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メタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤
説明

メタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤

【課題】β−ラクタム系抗生物質の失活を抑制し、抗菌活性を回復させる薬剤となるメタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤の提供。
【解決手段】下記式で表される化合物を、β−ラクタム系抗生物質と併用することにより、メタロ−β−ラクタマーゼ産生菌に対するβ−ラクタム系抗生物質の失活を抑制し、抗菌活性を回復させることが可能。


(式中、R1は、水酸基、アルキル基、アルコキシ基、飽和または不飽和複素環を表し、R2は、水素原子またはアルキル基を表し、R3は、水素原子、アルキル基、ハロゲン原子、アミノ基、またはピペリジン環を表し、M1およびM2は、水素原子、医薬的に許容されるカチオン、または医薬的に許容される生体内で加水分解されうる基を表す。)


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記一般式(I)で表される化合物、その塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物を含有してなる、メタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤:
【化1】

(I)
(式中、
1は、水酸基、C1-7アルキル基、C1-7アルコキシ基、下記A環:
【化2】


−O−ピペリジン環、ピペリジン環、フェニル基、ニトロ基、アミノ基、アゼチジン環、ピロリジン環、テトラヒドロピリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、またはアゼパン環を表し、これらはいずれも置換基を有していてもよく、
2は、水素原子、またはC1-7アルキル基を表し、これらはいずれも置換基を有していてもよく、
3は、水素原子、C1-7アルキル基、ハロゲン原子、アミノ基、またはピペリジン環を表し、これらはいずれも置換基を有していてもよく、
1およびM2は、同一または異なっていてもよく、水素原子、医薬的に許容されるカチオン、または医薬的に許容される生体内で加水分解されうる基を表す)。
【請求項2】
1が、水酸基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、上記A環、−O−ピペリジン−4−イル基、−O−ピペリジン−1−イル基、フェニル基、ピペリジン−1−イル基、ピペリジン−4−イル基、ニトロ基、アミノ基、モノC1-6アルキルアミノ基、ジC1-6アルキルアミノ基、カルボニルアミノ基、アゼチジン−1−イル基、ピロリジン−1−イル基、1,2,3,6−テトラヒドロピリジン基、ピペラジン−1−イル基、モルホリン−4−イル基、またはアゼパン−1−イル基を表し、これらはいずれも置換基を有していてもよく、
2が水素原子、またはC1-6アルキル基を表し、これらはいずれも置換基を有していてもよく、
3が水素原子、C1-6アルキル基、ハロゲン原子、アミノ基、モノC1-6アルキルアミノ基、ジC1-6アルキルアミノ基、ピペリジン−1−イル基、ピペリジン−4−イル基を表し、これらはいずれも置換基を有していてもよく、
1およびM2が、同一または異なっていてもよく、水素原子、医薬的に許容されるカチオン、または医薬的に許容される生体内で加水分解されうる基を表す、請求項1に記載のメタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤。
【請求項3】
1が、
水酸基、
水酸基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
水酸基、C 1-6アルキル基、C 3-7環状アルキル基、カルボキシル基、フェニル基、フェニルオキシ基、または上記A環で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、
アルキルオキシカルボニル基で置換されていてもよい−O−ピペリジン−4−イル基または−O−ピペリジン−1−イル基、
水酸基またはカルボキシル基で置換されていてもよいフェニル基、
水酸基、アミノ基、アジド基、C 1-6アルコキシ基、ヒドロキシC1-6アルキル基、カルボキシル基、C 1-6アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、置換アミノカルボニル基、オキソ(=O)基、フェニル基、ベンジル基、およびC 1-6アルキルカルボニル基からなる群から選択される基で置換されていてもよいピペリジン−1−イル基またはピペリジン−4−イル基、
ニトロ基、
アミノ基、
モノC1-6アルキルアミノ基、
ジC1-6アルキルアミノ基、
C 1-6アルキルカルボニルアミノ基、
アゼチジン−1−イル基、
水酸基で置換されていてもよいピロリジン−1−イル基、
C 1-6アルキルオキシカルボニル基で置換されていてもよい1,2,3,6−テトラヒドロピリジン基、
C 1-6アルキルカルボニル基、C 1-6アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、置換アミノカルボニル基、ベンジル基、およびベンゾイル基からなる群から選択される基で置換されていてもよいピペラジン−1−イル基、
モルホリン−4−イル基、または
アゼパン−1−イル基である、請求項1または2に記載のメタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤。
【請求項4】
3
水素原子、
1-6アルキル基、
ハロゲン原子、
アミノ基、
モノC1-6アルキルアミノ基、
ジC1-6アルキルアミノ基、
水酸基またはアミノ基で置換されていてもよいピペリジン−1−イル基またはピペリジン−4−イル基である、請求項1または2に記載のメタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤。
【請求項5】
下記一般式(II)で表される化合物、その塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物:
【化3】

