説明

メチル水素フマレートのプロドラッグ、その医薬組成物及び使用方法

メチル水素フマレートのプロドラッグ、メチル水素フマレートのプロドラッグを含む医薬組成物、及び、乾癬、喘息、多発性硬化症、炎症性腸疾患及び関節炎などの疾患を治療するための、メチル水素フマレートのプロドラッグ及びその医薬組成物の使用方法が開示される。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I)
【化1】

(上式中、R1 及びR2 は水素、C1-6アルキル及び置換C1-6 アルキルから独立に選ばれ、
R3 及びR4 は水素、C1-6 アルキル、置換C1-6 アルキル、C1-6 ヘテロアルキル、置換 C1-6 ヘテロアルキル、C4-12 シクロアルキルアルキル、置換C4-12 シクロアルキルアルキル、C7-12 アリールアルキル及び置換C7-12 アリールアルキルから独立に選ばれ、又は、R3 及びR4 はそれらが結合している窒素と一緒に、C5-10 ヘテロアリール、置換C5-10 ヘテロアリール、C5-10 ヘテロシクロアルキル及び置換C5-10 ヘテロシクロアルキルから選ばれる環を形成し、そして
R5 はメチル、エチル及びC3-6 アルキルから選ばれ、
ここで、各置換基はハロゲン、-OH, -CN, -CF3, =O, -NO2, ベンジル、-C(O)NR112, -R11, -OR11, -C(O)R11, -COOR11及び-NR112 から独立に選ばれ、各R11 は水素及びC1-4 アルキルから独立に選ばれ、
ただし、R5 がエチルである場合には、R3 及びR4 は水素、C1-6 アルキル及び置換 C1-6 アルキルから独立に選ばれる)の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項2】
R1 及びR2 の各々は水素である、請求項1記載の化合物。
【請求項3】
R1 及びR2 の一方は水素であり、そしてR1 及びR2 の他方はメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n -ブチル、イソブチル及びsec -ブチルから選ばれる、請求項1記載の化合物。
【請求項4】
R3 及びR4 は水素及びC1-6 アルキルから独立に選ばれる、請求項1記載の化合物。
【請求項5】
R3 及びR4 はそれらが結合している窒素と一緒に、C5-10 ヘテロシクロアルキル環を形成している、請求項1記載の化合物。
【請求項6】
R1 及びR2 の一方は水素であり、そしてR1 及びR2 のもう一方は水素及びC1-6アルキルから選ばれ、そしてR3 及びR4 はそれらが結合している窒素と一緒になって、モルホリン、ピペラジン及びN-置換ピペラジンから選ばれる環を形成する、請求項1記載の化合物。
【請求項7】
R5 はメチルである、請求項1記載の化合物。
【請求項8】
R1 及びR2 の一方は水素であり、そしてR1 及びR2 のもう一方は水素及びC1-6 アルキルから選ばれ、R3 は水素であり、R4 は水素、C1-6 アルキル及びベンジルから選ばれ、そしてR5 はメチルである、請求項1記載の化合物。
【請求項9】
(N,N-ジエチルカルバモイル)メチルメチル (2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
メチル [N-ベンジルカルバモイル]メチル (2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
メチル 2-モルホリン-4-イル-2-オキソエチル (2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
(N-ブチルカルバモイル)メチルメチル (2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
[N-(2-メトキシエチル)カルバモイル]メチルメチル (2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
2-{2-[(2E)-3-(メトキシカルボニル)プロプ-2-エノイルオキシ]アセチルアミノ}酢酸;
4-{2-[(2E)-3-(メトキシカルボニル)プロプ-2-エノイルオキシ]アセチルアミノ}ブタン酸 ;
メチル(N-(1,3,4-チアジアゾール-2イル)カルバモイル)メチル(2E)ブト-2エン-1,4-ジオエート;
(N,N-ジメチルカルバモイル)メチルメチル(2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
(N-メトキシ-N-メチルカルバモイル)メチルメチル(2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
ビス-(2-メトキシエチルアミノ)カルバモイル]メチルメチル(2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
[N-(メトキシカルボニル)カルバモイル]メチルメチル(2E)ブト-2エン-1,4-ジオエート;
