メラノコルチン−４受容体モジュレータとしての置換シクロヘキシルおよびピペリジニル誘導体
本発明はメラノコルチン-4受容体(MC-4R)モジュレータとしての新規置換シクロヘキシルおよびピペリジニル誘導体に関する。本発明のMC-4R作用薬は、肥満、糖尿病および性的不全などの障害および疾患の治療に使用することができ、一方、MC-4R拮抗薬は、癌悪液質、筋萎縮、拒食症、不安および鬱などの障害および疾患の治療に有用である。MC-4Rの調節が関与する疾患および障害はすべて、本発明の化合物により治療することができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、メラノコルチン-4受容体調節物質としての新規置換シクロヘキシルおよびピペリジニル誘導体に関する。構造および立体化学に応じて、本発明の化合物はヒトメラノコルチン-4受容体（MC-4R）の選択的アゴニストまたは選択的アンタゴニストのいずれかである。アゴニストは肥満、糖尿病および性機能不全などの障害および疾患の治療に用いることができる一方で、アンタゴニストは癌カヘキシー、筋萎縮、食欲不振、不安およびうつなどの障害および疾患の治療のために有用である。一般に、MC-4Rの調節が関与するすべての疾患および障害は、本発明の化合物で治療することができる。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
メラノコルチン（MC）は、プロオピオメラノコルチン（POMC）からタンパク質分解切断を介して生じる。これらのペプチド、副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）、α-メラニン細胞刺激ホルモン（α-MSH）、β-MSHおよびγ-MSHは、サイズが12から39アミノ酸の範囲である。中枢MC-4R活性化のための最も重要な内因性アゴニストは、トリデカペプチドα-MSHであると思われる。MCの中でも、α-MSHは脳内の神経伝達物質または神経調節物質として作用することが報告された。MCペプチド、特にα-MSHは、摂食行動、色素産生、および外分泌機能を含む生体機能に対して広範な作用を有する。α-MSHの生体作用は、メラノコルチン受容体（MC-R）と呼ばれる7回膜貫通G-タンパク質結合受容体のサブファミリーによって媒介される。これらのMC-Rいずれを活性化しても、cAMP生成の刺激を引き起こす。
【０００３】
今日までに、5つの異なる型のMC受容体サブタイプ（MC-1RからMC-5R）が同定されており、これらは異なる組織で発現される。
【０００４】
MC-1Rはメラニン細胞で最初に見いだされた。動物におけるMC-1Rの天然不活性変異体は、チロシナーゼの制御を通してフェオメラニンのユーメラニンへの変換を制御することにより、色素産生の変化と、続いて薄い毛色を生じることが明らかにされた。これら、および他の試験から、MC-1Rはメラニン産生ならびに動物の毛色およびヒトの肌色の重要な調節物質であることが明らかである。
【０００５】
MC-2Rは副腎で発現され、ACTH受容体である。MC-2Rはα-MSHの受容体ではないが、副腎皮質刺激ホルモン1（ACTH1）の受容体である。
【０００６】
MC-3Rは脳（主に視床下部に局在）ならびに腸管および胎盤などの末梢組織で発現され、ノックアウト試験により、MC-3Rは摂食行動、体重および熱発生における変化の原因であることが判明した。
【０００７】
MC-4Rは主に脳内で発現される。非常に多くのデータにより、MC-4Rのエネルギーホメオスタシスにおける役割が裏付けられている。動物におけるMC-4Rの遺伝子ノックアウトおよび薬理学的操作により、MC-4Rのアゴニスト作用は体重減少の原因となり、MC-4Rのアンタゴニスト作用は体重増加を引き起こすことが示されている（A. Kask, et al., "Selective antagonist for the melanocortin-4 receptor (HS014) increases food intake in free-feeding rats," Biochem. Biophys. Res. Commun., 245: 90-93 (1998)）。
【０００８】
MC-5Rは、白色脂肪、胎盤を含む多くの末梢組織で広範に発現され、脳内でも低レベルの発現が認められる。しかし、その発現は外分泌腺で最大である。マウスにおけるこの受容体の遺伝子ノックアウトは、外分泌腺機能の調節に変化をもたらし、水に対する反発および体温調節における変化を引き起こす。MC-5Rノックアウトマウスでは、皮脂腺脂質産生の低下も認められる（Chen et al., Cell, 91: 789-798 (1997)）。
【０００９】
MC-3RおよびMC-4R調節物質ならびに肥満および食欲低下などの体重障害の治療におけるそれらの使用の研究に注意が集中してきた。しかし、MCペプチドは色素産生、摂食行動および外分泌機能の調節における役割の他に強力な生理作用を有するとの証拠が示されている。特に、α-MSHは最近、炎症性腸疾患、腎虚血/再灌流傷害およびエンドトキシン誘導性肝炎を含む炎症の急性および慢性両方のモデルにおいて強力な抗炎症効果を誘導することが明らかにされている。α-MSHのこれらのモデルへの投与により、炎症性組織損傷の実質的減少、白血球浸潤の顕著な減少、ならびにサイトカインおよび他の媒介物質の高いレベルのほぼ基準値への劇的低下が起こる。最近の研究により、α-MSHの抗炎症作用はMC-1Rによって媒介されることが示された。MC-1Rのアゴニスト作用が抗炎症反応を引き起こすメカニズムは、炎症誘発性転写活性化物質NF-κBの阻害によると考えられる。NF-κBは炎症誘発カスケードの重要な成分で、その活性化は多くの炎症性疾患開始における中心事象である。加えて、α-MSHの抗炎症作用は部分的にはMC-3Rおよび/またはMC-5Rのアゴニスト作用によって媒介されていると考えられる。
【００１０】
肥満の制御のための標的となりうる特定の1つのMC-Rはまだ同定されていないが、摂食行動の媒介においてMC-4Rシグナリングが重要であるという証拠が示されている（S.Q. Giraudo et al., "Feeding effects of hypothalamic injection of melanocortin-4 receptor ligands", Brain Research, 80: 302-306 (1998)）。肥満におけるMC-Rの関与についてのさらなる証拠には下記が含まれる：1）MC-1R、MC-3RおよびMC-4Rのアンタゴニストを異所性に発現するアグーチ（Avy）マウスは肥満で、これら3つのMC-Rの作用を阻止すると、過食症および代謝障害を引き起こしうることを示している；2）MC-4Rノックアウトマウス（D. Huszar et al., Cell, 88: 131-141 (1997)）はアグーチマウスの表現型を反復し、これらのマウスは肥満である；3）齧歯類で脳室内（ICV）注射した環状ヘプタペプチドメラノタニンII（MT-II）（非選択的MC-1R、-3R、-4Rおよび-5Rアゴニスト）は、いくつかの動物摂食モデル（NPY、ob/ob、アグーチ、絶食）で食物摂取を低下させるが、ICV注射したSHU-9119（MC-3Rおよび-4Rアンタゴニスト；MC-1Rおよび-5Rアゴニスト）はこの効果を逆転させ、過食症を引き起こしうる；4）Zucker肥満ラットのα-NDP-MSH誘導体（HP-228）による長期腹腔内治療は、12週間にわたってMC1-R、-3R、-4Rおよび-5Rを活性化し、食物摂取および体重増加を減少させることが報告されている（I. Corcos et al., "HP-228 is a potent agonist of melanocortin receptor-4 and significantly attenuates obesity and diabetes in Zucker fatty rats", Society for Neuroscience Abstracts, 23: 673 (1997)）。
【００１１】
MC-4Rは他の生理機能においても役割を果たす、すなわち毛づくろい行動、勃起および血圧を制御すると考えられる。勃起機能不全はうまく交尾するのに十分な陰茎勃起が不可能な医学的状態を意味する。「インポテンス」なる用語が、このよく見られる状態を述べるためにしばしば用いられる。合成メラノコルチン受容体アゴニストは、心因性勃起機能不全の男性において勃起を引き起こすことが判明している（H. Wessells et al., "Synthetic Melanotropic Peptide Initiates Erections in Men With Psychogenic Erectile Dysfunction: Double-Blind, Placebo Controlled Crossover Study", J. Urol., 160: 389-393, 1998）。脳のメラノコルチン受容体の活性化は、性的覚醒の正常な刺激をもたらすと考えられる。男性および/または女性の性機能不全においてMC-Rが関与することの証拠はWO/0074679に詳述されている。
【００１２】
糖尿病は、哺乳動物の筋肉および肝細胞中に貯蔵するためにグルコースをグリコゲンに変換する能力が低下しているため、その血中のグルコースレベルを調節する能力が障害されている疾患である。「I型糖尿病」において、このグルコースを貯蔵する能力の低下は、インスリン産生低下によって引き起こされる。「II型糖尿病」または「非インスリン依存性糖尿病」（NIDDM）は、主なインスリン感受性組織、筋肉、肝臓および脂肪組織におけるグルコースおよび脂質代謝へのインスリン刺激または調節効果に対する深刻な抵抗性が原因の、糖尿病の型である。このインスリン反応性への抵抗により、グルコース取り込み、酸化および筋肉内貯蔵のインスリン活性化が不十分となり、また脂肪組織における脂肪分解や肝臓におけるグルコース産生および分泌のインスリン抑制が不十分となる。これらの細胞がインスリンに対して脱感作した場合、体は異常に高レベルのインスリン産生によって代償しようとし、高インスリン血症（hyperinsulemia）が起こる。高インスリン血症は高血圧および体重増加に関係している。インスリンは、インスリン感受性細胞によるグルコース、アミノ酸、およびトリグリセリドの血液からの細胞取り込み促進に関与しているため、インスリン非感受性は心血管疾患の危険因子であるトリグリセリドおよびLDLのレベル上昇を引き起こしうる。高インスリン血症と高血圧の組み合わせ、体重増加、トリグリセリド上昇、およびLDL上昇を含む症状の型はX症候群として知られている。MC-4RアゴニストはNIDDMおよびX症候群の治療において有用であると考えられる。
【００１３】
MC受容体サブタイプの中で、MC4受容体は下記の知見に基づき、ストレスおよび感情行動の調節に関しても興味深い。ストレスは、内分泌、生化学および行動事象を含む反応の複雑なカスケードを引き起こす。これらの反応の多くは、コルチコトロピン放出因子（CRF）の放出によって起こる（Owen MJ and Nemeroff CB (1991), Physiology and pharmacology of corticotrophin releasing factor. Pharmacol Rev 43: 425-473）。脳CRF系の活性化に加えて、プロオピオメラノコルチンから酵素処理によって生じるメラノコルチン（MC）が、ストレスに対する重要な行動および生化学反応と、したがって不安およびうつのようなストレス性障害を媒介するという、いくつかの一連の証拠がある（Anxiolytic-Like and Antidepressant-Like Activities of MCL0129 (1-[(S)-2-(4-Fluorophenyl)-2-(4-isopropylpiperadin-1-yl)ethyl]-4- [4-(2-methoxynaphthalen-1-yl)butyl]piperazine), a Novel and Potent Nonpeptide Antagonist of the Melanocortin-4 Receptor; Shigeyuki Chaki et al, J. Pharm. Exp. Ther. (2003)304(2), 818-26）。
【００１４】
悪性腫瘍または感染症などの慢性疾患は、食欲低下および除脂肪体重減少の組み合わせによるカヘキシーを伴うことが多い。除脂肪体重の大幅な減少は炎症プロセスによって誘発されることが多く、通常はサイトカイン（例えば、TNF-α）の血漿レベル上昇を伴い、これは脳内のα-MSH産生を高める。α-MSHによる視床下部のMC4受容体活性化は、食欲を低下させ、エネルギー消費を高める。腫瘍を有するマウスでの実験による証拠から、カヘキシーは遺伝子MC4受容体ノックアウトまたはMC4受容体遮断により防止または逆転可能であることが示唆される。処理マウスにおける体重増加は、主に骨格筋で構成される大量の除脂肪体重によるものである（Marks D.L. et al. Role of the central melanocortin system in cachexia. Cancer Res. (2001) 61: 1432-1438）。
【００１５】
国際公開公報第0300984A1号では、肥満を治療するためのメラノコルチン受容体のモジュレータ(modulator)として置換ピペリジンが記述されている。置換4-フェニルピペリジンは、フェニルアラニンによりアシル化され、続いて、アミノ酸、カルボン酸または塩化スルホニルによりα-アミノ基がアシル化される。生物学的データは提供されていない。
【００１６】
国際公開公報第02059117A1号では、肥満、糖尿病ならびに男性および/または女性の性的不全の治療のためのメラノコルチン受容体作用薬としてピペラジン誘導体およびピペリジン誘導体が記述されている。標題化合物は、アミノ酸誘導体を用いてN末端をアシル化またはアルキル化した、フェニルピペラジニル-フェニルアラニンアミドおよびフェニルピペリジニル-フェニルアラニンアミドから構成される。この特許では生物学的データは示されていない。
【００１７】
国際公開公報第02070511A1号では、メラノコルチン受容体1および4のモジュレータとして、フェニルピペラジニル-フェニルアラニンアミド、フェニルピペリジニル-フェニルアラニンアミドおよびシクロヘキシル-フェニルアラニンアミドが記述されている。フェニルアラニンアミノ基は、ほとんどの場合、第2のアミノ酸でアシル化されている。塩基性側鎖を有するアミノ酸では、アミノ基はアシル化することができる。化合物についての生物学的データは示されていない。
【００１８】
引用した特許には、ピペリジンまたはピペラジンおよびフェニルアラニンがアミド結合の形成により結合されているという共通点がある。しかしながら、分子のピペリジンまたはピペラジン部分がC-C結合を介してフェニルアラニンに結合されている化合物は記述されていない。
【００１９】
以上で記述したような様々な疾患および障害の治療において解決されていない欠陥を鑑みて、本発明の目的は、血液脳関門を横切る改善された能力を有し、癌悪液質、筋萎縮、拒食症、不安、鬱、肥満、糖尿病、性的不全およびMC-4Rが関連する他の疾患を治療するためのメラノコルチン-4受容体モジュレータとして有用な新規置換シクロヘキシルおよびピペリジニル誘導体を提供することである。
【００２０】
MC-4Rモジュレータの製造方法およびそれを含む薬学的組成物もまた提供する。
【発明の開示】
【００２１】
発明の概要
本発明は構造式(I)の新規置換ピペリジルおよびシクロヘキシル誘導体に関する。
【００２２】
本発明は式(I)の化合物に関する：
式中、変数R1、R2、R3、R4、X、n、oおよびpは下記で定義する意味を有する。
【００２３】
構造式(I)のピペリジルおよびシクロヘキシル誘導体はメラノコルチン受容体モジュレータとして有効であり、特に選択的メラノコルチン-4受容体(MC-4R)モジュレータとして有効である。そのため、MC-4Rの活性化または不活性化が関与する障害の治療に有用である。作用薬は肥満、糖尿病および性的不全などの障害および疾患の治療に使用することでき、一方、拮抗薬は、癌悪液質、筋萎縮、拒食症、不安および鬱などの障害および疾患の治療に有用である。
【００２４】
本発明はまた、構造式(II)の中間化合物に関する：
式中、変数R1、R3、R4、X、n、oおよびpは下記で定義する意味を有する。
【００２５】
さらに、本発明はまた、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物に関する。
【００２６】
発明の詳細な説明
本発明は、メラノコルチン受容体モジュレータ、特に選択的MC-4R作用薬およびMC-4R拮抗薬として有用な新規置換ピペリジニルおよびシクロヘキシル誘導体に関する。
【００２７】
本発明の化合物は構造式(I)、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物により表される：
式中、R1は独立して
水素、
ヒドロキシ、
シアノ、
ニトロ、
ハロ、
アルキル、
アルコキシ、
ハロアルキル、
(D)-C(O)R15、
(D)-C(O)OR15、
(D)-C(O)SR15、
(D)-C(O)-ヘテロアリール、
(D)-C(O)-ヘテロシクリル、
(D)-C(O)N(R15)2、
(D)-N(R15)2、
(D)-NR15COR15、
(D)-NR15CON(R15)2、
(D)-NR15C(O)OR15、
(D)-NR15C(R15)=N(R15)、
(D)-NR15C(=NR15)N(R15)2、
(D)-NR15SO2R15、
(D)-NR15SO2N(R15)2、
(D)-NR15(D)-ヘテロシクリル、
(D)-NR15(D)-ヘテロアリール、
(D)-OR15、
OSO2R15、
(D)-[O]v(C3〜C7シクロアルキル)、
(D)-[O]v(D)アリール、
(D)-[O]v(D)ヘテロアリールまたは
(D)-[O]v(D)ヘテロシクリル(ここで、ヘテロシクリルは、v=1の場合、1つの窒素を含むヘテロシクリルを除く)、
(D)-SR15、
(D)-SOR15、
(D)-SO2R15または
(D)-SO2N(R15)2であり、
ここで、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは非置換であるか、または置換されており；
R2は
であり；
R3は独立して
(D)-アリールまたは
(D)-ヘテロアリールであり
ここで、アリールおよびヘテロアリールは非置換であるか、または置換されており；
R4は水素または結合であり；
各R5は独立して
水素、
ハロ、
アルキル、
ハロアルキル、
ヒドロキシ、
アルコキシ、
S-アルキル、
SO2-アルキル、
O-アルケニル、
S-アルケニル、
NR15C(O)R15、
NR15SO2R15、
N(R15)2、
(D)-シクロアルキル、
(D)-アリール(ここで、アリールはフェニルまたはナフチルである)、
(D)-ヘテロアリール、
(D)-ヘテロシクリル(ここで、ヘテロシクリルは、1つの窒素を含むヘテロシクリルを除く)であり、かつ
ここで、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルまたはシクロアルキルは非置換であるか、または置換されており、かつ2つの隣接するR5は4〜7員環を形成していてもよく；
各R6は独立して
水素、
アルキル、
C(O)-アルキル、
(D)-アリールまたは
シクロアルキルであり；
各R7は独立して
水素、
アルキル、
(D)-アリール、
(D)-ヘテロアリール、
(D)-N(R9)2、
(D)-NR9C(O)アルキル、
(D)-NR9SO2アルキル、
(D)-SO2N(R9)2、
(D)-(O)rアルキル、
(D)-(O)r(D)-NR9COR9、
(D)-(O)r(D)-NR9SO2R9、
(D)-(O)r-ヘテロシクリルまたは
(D)-(O)r(アルキル)-ヘテロシクリルであり；
各R8は独立して
水素、
アルキル、
(D)-アリール、
C(O)アルキル、
C(O)-アリール、
SO2-アルキルまたは
SO2-アリールであり；
R9およびR10はそれぞれ独立して
水素、
アルキルもしくは
シクロアルキルであるか、または
R9およびR10はそれらに結合している窒素と共に、O、SおよびNR6から選択される追加のヘテロ原子を含んでいてもよい5〜8員環を形成しており、
ここで、アルキルおよびシクロアルキルは非置換であるか、または置換されており；
R13は
水素または
アルキルであり；
各R15は独立して
水素、
アルキル、
ハロアルキル、
(D)-シクロアルキル、
(D)-アリール(式中、アリールはフェニルまたはナフチルである)、
(D)-ヘテロアリールまたは
(D)-ヘテロシクリルであり
ここで、ヘテロシクリルは、1つの窒素を含むヘテロシクリルを除き、かつアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルおよびシクロアルキルは非置換であるか、または置換されており；
Cyは
アリール、
5員ヘテロアリールもしくは6員ヘテロアリール、
5員ヘテロシクリルもしくは6員ヘテロシクリルまたは
5員カルボシクリルもしくは7員カルボシクリルであり；
Aは結合、O、S(O)u、NR8またはCH2であり；
Dは結合またはアルキレンであり；
XはNまたはCHであり；
YはOまたはNR9であり；
nは1〜4であり；
oは0〜2であり；
pは0〜2であり；
rは0または1であり；
sは0〜5であり；
uは0〜2であり；
vは0または1である。
【００２８】
好ましい態様では、変数は下記意味を有する。
【００２９】
R1は上記で定義した通りであり、ここで、ヘテロシクリルとしてはアゼチジン-2-オン-1-イル、ピロリジン-2-オン-1-イル、ピペリド-2-オン-1-イルおよびアゼパン-2-オン-1-イルが挙げられる。さらに、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは好ましくは、R14から独立して選択される1〜5個、好ましくは1〜3個、さらに好ましくは1または2個の置換基で置換されたアルキルまたは非置換のアルキルである。
【００３０】
好ましくは、R1は水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、(D)-N(R15)2、(D)-NR15COR15、(D)-NR15CON(R15)2、(D)-NR15C(O)OR15、(D)-NR15C(R15)=N(R15)、(D)-NR15C(=NR15)=N(R15)2、(D)-NR15SO2R15、(D)-NR15SO2N(R15)2または(D)-ヘテロシクリルであり、ここで、アルキルまたはアルコキシは、R14から選択される1〜5個、好ましくは1〜3個の置換基により置換されているか、または非置換である。より好ましくは、R1はシアノ、ニトロ、ハロ、アルキル、(D)-ヘテロシクリル、(D)-N(R15)2、(D)-NR15COR15、(D)-NR15CON(R15)2、(D)-NR15C(O)OR15または(D)-NR15SO2R15である。最も好ましくは、R1はハロ、(D)-ヘテロシクリル、(D)-NR15SO2R15、(D)-NR15CON(R15)2または(D)-NR15COR15、特に(D)-ヘテロシクリルである。ハロは好ましくはF、ClまたはBrである。R1は環の任意の位置上に存在することができ、好ましくは1位である。
【００３１】
R2は上記で定義されるような環の各々であり、好ましくは
であり、より好ましくは
である。
【００３２】
1つの態様では、R2は
である。
【００３３】
R3は上記で定義した通りであり、好ましくは、(CH2)-アリールまたは(CH2)-ヘテロアリール、より好ましくは(CH2)-アリール、最も好ましくは(CH2)-フェニルまたは(CH2)-ナフチルである。アリールまたはヘテロアリールが置換される場合、好ましくは1〜3個、より好ましくは1または2個、最も好ましくは1個の置換基により置換される。置換基は好ましくは、シアノ、ニトロ、ペルフルオロアルコキシ、ハロ、アルキル、(D)-シクロアルキル、アルコキシおよびハロアルキルからなる群より独立して選択され、より好ましくはペルフルオロアルコキシ、ハロ、アルキル、アルコキシまたはハロアルキルから選択され、最も好ましくはハロ、アルキル、アルコキシおよびハロアルキルから選択され、特にハロである。
