メタセシス反応用（予備）触媒としてのルテニウム錯体
本発明は、以下の式（Ｉ）（式中、Ｌ1、Ｘ、Ｘ’、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びｎは本願明細書において定義したものである）のルテニウム錯体の新規（予備）触媒に関する。式１の新規ルテニウム錯体は、メタセシス反応に都合の良い（予備）触媒であり、及び即ち、閉環メタセシス、クロスメタセシス又はエン−インメタセシス反応に適用することができる。本発明の他の態様は、以下の式（ＩＩ）の新規中間体である。
【化１】
【化１】
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
技術分野
本発明は、以下の式１：
【化１】
のルテニウムカルベン錯体、それらの合成及び異なるタイプのメタセシス反応用触媒としてのそれらの使用(practical use)に関する。
【０００２】
背景情報
有機合成におけるオレフィンメタセシスの適用が、ここ数年で顕著に発展してきている。（予備(pre)）触媒として作用する数種のルテニウムカルベン錯体が開発されてきており、それは、種々のメタセシス反応において高い活性を有し、及び多くの官能基に対して広範な許容性を有する。この特性の組み合わせは、有機合成におけるそのような（予備）触媒の利便性についての基本である。
更に、実際の適用について、特に工業的スケールにおいては、これらのルテニウム錯体が、熱負荷条件下において長期的に安定であること、及びそれらが、保護ガス雰囲気なしに、貯蔵、精製及び適用可能であることが非常に望ましい。
上記特性を有するルテニウム錯体が文献に記載されている。J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 8168-8179 or Tetrahedron Lett. 2000, 41, 9973-9976を参照されたい。しかしながら、よりよい安定性が、より低い触媒活性と関連していることが見い出された。そのような制限は、例えば、式Ａの（予備）触媒について見られた（Angew. Chemie Int. Ed. 2002, 114, 832参照）。
【０００３】
【化２】
【０００４】
次いで、式Ｂ及びＣの（予備）触媒が記載され、それらは、式Ａの（予備）触媒に比し、より高い触媒活性を示す。触媒Ａ、Ｂ及びＣは、金属原子をキレート化するイソプロピル基を含む。系Ｂ及びＣの活性がより高い理由は、イソプロポキシ基に対してオルト位にあるフェニル又は（置換）ナフチル基の存在により生じる立体障害にある（Angew. Chemie Int. Ed. 2002, 114, 832-834; Angew. Chemie Int. Ed. 2002, 114, 2509-2511）。
驚くべきことに、芳香族系ニトロ基を含む、一般式１のルテニウム錯体（予備）触媒が、知られている高い活性のルテニウム錯体に比し、更に高い触媒活性を示すこと、及びこれらの錯体が、同時に、熱的に及び空気に安定性であることを見い出した。
【０００５】
発明の概要
本発明は、以下の式１：
【化３】
（式中、Ｌ1は、中性リガンドであり；
Ｘ及びＸ’は、アニオン性リガンドであり；
Ｒ1は、−Ｃ1-5−アルキル又は−Ｃ5-6−シクロアルキルであり；
Ｒ2は、Ｈ、−Ｃ1-20−アルキル、−Ｃ2-20−アルケニル、−Ｃ2-20−アルキニル又はアリールであり；
Ｒ3は、−Ｃ1-6−アルキル、−Ｃ1-6−アルコキシ又はアリールであり、ここで、アリールは、−Ｃ1-6−アルキル又は−Ｃ1-6−アルコキシにより置換されていてもよく；
ｎは、０、１、２又は３である）の新規ルテニウム錯体、それらの合成、全ての中間体の合成及び式１の錯体の触媒としての又は予備触媒としての使用に関する。
【０００６】
本発明の式１の化合物は、開環メタセシス重合（ＲＯＭＰ）、閉環メタセシス（ＲＣＭ）、不飽和ポリマーの解重合、テレケリック(telechelic)ポリマーの合成、エン−インメタセシス及びオレフィン合成を含むが、これらに限定されないオレフィンメタセシス反応を触媒するために使用することができる。
本発明の別の実施態様は、以下の式２：
【化４】
【０００７】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びｎは、上記に定義したものであり、及び
Ｒ4は、−Ｃ1-20−アルキルであり；
ｍは、０、１又は２であり；
部分式：
【化５】
【０００８】
は、アルキレン基を示し、その中において、メチレン基の１つ又は双方の水素原子が、基Ｒ4により置換されていてもよい）の新規２−アルコキシ−５−ニトロスチレン誘導体に関し、それは、錯体１を製造するための中間体である。従って、上記部分式は、以下のアルキレン基：
【化６】
を含む。
【０００９】
本発明の別の態様は、式２の新規２−アルコキシ−５−ニトロスチレン誘導体の製造であり、その中においては、
−置換２−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド３を、Ｒ1Ｚによりアルキル化し、その中において、Ｒ1は、式１で与えられた意味を有し、及びＺは、ハロゲン原子、Ｃ1-6−アルキル−Ｓ−（Ｏ）−Ｏ−、Ｃ1-6−フルオロアルキル−Ｓ（Ｏ）−Ｏ−、アリール−Ｓ（Ｏ）−Ｏ−又はアリール−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−より選ばれる離脱基である。
【化７】
【００１０】
−式４の置換２−アルコキシ−５−ニトロベンズアルデヒドを、その後、式：
【化８】
（式中、Ｒ4及びｍは、式２で与えられた意味を有し、及びＷは、オレフィン化反応に適する離脱基である）のオレフィン試薬で処理して、式２を得る。
【化９】
【００１１】
−化合物２を、その後、式５のルテニウム錯体と反応させて、式１のルテニウム錯体を得ることができ、その中において、Ｌ1及びＬ2は、中性リガンドであり；Ｒ5は、Ｈ、−Ｃ1-20−アルキル、−Ｃ2-20−アルケニル、−Ｃ2-20−アルキニル又はアリールであり；Ｒ6は、アリール、ビニル又はアレニル(allenyl)であり、及びＸ及びＸ’は、アニオン性リガンドである。
【化１０】
【００１２】
場合により、得られる式１の化合物は、その後、異なる中性リガンドＬ1と反応させて、式１の化合物中に存在する中性リガンドＬ1を置換してもよく、それにより、式１の異なる化合物が得られる。
本願明細書に記載する化合物は、不斉中心を有していてもよい。非対照的に置換された原子を含む本発明の化合物は、光学的に活性な又はラセミ形態で単離することができる。当該技術分野においては、光学的活性体を製造する方法、例えば、ラセミ体の分解による方法又は光学的に活性な出発物質からの合成による方法がよく知られている。オレフィンの幾何異性体の多くが、また、本願明細書において記載される化合物中に存在していてもよく、及びそのような安定性異性体の全てが本発明において意図される。本発明の化合物のシス及びトランス幾何異性体を記載し、及び異性体混合物として又は別の異性体型として単離することができる。全てのキラル、ジアステレオマー、ラセミ体及び全ての幾何異性体が意図され、これは、特定の立体化学又は異性体が具体的に示されない限りにおいてである。
【００１３】
発明の詳細な記載
本願明細書において具体的に定義されていない用語は、その開示内容及び文脈から当該技術分野における当業者によりそれらに与えられるであろう意味を有するべきである。しかしながら、特に反対の記載のない限り、本願明細書において記載されるように、以下の用語は、示される意味を有し、及び以下の約束事が守られる。
以下に定義する基においては、炭素原子数は、多くの場合、基の前に特定されており、例えば、−Ｃ1-6アルキルは、炭素原子数１〜６のアルキル基を意味する。以下において他に特定されていない限り、用語コントロールの従来の定義及び従来の安定原子価は、全ての式及び基において推定及び達成される。
本願明細書において使用する用語“置換された”は、指定された原子における１又はそれより多くの水素が、指定の原子の通常の原子価を越えない限りにおいて、意図される基から選択されるもので置き換えられることを意味し、及び、置換により安定性化合物が得られる。
本願明細書において使用する用語“アリール”は、単独で又は別の置換基との組み合わせでのいずれかで、芳香族系の単一炭素環系又は芳香族系の多炭素環系のいずれかを意味する。例えば、アリールとしては、フェニル又はナフチル環系が挙げられる。
【００１４】
本願明細書において使用する用語“ハロゲン”は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素より選ばれるハロゲン置換基を意味する。
本願明細書において使用する用語“−Ｃ1-20−アルキル”は、単独で又は別の置換基との組み合わせでのいずれかで、炭素原子数１〜２０の非環式の直鎖又は分枝鎖アルキル置換基を意味する。本願明細書において使用する用語“−Ｃ1-5−アルキル”又は“−Ｃ1-6−アルキル”は、上記用語と同一の意味を有するが、但し、炭素原子数がより少なく、正確には、最大炭素原子数が５又は６である。用語−Ｃ1-20−アルキル、−Ｃ1-5−アルキル又は−Ｃ1-6−アルキルは、即ち、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシル、１−メチルエチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル又は１，１−ジメチルエチルを含み得る。
本願明細書において使用する用語“−Ｃ2-20−アルケニル”は、単独で又は別の置換基との組み合わせでのいずれかで、炭素数が２〜２０であり及び少なくとも１つの二重結合を含む非環式の直鎖又は分枝鎖アルケニル置換基を意味する。本願明細書において使用する用語“−Ｃ2-6−アルケニル”は、上記用語と同一の意味を有するが、但し、炭素原子数がより少なく、正確には、最大炭素原子数が６である。用語−Ｃ1-20−アルケニル又は−Ｃ1-6−アルケニルは、即ち、ビニル又はアレニルを含み得る。
【００１５】
本願明細書において使用する用語“−Ｃ2-20−アルキニル”は、単独で又は別の置換基との組み合わせでのいずれかで、炭素数が２〜２０であり及び少なくとも１つの三重結合を含む非環式の直鎖又は分枝鎖アルキニル置換基を意味する。本願明細書において使用する用語“−Ｃ2-6−アルキニル”は、上記用語と同一の意味を有するが、但し、炭素原子数がより少なく、正確には、最大炭素原子数が６である。
本願明細書において使用する用語“−Ｃ5-6−シクロアルキル”は、単独で又は別の置換基との組み合わせでのいずれかで、炭素数が５又は６のシクロアルキル置換基を意味し、及び、即ち、シクロペンチル又はシクロヘキシルを含む。
本願明細書において使用する用語“−Ｃ1-6−アルコキシ”は、単独で又は別の置換基との組み合わせでのいずれかで、置換基−Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−を意味し、アルキルは、上記で定義されたものであり、炭素原子数が６までである。アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、１−メチル−エトキシ、ブトキシ又は１，１−ジメチルエトキシを含む。
【００１６】
更なる実施態様
好ましい化合物は、以下の式１ａのものである：
【化１１】
（式中、Ｌ1、Ｘ、Ｘ’、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びｎは、上記に定義したとおりのものである）。
【００１７】
より好ましい化合物は、一般式１又は１ａのものであり、式中、
Ｌ1が、Ｐ（Ｒ11）3であり、Ｒ11が、各々、独立して、−Ｃ1-6−アルキル、−Ｃ3-8−シクロアルキル又はアリールであり；又は
