メラニン消去剤
次の式（Ｉ）
（式中、Ｍは金属を示し、ＲはＯＨ基、Ｏ−低級アルキル基、Ｎ−結合のアミン類、Ｎ−結合のアミノ酸またはＮ−結合のペプタイドを示す。）で表わされる金属キレート化合物またはそれらの薬理学的に許容できる塩を含有するメラニン消去剤を提供する。
（式中、Ｍは金属を示し、ＲはＯＨ基、Ｏ−低級アルキル基、Ｎ−結合のアミン類、Ｎ−結合のアミノ酸またはＮ−結合のペプタイドを示す。）で表わされる金属キレート化合物またはそれらの薬理学的に許容できる塩を含有するメラニン消去剤を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
本発明は、６，８−ジメルカプトオクタン酸金属キレート化合物、その誘導体またはそれらの薬理学的に許容できる塩を含有してなる新規かつ有用なメラニン消去剤に関する。
【背景技術】
６，８−ジメルカプトオクタン酸はミトコンドリア中に存在する補酵素、α−リポ酸の還元体であり、酸化型のグルタチオンやビタミンＣを還元型に再生させる作用がある。しかし、６，８−ジメルカプトオクタン酸は空気中では非常に不安定で酸化されてα−リポ酸に戻る。
特公昭４２−１２８６号公報（対応米国特許Ｎｏ．３，２３８，２２４）にはα−リポ酸にグリシン、メチオニン、グルタミン酸、バリンなどがそれぞれ結合したα−リポイルアミノ酸が記載されている。
特開２０００−１６９３７１号公報の実施例２４にはα−リポイルアミノエチルスルホン酸のイミダゾール塩が記載されている。
特開昭６３−８３１６号公報にはリポアミドを有効成分として含有してなる外用剤が開示されている。
また、リポ酸誘導体としてリポイルエステルなども知られている（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．（１９９０）２７１，４５−４９）。
さらに、ジヒドロリポ酸およびジヒドロリポアミドの金属誘導体も知られている（Ｉｎｏｒｇａｎｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，１９２（１９９２）２３７−２４２）（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８５，５０ ２５２２−２５２４）。
このような状況下、本発明者は研究を重ねた結果、６，８−ジメルカプトオクタン酸金属キレート化合物、その誘導体およびその薬理学的に許容できる塩にメラニン消去効果、すなわち、皮下に沈着された凝集メラニン色素に対して本化合物を塗布するだけで皮膚を傷付けることなくしてメラニンを消去させることを見出し、本発明を完成させた
本発明は、６，８−ジメルカプトオクタン酸金属キレート化合物、その誘導体またはそれらの薬理学的に許容できる塩を含有してなるメラニン消去剤を提供する。
【発明の開示】
本発明は、
次の式（Ｉ）
（式中、Ｍは金属を示し、ＲはＯＨ基、Ｏ−低級アルキル基、Ｎ−結合のアミン類、Ｎ−結合のアミノ酸またはＮ−結合のペプタイドを示す。）で表わされる金属キレート（または金属コンプレックス）化合物（以下、本化合物ということもある。）またはそれらの薬理学的に許容できる塩を含有するメラニン消去剤。
（２）金属キレート化合物が６，８−ジメルカプトオクタン酸金属キレート化合物である、上記（１）記載のメラニン消去剤。
（３）金属キレート化合物が６，８−ジメルカプトオクタン酸低級アルキルエステル金属キレート化合物である、上記（１）記載のメラニン消去剤。
（４）６，８−ジメルカプトオクタン酸低級アルキルエステル金属キレート化合物が６，８−ジメルカプトオクタン酸エチルエステル金属キレート化合物である、上記（３）記載のメラニン消去剤。
（５）金属キレート化合物がＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミン類金属キレート化合物である、上記（１）記載のメラニン消去剤。
（６）Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミン類金属キレート化合物が６，８−ジメルカプトオクタン酸アミド金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−２−アミノエタノール金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）イソプロピルアミン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）メラトニン金属キレートおよびＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−２−アミノピリジン金属キレート化合物からなる群から選ばれるものである、上記（５）記載のメラニン消去剤。
（７）金属キレート化合物がＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミノ酸金属キレート化合物である、上記（１）記載のメラニン消去剤。
（８）Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミノ酸金属キレート化合物がＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−α−アミノ酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−ω−アミノ酸金属キレートおよびＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）特殊アミノ酸金属キレート化合物からなる群から選ばれるものである、上記（７）記載のメラニン消去剤。
（９）Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−α−アミノ酸金属キレートがＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）グリシン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アラニン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）スレオニン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）セリン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アスパラギン酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）グルタミン酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）フェニルアラニン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）メチオニン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ノルロイシン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）システイン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ハイドロキシプロリン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ヒスチジン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−５−ハイドロキシトリプトファン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ペニシラミン金属キレートおよびＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）リジン金属キレート化合物からなる群から選ばれるものである、上記（８）記載のメラニン消去剤。
（１０）Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−ω−アミノ酸金属キレートおよびＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）特殊アミノ酸金属キレート化合がＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−３−アミノプロピオン酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−４−アミノ酪酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−６−アミノヘキサン酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−４−トランスアミノメチル−１−シクロヘキサンカルボン酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−２−アミノエタンスルホン酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）スルファニル酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アントラニル酸金属キレートおよびＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アントラニル酸エチル金属キレート化合物からなる群から選ばれるものである、上記（９）記載のメラニン消去剤。
（１１）金属キレート化合物がＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ペプタイド金属キレート化合物である、上記（１）記載のメラニン消去剤。
（１２）Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ペプタイド金属キレート化合物がＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アスパラチイルグリシン金属キレートおよびＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）スレオニイルグリシン金属キレートからなる群から選ばれるものである、上記（１１）記載のメラニン消去剤。
（１３）金属が亜鉛である上記（１）〜（１２）のいずれかに記載のメラニン消去剤。
（１４）皮膚外用剤である上記（１）〜（１３）のいずれかに記載のメラニン消去剤。
（１５）化粧料である上記（１４）記載のメラニン消去剤。
（１６）次の式（ＩＩ）
（式中、ＲはＯＨ基、Ｏ−アルキル基、Ｎ−結合のアミン類またはＮ−結合のペプタイドを示す。）で表わされる亜鉛キレート化合物またはそれらの薬理学的に許容できる塩。
（１７）６，８−ジメルカプトオクタン酸亜鉛キレート化合物である上記（１６）記載の亜鉛キレート化合物またはそれらの薬理学的に許容できる塩。
（１８）次の式（Ｉ）
（式中、Ｍは金属を示し、ＲはＯＨ基、Ｏ−低級アルキル基、Ｎ−結合のアミン類、Ｎ−結合のアミノ酸またはＮ−結合のペプタイドを示す。）で表わされる金属キレート化合物またはそれらの薬理学的に許容できる塩の有効量をヒトに投与することを含む、メラニンを消去する方法。
（１９）メラニン消去剤の製造のための、次の式（Ｉ）
（式中、Ｍは金属を示し、ＲはＯＨ基、Ｏ−低級アルキル基、Ｎ−結合のアミン類、Ｎ−結合のアミノ酸またはＮ−結合のペプタイドを示す。）で表わされる金属キレート化合物またはそれらの薬理学的に許容できる塩の使用に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
本発明のメラニン消去剤に含有される金属キレート化合物の金属としては、亜鉛、コバルト、鉄、ゲルマニウムが掲げられるが、このうち、亜鉛が好ましい。
本発明において、低級アルキル基としては炭素数１〜６の直鎖状または分岐状アルキル基たとえばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ヘキシル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、２，２−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基などが挙げられ、これらのうちメチル基およびエチル基が好ましい。
本発明においては、アミン類とは、アンモニアＮＨ３の１〜２の水素原子を水酸基で置換されていてもよい炭素数１〜５の脂肪族炭化水素基で置換された化合物またはアンモニアＮＨ３の１〜２の水素原子をピリジン環、ピリミジン環もしくは置換されていてもよいインドール環などの窒素原子を含むヘテロ環で置換された化合物をいう。具体的には、２−アミノエタノール、イソプロピルアミン、メラトニン、２−アミノピリジンなどをいう。
本発明において、アミノ酸とは同一分子内にカルボキシル基とアミノ酸を有する、α−アミノ酸およびβ−、γ−、δ−、ε−アミノ酸などのω−アミノ酸、並びにアミノメチルシクロヘキサンカルボン酸、アントラニル酸およびアントラニル酸エチルなどの特殊アミノ酸、並びに同一分子内にスルホン酸基とアミノ酸を有するアミノエタンスルホン酸（タウリン）やｐ−アミノベンゼンスルホン酸（スルファニル酸）などの特殊アミノ酸をいう。α−アミノ酸としては、たとえばグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン、メチオニン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、アルギニン、リジン、ヒスチジン、フェニルアラニン、トリプトファンなどが挙げられ、β−アミノ酸としてはβ−アラニンが挙げられ、γ−アミノ酸としてはγ−アミノ−ｎ−酪酸（ＧＡＢＡ）やカルニチンが挙げられ、δ−アミノ酸としては５−アミノレブリン酸や５−アミノ吉草酸、ε−アミノ酸としては６−アミノヘキサン酸が挙げられる。これらアミノ酸のうち、アントラニル酸、アミノエタンスルホン酸、メチオニン、ヒスチジン、リジン、フェニルアラニン、γ−アミノ−ｎ−酪酸、６−アミノヘキサン酸が好ましい。
本発明において、ペプタイドとは、同種または異種のアミノ酸（前記と同義）が２個で、互いに一方のカルボキシル基と他方のアミノ酸のアミノ基が酸アミド結合したジペプタイドをいい、たとえばアスパラチイルグリシンやスレオニイルグリシンなどをいう。
