水分解等を起こして本発明のメタスチン誘導体に変化するメタスチン誘導体を
いう。
本発明のメタスチン誘導体のプロドラッグとしては、本発明のメタスチン誘導体のアミ
ノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化されたメタスチン誘導体(例えば、本発明のメタ
スチン誘導体のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化
、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メトキシカルボニル化
、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert−ブ
チル化されたメタスチン誘導体等);本発明のメタスチン誘導体の水酸基がアシル化、ア
ルキル化、リン酸化、ホウ酸化されたメタスチン誘導体(例えば、本発明のメタスチン誘
導体の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニ
ル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化されたメタスチン誘
導体等);本発明のメタスチン誘導体のカルボキシ基がエステル化、アミド化されたメタ
スチン誘導体(例えば、本発明のメタスチン誘導体のカルボキシ基がエチルエステル化、
フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、
ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタ
リジルエステル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチ
ルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化され
たメタスチン誘導体等);等が挙げられる。これらのメタスチン誘導体は自体公知の方法
によって本発明のメタスチン誘導体から製造することができる。
また、本発明のメタスチン誘導体のプロドラッグは、広川書店1990年刊「医薬品の
開発」第7巻分子設計163頁から198頁に記載されているような生理的条件で本発明
のメタスチン誘導体に変化するものであってもよい。
【0064】
本発明のメタスチン誘導体またはその塩およびこれらのプロドラッグ(以下、本発明の
化合物と略記する場合がある)は癌転移抑制活性または癌増殖抑制活性を有するため、癌
転移抑制剤または癌増殖抑制剤として、あらゆる癌(例えば、肺癌、胃癌、肝癌、膵癌、
大腸癌、直腸癌、結腸癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮頚癌、乳癌等)の予防・治療剤などの
医薬として有用である。
さらに、本発明の化合物は膵臓機能調節作用を有するため、膵臓機能調節剤として、種
々の膵臓疾患(例えば、急性または慢性膵炎、膵癌等)の治療・予防剤として有用である

また、本発明の化合物は胎盤機能調節作用を有するため、胎盤機能調節剤として、例え
ば、絨毛癌、胞状奇胎、侵入奇胎、流産、胎児の発育不全、糖代謝異常、脂質代謝異常ま
たは分娩誘発の予防または治療剤などの医薬として有用である。
さらに、本発明の化合物は血糖上昇作用、膵グルカゴン分泌促進作用、尿生成促進作用
を有しているので、血糖上昇剤、膵グルカゴン分泌促進剤、尿生成促進剤として、例えば
、肥満、高脂血症、2型糖尿病、低血糖症、高血圧、糖尿病神経障害、糖尿病腎症、糖尿
病網膜症、浮腫、排尿困難症、インスリン抵抗性、不安定糖尿病、脂肪萎縮、インスリン
アレルギー、インスリノーマ、動脈硬化、血栓性疾患または脂肪毒性の予防または治療剤
などの医薬として有用である。
さらに、本発明の化合物は、性腺刺激ホルモン(例、FSH、LHなど)分泌促進作用、性
ホルモン〔例、アンドロゲン(例、テストステロン、アンドロステンジオンなど)、エス
トロゲン(例、エストラジオール、エストロンなど)、プロゲステロンなど〕分泌促進作
用、性腺機能改善作用、排卵誘発または促進作用、性成熟作用などを有しているので、例
えば、性腺機能改善剤、排卵誘発または促進剤、性腺刺激ホルモン分泌促進剤または性ホ
ルモン分泌促進剤、ホルモン依存性癌〔例、前立腺癌、乳癌など〕、不妊症〔例、月経不
順、月経困難症、無月経症、体重減少性無月経症、続発性無月経症、無排卵症、卵巣機能
低下症、性腺機能低下症、精子形成障害、性機能低下症(例、インポテンスなど)、性器
萎縮症、精巣萎縮症、精巣機能障害、無精子症、低アンドロゲン血症など〕、子宮内膜症
、思春期早発症、子宮筋腫などの予防・治療剤として使用することができる。
さらに、本発明のメタスチン誘導体またはその塩のプロドラッグは、アルツハイマー病
、軽度認知障害または自閉症などの予防・治療剤などとして有用である。
さらに、本発明の化合物は、リウマチ性疾患(例、慢性関節リウマチ、変形関節症、痛
風など)などの予防・治療剤などとして有用である。
リウマチ性疾患に有用であることは、公知の方法にて試験することができる。具体的試
験方法の一例を説明する。
6週齢の雌性LEWラット(体重:150〜200g)を1群8匹として用いる。ウシII型コラーゲン
を0.05 mol/Lの酢酸溶液で溶解し3 mg/mLの濃度に調製し、等量のFIA(フロイントインコ
ンプリートアジュバンド)を加えてエマルジョンを調製する。ラット背部皮内に0.5 mLの
エマルジョンを接種して感作する(初回免疫)。初回免疫7日後に同様のエマルジョン0.2
mLを尾根部皮内に接種して追加免疫を行う。追加免疫当日(Day 0)からvehicle液および
化合物投与液をそれぞれ14日間持続的に皮下投与する。Day 0, 4, 7, 11および14 にラッ
トの両後足容積をPlethysmometer (UGO BASILE)で測定し、両足の平均値を算出する。足
容積に対する作用は、各個体についてday 4, 7, 11および14の値から pre値(Day 0)を
差し引いた値をその個体の値として統計計算に用いる。
さらにまた、自閉症、免疫賦活剤(胸腺の再生、胸腺の再増殖、T細胞の発育増強)、高
血圧症、糖尿病性神経障害、糖尿病腎症、糖尿病網膜症、血栓性疾患または脂肪毒性の予
防・治療剤、
高脂血症、2型糖尿病、高血圧、糖尿病神経障害、糖尿病腎症、糖尿病網膜症の予防・治
療剤、抗不安剤、抗ストレス剤、抗不眠剤、抗躁うつ剤、高血圧症(例、本態性高血圧症
、腎性高血圧症、食塩感受性高血圧症など)、狭心症(例、安定狭心症、不安定狭心症な
ど)、心筋梗塞、脳血管障害(例、無症候性脳血管障害、一過性脳虚血発作、脳卒中、脳
血管性痴呆、高血圧性脳症、脳梗塞など)、静脈機能不全、閉塞性末梢循環障害、レイノ
ー病、アテローム性を含む動脈硬化症(例、動脈瘤、冠動脈硬化症、脳動脈硬化症、末梢
動脈硬化症など)、インターベンション(例、経皮的冠動脈形成術、ステント留置、冠注
血栓溶解療法など)後の血管肥厚または閉塞および臓器障害、門脈圧亢進症、呼吸器疾患
(例、喘息、肺高血圧症など)の予防・治療剤、耐糖能不全[IGT(Impaired Glucos
e Tolerance)]の予防・治療剤、インスリン分泌促進剤、耐糖能不全から糖尿病への移
行抑制剤、
糖尿病性合併症[例、神経障害、腎症、網膜症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病
性高浸透圧昏睡、感染症(例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織
感染症、下肢感染症)、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行
障害]、骨粗鬆症、悪液質(例、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患
性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質または後天性免疫不全症候群による悪液
質)、脂肪肝、多嚢胞性卵巣症候群、腎臓疾患(例、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎
、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓疾患)、筋ジストロフ
ィー、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害(例、脳梗塞、脳卒中)、アルツハイマー病、パー
キンソン病、痴呆症、インスリン抵抗性症候群、シンドロームX、メタボリックシンドロ
ーム、高インスリン血症、高インスリン血症における知覚障害、腫瘍(例、白血病、皮膚
癌)、過敏性腸症候群、急性または慢性下痢、炎症性疾患(例、変形性脊椎炎、変形性関
節炎、腰痛、痛風、手術または外傷後の炎症、腫脹、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎(
非アルコール性脂肪性肝炎を含む)、肺炎、腸炎、炎症性腸疾患(炎症性大腸疾患を含む
)、潰瘍性大腸炎、胃粘膜損傷(アスピリンにより引き起こされた胃粘膜損傷を含む))
、小腸粘膜損傷、吸収不良、精巣機能障害、内臓肥満症候群などの予防・治療剤、
内臓脂肪の減少、内臓脂肪蓄積の抑制、糖代謝改善、脂質代謝改善、酸化LDL産生抑
制、リポタンパク代謝改善、冠動脈代謝改善、心血管合併症の予防または治療、心不全合
併症の予防または治療、血中レムナント低下、無排卵症の予防または治療、多毛症の予防
または治療、高アンドロゲン血症の予防または治療、膵(β細胞)機能改善剤、膵(β細
胞)再生剤、膵(β細胞)再生促進剤、食欲調節剤などとしても有用である。
なお、WO2004/063221記載の化合物、WO2006/001499記載の
化合物、WO2007/072997記載の化合物、またはこれらの塩も、リウマチ性疾
患(例、慢性関節リウマチ、変形関節症、痛風など)などの予防・治療剤などとして有用
である。
より具体的には、WO2004/063221記載の化合物(例、下記式
【化6】

〔式中、Z1、Z3、Z5およびZ7はそれぞれ水素原子またはC1-3アルキル基を、Z2、Z
4、Z6およびZ8はそれぞれ水素原子、OまたはSを、
1は(1)水素原子または(2)置換されていてもよいカルバモイル基、置換されてい
てもよいヒドロキシル基および置換されていてもよい芳香族環基から成る群から選ばれる
基で置換されていてもよいC1-8アルキル基を、
2は(1)水素原子または(2)環状または鎖状のC1-10アルキル基または(3)環状
アルキル基と鎖状アルキル基からなるC1-10アルキル基を、
3は(1)置換されていてもよい塩基性基を有し、さらに他の置換基を有していてもよ
いC1-8アルキル基、
(2)置換されていてもよい塩基性基を有し、さらに他の置換基を有していてもよいアラ
ルキル基、
(3)置換されていてもよい塩基性基を有している炭素数7以下の非芳香性環状炭化水素
基を有し、さらに他の置換基を有していてもよいC1-4アルキル基、または
(4)置換されていてもよい塩基性基を有している炭素数7以下の非芳香性複素環基を有
し、さらに他の置換基を有していてもよいC1-4アルキル基を、
4は(1)置換されていてもよいC6-12芳香族炭化水素基、
(2)置換されていてもよい、1ないし7個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫
黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる5ないし14員芳香族複素環基、
(3)置換されていてもよいC8-14芳香族縮合環基、
(4)置換されていてもよい、3ないし11個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および
硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる5ないし14員芳香族縮合複素環
基、
(5)置換されていてもよい炭素数7以下の非芳香性環状炭化水素基、および
(6)置換されていてもよい炭素数7以下の非芳香性複素環基、
から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよいC1-4アルキル基を、
Xは式 −NHCH(Q1)YQ2C(=Z9)−
(式中、Q1は(1)置換されていてもよいC6-12芳香族炭化水素基、
(2)置換されていてもよい、1ないし7個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫
黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる5ないし14員芳香族複素環基、
(3)置換されていてもよいC8-14芳香族縮合環基、
(4)置換されていてもよい、3ないし11個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および
硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる5ないし14員芳香族縮合複素環
基、
(5)置換されていてもよい炭素数7以下の非芳香性環状炭化水素基、および
(6)置換されていてもよい炭素数7以下の非芳香性複素環基、
から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよいC1-4アルキル基を、
2は(1)カルバモイル基およびヒドロキシル基から成る群から選ばれる置換基で置換
されていてもよいC1-4アルキル基で置換されていてもよいCH2、(2)カルバモイル基
およびヒドロキシル基から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよいC1-4アル
キル基で置換されていてもよいNHまたは(3)Oを、
YはC1-6アルキル基で置換されていてもよい、式−CONH−、−CSNH−、−CH2
NH−、−NHCO−、−CH2O−、−CH2S−または−CH2CH2−で表わされる基
を、
9は水素原子、OまたはSを示す)で表わされる基を、
Pは(1)水素原子、
(2)配列番号:1で表わされるアミノ酸配列の第1〜48番目のアミノ酸配列のC末端
側から任意の連続したまたは不連続に結合したアミノ酸残基、
(3)式 J1−J2−C(J3)(Q3)Y1C(J4)(Q4)Y2C(J5)(Q5)Y3C(J6
(Q6)C(=Z10)−
(式中、J1は(a)水素原子または(b)置換基を有していてもよい環基を含む置換基
で置換されていてもよい、(i)C1-15アシル基、(ii)C1-15アルキル基、(iii)C6
-14アリール基、(iv)カルバモイル基、(v)カルボキシル基、(vi)スルフィノ基、(
vii)アミジノ基、または(viii)グリオキシロイル基を、
2は(1)C1-6アルキル基で置換されていてもよいNH、(2)C1-6アルキル基で置
換されていてもよいCH2、(3)Oまたは(4)Sを、
3〜J6はそれぞれ水素原子またはC1-3アルキル基を、
3〜Q6はそれぞれ、
(1)置換されていてもよいC6-12芳香族炭化水素基、
(2)置換されていてもよい、1ないし7個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および
硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる5ないし14員芳香族複素環基、
(3)置換されていてもよいC8-14芳香族縮合環基、
(4)置換されていてもよい、3ないし11個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子およ
び硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる5ないし14員芳香族縮合複素
環基、
(5)置換されていてもよい炭素数7以下の非芳香性環状炭化水素基、
(6)置換されていてもよい炭素数7以下の非芳香性複素環基、
(7)置換されていてもよいアミノ基、
(8)置換されていてもよいグアニジノ基、
(9)置換されていてもよいヒドロキシル基、
(10)置換されていてもよいカルボキシル基、
(11)置換されていてもよいカルバモイル基、および
(12)置換されていてもよいスルフヒドリル基
から成る群から選ばれる置換基を有していてもよいC1-4アルキル基又は水素原子を示し

3とQ3、J4とQ4、J5とQ5、J6とQ6が結合することで、あるいはJ2とQ3、Y1
4、Y2とQ5、Y3とQ6が結合することで環を形成してもよい、
1〜Y3はそれぞれ−CON(J13)−、−CSN(J13)−、−C(J14)N(J13)−または
−N(J13)CO−(J13およびJ14はそれぞれ水素原子またはC1-3アルキル基を示す)
で示される基を示し、
10は水素原子、OまたはSを示す)で表わされる基、
(4)式 J1−J2−C(J7)(Q7)Y2C(J8)(Q8)Y3C(J9)(Q9)C(=Z10
)−
(式中、J1およびJ2はそれぞれ前記と同意義を、
7〜J9はJ3と同意義を、
7〜Q9はQ3と同意義を、
2およびY3は前記と同意義を、
10は前記と同意義を示し、
7とQ7、J8とQ8、J9とQ9が結合することで、あるいはJ2とQ7、Y2とQ8、Y3
9が結合することで環を形成してもよい。)で表わされる基、
(5)式 J1−J2−C(J10)(Q10)Y3C(J11)(Q11)C(=Z10)−
(式中、J1およびJ2は前記と同意義を、
10およびJ11はJ3と同意義を、
10およびQ11はQ3と同意義を、
3は前記と同意義を、
10は前記と同意義を示し、
10とQ10、J11とQ11が結合することで、あるいはJ2とQ10、Y3とQ11が結合するこ
とで環を形成してもよい。)で表わされる基、
(6)式 J1−J2−C(J12)(Q12)C(=Z10)−
(式中、J1およびJ2は前記と同意義を、
12はJ3と同意義を、
12はQ3と同意義を、
10は前記と同意義を示し、
12とQ12が結合することで、あるいはJ2とQ12が結合することで環を形成してもよい
。)で表わされる基、または
(7)式 J1−(J1は前記と同意義を示す)で表わされる基を示す。〕で表わされるメ
タスチン誘導体(I)またはその塩)、
好適には、
MS10 :Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
化合物番号17:[Pya(4)10]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Pya(4)-NH2
化合物番号18:[Tyr(Me)10]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Tyr(Me)-NH2
化合物番号19:[Phe(2F)10]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe(2F)-NH2
化合物番号23:[Tyr5]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Tyr-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
化合物番号24:[Leu5]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Leu-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
化合物番号30:Acetyl-MS10
Acetyl-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
化合物番号31:Fmoc-MS10
Fmoc-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
化合物番号38:[D-Ser5]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-D-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
化合物番号39:[D-Asn4]MS10
Tyr-Asn-Trp-D-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
化合物番号40:[D-Trp3]MS10
Tyr-Asn-D-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
化合物番号41:[D-Asn2]MS10
Tyr-D-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
化合物番号42:[D-Tyr1]MS10
D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
化合物番号44:[Lys9]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Lys-Phe-NH2
化合物番号45:[Ala8]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Ala-Arg-Phe-NH2
化合物番号50:[Ala7]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Ala-Leu-Arg-Phe-NH2
化合物番号51:[NMePhe10]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-NMePhe-NH2
化合物番号53:des(1-3)-Fmoc-MS10
Fmoc-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
化合物番号54:des(1-2)-Fmoc-MS10
Fmoc-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
化合物番号55:des(1)-Fmoc-MS10
Fmoc-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
化合物番号56:[Lys2]MS10
Tyr-Lys-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
化合物番号57:[Asp2]MS10
Tyr-Asp-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
化合物番号58:[Tyr2]MS10
Tyr-Tyr-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
化合物番号59:[Leu2]MS10
Tyr-Leu-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
化合物番号60:[Pya(3)10]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Pya(3)-NH2
化合物番号61:[Phe(4F)10]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe(4F)-NH2
化合物番号67:[Ala3]MS10
Tyr-Asn-Ala-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
化合物番号68:[Leu3]MS10
Tyr-Asn-Leu-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
化合物番号69:[Ser3]MS10
Tyr-Asn-Ser-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
化合物番号70:[Asp3]MS10
Tyr-Asn-Asp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
化合物番号71:[Lys3]MS10
Tyr-Asn-Lys-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
化合物番号72:[Ala1]MS10
Ala-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
化合物番号73:[Leu1]MS10
Leu-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
化合物番号74:[Ser1]MS10
Ser-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
化合物番号75:[Asp1]MS10
Asp-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
化合物番号76:[Lys1]MS10
Lys-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
化合物番号77:[Phe(4CN)10]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe(4CN)-NH2
化合物番号78:[Trp(For)3, Phe(4CN)10]MS10
Tyr-Asn-Trp(For)-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe(4CN)-NH2
化合物番号79:[Hph10]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Hph-NH2
化合物番号81:[NMeArg9]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-NMeArg-Phe-NH2
化合物番号82:[Arg(Me)9]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号83:[Arg(asy Me2)9]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(asyMe2)-Phe-NH2
化合物番号87:des(4-5)-Boc-MS10
Boc-Tyr-Asn-Trp-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
化合物番号88:des(4-5)-MS10
Tyr-Asn-Trp-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
化合物番号90:[9Ψ10,CH2NH]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-ArgΨ(CH2NH)Phe-NH2
化合物番号91:[8Ψ9,CH2NH]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-LeuΨ(CH2NH)Arg-Phe-NH2
化合物番号97:[Har9]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Har-Phe-NH2
化合物番号98:[Lys(Me2)9]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Lys(Me2)-Phe-NH2
化合物番号101:[Ser7]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Ser-Leu-Arg-Phe-NH2
化合物番号105:[Nle8]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Nle-Arg-Phe-NH2
化合物番号107:[Val8]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Val-Arg-Phe-NH2
化合物番号109:[Tyr10]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Tyr-NH2
化合物番号110:[Nal(2)10]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Nal(2)-NH2
化合物番号111:[Phe(F5)10]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe(F5)-NH2
化合物番号112:[Cha10]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Cha-NH2
化合物番号114:des(1-3)-3-(3-Indolyl)propionyl-MS10
3-(3-Indolyl)propionyl-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
化合物番号121:des(1-4)-[Trp5]MS10
Trp-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
化合物番号123:[NMeLeu8]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-NMeLeu-Arg-Phe-NH2
化合物番号126:[NMeSer5]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-NMeSer-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
化合物番号127:[D-Asn4,NMePhe6]MS10
Tyr-Asn-Trp-D-Asn-Ser-NMePhe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
化合物番号128:[10Ψ,CSNH]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-PheΨ(CSNH)NH2
化合物番号129:[Arg(symMe2)9]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(symMe2)-Phe-NH2
化合物番号130:[Phe(4Cl)10]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe(4Cl)-NH2
化合物番号131:[Phe(4NH2)10]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe(4NH2)-NH2
化合物番号132:[Phe(4NO2)10]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe(4NO2)-NH2
化合物番号133:[Nal(1)10]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Nal(1)-NH2
化合物番号134:[Trp10]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Trp-NH2
化合物番号137:[Nle9]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Nle-Phe-NH2
化合物番号138:[Cit9]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Cit-Phe-NH2
化合物番号140:[Arg(Me)9,NMePhe10]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-NMePhe-NH2
化合物番号141:[D-Tyr1,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号142:[D-Tyr1,D-Trp3,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-D-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号143:[D-Trp3,Arg(Me)9]MS10
Tyr-Asn-D-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号144:des(1-3)-Fmoc-[Arg(Me)9]MS10
Fmoc-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号145:des(1-2)-Fmoc-[Arg(Me)9]MS10
Fmoc-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号146:[10Ψ,CSNH,D-Tyr1]MS10
D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-PheΨ(CSNH)NH2
化合物番号150:[Tyr6]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
化合物番号151:[Nal(1)6]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Nal(1)-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
化合物番号152:[Nal(2)6]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Nal(2)-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
化合物番号153:[Phe(F5)6]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe(F5)-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
化合物番号154:[Phe(4F)6]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe(4F)-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
化合物番号156:[Cha6]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Cha-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
化合物番号163:[6Ψ7,CH2NH]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-PheΨ(CH2NH)Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
化合物番号165:[Dap(Gly)9]-MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Dap(Gly)-Phe-NH2
化合物番号166:[6Ψ7,CSNH]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-PheΨ(CSNH)Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
化合物番号169:[D-Tyr1,Ala3,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-Ala-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号170:[D-Tyr1,Ser3,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-Ser-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号171:[D-Tyr1,Cha3,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-Cha-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号172:[D-Tyr1,Cha6,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Cha-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号173:[D-Tyr1,Ala7,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Ala-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号174:[D-Tyr1,Arg(Me)9,Trp10]MS10
D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号176:[AzaGly7]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg-Phe-NH2
化合物番号181:[D-Tyr1,Cha3,6,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-Cha-Asn-Ser-Cha-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号182:[D-Tyr1,Cha3,6,Arg(Me)9,Trp10]MS10
D-Tyr-Asn-Cha-Asn-Ser-Cha-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号183:[Phe(4NH2)9]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Phe(4NH2)-Phe-NH2
化合物番号184:[Phe(4-Guanidino)9]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Phe(4-Guanidino)-Phe-NH2
化合物番号185:[Dap(GnGly)9]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Dap(GnGly)-Phe-NH2
化合物番号186:[Trp(For)10]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Trp(For)-NH2
化合物番号187:[Abu8]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Abu-Arg-Phe-NH2
化合物番号189:[Ala(3-Bzt)10]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Ala(3-Bzt)-NH2
化合物番号190:[D-Tyr1,Cha3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-Cha-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号191:[D-Tyr1,Ser3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-Ser-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号192:[D-Tyr1,Arg(Et)9]MS10
D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Et)-Phe-NH2
化合物番号193:[D-Tyr1,Arg(n-Pr)9]MS10
D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(n-Pr)-Phe-NH2
化合物番号194:[D-Tyr1,Arg(Ac)9]MS10
D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Ac)-Phe-NH2
化合物番号197:[Phe(3F)10]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe(3F)-NH2
化合物番号198:[Phe(3,4F2)10]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe(3,4F2)-NH2
化合物番号199:[Phe(3,4Cl2)10]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe(3,4Cl2)-NH2
化合物番号200:[Phe(3CF3)10]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe(3CF3)-NH2
化合物番号201:[Ala(2-Qui)10]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Ala(2-Qui)-NH2
化合物番号203:[D-Tyr1,Cha6,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Cha-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号204:[D-Tyr1, Ala7, Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Ala-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号205:[D-Tyr1,Thr3,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-Thr-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号206:[D-Tyr1,Ile3,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-Ile-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号207:[D-Tyr1,Ser4,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-Trp-Ser-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号208:[D-Tyr1,Thr4,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-Trp-Thr-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号209:[D-Tyr1,Gln4,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-Trp-Gln-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号210:[D-Tyr1,Ala4,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-Trp-Ala-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号211:[D-Tyr1,Thr5,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Thr-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号212:[D-Tyr1,Ala5,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ala-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号213:[D-Tyr1,Val8,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Val-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号214:[D-Tyr1,Gln2,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Gln-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号215:[D-Tyr1,Thr2,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Thr-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号216:des(1)-[D-Asn2,Arg(Me)9]MS10
D-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号217:des(1)-[D-Tyr2,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号218:[N((CH2)3Gn)]Gly9]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-N((CH2)3Gn)Gly-Phe-NH2
化合物番号220:[Arg(Et)9]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Et)-Phe-NH2
化合物番号221:[D-Tyr1,Thr3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-Thr-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号222:des(1)-[D-Tyr2,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号223:des(1-2)-[D-Trp3,Arg(Me)9]MS10
D-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号224:des(1)-[D-Tyr2,D-Trp3,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-D-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号225:des(1)-[D-Asn2,D-Trp3,Arg(Me)9]MS10
D-Asn-D-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号226:des(1)-[D-Tyr2,Ser3,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Ser-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号227:des(1)-[D-Tyr2,Thr3,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Thr-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号228:des(1)-[D-Tyr2,Ile3,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Ile-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号229:[D-Tyr1,Val3,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-Val-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号230:[D-Tyr1,D-Asn2,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-D-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号231:[D-Tyr1,D-Asn2,D-Trp3,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-D-Asn-D-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号232:[D-Tyr1,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号233:[D-Tyr1,Ile3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-Ile-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号234:[D-Tyr1,Val3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-Val-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号235:[D-Tyr1,Ala3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-Ala-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号236:[D-Tyr1,D-Trp3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-D-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号237:[D-Tyr1,D-Asn2,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-D-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号238:[D-Tyr1,D-Asn2,D-Trp3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-D-Asn-D-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号239:des(1)-[D-Tyr2,Ser3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Ser-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号240:des(1)-[D-Tyr2,Ile3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Ile-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号241:des(1)-[D-Tyr2,Thr3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Thr-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号242:des(1)-[D-Tyr2,D-Trp3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-D-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号244:[D-Tyr1,Phe3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-Phe-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号245:[D-Tyr1,Nal(1)3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-Nal(1)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号246:[D-Tyr1,Nal(2)3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-Nal(2)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号247:[D-Tyr1,Phe(2Cl)3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-Phe(2Cl)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号248:[D-Tyr1,Phe(3Cl)3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-Phe(3Cl)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号249:[D-Tyr1,Phe(4Cl)3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-Phe(4Cl)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号250:[D-Tyr1,Phe(4NH2)3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-Phe(4NH2)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号251:[D-Tyr1,Pya(3)3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-Pya(3)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号252:[D-Tyr1,D-Ala3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-D-Ala-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号253:[D-Tyr1,Pro3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-Pro-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号254:des(1)-[D-Tyr2,Phe3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Phe-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号255:des(1)-[D-Tyr2,Nal(2)3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Nal(2)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号256:des(1)-[D-Pya(3)2,Phe3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Pya(3)-Phe-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号257:[D-Tyr1,D-Asn2,Phe3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-D-Asn-Phe-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号258:[D-Pya(3)1,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Pya(3)-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号259:[D-Ala1,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Ala-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号260:des(1-3)-3-(3-Indolyl)propionyl-[AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
3-(3-Indolyl)propionyl-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号261:[7Ψ8,CH2NH]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-GlyΨ(CH2NH)Leu-Arg-Phe-NH2
化合物番号265:des(1-3)-Indole-3-carbonyl-[AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
Indole-3-carbonyl-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号266:des(1-3)-Indole-3-acetyl-[AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
Indol-3-acetyl-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号267:des(1-3)-4-(3-Indolyl)butyryl-[AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
4-(3-Indolyl)butyryl-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号268:des(1-3)-Diphenylacetyl-[AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
Diphenylacetyl-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号269:des(1-3)-3-Phenylpropionyl-[AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
3-Phenylpropionyl-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号270:[D-Tyr1,Phe3,Ser-Phe5,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-Phe-Asn-Ser-Phe-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号271:des(1-2)-[AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号272:des(1-2)-Acetyl-[AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
Acetyl-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号273:des(1-2)-Amidino-[AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
Amidino-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号274:des(1-2)-Acetyl-[Ala3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
Acetyl-Ala-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号275:des(1-2)-Acetyl-[Arg3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
Acetyl-Arg-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号276:des(1-2)-Acetyl-[Thr3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
Acetyl-Thr-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号277:des(1-3)-n-Hexanoyl-[AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
n-Hexanoyl-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号278:des(1-3)-Cyclohexanecarbonyl-[AzaGly7, Arg(Me)9]MS10
Cyclohexanecarbonyl-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号279:des(1-3)-2-(Indol-3-yl)ethylcarbamoyl-[AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
2-(indol-3-yl)ethylcarbamoyl-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号281:[D-Tyr1,Pya(2)6,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Pya(2)-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号282:[D-Tyr1,Pya(4)6,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Pya(4)-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号283:[D-Tyr1,D-Asn2,Cha3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-D-Asn-Cha-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号284:[D-Tyr1,D-Asn2,Thr3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-D-Asn-Thr-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号285:[D-Tyr1,Pya(2)3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-Pya(2)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号286:[D-Tyr1,Pya(4)3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号287:[D-Tyr1,D-Ser2,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-D-Ser-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号288:[D-Tyr1,D-His2,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-D-His-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号289:des(1)-[D-Pya(3)2,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Pya(3)-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号290:[D-Pya(3)1,D-Asn2,Cha3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Pya(3)-D-Asn-Cha-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号291:[D-Pya(3)1,D-Tyr2,Cha3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Pya(3)-D-Tyr-Cha-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号293:[4Ψ5,CH2NH]MS10
Tyr-Asn-Trp-AsnΨ(CH2NH)Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
化合物番号294:[1Ψ2,CH2NH]MS10
TyrΨ(CH2NH)Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
化合物番号295:[2Ψ3,CH2NH]MS10
Tyr-AsnΨ(CH2NH)Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
化合物番号296:[6Ψ7,CSNH,D-Tyr1,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-PheΨ(CSNH)Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号297:[D-Tyr1,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号298:[D-Tyr1,D-Asn2,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-D-Asn-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号299:[1Ψ2,CH2NH,AzaGly7,Arg(Me)9]-MS10
TyrΨ(CH2NH)Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号300:[1Ψ2,CH2NH,D-Trp3,AzaGly7,Arg(Me)9]-MS10
TyrΨ(CH2NH)Asn-D-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号301:[D-Tyr1,Ala(2-Qui)3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-Ala(2-Qui)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号302:[D-Tyr1,D-Pya(4)3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-D-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号303:[D-Tyr1,D-Asn2,Pya(4)3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-D-Asn-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号304:[D-Asn2,Pya(4)3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
Tyr-D-Asn-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号305:des(1)-[D-Tyr2,D-Pya(4)3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-D-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号306:[D-Pya(4)1,D-Asn2,Cha3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Pya(4)-D-Asn-Cha-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号307:[7Ψ8,CH2NH,D-Tyr1,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-GlyΨ(CH2NH)Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号308:[6Ψ7,CH2NH,D-Tyr1,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-PheΨ(CH2NH)Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号310:[Nar9]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Nar-Phe-NH2
化合物番号311:[Nar(Me)9]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Nar(Me)-Phe-NH2
化合物番号312:[Har(Me)9]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Har(Me)-Phe-NH2
化合物番号313:[Dab9]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Dab-Phe-NH2
化合物番号314:[Orn9]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Orn-Phe-NH2
化合物番号315:des(1)-[D-Asn2,Cha3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Asn-Cha-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号316:[D-Tyr1,D-Asn2,Thr3,AzaGly7,Arg(Me)9,Phe(4F)10]MS10
D-Tyr-D-Asn-Thr-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe(4F)-NH2
化合物番号317:[D-Tyr1,D-Asn2,Pya(4)3,AzaGly7,Arg(Me)9,Phe(4F)10]MS10
D-Tyr-D-Asn-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe(4F)-NH2
化合物番号318:[D-Tyr1,AzaGly7,Arg(Me)9,Phe(4F)10]MS10
D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe(4F)-NH2
化合物番号319:[6Ψ7,NHCO,D-Tyr1,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-PheΨ(NHCO)Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号322:des(1-3)-3-Pyridylpropionyl-[AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
3-Pyridylpropionyl-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号323:des(1-3)-4-Imidazoleacetyl-[AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
4-Imidazoleacetyl-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号324:des(1-3)-4-Piperidinecarbonyl-[AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
Piperidinecarbonyl-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号325:des(1-3)-1-Piperidineacetyl-[AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
Piperidineacetyl-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号326:des(1-3)-1-Methylpiperidinio-1-acetyl-[AzaGly7,Arg(Me)9]
MS10
Methylpiperidino-1-acetyl-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号327:des(1-3)-1-Pyridinioacetyl-[AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
1-Pyridinoacetyl-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号328:des(1-3)-D-Glucronyl-[AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Glucronyl-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号375:2-Aminoethyl-Gly-[D-Tyr1,Arg(Me)9]MS10
2-Aminoethyl-Gly-D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号385:des(1)-[D-Tyr2,D-Pya(4)3,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
D-Tyr-D-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号386:des(1-3)-3-Pyridylpropionyl-[AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
3-Pyridylpropionyl-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号387:Dap-[D-Tyr1,Arg(Me)9]MS10
Dap-D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号397:Methylthiocarbamoyl-Sar-[D-Tyr1,Arg(Me)9]MS10
Methylthiocarbamoyl-Sar-D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物番号400:(S)-1-(Quinolin-8-yl-carbamoyl)-4-thiapentylcarbamoyl-[D-Tyr1,Arg
(Me)9]MS10
(S)-1-(Quinolin-8-yl-carbamoyl)-4-thiapentylcarbamoyl-D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-
Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
WO2006/001499記載の化合物(例、下記式