Ｌ1が、以下の式６ａ、６ｂ、６ｃ又は６ｄのリガンドである：
【化１２】
（式中、Ｒ7及びＲ8が、各々、独立して、Ｈ、−Ｃ1-20−アルキル、−Ｃ2-20−アルケニル又はフェニルであり、ここで、フェニルが、場合により、独立して、−Ｃ1-6−アルキル、−Ｃ1-6−アルコキシ又はハロゲンより選ばれる３個までの基により置換されていてもよく；特には、
Ｒ9及びＲ10が、各々、独立して、Ｈ、−Ｃ1-20−アルキル、−Ｃ2-20−アルケニル又はフェニルであり、ここで、フェニルが、場合により、独立して、−Ｃ1-6−アルキル、−Ｃ1-6−アルコキシ又はハロゲンより選ばれる３個までの基により置換されていてもよく；又は
Ｒ9及びＲ10が、それらが結合する炭素原子と一緒に組み合せられて、３〜８員の炭素環を形成し；
Ｙ及びＹ’が、ハロゲンである）。
【００１８】
特に好ましい化合物では、式中、Ｒ7及びＲ8が、各々、独立して、Ｈ、−Ｃ1-6−アルキル、−Ｃ2-6−アルケニル又はフェニルであり、ここで、フェニルが、場合により、独立して、−Ｃ1-6−アルキル、−Ｃ1-6−アルコキシ又はハロゲンより選ばれる３個までの基により置換されていてもよく；
Ｒ9及びＲ10が、各々、独立して、Ｈ、−Ｃ1-6−アルキル、−Ｃ2-6−アルケニル又はフェニルであり、ここで、フェニルが、場合により、独立して、−Ｃ1-6−アルキル、−Ｃ1-6−アルコキシ又はハロゲンより選ばれる３個までの基により置換されていてもよく；又は
Ｒ9及びＲ10が、それらが結合する炭素原子と一緒に組み合せられて、５〜７員の炭素環を形成する。
【００１９】
最も好ましいものは、一般式１又は１ａの化合物であり、式中、
Ｒ1が、イソプロピル基であり；及び／又は
Ｒ2が、Ｈ、−Ｃ1-6−アルキル又はアリールであり、特には、Ｒ2が、ハロゲン原子の意味を有し；及び／又は
Ｘ及びＸ’が、ハロゲンであり、特には、塩素であり；及び／又は
Ｌ1が、Ｐ（シクロヘキシル）3であり；又は
Ｌ1が、式６ａ、６ｂ、６ｃ又は６ｄの基であり；及び／又は
Ｒ7及びＲ8が、２−メチルベンゼン、２，６−ジメチルベンゼン又は２，４，６−トリメチルベンゼンであり；及び／又は
ｎが０である。
【００２０】
更なる態様は、式１又は１ａの化合物であり、式中、
Ｒ1が、イソプロピル基であり；
Ｒ2が、Ｈであり；
ｎが、０であり；
Ｘ及びＸ’が、各々、塩素であり；及び
Ｌ1が、式６ａ：
【化１３】
（式中、Ｒ7及びＲ8が、各々、２，４，６−トリメチルフェニルである）のリガンドであり；及び
Ｒ9及びＲ10が、各々、Ｈである。
【００２１】
好ましいものは、以下の式２ａの化合物である：
【化１４】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｍ及びｎは、上記で定義したものである）。
【００２２】
より好ましい化合物は、一般式２又は２ａのものであり、式中、
Ｒ1が、イソプロピル基であり；及び／又は
Ｒ2が、Ｈ、−Ｃ1-6−アルキル又はアリールであり、特には、Ｒ2が、ハロゲン原子の意味を有し；及び／又は
Ｒ4が、−Ｃ1-6−アルキル、特には、メチル又はエチルであり；及び／又は
ｎが、０であり；及び／又は
ｍが、０である。
更なる実施態様は、式２又は２ａの化合物であり、式中、
Ｒ1が、イソプロピル基であり；
Ｒ2が、Ｈであり；
ｍが、０であり；及び
ｎが、０である。
【００２３】
更に好ましくは、式１又は１ａの錯体の製造方法であって、一般式２又は２ａの化合物を、以下の式５のルテニウム錯体と、場合により、異なる中性リガンドＬ1の存在下で、反応させる方法である：
【化１５】
（式中、Ｌ1及びＬ2は、中性リガンドであり；
Ｒ5は、Ｈ、−Ｃ1-20−アルキル、−Ｃ2-20−アルケニル、−Ｃ2-20−アルキニル又はアリールであり；及び
Ｒ6は、アリール、ビニル又はアレニルであり；及び
Ｘ及びＸ’は、アニオン性リガンドである）。
【００２４】
より好ましくは、上記式１のルテニウム錯体の合成は、以下の条件で行う：
銅塩、特には、ＣｕＣｌの存在下；及び／又は
特には、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン又はそれらの混合物より選ばれるハロゲン化又は芳香族系溶剤中；及び／又は
０〜１００℃の温度で、特には、１０〜８０℃の温度で、より具体的には、２０〜６０℃の温度で；及び／又は
１〜２４時間、特には、１〜１０時間、より具体的には、１〜４時間。
最も好ましくは、上記ルテニウム錯体の合成においては、反応を、１つの容器内において、式６ａ、６ｂ、６ｃ又は６ｄのリガンドを、式５（式中、Ｌ1及びＬ2の両リガンドが、式Ｐ（Ｒ11）3のホスフィンであり、ここで、Ｒ11が、上記意味を有する）の固形錯体と混合すること、及びその後、式２又は２ａのリガンドを添加することにより行う。
【００２５】
上記ルテニウム錯体の合成についてのある好ましい変形体は、式７ａ、７ｂ、７ｃ又は７ｄ：
【化１６】
（式中、アニオンは、ホルメート(formiate)、アセテート、トリフルオロ−アセテート又は他の酸基、ハロゲン又は［ＢＦ4］-より選ばれる）の安定性塩から、現場で、一般式６ａ、６ｂ、６ｃ又は６ｄのリガンドを生成するものである。従って、その塩は、好ましくは、溶剤、例えば脂肪族又は芳香族炭化水素、好ましくはヘキサン中のサスペンション形態で、アルカリ金属の水素化物、アルカリ土類金属の水素化物又はアルコラート、特には、カリウムのｔｅｒｔ−ペンタノレート(pentanolate)、カリウムのｔｅｒｔ−アミレート又はカリウムのｔｅｒｔ−ブタノレートより選ばれる強塩基と反応させる。その後、反応を継続するが、これは、式５（式中、Ｌ1及びＬ2の双方が、式Ｐ（Ｒ11）3のホスフィンである）の固形錯体を添加し、次いで、式２又は２ａのリガンドを添加することにより行われ、一般式１又は１ａの化合物を生じる。
【００２６】
更に好ましくは、中間体の製造方法であり、それは、ａ）一般式３の化合物を、式Ｒ1Ｚ（９）の試薬を用いてアルキル化して、式４の中間体を形成する工程、及びｂ）４を、式１０のオレフィン化試薬と反応させて、一般式２の化合物を得る工程を含む：
【化１７】
（式中、式２ａ、３、４、９及び１０のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｍ及びｎは、上記で定義したものであり、及び
Ｗは、オレフィン化反応に適する離脱基であり；及び
Ｚは、ハロゲン、−Ｃ1-6−アルキル−Ｓ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ1-6−フルオロアルキル−Ｓ（Ｏ）−Ｏ−、アリール−Ｓ（Ｏ）−Ｏ−又はアリール−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−である）。
【００２７】
より好ましくは、その方法においては、上記工程ａ）を以下の条件で行う：
非プロトン性溶剤中、特には、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、グリコールエーテル、メタノール、エタノール又はそれらの混合物より選ばれた上記溶剤中、より具体的には、上記溶剤はＤＭＦである；又は
相間移動触媒を用いてフィットされた二相性溶剤系中；又は
触媒の存在下、特には、上記触媒は、Ｃｓ2ＣＯ2、ＣｓＦ、第４級アンモニウム塩、クラウン・エーテル又はクリプタンドより選ばれ、より具体的にはＣｓＣＯ3の存在下；又は
アルカリ金属の炭酸塩又はアルカリ性水酸化物の存在下、特には、Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、Ｌｉ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ、ＣｓＯＨの存在下；又は
１〜２４時間、特には、８〜２４時間、より具体的には、１６〜２４時間；
０〜１５０℃の温度で、特には、１０〜１００℃、より具体的には、２０〜８０℃；又は。
【００２８】
化合物４から出発して、化合物２が、テッブ(Tebbe)、ウィッティグ(Wittig)、ウィッティグ−ホーナー(Wittig-Horner)、ウィッティグ−ホーナー−エモンズ(Wittig-Horner-Emmons)又はピーターソン(Peterson)条件下に利用可能であるが、好ましい方法においては、上記工程ｂ）を以下の条件で行う：
アルコール、グリコールエーテル又は環状エーテルより選ばれる溶剤中、好ましくはＴＨＦ中；又は
Ｗが、テッブチタン試薬を用いるテッブによる又はウィッティングのホスホニウムイリド試薬を用いるウィッティングによるオレフィン化反応に適する離脱基、より具体的にはＰＰｈ3又はＴｉＣｐ2より選ばれる離脱基であり；ここで、Ｐｈは、置換又は未置換フェニルであり、及びＣｐは、置換又は未置換シクロペンタジエニル−アニオンであり、それは、その酸化形態における反応後にみられる。
本発明の別の好ましい実施態様は、全てのタイプのメタセシス反応についての方法であり、オレフィンを、一般式１又は１ａの触媒と接触させることを含み；特には、そのメタセシス反応は、閉環又はクロスメタセシス反応である。
以下の実施例は、本発明の種々の実施態様を説明するためのものであり、如何なる場合にも本発明を制限すると理解されるべきではない。
【００２９】
実施例１
【化１８】
【００３０】
乾燥ＤＭＦ（２５ｍｌ）中のパウダー化無水炭酸カリウム（１．１ｇ、８ｍｍｏｌ）、触媒量の炭酸セシウム（５２１ｍｇ、４０ｍｏｌ％）及び３．Ｉ（６６８ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の攪拌サスペンションに対して、ニート２−ヨードプロパン（０．８ｍｌ、８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温（ＲＴ）で２４時間攪拌し、及び次いで、溶剤を減圧下に蒸発させた。残留物を水（５０ｍｌ）へ注入し、及びtＢｕＯＭｅ（４×２５ｍｌ）で抽出した。組み合せられた有機層を塩水で洗浄し、Ｍｇ2ＳＯ4で乾燥し、及び蒸発させて乾燥物とした。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ８：２）を用いて精製して、２−イソプロポキシ−５−ニトロベンゼンアルデヒド４．Ｉを、低融点固体として得た（８５０ｍｇ、８６％収率）。
IR (KBr): ν [cm-1] = 3115, 2991, 2942, 1679, 1609, 1526, 1348, 1284, 1111, 950, 832, 748, 667;
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ [ppm]= 1.48 (d, 6H, J = 6.1 Hz), 4.85 (q, 1H, J = 6.1 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 8.39 (dd, 1H, J = 2.9, 9.2 Hz), 8.69 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 10.41 (s, 1H);
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 21.8, 72.6, 113.6, 124.7, 125.12, 130.4, 141.1, 164.3, 187.8;
MS (El): m/z 209 (10, [M]+.), 167 (100), 137 (18), 120 (11), 93 (7), 75 (3), 65 (10), 53 (4);
HRMS (El) [M]+ (C10H11O4N)について計算: 209.0688; 実測 209.0686.