【００３４】
最も好ましくは、R3は(CH2)-フェニルまたは(CH2)-ナフチルであり、両方、好ましくは(CH2)-フェニルは1〜3個、特に1個のハロ、例えばClにより置換されてもよい。置換は任意の位置、好ましくは4位とすることができる。
【００３５】
R4は上記で定義した通りである。1つの態様ではR4は結合である。
【００３６】
R5は上記で定義した通りであり、ここで、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルまたはシクロアルキルは好ましくは非置換であるか、またはハロ、オキソ、アルキル、N(R6)2、OR6、SR6およびCO2R6からなる群より選択される1〜3個の置換基により置換される。好ましくは、R5は水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、S-アルキル、SO2-アルキル、O-アルケニルまたはS-アルケニルであり、より好ましくは水素、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、S-アルキル、SO2-アルキルまたはアルキル、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピルであり、最も好ましくは、水素、ヒドロキシ、イソプロピル、アルコキシ、S-アルキルまたはSO2-アルキルである。
【００３７】
1つの態様では、1〜3個の置換基は、オキソ、アルキル、N(R6)2、OR6、SR6およびCO2R6からなる群より選択される。1つの態様では各R5は独立して、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、(D)-シクロアルキルまたは(D)-アリール(ここで、アリールはフェニルまたはナフチルである)、(D)-ヘテロアリールまたは(D)-ヘテロシクリル(ここで、ヘテロシクリルは、1つの窒素を含むヘテロシクリルを除く)であり、ここで、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルまたはシクロアルキルは非置換であるか、または置換されている。好ましくは、R5は水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシまたは(D)シクロアルキルであり、より好ましくは水素、ハロまたはアルキル、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピルであり、最も好ましくは水素、ヒドロキシである。
【００３８】
R6は上記で定義した通りであり、好ましくは水素またはアルキル、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、より好ましくは水素である。
【００３９】
R7は上記で定義した通りであり、好ましくは、水素、(D)-アリール、(D)-ヘテロアリール、(D)-N(R9)2、(D)-NR9C(O)アルキル、(D)-NR9SO2アルキルまたはアルキル、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、より好ましくは水素である。
【００４０】
R8は上記で定義した通りであり、好ましくは、水素またはアルキル、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、より好ましくは水素である
【００４１】
R9およびR10はそれぞれ独立して上記で定義した通りである。R9およびR10が環を形成する場合、環は好ましくはO、SおよびNR6から選択される追加のヘテロ原子を含む。R9およびR10はそれぞれ独立して好ましくは、水素、アルキルまたはシクロアルキルからなる群より選択されるか、またはR9およびR10は、それらに結合している窒素と共に、O、SおよびNR6から選択される追加のヘテロ原子を任意に含んでいてもよい5〜7員環を形成する。さらに、アルキルおよびシクロアルキルは好ましくは非置換であるか、またはR11およびオキソから独立して選択される1〜3個、好ましくは1または2個の基により置換される。
【００４２】
より好ましくは、R9およびR10はそれぞれ、水素またはアルキルからなる群より独立して選択されるか、またはR9およびR10は、それらに結合している窒素と共に、追加の酸素原子を任意に含んでいてもよい5〜6員環を形成する。
【００４３】
上記R11はアルキル、(D)-アリール、(D)-シクロアルキル、(D)-ヘテロアリール、ハロ、OR12、NHSO2R12、N(R12)2、C≡N、CO2R9、C(R12)(R12)N(R12)2、ニトロ、SO2N(R12)2、S(O)uR12、CF3またはOCF3であり；好ましくは、アルキル、OR12、(D)-アリール、(D)-シクロアルキル、(D)-ヘテロアリールおよびハロからなる群より選択される。
【００４４】
R12は独立して、水素、アルキル、(D)-アリールまたはシクロアルキルであり、好ましくは水素、(D)-アリールまたはアルキル、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、より好ましくは水素または(D)-アリールである。
【００４５】
R13は上記で定義した通りであり、好ましくは水素または下記で定義するようなC1〜C4アルキル、より好ましくは水素、メチルまたはエチル、最も好ましくは水素またはメチルである。
【００４６】
上記R14は独立して、水素、ハロ、オキソ、N(R6)2、アルキル、(D)-シクロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、ヒドロキシまたはヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは、1つの窒素を含むヘテロシクリルを除く）、アリール、(D)-OR15、(D)-C(O)OR15、(D)-OR15、(D)-OCOR15、(D)-OCO2R15、(D)-SR15、(D)-SOR15または(D)-SO2R15であり、ここで、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルまたはシクロアルキルは好ましくは、オキソ、アルキル、N(R15)2、OR15、SR15およびCO2R15からなる群より選択される1〜3個、好ましくは1または2個の置換基により置換されるか、または非置換である。好ましくは、R14は水素、ハロ、アルキル、(D)-シクロアルキル、アルコキシまたはフェニルであり、より好ましくは、R14は水素、ハロ、アルキル、アルコキシまたはフェニルである。
【００４７】
R15は上記で定義した通りであり、ここで、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルまたはシクロアルキルは好ましくは、オキソ、アルキル、N(R6)2、OR6、SR6およびCO2R6からなる群より選択される1〜3個、好ましくは1または2個の置換基により置換されるか、または非置換である。好ましくは、R15は水素、ハロアルキル、アルキル、(D)-シクロアルキル、アルコキシまたはフェニルであり、より好ましくはR15は水素、ハロアルキル、アルキル、アルコキシまたはフェニルである。
【００４８】
Cyは上記で定義した通りであり、好ましくはアリール、5員ヘテロアリールまたは6員ヘテロアリール、5員ヘテロシクリルまたは6員ヘテロシクリルおよび5〜7員カルボシクリルから選択される。より好ましくは、Cyはアリールおよびヘテロアリールである。1つの態様では、Cyはアリール、例えばフェニルまたはナフチルとしてもよい。
【００４９】
Aは上記で定義した通りであり、好ましくは結合またはCH2である。
Dは上記で定義した通りであり、好ましくは結合またはCH2、より好ましくは結合である。
Xは上記で定義した通りである。1つの態様では、XはCHである。
Yは上記で定義した通りであり、好ましくはOである。1つの態様では、YはNR9である。
【００５０】
アルキルは下記で定義する通りであり、好ましくはC1〜C4アルキルである。
nは1〜4、好ましくは0、1または2、より好ましくは1または2である。
oは0〜2、好ましくは0または1、より好ましくは0である。
pは0〜2、好ましくは0または1、より好ましくは0である。
rは0または1である。
sは0〜5、好ましくは0〜3、より好ましくは0〜2、最も好ましくは0または1である。
uは0〜2である。
vは0または1、好ましくは0である。
【００５１】
上記では、各変数に対するいずれの好ましい定義も、他の変数の好ましい定義と組み合わせることができる。
【００５２】
1つの態様では、下記組み合わせが考えられる：
各R1は独立して
シアノ、
ニトロ、
ハロ、
アルキル、
(D)-ヘテロシクリル、
(D)-N(R15)2、
(D)-NR15COR15、
(D)-NR15CON(R15)2、
(D)-NR15C(O)OR15または
(D)-NR15SO2R15であり；
R3は、ペルフルオロアルコキシ、ハロ、アルキル、アルコキシおよびハロアルキルからなる群より選択される1または2個の置換基により置換された、または非置換の(CH2)-フェニルまたは(CH2)-ナフチルであり；
各R5は独立して
水素、
ハロまたは
アルキルであり；
R6は水素であり；
R7は水素であり；
R9およびR10はそれぞれ独立して
水素もしくは
アルキルであるか、または、
R9およびR10はそれらに結合している窒素と共に、追加の酸素原子を任意に含んでいてもよい5〜6員環を形成しており；
各R13は独立して
水素、
メチルまたは
エチルであり；
R14は独立して
水素、
ハロ、
アルキル、
アルコキシまたは
フェニルであり；
R15は独立して
水素、
ハロ、
アルキル、
アルコキシまたは
フェニルであり；
Cyは
アリールまたは
ヘテロアリールであり；
Dは結合であり；
YはN-アルキルであり；
nは1または2であり；
sは0または1である。
【００５３】
別の態様では、下記組み合わせが考えられる：
R1は(D)-ヘテロシクリルであり；
R2は
であり；
R13は1または2個のハロ原子により置換された、または非置換の(CH2)-フェニルまたは(CH2)-ナフチルであり；
各R5は独立して
水素、
ハロまたは
アルキルであり；
R6は水素であり；
R7は水素であり；
R9およびR10はそれぞれ独立して
水素もしくは
アルキルであるか、または、
R9およびR10はそれらに結合している窒素と共に、追加の酸素原子を任意に含んでいてもよい5〜6員環を形成しており；
Cyはベンゼンであり；
Dは結合であり；
YはNR9であり；
nは1または2であり；
sは0または1である。
【００５４】
前記および下記において、用いる用語は下記に記載の意味を有する。
【００５５】
アリールは6から20炭素原子の芳香族単環式または多環式部分で、好ましくはフェニル、ビフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インデニルまたはフェナントレニル、より好ましくはフェニルまたはナフチルから選択される。
【００５６】
ヘテロアリールは、少なくとも一つの複素環を有する、6から20炭素原子の芳香族部分で、好ましくはチエニル、ベンゾチエニル、ナフトチエニル、フラニル、ベンゾフラニル、クロメニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、シンノリニルまたはキナゾリニル、より好ましくはチエニル、フラニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニルまたはインドリルから選択される。
【００５７】
ヘテロシクリルは、O、Nおよび/またはSから選択される少なくとも一つのヘテロ原子と、1から6個の炭素原子とを含む、飽和、不飽和または芳香環で、好ましくはアゼチジン-2-オン-1-イル、ピロリジン-2-オン-1-イル、ピペリド-2-オン-1-イル、アゼパン-2-オン-1-イル、チエニル、フリル、ピペリジニル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、イソチアゾリルまたはイソキサジル、より好ましくはピリジル、ピペリジニル、トリアゾリル、イミダゾリルおよびピラジニルから選択される。
【００５８】
カルボシクリルは、3から20炭素原子の単環式または多環式の環構造で、飽和、不飽和または芳香族であってもよい。
【００５９】
アルキルは、好ましくはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルまたはヘプチルなどの1から8個の炭素原子、より好ましくは1から4個の炭素原子を有する、直鎖または分枝アルキルである。
【００６０】
シクロアルキルは、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルなどの3から8個の炭素原子、より好ましくは3から6個の炭素原子を有する、アルキル環である。
【００６１】
アルケニルは、好ましくはビニル、アリル、メタリル、ブテン-2-イル、ブテン-3-イル、ペンテン-2-イル、ペンテン-3-イル、ペンテン-4-イル、3-メチル-ブタ-3-エニル、2-メチル-ブタ-3-エニル、1-メチル-ブタ-3-エニル、ヘキセニルまたはヘプテニルなどの2から8個の炭素原子、より好ましくは2から4個の原子を有する、直鎖または分子アルケニルである。
【００６２】
アルコキシは、アルキルが前述の定義のとおりであるO-アルキルで、好ましくは1から4個の炭素原子、より好ましくは1または3個の炭素原子を有する。
【００６３】
ハロまたはハロゲンは、好ましくはF、Cl、BrおよびI、好ましくはF、ClおよびBrから選択されるハロゲン原子である。
【００６４】
ハロアルキルは、好ましくは1から4個の炭素原子、より好ましくは1または2個の炭素原子を有する、前述の定義のとおりのアルキル部分で、少なくとも一つ、好ましくは1から3個の水素原子がハロゲン原子で置換されている。好ましい例は-CF3-CH2CF3および-CF2CF3である。
【００６５】
ここで、アルキレン部分は直鎖または分枝鎖基としてもよい。アルキレン部分は好ましくは1〜6の炭素原子を有する。その例としては、メチレン、エチレン、n-プロピレン、n-ブチレン、n-ペンチレン、n-ヘキシレン、イソ-プロピレン、sec-ブチレン、tert-ブチレン、1,1-ジメチルプロピレン、1,2-ジメチルプロピレン、2,2-ジメチルプロピレン、1,1-ジメチルブチレン、1,2-ジメチルブチレン、1,3-ジメチルブチレン、2,2-ジメチルブチレン、2,3-ジメチルブチレン、3,3-ジメチルブチレン、1-エチルブチレン、2-エチルブチレン、3-エチルブチレン、1-n-プロピルプロピレン、2-n-プロピルプロピレン、1-イソプロピルプロピレン、2-イソプロピルプロピレン、1-メチルペンチレン、2-メチルペンチレン、3-メチルペンチレンおよび4-メチルペンチレンが挙げられる。より好ましくは、アルキレン部分は1〜3の炭素原子を有し、例えば、メチレン、エチレン、n-プロピレンおよびイソ-プロピレンである。最も好ましくはメチレンである。
【００６６】
構造式（I）の化合物は、メラノコルチン受容体調節物質として有効で、特にMC-4Rの選択的調節物質として有効である。したがって、これらは癌カヘキシー、筋萎縮、食欲不振、不安、うつ、肥満、糖尿病、性機能不全、およびMC-4Rが関与する他の疾患などの、MC-4Rの活性化および不活化に反応性の障害の治療および/または予防のために有用である。
【００６７】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
構造式（I）の化合物は、一つまたは複数の不斉中心を含み、ラセミ体およびラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして出現しうる。本発明は、構造式（I）の化合物のそのような異性体すべてを含むことが意図される。
【００６８】
本明細書に記載の化合物のいくつかは、ケト-エノール互変異性体などの互変異性体として存在してもよい。個々の互変異性体、ならびにその混合物は、構造式（I）の化合物の範囲内に含まれる。
【００６９】
構造式（I）の化合物は、例えば、適当な溶媒、例えば、メタノールもしくは酢酸エチルまたはその混合物からの分別結晶により、あるいは光学活性固定相を用いたキラルクロマトグラフィを介して、個々のジアステレオ異性体に分離してもよい。絶対立体配置は、結晶生成物または必要があれば既知の絶対配置の不斉中心を含む試薬で誘導体化した結晶中間体のX線結晶学によって調べることができる。
【００７０】
または、構造式（I）の化合物の任意の立体異性体を、光学的に純粋な出発物質または既知の絶対配置の試薬を用いた立体特異的合成によって得ることができる。
【００７１】
塩
「薬学的に許容される塩」なる用語は、無機または有機塩基および無機または有機酸を含む、薬学的に許容される非毒性の塩基または酸から調製される塩を意味する。無機塩基由来の塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（III）、鉄（II）、リチウム、マグネシウム、マンガン（III）の塩、マンガン（II）、カリウム、ナトリウム、亜鉛のものなどが含まれる。特に好ましいものは、アンモニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。薬学的に許容される有機非毒性塩基由来の塩には、一級、二級および三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、ならびにアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩基性イオン交換樹脂の塩が含まれる。
【００７２】
本発明の化合物が塩基性である場合、無機および有機酸を含む薬学的に許容される非毒性酸から塩を調製することができる。そのような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、マロン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、pトルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などが含まれる。特に好ましいものは、クエン酸、フマル酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸である。
【００７３】
本明細書において用いられる場合、式（I）の化合物への言及は、薬学的に許容される塩も含むことを意味することが理解されると思われる。
【００７４】
用途
式（I）の化合物はメラノコルチン受容体調節物質であり、したがって、MC-1 R、MC-2R、MC-3R、MC-4RまたはMC-5Rを含むが、それに限定されるわけではない、一つまたは複数のメラノコルチン受容体の活性化または不活化に反応性の疾患、障害または状態の治療、管理または予防において有用である。そのような疾患、障害または状態には、癌カヘキシー、筋萎縮、食欲不振、不安、うつ、肥満（食欲を低下させる、代謝速度を高める、脂肪摂取を減少させる、または、炭水化物欲求を低下させることにより）、糖尿病（糖耐性を高める、インスリン抵抗性を低下させることにより）、高血圧、高脂血症、骨関節症、癌、胆嚢疾患、睡眠無呼吸、うつ、不安、強迫行為、性機能不全、神経鞘、不眠/睡眠障害、物質乱用、疼痛、男性および女性性機能障害（インポテンス、性無欲症および勃起機能不全を含む）発熱、炎症、免疫調節、慢性関節リウマチ、皮膚黒化、ざ瘡および他の皮膚障害、神経保護ならびにアルツハイマー病の治療を含む認知および記憶強化が含まれるが、それに限定されるわけではない。
【００７５】
式（I）に含まれるいくつかの化合物は、MC-1R、MC-2R、MC-3RおよびMC-5Rに比べてメラノコルチン-4受容体に高選択的親和性を示し、これにより化合物は癌カヘキシー、筋萎縮、食欲不振、不安、うつ、肥満、ならびに勃起機能不全を含む男性および/または女性性機能不全の予防および治療において特に有用となる。「男性性機能不全」には、インポテンス、性無欲症および勃起機能不全が含まれる。「女性性機能不全」は、欲求、性的覚醒、性受容性およびオルガスムにおける機能不全を含む、複数の要素が原因と見ることができる。
【００７６】
投与および用量範囲
任意の適当な投与経路を、哺乳動物、特にヒトに本発明の化合物の有効な用量を提供するために用いることができる。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼、肺、鼻などを用いてもよい。剤形には、錠剤、トローチ、分散剤、懸濁剤、液剤、カプセル剤、クリーム、軟膏、エアロゾルなどが含まれる。好ましくは、式（I）の化合物は経口または局所投与する。
【００７７】
用いる活性成分の有効用量は、用いる特定の化合物、投与様式、治療中の状態、および治療中の状態の重症度に応じて変動しうる。そのような用量は、当業者であれば容易に確認することができる。
【００７８】
癌カヘキシー、筋萎縮または食欲不振を治療する場合、一般には本発明の化合物を体重1キログラムあたり約0.001ミリグラムから約100ミリグラムの1日用量で、好ましくは1回用量もしくは1日に2から6回の分割用量で、または徐放剤形で投与すると、満足のいく結果が得られる。70kgの成人の場合、合計1日用量は一般には約0.07ミリグラムから約3500ミリグラムとなる。この投与法は最適な治療反応を提供するために調節してもよい。
【００７９】
肥満を、糖尿病および/もしくは高血糖症と共に、または単独で治療する場合、一般には本発明の化合物を体重1キログラムあたり約0.001ミリグラムから約100ミリグラムの1日用量で、好ましくは1回用量もしくは1日に2から6回の分割用量で、または徐放剤形で投与すると、満足のいく結果が得られる。70kgの成人の場合、合計1日用量は一般には約0.07ミリグラムから約3500ミリグラムとなる。この投与法は最適な治療反応を提供するために調節してもよい。
【００８０】
糖尿病および/または高血糖症ならびに式（I）の化合物が有用である他の疾患または障害を治療する場合、一般には本発明の化合物を動物体重1キログラムあたり約0.001ミリグラムから約100ミリグラムの1日用量で、好ましくは1回用量もしくは1日に2から6回の分割用量で、または徐放剤形で投与すると、満足のいく結果が得られる。70kgの成人の場合、合計1日用量は一般には約0.07ミリグラムから約3500ミリグラムとなる。この投与法は最適な治療反応を提供するために調節してもよい。
【００８１】
性機能不全の治療のために、本発明の化合物を体重1キログラムあたり0.001ミリグラムから約100ミリグラムの用量範囲、好ましくは1回の経口用量、または鼻噴霧として投与する。
【００８２】
製剤
式（I）の化合物は、好ましくは投与前に剤形に製剤する。したがって、本発明は、式（I）の化合物および適当な薬学的担体を含む薬学的組成物も含む。
【００８３】
本発明の薬学的組成物は、周知の容易に入手可能な成分を用いて、公知の方法により調製する。本発明の製剤の製造において、活性成分（式（I）の化合物）を通常は、カプセル、サシェ、紙または他の容器であってもよい担体と混合するか、または担体により希釈するか、または担体内に封入する。担体が希釈剤として役立つ場合、担体は活性成分のための媒体、賦形剤または媒質としてはたらく固体、半固体、または液体材料であってもよい。したがって、組成物は錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ、エアロゾル（固体として、または液体媒質中）、ゼラチン軟および硬カプセル剤、坐剤、無菌注射用液剤、および無菌包装散剤の形でありうる。
【００８４】