【化7】

〔式中、Vは式
【化8】

で表される基または式
【化9】

で表される基を、
nは0または1を、
1はN,CHまたはO(但し、W1がNまたはCHの時、nは1を示し、W1がOの時
、nは0を示す)を、
2はNまたはCHを、
1、Z3、Z5およびZ7はそれぞれ水素原子またはC1-3アルキル基を、
4、Z6およびZ8はそれぞれ水素原子、OまたはSを、
2は(1)水素原子または(2)環状または鎖状のC1-10アルキル基、(3)環状ア
ルキル基と鎖状アルキル基からなるC1-10アルキル基または(4)置換されていてもよい
カルバモイル基、置換されていてもよいヒドロキシル基および置換されていてもよい芳香
族環基から成る群から選ばれる基で置換されていてもよいC1-8アルキル基を、
3は(1)置換されていてもよい塩基性基を有し、さらに他の置換基を有していても
よいC1-8アルキル基、(2)置換されていてもよい塩基性基を有し、さらに他の置換基
を有していてもよいアラルキル基、(3)置換されていてもよい塩基性基を有している炭
素数7以下の非芳香性環状炭化水素基を有し、さらに他の置換基を有していてもよいC1-
4アルキル基、または(4)置換されていてもよい塩基性基を有している炭素数7以下の
非芳香性複素環基を有し、さらに他の置換基を有していてもよいC1-4アルキル基を、
4は(1)置換されていてもよいC6-12芳香族炭化水素基、(2)置換されていても
よい、1ないし7個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選
ばれるヘテロ原子とからなる5ないし14員芳香族複素環基、(3)置換されていてもよ
いC8-14芳香族縮合環基、(4)置換されていてもよい、3ないし11個の炭素原子と、
窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる5ない
し14員芳香族縮合複素環基、(5)置換されていてもよい炭素数7以下の非芳香性環状
炭化水素基、および(6)置換されていてもよい炭素数7以下の非芳香性複素環基、から
成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよいC1-4アルキル基を、
1は(1)置換されていてもよいC6-12芳香族炭化水素基、(2)置換されていても
よい、1ないし7個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選
ばれるヘテロ原子とからなる5ないし14員芳香族複素環基、(3)置換されていてもよ
いC8-14芳香族縮合環基、(4)置換されていてもよい、3ないし11個の炭素原子と、
窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる5ない
し14員芳香族縮合複素環基、(5)置換されていてもよい炭素数7以下の非芳香性環状
炭化水素基、および(6)置換されていてもよい炭素数7以下の非芳香性複素環基、から
成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよいC1-4アルキル基を、
2は(1)カルバモイル基およびヒドロキシル基から成る群から選ばれる置換基で置
換されていてもよいC1-4アルキル基で置換されていてもよいCH2、(2)カルバモイル
基およびヒドロキシル基から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよいC1-4
ルキル基で置換されていてもよいNHまたは(3)Oを、
YはC1-6アルキル基で置換されていてもよい、式−CONH−、−CSNH−、−C
2NH−、−NHCO−、−CH2O−、−CH2S−、−COO−、−CSO−または
−CH2CH2−で表わされる基を、
9は水素原子、OまたはSを、
PおよびP’はそれぞれ同一または異なって、PとP’、PとQ1が結合することで環
を形成していてもよく
(1)水素原子、
(2)配列番号:1で表わされるアミノ酸配列の第1〜48番目のアミノ酸配列のC末
端側から任意の連続したまたは不連続に結合したアミノ酸残基、
(3)式 J1−J2−C(J3)(Q3)Y1C(J4)(Q4)Y2C(J5)(Q5)Y3C(J6
)(Q6)C(=Z10)−
(式中、
1は(a)水素原子または(b)置換基を有していてもよい環基を含む置換基で置換
されていてもよい、(i)C1-15アシル基、(ii)C1-15アルキル基、(iii)C6-14
リール基、(iv)カルバモイル基、(v)カルボキシル基、(vi)スルフィノ基、(vii)
アミジノ基、(viii)グリオキシロイル基、または(ix)アミノ基を、
2は(1)C1-6アルキル基で置換されていてもよいNH、(2)C1-6アルキル基で
置換されていてもよいCH2、(3)Oまたは(4)Sを、
3〜J6はそれぞれ水素原子またはC1-3アルキル基を、
3〜Q6はそれぞれ、
(1)置換されていてもよいC6-12芳香族炭化水素基、
(2)置換されていてもよい、1ないし7個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および
硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる5ないし14員芳香族複素環基、
(3)置換されていてもよいC8-14芳香族縮合環基、
(4)置換されていてもよい、3ないし11個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子およ
び硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる5ないし14員芳香族縮合複素
環基、
(5)置換されていてもよい炭素数7以下の非芳香性環状炭化水素基、
(6)置換されていてもよい炭素数7以下の非芳香性複素環基、
(7)置換されていてもよいアミノ基、
(8)置換されていてもよいグアニジノ基、
(9)置換されていてもよいヒドロキシル基、
(10)置換されていてもよいカルボキシル基、
(11)置換されていてもよいカルバモイル基、および
(12)置換されていてもよいスルフヒドリル基から成る群から選ばれる置換基を有し
ていてもよいC1-4アルキル基又は水素原子を示し、
3とQ3、J4とQ4、J5とQ5、J6とQ6が結合することで、あるいはJ2とQ3、Y1
とQ4、Y2とQ5、Y3とQ6が結合することで環を形成してもよい、
1〜Y3はそれぞれ−CON(J13)−、−CSN(J13)−、−C(J14)N(J13)−また
は−N(J13)CO−(J13およびJ14はそれぞれ水素原子またはC1-3アルキル基を示す
)で示される基を示し、
10は水素原子、OまたはSを示す)で表わされる基、
(4)式 J1−J2−C(J7)(Q7)Y2C(J8)(Q8)Y3C(J9)(Q9)C(=Z
10)−
(式中、
1およびJ2はそれぞれ前記と同意義を、
7〜J9はJ3と同意義を、
7〜Q9はQ3と同意義を、
2およびY3は前記と同意義を、
10は前記と同意義を示し、
7とQ7、J8とQ8、J9とQ9が結合することで、あるいはJ2とQ7、Y2とQ8、Y3
とQ9が結合することで環を形成してもよい。)で表わされる基、
(5)式 J1−J2−C(J10)(Q10)Y3C(J11)(Q11)C(=Z10)−
(式中、
1およびJ2は前記と同意義を、
10およびJ11はJ3と同意義を、
10およびQ11はQ3と同意義を、
3は前記と同意義を、
10は前記と同意義を示し、
10とQ10、J11とQ11が結合することで、あるいはJ2とQ10、Y3とQ11が結合する
ことで環を形成してもよい。)で表わされる基、
(6)式 J1−J2−C(J12)(Q12)C(=Z10)−
(式中、
1およびJ2は前記と同意義を、
12はJ3と同意義を、
12はQ3と同意義を、
10は前記と同意義を示し、
12とQ12が結合することで、あるいはJ2とQ12が結合することで環を形成してもよ
い。)で表わされる基、または
(7)式 J1−(J1は前記と同意義を示す)で表わされる基を示す。〕で表わされる
メタスチン誘導体(II)またはその塩)、
好適には、

D-Tyr-D-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2 (化合物番号305)、
D-Tyr-D-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号385)、
D-Tyr-D-Pya(4)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号501)、
Benzoyl-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号509)、
D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号512)、
Ac-D-Tyr-D-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2 (化合物番号516)、
D-Tyr-D-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号540)、
D-Arg-Acp-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号541)、
Benzoyl-Asn-Ser-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号545)、
D-Tyr-D-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-PheΨ(CSNH)NH2(化合物番号548)
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号550)、
Ac-D-Arg-Acp-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号551
)、
D-Dap-Acp-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号552)、
D-Nle-Acp-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号553)、
D-Arg-γ-Abu-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号555
)、
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号558)、
3-(4-Hydroxyphenyl)propionyl-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合
物番号559)、
Ac-D-Tyr-D-Pya(4)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号562)、
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Val-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号564)、
Cyclopropanecarbonyl-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物
番号566)、
Butyryl-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号567)、
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2 (化合物番号571)、
Ac-D-Tyr-D-Trp-Alb-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号579)、
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Ser(Me)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号580)、
Ac-D-Tyr-D-Trp-Dap(Ac)-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号584)、
Ac-D-Tyr-D-Trp-Dap(For)-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号585)、
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Nal(2)-NH2 (化合物番号589)、
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Thi-NH2 (化合物番号590)、
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tyr-NH2 (化合物番号591)、
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe(4F)-NH2 (化合物番号592)、
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Orn-Trp-NH2 (化合物番号599)、
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg-Trp-NH2 (化合物番号600)、
Ac-D-NMeTyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号602)、
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(symMe2)-Trp-NH2 (化合物番号608)、
For-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号612)、
Propionyl-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号613)、
Ac-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号615)、
Ac-D-Ala-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号616)、
Ac-D-Leu-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号617)、
Ac-D-Phe-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号618)、
Ac-D-Lys-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号621)、
Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号623)、
Ac-D-Tyr-D-Ala-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号625)、
Ac-D-Tyr-D-Leu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号626)、
Ac-D-Tyr-D-Phe-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号627)、
Ac-D-Tyr-D-Lys-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号629)、
Ac-D-Tyr-D-Glu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号630)、
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Pya(4)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号635)、
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号637)、
Ac-D-Tyr-D-Pya(4)-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号638)、
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Val-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号642)、
Gly-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号648)、
Ac-Gly-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号649)、
D-Tyr-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号650)、
Ac-D-Tyr-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号651)、
pGlu-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号652)、
Ac-D-Tyr-Pro-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号657)、
Ac-D-Tyr-D-Pya(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号658)、
Ac-D-Tyr-D-Pya(3)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号660)、
Ac-D-Tyr-Tic-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号662)、
Ac-D-Trp-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号663)、
Ac-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号666)、
Hexanoyl-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号667)、
3-Pyridinepropionyl-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号670
)、
Adipoyl-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号671)、
Ac-D-Tyr-NMeTrp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号672)、
6-Aminocaproyl-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号674)
またはこれらの塩、およびWO2007/072997記載の化合物(例、下記式
XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-XX6-AzaGly-XX8-XX9-XX10-NH2(式中、
XX0はホルミル、C1-20アルカノイル、シクロプロパンカルボニル、6−(アセチル−D−
アルギニルアミノ)カプロイル、6−((R)−2,3−ジアミノプロピオニルアミノ)カ
プロイル、6−(D−ノルロイシルアミノ)カプロイル、4−(D−アルギニルアミノ)
ブチリル、3−(4−ヒドロキシフェニル)プロピオニル、グリシル、チロシル、アセチル
グリシル、アセチルチロシル、D−チロシル、アセチル−D−チロシル、ピログルタミル
、3−(ピリジン−3−イル)プロピオニル、アジポイル、グリコロイルまたは6−アミ
ノカプロイルを示し、
XX2はTyr、D-Tyr、D-Ala、D-Leu、D-Phe、D-Lys、D-Trpまたは結合手を示し、
XX3はD-Asp、D-Dap、D-Ser、D-Gln、D-His、D-NMeAla、D-NMePhe、Aze(2)、Pic(2)、Pic(
3)、Hyp、Thz、NMeAla、Gly、Aib、Abz(2)、Abz(3)、Sar、Leu、Lys、Glu、β-アラニン
、Pzc(2)、Orn、His(3Me)、Tyr(PO3H2)、Pro(4NH2)、またはHyp(Bzl)を示し、
XX4はAsn、2-アミノ-3-ウレイドプロピオン酸、Nβ-ホルミル-β-ジアミノプロピオン酸
、Nβ-アセチル-β-ジアミノプロピオン酸、Nω-ペンチルアスパラギン、Nω-シクロプロ
ピルアスパラギン、Nω-ベンジルアスパラギン、2,4-ジアミノブタン酸 、His、Gln、Cit
またはD-Asnを示し、
XX5はSer、Thr、Val 、NMeSer、Gly、Ala、Hyp、D-AlaまたはD-Thrを示し、
XX6はPhe、Tyr、Trp、Tyr(Me)、Thi、Nal(2)、Cha、Pya(4)、Phe(2F)、Phe(3F)、Phe(4F)
、Phe(4Cl) またはD-Pheを示し、
AzaGlyはアザグリシンを示し、
XX8はLeu、NvaまたはValを示し、
XX9はArg、Orn、Arg(Me)またはArg(asymMe2)を示し、
XX10はPhe、Trp、2−ナフチルアラニン、2−チエニルアラニン、チロシンまたは4−フ
ルオロフェニルアラニンを示す)で表わされるメタスチン誘導体またはその塩)など、
好適には、

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-D-Arg-Trp-NH2 (化合物番号708)、
Ac-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号709)、
Decanoyl-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号710)、
Acp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号712)、
Ac-Acp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号713)、
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHPen)-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号714)、
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHcPr)-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号715)、
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHBzl)-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号716)、
Ac-D-Tyr-D-Trp-Alb-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号717)、
Ac-D-Tyr-D-Pya(4)-Alb-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号718)、
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-D-Pro-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号719)、
Ac-D-Tyr-Aze(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号720)、
Ac-D-Tyr-Pic(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号721)、
Ac-D-Tyr-Pic(3)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号722)
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号723)、
Ac-D-Tyr-Thz-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号724)、
Ac-D-Tyr-NMeAla-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号725)
Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号726)
Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号727)、
Ac-D-Tyr-Abz(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号728)
Ac-D-Tyr-Aze(3)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号730)
Ac-D-Tyr-Sar-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号731)
Ac-D-Tyr-D-NMeAla-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号732)、
Ac-D-Tyr-Izc-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号734)、
Ac-D-Tyr-D-Asp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号735)、
Ac-D-Tyr-D-Dap-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号736)、
Ac-D-Tyr-D-Ser-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号737)、
Ac-D-Tyr-D-Gln-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号738)、
Ac-D-Tyr-D-His-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号739)、
Ac-D-Tyr-D-Trp-Dab-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号740)、
Ac-D-Tyr-Ala-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号742)、
Ac-D-Tyr-Leu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号743)、
Ac-D-Tyr-Ser-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号744)、
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号745)、
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号746)、
Ac-D-Tyr-β-Ala-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号747)、
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号748)、
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号749)、
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号750)、
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号754)、
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号755)、
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号756)、
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号757)、
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号758)、
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号759)、
Ac-D-Tyr-Pzc(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号760)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号763)、
Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号764)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号765)、
Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号766)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号767)、
Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号768)、
Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号769)、
Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号770)、
Ac-D-Tyr-Orn-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号771)、
Ac-D-Tyr-Thr-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号772)、
Ac-D-Tyr-His(3Me)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号773)、
Ac-D-Tyr-DL-Ala(Pip)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号774)、
Ac-D-Tyr-Tyr(PO3H2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号775)、
Glycoloyl-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号776)
Ac-D-Tyr-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号777)、
Ac-D-Tyr-Pro(4NH2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号780)、
Ac-D-Tyr-Hyp(Bzl)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号781)、
Ac-D-Tyr-D-NMePhe-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号782)、
Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号783)、
Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号784)、
Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号785)、
Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号786)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号787)、
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号788)、
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号789)、
Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号790)、
Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号791)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-D-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号794)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg-Trp-NH2 (化合物番号797)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号800)、
4-[Bis-(2-Pyridylmethyl)aminomethyl]benzoyl-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化
合物番号801)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-NMeSer-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号809)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Hyp-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号810)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Gly-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号813)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Ala-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号814)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-D-Ala-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号815)、
Ac-D-Tyr-Hyp-His-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号816)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Gln-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号843)、
Ac-D-Tyr-Hyp-D-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号844)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Cit-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号845)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-D-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号846)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号856)、
4-Ureidobenzoyl-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号860)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Arg-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号861)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Gly-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号862)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Dap-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号863)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Dab-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号864)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-αMePhe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号868)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(2Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号870)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(3Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号872)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号874)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-threo-Ser(3Phenyl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号8
77)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-erythro-Ser(3Phenyl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番
号882)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Nva-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号886)、
Ac-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号887)、
3-(p-Hydroxyphenyl)propionyl-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物
番号888)、
pGlu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号889)、
Ac-D-Tyr-cisHyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号896)、
Ac-D-Tyr-Pro(4F)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号897)、
Ac-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号899)
またはこれらの塩も、リウマチ性疾患(例、慢性関節リウマチ、変形関節症、痛風など)
などの予防・治療剤などとして有用である。リウマチ性疾患に有用であることは、前述の
公知の方法にて試験することができる。
また、自閉症、免疫賦活剤(胸腺の再生、胸腺の再増殖、T細胞の発育増強)、糖尿病
神経障害、糖尿病腎症、糖尿病網膜症、動脈硬化、血栓性疾患または脂肪毒性の予防・治
療剤、
高脂血症、2型糖尿病、高血圧、糖尿病神経障害、糖尿病腎症、糖尿病網膜症の予防・治
療剤、抗不安剤、抗ストレス剤、抗不眠剤、抗躁うつ剤、高血圧症(例、本態性高血圧症
、腎性高血圧症、食塩感受性高血圧症など)、狭心症(例、安定狭心症、不安定狭心症な
ど)、心筋梗塞、脳血管障害(例、無症候性脳血管障害、一過性脳虚血発作、脳卒中、脳
血管性痴呆、高血圧性脳症、脳梗塞など)、静脈機能不全、閉塞性末梢循環障害、レイノ
ー病、アテローム性を含む動脈硬化症(例、動脈瘤、冠動脈硬化症、脳動脈硬化症、末梢
動脈硬化症など)、インターベンション(例、経皮的冠動脈形成術、ステント留置、冠注
血栓溶解療法など)後の血管肥厚または閉塞および臓器障害、門脈圧亢進症、呼吸器疾患
(例、喘息、肺高血圧症など)の予防・治療剤、耐糖能不全[IGT(Impaired Glucos
e Tolerance)]の予防・治療剤、インスリン分泌促進剤、耐糖能不全から糖尿病への移
行抑制剤、
糖尿病性合併症[例、神経障害、腎症、網膜症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病
性高浸透圧昏睡、感染症(例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織
感染症、下肢感染症)、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行
障害]、骨粗鬆症、悪液質(例、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患
性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質または後天性免疫不全症候群による悪液
質)、脂肪肝、多嚢胞性卵巣症候群、腎臓疾患(例、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎
、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓疾患)、筋ジストロフ
ィー、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害(例、脳梗塞、脳卒中)、アルツハイマー病、パー
キンソン病、痴呆症、インスリン抵抗性症候群、シンドロームX、メタボリックシンドロ
ーム、高インスリン血症、高インスリン血症における知覚障害、腫瘍(例、白血病、皮膚
癌)、過敏性腸症候群、急性または慢性下痢、炎症性疾患(例、変形性脊椎炎、変形性関
節炎、腰痛、痛風、手術または外傷後の炎症、腫脹、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎(
非アルコール性脂肪性肝炎を含む)、肺炎、腸炎、炎症性腸疾患(炎症性大腸疾患を含む
)、潰瘍性大腸炎、胃粘膜損傷(アスピリンにより引き起こされた胃粘膜損傷を含む))
、小腸粘膜損傷、吸収不良、精巣機能障害、内臓肥満症候群などの予防・治療剤、
内臓脂肪の減少、内臓脂肪蓄積の抑制、糖代謝改善、脂質代謝改善、酸化LDL産生抑
制、リポタンパク代謝改善、冠動脈代謝改善、心血管合併症の予防または治療、心不全合
併症の予防または治療、血中レムナント低下、無排卵症の予防または治療、多毛症の予防
または治療、高アンドロゲン血症の予防または治療、膵(β細胞)機能改善剤、膵(β細
胞)再生剤、膵(β細胞)再生促進剤、食欲調節剤などとしても有用である。
これらの化合物は、該化合物以外の薬物と併用して使用することができる。
これらの化合物と併用し得る薬物(以下、併用薬物と略記する場合がある)としては、
本発明の化合物と併用し得る薬物として後述する薬物を同様に用いることができる。
例えば、癌治療のための化学療法剤、ホルモン療法剤、免疫療法剤、細胞増殖因子なら
びにその受容体の作用を阻害する薬剤等の薬剤(以下、併用薬剤と略記する)と組み合わ
せて用いることができ、該「化学療法剤」としては、例えばアルキル化剤、代謝拮抗剤、
抗癌性抗生物質、植物由来抗癌剤などが挙げられる。具体的には、前述の薬物が挙げられ
る。
さらに、本発明の化合物は、天然型メタスチン、例えばメタスチン54(1−54)や
メタスチン10(45−54)に比べて、優れた血中安定性および溶解性、溶液安定性を
有している。
本発明のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグやメタスチン自体ま
たはメタスチンをコードするDNAなどは、性腺刺激ホルモン(例、FSH、LHなど)分泌
抑制剤または性ホルモン〔例、アンドロゲン(例、テストステロン、アンドロステンジオ
ンなど)、エストロゲン(例、エストラジオール、エストロンなど)、プロゲステロンな
ど〕分泌抑制剤;などとして有用である。特に、性腺刺激ホルモンまたは性ホルモンのダ
ウン・レギュレーション(ここで、性腺刺激ホルモンまたは性ホルモンのダウン・レギュ
レーションとは、例えば、LHRHのパルス消失あるいはLHRHの枯渇などであってもよい)あ
るいは配列番号:9で示されるアミノ酸配列からなるヒトOT7T175(メタスチン受
容体)蛋白質のダウン・レギュレーションを介して、性腺刺激ホルモンおよび/または性
ホルモンの分泌を抑制するのに有用であり、とりわけ、ホルモン依存性癌(例、前立腺癌
、乳癌など;なかでも、ホルモン感受性前立腺癌、ホルモン感受性乳癌など)の予防・治
療剤、子宮内膜症の予防・治療剤;卵胞成熟阻害剤;性周期停止剤;子宮筋腫治療剤;思
春期早発症治療剤;避妊薬として有用であるが、本発明のメタスチン誘導体またはその塩
あるいはそのプロドラッグやメタスチン自体またはメタスチンをコードするDNAなどが
、通常のアゴニスト活性を有する場合には、薬効を発揮させたい部位または組織において
、必要量以上存在させる目的で、性腺刺激ホルモンまたは性ホルモンの分泌が抑制される
のに十分な有効量を投与する(即ち、癌転移抑制活性、癌増殖抑制活性等;あるいは性腺
刺激ホルモン分泌促進剤、性ホルモン分泌促進作用等;を発揮する通常の有効量を越える
過剰量を投与する)ことにより、性腺刺激ホルモン分泌抑制作用または性ホルモン分泌抑
制作用が発揮される。その具体的な手段としては、通常の有効量を持続投与または連続投
与(単回投与で薬効成分を徐放させる投与方法も含む)すること;などが挙げられる。ま
た、本発明のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグなどが、必要量以
上に十分なアゴニスト活性(スーパーアゴニスト活性)を有する場合には、薬効を発揮さ
せたい部位または組織において、必要量以上の活性を持続させることが可能となり、通常
の有効量の投与であっても、性腺刺激ホルモンまたは性ホルモンの分泌が抑制されるのに
十分であり、性腺刺激ホルモン分泌抑制作用または性ホルモン分泌抑制作用が発揮される