【００３１】
乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のＰｈ3ＰＣＨ3Ｂｒ（９３２ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の攪拌サスペンションに対して、ゆっくりと、−７８℃で、首尾良く、ヘキサン中のＢｕＬｉ溶液（１．８ｍｌ、２．７ｍｍｏｌ、１．５Ｍ）及び乾燥ＴＨＦ中の４．Ｉ溶液（２ｍｌ）を添加した。この後、反応混合物をＲＴまで温め、及び更に１０時間攪拌した。この後、ＮＨ4Ｃｌ（２ｍｌ）及びtＢｕＯＭｅ（１００ｍｌ）の飽和溶液を添加した。不溶性材料をろ過除去し、得られた溶液を減圧下に蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ８：２を使用）により精製して、２−イソプロポキシ−５−ニトロスチレン２．Ｉを、黄白色オイルとして得た（２３６ｍｇ、６３％収率）。
IR (フィルム): ν [cm-1] = 3088, 2982, 2967, 1627, 1607, 1583, 1516, 1341, 1271, 1107, 950, 742 cm-1; 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.41 (d, 6H, J = 6.0 Hz), 4.71 (q, 1H, J = 6.0 Hz), 5.40 (dd, 1H, J = 0.5, 11.2 Hz), 5.87 (dd, 1H, J = 0.5, 17.7 Hz), 6.91 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 7.00 (dd, 1H, J = 11.2, 17.7 Hz), 8.12 (dd, 1H, J = 2.8, 9.1 Hz), 8.36 (d, 1H, J = 2.8 Hz); 13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 21.9, 71.5, 112.2, 116.8, 122.4, 124.5, 128.1, 130.1, 141.0, 159.9; MS (El): m/z 207 (4, [M]+.), 165 (59), 148 (100), 135 (4), 118 (96), 104 (2), 90 (15), 65 (8), 63 (7), 51 (4); MS (ESI): m/z 230 ([M+Na]+); HRMS (ESI): m/z [M+Na]+ (C11H13O3NNa)について計算: 230.0788; 実測 230.0776.
【００３２】
実施例２
【化１９】
【００３３】
アルゴン雰囲気下で、式５．ＩＩ（式中、Ｌ2は、式６ａ．ＩＩ：
【化２０】
のＮＨＣリガンドを表す）のカルベン錯体（１５３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び無水ＣｕＣｌ（１８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、シュレンクチューブに入れた。次いで、乾燥脱酸素ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）を添加した後、ＣＨ2Ｃｌ2（４ｍｌ）中の化合物２．Ｉ（３８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られたサスペンションを３０℃で１時間攪拌し、次いで、それを、減圧下に濃縮し、及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＨ５：２）により精製した。溶剤を除去し及び少量の乾燥ｎ−ペンタンで洗浄した後、錯体１．ＩＩ（式中、Ｍｅｓは、メシチル基を意味する）を、緑色の微結晶性固体として得た（１００ｍｇ、８３％収率）。Ｒf＝０．３０（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ８：２）；
1H-NMR (500 MHz, CD2Cl2): δ [ppm]= 16.42 (s, 1H), 8.46 (dd, 1H, J = 9.1, 2.5 Hz), 7.80 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.10 (s, 4H), 6.94 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 5.01 (sept, 1H, J = 6.1 Hz), 4.22 (s, 4H), 2.47 (2s, 18H), 1.30 (d, 6H, J = 6.1 Hz); 13C-NMR (125 MHz, CD2Cl2): δ [ppm]= 289.1, 208.2, 156.8, 150.3, 145.0, 143.5, 139.6, 139.3, 129.8, 124.5, 117.2, 113.3, 78.2, 52.0, 21.3, 21.2, 19.4; IR (KBr): ν [cm-1] = 2924, 2850, 1606, 1521, 1480, 1262, 1093, 918, 745; MS (ESI): m/z 636 [M-CI]+; HRMS(EI): m/z C31H37N3O3Ruについて計算: [M+.] 671.1255, 実測 671.1229; 元素分析, 計算: (%) C31H37N3O3Ruについて (671.63): C 55.44, H 5.55, N 6.26; 実測: C 55.35; H 5.70, N 6.09.
【００３４】
実施例３
【化２１】
【００３５】
アルゴン雰囲気下で、式５．ＩＩＩのカルベン錯体（１６４．６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をシュレンクチューブに入れた。次いで、乾燥脱酸素ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍｌ）を添加した後、ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）中の化合物２．Ｉ（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られたサスペンションを４０℃で１時間攪拌し、次いで、それを減圧下で濃縮し、及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ５：２）により精製した。溶剤を除去し及び少量の乾燥ｎ−ペンタンで洗浄した後、錯体１．ＩＩＩを、褐色の微結晶性固体として得た（９５ｍｇ、７０％収率）。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.26 2.35 (m, 39 H), 5.33 5.40 (m 1H), 7.18 (d, J = 5 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 5 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 17.38 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 13CNMR (125 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 22.1, 26.2, 27.7 (d, J = 24 Hz), 30.1, 35.8 (d, J = 10 Hz), 78.2, 113.2, 117.6, 124.2, 143.3, 157.0, 273.2; IR (CH2Cl2, フィルム): ν [cm-1] = 2930 (s), 2852 (s), 1604 (m), 1575 (m), 1521 (s), 1476 (m), 1447 (m), 1379 (w), 1342 (s), 1275 (s), 1241 (m), 1205 (w), 1181 (w), 1136 (m), 1095 (s), 1049 (w), 1005 (w), 951 (m), 918 (s), 851 (m), 830 (m), 789 (m), 745 (s), 656 (m), 606 (m), 518 (m); HRMS (EI): m/z C28H44O3N(35)Cl2P(102)Ruについて計算 (M+): 645.14794; 実測 645.14706.
【００３６】
実施例４
塩７．ＩＶ（１５２ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）を、アルゴン下に、シュレンクチューブ内においてｎ−ヘキサン（７ｍｌ）中で懸濁した。
【化２２】
【００３７】
次いで、カリウムのｔｅｒｔ−アミレートＣＨ3ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2Ｏ-Ｋ+（０．２２ｍｌ、０．３７２ｍｍｏｌ、１．７Ｍ溶液のトルエン）を添加し、及び得られた黄白色混濁溶液を室温で３０分間攪拌した。
【化２３】
【００３８】
次いで、式５．ＩＩＩの固形ルテニウム錯体（２５５ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）を添加し、及び得られたサスペンションを３０分間還流した。得られた褐色桃色サスペンションに対して、ＣＨ2Ｃｌ2（７ｍｌ）中の化合物２．Ｉ（８３．５ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）の溶液及び固形ＣｕＣｌ（３３．８ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。
【化２４】
【００３９】
得られた混合物を４０℃で１時間加熱した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ５：２）により精製した。溶剤を除去し及び少量の乾燥ｎ−ペンタンで洗浄した後、錯体１．ＩＩを、緑色微結晶性固体として得た（１４９ｍｇ、７２％収率）。分析データは、正確に得られたものと一致する（実施例２参照）。
実施例５
【化２５】
【００４０】
実施例２と同様にして錯体１．Ｖを製造することにより、緑色の微結晶性固体を得た（４０％収率）。
IR (KBr): ν [cm-1] = 2924 (s), 2853 (s), 1608 (m), 1523 (m), 1483 (s), 1343 (s), 1267, 1010 (w), 905 (s), 826 (m), 745 (m). MS(El): m/z 643 (3), 322 (4), 304 (100), 289 (11), 246 (5), 181 (12), 159 (12), 158 (12), 105 (8), 77 (15), 43 (58). MS (LSIMS) m/z 644 (M+H+).
メタセシス反応用触媒としての一般式１の化合物の使用、二重結合Ｃ＝Ｃ及び／又は他の官能基を含む化合物の合成により、驚くべきことに、上首尾の結果が得られた。従って、以下に記載する式１の新規（予備）触媒は、他の匹敵する既知の高活性のルテニウム触媒より良好であると思われ；特にはそれらの活性についてである。
それらの結果として、より少量の触媒、より低い反応温度及びより短い反応時間でも、通常使用される従来の触媒と比較してより良い収率が得られる。以下の実施例６〜１０は、式１の触媒の優位性を示す。
【００４１】
実施例６
式１．ＩＩ（実施例２参照）の化合物により触媒される閉環メタセシス反応
【化２６】
【００４２】
ＣＨ2Ｃｌ2（３５ｍｌ）中のジエンＳ１（２１０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に対して、ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍｌ）中の触媒１．ＩＩ（５ｍｇ、１ｍｏｌ％）の溶液を０℃で添加した。０℃で更に１時間攪拌した後、溶剤を減圧下に除去し、及び残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ８：２）を用いて精製して、Ｐ１を無色固体として得た（１８６ｍｇ、９９％収率）。
IR (KBr): ν [cm-1] = 3030, 2942, 2899, 2855, 1657, 1596, 1450, 1332, 1286, 1162, 910, 816, 712; 1H-NMR (200MHz, CDCl3): δ [ppm] = 2.28 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 3.25 (m, 4H), 5.72 (m, 2H), 7.25 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.64 (d, 2H, J = 8.2 Hz); 13C-NMR (50MHz, CDCl3): δ [ppm] = 21.5, 29.948.2, 126.9, 129.5, 130.1, 136.2, 142.9; MS (El): m/z 251 (5, [M]+) 223 (2), 184 (6), 155 (4), 105 (2), 91 (19), 96 (16), 77 (1), 65 (13), 42 (100); HRMS (El) m/z [M]+ (C13H17O2NS)について計算: 251.0980; 実測 2251.0979.
【００４３】
実施例７
式１．ＩＩ（実施例２参照）の化合物により触媒されるクロスメタセシス反応
【化２７】
【００４４】
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍｌ）中のインドールＳ２（７７．８ｍｇ、０．３６ｍｏｌ）及びメチルアクリレートＳ２ｂ（９２．９ｍｇ、１．１ｍｏｌ）の攪拌溶液に対して、ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）中の触媒１．ＩＩ（１２．１ｍｇ、５ｍｏｌ％）の溶液を添加した。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。溶剤を減圧下に除去し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ８：２）を用いて精製して、（Ｅ）−Ｐ２を、黄色結晶性固体として得た（１８６ｍｇ、９９％収率）。
IR (KBr): ν [cm-1] = 3364, 2953, 2904, 1707, 1655, 1504, 1324, 1215, 750 cm-1; 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 2.42 (s, 3H), 3.61 (dd, 2H, J = 1.7, 6.0 Hz), 3.70 (s, 3H), 5.74 (dt, 1H, J = 1.7, 15.7 Hz), 7.09 (dt, 1H, J = 6.0, 15.7 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.98 (dd, 1H, J = 2.0, 8.8 Hz), 8.24 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.51 (br. s, 1H), 13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 12.0, 26.7, 51.5, 107.2, 108.8, 115.4, 117.5, 121.4, 133.2, 133.6, 138.9, 142.6, 146.7, 167.0; MS (El): m/z 274 (100, [M]+.), 259 (75), 242 (63), 215 (38), 199 (11), 189 (15), 175 (15), 168 (53), 154 (18), 143 (31), 127 (12), 115 (12), 84 (17); HRMS (El): m/z [M]+. (C14H14O4N2)について計算: 247.0954; 実測 274.0959. 元素分析, 計算 (C14H14O4N2): C, 61.31; H, 5.14; N, 10.21; 実測: C, 61.05; H, 5.22; N, 10.09.