適当な担体、賦形剤および希釈剤のいくつかの例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水シロップ（water syrup）、メチルセルロース、メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウムならびに鉱油が含まれる。製剤はさらに滑沢剤、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、保存剤、甘味料または着香料も含むことができる。本発明の組成物は、患者への投与後に、活性成分の急速、持続または遅延放出を提供するように製剤してもよい。
【００８５】
本発明の化合物の調製
式（I）の本化合物の調製について記載する際、「A部分」、「B部分」、および「C部分」なる用語を以下で用いる。この部分の概念を以下に例示する：
【００８６】
本発明の化合物の調製は、逐次または集中的合成経路を介して実施することができる。当業者は、一般に、式（I）の化合物の「B部分」および「C部分」はアミド結合を介して連結されていることを理解すると思われる。したがって、当業者は標準的ペプチド結合反応条件を介して2つの部分を連結するための多くの経路および方法を容易に構想することができる。
【００８７】
「標準的ペプチド結合反応条件」なる句は、カルボン酸をアミンと、DCMなどの不活性溶媒中、HOBtなどの触媒存在下、EDC、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートなどの酸活性化試薬を用いて結合させることを意味する。所望の反応を促進し、望ましくない反応を最小限に抑えるための、アミンおよびカルボン酸の保護基の使用は、詳しく記録されている。保護基が存在する場合のその除去に必要な条件は、Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY 1991に見いだすことができる。
【００８８】
合成中、Z、BocまたはFmocのような保護基が大々的に用いられ、それらの除去条件は当業者には周知である。例えば、Z基の除去は、エタノールなどのプロトン性溶媒中、活性炭担持パラジウムなどの貴金属またはその酸化物存在下、水素による接触水素添加により達成することができる。他の反応の可能性がある官能基の存在により接触水素添加が禁忌である場合、Zの除去は酢酸中、臭化水素溶液での処理、またはTFAおよび硫化ジメチルの混合物での処理により達成することもできる。Boc保護基の除去は、塩化メチレン、メタノールまたは酢酸エチルなどの溶媒中、TFAまたはHClまたは塩化水素ガスなどの強酸で実施する。
【００８９】
式（I）の化合物がジアステレオマー混合物として存在する場合、これをメタノール、酢酸エチル、またはその混合物などの適当な溶媒からの分別結晶により、ジアステレオマーの鏡像異性体対に分離することができる。このようにして得た鏡像異性体対は、分割剤として光学活性な酸を用いた通常の手段により個々の立体異性体に分離することができる。または、式（I）の化合物の任意の鏡像異性体を、光学的に純粋な出発物質または既知の絶対配置の試薬を用いた立体特異的合成によって得ることができる。
【００９０】
本発明の式（I）の化合物は、適当な材料を用いて、下記のスキームおよび実施例の方法に従って調製することができ、下記の具体的実施例によってさらに例示する。さらに、本明細書に記載の方法を、当技術分野の通常の技術と共に用いて、本明細書において請求される本発明のその他の化合物を容易に調製することができる。しかし、実施例に例示する化合物は、本発明と考えられる種類だけを形成すると解釈されるべきではない。実施例は、本発明の化合物の調製についての詳細をさらに例示する。当業者であれば、下記の調製法の条件および工程の公知の変形を用いてこれらの化合物を調製しうることを容易に理解すると思われる。本発明の化合物は一般に、前述のものなどのそれらの薬学的に許容される塩の形で単離する。単離した塩に対応するアミン遊離塩基は、水性炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなどの適当な塩基による中和、および遊離したアミン遊離塩基の有機溶媒中への抽出と、その後の蒸発によって生成することができる。この様式で単離したアミン遊離塩基は、有機溶媒に溶解した後、適当な酸を加えて蒸発、沈殿または結晶化させることにより、別の薬学的に許容される塩にさらに変換することもできる。温度はすべて摂氏度である。質量スペクトル（MS）は電子スプレーイオン質量分析法により測定した。
【００９１】
下記のスキーム、調製および実施例において、様々な試薬記号および略語は以下の意味を有する：
BINAP 2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル
Boc t-ブトキシカルボニル
Bu ブチル
DCM ジクロロメタン
DIEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4-ジメチルアミノピリジン
DME ジメトキシエタン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
EDC 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩
Et エチル
EtOAc 酢酸エチル
Fmoc 9-フルオレニルメチル-カーバメート
HOAc 酢酸
HOAt 1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
HOBt 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
h 時間
KHDMS カリウムビス(トリメチルシリル)アミド
NBS N-ブロモスクシンイミド
NMM N-メチルモルホリン
Me メチル
Ms メタンスルホニル
Pd2(dba)3 トリス(ジベンジリデンアセトン)2パラジウム(0)
Phe フェニルアラニン
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
Tic 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸
TLC 薄相クロマトグラフィ
TMOF オルトギ酸トリメチル
Z ベンジルオキシカルボニル
【００９２】
3つの部分のカップリング
反応スキーム1：オレフィン架橋メタセシス
本発明の化合物の「A部分」および「B部分」を、オレフィン架橋メタセシス反応を用いて結合させる(Org. Lett. 1999、1、11、1751-1753)。
【００９３】
一般に、「A部分」および「B部分」の末端オレフィン誘導体を、メタセシス触媒を用いて、DCMなどの適した溶媒中、適した温度で反応させると、対応する保護A=Bアルケンが得られる。適した触媒としてはGrubbs第二世代触媒(トリシクロヘキシルホスフィン[1,3-ビス(2,4,6-トリメチルフェニル)-4,5-ジヒドロイミダゾール-2-イリデン][ベンジリジン]ルテニウム(IV)ジクロリド(Org.Lett.1999、1、6、953-956)およびHoveyda-Grubbs第二世代触媒([1,3-ビス(2,4,6-トリメチルフェニル)-4,5-ジヒドロイミダゾール-2-イリデン][o-イソプロポキシフェニルメチレン]ルテニウム(IV)ジクロリド、J.Am.Chem.Soc.1999、121、4、791-799)。
【００９４】
反応スキーム2：ペプチドカップリング
H-BAをBoc-C-OHと結合させるために、EDC/HOAt、EDC/HOBtまたはDCC/HOBtを使用することができる。
【００９５】
一般に、Boc-保護アミン(Boc-BA)の開始材料は、TFA/CH2Cl2、HCl/EtOAc、HCl/ジオキサンまたはHClを含むMEOH/Et2Oの存在下、ジメチルスルフィド(DMS)などのカチオン捕捉剤を用いて、または用いずに脱保護することができ、その後、カップリング手順に供する。カップリング手順に供する前に遊離塩基化してもよく、またはいくつかの場合では、塩として使用してもよい。
【００９６】
適した溶媒、例えば、CH2Cl2、DMF、THFまたは上記溶媒の混合物をカップリング手順に使用することができる。適した塩基としてはTEA、DIEA、NMM、コリジンまたは2,6-ルチジンが挙げられる。EDC/HOBtを使用する場合、塩基は必要とされないことがある。
【００９７】
一般に、反応が完了した後、反応混合物を適当な有機溶媒、例えば、EtOAc、CH2Cl2またはEt2Oで希釈することができ、その後、水溶液、例えば水、HCl、NaHSO4、重炭酸塩、NaH2SO4、リン酸緩衝液(pH7)、塩類溶液またはそれらの任意の組み合わせで洗浄する。反応混合物を濃縮させ、その後、適当な有機溶媒と水溶液との間で分配させることができる。反応混合物を濃縮させ、水溶液処理(aqueous workup)無しでクロマトグラフィに供することができる。
【００９８】
Boc、Z、FmocおよびCF3COなどの保護基は、H2/Pd-C、TFA/DCM、HCl/EtOAc、HCl/ジオキサン、HClを含むMeOH/Et2O、NH3/MeOHまたはTBAFの存在下、チオアニソール、エタンチオールおよびジメチルスルフィド(DMS)などのカチオン捕捉剤を用いて、または用いずに脱保護することができる。脱保護したアミンを得られた塩として使用することができ、またはDCMに溶解することにより遊離塩基化し、重炭酸塩水溶液またはNaOH水溶液で洗浄する。脱保護したアミンはまた、イオン交換クロマトグラフィーにより遊離塩基化することができる。
【００９９】
反応スキーム3：水素化
Pd/Cなどの触媒およびメタノールのような適当な溶媒を用い、適当な水素圧、可能な温度で、アルケンA=B-C-Hを水素化することができる。
【０１００】
一般に、本発明の「A部分」、「B部分」および「C部分」は市販の開始材料から、周知の化学変換反応を介して調製してもよい。
【０１０１】
「A部分」の調製のための反応スキーム
式(I)の「A部分」の調製を下記反応スキームに示す。
【０１０２】
反応スキーム4：トルエンの臭素化、ラクタムによる置換、続いてブーフヴァルト(Buchwald)
反応スキーム4に示されるように、式(I)の「A部分」は以下のように調製することができる。様々なメチルベンゼン1をNBSと、Bz2O2などのラジカル開始剤の存在下で反応させ、続いて、リン酸ジエチルとDIEAなどの塩基の存在下で反応させると、臭化ベンジル2が得られ、その後、これを使用して、3のようなラクタムを適当な塩基、例えばKF/アルミナの存在下、アルキル化することができる。その後、置換ブロモベンゼンをブーフヴァルト条件下におく。ブロモベンゼン4を、トリ(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(Pd2(dba)3)、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(BINAP)およびナトリウム-tert-ブトキシド(NaOtBu)または炭酸セシウム(Cs2CO3)の存在下、トルエンなどの有機溶媒中、適した温度で、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン5と結合させる。
【０１０３】
反応スキーム5：ω-(2-ブロモフェニル)カルボン酸の還元、ラクタムによる置換、続いてブーフヴァルト
反応スキーム5に示されるように、適当な試薬、例えば、BH3-THFを使用し、カルボン酸7を対応するアルコール8に還元することができ、続いて、CBr4およびPPh3などの試薬により対応する臭化アルキル9に変換させる。その後、臭化アルキルを使用して、KF/アルミナなどの適当な塩基の存在下、3のようなラクタムをアルキル化することができる。その後、置換ブロモベンゼンをブーフヴァルト条件下におくと、化合物11が得られる。
【０１０４】
反応スキーム6：鈴木(Suzuki)カップリング
Br-Rは化合物4または10である
反応スキーム6に示されるように、8-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デク-7-エン12(analog Tetrahedron Lett. 2000、41、3705-3708)は、4または10などのハロ芳香族と、K2CO3などの塩基およびジクロロ(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン)パラジウム(II)DCM付加物の存在下、DMFなどの有機溶媒中、適した温度で反応させることができる。保護シクロヘキサノン13はPd/Cなどの触媒の存在下水素化することができ、保護シクロヘキサノン14が得られる。
【０１０５】
反応スキーム7：ケトンの脱保護および末端オレフィンへの変換
X-R=N-置換-アリール：化合物6および11
X-R=CH-置換-アリール：化合物14
反応スキーム7に示されるように、保護ケトン6、11および14は、HClまたはHClO4などの酸を用い、THFまたはDCMなどの適当な溶媒中、適した温度で、酸に触媒される開裂により脱保護することができる。ケトン15の末端オレフィン16への変換は、Tebbe試薬を用い、THFおよびトルエンなどの適当な溶媒中、適した反応温度で達成することができる(Org.Synth.Coll.Vol.8、512)。
【０１０６】
「B部分」の調製のための反応スキーム
反応スキーム8：Weinrebアミドの調製、その還元、および末端オレフィンへの変換
反応スキーム8に示されるように、アミノ酸17は、EDC/NMMなどの標準ペプチドカップリング条件を用い、DCMなどの適当な溶媒中で、対応するWeinrebアミドに変換することができる(analog Synth. Commun. 1982、676)。Weinrebアミド18のアルデヒド19への還元は、LAHのような試薬を用い、ジエチルエーテルなどの適当な溶媒中で実施することができる(Chrality 2000、12、2)。アルデヒド19の末端オレフィン20への変換は、Wittig反応により達成することができる：メチルトリフェニルホスホニウムブロミドを、KHDMSなどの塩基の存在下、THFなどの適当な溶媒中、適した温度で、アミノアルデヒドと反応させると、対応する末端アルケンが得られる(J.Org.Chem.2003、68、6、2432-2436)。
【０１０７】
「C部分」の調製のための反応スキーム
反応スキーム9：クロメンカルボン酸
反応スキーム9に示すとおり、3-ブロモ-4-オキソクロメン-2-カルボン酸エチル21（J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1986、1643-1649）を、MeCNなどの適当な溶媒中、K2CO3などの塩基と共に、またはなしで、アミンと反応させて22を生成することができ、これを続いてHBr/HOAcなどの試薬で処理してカルボン酸23を生成する。R8が水素である場合、遊離アミンを適当な溶媒中、TEAおよびDMAP存在下、Boc2Oなどの試薬で保護することができる。
【０１０８】
反応スキーム10：4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-2-カルボン酸
反応スキーム10に示すとおり、4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-2-カルボン酸エチル25（Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 1487-1490）を、HBr/HOAcなどの適当な反応物により対応する酸26に変換することができる。
【０１０９】
反応スキーム11：クロモン-2-カルボン酸（方法1）
反応スキーム11に示すとおり、置換フェノール27をジエチルエーテル中、トリエチルアミンと、続いてアセチレンジカルボン酸ジメチルと反応させて、化合物28を得ることができる（Aust. J. Chem. 1995, 48, 677-686）。この化合物の水酸化ナトリウム水溶液でのけん化により酸29を得、これを続いて塩化アセチル中、濃硫酸を用いて環化し、クロモン-2-カルボン酸30とする。
【０１１０】
反応スキーム12：クロモン-2-カルボン酸（方法2）
反応スキーム12に示すとおり、2'-ヒドロキシアセトフェノン31をメタノールまたはベンゼンなどの適当な溶媒中、ナトリウムメトキシドなどの塩基存在下、シュウ酸ジエチル32と反応させ、続いて塩酸などの酸で処理することにより、クロモン-2-カルボン酸エステル33を得ることができる（J. Indian Chem. Soc. 1986, 63, 600-602）。エステルを、炭酸水素ナトリウム水溶液などの塩基性条件またはポリリン酸などの酸性条件を適当な温度で用いて切断し、対応する酸34とすることができる。
【０１１１】
反応スキーム13：メトキシクロモン-2-カルボン酸の脱メチル
反応スキーム13に示すとおり、メトキシ-置換クロモン-2-カルボン酸35を氷酢酸などの適当な溶媒中、ヨウ化水素酸などの試薬で脱メチルして、対応するヒドロキシ-置換クロモン-2-カルボン酸36を得ることができる。
【０１１２】
5,7-ジヒドロキシクロモン-2-カルボン酸は、文献に記載のとおりに調製することができる（OPPI Briefs 1991, 23, 390-392）。
【０１１３】
以下に本発明の詳細な実施例を記載する：
【０１１４】
下記実施例は、本発明を説明するために提供したものであり、いかなる意味においても本発明の特許請求の範囲を制限するものではない。
【０１１５】
実施例1：
DCM(1ml)に溶解したBoc-保護中間体1h)(30mg)に、TFA(0.2ml)を添加し、反応物を0℃で6時間、撹拌した。反応混合物を濃縮し、乾燥させた。残渣をDCMに溶解し、ジエチルエーテルで処理した。沈澱を濾過し、標題化合物が固体として得た。
白色固体
Rf=0.06(EtOAc)；Mp.227-228℃
【０１１６】
所要の中間体は下記のように合成することができる：
中間体1a)：
DME(20ml)に溶解した2-ブロモベンジルブロミド(3.05g)および2-ピロリジノン(0.85g)の溶液に、KF-アルミナ(0.45g)を添加し、混合物を48時間、室温で撹拌した。無機物を濾過し、溶媒を除去し、所望の化合物を得た。
【０１１７】
中間体1b)：
DMF(40ml)に溶解した中間体1a)(1246mg)に、8-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デク-7-エン(1566mg)、ジクロロ(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)DCM付加物(216mg)およびK2CO3(2004mg)を添加した。反応物を約90℃まで一晩中加熱した。混合物を冷却し、DCMで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し乾燥させ、得られた残渣をEtOAc(100ml)に溶解した。有機物を水、塩類溶液で洗浄し、濃縮し乾燥させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０１１８】
中間体1c)：
EtOH(20ml)に溶解した中間体1b)(453mg)に、10% Pd/Cを含むEtOH(20ml)のスラリーを添加した。混合物をH2(1atm)下、約2時間急激に撹拌した。反応混合物を、セライトのパッド上で濾過し、EtOAc(100ml)で洗浄した。濾液を濃縮し乾燥させ、最終化合物を得た。
【０１１９】
中間体1d)：
1c)からの保護ケトン(407mg)に、DCM(4ml)および濃HClO4(0.4ml)を添加し、混合物を45℃で4時間、撹拌した。混合物をDCMで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水および塩類溶液で洗浄した。水層をDCMで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た。
【０１２０】
中間体1e)：
1d)からのケトン(3.880g)を無水THF(25ml)に溶解し、氷/エタノール中、アルゴン下で、-15℃まで冷却した。これに、Tebbe試薬の溶液(0.5Mのトルエン溶液、25ml)を10分間にわたり滴下した。撹拌を氷/エタノール中でさらに30分間続けた。100mlのジエチルエーテルを添加し、反応物を徐々に、および注意深く、温度を0℃未満に維持しながら飽和重炭酸ナトリウム溶液(50ml)を添加することによりクエンチした。メタノールを添加し(40ml)、懸濁液を室温で60分間撹拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、残渣をEtOAcで完全にすすいだ。水層を分離し、酢酸エチル(2×50ml)で抽出し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、真空で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を固体として得た。
【０１２１】
中間体1f)：
無水DCM(15ml)に溶解した中間体1e)(800mg)、および(S)-2-(Boc-アミノ)-1-(4-クロロフェニル)ブト-3-エン(1690mg)の溶液に、Hoveyda-Grubbs第二世代触媒(280mg)を添加した。得られた暗緑色溶液を、その後、アルゴン雰囲気下48時間、加熱して還流させた。追加量の触媒を添加し(280mg)、アルゴン下での加熱をさらに48時間続けた。暗緑褐色の反応混合物をその後、フラッシュクロマトグラフィーにより直接精製した。
【０１２２】
中間体1g)：
DCM(5ml)に溶解した1f)からのBoc-保護アミン(143mg)にTFA(1ml)を添加し、0℃で90分間撹拌した。反応混合物をDCM(10ml)で希釈し、10%炭酸ナトリウム水溶液(20ml)中に注ぎ入れることにより注意深く塩基性化した。有機層を分離し、水層をさらに3度DCMで抽出した。有機物を合わせ、水および塩類溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、白色固体を得た。
【０１２３】
中間体1h)：
DCM(2ml)に溶解した(R)-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸(24mg)に、中間体1g)(37mg)、N-メチルモルホリン(14μl)およびHOBt(14mg)を添加し、20分間撹拌した。EDC(23mg)を添加し、1時間撹拌し続けた。追加量のN-メチルモルホリン(8μl)を添加し、一晩中撹拌した。反応混合物を水(5ml)中に注ぎ入れ、有機相を分離した。水相を2度DCMで抽出した。有機相を合わせ、0.1N HClおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して生成物を得、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１２４】
下記実施例は同様に調製することができる：
【０１２５】
実施例9：
DCM(1ml)に溶解したBoc-保護中間体9f)(27mg)にTFA(0.2ml)を添加し、混合物を0℃で6時間撹拌した。反応混合物を濃縮し乾燥させた。残渣をDCMに溶解し、ジエチルエーテルで処理した。沈澱を濾過し、標題化合物を固体として得た。
【０１２６】
所要の中間体は下記のように合成することができる：
中間体9a)：
1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン(688mg)、中間体1a)(1004mg)、Pd2(dba)3(235mg)、BINAP(442mg)および炭酸セシウム(3g)を共にトルエン(20ml)中で混合した。混合物を脱ガスし、100℃まで3日間加熱した。混合物をエーテル(100ml)で希釈し、セライト上で濾過した。濾液を濃縮し、その後、シリカゲルクロマトグラフィーに供し、標題化合物を得た。
【０１２７】
中間体9b)：
9a)からの保護ケトン(407mg)に、DCM(4ml)および濃HClO4(2ml)を添加し、混合物を45℃で4日間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水および塩類溶液で洗浄した。水層をDCMで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た。