すなわち、本発明のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグやメタス
チン自体またはメタスチンをコードするDNAなどを、性腺刺激ホルモンまたは性ホルモ
ンの分泌が抑制されるのに十分な有効量を投与することにより、薬効を発揮させたい部位
または組織において、必要量以上存在させるまたは必要量以上の活性を持続させることが
可能となり、性腺刺激ホルモン分泌抑制作用または性ホルモン分泌抑制作用を発揮させる
ことが可能となる。
【0065】
本発明の化合物を含有してなる医薬は、毒性が低く、医薬製剤の製造法で一般的に用い
られている自体公知の手段に従って、本発明の化合物をそのままあるいは薬理学的に許容
される担体と混合して、例えば、錠剤(糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む)、散剤
、顆粒剤、カプセル剤、(ソフトカプセルを含む)、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等の医
薬製剤として、経口的または非経口的(例、局所、直腸、静脈投与等)に安全に投与する
ことができる。
本発明の化合物の本発明製剤中の含有量は、製剤全体の約0.01ないし約100重量
%である。
本発明の化合物の投与量は、投与対象、対象臓器、症状、投与方法などにより差異はあ
るが、経口投与の場合、一般的に、癌患者(体重60kgとして)に対して、一日につき
約0.01〜100mg、好ましくは約0.1〜50mg、より好ましくは約0.1〜2
0mgである。非経口的に投与する場合は、その1回投与量は投与対象、対象臓器、症状
、投与方法などによっても異なるが、例えば、注射剤の形では通常、癌患者(体重60k
gとして)に対して、一日につき約0.001〜30mg程度、好ましくは約0.01〜
20mg程度、より好ましくは約0.01〜10mg程度を静脈注射により投与するのが
好都合である。他の動物の場合も、体重60kg当たりに換算した量を投与することがで
きる。
【0066】
本発明の医薬の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材
として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば固形製剤における賦形剤
、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、
等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化
剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。 賦
形剤としては、例えば乳糖、白糖、D−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶
セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグ
ネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、例えば結晶セルロース、白糖、D−マンニトール、デキストリン、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリ
ドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、L−ヒドロキシプロピルセ
ルロース等が挙げられる。
溶剤としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、
ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D−マ
ンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、ト
リエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム
、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム
、モノステアリン酸グリセリン、等の界面活性剤;例えばポリビニルアルコール、ポリビ
ニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキ
シメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の
親水性高分子等が挙げられる。
等張化剤としては、例えばブドウ糖、D−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン
、D−マンニトール等が挙げられる。
緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げら
れる。
無痛化剤としては、例えばベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、例えばパラヒドロキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベン
ジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げら
れる。
【0067】
さらに、本発明の化合物は、本発明の化合物以外の薬物と併用して使用することができ
る。
本発明の化合物と併用し得る薬物(以下、併用薬物と略記する場合がある)としては、
例えば、癌治療のための化学療法剤、ホルモン療法剤、免疫療法剤、細胞増殖因子ならび
にその受容体の作用を阻害する薬剤等の薬剤(以下、併用薬剤と略記する)と組み合わせ
て用いることができる。
該「化学療法剤」としては、例えばアルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物
由来抗癌剤などが挙げられる。
「アルキル化剤」としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェン
マスタード−N−オキシド、クロラムブチル、シクロフォスファミド、イホスファミド、
チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、
ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチ
ンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、
ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラ
チン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フ
ォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスル
ファン、トロフォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、カルボコン、アドゼレシン、
システムスチン、ビゼレシンなどが挙げられる。
「代謝拮抗剤」としては、例えば、メルカプトプリン、6−メルカプトプリンリボシド
、チオイノシン、メトトレキサート、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォス
ファート、塩酸アンシタビン、5−FU系薬剤(例、フルオロウラシル、テガフール、U
FT、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフールなど)、アミノプ
テリン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フォリネイトカルシウム、レ
ボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、エミテフール、フルダラビン、ゲムシタビン
、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミトグ
アゾン、チアゾフリン、アンバムスチンなどが挙げられる。
「抗癌性抗生物質」としては、例えば、アクチノマイシンD、アクチノマイシンC、マ
イトマイシンC、クロモマイシンA3、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸
ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸
ピラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルチノスタチン、ミスラマイシン、ザルコマイ
シン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダ
ルビシンなどが挙げられる。
「植物由来抗癌剤」としては、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラ
スチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、ドセタク
セル、ビノレルビンなどが挙げられる。
該「ホルモン療法剤」としては、例えば、ホスフェストロール、ジエチルスチルベスト
ロール、クロロトリアニセリン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、
酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、アリルエストレノール、ゲストリ
ノン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキフェン、レボルメロキシフェン、抗
エストロゲン(例、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェンなど)、ピル製剤、
メピチオスタン、テストロラクトン、アミノグルテチイミド、LH−RHアゴニスト(例
、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリンなど)、ドロロキシフェン、エピチオ
スタノール、スルホン酸エチニルエストラジオール、アロマターゼ阻害薬(例、塩酸ファ
ドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメ
スタンなど)、抗アンドロゲン(例、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミドなど)、5
α-レダクターゼ阻害薬(例、フィナステリド、エプリステリドなど)、副腎皮質ホルモ
ン系薬剤(例、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロンなど
)、アンドロゲン合成阻害薬(例、アビラテロンなど)、レチノイドおよびレチノイドの
代謝を遅らせる薬剤(例、リアロゾールなど)、ERダウンレギュレーター(例、フルベ
ストラント(ファスロデックス(登録商標))など)などが挙げられ、なかでもLH−R
Hアゴニスト(例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリンなど)が好ましい。
該「免疫療法剤(BRM)」としては、例えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィ
ラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファー
ジコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシン、
BCGワクチン、コリネバクテリウムパルブム、レバミゾール、ポリサッカライドK、プ
ロコダゾールなどが挙げられる。
該「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」における「細胞増殖因子
」としては、細胞の増殖を促進する物質であればどのようなものでもよく、通常、分子量
が20,000以下のペプチドで、受容体との結合により低濃度で作用が発揮される因子
が用いられ、具体的には、(1)EGF(epidermal growth fact
or)またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、EGF、ハレグリン等〕、(
2)インシュリンまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、インシュリン、I
GF(insulin−like growth factor)−1、IGF−2等〕
、(3)FGF(fibroblast growth factor)またはそれと実
質的に同一の活性を有する物質〔例、酸性FGF、塩基性FGF、KGF(kerati
nocyte growth factor)、FGF−10等〕、(4)その他の細胞
増殖因子〔例、CSF(colony stimulating factor)、EP
O(erythropoietin)、IL−2(interleukin−2)、NG
F(nerve growth factor)、PDGF(platelet−der
ived growth factor)、TGFβ(transforming gr
owth factor β)、HGF(hepatocyte growth fac
tor)、VEGF(vascular endothelial growth fa
ctor)等〕等が挙げられる。
該「細胞増殖因子の受容体」としては、前記の細胞増殖因子と結合能を有する受容体で
あればいかなるものであってもよく、具体的には、EGF受容体、ハレグリン受容体(H
ER2)、インシュリン受容体、IGF受容体、FGF受容体−1またはFGF受容体−
2等が挙げられる。
該「細胞増殖因子の作用を阻害する薬剤」としては、HER2抗体(トラスツズマブ(
ハーセプチン(商標))等)、メシル酸イマチニブ、ZD1839またはEGFR抗体(
セツキシマブ(エルビタックス(Erbitux)(商標))等)、VEGFに対する抗体(例、
ベバシツマブ(アバスチン(Avastin)(商標)))、VEGFR抗体、VEGFR阻害
剤、EGFR阻害剤(エルロチニブ(タルセバ(Tarceva)(商標))、ゲフィチニブ(
イレッサ(商標))等)が挙げられる。
さらに、前記の薬剤の他に、L−アスパラギナーゼ、アセグラトン、塩酸プロカルバジ
ン、プロトポルフィリン・コバルト錯塩、水銀ヘマトポルフィリン・ナトリウム、トポイ
ソメラーゼI阻害薬(例、イリノテカン、トポテカン等)、トポイソメラーゼII阻害薬
(例えば、ソブゾキサン等)、分化誘導剤(例、レチノイド、ビタミンD類等)、血管新
生阻害薬(例、サリドマイド、SU11248等)、α−ブロッカー(例、塩酸タムスロシン、
ナフトピジル、ウラピジル、アルフゾシン、テラゾシン、プラゾシン、シロドシン等)、
セリン・スレオニンキナーゼ阻害薬、エンドセリン受容体拮抗薬(例、アトラセンタン等
)、プロテアゾーム阻害薬(例、ボルテゾミブ等)、Hsp90阻害薬(例、17-AAG等)、スピ
ロノラクトン、ミノキシジル、11α―ヒドロキシプロゲステロン、骨吸収阻害・転移抑制
薬(例、ゾレドロン酸、アレンドロン酸、パミドロン酸、エチドロン酸、イバンドロン酸
、クロドロン酸)等も用いることができる。
【0068】
本発明の化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、
(1)本発明の化合物または併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減
することができる、
(2)患者の症状(軽症、重症など)に応じて、本発明の化合物と併用する薬物を選択す
ることができる、
(3)本発明の化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を長
く設定することができる、
(4)本発明の化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持
続を図ることができる、
(5)本発明の化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、などの
優れた効果を得ることができる。
また、本発明の化合物は、投薬直後からテストステロン値を去勢レベルにまで低下でき
るので、LH−RHアゴニスト(例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリンな
ど;好ましくは、リュープロレリン)などの併用薬物と本発明の化合物とを組み合わせて
用いた場合、本発明の化合物の投薬直後からテストステロン値を去勢レベルにまで低下す
ることができる。また、LH−RHアゴニスト(例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュ
ープロレリンなど;好ましくは、リュープロレリン)などの併用薬物と本発明の化合物と
を組み合わせることにより、ホルモン依存性の時期をより長期間にわたって維持できるの
で、より有利に用いることができる。
以下、本発明の化合物と併用薬物を併用して使用することを「本発明の併用剤」と称す
る。
本発明の併用剤の使用に際しては、本発明の化合物と併用薬物の投与時期は限定されず
、本発明の化合物またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを、投与対象
に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は
、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わ
せ等により適宜選択することができる。
本発明の併用剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬物
とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、(1)本発明の
化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、(2)本発明の化合
物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種2種の製剤の投与の製剤の同一投与経路
での同時投与、(3)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製
剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、(4)本発明の化合物と併用薬物とを別々
に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、(5)本発明の化合物
と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおい
ての投与(例えば、本発明の化合物;併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投
与)などが挙げられる。
【0069】
本発明の併用剤は、毒性が低く、例えば、本発明の化合物または(および)上記併用薬
物を自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば
錠剤(糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む)、散剤、顆粒剤、カプセル剤、(ソフト
カプセルを含む)、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等として、経口的または非経口的(例、
局所、直腸、静脈投与等)に安全に投与することができる。注射剤は、静脈内、筋肉内、
皮下または臓器内投与あるいは直接病巣に投与することができる。
本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素
材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質があげられ、例えば固形製剤における賦形
剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤
、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤等があげられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸
化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。
【0070】
賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、D−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、
結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク
、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、例えば結晶セルロース、白糖、D−マンニトール、デキストリン、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリ
ドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、L−ヒドロキシプロピルセ
ルロース等が挙げられる。
溶剤としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、
ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D−マ
ンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、ト
リエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム
、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム
、モノステアリン酸グリセリン、等の界面活性剤;例えばポリビニルアルコール、ポリビ
ニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキ
シメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の
親水性高分子等が挙げられる。
等張化剤としては、例えばブドウ糖、 D−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリ
ン、D−マンニトール等が挙げられる。
緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げら
れる。
無痛化剤としては、例えばベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジル
アルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げら
れる。
【0071】
本発明の併用剤における本発明の化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルー
ト、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明の化合物の含有量は、製剤の形態によって相違
するが、通常製剤全体に対して約0.01〜100重量%、好ましくは約0.1〜50重
量%、さらに好ましくは約0.5〜20重量%程度である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製
剤全体に対して約0.01〜100重量%、好ましくは約0.1〜50重量%、さらに好
ましくは約0.5〜20重量%程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、
通常製剤全体に対して約1〜99.99重量%、好ましくは約10〜90重量%程度であ
る。
また、本発明の化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量
でよい。
【0072】
これらの製剤は、製剤工程において通常一般に用いられる自体公知の方法により製造す
ることができる。
例えば、本発明の化合物または併用薬物は、分散剤(例、ツイーン(Tween)80(ア
トラスパウダー社製、米国)、HCO 60(日光ケミカルズ製)、ポリエチレングリコール、
カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、デキストリンなど)、安定化剤(例、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等)
、界面活性剤(例、ポリソルベート80、マクロゴール等)、可溶剤(例、グリセリン、
エタノール等)、緩衝剤(例、リン酸及びそのアルカリ金属塩、クエン酸及びそのアルカ
リ金属塩等)、等張化剤(例、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、ソルビト
ール、ブドウ糖等)、pH調節剤(例、塩酸、水酸化ナトリウム等)、保存剤(例、パラ
オキシ安息香酸エチル、安息香酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコ
ール等)、溶解剤(例、濃グリセリン、メグルミン等)、溶解補助剤(例、プロピレング
リコール、白糖等)、無痛化剤(例、ブドウ糖、ベンジルアルコール等)などと共に水性
注射剤に、あるいはオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油などの植物油、プロピレング
リコールなどの溶解補助剤に溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤に成形し、注射剤と
することができる。
【0073】
経口投与用製剤とするには、自体公知の方法に従い、本発明の化合物または併用薬物を
例えば、賦形剤(例、乳糖、白糖、デンプンなど)、崩壊剤(例、デンプン、炭酸カルシ
ウムなど)、結合剤(例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリ
ビニールピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースなど)または滑沢剤(例、タルク、
ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール 6000など)などを添加して圧
縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体
公知の方法でコーティングすることにより経口投与製剤とすることができる。そのコーテ
ィング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、
ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリ
コール、ツイーン 80、プルロニック F68、セルロースアセテートフタレート、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテート
サクシネート、オイドラギット(ローム社製、ドイツ,メタアクリル酸・アクリル酸共重
合)および色素(例、ベンガラ,二酸化チタン等)などが用いられる。経口投与用製剤は
速放性製剤、徐放性製剤のいずれであってもよい。
例えば、坐剤とするには、自体公知の方法に従い、本発明の化合物または併用薬物を油
性または水性の固状、半固状あるいは液状の坐剤とすることができる。上記組成物に用い
る油性基剤としては、例えば、高級脂肪酸のグリセリド〔例、カカオ脂、ウイテプゾル類
(ダイナマイトノーベル社製,ドイツ)など〕、中級脂肪酸〔例、ミグリオール類(ダイ
ナマイトノーベル社製,ドイツ)など〕、あるいは植物油(例、ゴマ油、大豆油、綿実油
など)などが挙げられる。また、水性基剤としては、例えばポリエチレングリコール類、
プロピレングリコール、水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム類、セルロース誘導体、
ビニール重合体、アクリル酸重合体などが挙げられる。
上記徐放性製剤としては、徐放性マイクロカプセル剤などが挙げられる。
徐放型マイクロカプセルとするには、自体公知の方法を採用できるが、例えば、下記〔
2〕に示す徐放性製剤に成型して投与するのが好ましい。
本発明の化合物は、固形製剤(例、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤)などの経口投与
用製剤に成型するか、坐剤などの直腸投与用製剤に成型するのが好ましい。特に経口投与
用製剤が好ましい。
併用薬物は、薬物の種類に応じて上記した剤形とすることができる。
【0074】
以下に、〔1〕本発明の化合物または併用薬物の注射剤およびその調製、〔2〕本発明
の化合物または併用薬物の徐放性製剤または速放性製剤およびその調製、〔3〕本発明の
化合物または併用薬物の舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤およびその調製について
具体的に示す。
〔1〕注射剤およびその調製
本発明の化合物または併用薬物を水に溶解してなる注射剤が好ましい。該注射剤には安
息香酸塩または/およびサリチル酸塩を含有させてもよい。
該注射剤は、本発明の化合物または併用薬物と所望により安息香酸塩または/およびサ
リチル酸塩の双方を水に溶解することにより得られる。
上記安息香酸、サリチル酸の塩としては、例えばナトリウム,カリウムなどのアルカリ
金属塩、カルシウム,マグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、メグル
ミン塩、その他トロメタモールなどの有機酸塩などが挙げられる。
注射剤中の本発明の化合物または併用薬物の濃度は0.05〜50w/v%、好ましく
は0.3〜20w/v%程度である。また安息香酸塩または/およびサリチル酸塩の濃度
は0.5〜50w/v%、好ましくは3〜20w/v%が好ましい。
【0075】
また、本剤には一般に注射剤に使用される添加剤、例えば安定化剤(アスコルビン酸、
ピロ亜硫酸ナトリウム等)、界面活性剤(ポリソルベート80、マクロゴール等)、可溶
剤(グリセリン、エタノール等)、緩衝剤(リン酸及びそのアルカリ金属塩、クエン酸及
びそのアルカリ金属塩等)、等張化剤(塩化ナトリウム、塩化カリウム等)、分散剤(ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリン)、pH調節剤(塩酸、水酸化ナトリ
ウム等)、保存剤(パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸等)、溶解剤(濃グリセリン、
メグルミン等)、溶解補助剤(プロピレングリコール、白糖等)、無痛化剤(ブドウ糖、
ベンジルアルコール等)などを適宜配合することができる。これらの添加剤は一般に注射
剤に通常用いられる割合で配合される。
注射剤はpH調節剤の添加により2〜12好ましくは2.5〜8.0に調整するのがよい

注射剤は本発明の化合物または併用薬物と所望により安息香酸塩または/およびサリチ
ル酸塩の双方を、また必要により上記添加剤を水に溶解することにより得られる。これら
の溶解はどのような順序で行ってもよく、従来の注射剤の製法と同様に適宜行うことがで
きる。
注射用水溶液は加温するのがよく、また通常の注射剤と同様にたとえば濾過滅菌,高圧
加熱滅菌などを行うことにより注射剤として供することができる。
注射用水溶液は、例えば100℃〜121℃の条件で5分〜30分高圧加熱滅菌するの
がよい。
さらに多回分割投与製剤として使用できるように、溶液の抗菌性を付与した製剤として
もよい。
【0076】
〔2〕徐放性製剤または速放性製剤およびその調製
本発明の化合物または併用薬物を含んでなる核を所望により水不溶性物質や膨潤性ポリ
マーなどの被膜剤で被覆してなる徐放性製剤が好ましい。例えば、1日1回投与型の経口
投与用徐放性製剤が好ましい。
被膜剤に用いられる水不溶性物質としては、例えばエチルセルロース、ブチルセルロー
スなどのセルロースエーテル類、セルロースアセテート、セルロースプロピオネートなど
のセルロースエステル類、ポリビニルアセテート、ポリビニルブチレートなどのポリビニ
ルエステル類、アクリル酸/メタクリル酸共重合体、メチルメタクリレート共重合体、エ
トキシエチルメタクリレート/シンナモエチルメタクリレート/アミノアルキルメタクリ
レート共重合体、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、メタクリル酸アルキルアミド共重
合体、ポリ(メタクリル酸メチル)、ポリメタクリレート、ポリメタクリルアミド、アミ
ノアルキルメタクリレート共重合体、ポリ(メタクリル酸アンヒドリド)、グリシジルメ
タクリレート共重合体、とりわけオイドラギットRS−100,RL−100,RS−3
0D,RL−30D,RL−PO,RS−PO(アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチ
ル・メタアクリル酸塩化トリメチル・アンモニウムエチル共重合体)、オイドラギットN
E−30D(メタアクリル酸メチル・アクリル酸エチル共重合体)などのオイドラギット
類(ローム・ファーマ社)などのアクリル酸系ポリマー、硬化ヒマシ油(例、ラブリーワ
ックス(フロイント産業)など)などの硬化油、カルナバワックス、脂肪酸グリセリンエ
ステル、パラフィンなどのワックス類、ポリグリセリン脂肪酸エステル等が挙げられる。
膨潤性ポリマーとしては、酸性の解離基を有し、pH依存性の膨潤を示すポリマーが好
ましく、胃内のような酸性領域では膨潤が少なく、小腸や大腸などの中性領域で膨潤が大
きくなる酸性の解離基を有するポリマーが好ましい。
このような酸性の解離基を有し pH依存性の膨潤を示すポリマーとしては、例えばカー
ボマー(Carbomer)934P、940、941、974P、980、1342等、ポリカ
ーボフィル(polycarbophil)、カルシウムポリカボーフィル(carcium polycarbophil)
(前記はいずれもBFグツドリッチ社製)、ハイビスワコー103、104、105、3
04(いずれも和光純薬(株)製)などの架橋型ポリアクリル酸重合体が挙げられる。
【0077】
徐放性製剤に用いられる被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよい。
該親水性物質としては、例えばプルラン、デキストリン、アルギン酸アルカリ金属塩な
どの硫酸基を有していてもよい多糖類、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのヒドロキシアルキ
ル基またはカルボキシアルキル基を有する多糖類、メチルセルロース、ポリビニルピロリ
ドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。
徐放性製剤の被膜剤における水不溶性物質の含有率は約30〜約90%(w/w)、好ま
しくは約35〜約80%(w/w)、さらに好ましくは約40〜75%(w/w)、膨潤性ポリ
マーの含有率は約3〜約30%(w/w)、好ましくは約3〜約15%(w/w)である。被膜剤
は親水性物質をさらに含んでいてもよく、その場合被膜剤における親水性物質の含有率は
約50%(w/w)以下、好ましくは約5〜約40%(w/w)、さらに好ましくは約5〜約35
%(w/w)である。ここで上記%(w/w)は被膜剤液から溶媒(例、水、メタノール、エタ
ノール等の低級アルコール等)を除いた被膜剤組成物に対する重量%を示す。
【0078】
徐放性製剤は、以下に例示するように薬物を含む核を調製し、次いで得られた核を、水
不溶性物質や膨潤性ポリマーなどを加熱溶解あるいは溶媒に溶解または分散させた被膜剤
液で被覆することにより製造される。
I.薬剤を含む核の調製。
被膜剤で被覆される薬物を含む核(以下、単に核と称することがある)の形態は特に制
限されないが、好ましくは顆粒あるいは細粒などの粒子状に形成される。
核が顆粒または細粒の場合、その平均粒子径は、好ましくは約150〜2,000μm
、さらに好ましくは約500〜約1,400μmである。
核の調製は通常の製造方法で実施することができる。例えば、薬物に適当な賦形剤、結
合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定化剤等を混合し、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法などに
より調製する。
核の薬物含量は、約0.5〜約95%(w/w)、好ましくは約5.0〜約80%(w/w)、
さらに好ましくは約30〜約70%(w/w)である。
核に含まれる賦形剤としては、例えば白糖、乳糖、マンニトール、グルコースなどの糖
類、澱粉、結晶セルロース、リン酸カルシウム、コーンスターチなどが用いられる。中で
も、結晶セルロース、コーンスターチが好ましい。
結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ
エチレングリコール、ポリビニルピロリドン、プルロニックF68、アラビアゴム、ゼラ
チン、澱粉などが用いられる。崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロースカル
シウム(ECG505)、クロスカルメロースナトリウム(Ac-Di-Sol)、架橋型ポリビニルピロリ
ドン(クロスポビドン)、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L-HPC)などが用い
られる。中でも、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、低置換度ヒド
ロキシプロピルセルロースが好ましい。滑沢剤、凝集防止剤としては例えばタルク、ステ
アリン酸マグネシウムおよびその無機塩、また潤滑剤としてポリエチレングリコールなど
が用いられる。安定化剤としては酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸な
どの酸が用いられる。
【0079】
核は上記製造法以外にも、例えば核の中心となる不活性担体粒子上に水、低級アルコー
ル(例、メタノール、エタノールなど)等の適当な溶媒に溶解した結合剤をスプレーしな
がら、薬物あるいはこれと賦形剤、滑沢剤などとの混合物を少量づつ添加して行なう転動
造粒法、パンコーティング法、流動層コーティング法や溶融造粒法によっても調製するこ
とができる。不活性担体粒子としては、例えば白糖、乳糖、澱粉、結晶セルロース、ワッ
クス類で製造されたものが使用でき、その平均粒子径は約100μm〜約1,500μm
であるものが好ましい。
核に含まれる薬物と被膜剤とを分離するために、防護剤で核の表面を被覆してもよい。
防護剤としては、例えば前記親水性物質や、水不溶性物質等が用いられる。防護剤は、好
ましくはポリエチレングリコールやヒドロキシアルキル基またはカルボキシアルキル基を
有する多糖類、より好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルセルロースが用いられる。該防護剤には安定化剤として酒石酸、クエン酸、コハク酸、
フマル酸、マレイン酸等の酸や、タルクなどの滑沢剤を含んでいてもよい。防護剤を用い
る場合、その被覆量は核に対して約1〜約15%(w/w)、好ましくは約1〜約10%(w
/w)、さらに好ましくは約2〜約8%(w/w)である。
防護剤は通常のコーティング法により被覆することができ、具体的には、防護剤を例え
ば流動層コーティング法、パンコーティング法等により核にスプレーコーティングするこ
とで被覆することができる。
【0080】
II.核の被膜剤による被覆
前記Iで得られた核を、前記水不溶性物質及び pH依存性の膨潤性ポリマー、および親
水性物質を加熱溶解あるいは溶媒に溶解または分散させた被膜剤液により被覆することに
より徐放性製剤が製造される。
核の被膜剤液による被覆方法として、例えば噴霧コーティングする方法などが挙げられ
る。
被膜剤液中の水不溶性物質、膨潤性ポリマーまたは親水性物質の組成比は、被膜中の各
成分の含有率がそれぞれ前記含有率となるように適宜選ばれる。
被膜剤の被覆量は、核(防護剤の被覆量を含まない)に対して約1〜約90%(w/w)
、好ましくは約5〜約50%(w/w)、さらに好ましくは約5〜35%(w/w)である。
被膜剤液の溶媒としては水または有機溶媒を単独であるいは両者の混液を用いることが
できる。混液を用いる際の水と有機溶媒との混合比(水/有機溶媒:重量比)は、1〜1
00%の範囲で変化させることができ、好ましくは1〜約30%である。該有機溶媒とし
ては、水不溶性物質を溶解するものであれば特に限定されないが、例えばメチルアルコー
ル、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、n-ブチルアルコール等の低級アルコー
ル、アセトンなどの低級アルカノン、アセトニトリル、クロロホルム、メチレンクロライ
ドなどが用いられる。このうち低級アルコールが好ましく、エチルアルコール、イソプロ
ピルアルコールが特に好ましい。水及び水と有機溶媒との混液が被膜剤の溶媒として好ま
しく用いられる。この時、必要であれば被膜剤液中に被膜剤液安定化のために酒石酸、ク
エン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸などの酸を加えてもよい。
噴霧コーティングにより被覆する場合の操作は通常のコーティング法により実施するこ
とができ、具体的には、被膜剤液を例えば流動層コーティング法、パンコーティング法等
により核にスプレーコーティングすることで実施することができる。この時必要であれば
、タルク、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、軽質無水
ケイ酸などを滑沢剤として、グリセリン脂肪酸エステル、硬化ヒマシ油、クエン酸トリエ
チル、セチルアルコール、ステアリルアルコールなどを可塑剤として添加してもよい。
被膜剤による被膜後、必要に応じてタルクなどの帯電防止剤を混合してもよい。
【0081】
速放性製剤は、液状(溶液、懸濁液、乳化物など)であっても固形状(粒子状、丸剤、
錠剤など)であってもよい。経口投与剤、注射剤など非経口投与剤が用いられるが、経口
投与剤が好ましい。
速放性製剤は、通常、活性成分である薬物に加えて、製剤分野で慣用される担体、添加
剤や賦形剤(以下、賦形剤と略称することがある)を含んでいてもよい。用いられる製剤
賦形剤は、製剤賦形剤として常用される賦形剤であれば特に限定されない。例えば経口固
形製剤用の賦形剤としては、乳糖、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース(旭化成
(株)製、アビセルPH101など)、粉糖、グラニュウ糖、マンニトール、軽質無水ケ
イ酸、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、L−システインなどが挙げられ、好ましくは
コーンスターチおよびマンニトールなどが挙げられる。これらの賦形剤は一種または二種
以上を組み合わせて使用できる。賦形剤の含有量は速放性製剤全量に対して、例えば約4
.5〜約99.4w/w%、好ましくは約20〜約98.5w/w%、さらに好ましくは約
30〜約97w/w%である。 速放性製剤における薬物の含量は、速放性製剤全量に対
して、約0.5〜約95%、好ましくは約1〜約60%の範囲から適宜選択することがで
きる。
速放性製剤が経口固型製剤の場合、通常上記成分に加えて、崩壊剤を含有する。このよ
うな崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム(五徳薬品製、EC
G−505)、クロスカルメロースナトリウム(例えば、旭化成(株)製、アクジゾル)
、クロスポビドン(例えば、BASF社製、コリドンCL)、低置換度ヒドロキシプロピ
ルセルロース(信越化学(株))、カルボキシメチルスターチ(松谷化学(株)、カルボ
キシメチルスターチナトリウム(木村産業製、エキスプロタブ)、部分α化デンプン(旭
化成(株)製、PCS)などが用いられ、例えば水と接触して吸水、膨潤、あるいは核を
構成している有効成分と賦形剤との間にチャネルを作るなどにより顆粒を崩壊させるもの
を用いることができる。これらの崩壊剤は、一種または二種以上を組み合わせて使用でき
る。崩壊剤の配合量は、用いる薬物の種類や配合量、放出性の製剤設計などにより適宜選
択されるが、速放性製剤全量に対して、例えば約0.05〜約30w/w%、好ましくは
約0.5〜約15w/w%である。
【0082】
速放性製剤が経口固型製剤である場合、経口固型製剤の場合には上記の組成に加えて、
所望により固型製剤において慣用の添加剤をさらに含んでいてもよい。このような添加剤
としては、例えば結合剤(例えば、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリンなど)、滑沢剤(例
えば、ポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウム、タルク、軽質無水ケイ酸(
例えば、アエロジル(日本アエロジル))、界面活性剤(例えば、アルキル硫酸ナトリウ
ムなどのアニオン系界面活性剤、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルおよびポリオキシエ
チレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体等の非イオン系界
面活性剤など)、着色剤(例えば、タール系色素、カラメル、ベンガラ、酸化チタン、リ
ボフラビン類)、必要ならば、橋味剤(例えば、甘味剤、香料など)、吸着剤、防腐剤、
湿潤剤、帯電防止剤などが用いられる。また、安定化剤として酒石酸、クエン酸、コハク
酸、フマル酸などの有機酸を加えてもよい。
上記結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコールおよび
ポリビニルピロリドンなどが好ましく用いられる。
速放性製剤は、通常の製剤の製造技術に基づき、前記各成分を混合し、必要により、さ
らに練合し、成型することにより調製することができる。上記混合は、一般に用いられる
方法、例えば、混合、練合などにより行われる。具体的には、例えば速放性製剤を粒子状
に形成する場合、前記徐放性製剤の核の調製法と同様の手法により、バーチカルグラニュ
レーター、万能練合機(畑鉄工所製)、流動層造粒機FD−5S(パウレック社製)等を
用いて混合しその後、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法などにより造粒することにより
調製することができる。
このようにして得られた速放性製剤と徐放性製剤とは、そのままあるいは適宜、製剤賦
形剤等と共に常法により別々に製剤化後、同時あるいは任意の投与間隔を挟んで組み合わ
せて投与する製剤としてもよく、また両者をそのままあるいは適宜、製剤賦形剤等と共に
一つの経口投与製剤(例、顆粒剤、細粒剤、錠剤、カプセル等)に製剤化してもよい。両
製剤を顆粒あるいは細粒に製して、同一のカプセル等に充填して経口投与用製剤としても
よい。
【0083】
〔3〕舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤およびその調製
舌下錠、バッカル製剤、口腔内速崩壊剤は錠剤などの固形製剤であってもよいし、口腔
粘膜貼付錠(フィルム)、口腔内崩壊フィルムであってもよい。
舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤としては、本発明の化合物または併用薬物と賦
形剤とを含有する製剤が好ましい。また、滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリ
マー、安定化剤などの補助剤を含有していてもよい。また、吸収を容易にし、生体内利用
率を高めるためにβ−シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリン誘導体(例、ヒ
ドロキシプロピル−β−シクロデキストリンなど)などを含有していてもよい。
上記賦形剤としては、乳糖、白糖、D−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽
質無水ケイ酸などが挙げられる。滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム、ステアリン
酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられ、特に、ステアリン酸マグネシウ
ムやコロイドシリカが好ましい。等張化剤としては塩化ナトリウム、グルコース、フルク
トース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、サッカロース、グリセリン、尿素な
どが挙げられ、特にマンニトールが好ましい。親水性担体としては結晶セルロース、エチ
ルセルロース、架橋性ポリビニルピロリドン、軽質無水珪酸、珪酸、リン酸二カルシウム
、炭酸カルシウムなどの膨潤性親水性担体が挙げられ、特に結晶セルロース(例、微結晶
セルロースなど)が好ましい。水分散性ポリマーとしてはガム(例、トラガカントガム、
アカシアガム、グアーガム)、アルギン酸塩(例、アルギン酸ナトリウム)、セルロース
誘導体(例、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、ゼラチ
ン、水溶性デンプン、ポリアクリル酸(例、カーボマー)、ポリメタクリル酸、ポリビニ
ルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリカーボフィル、ア
スコルビン酸パルミチン酸塩などが挙げられ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポ
リアクリル酸、アルギン酸塩、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロ
リドン、ポリエチレングリコールなどが好ましい。特にヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースが好ましい。安定化剤としては、システイン、チオソルビトール、酒石酸、クエン酸
、炭酸ナトリウム、アスコルビン酸、グリシン、亜硫酸ナトリウムなどが挙げられ、特に
、クエン酸やアスコルビン酸が好ましい。
【0084】
舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤は、本発明の化合物または併用薬物と賦形剤と
を自体公知の方法により混合することにより製造することができる。さらに、所望により
上記した滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤、着色剤、甘味剤
、防腐剤などの補助剤を混合してもよい。上記成分を同時に若しくは時間差をおいて混合
した後、加圧打錠成形することにより舌下錠、バッカル錠または口腔内速崩壊錠が得られ
る。適度な硬度を得るため、打錠成形の過程の前後において必要に応じ水やアルコールな
どの溶媒を用いて加湿・湿潤させ、成形後、乾燥させて製造してもよい。
粘膜貼付錠(フィルム)に成型する場合は、本発明の化合物または併用薬物および上記
した水分散性ポリマー(好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース)、賦形剤などを水などの溶媒に溶解させ、得られる溶液を流延させ
て(cast)フィルムとする。さらに、可塑剤、安定剤、酸化防止剤、保存剤、着色剤、緩衝
剤、甘味剤などの添加物を加えてもよい。フィルムに適度の弾性を与えるためポリエチレ
ングリコールやプロピレングリコールなどのグリコール類を含有させたり、口腔の粘膜ラ
イニングへのフィルムの接着を高めるため生物接着性ポリマー(例、ポリカルボフィル、
カルボポール)を含有させてもよい。流延は、非接着性表面に溶液を注ぎ、ドクターブレ
ードなどの塗布用具で均一な厚さ(好ましくは10〜1000ミクロン程度)にそれを広
げ、次いで溶液を乾燥してフィルムを形成することにより達成される。このように形成さ
れたフィルムは室温若しくは加温下乾燥させ、所望の表面積に切断すればよい。
【0085】
好ましい口腔内速崩壊剤としては、本発明の化合物または併用薬物と、本発明の化合物
または併用薬物とは不活性である水溶性若しくは水拡散性キャリヤーとの網状体からなる
固体状の急速拡散投与剤が挙げられる。該網状体は、本発明の化合物または併用薬物を適
当な溶媒に溶解した溶液とから構成されている固体状の該組成物から溶媒を昇華すること
によって得られる。
該口腔内速崩壊剤の組成物中には、本発明の化合物または併用薬物に加えて、マトリッ
クス形成剤と二次成分とを含んでいるのが好ましい。
該マトリックス形成剤としてはゼラチン類、デキストリン類ならびに大豆、小麦ならび
にオオバコ(psyllium)種子タンパクなどの動物性タンパク類若しくは植物性タンパク類;
アラビアゴム、ガーガム、寒天ならびにキサンタンなどのゴム質物質;多糖類;アルギン
酸類;カルボキシメチルセルロース類;カラゲナン類;デキストラン類;ペクチン類;ポ
リビニルピロリドンなどの合成ポリマー類;ゼラチン−アラビアゴムコンプレックスなど
から誘導される物質が含まれる。さらに、マンニトール、デキストロース、ラクトース、
ガラクトースならびにトレハロースなどの糖類;シクロデキストリンなどの環状糖類;リ
ン酸ナトリウム、塩化ナトリウムならびにケイ酸アルミニウムなどの無機塩類;グリシン
、L−アラニン、L−アスパラギン酸、L−グルタミン酸、L−ヒドロシキプロリン、L
−イソロイシン、L−ロイシンならびにL−フェニルアラニンなどの炭素原子数が2から
12までのアミノ酸などが含まれる。
マトリックス形成剤は、その1種若しくはそれ以上を、固形化の前に、溶液または懸濁
液中に導入することができる。かかるマトリックス形成剤は、界面活性剤に加えて存在し
ていてもよく、また界面活性剤が排除されて存在していてもよい。マトリックス形成剤は
そのマトリックスを形成することに加えて、本発明の化合物または併用薬物の拡散状態を
その溶液または懸濁液中に維持する助けをすることができる。
【0086】
保存剤、酸化防止剤、界面活性剤、増粘剤、着色剤、pH調整剤、香味料、甘味料若し
くは食味マスキング剤などの二次成分を組成物中に含有していてよい。適当な着色剤とし
ては、赤色、黒色ならびに黄色酸化鉄類およびエリス・アンド・エベラールド社のFD&
Cブルー2号ならびにFD&Cレッド40号などのFD&C染料が挙げられる。適当な香
味料には、ミント、ラスベリー、甘草、オレンジ、レモン、グレープフルーツ、カラメル
、バニラ、チェリーならびにグレープフレーバーおよびその組合せたものが含まれる。適
当なpH調整剤は、クエン酸、酒石酸、リン酸、塩酸およびマレイン酸が含まれる。適当
な甘味料としてはアスパルテーム、アセスルフェームKならびにタウマチンなどが含まれ
る。適当な食味マスキング剤としては、重炭酸ナトリウム、イオン交換樹脂、シクロデキ
ストリン包接化合物、吸着質物質ならびにマイクロカプセル化アポモルフィンが含まれる