【００４５】
実施例８
触媒１．ＩＩを使用する場合の基質Ｓ３（２−アリル−２−（２−メチルアリル）ジエチルマロネート）の環化速度の試験
【化２８】
【００４６】
シュレンクチューブ中に、ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）中のジエンＳ３（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で入れ、ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍｌ）中の触媒１．ＩＩ（２．６ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ％）の溶液を添加した。得られる混合物を、更に１８時間、同一温度で攪拌した。変換率をＧＣで計算した。（反応混合物のアリコートを、エチル−ビニルエーテルの１Ｍ溶液の計算量の添加により即時急冷し、及びＧＣ技術により分析した。得られた結果を、図１において、曲線１０（◆）として示した。
基質Ｓ３（２−アリル−２−（２−メチルアリル）ジエチルマロネート）の環化速度の試験を、触媒Ａを用いて繰り返した。実験は、上記と同一条件下で行ったが、但し、触媒Ａの量を２．５ｍｏｌ％まで上昇させた。得られた結果を、図１において、曲線２（●）として示した。
【００４７】
実施例９
クロスメタセシス反応における触媒１．ＩＩ及びＣの効率の比較
【化２９】
【００４８】
条件
ａ）触媒１．ＩＩ（１ｍｏｌ％）、室温で３０分、収率９５％
ｂ）触媒Ｃ（２．５ｍｏｌ％）、室温で２０分、収率９１％
ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）中のオレフィンＳ４（１０７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びメチルアクリレートＳ２ｂ（８６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に対して、ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍｌ）中の触媒１．ＩＩ（３．４ｍｇ、１ｍｏｌ％）の溶液を添加した。得られた混合物を、その後、室温で３０分間乾燥した。溶剤を減圧下に除去し、及び残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ８：２）を用いて精製した。生成物Ｐ４を、９５：５の比での（Ｅ）及び（Ｚ）−異性体の混合物として、無色オイルとして得た（１３０ｍｇ、９５％収率）。
Angew. Chemie 2002, 114, 2509-2511におけるデータに従って、式Ｃの触媒は、同様の反応において、９１％収率で生成物Ｐ４を生じた。
【００４９】
実施例１０
クロスメタセシス反応における触媒１．ＩＩ及びＡの効率の比較
【化３０】
【００５０】
条件
ａ）触媒１．ＩＩ（５ｍｏｌ％）、室温で３０分間、収率８７％
ｂ）触媒Ａ（８ｍｏｌ％）、室温で６時間、収率７９％
ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）中のジエチルアリルマロネートＳ５（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＳ５ａ（５３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に対して、ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）中の触媒１．ＩＩ（１６．８ｍｇ、５ｍｏｌ％）の溶液を添加した。得られた溶液を室温で３０分間攪拌した。溶剤を減圧下に除去し、及び残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ８：２）を用いて精製した。生成物Ｐ５を、１：２の比での（Ｅ）及び（Ｚ）−異性体の混合物として、無色オイルとして得た（９８ｍｇ、８７％収率）。
Synlett 2001, 430-431に従って、触媒Ａは、類似の反応で、生成物Ｐ５を収率７９％で生じた。
【図面の簡単な説明】
【００５１】
【図１】本発明のルテニウム触媒を用いた場合の２−アリル−２−（２−メチルアリル）ジエチルマロネートの環化速度と、既知のルテニウム触媒を用いた場合のものとを比較するグラフである。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
技術分野
本発明は、以下の式１：
【化１】
のルテニウムカルベン錯体、それらの合成及び異なるタイプのメタセシス反応用触媒としてのそれらの使用(practical use)に関する。
【０００２】
背景情報
有機合成におけるオレフィンメタセシスの適用が、ここ数年で顕著に発展してきている。（予備(pre)）触媒として作用する数種のルテニウムカルベン錯体が開発されてきており、それは、種々のメタセシス反応において高い活性を有し、及び多くの官能基に対して広範な許容性を有する。この特性の組み合わせは、有機合成におけるそのような（予備）触媒の利便性についての基本である。
更に、実際の適用について、特に工業的スケールにおいては、これらのルテニウム錯体が、熱負荷条件下において長期的に安定であること、及びそれらが、保護ガス雰囲気なしに、貯蔵、精製及び適用可能であることが非常に望ましい。
上記特性を有するルテニウム錯体が文献に記載されている。J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 8168-8179 or Tetrahedron Lett. 2000, 41, 9973-9976を参照されたい。しかしながら、よりよい安定性が、より低い触媒活性と関連していることが見い出された。そのような制限は、例えば、式Ａの（予備）触媒について見られた（Angew. Chemie Int. Ed. 2002, 114, 832参照）。
【０００３】
【化２】
【０００４】
次いで、式Ｂ及びＣの（予備）触媒が記載され、それらは、式Ａの（予備）触媒に比し、より高い触媒活性を示す。触媒Ａ、Ｂ及びＣは、金属原子をキレート化するイソプロピル基を含む。系Ｂ及びＣの活性がより高い理由は、イソプロポキシ基に対してオルト位にあるフェニル又は（置換）ナフチル基の存在により生じる立体障害にある（Angew. Chemie Int. Ed. 2002, 114, 832-834; Angew. Chemie Int. Ed. 2002, 114, 2509-2511）。
驚くべきことに、芳香族系ニトロ基を含む、一般式１のルテニウム錯体（予備）触媒が、知られている高い活性のルテニウム錯体に比し、更に高い触媒活性を示すこと、及びこれらの錯体が、同時に、熱的に及び空気に安定性であることを見い出した。
【０００５】
発明の概要
本発明は、以下の式１：
【化３】
（式中、Ｌ1は、中性リガンドであり；
Ｘ及びＸ’は、アニオン性リガンドであり；
Ｒ1は、−Ｃ1-5−アルキル又は−Ｃ5-6−シクロアルキルであり；
Ｒ2は、Ｈ、−Ｃ1-20−アルキル、−Ｃ2-20−アルケニル、−Ｃ2-20−アルキニル又はアリールであり；
Ｒ3は、−Ｃ1-6−アルキル、−Ｃ1-6−アルコキシ又はアリールであり、ここで、アリールは、−Ｃ1-6−アルキル又は−Ｃ1-6−アルコキシにより置換されていてもよく；
ｎは、０、１、２又は３である）の新規ルテニウム錯体、それらの合成、全ての中間体の合成及び式１の錯体の触媒としての又は予備触媒としての使用に関する。
【０００６】
本発明の式１の化合物は、開環メタセシス重合（ＲＯＭＰ）、閉環メタセシス（ＲＣＭ）、不飽和ポリマーの解重合、テレケリック(telechelic)ポリマーの合成、エン−インメタセシス及びオレフィン合成を含むが、これらに限定されないオレフィンメタセシス反応を触媒するために使用することができる。
本発明の別の実施態様は、以下の式２：
【化４】
【０００７】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びｎは、上記に定義したものであり、及び
Ｒ4は、−Ｃ1-20−アルキルであり；
ｍは、０、１又は２であり；
部分式：
【化５】
【０００８】
は、アルキレン基を示し、その中において、メチレン基の１つ又は双方の水素原子が、基Ｒ4により置換されていてもよい）の新規２−アルコキシ−５−ニトロスチレン誘導体に関し、それは、錯体１を製造するための中間体である。従って、上記部分式は、以下のアルキレン基：
【化６】
を含む。
【０００９】
本発明の別の態様は、式２の新規２−アルコキシ−５−ニトロスチレン誘導体の製造であり、その中においては、
−置換２−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド３を、Ｒ1Ｚによりアルキル化し、その中において、Ｒ1は、式１で与えられた意味を有し、及びＺは、ハロゲン原子、Ｃ1-6−アルキル−Ｓ−（Ｏ）−Ｏ−、Ｃ1-6−フルオロアルキル−Ｓ（Ｏ）−Ｏ−、アリール−Ｓ（Ｏ）−Ｏ−又はアリール−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−より選ばれる離脱基である。
【化７】
【００１０】
−式４の置換２−アルコキシ−５−ニトロベンズアルデヒドを、その後、式：
【化８】
（式中、Ｒ4及びｍは、式２で与えられた意味を有し、及びＷは、オレフィン化反応に適する離脱基である）のオレフィン試薬で処理して、式２を得る。
【化９】
【００１１】
−化合物２を、その後、式５のルテニウム錯体と反応させて、式１のルテニウム錯体を得ることができ、その中において、Ｌ1及びＬ2は、中性リガンドであり；Ｒ5は、Ｈ、−Ｃ1-20−アルキル、−Ｃ2-20−アルケニル、−Ｃ2-20−アルキニル又はアリールであり；Ｒ6は、アリール、ビニル又はアレニル(allenyl)であり、及びＸ及びＸ’は、アニオン性リガンドである。
【化１０】
【００１２】
場合により、得られる式１の化合物は、その後、異なる中性リガンドＬ1と反応させて、式１の化合物中に存在する中性リガンドＬ1を置換してもよく、それにより、式１の異なる化合物が得られる。
本願明細書に記載する化合物は、不斉中心を有していてもよい。非対照的に置換された原子を含む本発明の化合物は、光学的に活性な又はラセミ形態で単離することができる。当該技術分野においては、光学的活性体を製造する方法、例えば、ラセミ体の分解による方法又は光学的に活性な出発物質からの合成による方法がよく知られている。オレフィンの幾何異性体の多くが、また、本願明細書において記載される化合物中に存在していてもよく、及びそのような安定性異性体の全てが本発明において意図される。本発明の化合物のシス及びトランス幾何異性体を記載し、及び異性体混合物として又は別の異性体型として単離することができる。全てのキラル、ジアステレオマー、ラセミ体及び全ての幾何異性体が意図され、これは、特定の立体化学又は異性体が具体的に示されない限りにおいてである。
【００１３】
発明の詳細な記載
本願明細書において具体的に定義されていない用語は、その開示内容及び文脈から当該技術分野における当業者によりそれらに与えられるであろう意味を有するべきである。しかしながら、特に反対の記載のない限り、本願明細書において記載されるように、以下の用語は、示される意味を有し、及び以下の約束事が守られる。
以下に定義する基においては、炭素原子数は、多くの場合、基の前に特定されており、例えば、−Ｃ1-6アルキルは、炭素原子数１〜６のアルキル基を意味する。以下において他に特定されていない限り、用語コントロールの従来の定義及び従来の安定原子価は、全ての式及び基において推定及び達成される。
本願明細書において使用する用語“置換された”は、指定された原子における１又はそれより多くの水素が、指定の原子の通常の原子価を越えない限りにおいて、意図される基から選択されるもので置き換えられることを意味し、及び、置換により安定性化合物が得られる。
本願明細書において使用する用語“アリール”は、単独で又は別の置換基との組み合わせでのいずれかで、芳香族系の単一炭素環系又は芳香族系の多炭素環系のいずれかを意味する。例えば、アリールとしては、フェニル又はナフチル環系が挙げられる。
【００１４】
本願明細書において使用する用語“ハロゲン”は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素より選ばれるハロゲン置換基を意味する。