【０１２８】
中間体9c)：
9b)からのケトン(390mg)を無水THF(5ml)に溶解し、氷/エタノール中、アルゴン下で、-15℃まで冷却した。これに、Tebbe試薬の溶液(トルエン中0.5M、2.5ml)を10分間にわたり滴下した。撹拌を氷/エタノール中でさらに30分間続けた。10mlのジエチルエーテルを添加し、反応物を徐々に、および注意深く、温度を0℃未満に維持しながら飽和重炭酸塩溶液(5ml)を添加することによりクエンチした。メタノールを添加し(4ml)、懸濁液を室温で60分間撹拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、残渣をEtOAcで完全にすすいだ。水層を分離し、酢酸エチル(2×15ml)で抽出し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、真空で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を固体として得た。
【０１２９】
中間体9d)：
無水DCM(3ml)に溶解した中間体9c)(79mg)、および(S)-2-(Boc-アミノ)-1-(4-クロロフェニル)ブト-3-エン(170mg)の溶液に、Hoveyda-Grubbs第二世代触媒(26mg)を添加した。得られた暗緑色溶液を、その後、アルゴン雰囲気下で48時間、加熱して還流させた。追加量の触媒を添加し(26mg)、アルゴン下で、加熱をさらに48時間続けた。暗緑褐色の反応混合物をその後、フラッシュクロマトグラフィーにより直接精製した。
【０１３０】
中間体9e)：
DCM(5ml)に溶解した9d)からのBoc-保護アミン(154mg)にTFA(1ml)を添加し、0℃で90分間撹拌した。反応混合物をDCM(10ml)で希釈し、10%炭酸ナトリウム水溶液(20ml)中に注ぎ入れることにより注意深く塩基性化した。有機層を分離し、水層をさらに3度DCMで抽出した。有機物を合わせ、水および塩類溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、白色固体を得た。
【０１３１】
中間体9f)：
DCM(2ml)に溶解した(R)-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸(24mg)に、中間体9d)(37mg)、N-メチルモルホリン(14μl)およびHOBt(14mg)を添加し、20分間撹拌した。EDC(23mg)を添加し、1時間撹拌し続けた。追加量のN-メチルモルホリン(8μl)を添加し、一晩中撹拌した。反応混合物を水(5ml)中に注ぎ入れ、有機相を分離した。水相を2度DCMで抽出した。有機相を合わせ、0.1N HClおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１３２】
下記実施例は同様に調製することができる：
【０１３３】
実施例17：
DCM(2ml)に溶解したクロモン-2-カルボン酸(16mg)に、中間体1g)(35mg)、N-メチルモルホリン(14μl)、HOBt(14mg)を添加し、20分間撹拌した。EDC(23mg)を添加し、1時間、撹拌し続けた。追加量のN-メチルモルホリン(8μl)を添加し、一晩中撹拌した。反応混合物を水(5ml)中に注ぎ入れ、有機相を分離した。水相を2度酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、0.1N HClで3度、飽和重炭酸ナトリウム溶液で3度洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーで精製した。
白色固体
Rf=0.43(EtOAc)；Mp.128-131℃
【０１３４】
下記実施例は同様に調製することができる：
【０１３５】
実施例191：
DCM(2ml)に溶解したクロモン-2-カルボン酸(16mg)に、中間体9e)(35mg)、N-メチルモルホリン(14μl)、HOBt(14mg)を添加し、20分間撹拌した。EDC(23mg)を添加し、1時間、撹拌し続けた。追加量のN-メチルモルホリン(8μl)を添加し、一晩中撹拌した。反応混合物を水(5ml)中に注ぎ入れ、有機相を分離した。水相を2度酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、0.1N HClで3度、飽和重炭酸ナトリウム溶液で3度洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーで精製した。
【０１３６】
下記実施例は同様に調製することができる：
【０１３７】
実施例365：
メタノール(3ml)に溶解した実施例34(40mg)の溶液に、Pd/C(5mg)を添加した。溶液を水素下(1bar)、一晩中撹拌し、濾過した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して標題化合物を得た。
白色固体
Rf=0.37(EtOAc)
【０１３８】
下記実施例は同様に調製することができる：
【０１３９】
クロモン-2-カルボン酸の調製：
方法1を用いたクロモン-2-カルボン酸の合成
【０１４０】
クロモン-2-カルボン酸1：
中間体CA1b）（5.85g）をAcCl（110ml）に懸濁し、室温で撹拌しながら濃硫酸（4.40ml）を加えた。次いで、わずかに黄色を帯びた反応混合物を激しく撹拌しながら加熱還流し、30min還流を続けた。反応混合物を約25mlまで減圧下で蒸発させ、次いで十分に撹拌中のH2O（300ml）にゆっくり注意深く加え、撹拌を1h続けた。短時間超音波処理した後、生じた沈殿をろ過し、冷H2O（3×30ml）で洗浄し、最後に40℃で終夜減圧乾燥した。粗生成物を最少量の沸騰H2O（270ml）に溶解し、室温までゆっくり放冷した。結晶化を室温、6hで完了し、次いで結晶生成物をろ過し、冷H2O（3×10ml）で洗浄した。最後に生成物を40℃で終夜減圧乾燥し、標題化合物を得た。
【０１４１】
中間体CA1a）：
4-トリフルオロメトキシフェノール（6.67g）をEt2O（55ml）に溶解し、室温で撹拌しながらTEA（6.36ml）を加えた。次いで、アセチレンジカルボン酸ジメチル（5.12ml）を激しく撹拌しながら加え、反応混合物を室温、暗所で終夜撹拌した。反応混合物をEt2O（30ml）で希釈し、1M HCl（3×65ml）、H2O（30ml）および食塩水（25ml）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、次いで減圧下で蒸発させた。最後に高減圧下で2h乾燥し、所望の生成物を得た。
【０１４２】
中間体CA1b）：
中間体CA1a）（9.57g）に、室温で撹拌しながら水（45ml）中のNaOH（4.80g）の溶液を加えた。次いで、反応混合物を激しく撹拌しながら加熱還流し、3h還流を続けた。反応混合物をEt2O（100ml）で抽出し、次いで氷水中で冷却しながら、濃HClでpH1未満になるまで酸性化した。白色沈殿が生じ、これをろ過し、H2O（3×30ml）で洗浄し、最後に40℃で終夜減圧乾燥して、所望の化合物を得た。
【０１４３】
下記のクロモン-2-カルボン酸を方法1を用いて調製した：
6-エチルクロモン-2-カルボン酸、6-イソプロピルクロモン-2-カルボン酸、6-メトキシクロモン-2-カルボン酸、6-トリフルオロメチルクロモン-2-カルボン酸、6-tert-ブチルクロモン-2-カルボン酸、6-クロロクロモン-2-カルボン酸、6-トリフルオロメトキシクロモン-2-カルボン酸、8-メトキシクロモン-2-カルボン酸、6-トリフルオロメチルスルファニルクロモン-2-カルボン酸、8-クロロクロモン-2-カルボン酸、8-フルオロクロモン-2-カルボン酸、7-クロロクロモン-2-カルボン酸、6-エトキシクロモン-2-カルボン酸、6-メタンスルホニルクロモン-2-カルボン酸、8-オキソ-8H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]クロメン-6-カルボン酸、6-アリロキシ-4-ヒドロキシ-4H-クロメン-2-カルボン酸、6-ブトキシ-4-ヒドロキシ-4H-クロメン-2-カルボン酸、6-プロポキシ-4-ヒドロキシ-4H-クロメン-2-カルボン酸、6-シクロペンチル-4-オキソ-4H-クロメン-2-カルボン酸、6-ペンタフルオロエトキシ-4-オキソ-4H-クロメン-2-カルボン酸、4-オキソ-6-[1,2,4]トリアゾル-1-イル-4H-クロメン-2-カルボン酸、6-イミダゾル-1-イル-4-オキソ-4H-クロメン-2-カルボン酸、6-アセチルアミノ-4-オキソ-4H-クロメン-2-カルボン酸、6-(アセチル-メチル-アミノ)-4-オキソ-4H-クロメン-2-カルボン酸、6-メタンスルホニルアミノ-4-オキソ-4H-クロメン-2-カルボン酸、6-(メタンスルホニル-メチル-アミノ)-4-オキソ-4H-クロメン-2-カルボン酸および6-ジメチルアミノ-4-オキソ-4H-クロメン-2-カルボン酸。
【０１４４】
方法2を用いたクロモン-2-カルボン酸の合成
【０１４５】
クロモン-2-カルボン酸2：
中間体CA2a）（2.65g）を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（50ml）に懸濁し、80℃で2h加熱した。反応終了時、澄明溶液が得られた。室温まで冷却後、反応混合物をHClで酸性化した。白色沈殿をろ過し、水で洗浄し、40℃で終夜減圧乾燥して、標題化合物を得た。
【０１４６】
中間体CA2a）：
無水メエタノール（50ml）にナトリウム（4.0g）を加えた。メトキシドへの変換が完了した後、溶液を冷却し、これにシュウ酸ジエチル（12ml）、メタノール（50ml）およびトルエン（50ml）中の2'-ヒドロキシ-4',5'-ジメトキシアセトフェノン（3.92g）の溶液を加えた。混合物を終夜還流した。冷却後、ジエチルエーテル（200ml）を加えた。ナトリウム塩をろ過し、無水エーテルで洗浄し、水に懸濁して、溶液を酸性化した。得られた沈殿をろ過し、乾燥して、黄色固体を得た。
【０１４７】
中間体をエタノール（100ml）に溶解し、100℃で15min加熱し、濃HCl（2ml）を加え、溶液を100℃で1.5h撹拌した。酸の添加直後に沈殿が生じた。室温まで冷却後、反応混合物を水（150ml）で希釈し、淡黄色沈殿をろ過し、水で洗浄した。生成物を減圧下で乾燥した。
【０１４８】
下記のクロモン-2-カルボン酸を方法2を用いて調製した：
6-メトキシクロモン-2-カルボン酸、7-メトキシクロモン-2-カルボン酸、6,7-ジメチルクロモン-2-カルボン酸、6,7-ジメトキシクロモン-2-カルボン酸、6-クロロクロモン-2-カルボン酸、6,8-ジフルオロクロモン-2-カルボン酸、6,8-ジクロロクロモン-2-カルボン酸および7-フルオロクロモン-2-カルボン酸。
【０１４９】
メトキシ置換クロモン-2-カルボン酸の脱メチル
【０１５０】
クロモン-2-カルボン酸3：
8-メトキシクロモン-2-カルボン酸（220mg）をAcOH（2ml）に懸濁し、室温で撹拌しながら濃HI（2ml）を加えた。次いで、わずかに黄色を帯びた懸濁液を激しく撹拌しながら120℃に加熱し、この温度で60min維持した。温かい反応混合物を十分に撹拌中のH2O（75ml）にゆっくり注意深く加え、得られた黄色溶液を氷中で30min冷却した。結晶化を冷蔵庫でさらに2hかけて完了した。生成した結晶沈殿物をろ過し、冷H2O（3×3ml）で洗浄し、最後に40℃で終夜減圧乾燥した。
【０１５１】
下記のクロモン-2-カルボン酸を脱メチル法を用いて調製した：
6-ヒドロキシクロモン-2-カルボン酸、7-ヒドロキシクロモン-2-カルボン酸、8-ヒドロキシクロモン-2-カルボン酸、6,7-ジヒドロキシクロモン-2-カルボン酸および6-ヒドロキシ-7-メトキシクロモン-2-カルボン酸。
【０１５２】
生物学的アッセイ
A. 結合アッセイ
膜結合アッセイを用いて、ヒトメラノコルチン受容体を発現するHEK293細胞膜調製物に結合する、蛍光標識したNDP-アルファ-MSHの競合阻害物質を同定する。
【０１５３】
試験化合物または非標識NDP-アルファ-MSHを様々な濃度で384穴マイクロタイタープレートに分配する。蛍光標識NDP-アルファ-MSHを単一濃度で分配し、続いて膜調製物を加える。プレートを室温で5hインキュベートする。
【０１５４】
蛍光偏光の程度を蛍光偏光マイクロプレート読み取り器で調べる。
【０１５５】
B. 機能アッセイ
cAMP特異抗体上の限られた数の結合部位に対する非標識cAMPと固定量の蛍光標識cAMPとの間の競合に基づく機能細胞アッセイを用いて、蛍光偏光によりメラノコルチン受容体アゴニストをアンタゴニストと区別する。
【０１５６】
ヒトメラノコルチン受容体の一つを発現するHEK293細胞を384穴マイクロタイタープレートに移し、適当な量のcAMP抗体を加え、続いて異なる濃度の試験化合物を加えて、cAMPを産生させる。細胞を溶解し、蛍光標識cAMP複合体を分配する。プレートを蛍光偏光マイクロプレート読み取り器で読み取り、試験化合物に反応して産生されたcAMPの量を、NDP-アルファ-MSHでの刺激によるcAMP産生と比較する。
【０１５７】
試験化合物のアンタゴニスト活性を調べるために、化合物を異なる濃度で適当な量のNDP-α-MSHで刺激した細胞に加える。cAMP産生の阻害を、試験化合物のcAMP産生阻害と同じ濃度で試験した公知の阻害剤によるcAMP産生阻害とを比較することにより評価する。
【０１５８】
本発明の選択した実施例に対する生物学的データ
【０１５９】
C.インビボ摂食モデル
1.自発的な摂食の実例
ラットにおける摂食を、試験化合物の腹腔内または経口投与後に測定する(例えば、Chen、A.S.ら、Transgenic Res 2000 Apr.；9(2)：145-154を参照のこと)。明期(light-phase)の開始から3〜4時間後にそれぞれを収容し、雄のWistarラット(200〜300g)に試験化合物またはビヒクルを2ml/kgの投与量で腹腔内または経口投与する。物質(1〜30mg)の投与後、予め重さを測った通常の研究室用の食餌を食物ホッパーに入れる。残った食物を手で1〜2時間間隔で、8時間まで測定する。試験化合物処理ラットとビヒクル処理ラットとの間の摂食の差を評価する。
【０１６０】
本発明の選択した実施例は、雄Wistarラット(n=4〜8)を用い試験化合物を経口投与した後、ラットモデルにおいて10mg/kgで活性であった。
【０１６１】
10mg/kgの実施例34では、累積摂食量は、ビヒクルのみを受けた対照の雄Wistarラット(n=4)に比べ、それぞれ、3100%(投与後2時間、p=0.048、n=4)、460%(投与後4時間、p=0.092、n=4)、475%(投与後6時間、p=0.018、n=4)および151%(投与後7時間、p=0.047、n=4)の増加となる。
【０１６２】
2. LPSおよび腫瘍誘導性カヘキシーのモデル
リポ多糖（LPS）投与または腫瘍増殖のいずれかによって誘導されたカヘキシーの予防または改善を、ラットに試験化合物をi.p.またはp.o.投与した後に評価する（例えば、Marks, D.L.; Ling, N, and Cone, R.D. Cancer Res 2001 Feb 15;61(4)：1432-8参照）。
【０１６３】
a）ラットにおけるリポ多糖誘導性カヘキシー（急性モデル）
暗期開始の1〜2時間前に、個別に飼育した雄Wistarラット（200〜300g）に試験化合物または媒体（2ml/kg、1〜30mg/kg）をipまたはpo適用し、その前後いずれかにリポ多糖（LPS）または食塩水（2ml/kg、100μg/kg）のip注射を行う。食物摂取、飲水、および体重を1〜24時間間隔で測定し、実験群間の差を評価する。
【０１６４】
b）マウスにおける腫瘍誘導性カヘキシー（慢性モデル）
雄C57BL6マウスへのLewis肺癌細胞の皮下注入（100万細胞/100μl/マウス）により、非転移性腫瘍増殖と、次いで除脂肪体重の減少が起こる。試験化合物の長期ipまたはpo適用中（10ml/kg、1〜30mg/kgを7〜21日間）、1日1回食物摂取、飲水および体重の測定を行う。除脂肪体重を開始時、試験中、および試験終了時に、磁気共鳴リラクソメトリー（relaxometry）を用いて測定し、試験の最後に通常の化学抽出法（ソックスレー抽出）を用いて測定する。実験群間の差を評価する。
【０１６５】
D. ラット交尾外（Ex Copula）アッセイ
性成熟した雄帝王切開由来Sprague Dawley（CD）ラット（60日齢よりも上）を、交尾外評価中の陰茎の陰茎鞘中への収縮を防ぐために提靭帯を外科的に切除して用いる。ラットに食物および水を適宜与え、通常の明暗周期で維持する。試験は明周期中に行う。
【０１６６】
1. 交尾外反射試験のための仰臥位拘束への条件づけ
この条件づけは約4日かかる。1日目、動物を暗くした固定器に固定し、15〜30分間放置する。2日目、動物を固定器に仰臥位で15〜30分間拘束する。3日目、動物の陰茎鞘を収縮させて仰臥位で15〜30分間拘束する。4日目、動物の陰茎反射が観察されるまで陰茎鞘を収縮させて仰臥位で拘束する。動物の中には、処置に完全に順応するまでにさらに何日か条件づけが必要なものもある。反応のない動物はそれ以上の評価から除去する。いかなる取り扱いまたは評価後も、動物に正の強化を確実にするため、褒美を与える。
【０１６７】
2. 交尾外反射試験
ラットを、通常の頭部および足の毛づくろいができる十分なサイズの円筒内にその胴体腹側部を入れて仰臥位で軽く拘束する。400〜500グラムのラットでは、円筒の直径は約8cmである。胴体下部および後脚を非粘着性材料（ベトラップ）で拘束する。陰茎亀頭を通す穴を設けたもう一片のベトラップを動物に固定し、包皮鞘を収縮した位置に維持する。一般に交尾外性器反射試験と呼ぶ、陰茎反応を観察する。典型的に、鞘収縮後数分以内に一連の陰茎勃起が自発的に起こる。通常の反射発生性勃起反応のタイプには、伸長、怒張、杯状（cup）および反転（flip）が含まれる。伸長は陰茎本体の延長と分類される。怒張は陰茎亀頭の拡張である。杯状とは、亀頭の端部の縁が瞬間的に拡がって杯を形成する、強度の勃起と定義される。反転は陰茎本体の背屈である。
【０１６８】
動物がどのように反応するか、および反応するかどうかを調べるために、基準時および/または媒体評価を行う。動物の中には初回反応までに長時間かかるものもあれば、全く反応しないものもある。この基準時評価中に、初回反応までの潜時ならびに反応の回数およびタイプを記録する。試験時間枠は初回反応後15分間である。
【０１６９】
評価と評価の間に最低1日おいた後、これらの同じ動物に試験化合物20mg/kgを投与し、陰茎反射を評価する。すべての評価を録画し、後で点数をつける。データを収集し、対応のある両側t検定を用いて解析し、個々の動物について基準時および/または媒体評価を薬物処理評価と比較する。最小4匹の動物群を用いてばらつきを抑える。
【０１７０】
陽性基準対照を各試験に含め、試験の有効性を確保する。動物には、実施する試験の特性に応じて、いくつかの投与経路で投与することができる。投与経路には、除内（IV）、腹腔内（IP）、皮下（SC）および脳室内（ICV）が含まれる。
【０１７１】
E. 雌性機能不全のモデル
雌の性受容性に関連する齧歯類アッセイには、ロードーシスの行動モデルおよび交尾活動の直接観察が含まれる。雄および雌両方のラットにおけるオルガスムを測定するための、麻酔した脊髄離断ラットの尿道性器反射モデルもある。これらおよび他の雌性機能不全の確立された動物モデルはMcKenna KE et al, A Model For The Study of Sexual Function In Anesthetized Male And Female Rats, Am. J. Physiol. (Regulatory Integrative Comp. Physiol 30): R1276-R1285, 1991; McKenna KE et al, Modulation By Peripheral Serotonin of The Threshold For Sexual Reflexes In Female Rats, Pharm. Bioch. Behav., 40:151-156, 1991;およびTakahashi LK et al, Dual Estradiol Action In The Diencephalon And The Regulation of Sociosexual Behavior In Female Golden Hamsters, Brain Res., 359:194-207, 1985に記載されている。
【０１７２】
薬学的組成物の例
本発明の化合物の経口組成物の1つの特定の態様としては、20mgの実施例18を、十分細かく分割した乳糖と共に製剤化し、総量580〜590mgを得、サイズ0のゼラチンカプセルに充填する。
【０１７３】
本発明の化合物の経口組成物の別の特定の態様としては、50mgの実施例192を、十分細かく分割した乳糖と共に製剤化し、総量580〜590mgを得、サイズ0のゼラチンカプセルに充填する。
【０１７４】
本発明の化合物の経口組成物の別の特定の態様としては、30mgの実施例34を、十分細かく分割した乳糖と共に製剤化し、総量580〜590mgを得、サイズ0のゼラチンカプセルに充填する。
【０１７５】
本発明をその特定の好ましい態様に関して記載および例示してきたが、当業者であれば本発明の精神および範囲から逸脱することなく、様々な変更、改変および置換を行いうることを理解すると思われる。例えば、観察される具体的な薬理学的反応の結果、前述の好ましい用量以外の有効用量が適用可能となることもあり、また選択した特定の活性化合物、ならびに用いる製剤のタイプおよび投与様式に応じて変動してもよく、結果におけるそのような予想される変動または相違は本発明の目的および実施に従って企図される。したがって、本発明は添付の特許請求の範囲によってのみ限定され、そのような特許請求の範囲は妥当な限り広く解釈されることが意図される。
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、メラノコルチン-4受容体調節物質としての新規置換シクロヘキシルおよびピペリジニル誘導体に関する。構造および立体化学に応じて、本発明の化合物はヒトメラノコルチン-4受容体（MC-4R）の選択的アゴニストまたは選択的アンタゴニストのいずれかである。アゴニストは肥満、糖尿病および性機能不全などの障害および疾患の治療に用いることができる一方で、アンタゴニストは癌カヘキシー、筋萎縮、食欲不振、不安およびうつなどの障害および疾患の治療のために有用である。一般に、MC-4Rの調節が関与するすべての疾患および障害は、本発明の化合物で治療することができる。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
メラノコルチン（MC）は、プロオピオメラノコルチン（POMC）からタンパク質分解切断を介して生じる。これらのペプチド、副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）、α-メラニン細胞刺激ホルモン（α-MSH）、β-MSHおよびγ-MSHは、サイズが12から39アミノ酸の範囲である。中枢MC-4R活性化のための最も重要な内因性アゴニストは、トリデカペプチドα-MSHであると思われる。MCの中でも、α-MSHは脳内の神経伝達物質または神経調節物質として作用することが報告された。MCペプチド、特にα-MSHは、摂食行動、色素産生、および外分泌機能を含む生体機能に対して広範な作用を有する。α-MSHの生体作用は、メラノコルチン受容体（MC-R）と呼ばれる7回膜貫通G-タンパク質結合受容体のサブファミリーによって媒介される。これらのMC-Rいずれを活性化しても、cAMP生成の刺激を引き起こす。
【０００３】
今日までに、5つの異なる型のMC受容体サブタイプ（MC-1RからMC-5R）が同定されており、これらは異なる組織で発現される。
【０００４】
MC-1Rはメラニン細胞で最初に見いだされた。動物におけるMC-1Rの天然不活性変異体は、チロシナーゼの制御を通してフェオメラニンのユーメラニンへの変換を制御することにより、色素産生の変化と、続いて薄い毛色を生じることが明らかにされた。これら、および他の試験から、MC-1Rはメラニン産生ならびに動物の毛色およびヒトの肌色の重要な調節物質であることが明らかである。