製剤には通常約0.1〜約50重量%、好ましくは約0.1〜約30重量%の本発明の
化合物または併用薬物を含み、約1分〜約60分の間、好ましくは約1分〜約15分の間
、より好ましくは約2分〜約5分の間に(水に)本発明の化合物または併用薬物の90%
以上を溶解させることが可能な製剤(上記、舌下錠、バッカルなど)や、口腔内に入れら
れて1〜60秒以内に、好ましくは1〜30秒以内に、さらに好ましくは1〜10秒以内
に崩壊する口腔内速崩壊剤が好ましい。
【0087】
上記賦形剤の製剤全体に対する含有量は、約10〜約99重量%、好ましくは約30〜
約90重量%である。β−シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリン誘導体の製
剤全体に対する含有量は0〜約30重量%である。滑沢剤の製剤全体に対する含有量は、
約0.01〜約10重量%、好ましくは約1〜約5重量%である。等張化剤の製剤全体に
対する含有量は、約0.1〜約90重量%、好ましくは、約10〜約70重量%である。
親水性担体の製剤全体に対する含有量は約0.1〜約50重量%、好ましくは約10〜約
30重量%である。水分散性ポリマーの製剤全体に対する含有量は、約0.1〜約30重
量%、好ましくは約10〜約25重量%である。安定化剤の製剤全体に対する含有量は約
0.1〜約10重量%、好ましくは約1〜約5重量%である。上記製剤はさらに、着色剤
、甘味剤、防腐剤などの添加剤を必要に応じ含有していてもよい。
【0088】
本発明の併用剤の投与量は、本発明の化合物の種類、年齢、体重、症状、剤形、投与方
法、投与期間などにより異なる。
本発明の化合物の投与量は、投与対象、対象臓器、症状、投与方法などにより差異はあ
るが、経口投与の場合、一般的に、癌患者(体重60kgとして)に対して、一日につき
約0.01〜100mg、好ましくは約0.1〜50mg、より好ましくは約0.1〜2
0mgである。非経口的に投与する場合は、その1回投与量は投与対象、対象臓器、症状
、投与方法などによっても異なるが、例えば、注射剤の形では通常、癌患者(体重60k
gとして)に対して、一日につき約0.001〜30mg程度、好ましくは約0.01〜
20mg程度、より好ましくは約0.01〜10mg程度を静脈注射により投与するのが
好都合である。他の動物の場合も、体重60kg当たりに換算した量を投与することがで
きる。もちろん、前記したように投与量は種々の条件で変動するので、前記投与量より少
ない量で十分な場合もあり、また範囲を超えて投与する必要のある場合もある。
併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である
。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差
、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類などによって異なり
、特に限定されないが、薬物の量として通常、たとえば経口投与で哺乳動物1kg体重あ
たり約0.001〜2000mg、好ましくは約0.01〜500mg、さらに好ましくは
、約0.1〜100mg程度であり、これを通常1日1〜4回に分けて投与する。
【0089】
本発明の医薬を投与するに際しては、同時期に投与してもよいが、併用薬物を先に投与
した後、本発明の化合物を投与してもよいし、本発明の化合物を先に投与し、その後で併
用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤
形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与し
た後1分〜3日以内、好ましくは10分〜1日以内、より好ましくは15分〜1時間以内
に本発明の化合物を投与する方法が挙げられる。本発明の化合物を先に投与する場合、本
発明の化合物を投与した後、1分〜1日以内、好ましくは10分〜6時間以内、より好ま
しくは15分から1時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
好ましい投与方法としては、例えば、経口投与製剤に製形された併用薬物約0.001
〜200mg/kgを経口投与し、約15分後に非経口投与製剤に製形された本発明の化
合物 約0.005〜0.5mg/kgを1日量として非経口投与する。
【0090】
メタスチンとしては、例えばWO00/24890号に記載のヒトメタスチン、WO0
1/75104号に記載のマウスまたはラットメタスチンなどが用いられる。
ヒトメタスチンとしては、具体的には、配列番号:1で表されるアミノ酸配列において
、N末端から第47〜54番目のアミノ酸配列を含有し、8乃至54個のアミノ酸残基か
らなるペプチドなどがあげられる。
「配列番号:1で表されるアミノ酸配列において、N末端から第47〜54番目のアミ
ノ酸配列を含有し、8乃至54個のアミノ酸残基からなるペプチド」としては、配列番号
:1で表されるアミノ酸配列において、N末端から第47〜54番目のアミノ酸配列を含
有し、かつ8乃至54個のアミノ酸残基からなるペプチドであればいかなるものであって
もよいが、生理活性(例えば、受容体結合活性、シグナル情報伝達作用、血糖上昇作用、
膵グルカゴン分泌促進作用、尿生成促進作用など)が実質的に同じであることを意味する
。具体的には、(i)配列番号:1で表されるアミノ酸配列で表されるペプチド、(ii
)配列番号:1で表されるアミノ酸配列において、N末端から第47〜54番目のアミノ
酸配列をC末端に有し、8乃至15個のアミノ酸残基からなるペプチドなどが用いられる

より具体的には、ヒトメタスチンとしては、(i)配列番号:1で表されるアミノ酸配
列からなるペプチド(ヒトメタスチン54(1−54))、(ii)配列番号:1で表さ
れるアミノ酸配列のN末端から第40〜54番目のアミノ酸配列からなるペプチド(ヒト
メタスチン15(40−54);配列番号:15)、(iii)配列番号:1で表される
アミノ酸配列のN末端から第45〜54番目のアミノ酸配列からなるペプチド(ヒトメタ
スチン10(45−54);配列番号:16)、(iv)配列番号:1で表されるアミノ
酸配列のN末端から第46〜54番目のアミノ酸配列からなるペプチド(ヒトメタスチン
9(46−54);配列番号:17)、(v)配列番号:1で表されるアミノ酸配列のN
末端から第47〜54番目のアミノ酸配列からなるペプチド(ヒトメタスチン8(47−
54);配列番号:18)などが用いられる。
【0091】
マウスメタスチン(A)としては、例えば、(i)配列番号:3で表されるアミノ酸配
列のN末端から第134〜141番目のアミノ酸配列を含有し、8ないし52個のアミノ
酸残基からなるペプチドなどが用いられ、具体的には、(i)配列番号:3で表されるア
ミノ酸配列のN末端から第90〜141番目のアミノ酸配列からなるペプチド、(ii)
配列番号:3で表されるアミノ酸配列のN末端から第132〜141番目のアミノ酸配列
からなるペプチド、(iii)配列番号:3で表されるアミノ酸配列のN末端から第12
7〜141番目のアミノ酸配列からなるペプチドなどが用いられる。
マウスメタスチン(B)としては、例えば、配列番号:5で表されるアミノ酸配列のN
末端から第138〜145番目のアミノ酸配列を含有し、8ないし52個のアミノ酸残基
からなるペプチドなどが用いられ、具体的には、配列番号:5で表されるアミノ酸配列の
N末端から第94〜145番目のアミノ酸配列からなるペプチドなどが用いられる。 ラ
ットメタスチンとしては、例えば、配列番号:7で表されるアミノ酸配列のN末端から第
112〜119番目のアミノ酸配列を含有し、8ないし52個のアミノ酸残基からなるペ
プチドなどが用いられ、具体的には、(i)配列番号:7で表されるアミノ酸配列のN末
から第68〜119番目のアミノ酸配列からなるペプチド、(ii)配列番号:7で表さ
れるアミノ酸配列のN末端から第110〜119番目のアミノ酸配列からなるペプチド、
(iii)配列番号:7で表されるアミノ酸配列のN末端から第105〜119番目のア
ミノ酸配列からなるペプチドなどが用いられる。
【0092】
本明細書におけるメタスチンはペプチド標記の慣例に従って左端がN末端(アミノ末端
)、右端がC末端(カルボキシル末端)である。配列番号:1で表されるペプチドのC末
端は、カルボキシル基(−COOH)、カルボキシレート(−COO-)、アミド(−CO
NH2)またはエステル(−COOR)の何れであってもよい。エステルまたはアルキル
アミドのRとしては、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピルもしくはn−
ブチルなどのC1-6アルキル基、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのC3-8シクロアル
キル基、フェニル、α−ナフチルなどのC6-12アリール基、ベンジル、フェネチル、ベン
ズヒドリルなどのフェニル−C1-2アルキル、もしくはα−ナフチルメチルなどのα−ナ
フチル−C1-2アルキルなどのC7-14アラルキル基のほか、経口用エステルとして汎用さ
れるピバロイルオキシメチル基などがあげられる。
さらに、メタスチンには、N末端のメチオニン残基のアミノ基が保護基(例えば、ホル
ミル基、アセチルなどのC2-6アルカノイル基などのC1-6アシル基など)で保護されてい
るもの、N端側が生体内で切断され生成したグルタミル基がピログルタミン酸化したもの
、分子内のアミノ酸の側鎖上の置換基(例えば、−OH、−SH、−COOH、アミノ基
、イミダゾール基、インドール基、グアニジノ基など)が適当な保護基(例えば、ホルミ
ル基、アセチルなどのC2-6アルカノイル基などのC1-6アシル基など)で保護されている
もの、あるいは糖鎖が結合したいわゆる糖ペプチドなどの複合ペプチドなども含まれる。
本発明のメタスチンの塩としては、生理学的に許容される塩基(例えばアルカリ金属な
ど)や酸(有機酸、無機酸)との塩が用いられるが、とりわけ生理学的に許容される酸付
加塩が好ましい。このような塩としては例えば無機酸(例えば、塩酸、リン酸、臭化水素
酸、硫酸)との塩、あるいは有機酸(例えば、酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、マ
レイン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、シュウ酸、安息香酸、メタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸)との塩などが用いられる。
【0093】
メタスチンをコードするDNAとしては、例えばWO00/24890号に記載のヒトメ
タスチンをコードするDNA、WO01/75104号に記載のマウスまたはラットメタ
スチンをコードするDNAなどが用いられる。
メタスチンをコードするDNAとしては、ゲノムDNA、ゲノムDNAライブラリー、
前記した細胞・組織由来のcDNA、前記した細胞・組織由来のcDNAライブラリー、
合成DNAのいずれでもよい。ライブラリーに使用するベクターは、バクテリオファージ
、プラスミド、コスミド、ファージミドなどいずれであってもよい。また、前記した細胞
・組織よりtotalRNAまたはmRNA画分を調製したものを用いて直接Reverse Transcr
iptase Polymerase Chain Reaction(以下、RT-PCR法と略称する)によって増幅す
ることもできる。
ヒトメタスチン、マウスメタスチン前駆体(A)、マウスメタスチン前駆体(B)また
はラットメタスチン前駆体をコードするDNAとしては、それぞれ配列番号:2、配列番
号:4、配列番号:6または配列番号:8で表わされる塩基配列を含有するDNA、また
は配列番号:2、配列番号:4、配列番号:6または配列番号:8で表わされる塩基配列
とハイストリンジェントな条件下でハイブリダイズする塩基配列を有し、前記したヒトメ
タスチン、マウスメタスチン(A)、マウスメタスチン(B)またはラットメタスチンを
コードするDNAを含有するDNAであれば何れのものでもよい。
配列番号:2、配列番号:4、配列番号:6または配列番号:8で表わされる塩基配列
とハイブリダイズできるDNAとしては、例えば、配列番号:2、配列番号:4、配列番
号:6または配列番号:8で表わされる塩基配列と約70%以上、好ましくは約80%以
上、より好ましくは約90%以上、最も好ましくは約95%以上の相同性を有する塩基配
列を含有するDNAなどが用いられる。
塩基配列の相同性は、相同性計算アルゴリズムNCBI BLAST(Nationa
l Center for Biotechnology Information B
asic Local Alignment Search Tool)を用い、以下の
条件(期待値=10;ギャップを許す;フィルタリング=ON;マッチスコア=1;ミス
マッチスコア=−3)にて計算することができる。
ハイブリダイゼーションは、自体公知の方法あるいはそれに準じる方法、例えば、モレ
キュラー・クローニング(Molecular Cloning)2nd(J. Sambrook et al., Cold Spring
Harbor Lab. Press, 1989)に記載の方法などに従って行なうことができる。また、市販
のライブラリーを使用する場合、添付の使用説明書に記載の方法に従って行なうことがで
きる。より好ましくは、ハイストリンジェントな条件に従って行なうことができる。
該ハイストリンジェントな条件とは、例えば、ナトリウム濃度が約19〜40mM、好
ましくは約19〜20mMで、温度が約50〜70℃、好ましくは約60〜65℃の条件
を示す。特に、ナトリウム濃度が約19mMで温度が約65℃の場合が最も好ましい。
【0094】
具体的には、配列番号:1で表わされるアミノ酸配列からなるヒトメタスチンをコード
するDNAとしては、配列番号:2で表わされる塩基配列からなるDNAが用いられる。
したがって、前述した各種アミノ酸配列からなるヒトメタスチンをコードする塩基配列と
しては、配列番号:1のアミノ酸配列中の部分アミノ酸配列に対応する塩基配列を配列番
号:2で表わされる塩基配列から選択すればよい。
配列番号:3で表わされるアミノ酸配列を含有するマウスメタスチン前駆体(A)をコ
ードするDNAとしては、配列番号:4で表わされる塩基配列からなるDNAが用いられ
る。したがって、前述した各種アミノ酸配列からなるマウスメタスチン(A)をコードす
る塩基配列としては、配列番号:3のアミノ酸配列中の部分アミノ酸配列に対応する塩基
配列を配列番号:4で表わされる塩基配列から選択すればよい。
配列番号:5で表わされるアミノ酸配列からなるマウスメタスチン前駆体(B)をコー
ドするDNAとしては、配列番号:6で表わされる塩基配列からなるDNAが用いられる
。したがって、前述した各種アミノ酸配列からなるマウスメタスチン(B)をコードする
塩基配列としては、配列番号:5のアミノ酸配列中の部分アミノ酸配列に対応する塩基配
列を配列番号:6で表わされる塩基配列から選択すればよい。
配列番号:7で表わされるアミノ酸配列からなるラットメタスチン前駆体をコードする
DNAとしては、配列番号:8で表わされる塩基配列からなるDNAが用いられる。した
がって、前述した各種アミノ酸配列からなるラットメタスチンをコードする塩基配列とし
ては、配列番号:7のアミノ酸配列中の部分アミノ酸配列に対応する塩基配列を配列番号
:8で表わされる塩基配列から選択すればよい。
より具体的には、配列番号:1で表されるアミノ酸配列からなるペプチド(ヒトメタス
チン54(1−54))をコードするDNAとしては、例えば、配列番号:2で表わされ
る塩基配列を含有するDNAなどが用いられる。
配列番号:1で表されるアミノ酸配列のN末端から第40〜54番目のアミノ酸配列か
らなるペプチド(ヒトメタスチン15(40−54);配列番号:15)をコードするD
NAとしては、例えば、配列番号:19で表わされる塩基配列を含有するDNAなどが用
いられる。
配列番号:1で表されるアミノ酸配列のN末端から第45〜54番目のアミノ酸配列か
らなるペプチド(ヒトメタスチン10(45−54);配列番号:16)をコードするD
NAとしては、例えば、配列番号:20で表わされる塩基配列を含有するDNAなどが用
いられる。
配列番号:1で表されるアミノ酸配列のN末端から第46〜54番目のアミノ酸配列か
らなるペプチド(ヒトメタスチン9(46−54);配列番号:17)をコードするDN
Aとしては、例えば、配列番号:21で表わされる塩基配列を含有するDNAなどが用い
られる。
配列番号:1で表されるアミノ酸配列のN末端から第47〜54番目のアミノ酸配列か
らなるペプチド(ヒトメタスチン8(47−54);配列番号:18)をコードするDN
Aとしては、例えば、配列番号:22で表わされる塩基配列を含有するDNAなどが用い
られる。
【0095】
メタスチン受容体、その部分ペプチドまたはその塩としては、例えばWO00/248
90号に記載のヒトメタスチン受容体、その部分ペプチドまたはその塩、WO01/75
104号に記載のマウスまたはラットメタスチン受容体、その部分ペプチドまたはその塩
などが用いられる。
具体的には、メタスチン受容体としては、配列番号:9、配列番号:11または配列番
号:13で表わされるアミノ酸配列と同一もしくは実質的に同一のアミノ酸配列を含有す
る蛋白質などが用いられる。
配列番号:9、配列番号:11または配列番号:13で表わされるアミノ酸配列と実質
的に同一のアミノ酸配列としては、例えば、配列番号:9、配列番号:11または配列番
号:13で表わされるアミノ酸配列と約70%以上、好ましくは約80%以上、さらに好
ましくは約90%以上、最も好ましくは約95%以上の相同性を有するアミノ酸配列など
が挙げられる。
アミノ酸配列の相同性は、相同性計算アルゴリズムNCBI BLAST(Natio
nal Center for Biotechnology Information
Basic Local Alignment Search Tool)を用い、以
下の条件(期待値=10;ギャップを許す;マトリクス=BLOSUM62;フィルタリ
ング=OFF)にて計算することができる。
配列番号:9、配列番号:11または配列番号:13で表わされるアミノ酸配列と実質
的に同一のアミノ酸配列を含有する蛋白質としては、例えば、配列番号:9、配列番号:
11または配列番号:13で表わされるアミノ酸配列と実質的に同一のアミノ酸配列を有
し、配列番号:9、配列番号:11または配列番号:13で表わされるアミノ酸配列から
なるタンパク質と実質的に同質の活性を有する蛋白質などが好ましい。
実質的に同質の活性としては、例えば、リガンド結合活性、シグナル情報伝達作用など
が挙げられる。実質的に同質とは、それらの活性が性質的に同質であることを示す。した
がって、リガンド結合活性やシグナル情報伝達作用などの活性が同等(例、約0.01〜
100倍、好ましくは約0.5〜20倍、より好ましくは約0.5〜2倍)であることが
好ましいが、これらの活性の程度や蛋白質の分子量などの量的要素は異なっていてもよい

リガンド結合活性やシグナル情報伝達作用などの活性の測定は、自体公知の方法に準じ
て行なうことができるが、例えば、WO00/24890号やWO01/75104号に
記載のリガンドの決定方法やスクリーニング方法に従って測定することができる。
【0096】
また、メタスチン受容体としては、(i)配列番号:9、配列番号:11または配列番
号:13で表わされるアミノ酸配列中の1または2個以上(好ましくは、1〜30個程度
、より好ましくは1〜10個程度、さらに好ましくは数個(1または2個))のアミノ酸
が欠失したアミノ酸配列、(ii)配列番号:9、配列番号:11または配列番号:13
で表わされるアミノ酸配列に1または2個以上(好ましくは、1〜30個程度、より好ま
しくは1〜10個程度、さらに好ましくは数個(1または2個))のアミノ酸が付加した
アミノ酸配列、(iii)配列番号:9、配列番号:11または配列番号:13で表わさ
れるアミノ酸配列中の1または2個以上(好ましくは、1〜30個程度、より好ましくは
1〜10個程度、さらに好ましくは数個(1または2個))のアミノ酸が他のアミノ酸で
置換されたアミノ酸配列、または(iv)それらを組み合わせたアミノ酸配列を含有する
蛋白質なども用いられる。
本明細書におけるメタスチン受容体は、ペプチド標記の慣例に従って左端がN末端(ア
ミノ末端)、右端がC末端(カルボキシル末端)である。配列番号:9、配列番号:11
または配列番号:13で表わされるアミノ酸配列を含有するメタスチン受容体をはじめと
するメタスチン受容体のC末端は、カルボキシル基(−COOH)、カルボキシレート(
−COO-)、アミド(−CONH2)またはエステル(−COOR)の何れであってもよ
い。ここでエステルにおけるRとしては、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソ
プロピルもしくはn−ブチルなどのC1-6アルキル基、例えば、シクロペンチル、シクロ
ヘキシルなどのC3-8シクロアルキル基、例えば、フェニル、α−ナフチルなどのC6-12
アリール基、例えば、ベンジル、フェネチルなどのフェニル−C1-2アルキル基もしくは
α−ナフチルメチルなどのα−ナフチル−C1-2アルキル基などのC7-14アラルキル基の
ほか、経口用エステルとして汎用されるピバロイルオキシメチル基などが用いられる。
メタスチン受容体がC末端以外にカルボキシル基(またはカルボキシレート)を有してい
る場合、カルボキシル基がアミド化またはエステル化されているものも本発明のレセプタ
ー蛋白質に含まれる。この場合のエステルとしては、例えば上記したC末端のエステルな
どが用いられる。
さらに、メタスチン受容体には、上記した蛋白質において、N末端のメチオニン残基の
アミノ基が保護基(例えば、ホルミル基、アセチルなどのC2-6アルカノイル基などのC1
-6アシル基など)で保護されているもの、N端側が生体内で切断され生成したグルタミル
基がピログルタミン酸化したもの、分子内のアミノ酸の側鎖上の置換基(例えば、−OH
、−SH、−COOH、アミノ基、イミダゾール基、インドール基、グアニジノ基など)
が適当な保護基(例えば、ホルミル基、アセチルなどのC2-6アルカノイル基などのC1-6
アシル基など)で保護されているもの、あるいは糖鎖が結合したいわゆる糖蛋白質などの
複合蛋白質なども含まれる。
メタスチン受容体の具体例としては、例えば、配列番号:9で表わされるアミノ酸配列
からなるヒトメタスチン受容体、配列番号:11で表わされるアミノ酸配列からなるラッ
トメタスチン受容体、配列番号:13で表わされるアミノ酸配列からなるマウスメタスチ
ン受容体などが用いられる。
【0097】
メタスチン受容体の部分ペプチド(以下、部分ペプチドと略記する場合がある)として
は、前記したメタスチン受容体の部分ペプチドであれば何れのものであってもよいが、例
えば、メタスチン受容体のタンパク質分子のうち、細胞膜の外に露出している部位であっ
て、リガンド結合活性を有するものなどが用いられる。
具体的には、配列番号:9、配列番号:11または配列番号:13で表わされるアミノ
酸配列からなるメタスチン受容体の部分ペプチドとしては、疎水性プロット解析において
細胞外領域(親水性(Hydrophilic)部位)であると分析された部分を含むペプチドであ
る。また、疎水性(Hydrophobic)部位を一部に含むペプチドも同様に用いることができ
る。個々のドメインを個別に含むペプチドも用い得るが、複数のドメインを同時に含む部
分のペプチドでも良い。
部分ペプチドのアミノ酸の数は、前記したメタスチン受容体の構成アミノ酸配列のうち
少なくとも20個以上、好ましくは50個以上、より好ましくは100個以上のアミノ酸
配列を有するペプチドなどが好ましい。
また、部分ペプチドは、上記アミノ酸配列中の1または2個以上(好ましくは、1〜1
0個程度、さらに好ましくは数個(1または2個))のアミノ酸が欠失し、または、その
アミノ酸配列に1または2個以上(好ましくは、1〜20個程度、より好ましくは1〜1
0個程度、さらに好ましくは数個(1または2個))のアミノ酸が付加し、または、その
アミノ酸配列中の1または2個以上(好ましくは、1〜10個程度、より好ましくは数個
(1または2個))のアミノ酸が他のアミノ酸で置換されていてもよい。 また、部分ペ
プチドは前記したメタスチン受容体のごとく、C末端がカルボキシル基(−COOH)、
カルボキシレート(−COO-)、アミド(−CONH2)またはエステル(−COOR)
の何れであってもよい。
さらに、部分ペプチドには、前記したメタスチン受容体と同様に、N末端のメチオニン
残基のアミノ基が保護基で保護されているもの、N端側が生体内で切断され生成したGl
nがピログルタミン酸化したもの、分子内のアミノ酸の側鎖上の置換基が適当な保護基で
保護されているもの、あるいは糖鎖が結合したいわゆる糖ペプチドなどの複合ペプチドな
ども含まれる。
メタスチン受容体またはその部分ペプチドの塩としては、生理学的に許容される塩基も
しくは酸との塩が用いられ、とりわけ生理学的に許容される酸付加塩が好ましい。この様
な塩としては、例えば無機酸(例えば、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸)との塩、ある
いは有機酸(例えば、酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒
石酸、クエン酸、リンゴ酸、蓚酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸)
との塩などが用いられる。
【0098】
メタスチン受容体またはその部分ペプチドをコードするDNAとしては、例えばWO0
0/24890号に記載のヒトメタスチン受容体またはその部分ペプチドをコードするD
NA、WO01/75104号に記載のマウスまたはラットメタスチン受容体またはその
部分ペプチドをコードするDNAなどが用いられる。
メタスチン受容体またはその部分ペプチドをコードするDNAとしては、ゲノムDNA
、ゲノムDNAライブラリー、前記した細胞・組織由来のcDNA、前記した細胞・組織
由来のcDNAライブラリー、合成DNAのいずれでもよい。ライブラリーに使用するベ
クターは、バクテリオファージ、プラスミド、コスミド、ファージミドなどいずれであっ
てもよい。また、前記した細胞・組織よりtotalRNAまたはmRNA画分を調製したも
のを用いて直接Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction(以下、RT-PCR
法と略称する)によって増幅することもできる。
具体的には、ヒトメタスチン受容体、マウスメタスチン受容体またはラットメタスチン
受容体をコードするDNAとしては、それぞれ配列番号:10、配列番号:12または配
列番号:14で表わされる塩基配列を含有するDNA、または配列番号:10、配列番号
:12または配列番号:14で表わされる塩基配列とハイストリンジェントな条件下でハ
イブリダイズする塩基配列を含有し、配列番号:10、配列番号:12または配列番号:
14で表わされるアミノ酸配列からなるヒトメタスチン受容体、マウスメタスチン受容体
またはラットメタスチン受容体と実質的に同質の活性(例、リガンド結合活性、シグナル
情報伝達作用など)を有する受容体をコードするDNAであれば何れのものでもよい。
配列番号:10、配列番号:12または配列番号:14で表わされる塩基配列とハイブ
リダイズできるDNAとしては、例えば、10、配列番号:12または配列番号:14で
表わされる塩基配列と約70%以上、好ましくは約80%以上、より好ましくは約90%
以上、最も好ましくは約95%以上の相同性を有する塩基配列を含有するDNAなどが用
いられる。
塩基配列の相同性は、相同性計算アルゴリズムNCBI BLAST(Nationa
l Center for Biotechnology Information B
asic Local Alignment Search Tool)を用い、以下の
条件(期待値=10;ギャップを許す;フィルタリング=ON;マッチスコア=1;ミス
マッチスコア=−3)にて計算することができる。
ハイブリダイゼーションは、自体公知の方法あるいはそれに準じる方法、例えば、モレ
キュラー・クローニング(Molecular Cloning)2nd(J. Sambrook et al., Cold Spring
Harbor Lab. Press, 1989)に記載の方法などに従って行なうことができる。また、市販
のライブラリーを使用する場合、添付の使用説明書に記載の方法に従って行なうことがで
きる。より好ましくは、ハイストリンジェントな条件に従って行なうことができる。
該ハイストリンジェントな条件とは、例えば、ナトリウム濃度が約19〜40mM、好
ましくは約19〜20mMで、温度が約50〜70℃、好ましくは約60〜65℃の条件
を示す。特に、ナトリウム濃度が約19mMで温度が約65℃の場合が最も好ましい。
【0099】
より具体的には、配列番号:9で表わされるアミノ酸配列からなるヒトメタスチン受容
体をコードするDNAとしては、配列番号:10で表わされる塩基配列からなるDNAが
用いられる。
配列番号:11で表わされるアミノ酸配列を含有するラットメタスチン受容体をコード
するDNAとしては、配列番号:12で表わされる塩基配列からなるDNAが用いられる