本願明細書において使用する用語“−Ｃ1-20−アルキル”は、単独で又は別の置換基との組み合わせでのいずれかで、炭素原子数１〜２０の非環式の直鎖又は分枝鎖アルキル置換基を意味する。本願明細書において使用する用語“−Ｃ1-5−アルキル”又は“−Ｃ1-6−アルキル”は、上記用語と同一の意味を有するが、但し、炭素原子数がより少なく、正確には、最大炭素原子数が５又は６である。用語−Ｃ1-20−アルキル、−Ｃ1-5−アルキル又は−Ｃ1-6−アルキルは、即ち、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシル、１−メチルエチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル又は１，１−ジメチルエチルを含み得る。
本願明細書において使用する用語“−Ｃ2-20−アルケニル”は、単独で又は別の置換基との組み合わせでのいずれかで、炭素数が２〜２０であり及び少なくとも１つの二重結合を含む非環式の直鎖又は分枝鎖アルケニル置換基を意味する。本願明細書において使用する用語“−Ｃ2-6−アルケニル”は、上記用語と同一の意味を有するが、但し、炭素原子数がより少なく、正確には、最大炭素原子数が６である。用語−Ｃ1-20−アルケニル又は−Ｃ1-6−アルケニルは、即ち、ビニル又はアレニルを含み得る。
【００１５】
本願明細書において使用する用語“−Ｃ2-20−アルキニル”は、単独で又は別の置換基との組み合わせでのいずれかで、炭素数が２〜２０であり及び少なくとも１つの三重結合を含む非環式の直鎖又は分枝鎖アルキニル置換基を意味する。本願明細書において使用する用語“−Ｃ2-6−アルキニル”は、上記用語と同一の意味を有するが、但し、炭素原子数がより少なく、正確には、最大炭素原子数が６である。
本願明細書において使用する用語“−Ｃ5-6−シクロアルキル”は、単独で又は別の置換基との組み合わせでのいずれかで、炭素数が５又は６のシクロアルキル置換基を意味し、及び、即ち、シクロペンチル又はシクロヘキシルを含む。
本願明細書において使用する用語“−Ｃ1-6−アルコキシ”は、単独で又は別の置換基との組み合わせでのいずれかで、置換基−Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−を意味し、アルキルは、上記で定義されたものであり、炭素原子数が６までである。アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、１−メチル−エトキシ、ブトキシ又は１，１−ジメチルエトキシを含む。
【００１６】
更なる実施態様
好ましい化合物は、以下の式１ａのものである：
【化１１】
（式中、Ｌ1、Ｘ、Ｘ’、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びｎは、上記に定義したとおりのものである）。
【００１７】
より好ましい化合物は、一般式１又は１ａのものであり、式中、
Ｌ1が、Ｐ（Ｒ11）3であり、Ｒ11が、各々、独立して、−Ｃ1-6−アルキル、−Ｃ3-8−シクロアルキル又はアリールであり；又は
Ｌ1が、以下の式６ａ、６ｂ、６ｃ又は６ｄのリガンドである：
【化１２】
（式中、Ｒ7及びＲ8が、各々、独立して、Ｈ、−Ｃ1-20−アルキル、−Ｃ2-20−アルケニル又はフェニルであり、ここで、フェニルが、場合により、独立して、−Ｃ1-6−アルキル、−Ｃ1-6−アルコキシ又はハロゲンより選ばれる３個までの基により置換されていてもよく；特には、
Ｒ9及びＲ10が、各々、独立して、Ｈ、−Ｃ1-20−アルキル、−Ｃ2-20−アルケニル又はフェニルであり、ここで、フェニルが、場合により、独立して、−Ｃ1-6−アルキル、−Ｃ1-6−アルコキシ又はハロゲンより選ばれる３個までの基により置換されていてもよく；又は
Ｒ9及びＲ10が、それらが結合する炭素原子と一緒に組み合せられて、３〜８員の炭素環を形成し；
Ｙ及びＹ’が、ハロゲンである）。
【００１８】
特に好ましい化合物では、式中、Ｒ7及びＲ8が、各々、独立して、Ｈ、−Ｃ1-6−アルキル、−Ｃ2-6−アルケニル又はフェニルであり、ここで、フェニルが、場合により、独立して、−Ｃ1-6−アルキル、−Ｃ1-6−アルコキシ又はハロゲンより選ばれる３個までの基により置換されていてもよく；
Ｒ9及びＲ10が、各々、独立して、Ｈ、−Ｃ1-6−アルキル、−Ｃ2-6−アルケニル又はフェニルであり、ここで、フェニルが、場合により、独立して、−Ｃ1-6−アルキル、−Ｃ1-6−アルコキシ又はハロゲンより選ばれる３個までの基により置換されていてもよく；又は
Ｒ9及びＲ10が、それらが結合する炭素原子と一緒に組み合せられて、５〜７員の炭素環を形成する。
【００１９】
最も好ましいものは、一般式１又は１ａの化合物であり、式中、
Ｒ1が、イソプロピル基であり；及び／又は
Ｒ2が、Ｈ、−Ｃ1-6−アルキル又はアリールであり、特には、Ｒ2が、ハロゲン原子の意味を有し；及び／又は
Ｘ及びＸ’が、ハロゲンであり、特には、塩素であり；及び／又は
Ｌ1が、Ｐ（シクロヘキシル）3であり；又は
Ｌ1が、式６ａ、６ｂ、６ｃ又は６ｄの基であり；及び／又は
Ｒ7及びＲ8が、２−メチルベンゼン、２，６−ジメチルベンゼン又は２，４，６−トリメチルベンゼンであり；及び／又は
ｎが０である。
【００２０】
更なる態様は、式１又は１ａの化合物であり、式中、
Ｒ1が、イソプロピル基であり；
Ｒ2が、Ｈであり；
ｎが、０であり；
Ｘ及びＸ’が、各々、塩素であり；及び
Ｌ1が、式６ａ：
【化１３】
（式中、Ｒ7及びＲ8が、各々、２，４，６−トリメチルフェニルである）のリガンドであり；及び
Ｒ9及びＲ10が、各々、Ｈである。
【００２１】
好ましいものは、以下の式２ａの化合物である：
【化１４】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｍ及びｎは、上記で定義したものである）。
【００２２】
より好ましい化合物は、一般式２又は２ａのものであり、式中、
Ｒ1が、イソプロピル基であり；及び／又は
Ｒ2が、Ｈ、−Ｃ1-6−アルキル又はアリールであり、特には、Ｒ2が、ハロゲン原子の意味を有し；及び／又は
Ｒ4が、−Ｃ1-6−アルキル、特には、メチル又はエチルであり；及び／又は
ｎが、０であり；及び／又は
ｍが、０である。
更なる実施態様は、式２又は２ａの化合物であり、式中、
Ｒ1が、イソプロピル基であり；
Ｒ2が、Ｈであり；
ｍが、０であり；及び
ｎが、０である。
【００２３】
更に好ましくは、式１又は１ａの錯体の製造方法であって、一般式２又は２ａの化合物を、以下の式５のルテニウム錯体と、場合により、異なる中性リガンドＬ1の存在下で、反応させる方法である：
【化１５】
（式中、Ｌ1及びＬ2は、中性リガンドであり；
Ｒ5は、Ｈ、−Ｃ1-20−アルキル、−Ｃ2-20−アルケニル、−Ｃ2-20−アルキニル又はアリールであり；及び
Ｒ6は、アリール、ビニル又はアレニルであり；及び
Ｘ及びＸ’は、アニオン性リガンドである）。
【００２４】
より好ましくは、上記式１のルテニウム錯体の合成は、以下の条件で行う：
銅塩、特には、ＣｕＣｌの存在下；及び／又は
特には、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン又はそれらの混合物より選ばれるハロゲン化又は芳香族系溶剤中；及び／又は
０〜１００℃の温度で、特には、１０〜８０℃の温度で、より具体的には、２０〜６０℃の温度で；及び／又は
１〜２４時間、特には、１〜１０時間、より具体的には、１〜４時間。
最も好ましくは、上記ルテニウム錯体の合成においては、反応を、１つの容器内において、式６ａ、６ｂ、６ｃ又は６ｄのリガンドを、式５（式中、Ｌ1及びＬ2の両リガンドが、式Ｐ（Ｒ11）3のホスフィンであり、ここで、Ｒ11が、上記意味を有する）の固形錯体と混合すること、及びその後、式２又は２ａのリガンドを添加することにより行う。
【００２５】
上記ルテニウム錯体の合成についてのある好ましい変形体は、式７ａ、７ｂ、７ｃ又は７ｄ：
【化１６】
（式中、アニオンは、ホルメート(formiate)、アセテート、トリフルオロ−アセテート又は他の酸基、ハロゲン又は［ＢＦ4］-より選ばれる）の安定性塩から、現場で、一般式６ａ、６ｂ、６ｃ又は６ｄのリガンドを生成するものである。従って、その塩は、好ましくは、溶剤、例えば脂肪族又は芳香族炭化水素、好ましくはヘキサン中のサスペンション形態で、アルカリ金属の水素化物、アルカリ土類金属の水素化物又はアルコラート、特には、カリウムのｔｅｒｔ−ペンタノレート(pentanolate)、カリウムのｔｅｒｔ−アミレート又はカリウムのｔｅｒｔ−ブタノレートより選ばれる強塩基と反応させる。その後、反応を継続するが、これは、式５（式中、Ｌ1及びＬ2の双方が、式Ｐ（Ｒ11）3のホスフィンである）の固形錯体を添加し、次いで、式２又は２ａのリガンドを添加することにより行われ、一般式１又は１ａの化合物を生じる。
【００２６】
更に好ましくは、中間体の製造方法であり、それは、ａ）一般式３の化合物を、式Ｒ1Ｚ（９）の試薬を用いてアルキル化して、式４の中間体を形成する工程、及びｂ）４を、式１０のオレフィン化試薬と反応させて、一般式２の化合物を得る工程を含む：
【化１７】
（式中、式２ａ、３、４、９及び１０のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｍ及びｎは、上記で定義したものであり、及び
Ｗは、オレフィン化反応に適する離脱基であり；及び
Ｚは、ハロゲン、−Ｃ1-6−アルキル−Ｓ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ1-6−フルオロアルキル−Ｓ（Ｏ）−Ｏ−、アリール−Ｓ（Ｏ）−Ｏ−又はアリール−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−である）。
【００２７】
より好ましくは、その方法においては、上記工程ａ）を以下の条件で行う：
非プロトン性溶剤中、特には、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、グリコールエーテル、メタノール、エタノール又はそれらの混合物より選ばれた上記溶剤中、より具体的には、上記溶剤はＤＭＦである；又は
相間移動触媒を用いてフィットされた二相性溶剤系中；又は
触媒の存在下、特には、上記触媒は、Ｃｓ2ＣＯ2、ＣｓＦ、第４級アンモニウム塩、クラウン・エーテル又はクリプタンドより選ばれ、より具体的にはＣｓＣＯ3の存在下；又は
アルカリ金属の炭酸塩又はアルカリ性水酸化物の存在下、特には、Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、Ｌｉ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ、ＣｓＯＨの存在下；又は
１〜２４時間、特には、８〜２４時間、より具体的には、１６〜２４時間；
０〜１５０℃の温度で、特には、１０〜１００℃、より具体的には、２０〜８０℃；又は。
【００２８】
化合物４から出発して、化合物２が、テッブ(Tebbe)、ウィッティグ(Wittig)、ウィッティグ−ホーナー(Wittig-Horner)、ウィッティグ−ホーナー−エモンズ(Wittig-Horner-Emmons)又はピーターソン(Peterson)条件下に利用可能であるが、好ましい方法においては、上記工程ｂ）を以下の条件で行う：
アルコール、グリコールエーテル又は環状エーテルより選ばれる溶剤中、好ましくはＴＨＦ中；又は
Ｗが、テッブチタン試薬を用いるテッブによる又はウィッティングのホスホニウムイリド試薬を用いるウィッティングによるオレフィン化反応に適する離脱基、より具体的にはＰＰｈ3又はＴｉＣｐ2より選ばれる離脱基であり；ここで、Ｐｈは、置換又は未置換フェニルであり、及びＣｐは、置換又は未置換シクロペンタジエニル−アニオンであり、それは、その酸化形態における反応後にみられる。
本発明の別の好ましい実施態様は、全てのタイプのメタセシス反応についての方法であり、オレフィンを、一般式１又は１ａの触媒と接触させることを含み；特には、そのメタセシス反応は、閉環又はクロスメタセシス反応である。
以下の実施例は、本発明の種々の実施態様を説明するためのものであり、如何なる場合にも本発明を制限すると理解されるべきではない。
【００２９】
実施例１
【化１８】
【００３０】
乾燥ＤＭＦ（２５ｍｌ）中のパウダー化無水炭酸カリウム（１．１ｇ、８ｍｍｏｌ）、触媒量の炭酸セシウム（５２１ｍｇ、４０ｍｏｌ％）及び３．Ｉ（６６８ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の攪拌サスペンションに対して、ニート２−ヨードプロパン（０．８ｍｌ、８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温（ＲＴ）で２４時間攪拌し、及び次いで、溶剤を減圧下に蒸発させた。残留物を水（５０ｍｌ）へ注入し、及びtＢｕＯＭｅ（４×２５ｍｌ）で抽出した。組み合せられた有機層を塩水で洗浄し、Ｍｇ2ＳＯ4で乾燥し、及び蒸発させて乾燥物とした。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ８：２）を用いて精製して、２−イソプロポキシ−５−ニトロベンゼンアルデヒド４．Ｉを、低融点固体として得た（８５０ｍｇ、８６％収率）。