【０００５】
MC-2Rは副腎で発現され、ACTH受容体である。MC-2Rはα-MSHの受容体ではないが、副腎皮質刺激ホルモン1（ACTH1）の受容体である。
【０００６】
MC-3Rは脳（主に視床下部に局在）ならびに腸管および胎盤などの末梢組織で発現され、ノックアウト試験により、MC-3Rは摂食行動、体重および熱発生における変化の原因であることが判明した。
【０００７】
MC-4Rは主に脳内で発現される。非常に多くのデータにより、MC-4Rのエネルギーホメオスタシスにおける役割が裏付けられている。動物におけるMC-4Rの遺伝子ノックアウトおよび薬理学的操作により、MC-4Rのアゴニスト作用は体重減少の原因となり、MC-4Rのアンタゴニスト作用は体重増加を引き起こすことが示されている（A. Kask, et al., "Selective antagonist for the melanocortin-4 receptor (HS014) increases food intake in free-feeding rats," Biochem. Biophys. Res. Commun., 245: 90-93 (1998)）。
【０００８】
MC-5Rは、白色脂肪、胎盤を含む多くの末梢組織で広範に発現され、脳内でも低レベルの発現が認められる。しかし、その発現は外分泌腺で最大である。マウスにおけるこの受容体の遺伝子ノックアウトは、外分泌腺機能の調節に変化をもたらし、水に対する反発および体温調節における変化を引き起こす。MC-5Rノックアウトマウスでは、皮脂腺脂質産生の低下も認められる（Chen et al., Cell, 91: 789-798 (1997)）。
【０００９】
MC-3RおよびMC-4R調節物質ならびに肥満および食欲低下などの体重障害の治療におけるそれらの使用の研究に注意が集中してきた。しかし、MCペプチドは色素産生、摂食行動および外分泌機能の調節における役割の他に強力な生理作用を有するとの証拠が示されている。特に、α-MSHは最近、炎症性腸疾患、腎虚血/再灌流傷害およびエンドトキシン誘導性肝炎を含む炎症の急性および慢性両方のモデルにおいて強力な抗炎症効果を誘導することが明らかにされている。α-MSHのこれらのモデルへの投与により、炎症性組織損傷の実質的減少、白血球浸潤の顕著な減少、ならびにサイトカインおよび他の媒介物質の高いレベルのほぼ基準値への劇的低下が起こる。最近の研究により、α-MSHの抗炎症作用はMC-1Rによって媒介されることが示された。MC-1Rのアゴニスト作用が抗炎症反応を引き起こすメカニズムは、炎症誘発性転写活性化物質NF-κBの阻害によると考えられる。NF-κBは炎症誘発カスケードの重要な成分で、その活性化は多くの炎症性疾患開始における中心事象である。加えて、α-MSHの抗炎症作用は部分的にはMC-3Rおよび/またはMC-5Rのアゴニスト作用によって媒介されていると考えられる。
【００１０】
肥満の制御のための標的となりうる特定の1つのMC-Rはまだ同定されていないが、摂食行動の媒介においてMC-4Rシグナリングが重要であるという証拠が示されている（S.Q. Giraudo et al., "Feeding effects of hypothalamic injection of melanocortin-4 receptor ligands", Brain Research, 80: 302-306 (1998)）。肥満におけるMC-Rの関与についてのさらなる証拠には下記が含まれる：1）MC-1R、MC-3RおよびMC-4Rのアンタゴニストを異所性に発現するアグーチ（Avy）マウスは肥満で、これら3つのMC-Rの作用を阻止すると、過食症および代謝障害を引き起こしうることを示している；2）MC-4Rノックアウトマウス（D. Huszar et al., Cell, 88: 131-141 (1997)）はアグーチマウスの表現型を反復し、これらのマウスは肥満である；3）齧歯類で脳室内（ICV）注射した環状ヘプタペプチドメラノタニンII（MT-II）（非選択的MC-1R、-3R、-4Rおよび-5Rアゴニスト）は、いくつかの動物摂食モデル（NPY、ob/ob、アグーチ、絶食）で食物摂取を低下させるが、ICV注射したSHU-9119（MC-3Rおよび-4Rアンタゴニスト；MC-1Rおよび-5Rアゴニスト）はこの効果を逆転させ、過食症を引き起こしうる；4）Zucker肥満ラットのα-NDP-MSH誘導体（HP-228）による長期腹腔内治療は、12週間にわたってMC1-R、-3R、-4Rおよび-5Rを活性化し、食物摂取および体重増加を減少させることが報告されている（I. Corcos et al., "HP-228 is a potent agonist of melanocortin receptor-4 and significantly attenuates obesity and diabetes in Zucker fatty rats", Society for Neuroscience Abstracts, 23: 673 (1997)）。
【００１１】
MC-4Rは他の生理機能においても役割を果たす、すなわち毛づくろい行動、勃起および血圧を制御すると考えられる。勃起機能不全はうまく交尾するのに十分な陰茎勃起が不可能な医学的状態を意味する。「インポテンス」なる用語が、このよく見られる状態を述べるためにしばしば用いられる。合成メラノコルチン受容体アゴニストは、心因性勃起機能不全の男性において勃起を引き起こすことが判明している（H. Wessells et al., "Synthetic Melanotropic Peptide Initiates Erections in Men With Psychogenic Erectile Dysfunction: Double-Blind, Placebo Controlled Crossover Study", J. Urol., 160: 389-393, 1998）。脳のメラノコルチン受容体の活性化は、性的覚醒の正常な刺激をもたらすと考えられる。男性および/または女性の性機能不全においてMC-Rが関与することの証拠はWO/0074679に詳述されている。
【００１２】
糖尿病は、哺乳動物の筋肉および肝細胞中に貯蔵するためにグルコースをグリコゲンに変換する能力が低下しているため、その血中のグルコースレベルを調節する能力が障害されている疾患である。「I型糖尿病」において、このグルコースを貯蔵する能力の低下は、インスリン産生低下によって引き起こされる。「II型糖尿病」または「非インスリン依存性糖尿病」（NIDDM）は、主なインスリン感受性組織、筋肉、肝臓および脂肪組織におけるグルコースおよび脂質代謝へのインスリン刺激または調節効果に対する深刻な抵抗性が原因の、糖尿病の型である。このインスリン反応性への抵抗により、グルコース取り込み、酸化および筋肉内貯蔵のインスリン活性化が不十分となり、また脂肪組織における脂肪分解や肝臓におけるグルコース産生および分泌のインスリン抑制が不十分となる。これらの細胞がインスリンに対して脱感作した場合、体は異常に高レベルのインスリン産生によって代償しようとし、高インスリン血症（hyperinsulemia）が起こる。高インスリン血症は高血圧および体重増加に関係している。インスリンは、インスリン感受性細胞によるグルコース、アミノ酸、およびトリグリセリドの血液からの細胞取り込み促進に関与しているため、インスリン非感受性は心血管疾患の危険因子であるトリグリセリドおよびLDLのレベル上昇を引き起こしうる。高インスリン血症と高血圧の組み合わせ、体重増加、トリグリセリド上昇、およびLDL上昇を含む症状の型はX症候群として知られている。MC-4RアゴニストはNIDDMおよびX症候群の治療において有用であると考えられる。
【００１３】
MC受容体サブタイプの中で、MC4受容体は下記の知見に基づき、ストレスおよび感情行動の調節に関しても興味深い。ストレスは、内分泌、生化学および行動事象を含む反応の複雑なカスケードを引き起こす。これらの反応の多くは、コルチコトロピン放出因子（CRF）の放出によって起こる（Owen MJ and Nemeroff CB (1991), Physiology and pharmacology of corticotrophin releasing factor. Pharmacol Rev 43: 425-473）。脳CRF系の活性化に加えて、プロオピオメラノコルチンから酵素処理によって生じるメラノコルチン（MC）が、ストレスに対する重要な行動および生化学反応と、したがって不安およびうつのようなストレス性障害を媒介するという、いくつかの一連の証拠がある（Anxiolytic-Like and Antidepressant-Like Activities of MCL0129 (1-[(S)-2-(4-Fluorophenyl)-2-(4-isopropylpiperadin-1-yl)ethyl]-4- [4-(2-methoxynaphthalen-1-yl)butyl]piperazine), a Novel and Potent Nonpeptide Antagonist of the Melanocortin-4 Receptor; Shigeyuki Chaki et al, J. Pharm. Exp. Ther. (2003)304(2), 818-26）。
【００１４】
悪性腫瘍または感染症などの慢性疾患は、食欲低下および除脂肪体重減少の組み合わせによるカヘキシーを伴うことが多い。除脂肪体重の大幅な減少は炎症プロセスによって誘発されることが多く、通常はサイトカイン（例えば、TNF-α）の血漿レベル上昇を伴い、これは脳内のα-MSH産生を高める。α-MSHによる視床下部のMC4受容体活性化は、食欲を低下させ、エネルギー消費を高める。腫瘍を有するマウスでの実験による証拠から、カヘキシーは遺伝子MC4受容体ノックアウトまたはMC4受容体遮断により防止または逆転可能であることが示唆される。処理マウスにおける体重増加は、主に骨格筋で構成される大量の除脂肪体重によるものである（Marks D.L. et al. Role of the central melanocortin system in cachexia. Cancer Res. (2001) 61: 1432-1438）。
【００１５】
国際公開公報第0300984A1号では、肥満を治療するためのメラノコルチン受容体のモジュレータ(modulator)として置換ピペリジンが記述されている。置換4-フェニルピペリジンは、フェニルアラニンによりアシル化され、続いて、アミノ酸、カルボン酸または塩化スルホニルによりα-アミノ基がアシル化される。生物学的データは提供されていない。
【００１６】
国際公開公報第02059117A1号では、肥満、糖尿病ならびに男性および/または女性の性的不全の治療のためのメラノコルチン受容体作用薬としてピペラジン誘導体およびピペリジン誘導体が記述されている。標題化合物は、アミノ酸誘導体を用いてN末端をアシル化またはアルキル化した、フェニルピペラジニル-フェニルアラニンアミドおよびフェニルピペリジニル-フェニルアラニンアミドから構成される。この特許では生物学的データは示されていない。
【００１７】
国際公開公報第02070511A1号では、メラノコルチン受容体1および4のモジュレータとして、フェニルピペラジニル-フェニルアラニンアミド、フェニルピペリジニル-フェニルアラニンアミドおよびシクロヘキシル-フェニルアラニンアミドが記述されている。フェニルアラニンアミノ基は、ほとんどの場合、第2のアミノ酸でアシル化されている。塩基性側鎖を有するアミノ酸では、アミノ基はアシル化することができる。化合物についての生物学的データは示されていない。
【００１８】
引用した特許には、ピペリジンまたはピペラジンおよびフェニルアラニンがアミド結合の形成により結合されているという共通点がある。しかしながら、分子のピペリジンまたはピペラジン部分がC-C結合を介してフェニルアラニンに結合されている化合物は記述されていない。
【００１９】
以上で記述したような様々な疾患および障害の治療において解決されていない欠陥を鑑みて、本発明の目的は、血液脳関門を横切る改善された能力を有し、癌悪液質、筋萎縮、拒食症、不安、鬱、肥満、糖尿病、性的不全およびMC-4Rが関連する他の疾患を治療するためのメラノコルチン-4受容体モジュレータとして有用な新規置換シクロヘキシルおよびピペリジニル誘導体を提供することである。
【００２０】
MC-4Rモジュレータの製造方法およびそれを含む薬学的組成物もまた提供する。
【発明の開示】
【００２１】
発明の概要
本発明は構造式(I)の新規置換ピペリジルおよびシクロヘキシル誘導体に関する。
【００２２】
本発明は式(I)の化合物に関する：
式中、変数R1、R2、R3、R4、X、n、oおよびpは下記で定義する意味を有する。
【００２３】
構造式(I)のピペリジルおよびシクロヘキシル誘導体はメラノコルチン受容体モジュレータとして有効であり、特に選択的メラノコルチン-4受容体(MC-4R)モジュレータとして有効である。そのため、MC-4Rの活性化または不活性化が関与する障害の治療に有用である。作用薬は肥満、糖尿病および性的不全などの障害および疾患の治療に使用することでき、一方、拮抗薬は、癌悪液質、筋萎縮、拒食症、不安および鬱などの障害および疾患の治療に有用である。
【００２４】
本発明はまた、構造式(II)の中間化合物に関する：
式中、変数R1、R3、R4、X、n、oおよびpは下記で定義する意味を有する。
【００２５】
さらに、本発明はまた、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物に関する。
【００２６】
発明の詳細な説明
本発明は、メラノコルチン受容体モジュレータ、特に選択的MC-4R作用薬およびMC-4R拮抗薬として有用な新規置換ピペリジニルおよびシクロヘキシル誘導体に関する。
【００２７】
本発明の化合物は構造式(I)、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物により表される：
式中、R1は独立して
水素、
ヒドロキシ、
シアノ、
ニトロ、
ハロ、
アルキル、
アルコキシ、
ハロアルキル、
(D)-C(O)R15、
(D)-C(O)OR15、
(D)-C(O)SR15、
(D)-C(O)-ヘテロアリール、
(D)-C(O)-ヘテロシクリル、
(D)-C(O)N(R15)2、
(D)-N(R15)2、
(D)-NR15COR15、
(D)-NR15CON(R15)2、
(D)-NR15C(O)OR15、
(D)-NR15C(R15)=N(R15)、
(D)-NR15C(=NR15)N(R15)2、
(D)-NR15SO2R15、
(D)-NR15SO2N(R15)2、
(D)-NR15(D)-ヘテロシクリル、
(D)-NR15(D)-ヘテロアリール、
(D)-OR15、
OSO2R15、
(D)-[O]v(C3〜C7シクロアルキル)、
(D)-[O]v(D)アリール、
(D)-[O]v(D)ヘテロアリールまたは
(D)-[O]v(D)ヘテロシクリル(ここで、ヘテロシクリルは、v=1の場合、1つの窒素を含むヘテロシクリルを除く)、
(D)-SR15、
(D)-SOR15、
(D)-SO2R15または
(D)-SO2N(R15)2であり、
ここで、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは非置換であるか、または置換されており；
R2は
であり；
R3は独立して
(D)-アリールまたは
(D)-ヘテロアリールであり
ここで、アリールおよびヘテロアリールは非置換であるか、または置換されており；
R4は水素または結合であり；
各R5は独立して
水素、
ハロ、
アルキル、
ハロアルキル、
ヒドロキシ、
アルコキシ、
S-アルキル、
SO2-アルキル、
O-アルケニル、
S-アルケニル、
NR15C(O)R15、
NR15SO2R15、
N(R15)2、
(D)-シクロアルキル、
(D)-アリール(ここで、アリールはフェニルまたはナフチルである)、
(D)-ヘテロアリール、
(D)-ヘテロシクリル(ここで、ヘテロシクリルは、1つの窒素を含むヘテロシクリルを除く)であり、かつ
ここで、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルまたはシクロアルキルは非置換であるか、または置換されており、かつ2つの隣接するR5は4〜7員環を形成していてもよく；
各R6は独立して
水素、
アルキル、
C(O)-アルキル、
(D)-アリールまたは
シクロアルキルであり；
各R7は独立して
水素、
アルキル、
(D)-アリール、
(D)-ヘテロアリール、
(D)-N(R9)2、
(D)-NR9C(O)アルキル、
(D)-NR9SO2アルキル、
(D)-SO2N(R9)2、
(D)-(O)rアルキル、
(D)-(O)r(D)-NR9COR9、
(D)-(O)r(D)-NR9SO2R9、
(D)-(O)r-ヘテロシクリルまたは
(D)-(O)r(アルキル)-ヘテロシクリルであり；
各R8は独立して
水素、
アルキル、
(D)-アリール、
C(O)アルキル、
C(O)-アリール、
SO2-アルキルまたは
SO2-アリールであり；
R9およびR10はそれぞれ独立して
水素、
アルキルもしくは
シクロアルキルであるか、または
R9およびR10はそれらに結合している窒素と共に、O、SおよびNR6から選択される追加のヘテロ原子を含んでいてもよい5〜8員環を形成しており、
ここで、アルキルおよびシクロアルキルは非置換であるか、または置換されており；
R13は
水素または
アルキルであり；
各R15は独立して
水素、
アルキル、
ハロアルキル、
(D)-シクロアルキル、
(D)-アリール(式中、アリールはフェニルまたはナフチルである)、
(D)-ヘテロアリールまたは
(D)-ヘテロシクリルであり
ここで、ヘテロシクリルは、1つの窒素を含むヘテロシクリルを除き、かつアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルおよびシクロアルキルは非置換であるか、または置換されており；
Cyは
アリール、
5員ヘテロアリールもしくは6員ヘテロアリール、
5員ヘテロシクリルもしくは6員ヘテロシクリルまたは
5員カルボシクリルもしくは7員カルボシクリルであり；
Aは結合、O、S(O)u、NR8またはCH2であり；
Dは結合またはアルキレンであり；
XはNまたはCHであり；
YはOまたはNR9であり；
nは1〜4であり；
oは0〜2であり；
pは0〜2であり；
rは0または1であり；
sは0〜5であり；
uは0〜2であり；
vは0または1である。
【００２８】
好ましい態様では、変数は下記意味を有する。
【００２９】
R1は上記で定義した通りであり、ここで、ヘテロシクリルとしてはアゼチジン-2-オン-1-イル、ピロリジン-2-オン-1-イル、ピペリド-2-オン-1-イルおよびアゼパン-2-オン-1-イルが挙げられる。さらに、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは好ましくは、R14から独立して選択される1〜5個、好ましくは1〜3個、さらに好ましくは1または2個の置換基で置換されたアルキルまたは非置換のアルキルである。
【００３０】
好ましくは、R1は水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、(D)-N(R15)2、(D)-NR15COR15、(D)-NR15CON(R15)2、(D)-NR15C(O)OR15、(D)-NR15C(R15)=N(R15)、(D)-NR15C(=NR15)=N(R15)2、(D)-NR15SO2R15、(D)-NR15SO2N(R15)2または(D)-ヘテロシクリルであり、ここで、アルキルまたはアルコキシは、R14から選択される1〜5個、好ましくは1〜3個の置換基により置換されているか、または非置換である。より好ましくは、R1はシアノ、ニトロ、ハロ、アルキル、(D)-ヘテロシクリル、(D)-N(R15)2、(D)-NR15COR15、(D)-NR15CON(R15)2、(D)-NR15C(O)OR15または(D)-NR15SO2R15である。最も好ましくは、R1はハロ、(D)-ヘテロシクリル、(D)-NR15SO2R15、(D)-NR15CON(R15)2または(D)-NR15COR15、特に(D)-ヘテロシクリルである。ハロは好ましくはF、ClまたはBrである。R1は環の任意の位置上に存在することができ、好ましくは1位である。
【００３１】
R2は上記で定義されるような環の各々であり、好ましくは
であり、より好ましくは
である。
【００３２】
1つの態様では、R2は
である。
【００３３】
R3は上記で定義した通りであり、好ましくは、(CH2)-アリールまたは(CH2)-ヘテロアリール、より好ましくは(CH2)-アリール、最も好ましくは(CH2)-フェニルまたは(CH2)-ナフチルである。アリールまたはヘテロアリールが置換される場合、好ましくは1〜3個、より好ましくは1または2個、最も好ましくは1個の置換基により置換される。置換基は好ましくは、シアノ、ニトロ、ペルフルオロアルコキシ、ハロ、アルキル、(D)-シクロアルキル、アルコキシおよびハロアルキルからなる群より独立して選択され、より好ましくはペルフルオロアルコキシ、ハロ、アルキル、アルコキシまたはハロアルキルから選択され、最も好ましくはハロ、アルキル、アルコキシおよびハロアルキルから選択され、特にハロである。
【００３４】
最も好ましくは、R3は(CH2)-フェニルまたは(CH2)-ナフチルであり、両方、好ましくは(CH2)-フェニルは1〜3個、特に1個のハロ、例えばClにより置換されてもよい。置換は任意の位置、好ましくは4位とすることができる。
【００３５】
R4は上記で定義した通りである。1つの態様ではR4は結合である。
【００３６】
R5は上記で定義した通りであり、ここで、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルまたはシクロアルキルは好ましくは非置換であるか、またはハロ、オキソ、アルキル、N(R6)2、OR6、SR6およびCO2R6からなる群より選択される1〜3個の置換基により置換される。好ましくは、R5は水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、S-アルキル、SO2-アルキル、O-アルケニルまたはS-アルケニルであり、より好ましくは水素、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、S-アルキル、SO2-アルキルまたはアルキル、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピルであり、最も好ましくは、水素、ヒドロキシ、イソプロピル、アルコキシ、S-アルキルまたはSO2-アルキルである。
【００３７】
1つの態様では、1〜3個の置換基は、オキソ、アルキル、N(R6)2、OR6、SR6およびCO2R6からなる群より選択される。1つの態様では各R5は独立して、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、(D)-シクロアルキルまたは(D)-アリール(ここで、アリールはフェニルまたはナフチルである)、(D)-ヘテロアリールまたは(D)-ヘテロシクリル(ここで、ヘテロシクリルは、1つの窒素を含むヘテロシクリルを除く)であり、ここで、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルまたはシクロアルキルは非置換であるか、または置換されている。好ましくは、R5は水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシまたは(D)シクロアルキルであり、より好ましくは水素、ハロまたはアルキル、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピルであり、最も好ましくは水素、ヒドロキシである。
【００３８】