配列番号:13で表わされるアミノ酸配列からなるマウスメタスチン受容体をコードす
るDNAとしては、配列番号:14で表わされる塩基配列からなるDNAが用いられる。
メタスチン受容体、その部分ペプチドまたはその塩、およびメタスチン受容体またはそ
の部分ペプチドをコードするDNAは、WO00/24890号またはWO01/751
04号に記載されている方法で取得・製造することができる。
【0100】
本発明は、更に以下の実施例、製剤例及び試験例によって詳しく説明されるが、これら
の例は単なる実施であって、本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱し
ない範囲で変化させてもよい。
以下の実施例中の「室温」は通常約10℃ないし約35℃を示す。%は、収率はmol/mo
l%を、クロマトグラフィーで用いられる溶媒は体積%を、その他は重量%を示す。プロ
トンNMRスペクトルで、OHやNHプロトン等ブロードで確認できないものについては
データに記載していない。
【0101】
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
略名 和名
10Ψ,CSNH :10位C末端の-CONH2が-CSNH2に置換されていることを示す。
1Ψ2,CH2NH :1位と2位間の-CONH-結合が-CH2NH-結合に置換されていることを示す

2Ψ3,CH2NH :2位と3位間の-CONH-結合が-CH2NH-結合に置換されていることを示す

3Ψ4,CH2NH :3位と4位間の-CONH-結合が-CH2NH-結合に置換されていることを示す

4Ψ5,CH2NH :4位と5位間の-CONH-結合が-CH2NH-結合に置換されていることを示す

6Ψ7,CSNH :6位と7位間の-CONH-結合が-CSNH-結合に置換されていることを示す。
6Ψ7,NHCO :6位と7位間の-CONH-結合が-NHCO-結合に置換されていることを示す。
6Ψ7,CH2NH :6位と7位間の-CONH-結合が-CH2NH-結合に置換されていることを示す

6Ψ7,CH2O :6位と7位間の-CONH-結合が-CH2O-結合に置換されていることを示す。
7Ψ8,CH2NH :7位と8位間の-CONH-結合が-CH2NH-結合に置換されていることを示す

8Ψ9,CH2NH :8位と9位間の-CONH-結合が-CH2NH-結合に置換されていることを示す

9Ψ10,CH2NH :9位と10位間の-CONH-結合が-CH2NH-結合に置換されていることを示
す。
【0102】
Aad :2-アミノアジピン酸
Abu :2-アミノブタン酸
Abz(2) :2-アミノ安息香酸
Abz(3) :3-アミノ安息香酸
Ac :アセチル
AcONB :N-アセトキシ-5-ノルボルネン-2,3-ジカルボキシイミド
Acp :6-アミノカプロン酸
AcOEt :酢酸エチル
AcOH :酢酸
Aib :α-アミノイソブタン酸
Ala(2-Qui) :2-キノリルアラニン
Ala(3-Bzt) :3-ベンゾチエニルアラニン
Ala(cBu) :シクロブチルアラニン
Ala(cPr) :シクロプロピルアラニン
Ala(Pip) :(4-ピペリジン-1-イル)アラニン
Alb :アルビジン(Albizziin)2-アミノ-3-ウレイドプロピオン酸
Ambz(4) :4-アミノメチルベンゾイル
Arg(Ac) :Nω-アセチルアルギニン
Arg(Boc2,Me) :Nω,ω'-ビス-tert-ブトキシカルボニル-Nω-メチルアルギニン
Arg(Et) :Nω-エチルアルギニン
Arg(Me) :Nω-メチルアルギニン
Arg(asyMe2)またはArg(Me2)asym :非対称-Nω,ω-ジメチルアルギニン
Arg(symMe2)またはArg(Me2)sym :対称-Nω,ω'-ジメチルアルギニン
Arg(NO2) :Nω-ニトロアルギニン
Arg(Pbf) :Nω-2,2,4,6,7-ペンタメチルジヒドロベンゾフランスルホニルアルギニ

Arg(n-Pr) :Nω-プロピルアルギニン
Arg(Tos) :Nω-トシルアルギニン
Asp(NHMe) :Nω-メチルアスパラギン
Asp(NMe2) :Nω,ω-ジメチルアスパラギン
Asp(NHPen) :Nω-ペンチルアスパラギン
Asp(NHcPr) :Nω-シクロプロピルアスパラギン
Asp(NHBzl) :Nω-ベンジルアスパラギン
AzaGly :アザグリシン
AzaPhe :アザフェニルアラニン
Aze(2) :アゼチジン-2-カルボン酸
β-Ala :ベータアラニン
Boc :tert-ブトキシカルボニル
Boc2O :ジ-tert-ブチルジカルボネート
Br-Z :2-ブロモベンジルオキシカルボニル
But :tert-ブチル
Bzl :ベンジル
CDI :1,1'-カルボニルジイミダゾール
Cha :シクロヘキシルアラニン
CIP :2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリウムテトラフルオロボレート
Cit :シトルリン
Clt resin :2-クロロトリチルレジン
Cl-Z :2-クロロベンジルオキシカルボニル
Dab :2,4-ジアミノブタン酸
Dap :2,3-ジアミノプロピオン酸
Dap(Ac) :Nβ-アセチル-β-ジアミノプロピオン酸
Dap(For) :Nβ-ホルミル-β-ジアミノプロピオン酸
Dap(Gly) :Nβ-グリシル-β-ジアミノプロピオン酸
Dap(GnGly) :Nβ-(N-グアニジノグリシル)-β-ジアミノプロピオン酸
DCM :ジクロロメタン
DEA :ジエチルアミン
DIEA :N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DIPCDI :1,3-ジイソプロピルカルボジイミド
DMAP :4-ジメチルアミノピリジン
DMF :N,N-ジメチルホルムアミド
EDC :1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
EDT :1,2-エタンジチオール
Fmoc :9-フルオレニルメトキシカルボニル
For :ホルミル
γ-Abu :4-アミノブタン酸
γ-MeLeu、Leu(Me) :γ-メチルロイシン
GlyΨ((E)CH=CH)Leu :GlyとLeuとの間の-CONH-結合が(E)型アルケンに置換されている
ことを示す。
GlyΨ(CH2CH2)Leu :GlyとLeuとの間の-CONH-結合が-CH2CH2-結合に置換されていること
を示す。
GlyΨ(CH2S)Leu :GlyとLeuとの間の-CONH-結合が-CH2S-結合に置換されていることを示
す。
Gn :グアニジノ
GuAmb: 4-グアニジノメチルベンゾイル
Har :ホモアルギニン
Har(Me) :Nω-メチルホモアルギニン
His(3Me) :3-メチルヒスチジン π-メチルヒスチジン
HOAt :1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
HOBt :1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HOOBt :3,4-ジヒドロ-3-ヒドロキシ-4-オキソ-1,2,3-ベンゾトリアジン
HONB :N-ヒドロキシ-5-ノルボルネン-2,3-ジカルボキシイミド
Hph :ホモフェニルアラニン
Hyp :トランス-4-ヒドロキシプロリン
Hyp(Bzl) :O-ベンジル-トランス-4-ヒドロキシプロリン
IndPr :3-(インドール-3-イル)プロピオニル
Izc :イミダゾリジン-2-カルボン酸
Lys(Me2) :Nε,ε-ジメチルリジン
MBHA :p-メチルベンズヒドリルアミン
MeOH :メタノール
Mtt: 4-メチルトリチル
N((CH2)3Gn)Gly:N-(3-グアニジノプロピル)グリシン
Nal(1) :1-ナフチルアラニン
Nal(2) :2-ナフチルアラニン
Nar :ノルアルギニン
Nar(Me) :Nω-メチルノルアルギニン
Nle :ノルロイシン
NMeAla :Nα-メチルアラニン
NMeArg :Nα-メチルアルギニン
NMeAsn :Nα-メチルアスパラギン
NMeLeu :Nα-メチルロイシン
NMePhe :Nα-メチルフェニルアラニン
NMeSer :Nα-メチルセリン
NMeTrp :Nα-メチルトリプトファン
NMeTyr :Nα-メチルチロシン
Nva :ノルバリン
OBut:tert-ブトキシ
Orn :オルニチン
Orn(Mtt) :Nδ-(4-メチルトリチル)オルニチン
PAL :5-(4-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-アミノメチル-
3,5-ジメトキシフェノキシ)吉草酸
Pbf :2,2,4,6,7-ペンタメチルジヒドロベンゾフラン-5-スルフォニル
pGlu :ピログルタミン酸
Phe(2Cl) :2-クロロフェニルアラニン
Phe(2F) :2-フルオロフェニルアラニン
Phe(3,4Cl2) :3,4-ジクロロフェニルアラニン
Phe(3,4F2) :3,4-ジフルオロフェニルアラニン
Phe(3CF3) :3-トリフルオロメチルフェニルアラニン
Phe(3Cl) :3-クロロフェニルアラニン
Phe(3F) :3-フルオロフェニルアラニン
Phe(4Cl) :4-クロロフェニルアラニン
Phe(4CN) :4-シアノフェニルアラニン
Phe(4F) :4-フルオロフェニルアラニン
Phe(4Gn) :4-グアニジノフェニルアラニン
Phe(4NH2) :4-アミノフェニルアラニン
Phe(4NO2) :4-ニトロフェニルアラニン
Phe(4CN) :4-シアノフェニルアラニン
Phe(F5) :ペンタフルオロフェニルアラニン
Phe(2Me) :2-メチルフェニルアラニン
Phe(3Me) :3-メチルフェニルアラニン
Phe(4Me) :4-メチルフェニルアラニン
PheΨ(CH2CH2)AzaGly :PheとAzaGlyとの間の-CONH-結合が-CH2CH2-結合に置換されてい
ることを示す。
PheΨ((E)CH=CH)Gly :PheとGlyとの間の-CONH-結合が(E)型アルケンに置換されている
ことを示す。
PheΨ(CH2CH2)Gly :PheとGlyとの間の-CONH-結合が-CH2CH2-結合に置換されていること
を示す。
PheΨ(CH2S)Gly :PheとGlyとの間の-CONH-結合が-CH2S-結合に置換されていることを示
す。
PheΨ((R)CH(OH)-(E)CH=)Gly :PheとGlyとの間の-CONH-結合が-CH(OH)-CH-結合に置換
され、-CH(OH)-部位が(R)配置であり、-CH-部位の炭素原子とGlyのα炭素原子間が(E)型
アルケンであることを示す。
PheΨ((S)CH(OH)-(E)CH=)Gly :PheとGlyとの間の-CONH-結合が-CH(OH)-CH-結合に置換
され、-CH(OH)-部位が(S)配置であり、-CH-部位の炭素原子とGlyのα炭素原子間が(E)型
アルケンであることを示す。
PheΨ((R)CH(OH)-CH2)Gly :PheとGlyとの間の-CONH-結合が-CH(OH)-CH2-結合に置換さ
れ、-CH(OH)-部位が(R)配置であることを示す。
PheΨ((S)CH(OH)-CH2)Gly :PheとGlyとの間の-CONH-結合が-CH(OH)-CH2-結合に置換さ
れ、-CH(OH)-部位が(S)配置であることを示す。
PheΨ(CH2O)Gly :PheとGlyとの間の-CONH-結合が-CH2O-結合に置換されていることを示
す。
PheΨ(COCH2)Gly :PheとGlyとの間の-CONH-結合が-COCH2-結合に置換されていることを
示す。
PheΨ(CSNH)-NH2:C末端のフェニルアラニルアミドがフェニルアラニルチオアミドで置換
されていることを示す
Phg :フェニルグリシン
PhOH :フェノール
PhSMe :チオアニソール
Pic(2):ピペコリン酸
Pic(3) :3-ピペリジンカルボン酸
Pip :ピペコリン酸
Pro :プロリン
Pro(4F) :トランス-4-フルオロプロリン
Pro(4NH2) :シス-4-アミノプロリン
Pya(2) :2-ピリジルアラニン
Pya(3) :3-ピリジルアラニン
Pya(4) :4-ピリジルアラニン
PyAOP :(7-アザベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)-トリス
(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロフォスフェイト
PyBOP :(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)-トリス(ピロリジノ)
ホスホニウムヘキサフルオロフォスフェイト
PyBrop :ブロモ-トリス(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロ
フォスフェイト
Pzc(2) :ピペラジン-2-カルボン酸
Sar :N-メチルグリシン
Ser(Ac) :O-アセチルセリン
Ser(Me) :O-メチルセリン
Thi :2-チエニルアラニン
Thz :チオプロリン
Tic :1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン−2−カルボン酸
TIS :トリイソプロピルシラン
Tle :tert-ロイシン
Tos: トシル
Trp(For) :Nin-ホルミルトリプトファン
Trt :トリチル
Tyr(Me) :O-メチルチロシン
Tyr(PO3H2) :O-ホスフォチロシン
TyrΨ(CH2NH)Asn :TyrとAsnとの間の-CONH-結合が-CH2NH-結合に置換されていることを
示す。
TFA :トリフルオロ酢酸
TFE :トリフルオロエタノール
Z: ベンジルオキシカルボニル
【0103】
本明細書および図面において、塩基やアミノ酸などを略号で表示する場合、IUPAC
−IUB Commision on Biochemical Nomenclature による略号あるいは当該分野におけ
る慣用略号に基づくものであり、その例を下記する。またアミノ酸に関し光学異性体があ
り得る場合は、特に明示しなければL体を示すものとする。
【0104】
DNA :デオキシリボ核酸
cDNA :相補的デオキシリボ核酸
A :アデニン
T :チミン
G :グアニン
C :シトシン
Y :チミンまたはシトシン
N :チミン、シトシン、アデニンまたはグアニン
R :アデニンまたはグアニン
M :シトシンまたはアデニン
W :チミンまたはアデニン
S :シトシンまたはグアニン
RNA :リボ核酸
mRNA :メッセンジャーリボ核酸
dATP :デオキシアデノシン三リン酸
dTTP :デオキシチミジン三リン酸
dGTP :デオキシグアノシン三リン酸
dCTP :デオキシシチジン三リン酸
ATP :アデノシン三リン酸
EDTA :エチレンジアミン四酢酸
SDS :ドデシル硫酸ナトリウム
TFA :トリフルオロ酢酸
EIA :エンザイムイムノアッセイ
【0105】
GlyまたはG :グリシン
AlaまたはA :アラニン
ValまたはV :バリン
LeuまたはL :ロイシン
IleまたはI :イソロイシン
SerまたはS :セリン
ThrまたはT :スレオニン
CysまたはC :システイン
MetまたはM :メチオニン
GluまたはE :グルタミン酸
AspまたはD :アスパラギン酸
LysまたはK :リジン
ArgまたはR :アルギニン
HisまたはH :ヒスチジン
PheまたはF :フェニルアラニン
TyrまたはY :チロシン
TrpまたはW :トリプトファン
ProまたはP :プロリン
AsnまたはN :アスパラギン
GlnまたはQ :グルタミン
pGlu :ピログルタミン酸
【0106】
本明細書の配列表の配列番号は、以下の配列を示す。
〔配列番号:1〕
ヒト由来メタスチン(Metastin)のアミノ酸配列を示す。
〔配列番号:2〕
ヒトメタスチンをコードするDNAの塩基配列を示す。
〔配列番号:3〕
マウスメタスチン前駆体(A)のアミノ酸配列を示す。
〔配列番号:4〕
マウスメタスチン前駆体(A)をコードするDNAの塩基配列を示す。形質転換体エシ
ェリヒア・コリ(Escherichia coli)DH10B/pCMV−mKiSS−1に保持され
るプラスミドpCMV−mKiSS−1に含まれる塩基配列である。
〔配列番号:5〕
マウスメタスチン前駆体(B)のアミノ酸配列を示す。
〔配列番号:6〕
マウスメタスチン前駆体(B)をコードするDNAの塩基配列を示す。形質転換体エシ
ェリヒア・コリ(Escherichia coli)DH5α/pCR2.1−mKiSS−1.4Aに
保持されるプラスミドpCR2.1−mKiSS−1.4Aに含まれる塩基配列である。
〔配列番号:7〕
ラット由来メタスチン前駆体のアミノ酸配列を示す。
〔配列番号:8〕
ラットメタスチン前駆体をコードするDNAの塩基配列を示す。
〔配列番号:9〕
ヒトOT7T175(メタスチン受容体)のアミノ酸配列を示す。
〔配列番号:10〕
ヒトOT7T175(メタスチン受容体)をコードするDNAの塩基配列を示す。
〔配列番号:11〕
ラットOT7T175(メタスチン受容体)のアミノ酸配列を示す。
〔配列番号:12〕
ラットOT7T175(メタスチン受容体)をコードするDNAの塩基配列を示す。
〔配列番号:13〕
マウスOT7T175(メタスチン受容体)のアミノ酸配列を示す。
〔配列番号:14〕
マウスOT7T175(メタスチン受容体)をコードするDNAの塩基配列を示す。
〔配列番号:15〕
ヒトメタスチン15(40−54)のアミノ酸配列を示す。
〔配列番号:16〕
ヒトメタスチン10(45−54)(MS10)のアミノ酸配列を示す。
〔配列番号:17〕
ヒトメタスチン9(46−54)のアミノ酸配列を示す。
〔配列番号:18〕
ヒトメタスチン8(47−54)のアミノ酸配列を示す。
〔配列番号:19〕
ヒトメタスチン15(40−54)をコードするDNAの塩基配列を示す。
〔配列番号:20〕
ヒトメタスチン10(45−54)をコードするDNAの塩基配列を示す。
〔配列番号:21〕
ヒトメタスチン9(46−54)をコードするDNAの塩基配列を示す。
〔配列番号:22〕
ヒトメタスチン8(47−54)をコードするDNAの塩基配列を示す。
【0107】
形質転換体エシェリヒア・コリ(Escherichia coli)DH10B/pCMV−mKiS
S−1は、平成12(2000)年1月24日から茨城県つくば市東1丁目1番地1 中
央第6(郵便番号305−8566)の独立行政法人産業技術総合研究所 特許生物寄託
センター(旧通商産業省工業技術院生命工学工業技術研究所(NIBH))に寄託番号F
ERM BP−7003として、平成11(1999)年12月16日から大阪府大阪市
淀川区十三本町2−17−85の財団法人・発酵研究所(IFO)に寄託番号IFO 1
6348として寄託されている。
形質転換体エシェリヒア・コリ(Escherichia coli)DH5α/pCR2.1−mKi
SS−1.4Aは、平成12年3月6日から茨城県つくば市東1丁目1番地1 中央第6
(郵便番号305−8566)の独立行政法人産業技術総合研究所 特許生物寄託センタ
ー(旧通商産業省工業技術院生命工学工業技術研究所(NIBH))に寄託番号FERM
BP−7073として、平成12年2月16日から財団法人・発酵研究所(IFO)に寄
託番号IFO 16360として寄託されている。
【0108】
(参考例1)
N-Methyl-N,N'-Bis-Boc-1-guanylpyrazoleの製造
60% NaH in oil 720 mg を 窒素雰囲気下dry DMF 20 mL に溶解し、市販のN,N'-Bis-Bo
c-1-guanylpyrazole 5.59 g の dry DMF 溶液 20 mL を 0 oC 下加え、10 分間撹拌した
。methyl iodide 1.68 mL を加え、室温にて 24 時間撹拌した。溶媒を留去後 AcOEt に
溶解し 1N HClaq.、satd NaHCO3aq.、satd NaCl aq. で洗浄した。Na2SO4で乾燥後溶媒を
濃縮し、シリカゲル60 (200 mL) を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エ
チル/n-ヘキサン=1/4)により精製しN-Methyl-N,N'-bis-Boc-1-guanylpyrazoleを得た 5
.35 g (収率 91.6%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.00 (br s, 1H), 7.69 (br s, 1H), 6.42 (dd, 1H, J=2.
7, 1.5 Hz), 3.25 (s, 3H), 1.53 (s, 9H), 1.30 (s, 9H)
元素分析 C15H24N4O4として
計算値:C, 55.54; H, 7.46; N, 17.27
実験値:C, 55.36; H, 7.48; N, 17.06
Rf1: 0.64, Rf2: 0.79
TLC展開溶媒:Rf1(酢酸エチル/n-ヘキサン=1/2), Rf2(メタノール/クロロホルム=2/9
8)
HPLC溶出時間:26.7 分
溶出条件:
カラム:Wakosil-II 5C18 HG (4.6 x 100mm)
溶離液:A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 100/0〜20/
80へ。直線型濃度勾配溶出(40分)。
流速:1.0mL/分
【0109】
(参考例2)
N-Methyl-N,N'-Bis-Z-1-guanylpyrazoleの製造
60% NaH in oil 40 mg をアルゴン雰囲気下 dry DMF 5 mL に溶解し、市販のN,N'-Bis-
Z-1-guanylpyrazole 380 mg の dry DMF 溶液 5 mL を 0 oC 下加え、10 分間撹拌した。
methyl iodide 125 μL を加え、室温にて 15 時間撹拌した。溶媒を留去後 AcOEt に溶
解し 1N HClaq.、satd NaHCO3aq.、satd NaCl aq. で洗浄した。Na2SO4で乾燥後溶媒を濃
縮し、粗生成物393 mgを得た。うち170 mgをシリカゲル60 (75 mL) を用いたフラッシュ
カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n-ヘキサン=1/4)により精製しN-Methyl-N,N'-b
is-Z-1-guanylpyrazoleを得た 152 mg (収率 89.5%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.97 (br s, 1H), 7.61 (d, 1H, J=1.0Hz), 7.37-7.32 (m
, 4H), 7.29-7.26 (m, 4H), 7.16-7.13 (m, 2H), 6.36 (dd, 1H, J=2.8, 1.6 Hz), 5.18
(s, 2H), 5.04 (s, 2H), 3.22 (s, 3H)
元素分析 C21H20N4O4として
計算値:C, 64.28; H, 5.14; N, 14.28
実験値:C, 64.09; H, 5.24; N, 14.43
Rf1: 0.50, Rf2: 0.86
TLC展開溶媒:Rf1(酢酸エチル/n-ヘキサン=1/2), Rf2(メタノール/クロロホルム=2/9
8)
HPLC溶出時間:28.9 分
溶出条件:
カラム:Wakosil-II 5C18 HG (4.6 x 100 mm)
溶離液:A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 100/0〜20/
80へ。直線型濃度勾配溶出(40分)。
流速:1.0 mL/分
【実施例1】
【0110】
(合成法A):des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Arg(Me)9,Trp10]MS10(化合物番号796)の
製造
市販Rink Amide MBHA resin(0.4 mmol/g) 5 gをDMFにて膨潤後、20% ピペリジン/DMF溶液
50 mL で20分間処理し、Fmoc基を除いた。得られた樹脂をDMFにて洗浄後、Fmoc-Trp(Boc
)-OH 4.213 g (8 mmol), DIPCDI 1.272 mL (8 mmol), 0.5 M HOAt/DMF溶液 16 mL(8 mmol
)で室温90分間処理することで、Trp(Boc)を導入、Fmoc-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resin
を得た。同様の手法でOrn(Mtt)を導入しFmoc-Orn(Mtt)-Trp(Boc)- Rink Amide MBHA resi
n 2 mmolを得た。得られた樹脂をDCMにて洗浄、膨潤後 TFA / TIS / DCM (1 / 5 / 94) 5
0 mL を加え 10 分間振盪し溶液を濾去する操作をTFA / TIS / DCM (1 / 5 / 94)溶液を
加えたとき、溶液において遊離のMtt基由来の黄色の着色がなくなるまで繰り返し、Mtt基
を除去した。得られたFmoc-Orn-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resinを5%-DIEA/DCM溶液で中
和、DCMで洗浄後、DCM-TFE(4:1) 25 mL、参考例1により得られたN-Methyl-N,N'-bis-Boc
-1-guanylpyrazole 1.946 g(6 mmol)を加え、DIEAを加え溶液のpHを10に調製し15 時間振
盪しFmoc-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resin 6.195 gを得た。この樹脂に前
述と同様の手法にてFmoc-Leuを導入して得られたFmoc-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink
Amide MBHA resin のうち、859 mg (0.25 mmol)を出発物質としてABI 433A(Fmoc/DCC/HOB
t 0.25 mmolプロトコル)によりGly, Phe, Thr(But), Asn(Trt), Hyp(But), D-Tyr(But)を
順に導入しH-D-Tyr(But)-Hyp(But)-Asn(Trt)-Thr(But)-Phe-Gly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(B
oc)-Rink Amide MBHA resinを得た。続いてDMF中Ac2O 94.4 μl(1mmol), DIEA 174.2 μl
(1 mmol)で20分間処理することでN末端をアセチル化し、Ac-D-Tyr(But)-Hyp(But)-Asn(Tr
t)-Thr(But)-Phe-Gly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resin を得た。得ら
れた樹脂にTFA / PhSMe / m-cresol / H2O / TIS / EDT (80 / 5 / 5 / 5/ 2.5 / 2.5) 6
mL を加え 90 分撹拌した。反応溶液にジエチルエーテルを加え沈殿を得、遠心分離後、
上清を除く操作を2度繰り返し洗浄を行い、残渣を酢酸水溶液で抽出、濾過により樹脂を
除いた後、YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5, 120Aカラム(30 x 250 mm)を用いた分取HPLCで、A
液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルによる流量15 mL/min, A/B: 74/26-64
/36への直線型濃度勾配溶出(60分)を行い、目的物を含む分画を集め凍結乾燥した。得ら
れた白色粉末114.6 mgを水100 mLに溶解し、イオン交換樹脂BioRAD AG1 x 8 AcO- form 3
90 μLを加え1hr攪拌した。石英ウールの綿栓ろ過により樹脂を除いた後、再び同量の樹
脂を加え1hr攪拌した。溶液をメンブランフィルターで濾過し樹脂を除き、凍結乾燥する
ことで酢酸塩として白色粉末93.4 mgを得た。
質量分析による(M+H)+ 1224.6 (計算値1224.6)
HPLC溶出時間:11.8 分
溶出条件:
カラムYMC ODS-AM301 (4.6 x 100 mm)
溶離液:A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 80/20〜30/
70へ。直線型濃度勾配溶出(25分)。
流速:1.0mL/分
アミノ酸分析値 [4% チオグリコール酸を含む 20% 塩酸、110℃、24 時間加水分解;(
)内は理論値を示す。]:Asp 0.98 (1); Thr 0.95 (1); Gly 0.99 (1); Leu 0.99 (1); T
yr 0.98 (1); Phe 1.00 (1)
【実施例2】
【0111】
(合成法B):des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe6Ψ(CH2O)Gly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10(
化合物番号834)の製造
Z-Phe 1.80 gをMeOH 20 mLに溶解後、0 oC下DMAP 73 mg、WSCD HCl 1.38 gを加え、4 oC
下12時間撹拌した。溶媒を濃縮し、AcOEtに溶解後1N HCl aq.、satd NaHCO3 aq.、satd N
aCl aq.で洗浄した。Na2SO4で乾燥後溶媒を濃縮し、oilとしてZ-Phe-OMeを得た。これをd
ry THF 20 mLに溶解後、LiBH4 196 mgを加え、室温にて15時間撹拌した。溶媒を濃縮し、
AcOEtに溶解後1N HCl aq.、satd NaHCO3 aq.、satd NaCl aq.で洗浄した。Na2SO4 で乾燥
後溶媒を濃縮し、エーテル−石油エーテルを加え沈殿としてZ-Phe-olを得た 1.45 g (収
率 85%)。60% NaH 60 mgをdry THF 10mLに懸濁し、0 oC下Z-Phe-ol 285 mg、18-crown-6
264 mg、tert-butyl bromoacetate 1.48 mLを加え、室温に戻しながら15時間撹拌した。
溶媒を減圧留去後AcOEtに溶解し、1N HClaq.、satd NaHCO3 aq.、satd NaCl aq. で洗浄
した。Na2SO4で乾燥後溶媒を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し
、oilとしてZ-PheΨ(CH2O)Gly-OButを得た217 mg (収率 54%)。Z-PheΨ(CH2O)Gly-OBut 1
60 mgをMeOH 20 mLに溶解後10% Pd-Cを加え、水素気流下 3 時間接触還元を行った。触媒
をろ去後、溶媒を濃縮し乾燥した。これをDCM 15 mLに溶解し、Fmoc-Cl 114 mg、DIEA 13
9μL を加え12時間撹拌した。溶媒を留去後AcOEtに溶解し1N HClaq.、satd.NaHCO3aq.、s
atd.NaClaq.で洗浄した。Na2SO4で乾燥後溶媒を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラ
フィーにより精製後ジエチルエーテル−石油エーテルを加え、沈殿としてFmoc-PheΨ(CH2
O)Gly-OButを得た150 mg (収率 77%)。実施例1で得られるFmoc-Leu-Arg(Me,Boc2)-Trp(B
oc)-Rink Amide MBHA resin 86 mg(25μmol)、Fmoc-PheΨ(CH2O)Gly-OH 32 mg(Fmoc-P
heΨ(CH2O)Gly-OButを50% TFA/DCM 1時間処理することによりにより調製)、0.5M HOAt/D
MF 200 μL、PyBrop 52 mg、DIEA 53 μL を加えて 24 時間振盪した。樹脂を洗浄後20%
piperidine/DMF 5 mLを加えて室温にて30分間振盪した。樹脂を洗浄後、ABI 433A(Fmoc/D
CC/HOBt0.25mmolプロトコル)によりThr(But), Asn(Trt), Hyp(But), D-Tyr(But)を順に導
入しH-D-Tyr(But)-Hyp(But)-Asn(Trt)-Thr(But)-PheΨ(CH2O)Gly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(
Boc)-Rink Amide MBHA resinを得た。続いてDMF中Ac2O 9.4 μl(0.1mmol), DIEA 17.4μl
(0.1mmol)で20分間処理することでN末端をアセチル化し、Ac-D-Tyr(But)-Hyp(But)-Asn(T
rt)-Thr(But)-PheΨ(CH2O)Gly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resin を得
た。得られた樹脂にTFA / PhSMe / m-cresol / H2O / TIS / EDT (80 / 5 / 5 / 5/ 2.5
/ 2.5) 1 mL を加え 90分間撹拌した。反応溶液にジエチルエーテルを加え沈殿を得、遠
心分離後、上清を除く操作を2度繰り返し洗浄を行い、残渣を酢酸水溶液で抽出、濾過に
より樹脂を除いた後、YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5, 120Aカラム(30 x 250mm)を用いた分取
HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルによる流量15mL/min, A/B:
75/25-65/35への直線型濃度勾配溶出(60分)を行い、目的物を含む分画を集め凍結乾燥し
た。得られた白色粉末2.5 mgを水100mLに溶解し、イオン交換樹脂BioRAD AG1 x 8 AcO- f
orm 10μLを加え1hr攪拌した。溶液をメンブランフィルターで濾過し樹脂を除き、凍結乾
燥することで酢酸塩として白色粉末2.0 mgを得た。
質量分析による(M+H)+ 1211.3 (計算値1211.6)
HPLC溶出時間:19.4 分
溶出条件:
カラム:Wakosil-II 5C18 HG (4.6 x 100 mm)
溶離液:A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 100/0〜0/5
0へ。直線型濃度勾配溶出(25分)。
流速:1.0 mL/分
【実施例3】
【0112】
(合成法C):des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe6Ψ(CH2CH2)Gly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
(化合物番号850)の製造
市販Rink Amide MBHA resin(0.45 mmol/g) 4.44 gをDMFにて膨潤後、20% ピペリジン/DMF
溶液 50 mLで20分間処理し、Fmoc基を除いた。得られた樹脂をDMFにて洗浄後、Fmoc-Trp(
Boc)-OH 4.21 g(8 mmol), DIPCDI 1.27 mL(8 mmol), HOOBt 1.31 g (8 mmol)でDMF中室温
90分処理することで、Trp(Boc)を導入、Fmoc-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resinを得た。
同様の手法でOrn(Mtt)を導入しFmoc-Orn(Mtt)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resin 2 mmol
を得た。得られた樹脂をtolueneにて洗浄、膨潤後TFA/ TIS/ TFE/ toluene(1/ 5/ 47/ 47
) 30 mLを加え 30分間振盪し溶液を濾去する操作をTFA/ TIS/ TFE/ toluene(1/ 5/ 47/ 4
7)溶液を加えたとき、溶液において遊離Mtt基由来の黄色の着色がなくなるまで繰り返し
、Mtt基を除去した。得られたFmoc-Orn-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resinを5%-DIEA/tolu
ene溶液で中和、tolueneで洗浄後、toluene-TFE(4:1) 15 mL、参考例1により得られたN-M
ethyl-N,N'-bis-Boc-1-guanylpyrazole 1.95g (6mmol)を加え、DIEAを加え溶液のpHを10
に調製し15時間振盪しFmoc-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resin (2 mmol)を
得た。得られた樹脂をMeOHで乾燥後、0.03 mmol秤量しDMFにて再膨潤した、先と同様の手
法でLeuを導入しFmoc-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resin 0.03 mmolを
得た。20% ピペリジン/DMF溶液にてFmoc基を切断後、参考例3で得られるFmoc-Phe-Ψ(CH2
CH2)-Gly-OH 51.5 mg(0.12 mmol),DIPCDI 19.1 μl(0.12 mmol), 0.5 M HOAt/DMF溶液
240 μlで、DMF中室温150分間処理した。DMFにて樹脂を洗浄後、Ac2O 10.9 μl(0.12 mmo
l), DIEA 20.9 μl(0.12 mmol)で処理することにより残存アミノ基をcappingした。続い
て、液相法による常法で合成したAc-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-OH (0.06 mmol)のDMF溶液2 mL,
PyAOP 31.2 mg(0.06 mmol), 0.5 M HOAt/DMF溶液 120 μl (0.06 mmol),DIEA 10.5 μl(0
.06 mmol)で終夜振盪し、Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Ψ(CH2CH2)-Gly-Leu-Arg(Boc2,Me)-
Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resinを得た。樹脂を乾燥後、TFA / PhSMe / m-cresol / H2O
/ TIS / EDT (80 / 5 / 5 / 5/ 2.5 / 2.5) 1.5 mL を加え 90分間撹拌した。
それぞれの反応溶液にジエチルエーテルを加え沈殿を得、遠心分離後、上清を除く操作を
2度繰り返し洗浄を行い、残渣を酢酸水溶液で抽出、濾過により樹脂を除いた後、YMC Pac
k R&D-ODS-5-B S-5, 120Aカラム(30 x 250mm)を用いた分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B
液: 0.1%TFA含有アセトニトリルによる流量15mL/min, A/B: 71.5/28.5-61.5/38.5への直
線型濃度勾配溶出(60分)を行い、目的物を含む分画を集め凍結乾燥し5.5 mgの白色粉末を
得た。
質量分析による(M+H)+ 1209.7 (計算値1209.6)
HPLC溶出時間:12.2分
溶出条件:
カラムSHISEIDO CAPCELL PAK C18 MGII (4.6 x 100 mm)
溶離液:A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 80/20〜30/
70へ。直線型濃度勾配溶出(25分)。
流速:1.0 mL/分
【0113】
(参考例3) Fmoc-Phe-Ψ(CH2CH2)-Gly-OHの合成
文献既知化合物であるBoc-Phe-Ψ[(E)CH=CH]-Gly-OBut 97.4 mg (0.269 mmol)をAcOEt 10
mLに溶解し、10% Pd/C 10 mgを加え、水素気流下室温で4時間撹拌した。セライトを通じ
てPd触媒を濾去後、濾液を減圧濃縮した。続いて残渣をTFA 4 mLに溶解し室温で2時間撹
拌した。TFAを減圧留去した後、残渣をアセトニトリル:H2O(2:1) 2.25 mLに溶解した。氷
冷下TEA 236 μL (1.69mmol)、Fmoc-OSu 95.1 mg (0.282 mmol)のアセトニトリル (3 mL)
溶液を順次滴下し、同温で2時間撹拌した。0.1N HClaq. 20 mLを加えた後、全体をAcOEt
で抽出した。有機層を0.1 N HClaq.で2回洗浄した後無水MgSO4で乾燥した。減圧濃縮後、
Wakosil C-300 を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n-ヘキサン=
3/2)により精製しFmoc-Phe-Ψ(CH2CH2)-Gly-OHを118 mg (定量的)得た。
【実施例4】
【0114】
(合成法D):des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe6Ψ(COCH2)Gly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
(化合物番号851)の製造
文献既知化合物であるBoc-Phe-Ψ(COCH2)-Gly-OButを出発原料として参考例3に従って合
成したFmoc-Phe-Ψ(COCH2)-Gly-OHを原料として用い、実施例3と同様の手法でAc-D-Tyr-H
yp-Asn-Thr-Phe-Ψ(COCH2)-Gly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resinを得
た。樹脂を乾燥後、TFA / PhSMe / m-cresol / H2O / TIS (80 / 5 / 5 / 5/ 5) 1.5 mL
を加え 90分間撹拌した。それぞれの反応溶液にジエチルエーテルを加え沈殿を得、遠心
分離後、上清を除く操作を2度繰り返し洗浄を行い、残渣を酢酸水溶液で抽出、濾過によ
り樹脂を除いた後、YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5, 120Aカラム(30 x 250mm)を用いた分取HP
LCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルによる流量15mL/min, A/B: 72
.5/27.5-62.5/37.5への直線型濃度勾配溶出(60分)を行い、目的物を含む分画を集め凍結
乾燥し4.0 mgの白色粉末を得た。
質量分析による(M+H)+ 1224.2 (計算値1223.6)
HPLC溶出時間:11.8分
溶出条件:
カラムSHISEIDO CAPCELL PAK C18 MGII (4.6 x 100 mm)
溶離液:A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 80/20〜30/
70へ。直線型濃度勾配溶出(25分)。
流速:1.0 mL/分
【実施例5】
【0115】
(合成法E):des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Gly7Ψ(CH2NH)Leu8,Arg(Me)9,Trp10]MS10
(化合物番号854)の製造
Fmoc-Gly-OH 1 g (3.36 mmol), CH3ONHCH3 361.0 mg(3.70 mmol), HOBt 447.3 mg (3.53
mmol)をDMFに溶解し氷冷下WSCI・HCl 677 mg (3.53 mmol), DIEA 1.94 mL (11.1 mmol)
を加え一晩攪拌した。反応溶液を濃縮後、10%クエン酸水溶液を加え析出した固体をAcOE
t抽出、有機層を10%クエン酸水溶液、5%NaHCO3水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水Na2S
O4で乾燥した。溶媒を濃縮することによって得られたFmoc-Gly-N(CH3)OCH3の油状物をTHF
に溶解し、氷冷下LiAlH4332 mg (0.726 mmol)を15分かけ少しずつ加えた。0℃、30min攪
拌後反応液にジエチルエーテル150 mL、20%クエン酸水溶液150 mLを順に加えた後、反応
液を1時間激しく攪拌した。有機層を集め、水層をジエチルエーテル150 mLで再度抽出後
、併せた有機層を5%NaHCO3水溶液、水、10%クエン酸水溶液、水、飽和食塩水の順に洗
浄し無水Na2SO4で乾燥した。得られた有機層を濃縮しFmoc-Gly-alを油状物質として得た