本化合物の薬理学的に許容できる塩としては、ナトリウム塩やカリウム塩などのアルカリ金属塩およびカルシウム塩やマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩が挙げられるが、これら以外の塩であっても薬理学的に許容できる塩であればいずれのものであっても本発明の目的のため適宜に用いることが出来る。
本発明のメラニン消去剤に含有される６，８−ジメルカプトオクタン酸金属キレート化合物およびその誘導体の合成法を、亜鉛キレート化合物を例に挙げて次に説明する。
（式中、ＲはＯＨ基、Ｏ−低級アルキル基、Ｎ−結合のアミン類、Ｎ−結合のアミノ酸またはＮ−結合のペプタイドを示す。）
α−リポ酸またはα−リポ酸アミドを各々、亜鉛と塩酸（または酢酸）で還元して、６，８−ジメルカプトオクタン酸亜鉛キレートおよびそのアミド化合物を合成する。また、たとえば６，８−ジメルカプトオクタン酸エチルエステル亜鉛キレートは、α−リポ酸エチルエステルを同様に還元して得られる。さらに、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミン類、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミノ酸またはＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ペプタイドは、たとえばα−リポ酸をクロロホルムまたはアセトニトリルに溶かし、トリエチルアミン存在下、クロル炭酸エチルを用いて混合酸無水物法によりアミン類、アミノ酸またはペプタイドを各々、カップリングさせ、Ｎ−α−リポイルアミン、Ｎ−α−リポイルアミノ酸またはＮ−α−リポイルペプタイドを得る。これらを亜鉛と酢酸（または塩酸）で還元して、各々、目的の化合物を得ることができる。さらに、アミノ酸またはペプタイド誘導体を、例えばアルカリ塩に導く場合は、その遊離酸を水に溶解または懸濁して置き、水酸化アルカリで中和して溶かした後、濃縮し、アルコールを加えて析出する結晶を濾取すれば高収率で目的化合物の塩を得ることができる。
α−リポ酸またはα−リポ酸誘導体の還元体、すなわち、６，８−ジメルカプトオクタン酸またはその誘導体は空気中で非常に不安定であるが、金属、例えば亜鉛でこれをキレート化させると六員環となり結晶性の良い安定な化合物となる。更に、本化合物は還元作用並びにラジカル抑制作用も強く、また、生体由来のものであるため安全性に優れた化合物である。
シミ、ソバカスの基となるメラニン生成メカニズムは、先ず、紫外線で皮膚中にフリーラジカルが発生、その刺激によりメラノサイトが活性化され、その結果、メラノサイト内のチロシナーゼの働きが活発となり、チロシンが化学的に酸化、重合など数段経てメラニンとなる。殆どの美白剤の作用は酵素チロシナーゼ阻害作用でメラニンの生成を防止することにある。
しかし、本発明者は研究を進めた結果、本化合物に既に生成されたメラニン色素凝集沈着（シミ、ソバカス、黒子）を消去する効果があることを突き止めた。すなわち、この効果はチロシナーゼ阻害作用またはエラスターゼ阻害作用ではなく他のメカニズムによるものであると考えられる。
黒子（ホクロ）を除去する方法は、外科手術、水酸化カリウム／澱粉、液体窒素法などがあり、いずれも皮膚に損傷を与える。近年、レーザー光でメラニン含有細胞を選択的に破壊する方法が知られている。しかし、レーザー治療そのものが照射時に炎症を起こすため再発の可能性がある。
本化合物はメラニン消去を目的として、軟膏、化粧品またはローションに混ぜて塗布する。
本化合物による治癒効果を観察すると、メラニン色素は黒から徐々に薄い赤褐色に退色していくものと、メラニンが角質層の方向に進み、最後は垢となって排出されるものが見られる。このことは細胞内のメラニンが生体異物として認識され、免疫力が高められ外部に押し出されるのであれば、癌細胞にも適用できる可能性も示唆される。
後記の実施例から明らかなように、本化合物の効果、例えば、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−３−アミノプロピオン酸ナトリウム・亜鉛キレートまたはＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アントラニル酸ナトリウム・亜鉛キレート化合物０．５（ｗ／ｖ）％含有のローションで、１日、１〜２回の塗布でシミ、黒子の程度にもよるが、例えば、表皮角質に最も近いシミ、黒子なら顔面、腕などの生成場所によっても異なるが顔面では約１ヶ月間で黒色は薄い赤褐色に退色するか、またはかさぶたとして剥がれ落ち満足すべき効果が得られた。また、ニキビ跡のシミなどに効果を発揮し、使用前に比べ顕著な差が見られた。
このようなことから、本化合物はメラニン色素を消去する作用があることがわかった。
本化合物の使用濃度は軟膏、クリーム剤の場合、通常０．００１〜５（ｗ／ｗ）％で、好ましくは０．０１〜１．０（ｗ／ｗ）％、水溶液またはローションの場合、通常０．００１〜５（ｗ／ｖ）％で、好ましくは０．０１〜１．０（ｗ／ｖ）％である。
本発明のメラニン消去剤には、通常、化粧品、皮膚外用剤に用いられる成分、例えば、賦形剤、顔料、香料、紫外線吸収剤、酸化防止剤、安定化剤、防腐剤などを適宜配合してもよい。
本発明のメラニン消去剤には、目的と必要に応じて、本化合物の１種または２種以上を適宜組み合わせて含有させることもできる。
【実施例】
次に、参考例、実施例および試験例を挙げて本発明を説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されない。
［参考例１〜９、実施例１〜１２および１９，２０］ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミノ酸（またはペプタイド）ナトリウム・亜鉛キレート化合物の一般的な合成法
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇ（０．０２モル）およびトリエチルアミン２．４ｇ（０．０２３モル）をアセトニトリル４０ｍｌに溶かして攪拌下−５℃に冷却して置き、これにクロル炭酸エチル２．４ｇ（０．０２２モル）を徐々に滴下させ、滴下終了２０分後、これにメタノール（または７０％メタノール水溶液）約５０ｍｌに水酸化ナトリウム１．０ｇ〜２．０ｇを溶かし、さらに、アミノ酸（またはペプタイド）約０．０２３モルを加えて溶かしたものを速やかに加えて３０分間、さらに、室温に戻して１時間攪拌する。続いて、減圧下、溶媒を留去させ、Ｎ−（α−リポイル）アミノ酸（またはペプタイド）塩を得ることができる。
つぎに、これに６０％酢酸水溶液５０ｍｌおよび亜鉛末２．５ｇを加えて５０℃で１〜５時間加熱攪拌させた後、末反応の亜鉛を濾別後、濾液を濃縮させ、水（またはメタノール）を加えて析出した結晶を濾取し、水洗後、さらに、アルカリ塩にするため、これを水に懸濁させて置き、水酸化アルカリでｐＨ９〜１０として溶かし、不溶物を濾別後、濾液を濃縮させ、アルコールを加えて析出した結晶を濾取、これを適当な溶媒、例えば、水／アルコールから再結晶させる。
参考例１ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）グリシンナトリウム・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびグリシン１．９ｇを用いて、Ｎ−α−リポイルグリシンナトリウム（ｍｐ．２１８〜２２０℃）を経て、目的化合物の白色結晶３．９ｇを得た。ｍｐ．２９７℃付近から分解。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．６４（クロロホルム：メタノール：水＝５：４：１）。
参考例２ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アスパラギン酸モノナトリウム・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびＬ−アスパラギン酸２．９ｇを用いて、Ｎ−α−リポイルアスパラギン酸ナトリウム（ｍｐ．３００℃以上）を経て、目的化合物の白色結晶４．２ｇを得た。ｍｐ．２９５℃付近から分解。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．５３（クロロホルム：メタノール：水＝５：４：１）。
参考例３ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）メチオニン・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびＬ−メチオニン３．５ｇを用いて、Ｎ−α−リポイルメチオニン（ｍｐ．１０８〜１０９℃）を経て、目的化合物の白色結晶２．８ｇを得た。ｍｐ．２６０℃付近から分解。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．８２（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）。
参考例４ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）システイン・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびＬ−システイン２．６ｇを用いて、Ｎ−α−リポイルシステインナトリウム（ｍｐ．１５０℃付近から分解）を経て、目的化合物の白色結晶４．１ｇを得た。ｍｐ．２８０℃付近から分解。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．７１（クロロホルム：メタノール：水＝５：４：１）。
参考例５ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）フェニルアラニンナトリウム・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびＬ−フェニルアラニン３．５ｇを用いて、Ｎ−α−フェニルアラニン（ｍｐ．１５４〜１５６℃）を経て、目的化合物の白色結晶３．９ｇを得た。ｍｐ．２７０℃付近から分解。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．８２（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）。
参考例６ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−４−アミノ酪酸ナトリウム・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよび４−アミノ酪酸２．３ｇを用いて、Ｎ−α−リポイル−４−アミノ酪酸ナトリウム（ｍｐ．２３５℃付近から分解、）を経て、目的化合物の白色結晶５．２ｇを得た。ｍｐ．２９７℃付近から分解。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．７０（クロロホルム：メタノール：水＝５：４：１）。
参考例７ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−６−アミノヘキサン酸ナトリウム・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよび６−アミノヘキサン酸３．０ｇを用いて、Ｎ−α−リポイル−６−アミノヘキサン酸ナトリウム（ｍｐ．２００〜２０２℃）を経て、目的化合物の白色結晶２．０ｇを得た。ｍｐ．２９５℃付近から分解。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．８４（クロロホルム：メタノール：水＝５：４：１）。
参考例８ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アントラニル酸ナトリウム・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびアントラニル酸２．９ｇを用いて、Ｎ−α−リポイルアントラニル酸ナトリウム（ｍｐ．３００℃以上）を経て、目的化合物の白色結晶２．１ｇを得た。ｍｐ．２９０℃付近から分解。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．８８（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）。
参考例９ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−２−アミノエタンスルホン酸ナトリウム・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸６．２ｇおよび２−アミノエタンスルホン酸４．５ｇを用いて、Ｎ−α−リポイルアミノエタンスルホン酸ナトリウム（ｍｐ．２３５〜２３７℃）を経て、目的化合物の白色結晶４．５ｇを得た。ｍｐ．２９３℃付近から分解。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．５１（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）。
実施例１ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ハイドロキシプロリンナトリウム・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびＬ−４−ハイドロキシプロリン２．８ｇから目的化合物の白色結晶４．９ｇを得た。ｍｐ．３００℃以上。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．６６（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）。
実施例２ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ヒスチジンナトリウム・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびＬ−ヒスチジン３．４ｇから目的化合物の白色結晶５．８ｇを得た。ｍｐ．３００℃以上。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．３９（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）。