(II)
(式中、
B環は、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、またはアゼパン環を表し、これらはいずれもR4を有していてもよく、
4は、B環上に0〜2個存在し、水酸基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ヒドロキシC1-6アルキル基、カルボニル基、ベンジル基、ベンゾイル基、フェニル基、アミノ基、アジド基、オキソ(=O)基、C1-6アルキルオキシカルボニル基、またはアミノカルボニル基を表し、これらはいずれも置換基を有していてもよく、
1およびM2は、同一または異なっていてもよく、水素原子、医薬的に許容されるカチオン、または医薬的に許容される生体内で加水分解されうる基を表す)。
【請求項6】
下記一般式(I’)で表される化合物、その塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物:
【化4】

(I’)
(式中、
1は、ピペリジン環、またはアミノ基を表し、これらはいずれも置換基を有していてもよく、
2は、水素原子を表し、
3は、C1-6アルキル基、ハロゲン原子、ピペリジン環、またはアミノ基を表し、これらはいずれも置換基を有していてもよく、
1およびM2は、同一または異なっていてもよく、水素原子、医薬的に許容されるカチオン、または医薬的に許容される生体内で加水分解されうる基を表す)。
【請求項7】
下記一般式(III)で表される化合物、その塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物:
【化5】

(III)
(式中、
C環における・・・は、単結合または二重結合を表し、
4は、C環上に0〜2個存在し、水酸基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ヒドロキシC1-6アルキル基、オキソ(=O)基、ベンジル基、ベンゾイル基、フェニル基、アミノ基、アジド基、カルボキシル基、C1-6アルキルオキシカルボニル基、またはアミノカルボニル基を表し、これらはいずれも置換基を有していてもよく、
は、水素原子、C1-6アルキル基、ベンジル基、ベンゾイル基、C1-6アルキルオキシカルボニル基、C1-6アルキルカルボニル基、またはアミノカルボニル基を表し、これらはいずれも置換基を有していても良く、
およびMは、同一または異なっていてもよく、水素原子、医薬的に許容されるカチオン、または医薬的に許容される生体内で加水分解されうる基を表す)。
【請求項8】
下記一般式(IV)で表される化合物、その塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物:
【化6】

(IV)
(式中、
nは0〜6を表し、
6は、水酸基、環状C3-7アルキル基、フェニルオキシ基、フェニル基、カルボキシル基、置換基を有してもよいピペリジル基、または上記A環を表し、
1およびM2は、同一または異なっていてもよく、水素原子、医薬的に許容されるカチオン、または医薬的に許容される生体内で加水分解されうる基を表す、
但し、nが1のとき、Rはフェニル基を表さない)。
【請求項9】
請求項1において定義された式(I)の化合物と、医薬的に許容される担体とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項10】
メタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤として用いられる、請求項5〜8のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項11】
β−ラクタム系抗生物質と同時にまたは逐次的に投与されて用いられる、請求項9に記載の医薬組成物。
【請求項12】
前記β−ラクタム系抗生物質がカルバペネム系抗生物質、ペニシリン系抗生物質、セフェム系抗生物質、またはそれらのプロドラッグである、請求項11に記載の医薬組成物。
【請求項13】
デヒドロペプチダーゼ阻害剤をさらに含んでなる、請求項9〜12のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項14】
デヒドロペプチダーゼ阻害剤および/または一般式(I)の化合物以外のβ−ラクタマーゼ阻害剤と同時または逐次的に投与されて用いられる、請求項9に記載の医薬組成物。
【請求項15】
請求項1に記載のメタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤と、β−ラクタム系抗生物質と、場合により医薬的に許容される担体とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項16】
前記β−ラクタム系抗生物質がカルバペネム系抗生物質、ペニシリン系抗生物質、セフェム系抗生物質、またはそれらのプロドラッグである、請求項15に記載の医薬組成物。
【請求項17】
抗菌剤として用いられる、請求項9〜16のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項18】
細菌感染の治療方法であって、β−ラクタム系抗生物質と請求項1に記載のメタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤とを併用して投与することを含んでなる、方法。
【請求項19】
前記β−ラクタム系抗生物質がカルバペネム系抗生物質、ペニシリン系抗生物質、セフェム系抗生物質、またはそれらのプロドラッグである、請求項18に記載の方法。
【請求項20】
細菌感染症の予防または治療剤の製造のための、請求項1に記載の化合物の使用。

【公開番号】特開2013−100289(P2013−100289A)
【公開日】平成25年5月23日(2013.5.23)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−258925(P2012−258925)
【出願日】平成24年11月27日(2012.11.27)
【分割の表示】特願2008−527743(P2008−527743)の分割
【原出願日】平成19年7月30日(2007.7.30)
【出願人】(000006091)Meiji Seikaファルマ株式会社 (180)
【Fターム(参考)】