Fmoc-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resin (0.291 mmol/g) 171.8 mg (0.
05 mmol)のN末端Fmoc基を除去後、DMFに溶解したFmoc-Gly-al 56.2 mg (0.2 mmol)、AcOH
50 μlを加え10分間攪拌した。続いてNaBH3CN 12.3 mg (0.2 mmol)を加え一晩攪拌した
。反応の進行をKaiser testで確認したところ不十分であったので、再度couplingを行っ
た。反応終了後、Boc-OSu 107.7 mg (0.5 mmol)、DIEA 87.1 μl(0.5 mmol)で処理するこ
とで未反応のアミノ基のcappingと還元アミノ部位の保護を行った。得られた樹脂上にABI
ペプチド合成機によりPhe, Thr(But), Asn(Trt), Hyp(But), D-Tyr(But)を導入した。続
いてN末端アミノ基をDMF中Ac2O 9.5 μl(0.1 mmol), DIEA 17.4 μl (0.1 mmol) で20分
間処理することでアセチル化後、樹脂を洗浄乾燥しAc-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-GlyΨ(CH2
NH)Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resinを162.3 mg得た。樹脂を乾燥後、
TFA / PhSMe / m-cresol / H2O / TIS / EDT (80 / 5 / 5 / 5/ 2.5 / 2.5) 1 mL を加え
90 分撹拌した。それぞれの反応溶液にジエチルエーテルを加え沈殿を得、遠心分離後、
上清を除く操作を2度繰り返し洗浄を行い、残渣を酢酸水溶液で抽出、濾過により樹脂を
除いた後、Daisopak-SP100-5-ODS-P 2x25cm, 120Aカラム(20 x 250mm)を用いた分取HPLC
で、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルによる流量15mL/min, A/B: 77/2
3-67/33への直線型濃度勾配溶出(60分)を行い、目的物を含む分画を集め凍結乾燥し0.6 m
gの白色粉末を得た。
質量分析による(M+H)+ 1210.6 (計算値1210.6)
HPLC溶出時間:10.9分
溶出条件:
カラムSHISEIDO CAPCELL PAK C18 MGII (4.6 x 100 mm)
溶離液:A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 80/20〜30/
70へ。直線型濃度勾配溶出(25分)。
流速:1.0 mL/分
【実施例6】
【0116】
(合成法F):des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe6Ψ[(S)CHOH-CH2]Gly7 ,Arg(Me)9,Trp1
0]MS10(化合物番号857)の製造
実施例3と同様にして合成した化合物858 (1.02 mg)のMeOH (3 mL)溶液に10%Pd/C (3 mg)
を加え水素気流下6時間撹拌した後、水素雰囲気下終夜静置した。Pd/Cをフィルターで濾
去後、YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5, 120Aカラム(30 x 250 mm)を用いた分取HPLCで、A液:
0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルによる流量15 mL/min, A/B: 72/28-62/38
への直線型濃度勾配溶出(60分)を行い、目的物を含む分画を集め凍結乾燥し0.3 mgの白色
粉末を得た。
質量分析による(M+H)+ 1226.2 (計算値1225.6)
HPLC溶出時間:11.9分
溶出条件:
カラムSHISEIDO CAPCELL PAK C18 MGII (4.6 x 100 mm)
溶離液:A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 80/20〜30/
70へ。直線型濃度勾配溶出(25分)。
流速:1.0 mL/分
【実施例7】
【0117】
(合成法G):des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Gly7Ψ((E)CH=CH)Leu8,Arg(Me)9,Trp10]MS
10(化合物番号892)の製造
HCl・H-Ser-OMe 3.5 g (22.6 mmol)をクロロホルム (40 mL)に懸濁した。氷冷下、DIEA (
8.7mL, 49.7mmol)、Pbf-Cl (5.86 g, 20.3 mmol)を順次加え徐々に室温まで昇温しながら
終夜撹拌した。飽和クエン酸水溶液を加え反応を停止した後、クロロホルムを減圧留去し
全体をAcOEtで抽出した。有機層を、飽和クエン酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で順
次洗浄後無水MgSO4で乾燥した。減圧濃縮後AcOEt:n-hexane=1:1を用いるフラッシュクロ
マトグラフィーにより、Pbf-Ser-OMeを得た (6.94 g, 82.7%)。
Pbf-Ser-OMe 500mg (1.35 mmol)、PPh3 522 mg (2.03 mmol)のTHF(20 mL)溶液に、アルゴ
ン雰囲気、氷冷下、2.2 M diethyl azodicarboxylateのtoluene溶液 923 μl (2.03 mmol
)を加えた。室温で終夜撹拌した後THFを減圧留去した。AcOEt:n-hexane=1:1を用いるフラ
ッシュクロマトグラフィーにより、アジリジンメチルエステル481 mgを得た (定量的)。
アジリジンメチルエステル (198 mg, 0.56 mmol)のtoluene (10 mL)溶液に、アルゴン雰
囲気下- 78℃で1.5 M DIBAL-Hのtoluene溶液 429 μl(0.644 mmol)を滴下し同温で20分撹
拌後、0.1 N HCl水溶液で反応を停止した。全体をジエチルエーテルで抽出し、有機層を0
.1 N HCl水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。無水MgSO4で乾燥後減圧濃縮しアルデヒド
を油状物質として得た。一方で、無水LiCl 35.6 mg (0.84 mmol)のアセトニトリル(2 mL)
懸濁液に、氷冷下、DIEA 146 μL (0.84 mmol)、(EtO)2P(O)CH2CO2But197 μL (0.84 mmo
l)を順次加え同温で20 分間撹拌した。続いて、上で得られたアルデヒドのアセトニトリ
ル(4 mL)溶液を滴下し0 ℃で3 時間撹拌した。全体をAcOEtで抽出し、有機層を、飽和ク
エン酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後無水MgSO4で乾燥した。減圧濃縮後
、ジエチルエーテル/n-hexaneで再結晶することにより目的のアジリジンエノエートを86.
5 mg得た。母液を減圧濃縮後、AcOEt: n-hexane=1:19を用いるフラッシュクロマトグラフ
ィーにより、目的のアジリジンエノエートをさらに82.4 mg得た (total yield: 71.5%)。
CuCN 284 mg (3.17 mmol)と無水LiCl 269 mg (6.34 mmol)の無水THF (6 mL)溶液に、アル
ゴン雰囲気下-78 ℃でi-BuMgClの2.0 M THF溶液 1.59 mL (3.17 mmol)を滴下した後、0℃
に昇温し10分間撹拌した。-78 ℃に再冷却し、BF3・Et2O 402 μL (3.17 mmol)およびア
ジリジンエノエート334 mg (0.792 mmol)の無水THF (6 mL)溶液を順次滴下し同温で20分
間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液:28%アンモニア水溶液(1:1)でクエンチした後
、室温で反応液が青色を呈するまで撹拌した。全体をジエチルエーテルで抽出し有機層を
水洗後、無水MgSO4で乾燥した。減圧濃縮後、残渣を95% TFA水溶液 (10mL)に溶解し室温
で3時間撹拌した。TFAを減圧留去しジエチルエーテルで2回共沸した。ジエチルエーテル/
n-hexaneで再結晶を行うことによりPbf-GlyΨ[(E)-CH=CH]Leu-OHを白色粉末として254 mg
得た(75.7%)。
Pbf-GlyΨ[(E)-CH=CH]Leu-OH 180 mg (0.425 mmol)及びthioanisole 352 μL (3 mmol)を
TFA (2.65 mL)に溶解し、室温で24時間撹拌した。TFAを減圧留去後、得られた残渣をアセ
トニトリル:H2O (2:1, 9 mL)に溶解した。氷冷下溶液が塩基性を示すまでトリエチルアミ
ンを加え、さらにFmoc-OSu 168 mg (0.446 mmol)を加えた。室温に昇温しながら4時間撹
拌した後全体をAcOEtで抽出した。有機層を0.1 N HCl水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し無
水MgSO4で乾燥した。減圧濃縮後、AcOEt: n-hexane=3.5:6.5を用いるフラッシュクロマト
グラフィーにより、Fmoc-GlyΨ[(E)-CH=CH]Leu-OHを145 mg得た (89%)。
Fmoc-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resin (0.349 mmol/g) 287 mg (0.1 mmol
)をDMFで膨潤後、20%ピペリジン/DMF溶液で処理しFmoc基を切断した。続いて樹脂をFmoc-
GlyΨ[(E)-CH=CH]Leu-OH 133 mg(0.338 mmol), DIEA 58.9 μl (0.338 mmol) , 0.5 M HO
At/DMF溶液676 μl(0.338 mmol)、PyAOP 176 mg(0.338 mmol)でDMF中室温12時間処理した
。DMFで樹脂を洗浄後、Fmoc固相合成法でN端ペプチド鎖を伸長し、Ac-D-Tyr(But)-Hyp(OB
ut)-Asn(Trt)-Thr(But)-Phe-GlyΨ[(E)CH=CH]Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MB
HA resinを得た。樹脂を乾燥後、TFA / PhSMe / m-cresol / H2O / TIS / EDT (80 / 5 /
5 / 5/ 2.5 / 2.5) 4 mL を加え 180 分撹拌した。それぞれの反応溶液にジエチルエー
テルを加え沈殿を得、遠心分離後、上清を除く操作を2度繰り返し洗浄を行い、残渣を酢
酸水溶液で抽出、濾過により樹脂を除いた後、YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5, 120Aカラム(3
0 x 250 mm)を用いた分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルに
よる流量15mL/min, A/B: 71.5/28.5-61.5/38.5への直線型濃度勾配溶出(60分)を行い、目
的物を含む分画を集め凍結乾燥し19.6 mgの白色粉末を得た。
質量分析による(M+H)+ 1207.5 (計算値1207.6)
HPLC溶出時間:14.6分
溶出条件:
カラムSHISEIDO CAPCELL PAK C18 MGII (4.6 x 100 mm)
溶離液:A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 80/20〜30/
70へ。直線型濃度勾配溶出(25分)。
流速:1.0 mL/分
【実施例8】
【0118】
(合成法H):des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Gly7Ψ(CH2CH2)Leu8,Arg(Me)9,Trp10]MS10
(化合物番号893)の製造
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Gly7Ψ((E)CH=CH)Leu8,Arg(Me)9,Trp10]MS10(化合物番号
892) 9.9 mg をMeOH 4 mLに溶解した後10%Pd/C 20 mgを加え懸濁させた。水素雰囲気下9
時間撹拌した後Pd触媒を濾去しMeOHを減圧留去した。残渣を50%AcOH水溶液 1.5 mLに溶
解し、YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5, 120Aカラム(30 x 250 mm)を用いた分取HPLCで、A液:
0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルによる流量15 mL/min, A/B: 72/28-62/38
への直線型濃度勾配溶出(60分)を行い、目的物を含む分画を集め凍結乾燥し4.1 mgの白色
粉末を得た。
質量分析による(M+H)+ 1209.1 (計算値1209.6)
HPLC溶出時間:19.0分
溶出条件:
カラムSHISEIDO CAPCELL PAK C18 MGII (4.6 x 100 mm)
溶離液:A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 95/5〜45/5
5へ。直線型濃度勾配溶出(25分)。
流速:1.0 mL/分
【実施例9】
【0119】
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Cha6,Ala(cPr)8,Arg(Me)9,Trp10]MS10(化合物番号894)
の製造
Fmoc-Arg(Me,Boc2)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resin 2.744 g (0.952 mmol)を反応容器
に量り取りDMFで洗浄後、DMF中で20分間攪拌し樹脂を膨潤した。20% piperidine/ DMF処
理によってN末端Fmoc基を脱保護後、Fmoc-Ala(cPr)-OH 669.1 mg(1.904 mmol), 0.5M HOA
t/DMF溶液7.616 mL(3.808 mmol), DIPCDI 0.454 mL(2.856 mmol)で150分間処理した。樹
脂をDMFで洗浄後、ニンヒドリンテストで反応の進行が不十分であるとわかったのでDMF中
Fmoc-Ala(cPr)-OH 233.0 mg(0.663 mmol), 0.5M HOAt/DMF溶液1.989 mL(0.995 mmol), Py
AOP 518.6 mg(0.995 mmol), DIEA 0.578 mL(3.315 mmol)で再度樹脂を60時間処理し完全
に反応を進行させた。得られた樹脂上にFmoc-アミノ酸/DIPCDI/HOOBtをそれぞれ4 mmolず
つ用いた Fmoc固相合成法によって順にGly, Cha, Thr(But), Asn(Trt), Hyp(But), D-Tyr
(But)を導入した。得られたFmoc-D-Tyr(But)-Hyp(But)-Asn-Thr(But)-Cha-Gly-Ala(cPr)-
Arg(Me,Boc2)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resinのN末端Fmoc基を20% piperidine/ DMF処
理によって脱保護、得られた樹脂のN末端Fmoc基を除去後DMF約10 mLに懸濁、Ac2O 377 μ
l(4 mmol), DIEA 697 μl(4 mmol)を加え20分間攪拌した。樹脂をDMFで洗浄、反応の進行
を確認後、MeOHで洗浄、乾燥した。
得られた樹脂3.5004 gにTFA: thioanisole: m-cresol: H2O: EDT: TIS (80:5:5:5:2.5:2.
5) 35 mLを加え90分間室温攪拌後、グラスフィルターを通し樹脂を除きつつ攪拌冷エーテ
ルに反応液を滴下し、粗ペプチドを白色粉末とした。樹脂は脱保護溶液でよく洗った後、
反応溶液に戻し再び同量の脱保護溶液にて室温20時間処理した後、同様にエーテル滴下し
白色粉末とした。
白色粉末とエーテルの混液はそれぞれ遠心分離後、デカンテーションによりエーテルを除
く操作を2回繰り返し、酸とscavengerを除いた。残渣を乾燥、酢酸水溶液で抽出後0.45
μmのディスクフィルターを通し微粒物を除いた後、エバポレーターで濃縮した。残渣を
アセトニトリル-水溶液で希釈後、凍結乾燥し白〜褐色の粉末、計1.118 gを得た。
得られた粗ペプチドを資生堂カプセルパックMG IIカラム(50 x 250 mm)を用いた分取HPLC
で6回に分けて精製した。A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルによる流量
45 mL/min, A/B: 72/28-62/38への直線型濃度勾配溶出(60分)を行い、溶出した目的物は
試験管にて約14 mLずつフラクショニングし、各フラクションをHPLC分析することで目的
物のみを含む分画を特定し、併せて凍結乾燥し389.3 mgの白色粉末を得た。
得られた精製サンプル389.3 mg(316.9 μmol)をAcCN-水にて溶解し、AG 1x8 AcO-樹脂1.
320 mL (1.585 mmol当量)を加えた。溶液を時々手で攪拌しつつ一時間静置後、孔径3 μm
のPTFE製メンブレンフィルターにて濾過した。濾液をナスフラスコに移し溶媒を留去後、
残渣に3mLの酢酸を加え5分間超音波洗浄機にてソニケートした。溶液に12 mLの水を加え
、得られた20% 酢酸溶液をドライアイスバスにて冷却しつつ凍結乾燥し、368.6 mgの白色
粉末を得た。
質量分析による(M+H)+ 1228.9 (計算値1228.6)
HPLC溶出時間:12.9分
溶出条件:
カラムYMC ODS-AM301 (4.6 x 100 mm)
溶離液:A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 80/20〜30/
70へ。直線型濃度勾配溶出(25分)。
流速:1.0mL/分
アミノ酸分析値 [4% チオグリコール酸を含む 20% 塩酸、110℃、24 時間加水分解;(
)内は理論値を示す。]:Asp 0.92 (1); Thr 0.89 (1); Gly 0.92 (1); Tyr 0.99 (1); C
ha 1.00 (1)
【実施例10】
【0120】
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Alb4,Thr5,Cha6,Gly7Ψ((E)CH=CH)Leu8,Arg(Me)9,Trp10]MS10(
化合物番号903)の製造
Fmoc-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resin (0.347 mmol/g) 4.32 g (1.5 mmol
)を3等分し、DMFで膨潤後、20% ピペリジン/DMF溶液で処理しFmoc基を切断した。続いて
それぞれの樹脂をFmoc-GlyY[(E)-CH=CH]Leu-OH 590 mg (1.5 mmol)、DIEA 261 ml (1.5 m
mol)、0.5 M HOAt/DMF溶液3.0 ml (1.5 mmol)、PyAOP 782 mg (1.5 mmol)でDMF中室温12
時間処理した。DMFで洗浄して得られた樹脂をひとつに合わせた後、Fmoc-アミノ酸/DIPCD
I/HOAtを用いた固相合成法によって順にCha、Thr(But)、Alb、Hyp(But)およびD-Tyr(But)
を導入しFmoc-D-Tyr(But)-Hyp(But)-Asn(Trt)-Thr(But)-Cha-GlyY[(E)CH=CH]Leu-Arg(Boc
2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resinを得た。得られた樹脂を20%ピペリジン/DMF処理
によってFmoc基を切断し、洗浄した。樹脂をDMFで膨潤し、Ac2O 548 ml (6.0 mmol)およ
びDIEA 1.04 ml (6.0 mmol)をそれぞれ加えた後、20分間振盪した。樹脂をDMFで洗浄、反
応の進行を確認後、MeOHで洗浄、乾燥し、Ac-D-Tyr(But)-Hyp(But)-Alb-Thr(But)-Cha-Gl
yΨ[(E)CH=CH]Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resinを得た。得られた樹脂
を1g、2g、2.2gに分けそれぞれTFA: thioanisole: m-cresol: H2O: EDT: TIS (80:5:5:5:
2.5:2.5) 25 mL、50 mL、50 mLを加え180分間室温攪拌後グラスフィルターを通し樹脂を
除きつつ攪拌冷エーテルに反応液を滴下し、粗ペプチドを白色粉末とした。得られた粗ペ
プチドを資生堂カプセルパックMG IIカラム(50 x 250 mm)を用いた分取HPLCで10回に分け
て精製した。A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルによる流量45 mL/min,
A/B: 68/32-58/42への直線型濃度勾配溶出(60分)を行い、溶出した目的物は試験管にて約
14 mLずつフラクショニングし、各フラクションをHPLC分析することで目的物のみを含む
分画を特定し、併せて凍結乾燥し352.2 mgの白色粉末を得た。
得られた精製サンプル352.2 mg(286.7 μmol)をAcCN-水にて溶解し、AG 1x8 AcO-樹脂1.
195 mL (1.433 mmol当量)を加えた。溶液を時々手で攪拌しつつ一時間静置後、孔径3 μm
のPTFE製メンブレンフィルターにて濾過した。濾液をナスフラスコに移し溶媒を留去後、
残渣に3mLの酢酸を加え5分間超音波洗浄機にてソニケートした。溶液に12 mLの水を加え
、得られた20% 酢酸溶液をドライアイスバスにて冷却しつつ凍結乾燥し、321.8 mgの白色
粉末を得た。
質量分析による(M+H)+ 1228.4 (計算値1228.7)
HPLC溶出時間:20.2分
溶出条件:
カラムSHISEIDO CAPCELL PAK C18 MGII (4.6 x 100 mm)
溶離液:A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 95/5〜45/
55へ。直線型濃度勾配溶出(25分)。
流速:1.0 mL/分
アミノ酸分析値 [4% チオグリコール酸を含む 20% 塩酸、110℃、24 時間加水分解;(
)内は理論値を示す。]:; Thr 0.95 (1); Tyr 0.95 (1); Cha 1.00 (1)
【実施例11】
【0121】
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Cha6,Gly7Ψ((E)CH=CH)Leu8,Trp10]MS10(化合物番号926
)の製造
Fmoc-Rink Amide MBHA resin (0.45 mmol/g) 3.33 g (1.5 mmol)を出発原料として、Fmoc
固相合成を行いFmoc-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resinを得た。Fmoc-Arg(Pbf)-
Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resinをDMFで膨潤後、20%ピペリジン/DMF溶液で処理しFmoc基
を切断した。続いて樹脂をFmoc-GlyY[(E)-CH=CH]Leu-OH 1.57 g (4.0 mmol)、DIEA 1.39
ml (8.0 mmol)、0.5 M HOAt/DMF溶液8.0 ml (4.0 mmol)、PyAOP 2.09 g (4.0 mmol)でDMF
中室温24時間処理した。樹脂をDMFで洗浄後、Fmoc固相合成法でペプチド鎖を伸長し、Fmo
c-Cha-GlyY[(E)CH=CH]Leu-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resinを得た。20% piper
idine/ DMF処理によってN末端Fmoc基を脱保護後、樹脂をAc-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-OH 2.48
g (4.5 mmol)、HOOBt 734 mg (4.5 mmol)、DIPCDI 716 mL (4.5 mmol) DMF中60時間処理
し、得られたAc-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-GlyΨ[(E)CH=CH]Leu-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Rink A
mide MBHA resinをMeOHで洗浄、乾燥した。得られた樹脂全量にTFA: thioanisole: m-cre
sol: H2O: EDT: TIS (80:5:5:5:2.5:2.5) 60mLを加え90分間室温攪拌後、グラスフィルタ
ーを通し樹脂を除きつつ攪拌冷エーテルに反応液を滴下し、粗ペプチドを白色粉末とした