実施例３ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）グルタミン酸ナトリウム・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびＬ−グルタミン酸３．５ｇから目的化合物の白色結晶５．７ｇを得た。ｍｐ．３００℃以上。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．７４（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）。
実施例４ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）スレオニンナトリウム亜鉛・キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびＬ−スレオニン２．６ｇから目的化合物の白色結晶５．５ｇを得た。ｍｐ．３００℃以上。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．７３（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）。
実施例５ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アラニンナトリウム・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびＬ−アラニン２．１ｇから目的化合物の白色結晶５．４ｇを得た。ｍｐ．２９０℃付近から分解。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．７８（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）。
実施例６ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）セリンナトリウム・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびＬ−セリン２．４ｇから目的化合物の白色結晶５．０ｇを得た。ｍｐ．２８５℃付近から徐々に分解。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．６４（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）。
実施例７ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ノルロイシンナトリウム・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびＬ−ノルロイシン３．０ｇから目的化合物の白色結晶５．１ｇを得た。ｍｐ．２９５℃付近から徐々に分解。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．９０（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）。
実施例８ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−５−ハイドロキシトリプトファンナトリウム・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびＬ−５−ハイドロキシトリプトファン５．０ｇから目的化合物の灰白色結晶６．５ｇを得た。ｍｐ．２９０℃付近から分解。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．８１（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）。
実施例９ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ペニシラミンナトリウム・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびＤ−ペニシラミン３．５ｇから目的化合物の白色結晶６．０ｇを得た。ｍｐ．２８０℃付近から徐々に分解ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．８０（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）。
実施例１０ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−３−アミノプロピオン酸ナトリウム・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびβ−アラニン２．０ｇから目的化合物の白色結晶５．８ｇを得た。ｍｐ．２９５℃付近から徐々に分解。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．８３（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）。
実施例１１ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−４−トランスアミノメチル−１−シクロヘキサンカルボン酸ナトリウム・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよび４−トランスアミノメチルシクロヘキサンカルボン酸３．５ｇから目的化合物の白色結晶５．８ｇを得た。ｍｐ．２９７℃付近から徐々に分解。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．８１（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）。
実施例１２ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）スルファニル酸ナトリウム・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびスルファニル酸３．８ｇから目的化合物の白色結晶５．４ｇを得た。ｍｐ．３００℃以上。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．５７（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）。
実施例１３ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）イソプロピルアミン・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびトリエチルアミン２．４ｇをアセトニトリル５０ｍｌに溶かして攪拌下−５℃に冷却し、これにクロル炭酸エチル２．４ｇを徐々に滴下させ、滴下終了２０分後、さらに、イソプロピルアミン１．５ｇをアセトニトリル３０ｍｌに溶かしたものを速やかに加えて３０分間、さらに、室温に戻して１時間攪拌させた。これを減圧下で溶媒を留去させ、残渣に水を加えて冷却させ、析出した淡黄色結晶を濾取、これをテトラハイドロフラン（ＴＨＦ）６０ｍｌに溶かし、５０％酢酸水溶液２０ｍｌおよび亜鉛末２．０ｇを加えて、５０℃、２時間攪拌させた後、末反応の亜鉛を濾別し、濾液を濃縮させた。残渣に水を加えて析出した白色結晶を濾取し、ＴＨＦ／酢酸／水から再結晶させると、目的化合物５．０ｇを得た。ｍｐ．２７１〜２７３℃。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．８９（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）。
実施例１４ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−２−アミノエタノール・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびモノエタノールアミン１．５ｇを用いて実施例１３と同様な方法で目的化合物の白色結晶４．２ｇを得た。ｍｐ．２９８℃付近から徐々に分解。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．７７（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）
実施例１５ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）メラトニン・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびメラトニン４．０ｇを用いて、実施例１３と同様にして目的化合物の白色結晶６．５ｇを得た。ｍｐ．２１０〜２１２℃。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．８４（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）。
実施例１６ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−２−アミノピリジン・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよび２−アミノピリジン２．２ｇを用いて実施例１３と同様な方法で目的化合物の白色結晶５．３ｇを得た。ｍｐ．２４３〜２４５℃。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．８７（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）。
実施例１７ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アントラニル酸エチル・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびアントラニル酸エチル３．６ｇを用いて白色結晶（ＴＨＦ−酢酸−水から再結晶）の目的化合物４．６ｇを得た。ｍｐ．２９０℃付近から徐々に分解。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．８８（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）。
実施例１８ Ｎε−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）リジン・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇ、トリエチルアミン２．４ｇおよびクロル炭酸エチル２．４ｇをアセトニトリル５０ｍｌ中、冷却下で混合酸無水物とし、これにＬ−リジン３．１ｇ、硫酸銅（５水和物）５．５ｇおよび水酸化ナトリウム２．０ｇを水６０ｍｌに溶かしたものを加えて反応させ、析出したＮε−（α−リポイル）リジンの銅塩を濾取し、水およびメタノールで洗った後、これを７０％の酢酸水溶液にサスペンドして置き、硫化水素で銅を硫化銅として濾別し、濾液を濃縮し、残渣にメタノールを加えて析出した淡黄色の結晶を濾取、ｍｐ．２５４〜２５５℃、３．５ｇを得た。
つぎに、これを６０％酢酸水溶液に溶かし、亜鉛末２．０ｇを加えて、５０℃、３時間攪拌し、亜鉛を濾別した後、濃縮し、これにメタノールを加えて析出した白色結晶を濾取、目的化合物３．４ｇを得た。ｍｐ．２９５℃付近から徐々に分解。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．４７（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）。
実施例１９ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アスパラチイルグリシンジナトリウム・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸２．１ｇおよびＬ−アスパラチイルグリシン２．１ｇを用いて、同様にして、Ｎ−（α−リポイル）アスパラチイルグリシンナトリウムを径由して、目的化合物の白色結晶３．１ｇを得た。ｍｐ．２７０℃付近から徐々に分解。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．５４（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）。
実施例２０ Ｎ−（ジメルカプトオクタノイル）スレオニルグリシンナトリウム・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸２．１ｇおよびＬ−スレオニルグリシン２．１ｇを用いて、目的化合物、の淡黄白色結晶２．６ｇを得た。ｍｐ．２６０℃付近から徐々に分解。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．６０（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）。
実施例２１ ６，８−ジメルカプトオクタン酸モノエタノールアミン塩・亜鉛キレート化合物（別名：ジヒドロリポ酸モノエタノールアミン塩・亜鉛コンプレックス）
ＤＬ−α−リポ酸６．２ｇをメタノール７０ｍｌに溶かし、これに亜鉛末３．５ｇおよび２Ｎ−塩酸１５ｍｌを加えて、５０℃で１時間攪拌し、溶液が無色となったら未反応の亜鉛を濾別し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣油状物に水１５０ｍｌを加え、析出した白色結晶を濾取し、水で洗って、６，８−ジメルカプトオクタン酸・亜鉛キレート化合物の遊離酸を得た。
上記の遊離酸を水１５０ｍｌに懸濁して置き、モノエタノールアミン約２．５ｇを加えて溶かした後、減圧下で濃縮させる。残渣油状物にエタノールを加えて析出した白色結晶を濾取し、水／エタノールから再結晶、目的化合物８．５ｇを得た。ｍｐ．１３７〜１３９℃。