IR (KBr): ν [cm-1] = 3115, 2991, 2942, 1679, 1609, 1526, 1348, 1284, 1111, 950, 832, 748, 667;
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ [ppm]= 1.48 (d, 6H, J = 6.1 Hz), 4.85 (q, 1H, J = 6.1 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 8.39 (dd, 1H, J = 2.9, 9.2 Hz), 8.69 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 10.41 (s, 1H);
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 21.8, 72.6, 113.6, 124.7, 125.12, 130.4, 141.1, 164.3, 187.8;
MS (El): m/z 209 (10, [M]+.), 167 (100), 137 (18), 120 (11), 93 (7), 75 (3), 65 (10), 53 (4);
HRMS (El) [M]+ (C10H11O4N)について計算: 209.0688; 実測 209.0686.
【００３１】
乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のＰｈ3ＰＣＨ3Ｂｒ（９３２ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の攪拌サスペンションに対して、ゆっくりと、−７８℃で、首尾良く、ヘキサン中のＢｕＬｉ溶液（１．８ｍｌ、２．７ｍｍｏｌ、１．５Ｍ）及び乾燥ＴＨＦ中の４．Ｉ溶液（２ｍｌ）を添加した。この後、反応混合物をＲＴまで温め、及び更に１０時間攪拌した。この後、ＮＨ4Ｃｌ（２ｍｌ）及びtＢｕＯＭｅ（１００ｍｌ）の飽和溶液を添加した。不溶性材料をろ過除去し、得られた溶液を減圧下に蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ８：２を使用）により精製して、２−イソプロポキシ−５−ニトロスチレン２．Ｉを、黄白色オイルとして得た（２３６ｍｇ、６３％収率）。
IR (フィルム): ν [cm-1] = 3088, 2982, 2967, 1627, 1607, 1583, 1516, 1341, 1271, 1107, 950, 742 cm-1; 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.41 (d, 6H, J = 6.0 Hz), 4.71 (q, 1H, J = 6.0 Hz), 5.40 (dd, 1H, J = 0.5, 11.2 Hz), 5.87 (dd, 1H, J = 0.5, 17.7 Hz), 6.91 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 7.00 (dd, 1H, J = 11.2, 17.7 Hz), 8.12 (dd, 1H, J = 2.8, 9.1 Hz), 8.36 (d, 1H, J = 2.8 Hz); 13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 21.9, 71.5, 112.2, 116.8, 122.4, 124.5, 128.1, 130.1, 141.0, 159.9; MS (El): m/z 207 (4, [M]+.), 165 (59), 148 (100), 135 (4), 118 (96), 104 (2), 90 (15), 65 (8), 63 (7), 51 (4); MS (ESI): m/z 230 ([M+Na]+); HRMS (ESI): m/z [M+Na]+ (C11H13O3NNa)について計算: 230.0788; 実測 230.0776.
【００３２】
実施例２
【化１９】
【００３３】
アルゴン雰囲気下で、式５．ＩＩ（式中、Ｌ2は、式６ａ．ＩＩ：
【化２０】
のＮＨＣリガンドを表す）のカルベン錯体（１５３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び無水ＣｕＣｌ（１８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、シュレンクチューブに入れた。次いで、乾燥脱酸素ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）を添加した後、ＣＨ2Ｃｌ2（４ｍｌ）中の化合物２．Ｉ（３８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られたサスペンションを３０℃で１時間攪拌し、次いで、それを、減圧下に濃縮し、及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＨ５：２）により精製した。溶剤を除去し及び少量の乾燥ｎ−ペンタンで洗浄した後、錯体１．ＩＩ（式中、Ｍｅｓは、メシチル基を意味する）を、緑色の微結晶性固体として得た（１００ｍｇ、８３％収率）。Ｒf＝０．３０（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ８：２）；
1H-NMR (500 MHz, CD2Cl2): δ [ppm]= 16.42 (s, 1H), 8.46 (dd, 1H, J = 9.1, 2.5 Hz), 7.80 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.10 (s, 4H), 6.94 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 5.01 (sept, 1H, J = 6.1 Hz), 4.22 (s, 4H), 2.47 (2s, 18H), 1.30 (d, 6H, J = 6.1 Hz); 13C-NMR (125 MHz, CD2Cl2): δ [ppm]= 289.1, 208.2, 156.8, 150.3, 145.0, 143.5, 139.6, 139.3, 129.8, 124.5, 117.2, 113.3, 78.2, 52.0, 21.3, 21.2, 19.4; IR (KBr): ν [cm-1] = 2924, 2850, 1606, 1521, 1480, 1262, 1093, 918, 745; MS (ESI): m/z 636 [M-CI]+; HRMS(EI): m/z C31H37N3O3Ruについて計算: [M+.] 671.1255, 実測 671.1229; 元素分析, 計算: (%) C31H37N3O3Ruについて (671.63): C 55.44, H 5.55, N 6.26; 実測: C 55.35; H 5.70, N 6.09.
【００３４】
実施例３
【化２１】
【００３５】
アルゴン雰囲気下で、式５．ＩＩＩのカルベン錯体（１６４．６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をシュレンクチューブに入れた。次いで、乾燥脱酸素ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍｌ）を添加した後、ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）中の化合物２．Ｉ（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られたサスペンションを４０℃で１時間攪拌し、次いで、それを減圧下で濃縮し、及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ５：２）により精製した。溶剤を除去し及び少量の乾燥ｎ−ペンタンで洗浄した後、錯体１．ＩＩＩを、褐色の微結晶性固体として得た（９５ｍｇ、７０％収率）。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.26 2.35 (m, 39 H), 5.33 5.40 (m 1H), 7.18 (d, J = 5 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 5 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 17.38 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 13CNMR (125 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 22.1, 26.2, 27.7 (d, J = 24 Hz), 30.1, 35.8 (d, J = 10 Hz), 78.2, 113.2, 117.6, 124.2, 143.3, 157.0, 273.2; IR (CH2Cl2, フィルム): ν [cm-1] = 2930 (s), 2852 (s), 1604 (m), 1575 (m), 1521 (s), 1476 (m), 1447 (m), 1379 (w), 1342 (s), 1275 (s), 1241 (m), 1205 (w), 1181 (w), 1136 (m), 1095 (s), 1049 (w), 1005 (w), 951 (m), 918 (s), 851 (m), 830 (m), 789 (m), 745 (s), 656 (m), 606 (m), 518 (m); HRMS (EI): m/z C28H44O3N(35)Cl2P(102)Ruについて計算 (M+): 645.14794; 実測 645.14706.
【００３６】
実施例４
塩７．ＩＶ（１５２ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）を、アルゴン下に、シュレンクチューブ内においてｎ−ヘキサン（７ｍｌ）中で懸濁した。
【化２２】
【００３７】
次いで、カリウムのｔｅｒｔ−アミレートＣＨ3ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2Ｏ-Ｋ+（０．２２ｍｌ、０．３７２ｍｍｏｌ、１．７Ｍ溶液のトルエン）を添加し、及び得られた黄白色混濁溶液を室温で３０分間攪拌した。
【化２３】
【００３８】
次いで、式５．ＩＩＩの固形ルテニウム錯体（２５５ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）を添加し、及び得られたサスペンションを３０分間還流した。得られた褐色桃色サスペンションに対して、ＣＨ2Ｃｌ2（７ｍｌ）中の化合物２．Ｉ（８３．５ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）の溶液及び固形ＣｕＣｌ（３３．８ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。
【化２４】
【００３９】
得られた混合物を４０℃で１時間加熱した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ５：２）により精製した。溶剤を除去し及び少量の乾燥ｎ−ペンタンで洗浄した後、錯体１．ＩＩを、緑色微結晶性固体として得た（１４９ｍｇ、７２％収率）。分析データは、正確に得られたものと一致する（実施例２参照）。
実施例５
【化２５】
【００４０】
実施例２と同様にして錯体１．Ｖを製造することにより、緑色の微結晶性固体を得た（４０％収率）。
IR (KBr): ν [cm-1] = 2924 (s), 2853 (s), 1608 (m), 1523 (m), 1483 (s), 1343 (s), 1267, 1010 (w), 905 (s), 826 (m), 745 (m). MS(El): m/z 643 (3), 322 (4), 304 (100), 289 (11), 246 (5), 181 (12), 159 (12), 158 (12), 105 (8), 77 (15), 43 (58). MS (LSIMS) m/z 644 (M+H+).