4-{2-[(2E)-3-(メトキシカルボニル)プロプ-2-エノイルオキシ]アセチルアミノ}ブタン酸、ナトリウム塩;
メチル 2-オキソ-2-ピペラジニルエチル (2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
メチル 2-オキソ-2-(2-オキソ(1,3-オキサゾリジン-3イル)エチル (2E)ブト-2エン-1,4-ジオエート;
{N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]カルバモイル}メチルメチル (2E)ブト-2エン-1,4-ジオエート;
メチル 2-(4-メチルピペラジニル)-2-オキソエチル (2E)ブト-2-エン-1.4-ジオエート;
メチル {N-[(プロピルアミノ)カルボニル]カルバモイル}メチル (2E)ブト-2エン-1,4-ジオエート;
2-(4-アセチルピペラジニル)-2-オキソエチルメチル(2E)ブト-2エン-1,4-ジオエート;
{N,N-ビス[2-(メチルエトキシ)エチル]カルバモイル}メチルメチル(2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
メチル2-(4-ベンジルピペラジニル)-2-オキソエチル (2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
[N,N-ビス(2-エトキシエチル)カルバモイル]メチルメチル (2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
2-{(2S)-2-[(tert-ブチル)オキシカルボニル]ピロリジニル}-2-オキソエチルメチル (2E)ブト-2エン-1,4-ジオエート;
1-{2-{(2E)-3-(メトキシカルボニル)プロプ-2-エノイルオキシ]アセチル}(2S)ピロリジン-2-カルボン酸;
(N-{[tert-ブチル)オキシカルボニル]メチル}-N-メチルカルバモイル)メチルメチル (2E)ブト-2エン-1,4-ジオエート;
{N-(エトキシカルボニル)メチル]-N-メチルカルバモイル}メチルメチル (2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
メチル1-メチル-2-モルホリン-4-イル-2-オキソエチル (2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
[N,N-ビス(2-メトキシエチル)カルバモイル]エチルメチル(2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
(N,N-ジメチルカルバモイル)エチルメチル (2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
2-{2-[(2E)-3-(メトキシカルボニル)プロプ-2-エノイルオキシル]-N-メチルアセチルアミノ}酢酸;
(N-{[(tert-ブチル)オキシカルボニル]メチル}カルバモイル)メチルメチル(2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
メチル (N-メチル-N-{[(メチルエチル)オキシカルボニル]メチル}カルバモイル)メチル (2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
{N-[(エトキシカルボニル)メチル]-N-ベンジルカルバモイル}メチルメチル (2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
{N-[(エトキシカルボニル)メチル]-N-ベンジルカルバモイル}エチルメチル (2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
{N-[(エトキシカルボニル)メチル]-N-メチルカルバモイル}エチルメチル (2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
(1S)-1-メチル-2-モルホリン-4-イル-2-オキソエチルメチル(2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
(1S)-1-[N,N-ビス(2-メトキシエチル)カルバモイル]エチルメチル(2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
(1R)-1-(N,N-ジエチルカルバモイル)エチルメチル(2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
(N-[(メトキシカルボニル)エチル]カルバモイル)メチルメチル (2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
2-{2-[(2E)-3-(メトキシカルボニル)プロプ-2-エノイルオキシ]アセチルアミノ}プロピオン酸; 及び、上記のもののいずれかの医薬上許容される塩から選ばれる、請求項1記載の化合物。
【請求項10】
式(II)
【化2】