実施例２２ ６，８−ジメルカプトオクタン酸ナトリウム・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸６．２ｇをメタノール７０ｍｌに溶かし、亜鉛末３．０ｇおよび１Ｎ−塩酸４０ｍｌを加えて５０℃、１時間攪拌した。つぎに、末反応の亜鉛を濾別し、濾液を減圧下で濃縮させ、これに水を加えて析出した白色結晶を濾取した。これを水１５０ｍｌに懸濁して置き、２Ｎ−水酸化ナトリウムで約ｐＨ９として溶かし、不溶物を濾別し、濾液を濃縮させ、これにエタノールを加えて析出する白色結晶を濾取し、水／エタノールから再結晶させると、目的化合物６．０ｇを得た。ｍｐ．３００℃以上。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．８８（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）
実施例２３ ６，８−ジメルカプトオクタン酸エチル・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸エチル３．５ｇをテトラハイドロフラン６０ｍｌに溶かし、これに亜鉛末２．０ｇおよび７０％酢酸水溶液４０ｍｌを加えて、５０℃で２時間攪拌した後、末反応の亜鉛を濾別し、濾液を濃縮させ、これに水を加えて析出した白色結晶を濾取し、酢酸／水から再結晶させると、目的化合物３．６ｇを得た。ｍｐ．２９０℃付近から徐々に分解。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．８８（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）
実施例２４ ６，８−ジメルカプトオクタン酸アミド・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸アミド４．２ｇをテトラハイドロフラン７０ｍｌに溶かし、これに亜鉛末２．５ｇおよび５０％酢酸水溶液３０ｍｌを加えて５０℃、２時間攪拌させ、溶媒を留去させた後、析出した亜鉛混じりの結晶を濾取し、水およびエタノールで洗い、酢酸／水から再結晶させると、白色結晶４．５ｇを得た。ｍｐ．２５７〜２５９℃。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．８０（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）
以下に、製剤実施例を挙げる。
製剤実施例１ 化粧水
参考例８の化合物 ０．５ｇ
グリセリン ３．５ｇ
ｐ−オキシ安息香酸メチル ０．０２ｇ
ｐ−オキシ安息香酸プロピル ０．０１ｇ
滅菌精製水 全量 １００ｍｌ
製剤実施例２ 化粧水
実施例１０の化合物 ０．５ｇ
プロピレングリコール ３．０ｇ
テゴー５１ ０．００５ｇ
滅菌精製水 全量 １００ｍｌ
製剤実施例３ クリーム剤
実施例１１の化合物 ０．１ｇ
ステアリン酸 ２．０ｇ
ステアリルアルコール ７．０ｇ
スクワラン ５．０ｇ
オクチルデカノール ６．０ｇ
ポリオキシエチレンセチルエーテル ３．０ｇ
グリセリンモノステアレート ２．０ｇ
プロピレングリコール ５．０ｇ
ｐ−オキシ安息香酸メチル ０．０５ｇ
ｐ−オキシ安息香酸プロピル ０．０２ｇ
滅菌精製水 全量 １００ｇ
製剤実施例４ 軟膏剤
参考例７の化合物 １．０ｇ
親水軟膏 全量 １００ｇ
製剤実施例５
実施例２２の化合物 ０．５ｇ
パントニルアルコール ０．５ｇ
グリセリン ２．５ｇ
テゴー５１ ０．００７ｇ
滅菌精製水 全量 １００ｍｌ
さらに、以下、試験例により本発明の効果を明らかにするが、これらは単なる例示であって、これらにより本発明の範囲が限定されるものではない。
試験例１
顔面にできたシミおよびソバカスに製剤実施例１に示した化粧水を１日１回の割合で１ヶ月間塗布した。その結果、殆ど消失したもの、および薄い赤褐色なったものを含めて、使用前に比べて顕著な効果を示した。
試験例２
顔面、ニキビ跡によるシミに製剤実施例２を試験例１と同様に１ヶ月間塗布した。その結果、使用前に比べてシミは殆ど消失した。
試験例３
製剤実施例５の処方で、唇の一部メラニン色素沈着に対して、１日１回、塗布して３カ月後には黒色が消失した。
試験例４
海辺で２日間連続して日焼けした手のひらの甲を炎症が止んでから製剤実施例５を１日１回、塗布して１カ月後には日焼けの黒色も日焼け前の色調に回復した。
試験例５
腕に出来ていた黒子（直径１ｍｍ）に製剤実施例１に記載された化合物、参考例１１のＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アントラニル酸ナトリウム・亜鉛キレートの代わりに実施例２のＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ヒスチジンナトリウム・亜鉛キレートを用いた処方で１日２回局所に塗布した結果、２カ月間で僅かな痕跡は残るが黒色は消失していた。
【産業上の利用可能性】
本化合物の６，８−ジメルカプトオクタン酸亜鉛キレート、その誘導体およびそれらの薬理学的に許容できる塩はメラニン色素消去に対して優れた治療効果を示し、メラニン消去剤として有用である。
以上、本発明の態様のいくつかを詳細に説明したが、当業者であれば示された特定の態様には、本発明の新規な教示と利点から実質的に逸脱しない範囲で色々な修正と変更をなし得ることは可能であるので、そのような修正および変更も、全て後記の特許請求の範囲で定義される本発明の精神と範囲内に含まれるものである。
本出願は日本で出願された特願２００２−３０７６４３を基礎としており、その内容は本願明細書に全て包含されるものとする。
【技術分野】
本発明は、６，８−ジメルカプトオクタン酸金属キレート化合物、その誘導体またはそれらの薬理学的に許容できる塩を含有してなる新規かつ有用なメラニン消去剤に関する。
【背景技術】
６，８−ジメルカプトオクタン酸はミトコンドリア中に存在する補酵素、α−リポ酸の還元体であり、酸化型のグルタチオンやビタミンＣを還元型に再生させる作用がある。しかし、６，８−ジメルカプトオクタン酸は空気中では非常に不安定で酸化されてα−リポ酸に戻る。
特公昭４２−１２８６号公報（対応米国特許Ｎｏ．３，２３８，２２４）にはα−リポ酸にグリシン、メチオニン、グルタミン酸、バリンなどがそれぞれ結合したα−リポイルアミノ酸が記載されている。
特開２０００−１６９３７１号公報の実施例２４にはα−リポイルアミノエチルスルホン酸のイミダゾール塩が記載されている。
特開昭６３−８３１６号公報にはリポアミドを有効成分として含有してなる外用剤が開示されている。
また、リポ酸誘導体としてリポイルエステルなども知られている（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．（１９９０）２７１，４５−４９）。
さらに、ジヒドロリポ酸およびジヒドロリポアミドの金属誘導体も知られている（Ｉｎｏｒｇａｎｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，１９２（１９９２）２３７−２４２）（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８５，５０ ２５２２−２５２４）。
このような状況下、本発明者は研究を重ねた結果、６，８−ジメルカプトオクタン酸金属キレート化合物、その誘導体およびその薬理学的に許容できる塩にメラニン消去効果、すなわち、皮下に沈着された凝集メラニン色素に対して本化合物を塗布するだけで皮膚を傷付けることなくしてメラニンを消去させることを見出し、本発明を完成させた
本発明は、６，８−ジメルカプトオクタン酸金属キレート化合物、その誘導体またはそれらの薬理学的に許容できる塩を含有してなるメラニン消去剤を提供する。
【発明の開示】
本発明は、
次の式（Ｉ）
（式中、Ｍは金属を示し、ＲはＯＨ基、Ｏ−低級アルキル基、Ｎ−結合のアミン類、Ｎ−結合のアミノ酸またはＮ−結合のペプタイドを示す。）で表わされる金属キレート（または金属コンプレックス）化合物（以下、本化合物ということもある。）またはそれらの薬理学的に許容できる塩を含有するメラニン消去剤。
（２）金属キレート化合物が６，８−ジメルカプトオクタン酸金属キレート化合物である、上記（１）記載のメラニン消去剤。
（３）金属キレート化合物が６，８−ジメルカプトオクタン酸低級アルキルエステル金属キレート化合物である、上記（１）記載のメラニン消去剤。
（４）６，８−ジメルカプトオクタン酸低級アルキルエステル金属キレート化合物が６，８−ジメルカプトオクタン酸エチルエステル金属キレート化合物である、上記（３）記載のメラニン消去剤。
（５）金属キレート化合物がＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミン類金属キレート化合物である、上記（１）記載のメラニン消去剤。
（６）Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミン類金属キレート化合物が６，８−ジメルカプトオクタン酸アミド金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−２−アミノエタノール金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）イソプロピルアミン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）メラトニン金属キレートおよびＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−２−アミノピリジン金属キレート化合物からなる群から選ばれるものである、上記（５）記載のメラニン消去剤。
（７）金属キレート化合物がＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミノ酸金属キレート化合物である、上記（１）記載のメラニン消去剤。
（８）Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミノ酸金属キレート化合物がＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−α−アミノ酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−ω−アミノ酸金属キレートおよびＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）特殊アミノ酸金属キレート化合物からなる群から選ばれるものである、上記（７）記載のメラニン消去剤。
（９）Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−α−アミノ酸金属キレートがＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）グリシン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アラニン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）スレオニン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）セリン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アスパラギン酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）グルタミン酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）フェニルアラニン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）メチオニン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ノルロイシン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）システイン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ハイドロキシプロリン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ヒスチジン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−５−ハイドロキシトリプトファン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ペニシラミン金属キレートおよびＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）リジン金属キレート化合物からなる群から選ばれるものである、上記（８）記載のメラニン消去剤。
（１０）Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−ω−アミノ酸金属キレートおよびＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）特殊アミノ酸金属キレート化合がＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−３−アミノプロピオン酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−４−アミノ酪酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−６−アミノヘキサン酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−４−トランスアミノメチル−１−シクロヘキサンカルボン酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−２−アミノエタンスルホン酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）スルファニル酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アントラニル酸金属キレートおよびＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アントラニル酸エチル金属キレート化合物からなる群から選ばれるものである、上記（９）記載のメラニン消去剤。
（１１）金属キレート化合物がＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ペプタイド金属キレート化合物である、上記（１）記載のメラニン消去剤。