得られた粗ペプチドを資生堂カプセルパックMG IIカラム(50 x 250 mm)をを用いた分取HP
LCで5回に分け精製した。A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルによる流量
45mL/min, A/B: 69/31-59/41または68/32-58/42への直線型濃度勾配溶出(60分)を行い、
溶出した目的物は試験管にて約14mLずつフラクショニングし、各フラクションをHPLC分析
することで目的物のみを含む分画を特定し、併せて凍結乾燥し白色粉末を得た。
全量をアセトニトリル-水にて溶解し、AG 1x8 AcO-樹脂0.824 mL (1.005 mmol当量)を加
えた。溶液を時々手で攪拌しつつ一時間静置後、孔径3 μmのPTFE製メンブレンフィルタ
ーにて濾過した。濾液をナスフラスコに移し溶媒を留去後、残渣に2 mLの酢酸を加え5分
間超音波洗浄機にてソニケートした。溶液に8 mLの水を加え、得られた20%酢酸溶液をド
ライアイスバスにて冷却しつつ凍結乾燥し、304.7 mgの白色粉末を得た。
質量分析による(M+H)+ 1199.6 (計算値1199.7)
HPLC溶出時間:20.2分
溶出条件:
カラムSHISEIDO CAPCELL PAK C18 MGII (4.6 x 100mm)
溶離液:A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 95/5〜45/
55へ。直線型濃度勾配溶出(25分)。
流速:1.0 mL/分
アミノ酸分析値 [4% チオグリコール酸を含む 20% 塩酸、110℃、24 時間加水分解;(
)内は理論値を示す。]: Asp:0.93 (1); Thr 0.89 (1); Tyr 0.96 (1); Cha 1.00 (1);
Arg 0.98 (1)
【実施例12】
【0122】
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Alb4,Thr5,Cha6,Gly7Ψ((E)CH=CH)Leu8,Trp10]MS10(化合物番
号927)の製造
Fmoc-Rink Amide MBHA resin 3.66 g (0.55 mmol)をDMFで膨潤後、Fmoc固相合成によりペ
プチド鎖を伸張し得られたFmoc-D-Tyr(But)-Hyp(But)-Alb-Thr(But)-Cha-GlyΨ[(E)-CH=C
H]Leu-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resinのN末端Fmoc基を20% piperidine/ DMF
処理によって脱保護、洗浄後樹脂をDMF約10 mLに懸濁、Ac2O 208 μl(2.2 mmol), DIEA 3
83 μl(2.2 mmol)をそれぞれ加え20分間攪拌した。樹脂をDMFで洗浄、反応の進行を確認
後、MeOHで洗浄、乾燥した。
得られた樹脂5.9695 gにTFA: thioanisole: m-cresol: H2O: EDT: TIS (80:5:5:5:2.5:2.
5) 50 mLを加え90分間室温攪拌後、グラスフィルターを通し樹脂を除きつつ攪拌冷エーテ
ルに反応液を滴下し、粗ペプチドを白色粉末とした。樹脂は脱保護溶液でよく洗った後、
反応容器に戻し再び同量の脱保護溶液にて室温20時間処理した後、同様にエーテル滴下し
白色粉末とした。
白色粉末とエーテルの混液はそれぞれ遠心分離後、デカンテーションによりエーテルを除
く操作を2回繰り返し、酸とscavengerを除いた。残渣を乾燥、酢酸水溶液で抽出後0.45
μmのディスクフィルターを通し微粒物を除いた後、エバポレーターで濃縮した。残渣を
アセトニトリル-水溶液で希釈後、凍結乾燥し白〜褐色の粉末1.646 gを得た。
得られた粗ペプチドを資生堂カプセルパックMG IIカラム(50 x 250 mm)を用いた分取HPLC
で6回に分けて精製した。A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルによる流量
45 mL/min, A/B: 68/32-58/42への直線型濃度勾配溶出(60分)を行い、溶出した目的物は
試験管にて約14 mLずつフラクショニングし、各フラクションをHPLC分析することで目的
物のみを含む分画を特定し、併せて凍結乾燥し436.9 mgの白色粉末を得た。
得られた精製サンプル416.9 mg(343.3 μmol)をAcCN-水にて溶解し、AG 1x8 AcO-樹脂1.
430 mL (1.717 mmol当量)を加えた。溶液を時々手で攪拌しつつ一時間静置後、孔径3 μm
のPTFE製メンブレンフィルターにて濾過した。濾液をナスフラスコに移し溶媒を留去後、
残渣に4mLの酢酸を加え5分間超音波洗浄機にてソニケートした。溶液に16 mLの水を加え
、得られた20%酢酸溶液をドライアイスバスにて冷却しつつ凍結乾燥し、368.4 mgの白色
粉末を得た。
質量分析による(M+H)+ 1214.6 (計算値1214.7)
HPLC溶出時間:20.1分
溶出条件:
カラムSHISEIDO CAPCELL PAK C18 MGII (4.6 x 100 mm)
溶離液:A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 95/5〜45/
55へ。直線型濃度勾配溶出(25分)。
流速:1.0 mL/分
アミノ酸分析値 [4% チオグリコール酸を含む 20% 塩酸、110℃、24 時間加水分解;(
)内は理論値を示す。]: Thr 0.95 (1); Tyr 0.97 (1); Cha 1.00 (1); Arg 0.99 (1)
【実施例13】
【0123】
(合成法I):des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Gly7Ψ(CH2S)Leu8,Arg(Me)9,Trp10]MS10(
化合物番号929)の製造
L-ロイシン酸ベンジルエステル289 mg (1.30 mmol)のDCM(5 mL)溶液に0℃でpyridine 2.1
mL (26 mmol), methanesulfonylchloride 1 mL (13 mmol)を順次加え、同温で3時間撹拌
後、飽和クエン酸水溶液を加え反応を停止した。全体をAcOEtで抽出し、有機層を飽和ク
エン酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し無水MgSO4で乾燥した。減圧濃縮後A
cOEt:n-hexane=1:3を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、メシルオキシ体636 m
gを得た。メシルオキシ体全量をDMF (10 mL)に溶解しNaBr 535 mg (5.2 mmol)を加え、オ
イルバス130℃加熱下1時間加熱した。冷却後全体をAcOEtで抽出し、有機層を飽和食塩水
で洗浄し無水MgSO4で乾燥した。減圧濃縮後AcOEt:n-hexane=1:15を用いるフラッシュクロ
マトグラフィーにより、ブロム体266 mgを得た(71.7%)。ブロム体61 mg (0.214 mmol)のD
MF (2mL)溶液に、K2CO3177 mg (1.28 mmol)、BocNHCH2CH2SH 108 μL (0.642 mmol)を加
え室温で終夜撹拌した。全体をAcOEtで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し無水MgSO4
乾燥した。減圧濃縮後AcOEt:n-hexane=1:7を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより
、Boc-GlyΨ(CH2S)Leu-OBzl 75.1mgを油状物質として得た(91.9%)。Boc-GlyΨ(CH2S)Leu-
OBn 75.1 mg (0.197 mmol)をMeOHに溶解しPd/C存在下HCONH4で処理することによりベンジ
ルエステルの除去を試みたが反応がわずかにしか進行しなかったため、Pd/Cを濾去後AcOE
t抽出により得られた残渣をMeOH (1 mL)中1M NaOH水溶液 394 μL (0.394 mmol)で室温で
2日間処理した。全体をAcOEtで抽出し、有機層を1M HCl水溶液で洗浄し無水MgSO4で乾燥
した。減圧濃縮後得られた残渣をTFA 3 mLに溶解し室温で2時間撹拌した。TFAを減圧留去
後tolueneで2回共沸した。得られた残渣をアセトニトリル:H2O (2:1, 3 mL)に溶解した。
氷冷下溶液が塩基性を示すまでEt3Nを加え、さらにFmoc-OSu 66.5 mg (0.446 mmol)を加
えた。室温に昇温しながら3時間撹拌した後全体をAcOEtで抽出した。有機層を0.1 N HCl
水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し無水MgSO4で乾燥した。減圧濃縮後得られた残渣72mgをF
moc-GlyΨ(CH2S)Leu-OHとして次ステップに用いた。

Fmoc-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resin (0.349 mmol/g) 57.3 mg (0.02 mm
ol)をDMFで膨潤後、20% ピペリジン/DMF溶液で処理しFmoc基を切断した。続いて樹脂をFm
oc-GlyΨ(CH2S)Leu-OH 36 mg(0.0871 mmol), DIEA 15.2 μl (0.0871 mmol) , 0.5 M HOA
t/DMF溶液174 μl(0.0871 mmol)、PyAOP 45.4 mg(0.0871 mmol)でDMF中室温12時間処理し
た。DMFで樹脂を洗浄後、Fmoc固相合成法でFmoc-Phe-OH、0.5 M HOAt/DMF溶液、DIPCDIを
それぞれ0.08 mmol、次いでAc-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr、PyAOP、0.5 M HOAt/DMF溶液、DIEAを
それぞれ0.08 mmol用いて縮合を行うことによりペプチド鎖を伸長し、Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-
Thr-Phe-GlyΨ(CH2S)Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resinを得た。樹脂を
乾燥後、TFA / PhSMe / m-cresol / H2O / TIS / EDT (80 / 5 / 5 / 5/ 2.5 / 2.5) 1.2
mL を加え 180 分間撹拌した。それぞれの反応溶液にジエチルエーテルを加え沈殿を得
、遠心分離後、上清を除く操作を2度繰り返し洗浄を行い、残渣を酢酸水溶液で抽出、濾
過により樹脂を除いた後、YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5, 120Aカラム(30 x 250 mm)を用い
た分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルによる流量15mL/min,
A/B: 72.5/27.5-62.5/37.5への直線型濃度勾配溶出(60分)を行い、目的物を含む分画を
集め凍結乾燥し2.7 mgの白色粉末を得た。
質量分析による(M+H)+ 1227.0 (計算値1227.6)
HPLC溶出時間:19.5分
溶出条件:
カラムSHISEIDO CAPCELL PAK C18 MGII (4.6 x 100 mm)
溶離液:A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 95/5〜45/5
5へ。直線型濃度勾配溶出(25分)。
流速:1.0 mL/分
【実施例14】
【0124】
(合成法J):des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe6Ψ(CH2S)Gly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
(化合物番号944)の製造
Boc-Phe-ol 100 mg (0.398 mmol)、CBr4 165 mg (0.498 mmol)のDCM (1.5 mL)溶液に、0
℃でPPh3157 mg (0.597 mmol)を加え同温で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し残渣をAcOE
t:n-hexane=1:10を用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製しブロム体 67 mgを油状
物質として得た(53.6%)。ブロム体64 mg (0.204 mmol)のDMF (1 mL)溶液に、K2CO367.7 m
g (0.49 mmol)、HSCH2CO2Me 21.9 μL (0.245 mmol)を加え室温で3時間撹拌した。全体を
AcOEtで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し無水MgSO4で乾燥した。減圧濃縮後AcOEt:n-
hexane=1:5を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、Boc-PheΨ(CH2S)Gly-OMe 51.
5 mgを油状物質として得た(74.4%)。Boc-PheΨ(CH2S)Gly-OMe 51.5 mg (0.152 mmol)をTH
F:MeOH (3:1) 1.2 mLに溶解し、1M NaOH水溶液600 μLを加え室温で1時間撹拌した。1M H
Cl水溶液を加え反応を停止した後、全体をAcOEtで抽出した。有機層を1M HCl水溶液で洗
浄、無水MgSO4で乾燥し減圧濃縮した。残渣をTFA 1.2 mLに溶解し室温で2時間撹拌した。
TFAを減圧留去後tolueneで2回共沸した。得られた残渣をアセトニトリル:H2O (2:1, 2.25
mL)に溶解した。氷冷下溶液が塩基性を示すまでEt3Nを加え、さらにFmoc-OSu 46.7 mg (
0.152 mmol)を加えた。室温に昇温しながら終夜撹拌した後全体をAcOEtで抽出した。有機
層を0.1 N HCl水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し無水MgSO4で乾燥した。減圧濃縮後得られ
た残渣62.5 mgをFmoc-PheΨ(CH2S)Gly-OHとして次ステップに用いた。
Fmoc-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resin (0.349 mmol/g)133 mg (0.045 mmo
l)をDMFで膨潤後、20%ピペリジン/DMF溶液で処理しFmoc基を切断した。樹脂をFmoc-Leu-O
H 63.6 mg (0.18 mmol)、0.5 M HOAt/DMF溶液360μl(0.18 mmol)、DIPCDI 716 μL (0.18
mmol) DMF中室温1.5時間処理した。続いて樹脂を20%ピペリジン/DMF溶液で処理しFmoc基
を切断した後、Fmoc-PheΨ(CH2S)Gly-OH 62.5 mg(0.139 mmol), DIEA 24.2 μl (0.139
mmol) , 0.5 M HOAt/DMF溶液278 μl(0.139 mmol)、PyAOP 72.5 mg(0.139 mmol)でDMF中
室温12時間処理した。さらに樹脂を20%ピペリジン/DMF溶液で処理しFmoc基を切断した後
、Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-OH 99.3 mg (0.18 mmol), DIEA 31.4 μl (0.18 mmol) , 0.5 M
HOAt/DMF溶液360 μl(0.18 mmol)、PyAOP 93.9 mg(0.18 mmol)でDMF中室温12時間処理し
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-PheΨ(CH2S)Gly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA re
sinを得た。樹脂を乾燥後、TFA / PhSMe / m-cresol / H2O / TIS / EDT (80 / 5 / 5 /
5/ 2.5 / 2.5) 1.5 mL を加え 120 分間撹拌した。それぞれの反応溶液にジエチルエーテ
ルを加え沈殿を得、遠心分離後、上清を除く操作を2度繰り返し洗浄を行い、残渣を酢酸
水溶液で抽出、濾過により樹脂を除いた後、YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5, 120Aカラム(30
x 250 mm)を用いた分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルによ
る流量15mL/min, A/B: 74/26-64/36への直線型濃度勾配溶出(60分)を行い、目的物を含む
分画を集め凍結乾燥し5.0 mgの白色粉末を得た。
質量分析による(M+H)+ 1227.6 (計算値1227.6)
HPLC溶出時間:19.0分
溶出条件:
カラムSHISEIDO CAPCELL PAK C18 MGII (4.6 x 100 mm)
溶離液:A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 95/5〜45/
55へ。直線型濃度勾配溶出(25分)。
流速:1.0mL/分
【実施例15】
【0125】
(合成法K):des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Alb4,Thr5,Cha6,Gly7Ψ(CH2CH2)Leu8,Trp10]MS10
(化合物番号952)の製造
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Alb4,Thr5,Cha6,Gly7Ψ((E)CH=CH)Leu8,Trp10]MS10(化合物番
号927)15.7 mg をMeOH 3 mLに溶解した後10%Pd/C 6.7 mgを加え懸濁させた。水素雰囲気
下終夜撹拌した後Pd触媒を濾去しMeOHを減圧留去した。残渣を50%AcOH水溶液 1.5 mLに
溶解し、YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5, 120Aカラム(30 x 250 mm)を用いた分取HPLCで、A液
: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルによる流量15 mL/min, A/B: 72.5/27.5-
63.5/26.5への直線型濃度勾配溶出(60分)を行い、目的物を含む分画を集め凍結乾燥し7.2
mgの白色粉末を得た。
質量分析による(M+H)+ 1216.4 (計算値1216.7)
HPLC溶出時間:20.2分
溶出条件:
カラムSHISEIDO CAPCELL PAK C18 MGII (4.6 x 100 mm)
溶離液:A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 95/5〜45/
55へ。直線型濃度勾配溶出(25分)。
流速:1.0mL/分
【実施例16】
【0126】
(合成法L):des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe6Ψ(CH2CH2)AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS
10
(化合物番号968)の製造
窒素雰囲気下、Z-Phe-NMe(OMe) 5.63 g (16.4 mmol)のtoluene溶液(150 mL)に- 78℃で1.
5 M DIBAL-Hのtoluene溶液 21.9 mL(32.8 mmol)を滴下し同温で20分間撹拌後、1 M HCl
水溶液で反応を停止した。全体をジエチルエーテルで抽出し、有機層を1 M HCl水溶液、
飽和食塩水で順次洗浄した。無水MgSO4で乾燥後減圧濃縮しアルデヒドを油状物質として
得た。一方で、無水LiCl 869 mg (20.5 mmol)のアセトニトリル(40 mL)懸濁液に、氷冷下
、DIEA 3.57 mL (20.5 mmol)、(EtO)2P(O)CH2CO2But4.81 mL (20.5 mmol)を順次加え同温
で20分間撹拌した。続いて、上で得られたアルデヒドのアセトニトリル(40 mL)溶液を滴
下し室温に昇温しながら終夜撹拌した。全体をAcOEtで抽出し、有機層を、飽和クエン酸
水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後無水MgSO4で乾燥した。減圧濃縮後、AcOEt
:n-hexane=1:8を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、α,β-不飽和エステル5.0
gを白色粉末として得た(79.9%)。α,β-不飽和エステル1.29 g (3.38 mmol)をTFA 10 mL
に溶解し室温で1.5時間撹拌した。TFAを減圧留去後tolueneで2回共沸した。残渣をDMF 15
mLに溶解しHOBt・NH3 771 mg (5.07 mmol)、EDC・HCl 972 mg (5.07 mmol)を加え室温で
終夜撹拌した後全体をAcOEtで抽出した。有機層を、飽和クエン酸水溶液、飽和重曹水、
飽和食塩水で順次洗浄後無水MgSO4で乾燥した。減圧濃縮し残渣をMeOH 60 mLに溶解し10%
Pd/Cを加え水素雰囲気下終夜撹拌した。Pd/CをCeliteを通して濾去し、濾液を減圧濃縮し
た。残渣をクロロホルム 6 mLに溶解し、DIEA 589 μL (3.38mmol)、Boc2O 738 mg (3.38
mmol)を加え室温で12時間撹拌した。全体をAcOEtで抽出し、有機層を、飽和クエン酸水溶
液、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後無水MgSO4で乾燥した。減圧濃縮後、得られた
粉末をAcOEt/n-hexane/ジエチルエーテルで再結晶しカルボン酸アミド 611 mgを白色粉末
として得た(61.8%)。カルボン酸アミド200 mg (0.684 mmol)をTHFに溶解し、pyridine 11
1 μL (1.37 mmol)、C6H5I(OCOCF3)2 589 mgを加え室温で3時間撹拌した後、DIEA 477 μ
L (2.74 mmol)、HCl・H-Leu-OBut 307 mg (1.37 mmol)を順次加えさらに室温で終夜撹拌
した。全体をAcOEtで抽出し、有機層を、飽和クエン酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水
で順次洗浄後無水MgSO4で乾燥した。減圧濃縮後、AcOEt:n-hexane=1:2を用いるフラッシ
ュクロマトグラフィーにより、Boc-PheΨ(CH2CH2)AzGly-Leu-OBut200 mgを油状物質とし
て得た(61.1%)。Boc-PheΨ(CH2CH2)AzGly-Leu-OBut200 mg (0.419 mmol)をTFA 4 mLに溶
解し室温で1.5時間撹拌した。TFAを減圧留去後tolueneで2回共沸し、得られた残渣をアセ
トニトリル:H2O (2:1, 4.5 mL)に溶解した。氷冷下溶液が塩基性を示すまでEt3Nを加え、
さらにFmoc-OSu 158 mg (0.419 mmol)を加えた。室温に昇温しながら終夜撹拌した後全体
をAcOEtで抽出した。H2Oを加え生じた沈殿を濾取、H2O、n-hexaneで順次洗浄した後減圧
乾燥してFmoc-PheΨ(CH2CH2)AzaGly-Leu-OHを250 mg得た。
Fmoc-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resin (0.347 mmol/g)86.5 mg (0.03 mmo
l)をDMFで膨潤後、20%ピペリジン/DMF溶液で処理しFmoc基を切断した。続いて樹脂をFmoc
-PheΨ(CH2CH2)AzaGly-Leu-OH 65.2 mg(0.12 mmol), DIEA 20.9 μl (0.12 mmol) , 0.5
M HOAt/DMF溶液240μl(0.12 mmol)、PyAOP 62.5 mg(0.12 mmol)でDMF中室温12時間処理し
た。DMFで樹脂を洗浄後、20%ピペリジン/DMF溶液で処理しFmoc基を切断した。続いて樹脂
をAc-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-OH 66.2 mg(0.12 mmol), DIEA 20.9 μl (0.12 mmol) , 0.5 M
HOAt/DMF溶液240 μl(0.12 mmol)、PyAOP 62.5 mg(0.12 mmol)でDMF中室温で7時間処理し
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-PheΨ(CH2CH2)AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MB
HA resinを得た。樹脂をMeOHで洗浄、乾燥後TFA / PhSMe / m-cresol / H2O / TIS / EDT
(80 / 5 / 5 / 5/ 2.5 / 2.5) 1.5 mL を加え 90 分間撹拌した。それぞれの反応溶液に
ジエチルエーテルを加え沈殿を得、遠心分離後、上清を除く操作を2度繰り返し洗浄を行
い、残渣を酢酸水溶液で抽出、濾過により樹脂を除いた後、YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5,
120Aカラム(30 x 250 mm)を用いた分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセ
トニトリルによる流量15mL/min, A/B: 73.5/26.5-63.5/36.5への直線型濃度勾配溶出(60
分)を行い、目的物を含む分画を集め凍結乾燥し3.6 mgの白色粉末を得た。

質量分析による(M+H)+ 1210.3 (計算値1210.6)
HPLC溶出時間:18.3分
溶出条件:
カラムSHISEIDO CAPCELL PAK C18 MGII (4.6 x 100 mm)
溶離液:A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 95/5〜45/
55へ。直線型濃度勾配溶出(25分)。
流速:1.0 mL/分
【0127】
実施例1〜16で合成した化合物及び実施例1〜16と同様の方法で合成した化合物の
構造と物理化学的性質などを以下の表2に示す。
なお、表中に記載の「合成法」の表示は、
実施例1〜16に記載の化合物については、各化合物の「合成法」の欄に記載の合成法A
〜Gで各々合成したか、あるいは実施例1〜16に記載の化合物は各化合物の「合成法」
の欄に記載の合成法によって合成できること、
実施例1〜16に記載のない化合物については、各化合物の「合成法」の欄に記載の合成
法に準じて合成したことを意味する。
また、表中に記載の「HPLC様式」の表示は、
実施例1〜16に記載の化合物については、各化合物の「HPLC様式」の欄に記載され
たa、b、cまたはdの条件によって溶出できること
実施例1〜16に記載のない化合物については、各化合物の「HPLC様式」の欄に記載
されたa、b、cまたはcの条件によって溶出したことを意味する。
【0128】
【表2】

【0129】
試験例1:細胞内カルシウムイオン濃度変化測定法によるアゴニスト活性の測定
1)ヒトMetastinおよびラットMetastin安定発現細胞株の作製
ヒトMetastinおよびラットMetastin安定発現細胞株は動物細胞発現用プラスミドをCHO/
dhfr-細胞にCellPhect Transfection kit(GE healthcare製)を用いて形質導入すること
により取得した。まず、蒸留水240 μLに溶解したプラスミドDNA 9.6 μgに対してBuffer
A(CellPhect Transfection kitに添付)240 μLを添加し、撹拝し、10分間静置後、Buf
fer B(CellPhect Transfection kitに添付)480 μLを添加し、激しく撹絆し該DNAを含
有するリポソームを形成させた。4x105個のCHO/dhfr-細胞(ATCCより入手)を60 mmシャ
ーレに播き、10%のウシ胎児血清(BIO WHITTAKER製)を含むHam's F-12培地(日水製薬製
)中で37℃、5%炭酸ガス中で2日間培養した後、該リポソーム480mLをシャーレの該細胞
上に滴下させた。これを、CO2インキュベーター(5% CO2、37℃)で6時間培養した後、血清
を含まないHam's F-12培地で2回細胞を洗浄し、シャーレの該細胞上に15%グリセロール3
mLを添加し2分間処理した。これを、再度、血清を含まないHam's F-12培地で2回洗浄し
た後、10%のウシ胎児血清を含むHam's F-12培地中でCO2インキュベーター(5% CO2、37℃)
で15時間培養した。該細胞をトリプシン処理により分散させてシャーレから回収し、1.25
x1O4個ずつ6−well plateに播き、透析済み10%ウシ胎児血清(JRH BIOSCIENCES社)を含
むDulbecco's modified Eagle medium 培地(DMEM、日水製薬製)中にてCO2インキュベー
ター(5% CO2、37℃)で培養を開始した.プラスミドの導入された形質転換CHO細胞は該培
地中で生育するが非導入細胞は次第に死滅していくので、培養開始1日目、および2日目に
培地を交換して死滅細胞を除去した。培養開始8-10日後に生育してきた形質転換CHO細胞
のコロニーを約20個単離した。これらのコロニーの細胞からリガンドペプチドであるメタ
スチンに対して高い反応性を示す細胞(以後h175KB19株、h175KB29株と略称する)を選別
し、以降の実験に用いた。

2)細胞の播種
ヒトMetastin発現CHO細胞株(h175KB19株については別項目で説明)およびラットMetasti
n発現CHO細胞株(h175KB29株については別項目で説明)を96-well plate (type 3904, Corn
ing製)に3×104cell/wellで播種し、CO2インキュベーター(5% CO2、37℃)で24時間培養し
た。培地は、透析済み10%ウシ胎児血清(Thermo製 MultiSer)を含むMEMα培地(核酸不
含、日研生物医学研究所製)を使用した。

3)Fluo-4 NWの細胞内へのローディング
アッセイ・バッファーとして、0.1% BSA、20mM HEPES (pH7.4, GIBCO製)および1mM Pro
benecid (Molecular Probes製)を含む1x Hanks'balanced salt solution (HBSS, GIBCO製
)を調製した。細胞を播種したプレートのwell内の培地を除き、このアッセイ・バッファ
ー(37℃に保温済)を各wellに100μLずつ添加した。10mLのアッセイ・バッファー(2枚のプ
レート測定用の分量)を、Fluo-4NW dye mix (Component A, Fluo-4 NW calcium assay ki
t(starter pack), Molecular Probes製)1ボトルに添加し、穏やかに撹拌してFluo-4 NWロ
ーディング溶液を調製した。このローディング溶液を各wellに50μlずつ添加し、CO2イン
キュベーター(5% CO2、37℃)で、30分間反応してFluo-4 NWを細胞内へローディングし、
続いて室温(25℃)で15分間静置した後、測定に使用した。

4)アゴニスト活性測定
試験化合物のアゴニスト活性を調べるために、上記のアッセイ・バッファーで希釈した
試験化合物を96-well plate (type 3363, Corning製)の各wellに80μlずつ分注し、化合
物プレートを作製した。Fluorometric Imaging Plate Reader (FLIPR, Molecular Device
s製)に、Fluo-4 NWをローディングした細胞プレートおよび化合物プレートをセットし、F
LIPR内の自動分注機を用いて各wellに50μlずつ添加した。化合物刺激によるアゴニスト
応答を細胞内カルシウムイオン濃度変化(Fluo-4 NWの蛍光変化量)としてFLIPR内のCCDカ
メラで測定した。
ヒトMetastin (45-54)*特異的アゴニスト活性は、ヒトMetastin (45-54)添加で示され
た蛍光変化量から無添加対照で示された蛍光変化量を減じた値である。試験化合物の特異
的アゴニスト活性は、試験化合物添加で示された蛍光変化量から無添加対照で示された蛍
光変化量を減じた値である。50% のアゴニスト応答活性を示す化合物濃度(EC50値)は
、用量反応曲線から算出した。ヒトMetastin (45-54)特異的アゴニスト活性の最大値を10
0%とした場合、これに対して最大活性が70%以上の値を示した試験化合物についてEC50
算出した。
*ヒトのMetastinアミノ酸配列の45番から54番を合成したペプチド[ヒトMetastin(45-
54)]はペプチド研究所合成品を用いた。