メタセシス反応用触媒としての一般式１の化合物の使用、二重結合Ｃ＝Ｃ及び／又は他の官能基を含む化合物の合成により、驚くべきことに、上首尾の結果が得られた。従って、以下に記載する式１の新規（予備）触媒は、他の匹敵する既知の高活性のルテニウム触媒より良好であると思われ；特にはそれらの活性についてである。
それらの結果として、より少量の触媒、より低い反応温度及びより短い反応時間でも、通常使用される従来の触媒と比較してより良い収率が得られる。以下の実施例６〜１０は、式１の触媒の優位性を示す。
【００４１】
実施例６
式１．ＩＩ（実施例２参照）の化合物により触媒される閉環メタセシス反応
【化２６】
【００４２】
ＣＨ2Ｃｌ2（３５ｍｌ）中のジエンＳ１（２１０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に対して、ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍｌ）中の触媒１．ＩＩ（５ｍｇ、１ｍｏｌ％）の溶液を０℃で添加した。０℃で更に１時間攪拌した後、溶剤を減圧下に除去し、及び残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ８：２）を用いて精製して、Ｐ１を無色固体として得た（１８６ｍｇ、９９％収率）。
IR (KBr): ν [cm-1] = 3030, 2942, 2899, 2855, 1657, 1596, 1450, 1332, 1286, 1162, 910, 816, 712; 1H-NMR (200MHz, CDCl3): δ [ppm] = 2.28 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 3.25 (m, 4H), 5.72 (m, 2H), 7.25 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.64 (d, 2H, J = 8.2 Hz); 13C-NMR (50MHz, CDCl3): δ [ppm] = 21.5, 29.948.2, 126.9, 129.5, 130.1, 136.2, 142.9; MS (El): m/z 251 (5, [M]+) 223 (2), 184 (6), 155 (4), 105 (2), 91 (19), 96 (16), 77 (1), 65 (13), 42 (100); HRMS (El) m/z [M]+ (C13H17O2NS)について計算: 251.0980; 実測 2251.0979.
【００４３】
実施例７
式１．ＩＩ（実施例２参照）の化合物により触媒されるクロスメタセシス反応
【化２７】
【００４４】
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍｌ）中のインドールＳ２（７７．８ｍｇ、０．３６ｍｏｌ）及びメチルアクリレートＳ２ｂ（９２．９ｍｇ、１．１ｍｏｌ）の攪拌溶液に対して、ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）中の触媒１．ＩＩ（１２．１ｍｇ、５ｍｏｌ％）の溶液を添加した。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。溶剤を減圧下に除去し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ８：２）を用いて精製して、（Ｅ）−Ｐ２を、黄色結晶性固体として得た（１８６ｍｇ、９９％収率）。
IR (KBr): ν [cm-1] = 3364, 2953, 2904, 1707, 1655, 1504, 1324, 1215, 750 cm-1; 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 2.42 (s, 3H), 3.61 (dd, 2H, J = 1.7, 6.0 Hz), 3.70 (s, 3H), 5.74 (dt, 1H, J = 1.7, 15.7 Hz), 7.09 (dt, 1H, J = 6.0, 15.7 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.98 (dd, 1H, J = 2.0, 8.8 Hz), 8.24 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.51 (br. s, 1H), 13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 12.0, 26.7, 51.5, 107.2, 108.8, 115.4, 117.5, 121.4, 133.2, 133.6, 138.9, 142.6, 146.7, 167.0; MS (El): m/z 274 (100, [M]+.), 259 (75), 242 (63), 215 (38), 199 (11), 189 (15), 175 (15), 168 (53), 154 (18), 143 (31), 127 (12), 115 (12), 84 (17); HRMS (El): m/z [M]+. (C14H14O4N2)について計算: 247.0954; 実測 274.0959. 元素分析, 計算 (C14H14O4N2): C, 61.31; H, 5.14; N, 10.21; 実測: C, 61.05; H, 5.22; N, 10.09.
【００４５】
実施例８
触媒１．ＩＩを使用する場合の基質Ｓ３（２−アリル−２−（２−メチルアリル）ジエチルマロネート）の環化速度の試験
【化２８】
【００４６】
シュレンクチューブ中に、ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）中のジエンＳ３（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で入れ、ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍｌ）中の触媒１．ＩＩ（２．６ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ％）の溶液を添加した。得られる混合物を、更に１８時間、同一温度で攪拌した。変換率をＧＣで計算した。（反応混合物のアリコートを、エチル−ビニルエーテルの１Ｍ溶液の計算量の添加により即時急冷し、及びＧＣ技術により分析した。得られた結果を、図１において、曲線１０（◆）として示した。
基質Ｓ３（２−アリル−２−（２−メチルアリル）ジエチルマロネート）の環化速度の試験を、触媒Ａを用いて繰り返した。実験は、上記と同一条件下で行ったが、但し、触媒Ａの量を２．５ｍｏｌ％まで上昇させた。得られた結果を、図１において、曲線２（●）として示した。
【００４７】
実施例９
クロスメタセシス反応における触媒１．ＩＩ及びＣの効率の比較
【化２９】
【００４８】
条件
ａ）触媒１．ＩＩ（１ｍｏｌ％）、室温で３０分、収率９５％
ｂ）触媒Ｃ（２．５ｍｏｌ％）、室温で２０分、収率９１％
ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）中のオレフィンＳ４（１０７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びメチルアクリレートＳ２ｂ（８６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に対して、ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍｌ）中の触媒１．ＩＩ（３．４ｍｇ、１ｍｏｌ％）の溶液を添加した。得られた混合物を、その後、室温で３０分間乾燥した。溶剤を減圧下に除去し、及び残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ８：２）を用いて精製した。生成物Ｐ４を、９５：５の比での（Ｅ）及び（Ｚ）−異性体の混合物として、無色オイルとして得た（１３０ｍｇ、９５％収率）。
Angew. Chemie 2002, 114, 2509-2511におけるデータに従って、式Ｃの触媒は、同様の反応において、９１％収率で生成物Ｐ４を生じた。
【００４９】
実施例１０
クロスメタセシス反応における触媒１．ＩＩ及びＡの効率の比較
【化３０】
【００５０】
条件
ａ）触媒１．ＩＩ（５ｍｏｌ％）、室温で３０分間、収率８７％
ｂ）触媒Ａ（８ｍｏｌ％）、室温で６時間、収率７９％
ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）中のジエチルアリルマロネートＳ５（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＳ５ａ（５３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に対して、ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）中の触媒１．ＩＩ（１６．８ｍｇ、５ｍｏｌ％）の溶液を添加した。得られた溶液を室温で３０分間攪拌した。溶剤を減圧下に除去し、及び残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ８：２）を用いて精製した。生成物Ｐ５を、１：２の比での（Ｅ）及び（Ｚ）−異性体の混合物として、無色オイルとして得た（９８ｍｇ、８７％収率）。
Synlett 2001, 430-431に従って、触媒Ａは、類似の反応で、生成物Ｐ５を収率７９％で生じた。
【図面の簡単な説明】
【００５１】
【図１】本発明のルテニウム触媒を用いた場合の２−アリル−２−（２−メチルアリル）ジエチルマロネートの環化速度と、既知のルテニウム触媒を用いた場合のものとを比較するグラフである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式１の化合物：
【化１】
（式中、Ｌ1は、中性リガンドであり；
Ｘ／Ｘ’は、アニオン性リガンドであり；
Ｒ1は、−Ｃ1-5−アルキル又は−Ｃ5-6−シクロアルキルであり；
Ｒ2は、Ｈ、−Ｃ1-20−アルキル、−Ｃ2-20−アルケニル、−Ｃ2-20−アルキニル又はアリールであり；
Ｒ3は、−Ｃ1-6−アルキル、−Ｃ1-6−アルコキシ又はアリールであり、ここで、アリールは、場合により、−Ｃ1-6−アルキル又は−Ｃ1-6−アルコキシにより置換されていてもよく；
ｎは、０、１、２又は３である）。
【請求項２】
以下の式１ａの、請求項１に記載の化合物：
【化２】
（式中、Ｌ1、Ｘ、Ｘ’、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びｎは、請求項１において定義したものである）。
【請求項３】
Ｌ1が、Ｐ（Ｒ11）3であり；
Ｒ11が、−Ｃ1-6−アルキル、−Ｃ3-8−シクロアルキル又はアリールであり；又は
Ｌ1が、以下の式６ａ、６ｂ、６ｃ又は６ｄのリガンドであり：
【化３】
Ｒ7及びＲ8が、各々、独立して、Ｈ、−Ｃ1-20−アルキル、−Ｃ2-20−アルケニル又はフェニルであり、ここで、フェニルが、場合により、独立して、−Ｃ1-6−アルキル、−Ｃ1-6−アルコキシ又はハロゲンより選ばれる３個までの基により置換されていてもよく；
Ｒ9及びＲ10が、各々、独立して、Ｈ、−Ｃ1-20−アルキル、−Ｃ2-20−アルケニル又はフェニルであり、ここで、フェニルが、場合により、独立して、−Ｃ1-6−アルキル、−Ｃ1-6−アルコキシ又はハロゲンより選ばれる３個までの基により置換されていてもよく；又は
Ｒ9及びＲ10が、それらが結合する炭素原子と一緒に組み合せられて、３〜８員の炭素環を形成し；
Ｙ及びＹ’が、ハロゲンである、
請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ7及びＲ8が、各々、独立して、Ｈ、−Ｃ1-6−アルキル、−Ｃ2-6−アルケニル又はフェニルであり、ここで、フェニルが、場合により、独立して、−Ｃ1-6−アルキル、−Ｃ1-6−アルコキシ又はハロゲンより選ばれる３個までの基により置換されていてもよく；
Ｒ9及びＲ10が、各々、独立して、Ｈ、−Ｃ1-6−アルキル、−Ｃ2-6−アルケニル又はフェニルであり、ここで、フェニルが、場合により、独立して、−Ｃ1-6−アルキル、−Ｃ1-6−アルコキシ又はハロゲンより選ばれる３個までの基により置換されていてもよく；又は
Ｒ9及びＲ10が、それらが結合する炭素原子と一緒に組み合せられて、５〜７員の炭素環を形成する、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2が、Ｈ、−Ｃ1-6−アルキル又はアリールであり；
Ｘ及びＸ’が、各々、ハロゲンである、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｌ1が、ＰＣｙ3又は式６ａ、６ｂ、６ｃ又は６ｄのリガンドであり；
Ｃｙが、シクロヘキシルであり；
Ｘ及びＸ’が、各々、塩素である、
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｌ1が、式６ａ、６ｂ、６ｃ又は６ｄのリガンドであり；及び