（１２）Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ペプタイド金属キレート化合物がＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アスパラチイルグリシン金属キレートおよびＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）スレオニイルグリシン金属キレートからなる群から選ばれるものである、上記（１１）記載のメラニン消去剤。
（１３）金属が亜鉛である上記（１）〜（１２）のいずれかに記載のメラニン消去剤。
（１４）皮膚外用剤である上記（１）〜（１３）のいずれかに記載のメラニン消去剤。
（１５）化粧料である上記（１４）記載のメラニン消去剤。
（１６）次の式（ＩＩ）
（式中、ＲはＯＨ基、Ｏ−アルキル基、Ｎ−結合のアミン類またはＮ−結合のペプタイドを示す。）で表わされる亜鉛キレート化合物またはそれらの薬理学的に許容できる塩。
（１７）６，８−ジメルカプトオクタン酸亜鉛キレート化合物である上記（１６）記載の亜鉛キレート化合物またはそれらの薬理学的に許容できる塩。
（１８）次の式（Ｉ）
（式中、Ｍは金属を示し、ＲはＯＨ基、Ｏ−低級アルキル基、Ｎ−結合のアミン類、Ｎ−結合のアミノ酸またはＮ−結合のペプタイドを示す。）で表わされる金属キレート化合物またはそれらの薬理学的に許容できる塩の有効量をヒトに投与することを含む、メラニンを消去する方法。
（１９）メラニン消去剤の製造のための、次の式（Ｉ）
（式中、Ｍは金属を示し、ＲはＯＨ基、Ｏ−低級アルキル基、Ｎ−結合のアミン類、Ｎ−結合のアミノ酸またはＮ−結合のペプタイドを示す。）で表わされる金属キレート化合物またはそれらの薬理学的に許容できる塩の使用に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
本発明のメラニン消去剤に含有される金属キレート化合物の金属としては、亜鉛、コバルト、鉄、ゲルマニウムが掲げられるが、このうち、亜鉛が好ましい。
本発明において、低級アルキル基としては炭素数１〜６の直鎖状または分岐状アルキル基たとえばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ヘキシル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、２，２−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基などが挙げられ、これらのうちメチル基およびエチル基が好ましい。
本発明においては、アミン類とは、アンモニアＮＨ３の１〜２の水素原子を水酸基で置換されていてもよい炭素数１〜５の脂肪族炭化水素基で置換された化合物またはアンモニアＮＨ３の１〜２の水素原子をピリジン環、ピリミジン環もしくは置換されていてもよいインドール環などの窒素原子を含むヘテロ環で置換された化合物をいう。具体的には、２−アミノエタノール、イソプロピルアミン、メラトニン、２−アミノピリジンなどをいう。
本発明において、アミノ酸とは同一分子内にカルボキシル基とアミノ酸を有する、α−アミノ酸およびβ−、γ−、δ−、ε−アミノ酸などのω−アミノ酸、並びにアミノメチルシクロヘキサンカルボン酸、アントラニル酸およびアントラニル酸エチルなどの特殊アミノ酸、並びに同一分子内にスルホン酸基とアミノ酸を有するアミノエタンスルホン酸（タウリン）やｐ−アミノベンゼンスルホン酸（スルファニル酸）などの特殊アミノ酸をいう。α−アミノ酸としては、たとえばグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン、メチオニン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、アルギニン、リジン、ヒスチジン、フェニルアラニン、トリプトファンなどが挙げられ、β−アミノ酸としてはβ−アラニンが挙げられ、γ−アミノ酸としてはγ−アミノ−ｎ−酪酸（ＧＡＢＡ）やカルニチンが挙げられ、δ−アミノ酸としては５−アミノレブリン酸や５−アミノ吉草酸、ε−アミノ酸としては６−アミノヘキサン酸が挙げられる。これらアミノ酸のうち、アントラニル酸、アミノエタンスルホン酸、メチオニン、ヒスチジン、リジン、フェニルアラニン、γ−アミノ−ｎ−酪酸、６−アミノヘキサン酸が好ましい。
本発明において、ペプタイドとは、同種または異種のアミノ酸（前記と同義）が２個で、互いに一方のカルボキシル基と他方のアミノ酸のアミノ基が酸アミド結合したジペプタイドをいい、たとえばアスパラチイルグリシンやスレオニイルグリシンなどをいう。
本化合物の薬理学的に許容できる塩としては、ナトリウム塩やカリウム塩などのアルカリ金属塩およびカルシウム塩やマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩が挙げられるが、これら以外の塩であっても薬理学的に許容できる塩であればいずれのものであっても本発明の目的のため適宜に用いることが出来る。
本発明のメラニン消去剤に含有される６，８−ジメルカプトオクタン酸金属キレート化合物およびその誘導体の合成法を、亜鉛キレート化合物を例に挙げて次に説明する。
（式中、ＲはＯＨ基、Ｏ−低級アルキル基、Ｎ−結合のアミン類、Ｎ−結合のアミノ酸またはＮ−結合のペプタイドを示す。）
α−リポ酸またはα−リポ酸アミドを各々、亜鉛と塩酸（または酢酸）で還元して、６，８−ジメルカプトオクタン酸亜鉛キレートおよびそのアミド化合物を合成する。また、たとえば６，８−ジメルカプトオクタン酸エチルエステル亜鉛キレートは、α−リポ酸エチルエステルを同様に還元して得られる。さらに、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミン類、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミノ酸またはＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ペプタイドは、たとえばα−リポ酸をクロロホルムまたはアセトニトリルに溶かし、トリエチルアミン存在下、クロル炭酸エチルを用いて混合酸無水物法によりアミン類、アミノ酸またはペプタイドを各々、カップリングさせ、Ｎ−α−リポイルアミン、Ｎ−α−リポイルアミノ酸またはＮ−α−リポイルペプタイドを得る。これらを亜鉛と酢酸（または塩酸）で還元して、各々、目的の化合物を得ることができる。さらに、アミノ酸またはペプタイド誘導体を、例えばアルカリ塩に導く場合は、その遊離酸を水に溶解または懸濁して置き、水酸化アルカリで中和して溶かした後、濃縮し、アルコールを加えて析出する結晶を濾取すれば高収率で目的化合物の塩を得ることができる。
α−リポ酸またはα−リポ酸誘導体の還元体、すなわち、６，８−ジメルカプトオクタン酸またはその誘導体は空気中で非常に不安定であるが、金属、例えば亜鉛でこれをキレート化させると六員環となり結晶性の良い安定な化合物となる。更に、本化合物は還元作用並びにラジカル抑制作用も強く、また、生体由来のものであるため安全性に優れた化合物である。
シミ、ソバカスの基となるメラニン生成メカニズムは、先ず、紫外線で皮膚中にフリーラジカルが発生、その刺激によりメラノサイトが活性化され、その結果、メラノサイト内のチロシナーゼの働きが活発となり、チロシンが化学的に酸化、重合など数段経てメラニンとなる。殆どの美白剤の作用は酵素チロシナーゼ阻害作用でメラニンの生成を防止することにある。
しかし、本発明者は研究を進めた結果、本化合物に既に生成されたメラニン色素凝集沈着（シミ、ソバカス、黒子）を消去する効果があることを突き止めた。すなわち、この効果はチロシナーゼ阻害作用またはエラスターゼ阻害作用ではなく他のメカニズムによるものであると考えられる。
黒子（ホクロ）を除去する方法は、外科手術、水酸化カリウム／澱粉、液体窒素法などがあり、いずれも皮膚に損傷を与える。近年、レーザー光でメラニン含有細胞を選択的に破壊する方法が知られている。しかし、レーザー治療そのものが照射時に炎症を起こすため再発の可能性がある。
本化合物はメラニン消去を目的として、軟膏、化粧品またはローションに混ぜて塗布する。
本化合物による治癒効果を観察すると、メラニン色素は黒から徐々に薄い赤褐色に退色していくものと、メラニンが角質層の方向に進み、最後は垢となって排出されるものが見られる。このことは細胞内のメラニンが生体異物として認識され、免疫力が高められ外部に押し出されるのであれば、癌細胞にも適用できる可能性も示唆される。
後記の実施例から明らかなように、本化合物の効果、例えば、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−３−アミノプロピオン酸ナトリウム・亜鉛キレートまたはＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アントラニル酸ナトリウム・亜鉛キレート化合物０．５（ｗ／ｖ）％含有のローションで、１日、１〜２回の塗布でシミ、黒子の程度にもよるが、例えば、表皮角質に最も近いシミ、黒子なら顔面、腕などの生成場所によっても異なるが顔面では約１ヶ月間で黒色は薄い赤褐色に退色するか、またはかさぶたとして剥がれ落ち満足すべき効果が得られた。また、ニキビ跡のシミなどに効果を発揮し、使用前に比べ顕著な差が見られた。
このようなことから、本化合物はメラニン色素を消去する作用があることがわかった。
本化合物の使用濃度は軟膏、クリーム剤の場合、通常０．００１〜５（ｗ／ｗ）％で、好ましくは０．０１〜１．０（ｗ／ｗ）％、水溶液またはローションの場合、通常０．００１〜５（ｗ／ｖ）％で、好ましくは０．０１〜１．０（ｗ／ｖ）％である。
本発明のメラニン消去剤には、通常、化粧品、皮膚外用剤に用いられる成分、例えば、賦形剤、顔料、香料、紫外線吸収剤、酸化防止剤、安定化剤、防腐剤などを適宜配合してもよい。
本発明のメラニン消去剤には、目的と必要に応じて、本化合物の１種または２種以上を適宜組み合わせて含有させることもできる。
【実施例】
次に、参考例、実施例および試験例を挙げて本発明を説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されない。
［参考例１〜９、実施例１〜１２および１９，２０］ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミノ酸（またはペプタイド）ナトリウム・亜鉛キレート化合物の一般的な合成法
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇ（０．０２モル）およびトリエチルアミン２．４ｇ（０．０２３モル）をアセトニトリル４０ｍｌに溶かして攪拌下−５℃に冷却して置き、これにクロル炭酸エチル２．４ｇ（０．０２２モル）を徐々に滴下させ、滴下終了２０分後、これにメタノール（または７０％メタノール水溶液）約５０ｍｌに水酸化ナトリウム１．０ｇ〜２．０ｇを溶かし、さらに、アミノ酸（またはペプタイド）約０．０２３モルを加えて溶かしたものを速やかに加えて３０分間、さらに、室温に戻して１時間攪拌する。続いて、減圧下、溶媒を留去させ、Ｎ−（α−リポイル）アミノ酸（またはペプタイド）塩を得ることができる。
つぎに、これに６０％酢酸水溶液５０ｍｌおよび亜鉛末２．５ｇを加えて５０℃で１〜５時間加熱攪拌させた後、末反応の亜鉛を濾別後、濾液を濃縮させ、水（またはメタノール）を加えて析出した結晶を濾取し、水洗後、さらに、アルカリ塩にするため、これを水に懸濁させて置き、水酸化アルカリでｐＨ９〜１０として溶かし、不溶物を濾別後、濾液を濃縮させ、アルコールを加えて析出した結晶を濾取、これを適当な溶媒、例えば、水／アルコールから再結晶させる。
参考例１ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）グリシンナトリウム・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびグリシン１．９ｇを用いて、Ｎ−α−リポイルグリシンナトリウム（ｍｐ．２１８〜２２０℃）を経て、目的化合物の白色結晶３．９ｇを得た。ｍｐ．２９７℃付近から分解。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．６４（クロロホルム：メタノール：水＝５：４：１）。
参考例２ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アスパラギン酸モノナトリウム・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびＬ−アスパラギン酸２．９ｇを用いて、Ｎ−α−リポイルアスパラギン酸ナトリウム（ｍｐ．３００℃以上）を経て、目的化合物の白色結晶４．２ｇを得た。ｍｐ．２９５℃付近から分解。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．５３（クロロホルム：メタノール：水＝５：４：１）。
参考例３ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）メチオニン・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびＬ−メチオニン３．５ｇを用いて、Ｎ−α−リポイルメチオニン（ｍｐ．１０８〜１０９℃）を経て、目的化合物の白色結晶２．８ｇを得た。ｍｐ．２６０℃付近から分解。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．８２（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）。
参考例４ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）システイン・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびＬ−システイン２．６ｇを用いて、Ｎ−α−リポイルシステインナトリウム（ｍｐ．１５０℃付近から分解）を経て、目的化合物の白色結晶４．１ｇを得た。ｍｐ．２８０℃付近から分解。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．７１（クロロホルム：メタノール：水＝５：４：１）。