(上式中、R6 はC1-6 アルキル、置換C1-6 アルキル、C1-6 ヘテロアルキル、置換C1-6 ヘテロアルキル、C3-8 シクロアルキル、置換C3-8 シクロアルキル、C6-8 アリール、置換C6-8 アリール及び-OR10 から選ばれ、R10 はC1-6 アルキル、置換C1-6 アルキル、C3-10 シクロアルキル、置換C3-10 シクロアルキル、C6-10 アリール及び置換C6-10 アリールから選ばれ、
R7 及びR8 は水素、C1-6 アルキル及び置換C1-6 アルキルから独立に選ばれ、そして
R9 はC1-6 アルキル及び置換C1-6 アルキルから選ばれ、
ここで、各置換基はハロゲン、-OH, -CN, -CF3, =O, -NO2, ベンジル、-C(O)NR112, -R11, -OR11, -C(O)R11, -COOR11及び-NR112 から独立に選ばれ、各R11 は水素及びC1-4 アルキルから独立に選ばれる)の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項11】
R7 及びR8 の一方は水素であり、R7 及びR8 のもう一方はメチル、エチル、n-プロピル及びイソプロピルから選ばれる、請求項10記載の化合物。
【請求項12】
R9 は置換C1-6 アルキルから選ばれ、そして各置換基は-OR11であり、ここで、各R11 はC1-4 アルキルである、請求項10記載の化合物。
【請求項13】
R9 はメチル及びエチルから選ばれる、請求項10記載の化合物。
【請求項14】
R6 はC1-6 アルキルであり、R7 及びR8 の一方は水素であり、R7 及びR8 のもう一方はC1-6 アルキルであり、R9 はC1-6 アルキル 及び置換C1-6 アルキルから選ばれる、請求項10記載の化合物。
【請求項15】
R6 は-OR10であり、R10 はC1-4 アルキル、シクロヘキシル及びフェニルから選ばれる、請求項10記載の化合物。
【請求項16】
R6 はメチル、エチル、n-プロピル及びイソプロピルから選ばれ、R7 及びR8 の一方は水素であり、R7 及びR8 のもう一方はメチル、エチル、n-プロピル及びイソプロピルから選ばれる、請求項10記載の化合物。
【請求項17】
エトキシカルボニルオキシエチルメチル (2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
メチル (メチルエトキシカルボニルオキシ)エチル (2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
メチル (2-メチルプロパノイルオキシ)エチル (2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
メチルフェニルカルボニルオキシエチル (2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
シクロヘキシルカルボニルオキシブチルメチル (2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
[(2E)-3-(メトキシカルボニル)プロプ-2-エノイルオキシ]エチルメチル (2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチルメチル (2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
メチル2-メチル-1-フェニルカルボニルオキシプロピル (2E)ブト-2-エン-1,4-ジオエート;
3-({[(2E)-3-(メトキシカルボニル)プロプ-2-エノイルオキシ]メチル}オキシカルボニル)(3S)-3-アミノプロピオン酸, 2,2,2-トリフルオロ酢酸;
3-({[(2E)-3-(メトキシカルボニル)プロプ-2-エノイルオキシ]メチル}オキシカルボニル)(2S)-2-アミノプロピオン酸, 2,2,2-トリフルオロ酢酸;
3-({[(2E)-3-(メトキシカルボニル)プロプ-2-エノイルオキシ]メチル}オキシカルボニル)(3S)-3-(2-アミノアセチルアミノ)プロピオン酸, 2,2,2-トリフルオロ酢酸;
3-({[(2E)-3-(メトキシカルボニル)プロプ-2-エノイルオキシ]メチル}オキシカルボニル)(2S)-2-アミノプロピオン酸, 2,2,2-トリフルオロ酢酸;
3-{[(2E)-3-(メトキシカルボニル)プロプ-2エノイルオキシ]エトキシカルボニルオキシ}(2S)-2-アミノプロピオン酸、塩化物、及び、
上記のもののいずれかの医薬上許容される塩から選ばれる、請求項10記載の化合物。
【請求項18】
請求項1記載の化合物、及び、少なくとも1種の医薬上許容されるビヒクル、を含む、医薬組成物。
【請求項19】
経口用製剤である、請求項18記載の医薬組成物。
【請求項20】
前記化合物は乾癬、多発性硬化症、炎症性腸疾患、喘息、慢性閉塞性肺疾患及び関節炎から選ばれる疾患の治療に有効である量で存在している、請求項18記載の医薬組成物。
【請求項21】
治療有効量の請求項18記載の医薬組成物を、このような治療を必要とする患者に投与することを含む、患者の疾患を治療する方法であって、前記疾患は乾癬、多発性硬化症、炎症性腸疾患、喘息、慢性閉塞性肺疾患及び関節炎から選ばれる、方法。
【請求項22】
請求項10記載の化合物、及び、少なくとも1種の医薬上許容されるビヒクルを含む、医薬組成物。
【請求項23】
経口用製剤である、請求項22記載の医薬組成物。
【請求項24】
前記化合物は乾癬、多発性硬化症、炎症性腸疾患、喘息、慢性閉塞性肺疾患及び関節炎から選ばれる疾患の治療のために有効な量で存在する、請求項22記載の医薬組成物。
【請求項25】
治療有効量の請求項22記載の医薬組成物を、このような治療を必要とする患者に投与することを含む、患者の疾患を治療する方法であって、前記疾患は乾癬、多発性硬化症、炎症性腸疾患、喘息、慢性閉塞性肺疾患及び関節炎から選ばれる、方法。

【公表番号】特表2012−500285(P2012−500285A)
【公表日】平成24年1月5日(2012.1.5)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−523968(P2011−523968)
【出願日】平成21年8月19日(2009.8.19)
【国際出願番号】PCT/US2009/054349
【国際公開番号】WO2010/022177
【国際公開日】平成22年2月25日(2010.2.25)
【出願人】(503455503)ゼノポート,インコーポレイティド (22)
【Fターム(参考)】