R6は上記で定義した通りであり、好ましくは水素またはアルキル、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、より好ましくは水素である。
【００３９】
R7は上記で定義した通りであり、好ましくは、水素、(D)-アリール、(D)-ヘテロアリール、(D)-N(R9)2、(D)-NR9C(O)アルキル、(D)-NR9SO2アルキルまたはアルキル、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、より好ましくは水素である。
【００４０】
R8は上記で定義した通りであり、好ましくは、水素またはアルキル、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、より好ましくは水素である
【００４１】
R9およびR10はそれぞれ独立して上記で定義した通りである。R9およびR10が環を形成する場合、環は好ましくはO、SおよびNR6から選択される追加のヘテロ原子を含む。R9およびR10はそれぞれ独立して好ましくは、水素、アルキルまたはシクロアルキルからなる群より選択されるか、またはR9およびR10は、それらに結合している窒素と共に、O、SおよびNR6から選択される追加のヘテロ原子を任意に含んでいてもよい5〜7員環を形成する。さらに、アルキルおよびシクロアルキルは好ましくは非置換であるか、またはR11およびオキソから独立して選択される1〜3個、好ましくは1または2個の基により置換される。
【００４２】
より好ましくは、R9およびR10はそれぞれ、水素またはアルキルからなる群より独立して選択されるか、またはR9およびR10は、それらに結合している窒素と共に、追加の酸素原子を任意に含んでいてもよい5〜6員環を形成する。
【００４３】
上記R11はアルキル、(D)-アリール、(D)-シクロアルキル、(D)-ヘテロアリール、ハロ、OR12、NHSO2R12、N(R12)2、C≡N、CO2R9、C(R12)(R12)N(R12)2、ニトロ、SO2N(R12)2、S(O)uR12、CF3またはOCF3であり；好ましくは、アルキル、OR12、(D)-アリール、(D)-シクロアルキル、(D)-ヘテロアリールおよびハロからなる群より選択される。
【００４４】
R12は独立して、水素、アルキル、(D)-アリールまたはシクロアルキルであり、好ましくは水素、(D)-アリールまたはアルキル、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、より好ましくは水素または(D)-アリールである。
【００４５】
R13は上記で定義した通りであり、好ましくは水素または下記で定義するようなC1〜C4アルキル、より好ましくは水素、メチルまたはエチル、最も好ましくは水素またはメチルである。
【００４６】
上記R14は独立して、水素、ハロ、オキソ、N(R6)2、アルキル、(D)-シクロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、ヒドロキシまたはヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは、1つの窒素を含むヘテロシクリルを除く）、アリール、(D)-OR15、(D)-C(O)OR15、(D)-OR15、(D)-OCOR15、(D)-OCO2R15、(D)-SR15、(D)-SOR15または(D)-SO2R15であり、ここで、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルまたはシクロアルキルは好ましくは、オキソ、アルキル、N(R15)2、OR15、SR15およびCO2R15からなる群より選択される1〜3個、好ましくは1または2個の置換基により置換されるか、または非置換である。好ましくは、R14は水素、ハロ、アルキル、(D)-シクロアルキル、アルコキシまたはフェニルであり、より好ましくは、R14は水素、ハロ、アルキル、アルコキシまたはフェニルである。
【００４７】
R15は上記で定義した通りであり、ここで、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルまたはシクロアルキルは好ましくは、オキソ、アルキル、N(R6)2、OR6、SR6およびCO2R6からなる群より選択される1〜3個、好ましくは1または2個の置換基により置換されるか、または非置換である。好ましくは、R15は水素、ハロアルキル、アルキル、(D)-シクロアルキル、アルコキシまたはフェニルであり、より好ましくはR15は水素、ハロアルキル、アルキル、アルコキシまたはフェニルである。
【００４８】
Cyは上記で定義した通りであり、好ましくはアリール、5員ヘテロアリールまたは6員ヘテロアリール、5員ヘテロシクリルまたは6員ヘテロシクリルおよび5〜7員カルボシクリルから選択される。より好ましくは、Cyはアリールおよびヘテロアリールである。1つの態様では、Cyはアリール、例えばフェニルまたはナフチルとしてもよい。
【００４９】
Aは上記で定義した通りであり、好ましくは結合またはCH2である。
Dは上記で定義した通りであり、好ましくは結合またはCH2、より好ましくは結合である。
Xは上記で定義した通りである。1つの態様では、XはCHである。
Yは上記で定義した通りであり、好ましくはOである。1つの態様では、YはNR9である。
【００５０】
アルキルは下記で定義する通りであり、好ましくはC1〜C4アルキルである。
nは1〜4、好ましくは0、1または2、より好ましくは1または2である。
oは0〜2、好ましくは0または1、より好ましくは0である。
pは0〜2、好ましくは0または1、より好ましくは0である。
rは0または1である。
sは0〜5、好ましくは0〜3、より好ましくは0〜2、最も好ましくは0または1である。
uは0〜2である。
vは0または1、好ましくは0である。
【００５１】
上記では、各変数に対するいずれの好ましい定義も、他の変数の好ましい定義と組み合わせることができる。
【００５２】
1つの態様では、下記組み合わせが考えられる：
各R1は独立して
シアノ、
ニトロ、
ハロ、
アルキル、
(D)-ヘテロシクリル、
(D)-N(R15)2、
(D)-NR15COR15、
(D)-NR15CON(R15)2、
(D)-NR15C(O)OR15または
(D)-NR15SO2R15であり；
R3は、ペルフルオロアルコキシ、ハロ、アルキル、アルコキシおよびハロアルキルからなる群より選択される1または2個の置換基により置換された、または非置換の(CH2)-フェニルまたは(CH2)-ナフチルであり；
各R5は独立して
水素、
ハロまたは
アルキルであり；
R6は水素であり；
R7は水素であり；
R9およびR10はそれぞれ独立して
水素もしくは
アルキルであるか、または、
R9およびR10はそれらに結合している窒素と共に、追加の酸素原子を任意に含んでいてもよい5〜6員環を形成しており；
各R13は独立して
水素、
メチルまたは
エチルであり；
R14は独立して
水素、
ハロ、
アルキル、
アルコキシまたは
フェニルであり；
R15は独立して
水素、
ハロ、
アルキル、
アルコキシまたは
フェニルであり；
Cyは
アリールまたは
ヘテロアリールであり；
Dは結合であり；
YはN-アルキルであり；
nは1または2であり；
sは0または1である。
【００５３】
別の態様では、下記組み合わせが考えられる：
R1は(D)-ヘテロシクリルであり；
R2は
であり；
R13は1または2個のハロ原子により置換された、または非置換の(CH2)-フェニルまたは(CH2)-ナフチルであり；
各R5は独立して
水素、
ハロまたは
アルキルであり；
R6は水素であり；
R7は水素であり；
R9およびR10はそれぞれ独立して
水素もしくは
アルキルであるか、または、
R9およびR10はそれらに結合している窒素と共に、追加の酸素原子を任意に含んでいてもよい5〜6員環を形成しており；
Cyはベンゼンであり；
Dは結合であり；
YはNR9であり；
nは1または2であり；
sは0または1である。
【００５４】
前記および下記において、用いる用語は下記に記載の意味を有する。
【００５５】
アリールは6から20炭素原子の芳香族単環式または多環式部分で、好ましくはフェニル、ビフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インデニルまたはフェナントレニル、より好ましくはフェニルまたはナフチルから選択される。
【００５６】
ヘテロアリールは、少なくとも一つの複素環を有する、6から20炭素原子の芳香族部分で、好ましくはチエニル、ベンゾチエニル、ナフトチエニル、フラニル、ベンゾフラニル、クロメニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、シンノリニルまたはキナゾリニル、より好ましくはチエニル、フラニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニルまたはインドリルから選択される。
【００５７】
ヘテロシクリルは、O、Nおよび/またはSから選択される少なくとも一つのヘテロ原子と、1から6個の炭素原子とを含む、飽和、不飽和または芳香環で、好ましくはアゼチジン-2-オン-1-イル、ピロリジン-2-オン-1-イル、ピペリド-2-オン-1-イル、アゼパン-2-オン-1-イル、チエニル、フリル、ピペリジニル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、イソチアゾリルまたはイソキサジル、より好ましくはピリジル、ピペリジニル、トリアゾリル、イミダゾリルおよびピラジニルから選択される。
【００５８】
カルボシクリルは、3から20炭素原子の単環式または多環式の環構造で、飽和、不飽和または芳香族であってもよい。
【００５９】
アルキルは、好ましくはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルまたはヘプチルなどの1から8個の炭素原子、より好ましくは1から4個の炭素原子を有する、直鎖または分枝アルキルである。
【００６０】
シクロアルキルは、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルなどの3から8個の炭素原子、より好ましくは3から6個の炭素原子を有する、アルキル環である。
【００６１】
アルケニルは、好ましくはビニル、アリル、メタリル、ブテン-2-イル、ブテン-3-イル、ペンテン-2-イル、ペンテン-3-イル、ペンテン-4-イル、3-メチル-ブタ-3-エニル、2-メチル-ブタ-3-エニル、1-メチル-ブタ-3-エニル、ヘキセニルまたはヘプテニルなどの2から8個の炭素原子、より好ましくは2から4個の原子を有する、直鎖または分子アルケニルである。
【００６２】
アルコキシは、アルキルが前述の定義のとおりであるO-アルキルで、好ましくは1から4個の炭素原子、より好ましくは1または3個の炭素原子を有する。
【００６３】
ハロまたはハロゲンは、好ましくはF、Cl、BrおよびI、好ましくはF、ClおよびBrから選択されるハロゲン原子である。
【００６４】
ハロアルキルは、好ましくは1から4個の炭素原子、より好ましくは1または2個の炭素原子を有する、前述の定義のとおりのアルキル部分で、少なくとも一つ、好ましくは1から3個の水素原子がハロゲン原子で置換されている。好ましい例は-CF3-CH2CF3および-CF2CF3である。
【００６５】
ここで、アルキレン部分は直鎖または分枝鎖基としてもよい。アルキレン部分は好ましくは1〜6の炭素原子を有する。その例としては、メチレン、エチレン、n-プロピレン、n-ブチレン、n-ペンチレン、n-ヘキシレン、イソ-プロピレン、sec-ブチレン、tert-ブチレン、1,1-ジメチルプロピレン、1,2-ジメチルプロピレン、2,2-ジメチルプロピレン、1,1-ジメチルブチレン、1,2-ジメチルブチレン、1,3-ジメチルブチレン、2,2-ジメチルブチレン、2,3-ジメチルブチレン、3,3-ジメチルブチレン、1-エチルブチレン、2-エチルブチレン、3-エチルブチレン、1-n-プロピルプロピレン、2-n-プロピルプロピレン、1-イソプロピルプロピレン、2-イソプロピルプロピレン、1-メチルペンチレン、2-メチルペンチレン、3-メチルペンチレンおよび4-メチルペンチレンが挙げられる。より好ましくは、アルキレン部分は1〜3の炭素原子を有し、例えば、メチレン、エチレン、n-プロピレンおよびイソ-プロピレンである。最も好ましくはメチレンである。
【００６６】
構造式（I）の化合物は、メラノコルチン受容体調節物質として有効で、特にMC-4Rの選択的調節物質として有効である。したがって、これらは癌カヘキシー、筋萎縮、食欲不振、不安、うつ、肥満、糖尿病、性機能不全、およびMC-4Rが関与する他の疾患などの、MC-4Rの活性化および不活化に反応性の障害の治療および/または予防のために有用である。
【００６７】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
構造式（I）の化合物は、一つまたは複数の不斉中心を含み、ラセミ体およびラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして出現しうる。本発明は、構造式（I）の化合物のそのような異性体すべてを含むことが意図される。
【００６８】
本明細書に記載の化合物のいくつかは、ケト-エノール互変異性体などの互変異性体として存在してもよい。個々の互変異性体、ならびにその混合物は、構造式（I）の化合物の範囲内に含まれる。
【００６９】
構造式（I）の化合物は、例えば、適当な溶媒、例えば、メタノールもしくは酢酸エチルまたはその混合物からの分別結晶により、あるいは光学活性固定相を用いたキラルクロマトグラフィを介して、個々のジアステレオ異性体に分離してもよい。絶対立体配置は、結晶生成物または必要があれば既知の絶対配置の不斉中心を含む試薬で誘導体化した結晶中間体のX線結晶学によって調べることができる。
【００７０】
または、構造式（I）の化合物の任意の立体異性体を、光学的に純粋な出発物質または既知の絶対配置の試薬を用いた立体特異的合成によって得ることができる。
【００７１】
塩
「薬学的に許容される塩」なる用語は、無機または有機塩基および無機または有機酸を含む、薬学的に許容される非毒性の塩基または酸から調製される塩を意味する。無機塩基由来の塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（III）、鉄（II）、リチウム、マグネシウム、マンガン（III）の塩、マンガン（II）、カリウム、ナトリウム、亜鉛のものなどが含まれる。特に好ましいものは、アンモニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。薬学的に許容される有機非毒性塩基由来の塩には、一級、二級および三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、ならびにアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩基性イオン交換樹脂の塩が含まれる。
【００７２】
本発明の化合物が塩基性である場合、無機および有機酸を含む薬学的に許容される非毒性酸から塩を調製することができる。そのような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、マロン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、pトルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などが含まれる。特に好ましいものは、クエン酸、フマル酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸である。
【００７３】
本明細書において用いられる場合、式（I）の化合物への言及は、薬学的に許容される塩も含むことを意味することが理解されると思われる。
【００７４】
用途
式（I）の化合物はメラノコルチン受容体調節物質であり、したがって、MC-1 R、MC-2R、MC-3R、MC-4RまたはMC-5Rを含むが、それに限定されるわけではない、一つまたは複数のメラノコルチン受容体の活性化または不活化に反応性の疾患、障害または状態の治療、管理または予防において有用である。そのような疾患、障害または状態には、癌カヘキシー、筋萎縮、食欲不振、不安、うつ、肥満（食欲を低下させる、代謝速度を高める、脂肪摂取を減少させる、または、炭水化物欲求を低下させることにより）、糖尿病（糖耐性を高める、インスリン抵抗性を低下させることにより）、高血圧、高脂血症、骨関節症、癌、胆嚢疾患、睡眠無呼吸、うつ、不安、強迫行為、性機能不全、神経鞘、不眠/睡眠障害、物質乱用、疼痛、男性および女性性機能障害（インポテンス、性無欲症および勃起機能不全を含む）発熱、炎症、免疫調節、慢性関節リウマチ、皮膚黒化、ざ瘡および他の皮膚障害、神経保護ならびにアルツハイマー病の治療を含む認知および記憶強化が含まれるが、それに限定されるわけではない。
【００７５】
式（I）に含まれるいくつかの化合物は、MC-1R、MC-2R、MC-3RおよびMC-5Rに比べてメラノコルチン-4受容体に高選択的親和性を示し、これにより化合物は癌カヘキシー、筋萎縮、食欲不振、不安、うつ、肥満、ならびに勃起機能不全を含む男性および/または女性性機能不全の予防および治療において特に有用となる。「男性性機能不全」には、インポテンス、性無欲症および勃起機能不全が含まれる。「女性性機能不全」は、欲求、性的覚醒、性受容性およびオルガスムにおける機能不全を含む、複数の要素が原因と見ることができる。
【００７６】
投与および用量範囲
任意の適当な投与経路を、哺乳動物、特にヒトに本発明の化合物の有効な用量を提供するために用いることができる。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼、肺、鼻などを用いてもよい。剤形には、錠剤、トローチ、分散剤、懸濁剤、液剤、カプセル剤、クリーム、軟膏、エアロゾルなどが含まれる。好ましくは、式（I）の化合物は経口または局所投与する。
【００７７】
用いる活性成分の有効用量は、用いる特定の化合物、投与様式、治療中の状態、および治療中の状態の重症度に応じて変動しうる。そのような用量は、当業者であれば容易に確認することができる。
【００７８】
癌カヘキシー、筋萎縮または食欲不振を治療する場合、一般には本発明の化合物を体重1キログラムあたり約0.001ミリグラムから約100ミリグラムの1日用量で、好ましくは1回用量もしくは1日に2から6回の分割用量で、または徐放剤形で投与すると、満足のいく結果が得られる。70kgの成人の場合、合計1日用量は一般には約0.07ミリグラムから約3500ミリグラムとなる。この投与法は最適な治療反応を提供するために調節してもよい。
【００７９】
肥満を、糖尿病および/もしくは高血糖症と共に、または単独で治療する場合、一般には本発明の化合物を体重1キログラムあたり約0.001ミリグラムから約100ミリグラムの1日用量で、好ましくは1回用量もしくは1日に2から6回の分割用量で、または徐放剤形で投与すると、満足のいく結果が得られる。70kgの成人の場合、合計1日用量は一般には約0.07ミリグラムから約3500ミリグラムとなる。この投与法は最適な治療反応を提供するために調節してもよい。
【００８０】
糖尿病および/または高血糖症ならびに式（I）の化合物が有用である他の疾患または障害を治療する場合、一般には本発明の化合物を動物体重1キログラムあたり約0.001ミリグラムから約100ミリグラムの1日用量で、好ましくは1回用量もしくは1日に2から6回の分割用量で、または徐放剤形で投与すると、満足のいく結果が得られる。70kgの成人の場合、合計1日用量は一般には約0.07ミリグラムから約3500ミリグラムとなる。この投与法は最適な治療反応を提供するために調節してもよい。
【００８１】
性機能不全の治療のために、本発明の化合物を体重1キログラムあたり0.001ミリグラムから約100ミリグラムの用量範囲、好ましくは1回の経口用量、または鼻噴霧として投与する。
【００８２】
製剤
式（I）の化合物は、好ましくは投与前に剤形に製剤する。したがって、本発明は、式（I）の化合物および適当な薬学的担体を含む薬学的組成物も含む。
【００８３】
本発明の薬学的組成物は、周知の容易に入手可能な成分を用いて、公知の方法により調製する。本発明の製剤の製造において、活性成分（式（I）の化合物）を通常は、カプセル、サシェ、紙または他の容器であってもよい担体と混合するか、または担体により希釈するか、または担体内に封入する。担体が希釈剤として役立つ場合、担体は活性成分のための媒体、賦形剤または媒質としてはたらく固体、半固体、または液体材料であってもよい。したがって、組成物は錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ、エアロゾル（固体として、または液体媒質中）、ゼラチン軟および硬カプセル剤、坐剤、無菌注射用液剤、および無菌包装散剤の形でありうる。
【００８４】
適当な担体、賦形剤および希釈剤のいくつかの例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水シロップ（water syrup）、メチルセルロース、メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウムならびに鉱油が含まれる。製剤はさらに滑沢剤、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、保存剤、甘味料または着香料も含むことができる。本発明の組成物は、患者への投与後に、活性成分の急速、持続または遅延放出を提供するように製剤してもよい。
【００８５】
本発明の化合物の調製
式（I）の本化合物の調製について記載する際、「A部分」、「B部分」、および「C部分」なる用語を以下で用いる。この部分の概念を以下に例示する：
【００８６】
本発明の化合物の調製は、逐次または集中的合成経路を介して実施することができる。当業者は、一般に、式（I）の化合物の「B部分」および「C部分」はアミド結合を介して連結されていることを理解すると思われる。したがって、当業者は標準的ペプチド結合反応条件を介して2つの部分を連結するための多くの経路および方法を容易に構想することができる。
【００８７】
「標準的ペプチド結合反応条件」なる句は、カルボン酸をアミンと、DCMなどの不活性溶媒中、HOBtなどの触媒存在下、EDC、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートなどの酸活性化試薬を用いて結合させることを意味する。所望の反応を促進し、望ましくない反応を最小限に抑えるための、アミンおよびカルボン酸の保護基の使用は、詳しく記録されている。保護基が存在する場合のその除去に必要な条件は、Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY 1991に見いだすことができる。
【００８８】
合成中、Z、BocまたはFmocのような保護基が大々的に用いられ、それらの除去条件は当業者には周知である。例えば、Z基の除去は、エタノールなどのプロトン性溶媒中、活性炭担持パラジウムなどの貴金属またはその酸化物存在下、水素による接触水素添加により達成することができる。他の反応の可能性がある官能基の存在により接触水素添加が禁忌である場合、Zの除去は酢酸中、臭化水素溶液での処理、またはTFAおよび硫化ジメチルの混合物での処理により達成することもできる。Boc保護基の除去は、塩化メチレン、メタノールまたは酢酸エチルなどの溶媒中、TFAまたはHClまたは塩化水素ガスなどの強酸で実施する。
【００８９】
式（I）の化合物がジアステレオマー混合物として存在する場合、これをメタノール、酢酸エチル、またはその混合物などの適当な溶媒からの分別結晶により、ジアステレオマーの鏡像異性体対に分離することができる。このようにして得た鏡像異性体対は、分割剤として光学活性な酸を用いた通常の手段により個々の立体異性体に分離することができる。または、式（I）の化合物の任意の鏡像異性体を、光学的に純粋な出発物質または既知の絶対配置の試薬を用いた立体特異的合成によって得ることができる。