参考例５ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）フェニルアラニンナトリウム・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびＬ−フェニルアラニン３．５ｇを用いて、Ｎ−α−フェニルアラニン（ｍｐ．１５４〜１５６℃）を経て、目的化合物の白色結晶３．９ｇを得た。ｍｐ．２７０℃付近から分解。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．８２（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）。
参考例６ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−４−アミノ酪酸ナトリウム・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよび４−アミノ酪酸２．３ｇを用いて、Ｎ−α−リポイル−４−アミノ酪酸ナトリウム（ｍｐ．２３５℃付近から分解、）を経て、目的化合物の白色結晶５．２ｇを得た。ｍｐ．２９７℃付近から分解。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．７０（クロロホルム：メタノール：水＝５：４：１）。
参考例７ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−６−アミノヘキサン酸ナトリウム・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよび６−アミノヘキサン酸３．０ｇを用いて、Ｎ−α−リポイル−６−アミノヘキサン酸ナトリウム（ｍｐ．２００〜２０２℃）を経て、目的化合物の白色結晶２．０ｇを得た。ｍｐ．２９５℃付近から分解。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．８４（クロロホルム：メタノール：水＝５：４：１）。
参考例８ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アントラニル酸ナトリウム・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびアントラニル酸２．９ｇを用いて、Ｎ−α−リポイルアントラニル酸ナトリウム（ｍｐ．３００℃以上）を経て、目的化合物の白色結晶２．１ｇを得た。ｍｐ．２９０℃付近から分解。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．８８（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）。
参考例９ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−２−アミノエタンスルホン酸ナトリウム・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸６．２ｇおよび２−アミノエタンスルホン酸４．５ｇを用いて、Ｎ−α−リポイルアミノエタンスルホン酸ナトリウム（ｍｐ．２３５〜２３７℃）を経て、目的化合物の白色結晶４．５ｇを得た。ｍｐ．２９３℃付近から分解。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．５１（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）。
実施例１ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ハイドロキシプロリンナトリウム・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびＬ−４−ハイドロキシプロリン２．８ｇから目的化合物の白色結晶４．９ｇを得た。ｍｐ．３００℃以上。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．６６（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）。
実施例２ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ヒスチジンナトリウム・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびＬ−ヒスチジン３．４ｇから目的化合物の白色結晶５．８ｇを得た。ｍｐ．３００℃以上。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．３９（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）。
実施例３ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）グルタミン酸ナトリウム・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびＬ−グルタミン酸３．５ｇから目的化合物の白色結晶５．７ｇを得た。ｍｐ．３００℃以上。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．７４（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）。
実施例４ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）スレオニンナトリウム亜鉛・キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびＬ−スレオニン２．６ｇから目的化合物の白色結晶５．５ｇを得た。ｍｐ．３００℃以上。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．７３（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）。
実施例５ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アラニンナトリウム・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびＬ−アラニン２．１ｇから目的化合物の白色結晶５．４ｇを得た。ｍｐ．２９０℃付近から分解。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．７８（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）。
実施例６ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）セリンナトリウム・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびＬ−セリン２．４ｇから目的化合物の白色結晶５．０ｇを得た。ｍｐ．２８５℃付近から徐々に分解。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．６４（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）。
実施例７ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ノルロイシンナトリウム・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびＬ−ノルロイシン３．０ｇから目的化合物の白色結晶５．１ｇを得た。ｍｐ．２９５℃付近から徐々に分解。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．９０（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）。
実施例８ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−５−ハイドロキシトリプトファンナトリウム・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびＬ−５−ハイドロキシトリプトファン５．０ｇから目的化合物の灰白色結晶６．５ｇを得た。ｍｐ．２９０℃付近から分解。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．８１（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）。
実施例９ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ペニシラミンナトリウム・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびＤ−ペニシラミン３．５ｇから目的化合物の白色結晶６．０ｇを得た。ｍｐ．２８０℃付近から徐々に分解ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．８０（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）。
実施例１０ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−３−アミノプロピオン酸ナトリウム・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびβ−アラニン２．０ｇから目的化合物の白色結晶５．８ｇを得た。ｍｐ．２９５℃付近から徐々に分解。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．８３（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）。
実施例１１ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−４−トランスアミノメチル−１−シクロヘキサンカルボン酸ナトリウム・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよび４−トランスアミノメチルシクロヘキサンカルボン酸３．５ｇから目的化合物の白色結晶５．８ｇを得た。ｍｐ．２９７℃付近から徐々に分解。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．８１（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）。
実施例１２ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）スルファニル酸ナトリウム・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびスルファニル酸３．８ｇから目的化合物の白色結晶５．４ｇを得た。ｍｐ．３００℃以上。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．５７（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）。
実施例１３ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）イソプロピルアミン・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびトリエチルアミン２．４ｇをアセトニトリル５０ｍｌに溶かして攪拌下−５℃に冷却し、これにクロル炭酸エチル２．４ｇを徐々に滴下させ、滴下終了２０分後、さらに、イソプロピルアミン１．５ｇをアセトニトリル３０ｍｌに溶かしたものを速やかに加えて３０分間、さらに、室温に戻して１時間攪拌させた。これを減圧下で溶媒を留去させ、残渣に水を加えて冷却させ、析出した淡黄色結晶を濾取、これをテトラハイドロフラン（ＴＨＦ）６０ｍｌに溶かし、５０％酢酸水溶液２０ｍｌおよび亜鉛末２．０ｇを加えて、５０℃、２時間攪拌させた後、末反応の亜鉛を濾別し、濾液を濃縮させた。残渣に水を加えて析出した白色結晶を濾取し、ＴＨＦ／酢酸／水から再結晶させると、目的化合物５．０ｇを得た。ｍｐ．２７１〜２７３℃。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．８９（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）。
実施例１４ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−２−アミノエタノール・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびモノエタノールアミン１．５ｇを用いて実施例１３と同様な方法で目的化合物の白色結晶４．２ｇを得た。ｍｐ．２９８℃付近から徐々に分解。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．７７（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）
実施例１５ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）メラトニン・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびメラトニン４．０ｇを用いて、実施例１３と同様にして目的化合物の白色結晶６．５ｇを得た。ｍｐ．２１０〜２１２℃。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．８４（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）。
実施例１６ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−２−アミノピリジン・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよび２−アミノピリジン２．２ｇを用いて実施例１３と同様な方法で目的化合物の白色結晶５．３ｇを得た。ｍｐ．２４３〜２４５℃。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．８７（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）。