Ｒ7及びＲ8が、２−メチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル又は２，４，６−トリメチルフェニルである、
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
ｎが０である請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ1がiＰｒであり；
Ｒ2がＨである、
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
式２の化合物。
【化４】
（式中、Ｒ1が、−Ｃ1-5−アルキル又は−Ｃ5-6−シクロアルキルであり；
Ｒ2が、Ｈ、−Ｃ1-20−アルキル、−Ｃ2-20−アルケニル、−Ｃ2-20−アルキニル又はアリールであり；
Ｒ3が、−Ｃ1-6−アルキル、−Ｃ1-6−アルコキシ又はアリールであり、ここで、アリールが、−Ｃ1-6−アルキル又は−Ｃ1-6−アルコキシで置換されていてもよく；
Ｒ4が、−Ｃ1-20−アルキルであり；
ｍが、０、１又は２であり；及び
ｎが、０、１、２又は３である。）
【請求項１１】
以下の式２ａの、請求項１０に記載の化合物：
【化５】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｍ及びｎは、請求項１０において定義したものである）。
【請求項１２】
Ｒ2が、Ｈ、−Ｃ1-6−アルキル又はアリールであり；
Ｒ4が、−Ｃ1-6−アルキルであり；
ｍが、０又は１である、
請求項１０又は１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ4が、メチル又はエチルであり；
ｎが０である、
請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ1が、イソプロピル；
Ｒ2が、Ｈであり；
ｍが、０である、
請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の錯体を製造する方法であって、請求項１０〜１４のいずれか１項に記載の式２又は２ａの化合物を、以下の一般式５のルテニウム錯体と反応させる方法：
【化６】
（式中、Ｌ1及びＬ2は、中性リガンドであり；
Ｒ5は、Ｈ、−Ｃ1-20−アルキル、−Ｃ2-20−アルケニル、−Ｃ2-20−アルキニル又はアリールであり；
Ｒ6は、アリール、ビニル又はアレニルであり；
Ｘ／Ｘ’は、アニオン性リガンドである）。
【請求項１６】
銅塩の存在下で行う請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
請求項１０〜１４のいずれか１項に記載の式２又は２ａの中間体を製造する方法であって、
ａ）以下の式３：
【化７】
の化合物を、式Ｒ1Ｚ（９）の試薬と反応させて、以下の式４：
【化８】
の中間体を形成する工程；及び
ｂ）式４の中間体を、以下の式１０：
【化９】
のオレフィン化試薬と反応させて、以下の一般式２の化合物にする工程：
【化１０】
（式中、式２ａ、３、４、９及び１０のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｍ及びｎは、請求項１０〜１４において定義したものであり、及び
Ｗは、オレフィン化反応に適する離脱基であり；
Ｚは、ハロゲン、−Ｃ1-6−アルキル−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ1-6−フルオロアルキル−Ｓ（Ｏ）2−、アリール−Ｓ（Ｏ）2−又はアリール−Ｓ（Ｏ）3−である）。
【請求項１８】
メタセシス反応を行う方法であって、１つのＣ＝Ｃ二重結合を有する２つの化合物又は少なくとも２つのＣ＝Ｃ二重結合を有する１つの化合物を触媒と接触させる工程を含み、ここで、触媒が、請求項１〜９のいずれか１項に記載のルテニウム錯体を含む方法。
【請求項１９】
閉環又はクロスメタセシス反応を行う方法であって、ジアルケニル化合物を、請求項１〜９のいずれか１項に記載のルテニウム錯体と接触させる工程を含む方法。
【請求項１】
以下の式１の化合物：
【化１】
（式中、Ｌ1は、中性リガンドであり；
Ｘ／Ｘ’は、アニオン性リガンドであり；
Ｒ1は、−Ｃ1-5−アルキル又は−Ｃ5-6−シクロアルキルであり；
Ｒ2は、Ｈ、−Ｃ1-20−アルキル、−Ｃ2-20−アルケニル、−Ｃ2-20−アルキニル又はアリールであり；
Ｒ3は、−Ｃ1-6−アルキル、−Ｃ1-6−アルコキシ又はアリールであり、ここで、アリールは、場合により、−Ｃ1-6−アルキル又は−Ｃ1-6−アルコキシにより置換されていてもよく；
ｎは、０、１、２又は３である）。
【請求項２】
以下の式１ａの、請求項１に記載の化合物：
【化２】
（式中、Ｌ1、Ｘ、Ｘ’、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びｎは、請求項１において定義したものである）。
【請求項３】
Ｌ1が、Ｐ（Ｒ11）3であり；
Ｒ11が、−Ｃ1-6−アルキル、−Ｃ3-8−シクロアルキル又はアリールであり；又は
Ｌ1が、以下の式６ａ、６ｂ、６ｃ又は６ｄのリガンドであり：
【化３】
Ｒ7及びＲ8が、各々、独立して、Ｈ、−Ｃ1-20−アルキル、−Ｃ2-20−アルケニル又はフェニルであり、ここで、フェニルが、場合により、独立して、−Ｃ1-6−アルキル、−Ｃ1-6−アルコキシ又はハロゲンより選ばれる３個までの基により置換されていてもよく；
Ｒ9及びＲ10が、各々、独立して、Ｈ、−Ｃ1-20−アルキル、−Ｃ2-20−アルケニル又はフェニルであり、ここで、フェニルが、場合により、独立して、−Ｃ1-6−アルキル、−Ｃ1-6−アルコキシ又はハロゲンより選ばれる３個までの基により置換されていてもよく；又は
Ｒ9及びＲ10が、それらが結合する炭素原子と一緒に組み合せられて、３〜８員の炭素環を形成し；
Ｙ及びＹ’が、ハロゲンである、
請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ7及びＲ8が、各々、独立して、Ｈ、−Ｃ1-6−アルキル、−Ｃ2-6−アルケニル又はフェニルであり、ここで、フェニルが、場合により、独立して、−Ｃ1-6−アルキル、−Ｃ1-6−アルコキシ又はハロゲンより選ばれる３個までの基により置換されていてもよく；
Ｒ9及びＲ10が、各々、独立して、Ｈ、−Ｃ1-6−アルキル、−Ｃ2-6−アルケニル又はフェニルであり、ここで、フェニルが、場合により、独立して、−Ｃ1-6−アルキル、−Ｃ1-6−アルコキシ又はハロゲンより選ばれる３個までの基により置換されていてもよく；又は
Ｒ9及びＲ10が、それらが結合する炭素原子と一緒に組み合せられて、５〜７員の炭素環を形成する、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2が、Ｈ、−Ｃ1-6−アルキル又はアリールであり；
Ｘ及びＸ’が、各々、ハロゲンである、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｌ1が、ＰＣｙ3又は式６ａ、６ｂ、６ｃ又は６ｄのリガンドであり；
Ｃｙが、シクロヘキシルであり；
Ｘ及びＸ’が、各々、塩素である、
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｌ1が、式６ａ、６ｂ、６ｃ又は６ｄのリガンドであり；及び
Ｒ7及びＲ8が、２−メチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル又は２，４，６−トリメチルフェニルである、
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
ｎが０である請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ1がiＰｒであり；
Ｒ2がＨである、
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
式２の化合物。
【化４】
（式中、Ｒ1が、−Ｃ1-5−アルキル又は−Ｃ5-6−シクロアルキルであり；
Ｒ2が、Ｈ、−Ｃ1-20−アルキル、−Ｃ2-20−アルケニル、−Ｃ2-20−アルキニル又はアリールであり；
Ｒ3が、−Ｃ1-6−アルキル、−Ｃ1-6−アルコキシ又はアリールであり、ここで、アリールが、−Ｃ1-6−アルキル又は−Ｃ1-6−アルコキシで置換されていてもよく；
Ｒ4が、−Ｃ1-20−アルキルであり；
ｍが、０、１又は２であり；及び
ｎが、０、１、２又は３である。）
【請求項１１】
以下の式２ａの、請求項１０に記載の化合物：
【化５】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｍ及びｎは、請求項１０において定義したものである）。
【請求項１２】
Ｒ2が、Ｈ、−Ｃ1-6−アルキル又はアリールであり；
Ｒ4が、−Ｃ1-6−アルキルであり；
ｍが、０又は１である、
請求項１０又は１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ4が、メチル又はエチルであり；
ｎが０である、
請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ1が、イソプロピル；
Ｒ2が、Ｈであり；
ｍが、０である、
請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の錯体を製造する方法であって、請求項１０〜１４のいずれか１項に記載の式２又は２ａの化合物を、以下の一般式５のルテニウム錯体と反応させる方法：
【化６】
（式中、Ｌ1及びＬ2は、中性リガンドであり；
Ｒ5は、Ｈ、−Ｃ1-20−アルキル、−Ｃ2-20−アルケニル、−Ｃ2-20−アルキニル又はアリールであり；
Ｒ6は、アリール、ビニル又はアレニルであり；
Ｘ／Ｘ’は、アニオン性リガンドである）。
【請求項１６】
銅塩の存在下で行う請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
請求項１０〜１４のいずれか１項に記載の式２又は２ａの中間体を製造する方法であって、
ａ）以下の式３：
【化７】
の化合物を、式Ｒ1Ｚ（９）の試薬と反応させて、以下の式４：
【化８】
の中間体を形成する工程；及び
ｂ）式４の中間体を、以下の式１０：
【化９】
のオレフィン化試薬と反応させて、以下の一般式２の化合物にする工程：
【化１０】
（式中、式２ａ、３、４、９及び１０のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｍ及びｎは、請求項１０〜１４において定義したものであり、及び
Ｗは、オレフィン化反応に適する離脱基であり；
Ｚは、ハロゲン、−Ｃ1-6−アルキル−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ1-6−フルオロアルキル−Ｓ（Ｏ）2−、アリール−Ｓ（Ｏ）2−又はアリール−Ｓ（Ｏ）3−である）。
【請求項１８】
メタセシス反応を行う方法であって、１つのＣ＝Ｃ二重結合を有する２つの化合物又は少なくとも２つのＣ＝Ｃ二重結合を有する１つの化合物を触媒と接触させる工程を含み、ここで、触媒が、請求項１〜９のいずれか１項に記載のルテニウム錯体を含む方法。
【請求項１９】
閉環又はクロスメタセシス反応を行う方法であって、ジアルケニル化合物を、請求項１〜９のいずれか１項に記載のルテニウム錯体と接触させる工程を含む方法。
【図１】
【公表番号】特表２００６−５０３０８５（Ｐ２００６−５０３０８５Ａ）
【公表日】平成１８年１月２６日（２００６．１．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５４４１３２（Ｐ２００４−５４４１３２）
【出願日】平成１５年１０月１０日（２００３．１０．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００３／０１１２２２
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０３５５９６
【国際公開日】平成１６年４月２９日（２００４．４．２９）
【出願人】（５０３３８５９２３）ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (976)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年１月２６日（２００６．１．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年１０月１０日（２００３．１０．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００３／０１１２２２
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０３５５９６
【国際公開日】平成１６年４月２９日（２００４．４．２９）
【出願人】（５０３３８５９２３）ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (976)
【Ｆターム（参考）】
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