【００９０】
本発明の式（I）の化合物は、適当な材料を用いて、下記のスキームおよび実施例の方法に従って調製することができ、下記の具体的実施例によってさらに例示する。さらに、本明細書に記載の方法を、当技術分野の通常の技術と共に用いて、本明細書において請求される本発明のその他の化合物を容易に調製することができる。しかし、実施例に例示する化合物は、本発明と考えられる種類だけを形成すると解釈されるべきではない。実施例は、本発明の化合物の調製についての詳細をさらに例示する。当業者であれば、下記の調製法の条件および工程の公知の変形を用いてこれらの化合物を調製しうることを容易に理解すると思われる。本発明の化合物は一般に、前述のものなどのそれらの薬学的に許容される塩の形で単離する。単離した塩に対応するアミン遊離塩基は、水性炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなどの適当な塩基による中和、および遊離したアミン遊離塩基の有機溶媒中への抽出と、その後の蒸発によって生成することができる。この様式で単離したアミン遊離塩基は、有機溶媒に溶解した後、適当な酸を加えて蒸発、沈殿または結晶化させることにより、別の薬学的に許容される塩にさらに変換することもできる。温度はすべて摂氏度である。質量スペクトル（MS）は電子スプレーイオン質量分析法により測定した。
【００９１】
下記のスキーム、調製および実施例において、様々な試薬記号および略語は以下の意味を有する：
BINAP 2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル
Boc t-ブトキシカルボニル
Bu ブチル
DCM ジクロロメタン
DIEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4-ジメチルアミノピリジン
DME ジメトキシエタン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
EDC 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩
Et エチル
EtOAc 酢酸エチル
Fmoc 9-フルオレニルメチル-カーバメート
HOAc 酢酸
HOAt 1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
HOBt 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
h 時間
KHDMS カリウムビス(トリメチルシリル)アミド
NBS N-ブロモスクシンイミド
NMM N-メチルモルホリン
Me メチル
Ms メタンスルホニル
Pd2(dba)3 トリス(ジベンジリデンアセトン)2パラジウム(0)
Phe フェニルアラニン
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
Tic 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸
TLC 薄相クロマトグラフィ
TMOF オルトギ酸トリメチル
Z ベンジルオキシカルボニル
【００９２】
3つの部分のカップリング
反応スキーム1：オレフィン架橋メタセシス
本発明の化合物の「A部分」および「B部分」を、オレフィン架橋メタセシス反応を用いて結合させる(Org. Lett. 1999、1、11、1751-1753)。
【００９３】
一般に、「A部分」および「B部分」の末端オレフィン誘導体を、メタセシス触媒を用いて、DCMなどの適した溶媒中、適した温度で反応させると、対応する保護A=Bアルケンが得られる。適した触媒としてはGrubbs第二世代触媒(トリシクロヘキシルホスフィン[1,3-ビス(2,4,6-トリメチルフェニル)-4,5-ジヒドロイミダゾール-2-イリデン][ベンジリジン]ルテニウム(IV)ジクロリド(Org.Lett.1999、1、6、953-956)およびHoveyda-Grubbs第二世代触媒([1,3-ビス(2,4,6-トリメチルフェニル)-4,5-ジヒドロイミダゾール-2-イリデン][o-イソプロポキシフェニルメチレン]ルテニウム(IV)ジクロリド、J.Am.Chem.Soc.1999、121、4、791-799)。
【００９４】
反応スキーム2：ペプチドカップリング
H-BAをBoc-C-OHと結合させるために、EDC/HOAt、EDC/HOBtまたはDCC/HOBtを使用することができる。
【００９５】
一般に、Boc-保護アミン(Boc-BA)の開始材料は、TFA/CH2Cl2、HCl/EtOAc、HCl/ジオキサンまたはHClを含むMEOH/Et2Oの存在下、ジメチルスルフィド(DMS)などのカチオン捕捉剤を用いて、または用いずに脱保護することができ、その後、カップリング手順に供する。カップリング手順に供する前に遊離塩基化してもよく、またはいくつかの場合では、塩として使用してもよい。
【００９６】
適した溶媒、例えば、CH2Cl2、DMF、THFまたは上記溶媒の混合物をカップリング手順に使用することができる。適した塩基としてはTEA、DIEA、NMM、コリジンまたは2,6-ルチジンが挙げられる。EDC/HOBtを使用する場合、塩基は必要とされないことがある。
【００９７】
一般に、反応が完了した後、反応混合物を適当な有機溶媒、例えば、EtOAc、CH2Cl2またはEt2Oで希釈することができ、その後、水溶液、例えば水、HCl、NaHSO4、重炭酸塩、NaH2SO4、リン酸緩衝液(pH7)、塩類溶液またはそれらの任意の組み合わせで洗浄する。反応混合物を濃縮させ、その後、適当な有機溶媒と水溶液との間で分配させることができる。反応混合物を濃縮させ、水溶液処理(aqueous workup)無しでクロマトグラフィに供することができる。
【００９８】
Boc、Z、FmocおよびCF3COなどの保護基は、H2/Pd-C、TFA/DCM、HCl/EtOAc、HCl/ジオキサン、HClを含むMeOH/Et2O、NH3/MeOHまたはTBAFの存在下、チオアニソール、エタンチオールおよびジメチルスルフィド(DMS)などのカチオン捕捉剤を用いて、または用いずに脱保護することができる。脱保護したアミンを得られた塩として使用することができ、またはDCMに溶解することにより遊離塩基化し、重炭酸塩水溶液またはNaOH水溶液で洗浄する。脱保護したアミンはまた、イオン交換クロマトグラフィーにより遊離塩基化することができる。
【００９９】
反応スキーム3：水素化
Pd/Cなどの触媒およびメタノールのような適当な溶媒を用い、適当な水素圧、可能な温度で、アルケンA=B-C-Hを水素化することができる。
【０１００】
一般に、本発明の「A部分」、「B部分」および「C部分」は市販の開始材料から、周知の化学変換反応を介して調製してもよい。
【０１０１】
「A部分」の調製のための反応スキーム
式(I)の「A部分」の調製を下記反応スキームに示す。
【０１０２】
反応スキーム4：トルエンの臭素化、ラクタムによる置換、続いてブーフヴァルト(Buchwald)
反応スキーム4に示されるように、式(I)の「A部分」は以下のように調製することができる。様々なメチルベンゼン1をNBSと、Bz2O2などのラジカル開始剤の存在下で反応させ、続いて、リン酸ジエチルとDIEAなどの塩基の存在下で反応させると、臭化ベンジル2が得られ、その後、これを使用して、3のようなラクタムを適当な塩基、例えばKF/アルミナの存在下、アルキル化することができる。その後、置換ブロモベンゼンをブーフヴァルト条件下におく。ブロモベンゼン4を、トリ(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(Pd2(dba)3)、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(BINAP)およびナトリウム-tert-ブトキシド(NaOtBu)または炭酸セシウム(Cs2CO3)の存在下、トルエンなどの有機溶媒中、適した温度で、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン5と結合させる。
【０１０３】
反応スキーム5：ω-(2-ブロモフェニル)カルボン酸の還元、ラクタムによる置換、続いてブーフヴァルト
反応スキーム5に示されるように、適当な試薬、例えば、BH3-THFを使用し、カルボン酸7を対応するアルコール8に還元することができ、続いて、CBr4およびPPh3などの試薬により対応する臭化アルキル9に変換させる。その後、臭化アルキルを使用して、KF/アルミナなどの適当な塩基の存在下、3のようなラクタムをアルキル化することができる。その後、置換ブロモベンゼンをブーフヴァルト条件下におくと、化合物11が得られる。
【０１０４】
反応スキーム6：鈴木(Suzuki)カップリング
Br-Rは化合物4または10である
反応スキーム6に示されるように、8-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デク-7-エン12(analog Tetrahedron Lett. 2000、41、3705-3708)は、4または10などのハロ芳香族と、K2CO3などの塩基およびジクロロ(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン)パラジウム(II)DCM付加物の存在下、DMFなどの有機溶媒中、適した温度で反応させることができる。保護シクロヘキサノン13はPd/Cなどの触媒の存在下水素化することができ、保護シクロヘキサノン14が得られる。
【０１０５】
反応スキーム7：ケトンの脱保護および末端オレフィンへの変換
X-R=N-置換-アリール：化合物6および11
X-R=CH-置換-アリール：化合物14
反応スキーム7に示されるように、保護ケトン6、11および14は、HClまたはHClO4などの酸を用い、THFまたはDCMなどの適当な溶媒中、適した温度で、酸に触媒される開裂により脱保護することができる。ケトン15の末端オレフィン16への変換は、Tebbe試薬を用い、THFおよびトルエンなどの適当な溶媒中、適した反応温度で達成することができる(Org.Synth.Coll.Vol.8、512)。
【０１０６】
「B部分」の調製のための反応スキーム
反応スキーム8：Weinrebアミドの調製、その還元、および末端オレフィンへの変換
反応スキーム8に示されるように、アミノ酸17は、EDC/NMMなどの標準ペプチドカップリング条件を用い、DCMなどの適当な溶媒中で、対応するWeinrebアミドに変換することができる(analog Synth. Commun. 1982、676)。Weinrebアミド18のアルデヒド19への還元は、LAHのような試薬を用い、ジエチルエーテルなどの適当な溶媒中で実施することができる(Chrality 2000、12、2)。アルデヒド19の末端オレフィン20への変換は、Wittig反応により達成することができる：メチルトリフェニルホスホニウムブロミドを、KHDMSなどの塩基の存在下、THFなどの適当な溶媒中、適した温度で、アミノアルデヒドと反応させると、対応する末端アルケンが得られる(J.Org.Chem.2003、68、6、2432-2436)。
【０１０７】
「C部分」の調製のための反応スキーム
反応スキーム9：クロメンカルボン酸
反応スキーム9に示すとおり、3-ブロモ-4-オキソクロメン-2-カルボン酸エチル21（J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1986、1643-1649）を、MeCNなどの適当な溶媒中、K2CO3などの塩基と共に、またはなしで、アミンと反応させて22を生成することができ、これを続いてHBr/HOAcなどの試薬で処理してカルボン酸23を生成する。R8が水素である場合、遊離アミンを適当な溶媒中、TEAおよびDMAP存在下、Boc2Oなどの試薬で保護することができる。
【０１０８】
反応スキーム10：4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-2-カルボン酸
反応スキーム10に示すとおり、4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-2-カルボン酸エチル25（Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 1487-1490）を、HBr/HOAcなどの適当な反応物により対応する酸26に変換することができる。
【０１０９】
反応スキーム11：クロモン-2-カルボン酸（方法1）
反応スキーム11に示すとおり、置換フェノール27をジエチルエーテル中、トリエチルアミンと、続いてアセチレンジカルボン酸ジメチルと反応させて、化合物28を得ることができる（Aust. J. Chem. 1995, 48, 677-686）。この化合物の水酸化ナトリウム水溶液でのけん化により酸29を得、これを続いて塩化アセチル中、濃硫酸を用いて環化し、クロモン-2-カルボン酸30とする。
【０１１０】
反応スキーム12：クロモン-2-カルボン酸（方法2）
反応スキーム12に示すとおり、2'-ヒドロキシアセトフェノン31をメタノールまたはベンゼンなどの適当な溶媒中、ナトリウムメトキシドなどの塩基存在下、シュウ酸ジエチル32と反応させ、続いて塩酸などの酸で処理することにより、クロモン-2-カルボン酸エステル33を得ることができる（J. Indian Chem. Soc. 1986, 63, 600-602）。エステルを、炭酸水素ナトリウム水溶液などの塩基性条件またはポリリン酸などの酸性条件を適当な温度で用いて切断し、対応する酸34とすることができる。
【０１１１】
反応スキーム13：メトキシクロモン-2-カルボン酸の脱メチル
反応スキーム13に示すとおり、メトキシ-置換クロモン-2-カルボン酸35を氷酢酸などの適当な溶媒中、ヨウ化水素酸などの試薬で脱メチルして、対応するヒドロキシ-置換クロモン-2-カルボン酸36を得ることができる。
【０１１２】
5,7-ジヒドロキシクロモン-2-カルボン酸は、文献に記載のとおりに調製することができる（OPPI Briefs 1991, 23, 390-392）。
【０１１３】
以下に本発明の詳細な実施例を記載する：
【０１１４】
下記実施例は、本発明を説明するために提供したものであり、いかなる意味においても本発明の特許請求の範囲を制限するものではない。
【０１１５】
実施例1：
DCM(1ml)に溶解したBoc-保護中間体1h)(30mg)に、TFA(0.2ml)を添加し、反応物を0℃で6時間、撹拌した。反応混合物を濃縮し、乾燥させた。残渣をDCMに溶解し、ジエチルエーテルで処理した。沈澱を濾過し、標題化合物が固体として得た。
白色固体
Rf=0.06(EtOAc)；Mp.227-228℃
【０１１６】
所要の中間体は下記のように合成することができる：
中間体1a)：
DME(20ml)に溶解した2-ブロモベンジルブロミド(3.05g)および2-ピロリジノン(0.85g)の溶液に、KF-アルミナ(0.45g)を添加し、混合物を48時間、室温で撹拌した。無機物を濾過し、溶媒を除去し、所望の化合物を得た。
【０１１７】
中間体1b)：
DMF(40ml)に溶解した中間体1a)(1246mg)に、8-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デク-7-エン(1566mg)、ジクロロ(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)DCM付加物(216mg)およびK2CO3(2004mg)を添加した。反応物を約90℃まで一晩中加熱した。混合物を冷却し、DCMで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し乾燥させ、得られた残渣をEtOAc(100ml)に溶解した。有機物を水、塩類溶液で洗浄し、濃縮し乾燥させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０１１８】
中間体1c)：
EtOH(20ml)に溶解した中間体1b)(453mg)に、10% Pd/Cを含むEtOH(20ml)のスラリーを添加した。混合物をH2(1atm)下、約2時間急激に撹拌した。反応混合物を、セライトのパッド上で濾過し、EtOAc(100ml)で洗浄した。濾液を濃縮し乾燥させ、最終化合物を得た。
【０１１９】
中間体1d)：
1c)からの保護ケトン(407mg)に、DCM(4ml)および濃HClO4(0.4ml)を添加し、混合物を45℃で4時間、撹拌した。混合物をDCMで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水および塩類溶液で洗浄した。水層をDCMで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た。
【０１２０】
中間体1e)：
1d)からのケトン(3.880g)を無水THF(25ml)に溶解し、氷/エタノール中、アルゴン下で、-15℃まで冷却した。これに、Tebbe試薬の溶液(0.5Mのトルエン溶液、25ml)を10分間にわたり滴下した。撹拌を氷/エタノール中でさらに30分間続けた。100mlのジエチルエーテルを添加し、反応物を徐々に、および注意深く、温度を0℃未満に維持しながら飽和重炭酸ナトリウム溶液(50ml)を添加することによりクエンチした。メタノールを添加し(40ml)、懸濁液を室温で60分間撹拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、残渣をEtOAcで完全にすすいだ。水層を分離し、酢酸エチル(2×50ml)で抽出し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、真空で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を固体として得た。
【０１２１】
中間体1f)：
無水DCM(15ml)に溶解した中間体1e)(800mg)、および(S)-2-(Boc-アミノ)-1-(4-クロロフェニル)ブト-3-エン(1690mg)の溶液に、Hoveyda-Grubbs第二世代触媒(280mg)を添加した。得られた暗緑色溶液を、その後、アルゴン雰囲気下48時間、加熱して還流させた。追加量の触媒を添加し(280mg)、アルゴン下での加熱をさらに48時間続けた。暗緑褐色の反応混合物をその後、フラッシュクロマトグラフィーにより直接精製した。
【０１２２】
中間体1g)：
DCM(5ml)に溶解した1f)からのBoc-保護アミン(143mg)にTFA(1ml)を添加し、0℃で90分間撹拌した。反応混合物をDCM(10ml)で希釈し、10%炭酸ナトリウム水溶液(20ml)中に注ぎ入れることにより注意深く塩基性化した。有機層を分離し、水層をさらに3度DCMで抽出した。有機物を合わせ、水および塩類溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、白色固体を得た。
【０１２３】
中間体1h)：
DCM(2ml)に溶解した(R)-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸(24mg)に、中間体1g)(37mg)、N-メチルモルホリン(14μl)およびHOBt(14mg)を添加し、20分間撹拌した。EDC(23mg)を添加し、1時間撹拌し続けた。追加量のN-メチルモルホリン(8μl)を添加し、一晩中撹拌した。反応混合物を水(5ml)中に注ぎ入れ、有機相を分離した。水相を2度DCMで抽出した。有機相を合わせ、0.1N HClおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して生成物を得、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１２４】
下記実施例は同様に調製することができる：
【０１２５】
実施例9：
DCM(1ml)に溶解したBoc-保護中間体9f)(27mg)にTFA(0.2ml)を添加し、混合物を0℃で6時間撹拌した。反応混合物を濃縮し乾燥させた。残渣をDCMに溶解し、ジエチルエーテルで処理した。沈澱を濾過し、標題化合物を固体として得た。
【０１２６】
所要の中間体は下記のように合成することができる：
中間体9a)：
1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン(688mg)、中間体1a)(1004mg)、Pd2(dba)3(235mg)、BINAP(442mg)および炭酸セシウム(3g)を共にトルエン(20ml)中で混合した。混合物を脱ガスし、100℃まで3日間加熱した。混合物をエーテル(100ml)で希釈し、セライト上で濾過した。濾液を濃縮し、その後、シリカゲルクロマトグラフィーに供し、標題化合物を得た。
【０１２７】
中間体9b)：
9a)からの保護ケトン(407mg)に、DCM(4ml)および濃HClO4(2ml)を添加し、混合物を45℃で4日間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水および塩類溶液で洗浄した。水層をDCMで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た。
【０１２８】
中間体9c)：
9b)からのケトン(390mg)を無水THF(5ml)に溶解し、氷/エタノール中、アルゴン下で、-15℃まで冷却した。これに、Tebbe試薬の溶液(トルエン中0.5M、2.5ml)を10分間にわたり滴下した。撹拌を氷/エタノール中でさらに30分間続けた。10mlのジエチルエーテルを添加し、反応物を徐々に、および注意深く、温度を0℃未満に維持しながら飽和重炭酸塩溶液(5ml)を添加することによりクエンチした。メタノールを添加し(4ml)、懸濁液を室温で60分間撹拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、残渣をEtOAcで完全にすすいだ。水層を分離し、酢酸エチル(2×15ml)で抽出し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、真空で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を固体として得た。
【０１２９】
中間体9d)：
無水DCM(3ml)に溶解した中間体9c)(79mg)、および(S)-2-(Boc-アミノ)-1-(4-クロロフェニル)ブト-3-エン(170mg)の溶液に、Hoveyda-Grubbs第二世代触媒(26mg)を添加した。得られた暗緑色溶液を、その後、アルゴン雰囲気下で48時間、加熱して還流させた。追加量の触媒を添加し(26mg)、アルゴン下で、加熱をさらに48時間続けた。暗緑褐色の反応混合物をその後、フラッシュクロマトグラフィーにより直接精製した。
【０１３０】
中間体9e)：
DCM(5ml)に溶解した9d)からのBoc-保護アミン(154mg)にTFA(1ml)を添加し、0℃で90分間撹拌した。反応混合物をDCM(10ml)で希釈し、10%炭酸ナトリウム水溶液(20ml)中に注ぎ入れることにより注意深く塩基性化した。有機層を分離し、水層をさらに3度DCMで抽出した。有機物を合わせ、水および塩類溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、白色固体を得た。
【０１３１】
中間体9f)：
DCM(2ml)に溶解した(R)-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸(24mg)に、中間体9d)(37mg)、N-メチルモルホリン(14μl)およびHOBt(14mg)を添加し、20分間撹拌した。EDC(23mg)を添加し、1時間撹拌し続けた。追加量のN-メチルモルホリン(8μl)を添加し、一晩中撹拌した。反応混合物を水(5ml)中に注ぎ入れ、有機相を分離した。水相を2度DCMで抽出した。有機相を合わせ、0.1N HClおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１３２】