実施例１７ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アントラニル酸エチル・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびアントラニル酸エチル３．６ｇを用いて白色結晶（ＴＨＦ−酢酸−水から再結晶）の目的化合物４．６ｇを得た。ｍｐ．２９０℃付近から徐々に分解。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．８８（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）。
実施例１８ Ｎε−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）リジン・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇ、トリエチルアミン２．４ｇおよびクロル炭酸エチル２．４ｇをアセトニトリル５０ｍｌ中、冷却下で混合酸無水物とし、これにＬ−リジン３．１ｇ、硫酸銅（５水和物）５．５ｇおよび水酸化ナトリウム２．０ｇを水６０ｍｌに溶かしたものを加えて反応させ、析出したＮε−（α−リポイル）リジンの銅塩を濾取し、水およびメタノールで洗った後、これを７０％の酢酸水溶液にサスペンドして置き、硫化水素で銅を硫化銅として濾別し、濾液を濃縮し、残渣にメタノールを加えて析出した淡黄色の結晶を濾取、ｍｐ．２５４〜２５５℃、３．５ｇを得た。
つぎに、これを６０％酢酸水溶液に溶かし、亜鉛末２．０ｇを加えて、５０℃、３時間攪拌し、亜鉛を濾別した後、濃縮し、これにメタノールを加えて析出した白色結晶を濾取、目的化合物３．４ｇを得た。ｍｐ．２９５℃付近から徐々に分解。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．４７（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）。
実施例１９ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アスパラチイルグリシンジナトリウム・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸２．１ｇおよびＬ−アスパラチイルグリシン２．１ｇを用いて、同様にして、Ｎ−（α−リポイル）アスパラチイルグリシンナトリウムを径由して、目的化合物の白色結晶３．１ｇを得た。ｍｐ．２７０℃付近から徐々に分解。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．５４（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）。
実施例２０ Ｎ−（ジメルカプトオクタノイル）スレオニルグリシンナトリウム・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸２．１ｇおよびＬ−スレオニルグリシン２．１ｇを用いて、目的化合物、の淡黄白色結晶２．６ｇを得た。ｍｐ．２６０℃付近から徐々に分解。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．６０（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）。
実施例２１ ６，８−ジメルカプトオクタン酸モノエタノールアミン塩・亜鉛キレート化合物（別名：ジヒドロリポ酸モノエタノールアミン塩・亜鉛コンプレックス）
ＤＬ−α−リポ酸６．２ｇをメタノール７０ｍｌに溶かし、これに亜鉛末３．５ｇおよび２Ｎ−塩酸１５ｍｌを加えて、５０℃で１時間攪拌し、溶液が無色となったら未反応の亜鉛を濾別し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣油状物に水１５０ｍｌを加え、析出した白色結晶を濾取し、水で洗って、６，８−ジメルカプトオクタン酸・亜鉛キレート化合物の遊離酸を得た。
上記の遊離酸を水１５０ｍｌに懸濁して置き、モノエタノールアミン約２．５ｇを加えて溶かした後、減圧下で濃縮させる。残渣油状物にエタノールを加えて析出した白色結晶を濾取し、水／エタノールから再結晶、目的化合物８．５ｇを得た。ｍｐ．１３７〜１３９℃。
実施例２２ ６，８−ジメルカプトオクタン酸ナトリウム・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸６．２ｇをメタノール７０ｍｌに溶かし、亜鉛末３．０ｇおよび１Ｎ−塩酸４０ｍｌを加えて５０℃、１時間攪拌した。つぎに、末反応の亜鉛を濾別し、濾液を減圧下で濃縮させ、これに水を加えて析出した白色結晶を濾取した。これを水１５０ｍｌに懸濁して置き、２Ｎ−水酸化ナトリウムで約ｐＨ９として溶かし、不溶物を濾別し、濾液を濃縮させ、これにエタノールを加えて析出する白色結晶を濾取し、水／エタノールから再結晶させると、目的化合物６．０ｇを得た。ｍｐ．３００℃以上。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．８８（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）
実施例２３ ６，８−ジメルカプトオクタン酸エチル・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸エチル３．５ｇをテトラハイドロフラン６０ｍｌに溶かし、これに亜鉛末２．０ｇおよび７０％酢酸水溶液４０ｍｌを加えて、５０℃で２時間攪拌した後、末反応の亜鉛を濾別し、濾液を濃縮させ、これに水を加えて析出した白色結晶を濾取し、酢酸／水から再結晶させると、目的化合物３．６ｇを得た。ｍｐ．２９０℃付近から徐々に分解。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．８８（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）
実施例２４ ６，８−ジメルカプトオクタン酸アミド・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸アミド４．２ｇをテトラハイドロフラン７０ｍｌに溶かし、これに亜鉛末２．５ｇおよび５０％酢酸水溶液３０ｍｌを加えて５０℃、２時間攪拌させ、溶媒を留去させた後、析出した亜鉛混じりの結晶を濾取し、水およびエタノールで洗い、酢酸／水から再結晶させると、白色結晶４．５ｇを得た。ｍｐ．２５７〜２５９℃。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．８０（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）
以下に、製剤実施例を挙げる。
製剤実施例１ 化粧水
参考例８の化合物 ０．５ｇ
グリセリン ３．５ｇ
ｐ−オキシ安息香酸メチル ０．０２ｇ
ｐ−オキシ安息香酸プロピル ０．０１ｇ
滅菌精製水 全量 １００ｍｌ
製剤実施例２ 化粧水
実施例１０の化合物 ０．５ｇ
プロピレングリコール ３．０ｇ
テゴー５１ ０．００５ｇ
滅菌精製水 全量 １００ｍｌ
製剤実施例３ クリーム剤
実施例１１の化合物 ０．１ｇ
ステアリン酸 ２．０ｇ
ステアリルアルコール ７．０ｇ
スクワラン ５．０ｇ
オクチルデカノール ６．０ｇ
ポリオキシエチレンセチルエーテル ３．０ｇ
グリセリンモノステアレート ２．０ｇ
プロピレングリコール ５．０ｇ
ｐ−オキシ安息香酸メチル ０．０５ｇ
ｐ−オキシ安息香酸プロピル ０．０２ｇ
滅菌精製水 全量 １００ｇ
製剤実施例４ 軟膏剤
参考例７の化合物 １．０ｇ
親水軟膏 全量 １００ｇ
製剤実施例５
実施例２２の化合物 ０．５ｇ
パントニルアルコール ０．５ｇ
グリセリン ２．５ｇ
テゴー５１ ０．００７ｇ
滅菌精製水 全量 １００ｍｌ
さらに、以下、試験例により本発明の効果を明らかにするが、これらは単なる例示であって、これらにより本発明の範囲が限定されるものではない。
試験例１
顔面にできたシミおよびソバカスに製剤実施例１に示した化粧水を１日１回の割合で１ヶ月間塗布した。その結果、殆ど消失したもの、および薄い赤褐色なったものを含めて、使用前に比べて顕著な効果を示した。
試験例２
顔面、ニキビ跡によるシミに製剤実施例２を試験例１と同様に１ヶ月間塗布した。その結果、使用前に比べてシミは殆ど消失した。
試験例３
製剤実施例５の処方で、唇の一部メラニン色素沈着に対して、１日１回、塗布して３カ月後には黒色が消失した。
試験例４
海辺で２日間連続して日焼けした手のひらの甲を炎症が止んでから製剤実施例５を１日１回、塗布して１カ月後には日焼けの黒色も日焼け前の色調に回復した。
試験例５
腕に出来ていた黒子（直径１ｍｍ）に製剤実施例１に記載された化合物、参考例１１のＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アントラニル酸ナトリウム・亜鉛キレートの代わりに実施例２のＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ヒスチジンナトリウム・亜鉛キレートを用いた処方で１日２回局所に塗布した結果、２カ月間で僅かな痕跡は残るが黒色は消失していた。
【産業上の利用可能性】
本化合物の６，８−ジメルカプトオクタン酸亜鉛キレート、その誘導体およびそれらの薬理学的に許容できる塩はメラニン色素消去に対して優れた治療効果を示し、メラニン消去剤として有用である。
以上、本発明の態様のいくつかを詳細に説明したが、当業者であれば示された特定の態様には、本発明の新規な教示と利点から実質的に逸脱しない範囲で色々な修正と変更をなし得ることは可能であるので、そのような修正および変更も、全て後記の特許請求の範囲で定義される本発明の精神と範囲内に含まれるものである。
本出願は日本で出願された特願２００２−３０７６４３を基礎としており、その内容は本願明細書に全て包含されるものとする。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式（Ｉ）
（式中、Ｍは金属を示し、ＲはＯＨ基、Ｏ−低級アルキル基、Ｎ−結合のアミン類、Ｎ−結合のアミノ酸またはＮ−結合のペプタイドを示す。）で表わされる金属キレート化合物またはそれらの薬理学的に許容できる塩を含有するメラニン消去剤。
【請求項２】
金属キレート化合物が６，８−ジメルカプトオクタン酸金属キレート化合物である、請求項１記載のメラニン消去剤。
【請求項３】
金属キレート化合物が６，８−ジメルカプトオクタン酸低級アルキルエステル金属キレート化合物である、請求項１記載のメラニン消去剤。
【請求項４】
６，８−ジメルカプトオクタン酸低級アルキルエステル金属キレート化合物が６，８−ジメルカプトオクタン酸エチルエステル金属キレート化合物である、請求項３記載のメラニン消去剤。
【請求項５】
金属キレート化合物がＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミン類金属キレート化合物である、請求項１記載のメラニン消去剤。
【請求項６】
Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミン類金属キレート化合物が６，８−ジメルカプトオクタン酸アミド金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−２−アミノエタノール金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）イソプロピルアミン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）メラトニン金属キレートおよびＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−２−アミノピリジン金属キレート化合物からなる群から選ばれるものである、請求項５記載のメラニン消去剤。
【請求項７】
金属キレート化合物がＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミノ酸金属キレート化合物である、請求項１記載のメラニン消去剤。
【請求項８】
Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミノ酸金属キレート化合物がＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−α−アミノ酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−ω−アミノ酸金属キレートおよびＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）特殊アミノ酸金属キレート化合物からなる群から選ばれるものである、請求項７記載のメラニン消去剤。
【請求項９】
Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−α−アミノ酸金属キレートがＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）グリシン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アラニン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）スレオニン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）セリン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アスパラギン酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）グルタミン酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）フェニルアラニン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）メチオニン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ノルロイシン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）システイン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ハイドロキシプロリン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ヒスチジン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−５−ハイドロキシトリプトファン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ペニシラミン金属キレートおよびＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）リジン金属キレート化合物からなる群から選ばれるものである、請求項８記載のメラニン消去剤。