表3に各試験化合物のアゴニスト活性 [Metastin(45-54)のEC50に対する、試験化合物
のEC50の比活性で表示]を示す。これより、本発明の化合物がメタスチン受容体に対する
優れたアゴニスト活性を有することがわかる。
【表3】


【0130】
試験例2 成熟雄性ラットを用いたメタスチンペプチド誘導体の血中テストステロン減少
作用の評価
表1及び表2に記載のメタスチンペプチド誘導体のうち、化合物番号828、847、854、8
57、866、869、915、917及び934を除く化合物について、血中テストステロン減少作用を
評価した。
メタスチンペプチド誘導体(以下、ペプチドと呼ぶ)を50%DMSO水溶液(DMSO:S
igma-Aldrich、注射用蒸留水:大塚製薬)に溶解し、濃度0.1、0.03、あるいは0.01 mMの
ペプチド溶液を調製した。このペプチド溶液をALZET浸透圧ポンプ(Model 2001、容量0.2
mL、放出速度 0.001 mL/hr、DURECT Corporation)5個に封入した。ペプチド溶液を封
入したALZETポンプを、エーテル麻酔した生後9週齢の雄性CD(SD)IGSラット(日本チャー
ルズリバー)5匹に、1匹あたり1個づつ、背部皮下に移植した。また、陰性コントロー
ルとして50%DMSO水溶液をALZET浸透圧ポンプ5個に封入し、同様に雄性CD(SD)IGS
ラット(日本チャールズリバー)5匹にそれぞれ移植した。ポンプを移植したこれらのラ
ットは、通常の飼育条件にて6日間飼育し、体重を測定した後、断頭して血液を採取した
。血液 1 mLあたり、0.1g/mL EDTA・2Naを含むアプロチニン(トラジロール、バイエル
)溶液を0.03 mL添加し、1,800 x gで30分間遠心して、血漿を分離・回収した。得られた
血漿0.05 mLをラジオイムノアッセイ(DPC・トータルテストステロンキット、Diagnostic
Products Corporation)にかけ、各ラットの血漿テストステロン濃度を測定した。ペプ
チドを投与したラット5匹中、テストステロン濃度が、ラジオイムノアッセイ測定限界(
血漿濃度0.04 ng/mL)以下を示した個体数が3匹以上のペプチドについて表4に記した。
【表4】

【産業上の利用可能性】
【0131】
本発明によれば、優れた生物活性(癌転移抑制活性、癌増殖抑制活性、性腺刺激ホルモ
ン分泌促進活性、性ホルモン分泌促進活性、性腺刺激ホルモン分泌抑制活性、性ホルモン
分泌抑制活性等)を有する安定なメタスチン誘導体が提供できる。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
式I
【化10】

〔式中、V'は式
【化11】

で表される基を、
nは0または1を、
1はN,CHまたはO(但し、W1がNまたはCHの時、nは1を示し、W1がOの時、
nは0を示す)を、
2はNまたはCHを、
1、Z5およびZ7はそれぞれ水素原子またはC1-3アルキル基を、
2、Z4、Z6およびZ8はそれぞれ水素原子、OまたはSを、
1は(1)水素原子、(2)置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていても
よいヒドロキシル基および置換されていてもよい芳香族環基から成る群から選ばれる基で
置換されていてもよいC1-8アルキル基、(3)環状または鎖状のC1-10アルキル基、(
4)環状アルキル基と鎖状アルキル基からなるC1-10アルキル基、または(5)置換され
ていてもよい芳香族環基を、
2は(1)水素原子または(2)環状または鎖状のC1-10アルキル基、(3)環状アル
キル基と鎖状アルキル基からなるC1-10アルキル基または(4)置換されていてもよいカ
ルバモイル基、置換されていてもよいヒドロキシル基および置換されていてもよい芳香族
環基から成る群から選ばれる基で置換されていてもよいC1-8アルキル基を、
3は(1)置換されていてもよい塩基性基を有し、さらに他の置換基を有していてもよ
いC1-8アルキル基、(2)置換されていてもよい塩基性基を有し、さらに他の置換基を
有していてもよいアラルキル基、(3)置換されていてもよい塩基性基を有している炭素
数7以下の非芳香性環状炭化水素基を有し、さらに他の置換基を有していてもよいC1-4
アルキル基、または(4)置換されていてもよい塩基性基を有している炭素数7以下の非
芳香性複素環基を有し、さらに他の置換基を有していてもよいC1-4アルキル基を、
4は(1)置換されていてもよいC6-12芳香族炭化水素基、(2)置換されていてもよ
い、1ないし7個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ば
れるヘテロ原子とからなる5ないし14員芳香族複素環基、(3)置換されていてもよい
8-14芳香族縮合環基、(4)置換されていてもよい、3ないし11個の炭素原子と、窒
素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる5ないし
14員芳香族縮合複素環基、(5)置換されていてもよい炭素数7以下の非芳香性環状炭
化水素基、および(6)置換されていてもよい炭素数7以下の非芳香性複素環基、から成
る群から選ばれる置換基で置換されていてもよいC1-4アルキル基を、
1は(1)置換されていてもよいC6-12芳香族炭化水素基、(2)置換されていてもよ
い、1ないし7個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ば
れるヘテロ原子とからなる5ないし14員芳香族複素環基、(3)置換されていてもよい
8-14芳香族縮合環基、(4)置換されていてもよい、3ないし11個の炭素原子と、窒
素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる5ないし
14員芳香族縮合複素環基、(5)置換されていてもよい炭素数7以下の非芳香性環状炭
化水素基、および(6)置換されていてもよい炭素数7以下の非芳香性複素環基、から成
る群から選ばれる置換基で置換されていてもよいC1-4アルキル基を、
Aは、
(1)水素原子またはC1-3アルキル基で置換されている窒素原子、
(2)水素原子またはC1-3アルキル基で置換されている炭素原子、
(3)Oまたは
(4)Sを、
A’は、
(1)水素原子、O、S、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC1-3アルキル基
、カルバモイル基またはヒドロキシル基で置換されていてもよい炭素原子、
(2)水素原子またはハロゲン化されていてもよいC1-3アルキル基で置換されていても
よい窒素原子、
(3)Oまたは
(4)Sを、
2
(1)カルバモイル基、ヒドロキシル基、C1-3アルコキシ基、ハロゲン原子およびアミ
ノ基から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよい1又は2個のC0-4アルキル基
で置換されていてもよいCH2、CO、CSまたはCH=CH2
(2)カルバモイル基およびヒドロキシル基から成る群から選ばれる置換基で置換されて
いてもよいC1-4アルキル基で置換されていてもよいNHまたは
(3)Oを、
Yは、
(1)C1-6アルキル基、ヒドロキシル基およびハロゲン原子から成る群から選ばれる置
換基で置換されていてもよい、式−CONH−、−CSNH−、−CH2NH−、−NH
CO−、−CH2O−、−COCH2−、−CH2S−、−CSCH2−、−CH2SO−、
−CH2SO2−、−COO−、−CSO−、−CH2CH2−または−CH=CH−、で表
わされる基、
(2)置換されていてもよいC6-7芳香族炭化水素基、
(3)置換されていてもよい、1ないし5個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫
黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる4ないし7員芳香族複素環基、
(4)置換されていてもよい炭素数5以下の非芳香性環状炭化水素基、
(5)置換されていてもよい炭素数5以下の非芳香性複素環基を示し、
Yが(2)、(3)、(4)、(5)のとき、Q2は結合手でもよい。
PおよびP'はそれぞれ同一または異なって、PとP'、PとQ1が結合することで環を形
成していてもよく、
(1)水素原子、
(2)配列番号:1で表わされるアミノ酸配列の第1〜48番目のアミノ酸配列のC末端
側から任意の連続したまたは不連続に結合したアミノ酸残基、
(3)式 J1−J2−C(J3)(Q3)Y1C(J4)(Q4)Y2C(J5)(Q5)Y3C(J6
(Q6)C(=Z10)−
(式中、J1は(a)水素原子または(b)置換基を有していてもよい環基を含む置換基
で置換されていてもよい、(i)C1-20アシル基、(ii)C1-20アルキル基、(iii)C6
-14アリール基、(iv)カルバモイル基、(v)カルボキシル基、(vi)スルフィノ基、(
vii)アミジノ基、(viii)グリオキシロイル基、または(ix)アミノ基を、J2は(1)
1-6アルキル基で置換されていてもよいNH、(2)C1-6アルキル基で置換されていて
もよいCH2、(3)Oまたは(4)Sを、J3〜J6はそれぞれ水素原子またはC1-3アル
キル基を、
3〜Q6はそれぞれ、
(1)置換されていてもよいC6-12芳香族炭化水素基、
(2)置換されていてもよい、1ないし7個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および
硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる5ないし14員芳香族複素環基、
(3)置換されていてもよいC8-14芳香族縮合環基、
(4)置換されていてもよい、3ないし11個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子およ
び硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる5ないし14員芳香族縮合複素
環基、
(5)置換されていてもよい炭素数7以下の非芳香性環状炭化水素基、
(6)置換されていてもよい炭素数7以下の非芳香性複素環基、
(7)置換されていてもよいアミノ基、
(8)置換されていてもよいグアニジノ基、
(9)置換されていてもよいヒドロキシル基、
(10)置換されていてもよいカルボキシル基、
(11)置換されていてもよいカルバモイル基、および
(12)置換されていてもよいスルフヒドリル基
から成る群から選ばれる置換基を有していてもよいC1-4アルキル基又は水素原子を示し
、J3とQ3、J4とQ4、J5とQ5、J6とQ6が結合することで、あるいはZ1とR1、J2
とQ3、Y1とQ4、Y2とQ5、Y3とQ6が結合することで環を形成してもよい、Y1〜Y3
はそれぞれ−CON(J13)−、−CSN(J13)−、−C(J14)N(J13)−または−N(J1
3)CO−(J13およびJ14はそれぞれ水素原子またはC1-3アルキル基を示す)で示され
る基を示し、Z10は水素原子、OまたはSを示す)で表わされる基、
(4)式 J1−J2−C(J7)(Q7)Y2C(J8)(Q8)Y3C(J9)(Q9)C(=Z10
)−
(式中、J1およびJ2はそれぞれ前記と同意義を、J7〜J9はJ3と同意義を、Q7〜Q9
はQ3と同意義を、Y2およびY3は前記と同意義を、Z10は前記と同意義を示し、J7とQ
7、J8とQ8、J9とQ9が結合することで、あるいはJ2とQ7、Y2とQ8、Y3とQ9が結
合することで環を形成してもよい。)で表わされる基、
(5)式 J1−J2−C(J10)(Q10)Y3C(J11)(Q11)C(=Z10)−
(式中、J1およびJ2は前記と同意義を、J10およびJ11はJ3と同意義を、Q10および
11はQ3と同意義を、Y3は前記と同意義を、Z10は前記と同意義を示し、J10とQ10
11とQ11が結合することで、あるいはJ2とQ10、Y3とQ11が結合することで環を形成
してもよい。)で表わされる基、
(6)式 J1−J2−C(J12)(Q12)C(=Z10)−
(式中、J1およびJ2は前記と同意義を、J12はJ3と同意義を、Q12はQ3と同意義を、
10は前記と同意義を示し、J12とQ12が結合することで、あるいはJ2とQ12が結合す
ることで環を形成してもよい。)で表わされる基、または
(7)式 J1−(J1は前記と同意義を示す)で表わされる基を示し、Y−Q2、Q2−A
’、A’−A間の結合はそれぞれ独立して単結合又は二重結合を示す。〕
で表わされるメタスチン誘導体またはその塩。
但し、Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-PheΨ(CH2NH)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-D-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-Gly-Aib-Arg(Me)-Trp-NH2
を除く。
【請求項2】
1、Z5およびZ7は、それぞれ水素原子を、
2、Z4、Z6およびZ8は、それぞれOを、
1は(2)置換されていてもよいヒドロキシル基で置換されていてもよいC1-8アルキル
基を、
2は、鎖状のC1-10アルキル基、または環状アルキル基と鎖状アルキル基からなるC1-1
0アルキル基を、
3は(1)置換されていてもよい塩基性基を有し、さらに他の置換基を有していてもよ
いC1-8アルキル基を、
4は(4)置換されていてもよい、3ないし11個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子
および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる5ないし14員芳香族縮合
複素環基で置換されていてもよいC1-4アルキル基を、
1は(1)置換されていてもよいC6-12芳香族炭化水素基、(2)置換されていてもよ
い、1ないし7個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ば
れるヘテロ原子とからなる5ないし14員芳香族複素環基、および(5)置換されていて
もよい炭素数7以下の非芳香性環状炭化水素基から成る群から選ばれる置換基で置換され
ていてもよいC1-4アルキル基を、
Aは、(1)水素原子で置換されている窒素原子、(2)水素原子で置換されている炭素
原子、または(4)Sを、
A’は、(1)水素原子またはOで置換されている炭素原子を、
2は(1)カルバモイル基、ヒドロキシル基、C1-3アルコキシ基およびアミノ基から成
る群から選ばれる置換基で置換されていてもよい1又は2個のC1-4アルキル基で置換され
ていてもよいCH2、またはCH=CH2
Yは、(1)C1-6アルキル基、ヒドロキシル基およびハロゲン原子から成る群から選ば
れる置換基で置換されていてもよい、式−CONH−、−CSNH−、−NHCO−、−
CH2O−、−CH2S−、−COCH2−、−CH=CH−または−CH2CH2−で表わ
される基
である請求項1に記載のメタスチン誘導体またはその塩。
【請求項3】
式 XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-T-XX9-XX10-NH2
(式中、
XX0はホルミル、C1-20アルカノイル、シクロプロパンカルボニル、6−(アセチル−D−
アルギニルアミノ)カプロイル、6−((R)−2,3−ジアミノプロピオニルアミノ)カ
プロイル、6−(D−ノルロイシルアミノ)カプロイル、4−(D−アルギニルアミノ)
ブチリル、3−(4−ヒドロキシフェニル)プロピオニル、グリシル、チロシル、アセチル
グリシル、アセチルチロシル、D−チロシル、アセチル−D−チロシル、ピログルタミル
、3−(ピリジン−3−イル)プロピオニル、アジポイル、グリコロイルまたは6−アミ
ノカプロイルを示し、
XX2はTyr、D-Tyr、D-Ala、D-Leu、D-Phe、D-Lys、D-Trpまたは結合手を示し、
XX3はD-Asp、D-Dap、D-Ser、D-Gln、D-His、D-NMeAla、D-NMePhe、Aze(2)、Pic(2)、Pic(
3)、Hyp、Thz、NMeAla、Gly、Aib、Abz(2)、Abz(3)、Sar、Leu、Lys、Glu、β-アラニン
、Pzc(2)、Orn、His(3Me)、Tyr(PO3H2)、Pro(4NH2)、またはHyp(Bzl)、Trp、Pro、4-ピリ
ジルアラニン、Tic、D-Trp、D-Ala、D-Leu、D-Phe、D-Lys、D-Glu、D-2-ピリジルアラニ
ン、D-3-ピリジルアラニン、D-4-ピリジルアラニン、Aad、Pro(4F)または結合手を示し、
XX4はAsn、2-アミノ-3-ウレイドプロピオン酸、Nβ-ホルミルジアミノプロピオン酸、Nβ
-アセチルジアミノプロピオン酸、Nω-ペンチルアスパラギン、Nω-シクロプロピルアス
パラギン、Nω-ベンジルアスパラギン、2,4-ジアミノブタン酸 、His、Gln、CitまたはD-
Asnを示し、
XX5はSer、Thr、Val 、NMeSer、Gly、Ala、Hyp、D-Ala、DapまたはD-Thrを示し、
Tは式II
【化12】

4は、水素原子、OまたはSを、
2は(1)水素原子または(2)環状または鎖状のC1-10アルキル基、(3)環状アル
キル基と鎖状アルキル基からなるC1-10アルキル基または(4)置換されていてもよいカ
ルバモイル基、置換されていてもよいヒドロキシル基および置換されていてもよい芳香族
環基から成る群から選ばれる基で置換されていてもよいC1-8アルキル基を、
1は(1)置換されていてもよいC6-12芳香族炭化水素基、(2)置換されていてもよ
い、1ないし7個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ば
れるヘテロ原子とからなる5ないし14員芳香族複素環基、(3)置換されていてもよい
8-14芳香族縮合環基、(4)置換されていてもよい、3ないし11個の炭素原子と、窒
素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる5ないし
14員芳香族縮合複素環基、(5)置換されていてもよい炭素数7以下の非芳香性環状炭
化水素基、および(6)置換されていてもよい炭素数7以下の非芳香性複素環基、から成
る群から選ばれる置換基で置換されていてもよいC1-4アルキル基を、
Aは、
(1)水素原子またはC1-3アルキル基で置換されている窒素原子、
(2)水素原子またはC1-3アルキル基で置換されている炭素原子、
(3)Oまたは
(4)Sを、
A’は、
(1)水素原子、O、S、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC1-3アルキル基
、カルバモイル基またはヒドロキシル基で置換されていてもよい炭素原子、
(2)水素原子またはハロゲン化されていてもよいC1-3アルキル基で置換されていても
よい窒素原子、
(3)Oまたは
(4)Sを、
2
(1)カルバモイル基、ヒドロキシル基、C1-3アルコキシ基、ハロゲン原子およびアミ
ノ基から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよいC0-4アルキル基で置換され
ていてもよいCH2、CO、CSまたはCH=CH2
(2)カルバモイル基およびヒドロキシル基から成る群から選ばれる置換基で置換されて
いてもよいC1-4アルキル基で置換されていてもよいNHまたは
(3)Oを、
Yは、
(1)C1-6アルキル基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい、式−
CONH−、−CSNH−、−CH2NH−、−NHCO−、−CH2O−、−COCH2
−、−CH2S−、−CSCH2−、−CH2SO−、−CH2SO2−、−COO−、−C
SO−、−CH2CH2−または−CH=CH−、で表わされる基、
(2)置換されていてもよいC6-7芳香族炭化水素基、
(3)置換されていてもよい、1ないし5個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫
黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる4ないし7員芳香族複素環基、
(4)置換されていてもよい炭素数5以下の非芳香性環状炭化水素基、
(5)置換されていてもよい炭素数5以下の非芳香性複素環基を示し、
ただし、Yが(2)、(3)、(4)、(5)のとき、Q2は結合手でもよく、
Y−Q2、Q2−A’、A’−A間の結合はそれぞれ独立して単結合又は二重結合を示し、
XX9はArg、Orn、Arg(Me)またはArg(asymMe2)を示し、
XX10はPhe、Trp、2−ナフチルアラニン、2−チエニルアラニン、チロシンまたは4−フ
ルオロフェニルアラニンを示す)で表わされるメタスチン誘導体またはその塩。
但し、Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-PheΨ(CH2NH)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-D-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-Gly-Aib-Arg(Me)-Trp-NH2
を除く。
【請求項4】
式中、XX0はホルミル、C1-6アルカノイルまたはグリコロイルを示し、
XX2はD-Tyrまたは結合手を示し、
XX3はAze(2)、Hyp、Gly、Aib、Leu、Lys、Glu、His(3Me)、Tyr(PO3H2)、Pro(4F)またはHy
p(Bzl)を示し、
XX4はAsnまたは2-アミノ-3-ウレイドプロピオン酸を示し、
XX5はSerまたはThrを示し、
4は、Oを、
2は、鎖状のC1-10アルキル基、または環状アルキル基と鎖状アルキル基からなるC1-1
0アルキル基を、
1は(1)置換されていてもよいC6-12芳香族炭化水素基、(2)置換されていてもよ
い、1ないし7個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ば
れるヘテロ原子とからなる5ないし14員芳香族複素環基、および(5)置換されていて
もよい炭素数7以下の非芳香性環状炭化水素基から成る群から選ばれる置換基で置換され
ていてもよいC1-4アルキル基を、
Aは、(1)水素原子で置換されている窒素原子、(2)水素原子で置換されている炭素
原子、または(4)Sを、
A’は、(1)水素原子またはOで置換されている炭素原子を、
2は(1)カルバモイル基、ヒドロキシル基、C1-3アルコキシ基およびアミノ基から成
る群から選ばれる置換基で置換されていてもよい1又は2個のC0-4アルキル基で置換され
ていてもよいCH2、またはCH=CH2
Yは、(1)C1-6アルキル基、ヒドロキシル基およびハロゲン原子から成る群から選ば
れる置換基で置換されていてもよい、式−CONH−、−CH2O−、−CH2S−、−C
OCH2−、−CH2CH2−、CSNH−、−NHCO−または−CH=CH−で表わさ
れる基を、XX9はArg、Arg(Me)を示し、
XX10はPheまたはTrpを示す、請求項3記載のメタスチン誘導体またはその塩。
【請求項5】
式中、XX0はC1-12アルカノイルを示し、
XX2はD-Tyrを示し、
XX3はHyp、Pro(4F)またはGluを示し、
XX4はAsnまたは2-アミノ-3-ウレイドプロピオン酸を示し、
XX5はThrを示し、
4は、Oを、
2は、鎖状のC1-10アルキル基、または環状アルキル基と鎖状アルキル基からなるC1-1
0アルキル基を、
1は(1)置換されていてもよいC6-12芳香族炭化水素基、(2)置換されていてもよ
い、1ないし7個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ば
れるヘテロ原子とからなる5ないし14員芳香族複素環基、および(5)置換されていて
もよい炭素数7以下の非芳香性環状炭化水素基から成る群から選ばれる置換基で置換され
ていてもよいC1-4アルキル基を、
Aは、(1)水素原子で置換されている窒素原子(2)水素原子で置換されている炭素原
子、または(4)Sを、
A’は、(1)水素原子またはOで置換されている炭素原子を、
2は(1)カルバモイル基、ヒドロキシル基、C1-3アルコキシ基およびアミノ基から成
る群から選ばれる置換基で置換されていてもよい1又は2個のC1-4アルキル基で置換され
ていてもよいCH2、またはCH=CH2
Yは、(1)C1-6アルキル基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい
、式−CONH−、−CSNH−、−NHCO−、−CH2O−、−CH2S−、−COC
2−、−CH2CH2−または−CH=CH−で表わされる基を、
XX9はArg、Arg(Me)を示し、
XX10はTrpを示す、請求項3に記載のメタスチン誘導体またはその塩。
【請求項6】
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Cha-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg-Trp-NH2
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Cha-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg-Trp-NH2
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2及び
Ac-D-Tyr-Pro(4F)-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2
から選択される化合物またはその塩。
【請求項7】
請求項1記載のメタスチン誘導体またはその塩のプロドラッグ。
【請求項8】
請求項3記載のメタスチン誘導体またはその塩のプロドラッグ。
【請求項9】
請求項1ないし6記載のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグを含有
してなる医薬。
【請求項10】
癌転移抑制剤または癌増殖抑制剤である請求項9記載の医薬。
【請求項11】
癌の予防・治療剤である請求項9記載の医薬。
【請求項12】
胎盤機能調節剤である請求項9記載の医薬。
【請求項13】
絨毛癌、胞状奇胎、侵入奇胎、流産、胎児の発育不全、糖代謝異常、脂質代謝異常または
分娩誘発の予防・治療剤である請求項9記載の医薬。
【請求項14】
性腺機能改善剤である請求項9記載の医薬。
【請求項15】
ホルモン依存性癌、不妊症、子宮内膜症、思春期早発症または子宮筋腫の予防・治療剤で
ある請求項9記載の医薬。
【請求項16】
排卵誘発または促進剤である請求項9記載の医薬。
【請求項17】
性腺刺激ホルモン分泌促進剤または性ホルモン分泌促進剤である請求項9記載の医薬。
【請求項18】
アルツハイマー病、軽度認知障害または自閉症の予防・治療剤である請求項9記載の医薬

【請求項19】
性腺刺激ホルモンまたは性ホルモンのダウン・レギュレーション剤である請求項17記載
の剤。
【請求項20】
配列番号:9で示されるアミノ酸配列からなるヒトOT7T175(メタスチン受容体)
蛋白質のダウン・レギュレーション剤である請求項17記載の剤。
【請求項21】
ホルモン依存性癌の予防・治療剤である請求項19ないし20記載の剤。
【請求項22】
哺乳動物に対し、請求項1ないし6のいずれかに記載のメタスチン誘導体またはその塩あ
るいはそのプロドラッグの有効量を投与する、癌転移抑制または癌増殖抑制方法。
【請求項23】
哺乳動物に対し、請求項1ないし6のいずれかに記載のメタスチン誘導体またはその塩あ
るいはそのプロドラッグの有効量を投与する、癌の予防・治療方法。
【請求項24】
哺乳動物に対し、請求項1ないし6のいずれかに記載のメタスチン誘導体またはその塩あ
るいはそのプロドラッグの有効量を投与する、胎盤機能調節方法。
【請求項25】
哺乳動物に対し、請求項1ないし6のいずれかに記載のメタスチン誘導体またはその塩あ
るいはそのプロドラッグの有効量を投与する、絨毛癌、胞状奇胎、侵入奇胎、流産、胎児
の発育不全、糖代謝異常、脂質代謝異常または分娩誘発の予防・治療方法。
【請求項26】
哺乳動物に対し、請求項1ないし6のいずれかに記載のメタスチン誘導体またはその塩あ
るいはそのプロドラッグの有効量を投与する、性腺機能改善方法:
【請求項27】
哺乳動物に対し、請求項1ないし6のいずれかに記載のメタスチン誘導体またはその塩あ
るいはそのプロドラッグの有効量を投与する、ホルモン依存性癌、不妊症、子宮内膜症、
思春期早発症または子宮筋腫の予防・治療方法。
【請求項28】
哺乳動物に対し、請求項1ないし6のいずれかに記載のメタスチン誘導体またはその塩あ
るいはそのプロドラッグの有効量を投与する、排卵誘発または促進方法。
【請求項29】
哺乳動物に対し、請求項1ないし6のいずれかに記載のメタスチン誘導体またはその塩あ
るいはそのプロドラッグの有効量を投与する、性腺刺激ホルモン分泌促進方法または性ホ
ルモン分泌促進方法。
【請求項30】
哺乳動物に対し、請求項1ないし6のいずれかに記載のメタスチン誘導体またはその塩あ
るいはそのプロドラッグの有効量を投与する、アルツハイマー病、軽度認知障害または自
閉症の予防・治療方法。
【請求項31】
哺乳動物に対し、請求項1ないし6のいずれかに記載のメタスチン誘導体またはその塩あ
るいはそのプロドラッグの有効量を投与する、性腺刺激ホルモンまたは性ホルモンのダウ
ン・レギュレーション法。
【請求項32】
哺乳動物に対し、請求項1ないし6のいずれかに記載のメタスチン誘導体またはその塩あ
るいはそのプロドラッグの有効量を投与する、配列番号:9で示されるアミノ酸配列から
なるヒトOT7T175(メタスチン受容体)蛋白質のダウン・レギュレーション法。
【請求項33】
哺乳動物に対し、請求項1ないし6のいずれかに記載のメタスチン誘導体またはその塩あ
るいはそのプロドラッグの有効量を投与する、ホルモン依存性癌の予防・治療方法。
【請求項34】
癌転移抑制剤または癌増殖抑制剤を製造するための請求項1ないし6のいずれかに記載の
メタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグの使用。
【請求項35】
癌の予防・治療剤を製造するための請求項1ないし6のいずれかに記載のメタスチン誘導
体またはその塩あるいはそのプロドラッグの使用。
【請求項36】
胎盤機能調節剤を製造するための請求項1ないし6のいずれかに記載のメタスチン誘導体
またはその塩あるいはそのプロドラッグの使用。
【請求項37】
絨毛癌、胞状奇胎、侵入奇胎、流産、胎児の発育不全、糖代謝異常、脂質代謝異常または
分娩誘発の予防・治療剤を製造するための請求項1ないし6のいずれかに記載のメタスチ
ン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグの使用。
【請求項38】
性腺機能改善剤を製造するための請求項1ないし6のいずれかに記載のメタスチン誘導体
またはその塩あるいはそのプロドラッグの使用。
【請求項39】
ホルモン依存性癌、不妊症、子宮内膜症、思春期早発症または子宮筋腫の予防・治療剤を
製造するための請求項1ないし6のいずれかに記載のメタスチン誘導体またはその塩ある
いはそのプロドラッグの使用。
【請求項40】
排卵誘発または促進剤を製造するための請求項1ないし6のいずれかに記載のメタスチン
誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグの使用。
【請求項41】
性腺刺激ホルモン分泌促進剤または性ホルモン分泌促進剤を製造するための請求項1ない
し6のいずれかに記載のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグの使用

【請求項42】
アルツハイマー病、軽度認知障害または自閉症の予防・治療剤を製造するための請求項1
ないし6のいずれかに記載のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグの
使用。
【請求項43】
性腺刺激ホルモンまたは性ホルモンのダウン・レギュレーション剤を製造するための請求
項1ないし6のいずれかに記載のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッ
グの使用。
【請求項44】
配列番号:9で示されるアミノ酸配列からなるヒトOT7T175(メタスチン受容体)
蛋白質のダウン・レギュレーション剤を製造するための請求項1ないし6のいずれかに記
載のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグの使用。
【請求項45】
ホルモン依存性癌の予防・治療剤を製造するための請求項1ないし6のいずれかに記載の
メタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグの使用。

【公開番号】特開2013−75913(P2013−75913A)
【公開日】平成25年4月25日(2013.4.25)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2013−4011(P2013−4011)
【出願日】平成25年1月11日(2013.1.11)
【分割の表示】特願2009−518179(P2009−518179)の分割
【原出願日】平成19年10月24日(2007.10.24)
【出願人】(000002934)武田薬品工業株式会社 (396)
【Fターム(参考)】