【請求項１０】
Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−ω−アミノ酸金属キレートおよびＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）特殊アミノ酸金属キレート化合がＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−３−アミノプロピオン酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−４−アミノ酪酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−６−アミノヘキサン酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−４−トランスアミノメチル−１−シクロヘキサンカルボン酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−２−アミノエタンスルホン酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）スルファニル酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アントラニル酸金属キレートおよびＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アントラニル酸エチル金属キレート化合物からなる群から選ばれるものである、請求項９記載のメラニン消去剤。
【請求項１１】
金属キレート化合物がＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ペプタイド金属キレート化合物である、請求項１記載のメラニン消去剤。
【請求項１２】
Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ペプタイド金属キレート化合物がＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アスパラチイルグリシン金属キレートおよびＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）スレオニイルグリシン金属キレート化合物からなる群から選ばれるものである、請求項１１記載のメラニン消去剤。
【請求項１３】
金属が亜鉛である請求項１〜１２のいずれかに記載のメラニン消去剤。
【請求項１４】
皮膚外用剤である請求項１〜１３のいずれかに記載のメラニン消去剤。
【請求項１５】
化粧料である請求項１４記載のメラニン消去剤。
【請求項１６】
次の式（ＩＩ）
（式中、ＲはＯＨ基、Ｏ−アルキル基、Ｎ−結合のアミン類またはＮ−結合のペプタイドを示す。）で表わされる亜鉛キレート化合物またはそれらの薬理学的に許容できる塩。
【請求項１７】
６，８−ジメルカプトオクタン酸亜鉛キレート化合物である請求項１６記載の亜鉛キレート化合物またはそれらの薬理学的に許容できる塩。
【請求項１８】
次の式（Ｉ）
（式中、Ｍは金属を示し、ＲはＯＨ基、Ｏ−低級アルキル基、Ｎ−結合のアミン類、Ｎ−結合のアミノ酸またはＮ−結合のペプタイドを示す。）で表わされる金属キレート化合物またはそれらの薬理学的に許容できる塩の有効量をヒトに投与することを含む、メラニンを消去する方法。
【請求項１９】
メラニン消去剤の製造のための、次の式（Ｉ）
（式中、Ｍは金属を示し、ＲはＯＨ基、Ｏ−低級アルキル基、Ｎ−結合のアミン類、Ｎ−結合のアミノ酸またはＮ−結合のペプタイドを示す。）で表わされる金属キレート化合物またはそれらの薬理学的に許容できる塩の使用。
【請求項１】
次の式（Ｉ）
（式中、Ｍは金属を示し、ＲはＯＨ基、Ｏ−低級アルキル基、Ｎ−結合のアミン類、Ｎ−結合のアミノ酸またはＮ−結合のペプタイドを示す。）で表わされる金属キレート化合物またはそれらの薬理学的に許容できる塩を含有するメラニン消去剤。
【請求項２】
金属キレート化合物が６，８−ジメルカプトオクタン酸金属キレート化合物である、請求項１記載のメラニン消去剤。
【請求項３】
金属キレート化合物が６，８−ジメルカプトオクタン酸低級アルキルエステル金属キレート化合物である、請求項１記載のメラニン消去剤。
【請求項４】
６，８−ジメルカプトオクタン酸低級アルキルエステル金属キレート化合物が６，８−ジメルカプトオクタン酸エチルエステル金属キレート化合物である、請求項３記載のメラニン消去剤。
【請求項５】
金属キレート化合物がＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミン類金属キレート化合物である、請求項１記載のメラニン消去剤。
【請求項６】
Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミン類金属キレート化合物が６，８−ジメルカプトオクタン酸アミド金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−２−アミノエタノール金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）イソプロピルアミン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）メラトニン金属キレートおよびＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−２−アミノピリジン金属キレート化合物からなる群から選ばれるものである、請求項５記載のメラニン消去剤。
【請求項７】
金属キレート化合物がＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミノ酸金属キレート化合物である、請求項１記載のメラニン消去剤。
【請求項８】
Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミノ酸金属キレート化合物がＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−α−アミノ酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−ω−アミノ酸金属キレートおよびＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）特殊アミノ酸金属キレート化合物からなる群から選ばれるものである、請求項７記載のメラニン消去剤。
【請求項９】
Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−α−アミノ酸金属キレートがＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）グリシン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アラニン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）スレオニン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）セリン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アスパラギン酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）グルタミン酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）フェニルアラニン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）メチオニン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ノルロイシン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）システイン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ハイドロキシプロリン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ヒスチジン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−５−ハイドロキシトリプトファン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ペニシラミン金属キレートおよびＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）リジン金属キレート化合物からなる群から選ばれるものである、請求項８記載のメラニン消去剤。
【請求項１０】
Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−ω−アミノ酸金属キレートおよびＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）特殊アミノ酸金属キレート化合がＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−３−アミノプロピオン酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−４−アミノ酪酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−６−アミノヘキサン酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−４−トランスアミノメチル−１−シクロヘキサンカルボン酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−２−アミノエタンスルホン酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）スルファニル酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アントラニル酸金属キレートおよびＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アントラニル酸エチル金属キレート化合物からなる群から選ばれるものである、請求項９記載のメラニン消去剤。
【請求項１１】
金属キレート化合物がＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ペプタイド金属キレート化合物である、請求項１記載のメラニン消去剤。
【請求項１２】
Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ペプタイド金属キレート化合物がＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アスパラチイルグリシン金属キレートおよびＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）スレオニイルグリシン金属キレート化合物からなる群から選ばれるものである、請求項１１記載のメラニン消去剤。
【請求項１３】
金属が亜鉛である請求項１〜１２のいずれかに記載のメラニン消去剤。
【請求項１４】
皮膚外用剤である請求項１〜１３のいずれかに記載のメラニン消去剤。
【請求項１５】
化粧料である請求項１４記載のメラニン消去剤。
【請求項１６】
次の式（ＩＩ）
（式中、ＲはＯＨ基、Ｏ−アルキル基、Ｎ−結合のアミン類またはＮ−結合のペプタイドを示す。）で表わされる亜鉛キレート化合物またはそれらの薬理学的に許容できる塩。
【請求項１７】
６，８−ジメルカプトオクタン酸亜鉛キレート化合物である請求項１６記載の亜鉛キレート化合物またはそれらの薬理学的に許容できる塩。
【請求項１８】
次の式（Ｉ）
（式中、Ｍは金属を示し、ＲはＯＨ基、Ｏ−低級アルキル基、Ｎ−結合のアミン類、Ｎ−結合のアミノ酸またはＮ−結合のペプタイドを示す。）で表わされる金属キレート化合物またはそれらの薬理学的に許容できる塩の有効量をヒトに投与することを含む、メラニンを消去する方法。
【請求項１９】
メラニン消去剤の製造のための、次の式（Ｉ）
（式中、Ｍは金属を示し、ＲはＯＨ基、Ｏ−低級アルキル基、Ｎ−結合のアミン類、Ｎ−結合のアミノ酸またはＮ−結合のペプタイドを示す。）で表わされる金属キレート化合物またはそれらの薬理学的に許容できる塩の使用。
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０２４１３９
【国際公開日】平成１６年３月２５日（２００４．３．２５）
【発行日】平成１８年１月５日（２００６．１．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５３５９５５（Ｐ２００４−５３５９５５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００３／０１１６７６
【国際出願日】平成１５年９月１１日（２００３．９．１１）
【出願人】（５０２３８４０６０）有限会社オガ リサーチ (14)
【Ｆターム（参考）】
【国際公開日】平成１６年３月２５日（２００４．３．２５）
【発行日】平成１８年１月５日（２００６．１．５）
【国際特許分類】
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００３／０１１６７６
【国際出願日】平成１５年９月１１日（２００３．９．１１）
【出願人】（５０２３８４０６０）有限会社オガ リサーチ (14)
【Ｆターム（参考）】
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