下記実施例は同様に調製することができる：
【０１３３】
実施例17：
DCM(2ml)に溶解したクロモン-2-カルボン酸(16mg)に、中間体1g)(35mg)、N-メチルモルホリン(14μl)、HOBt(14mg)を添加し、20分間撹拌した。EDC(23mg)を添加し、1時間、撹拌し続けた。追加量のN-メチルモルホリン(8μl)を添加し、一晩中撹拌した。反応混合物を水(5ml)中に注ぎ入れ、有機相を分離した。水相を2度酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、0.1N HClで3度、飽和重炭酸ナトリウム溶液で3度洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーで精製した。
白色固体
Rf=0.43(EtOAc)；Mp.128-131℃
【０１３４】
下記実施例は同様に調製することができる：
【０１３５】
実施例191：
DCM(2ml)に溶解したクロモン-2-カルボン酸(16mg)に、中間体9e)(35mg)、N-メチルモルホリン(14μl)、HOBt(14mg)を添加し、20分間撹拌した。EDC(23mg)を添加し、1時間、撹拌し続けた。追加量のN-メチルモルホリン(8μl)を添加し、一晩中撹拌した。反応混合物を水(5ml)中に注ぎ入れ、有機相を分離した。水相を2度酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、0.1N HClで3度、飽和重炭酸ナトリウム溶液で3度洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーで精製した。
【０１３６】
下記実施例は同様に調製することができる：
【０１３７】
実施例365：
メタノール(3ml)に溶解した実施例34(40mg)の溶液に、Pd/C(5mg)を添加した。溶液を水素下(1bar)、一晩中撹拌し、濾過した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して標題化合物を得た。
白色固体
Rf=0.37(EtOAc)
【０１３８】
下記実施例は同様に調製することができる：
【０１３９】
クロモン-2-カルボン酸の調製：
方法1を用いたクロモン-2-カルボン酸の合成
【０１４０】
クロモン-2-カルボン酸1：
中間体CA1b）（5.85g）をAcCl（110ml）に懸濁し、室温で撹拌しながら濃硫酸（4.40ml）を加えた。次いで、わずかに黄色を帯びた反応混合物を激しく撹拌しながら加熱還流し、30min還流を続けた。反応混合物を約25mlまで減圧下で蒸発させ、次いで十分に撹拌中のH2O（300ml）にゆっくり注意深く加え、撹拌を1h続けた。短時間超音波処理した後、生じた沈殿をろ過し、冷H2O（3×30ml）で洗浄し、最後に40℃で終夜減圧乾燥した。粗生成物を最少量の沸騰H2O（270ml）に溶解し、室温までゆっくり放冷した。結晶化を室温、6hで完了し、次いで結晶生成物をろ過し、冷H2O（3×10ml）で洗浄した。最後に生成物を40℃で終夜減圧乾燥し、標題化合物を得た。
【０１４１】
中間体CA1a）：
4-トリフルオロメトキシフェノール（6.67g）をEt2O（55ml）に溶解し、室温で撹拌しながらTEA（6.36ml）を加えた。次いで、アセチレンジカルボン酸ジメチル（5.12ml）を激しく撹拌しながら加え、反応混合物を室温、暗所で終夜撹拌した。反応混合物をEt2O（30ml）で希釈し、1M HCl（3×65ml）、H2O（30ml）および食塩水（25ml）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、次いで減圧下で蒸発させた。最後に高減圧下で2h乾燥し、所望の生成物を得た。
【０１４２】
中間体CA1b）：
中間体CA1a）（9.57g）に、室温で撹拌しながら水（45ml）中のNaOH（4.80g）の溶液を加えた。次いで、反応混合物を激しく撹拌しながら加熱還流し、3h還流を続けた。反応混合物をEt2O（100ml）で抽出し、次いで氷水中で冷却しながら、濃HClでpH1未満になるまで酸性化した。白色沈殿が生じ、これをろ過し、H2O（3×30ml）で洗浄し、最後に40℃で終夜減圧乾燥して、所望の化合物を得た。
【０１４３】
下記のクロモン-2-カルボン酸を方法1を用いて調製した：
6-エチルクロモン-2-カルボン酸、6-イソプロピルクロモン-2-カルボン酸、6-メトキシクロモン-2-カルボン酸、6-トリフルオロメチルクロモン-2-カルボン酸、6-tert-ブチルクロモン-2-カルボン酸、6-クロロクロモン-2-カルボン酸、6-トリフルオロメトキシクロモン-2-カルボン酸、8-メトキシクロモン-2-カルボン酸、6-トリフルオロメチルスルファニルクロモン-2-カルボン酸、8-クロロクロモン-2-カルボン酸、8-フルオロクロモン-2-カルボン酸、7-クロロクロモン-2-カルボン酸、6-エトキシクロモン-2-カルボン酸、6-メタンスルホニルクロモン-2-カルボン酸、8-オキソ-8H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]クロメン-6-カルボン酸、6-アリロキシ-4-ヒドロキシ-4H-クロメン-2-カルボン酸、6-ブトキシ-4-ヒドロキシ-4H-クロメン-2-カルボン酸、6-プロポキシ-4-ヒドロキシ-4H-クロメン-2-カルボン酸、6-シクロペンチル-4-オキソ-4H-クロメン-2-カルボン酸、6-ペンタフルオロエトキシ-4-オキソ-4H-クロメン-2-カルボン酸、4-オキソ-6-[1,2,4]トリアゾル-1-イル-4H-クロメン-2-カルボン酸、6-イミダゾル-1-イル-4-オキソ-4H-クロメン-2-カルボン酸、6-アセチルアミノ-4-オキソ-4H-クロメン-2-カルボン酸、6-(アセチル-メチル-アミノ)-4-オキソ-4H-クロメン-2-カルボン酸、6-メタンスルホニルアミノ-4-オキソ-4H-クロメン-2-カルボン酸、6-(メタンスルホニル-メチル-アミノ)-4-オキソ-4H-クロメン-2-カルボン酸および6-ジメチルアミノ-4-オキソ-4H-クロメン-2-カルボン酸。
【０１４４】
方法2を用いたクロモン-2-カルボン酸の合成
【０１４５】
クロモン-2-カルボン酸2：
中間体CA2a）（2.65g）を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（50ml）に懸濁し、80℃で2h加熱した。反応終了時、澄明溶液が得られた。室温まで冷却後、反応混合物をHClで酸性化した。白色沈殿をろ過し、水で洗浄し、40℃で終夜減圧乾燥して、標題化合物を得た。
【０１４６】
中間体CA2a）：
無水メエタノール（50ml）にナトリウム（4.0g）を加えた。メトキシドへの変換が完了した後、溶液を冷却し、これにシュウ酸ジエチル（12ml）、メタノール（50ml）およびトルエン（50ml）中の2'-ヒドロキシ-4',5'-ジメトキシアセトフェノン（3.92g）の溶液を加えた。混合物を終夜還流した。冷却後、ジエチルエーテル（200ml）を加えた。ナトリウム塩をろ過し、無水エーテルで洗浄し、水に懸濁して、溶液を酸性化した。得られた沈殿をろ過し、乾燥して、黄色固体を得た。
【０１４７】
中間体をエタノール（100ml）に溶解し、100℃で15min加熱し、濃HCl（2ml）を加え、溶液を100℃で1.5h撹拌した。酸の添加直後に沈殿が生じた。室温まで冷却後、反応混合物を水（150ml）で希釈し、淡黄色沈殿をろ過し、水で洗浄した。生成物を減圧下で乾燥した。
【０１４８】
下記のクロモン-2-カルボン酸を方法2を用いて調製した：
6-メトキシクロモン-2-カルボン酸、7-メトキシクロモン-2-カルボン酸、6,7-ジメチルクロモン-2-カルボン酸、6,7-ジメトキシクロモン-2-カルボン酸、6-クロロクロモン-2-カルボン酸、6,8-ジフルオロクロモン-2-カルボン酸、6,8-ジクロロクロモン-2-カルボン酸および7-フルオロクロモン-2-カルボン酸。
【０１４９】
メトキシ置換クロモン-2-カルボン酸の脱メチル
【０１５０】
クロモン-2-カルボン酸3：
8-メトキシクロモン-2-カルボン酸（220mg）をAcOH（2ml）に懸濁し、室温で撹拌しながら濃HI（2ml）を加えた。次いで、わずかに黄色を帯びた懸濁液を激しく撹拌しながら120℃に加熱し、この温度で60min維持した。温かい反応混合物を十分に撹拌中のH2O（75ml）にゆっくり注意深く加え、得られた黄色溶液を氷中で30min冷却した。結晶化を冷蔵庫でさらに2hかけて完了した。生成した結晶沈殿物をろ過し、冷H2O（3×3ml）で洗浄し、最後に40℃で終夜減圧乾燥した。
【０１５１】
下記のクロモン-2-カルボン酸を脱メチル法を用いて調製した：
6-ヒドロキシクロモン-2-カルボン酸、7-ヒドロキシクロモン-2-カルボン酸、8-ヒドロキシクロモン-2-カルボン酸、6,7-ジヒドロキシクロモン-2-カルボン酸および6-ヒドロキシ-7-メトキシクロモン-2-カルボン酸。
【０１５２】
生物学的アッセイ
A. 結合アッセイ
膜結合アッセイを用いて、ヒトメラノコルチン受容体を発現するHEK293細胞膜調製物に結合する、蛍光標識したNDP-アルファ-MSHの競合阻害物質を同定する。
【０１５３】
試験化合物または非標識NDP-アルファ-MSHを様々な濃度で384穴マイクロタイタープレートに分配する。蛍光標識NDP-アルファ-MSHを単一濃度で分配し、続いて膜調製物を加える。プレートを室温で5hインキュベートする。
【０１５４】
蛍光偏光の程度を蛍光偏光マイクロプレート読み取り器で調べる。
【０１５５】
B. 機能アッセイ
cAMP特異抗体上の限られた数の結合部位に対する非標識cAMPと固定量の蛍光標識cAMPとの間の競合に基づく機能細胞アッセイを用いて、蛍光偏光によりメラノコルチン受容体アゴニストをアンタゴニストと区別する。
【０１５６】
ヒトメラノコルチン受容体の一つを発現するHEK293細胞を384穴マイクロタイタープレートに移し、適当な量のcAMP抗体を加え、続いて異なる濃度の試験化合物を加えて、cAMPを産生させる。細胞を溶解し、蛍光標識cAMP複合体を分配する。プレートを蛍光偏光マイクロプレート読み取り器で読み取り、試験化合物に反応して産生されたcAMPの量を、NDP-アルファ-MSHでの刺激によるcAMP産生と比較する。
【０１５７】
試験化合物のアンタゴニスト活性を調べるために、化合物を異なる濃度で適当な量のNDP-α-MSHで刺激した細胞に加える。cAMP産生の阻害を、試験化合物のcAMP産生阻害と同じ濃度で試験した公知の阻害剤によるcAMP産生阻害とを比較することにより評価する。
【０１５８】
本発明の選択した実施例に対する生物学的データ
【０１５９】
C.インビボ摂食モデル
1.自発的な摂食の実例
ラットにおける摂食を、試験化合物の腹腔内または経口投与後に測定する(例えば、Chen、A.S.ら、Transgenic Res 2000 Apr.；9(2)：145-154を参照のこと)。明期(light-phase)の開始から3〜4時間後にそれぞれを収容し、雄のWistarラット(200〜300g)に試験化合物またはビヒクルを2ml/kgの投与量で腹腔内または経口投与する。物質(1〜30mg)の投与後、予め重さを測った通常の研究室用の食餌を食物ホッパーに入れる。残った食物を手で1〜2時間間隔で、8時間まで測定する。試験化合物処理ラットとビヒクル処理ラットとの間の摂食の差を評価する。
【０１６０】
本発明の選択した実施例は、雄Wistarラット(n=4〜8)を用い試験化合物を経口投与した後、ラットモデルにおいて10mg/kgで活性であった。
【０１６１】
10mg/kgの実施例34では、累積摂食量は、ビヒクルのみを受けた対照の雄Wistarラット(n=4)に比べ、それぞれ、3100%(投与後2時間、p=0.048、n=4)、460%(投与後4時間、p=0.092、n=4)、475%(投与後6時間、p=0.018、n=4)および151%(投与後7時間、p=0.047、n=4)の増加となる。
【０１６２】
2. LPSおよび腫瘍誘導性カヘキシーのモデル
リポ多糖（LPS）投与または腫瘍増殖のいずれかによって誘導されたカヘキシーの予防または改善を、ラットに試験化合物をi.p.またはp.o.投与した後に評価する（例えば、Marks, D.L.; Ling, N, and Cone, R.D. Cancer Res 2001 Feb 15;61(4)：1432-8参照）。
【０１６３】
a）ラットにおけるリポ多糖誘導性カヘキシー（急性モデル）
暗期開始の1〜2時間前に、個別に飼育した雄Wistarラット（200〜300g）に試験化合物または媒体（2ml/kg、1〜30mg/kg）をipまたはpo適用し、その前後いずれかにリポ多糖（LPS）または食塩水（2ml/kg、100μg/kg）のip注射を行う。食物摂取、飲水、および体重を1〜24時間間隔で測定し、実験群間の差を評価する。
【０１６４】
b）マウスにおける腫瘍誘導性カヘキシー（慢性モデル）
雄C57BL6マウスへのLewis肺癌細胞の皮下注入（100万細胞/100μl/マウス）により、非転移性腫瘍増殖と、次いで除脂肪体重の減少が起こる。試験化合物の長期ipまたはpo適用中（10ml/kg、1〜30mg/kgを7〜21日間）、1日1回食物摂取、飲水および体重の測定を行う。除脂肪体重を開始時、試験中、および試験終了時に、磁気共鳴リラクソメトリー（relaxometry）を用いて測定し、試験の最後に通常の化学抽出法（ソックスレー抽出）を用いて測定する。実験群間の差を評価する。
【０１６５】
D. ラット交尾外（Ex Copula）アッセイ
性成熟した雄帝王切開由来Sprague Dawley（CD）ラット（60日齢よりも上）を、交尾外評価中の陰茎の陰茎鞘中への収縮を防ぐために提靭帯を外科的に切除して用いる。ラットに食物および水を適宜与え、通常の明暗周期で維持する。試験は明周期中に行う。
【０１６６】
1. 交尾外反射試験のための仰臥位拘束への条件づけ
この条件づけは約4日かかる。1日目、動物を暗くした固定器に固定し、15〜30分間放置する。2日目、動物を固定器に仰臥位で15〜30分間拘束する。3日目、動物の陰茎鞘を収縮させて仰臥位で15〜30分間拘束する。4日目、動物の陰茎反射が観察されるまで陰茎鞘を収縮させて仰臥位で拘束する。動物の中には、処置に完全に順応するまでにさらに何日か条件づけが必要なものもある。反応のない動物はそれ以上の評価から除去する。いかなる取り扱いまたは評価後も、動物に正の強化を確実にするため、褒美を与える。
【０１６７】
2. 交尾外反射試験
ラットを、通常の頭部および足の毛づくろいができる十分なサイズの円筒内にその胴体腹側部を入れて仰臥位で軽く拘束する。400〜500グラムのラットでは、円筒の直径は約8cmである。胴体下部および後脚を非粘着性材料（ベトラップ）で拘束する。陰茎亀頭を通す穴を設けたもう一片のベトラップを動物に固定し、包皮鞘を収縮した位置に維持する。一般に交尾外性器反射試験と呼ぶ、陰茎反応を観察する。典型的に、鞘収縮後数分以内に一連の陰茎勃起が自発的に起こる。通常の反射発生性勃起反応のタイプには、伸長、怒張、杯状（cup）および反転（flip）が含まれる。伸長は陰茎本体の延長と分類される。怒張は陰茎亀頭の拡張である。杯状とは、亀頭の端部の縁が瞬間的に拡がって杯を形成する、強度の勃起と定義される。反転は陰茎本体の背屈である。
【０１６８】
動物がどのように反応するか、および反応するかどうかを調べるために、基準時および/または媒体評価を行う。動物の中には初回反応までに長時間かかるものもあれば、全く反応しないものもある。この基準時評価中に、初回反応までの潜時ならびに反応の回数およびタイプを記録する。試験時間枠は初回反応後15分間である。
【０１６９】
評価と評価の間に最低1日おいた後、これらの同じ動物に試験化合物20mg/kgを投与し、陰茎反射を評価する。すべての評価を録画し、後で点数をつける。データを収集し、対応のある両側t検定を用いて解析し、個々の動物について基準時および/または媒体評価を薬物処理評価と比較する。最小4匹の動物群を用いてばらつきを抑える。
【０１７０】
陽性基準対照を各試験に含め、試験の有効性を確保する。動物には、実施する試験の特性に応じて、いくつかの投与経路で投与することができる。投与経路には、除内（IV）、腹腔内（IP）、皮下（SC）および脳室内（ICV）が含まれる。
【０１７１】
E. 雌性機能不全のモデル
雌の性受容性に関連する齧歯類アッセイには、ロードーシスの行動モデルおよび交尾活動の直接観察が含まれる。雄および雌両方のラットにおけるオルガスムを測定するための、麻酔した脊髄離断ラットの尿道性器反射モデルもある。これらおよび他の雌性機能不全の確立された動物モデルはMcKenna KE et al, A Model For The Study of Sexual Function In Anesthetized Male And Female Rats, Am. J. Physiol. (Regulatory Integrative Comp. Physiol 30): R1276-R1285, 1991; McKenna KE et al, Modulation By Peripheral Serotonin of The Threshold For Sexual Reflexes In Female Rats, Pharm. Bioch. Behav., 40:151-156, 1991;およびTakahashi LK et al, Dual Estradiol Action In The Diencephalon And The Regulation of Sociosexual Behavior In Female Golden Hamsters, Brain Res., 359:194-207, 1985に記載されている。
【０１７２】
薬学的組成物の例
本発明の化合物の経口組成物の1つの特定の態様としては、20mgの実施例18を、十分細かく分割した乳糖と共に製剤化し、総量580〜590mgを得、サイズ0のゼラチンカプセルに充填する。
【０１７３】
本発明の化合物の経口組成物の別の特定の態様としては、50mgの実施例192を、十分細かく分割した乳糖と共に製剤化し、総量580〜590mgを得、サイズ0のゼラチンカプセルに充填する。
【０１７４】
本発明の化合物の経口組成物の別の特定の態様としては、30mgの実施例34を、十分細かく分割した乳糖と共に製剤化し、総量580〜590mgを得、サイズ0のゼラチンカプセルに充填する。
【０１７５】
本発明をその特定の好ましい態様に関して記載および例示してきたが、当業者であれば本発明の精神および範囲から逸脱することなく、様々な変更、改変および置換を行いうることを理解すると思われる。例えば、観察される具体的な薬理学的反応の結果、前述の好ましい用量以外の有効用量が適用可能となることもあり、また選択した特定の活性化合物、ならびに用いる製剤のタイプおよび投与様式に応じて変動してもよく、結果におけるそのような予想される変動または相違は本発明の目的および実施に従って企図される。したがって、本発明は添付の特許請求の範囲によってのみ限定され、そのような特許請求の範囲は妥当な限り広く解釈されることが意図される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物：
式中、R1は独立して
水素、
ヒドロキシ、
シアノ、
ニトロ、
ハロ、
アルキル、
アルコキシ、
ハロアルキル、
(D)-C(O)R15、
(D)-C(O)OR15、
(D)-C(O)SR15、
(D)-C(O)-ヘテロアリール、
(D)-C(O)-ヘテロシクリル、
(D)-C(O)N(R15)2、
(D)-N(R15)2、
(D)-NR15COR15、
(D)-NR15CON(R15)2、
(D)-NR15C(O)OR15、
(D)-NR15C(R15)=N(R15)、
(D)-NR15C(=NR15)N(R15)2、
(D)-NR15SO2R15、
(D)-NR15SO2N(R15)2、
(D)-NR15(D)-ヘテロシクリル、
(D)-NR15(D)-ヘテロアリール、
(D)-OR15、
OSO2R15、
(D)-[O]v(C3〜C7シクロアルキル)、
(D)-[O]v(D)アリール、
(D)-[O]v(D)ヘテロアリール、
(D)-[O]v(D)ヘテロシクリル(ここで、ヘテロシクリルは、v=1の場合、1つの窒素を含むヘテロシクリルを除く)、
(D)-SR15、
(D)-SOR15、
(D)-SO2R15または
(D)-SO2N(R15)2であり
ここで、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは非置換であるか、または置換されており；
R2は
であり；
R3は独立して
(D)-アリールまたは
(D)-ヘテロアリールであり
ここで、アリールおよびヘテロアリールは非置換であるか、または置換されており；
R4は水素または結合であり；
各R5は独立して
水素、
ハロ、
アルキル、
ハロアルキル、
ヒドロキシ、
アルコキシ、
S-アルキル、
SO2-アルキル、
O-アルケニル、
S-アルケニル、
NR15C(O)R15、
NR15SO2R15、
N(R15)2、
(D)-シクロアルキルまたは
(D)-アリール(ここで、アリールはフェニルまたはナフチルである)、
(D)-ヘテロアリールまたは
(D)-ヘテロシクリル(ここで、ヘテロシクリルは、1つの窒素を含むヘテロシクリルを除く)であり、かつ
ここで、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルまたはシクロアルキルは非置換であるか、または置換されており、かつ2つの隣接するR5は4〜7員環を形成していてもよく；
各R6は独立して
水素、
アルキル、
C(O)-アルキル、
(D)-アリールまたは
シクロアルキルであり；
各R7は独立して
水素、
アルキル、
(D)-アリール、
(D)-ヘテロアリール、
(D)-N(R9)2、
(D)-NR9C(O)アルキル、
(D)-NR9SO2アルキル、
(D)-SO2N(R9)2、
(D)-(O)rアルキル、
(D)-(O)r(D)-NR9COR9、
(D)-(O)r(D)-NR9SO2R9、
(D)-(O)r-ヘテロシクリルまたは
(D)-(O)r(アルキル)-ヘテロシクリルであり；
各R8は独立して
水素、
アルキル、
(D)-アリール、
C(O)アルキル、
C(O)-アリール、
SO2-アルキルまたは
SO2-アリールであり；
R9およびR10はそれぞれ独立して
水素、
アルキルもしくは
シクロアルキルであるか、または
R9およびR10はそれらに結合している窒素と共に、O、SおよびNR6から選択される追加のヘテロ原子を含んでいてもよい5〜8員環を形成しており、
ここで、アルキルおよびシクロアルキルは非置換であるか、または置換されており；
R13は
水素または
アルキルであり；
各R15は独立して
水素、
アルキル、
ハロアルキル、
(D)-シクロアルキル、
(D)-アリール(ここで、アリールはフェニルまたはナフチルである)、
(D)-ヘテロアリールまたは
(D)-ヘテロシクリルであり
ここで、ヘテロシクリルは、1つの窒素を含むヘテロシクリルを除き、かつアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルおよびシクロアルキルは非置換であるか、または置換されており；
Cyは
アリール、
5員ヘテロアリールもしくは6員ヘテロアリール、
5員ヘテロシクリルもしくは6員ヘテロシクリルまたは
5員カルボシクリルもしくは7員カルボシクリルであり；
Aは結合、O、S(O)u、NR8またはCH2であり；
Dは結合またはアルキレンであり；
XはNまたはCHであり；
YはOまたはNR9であり；
nは1〜4であり；
oは0〜2であり；
pは0〜2であり；
rは0または1であり；
sは0〜5であり；
uは0〜2であり；
vは0または1である。
【請求項２】
各R1が独立して
水素、
ヒドロキシ、
シアノ、
ニトロ、
ハロ、
アルキル、
アルコキシ、
ハロアルキル、
(D)-N(R15)2、
(D)-NR15COR15、
(D)-NR15CON(R15)2、
(D)-NR15C(O)OR15、
(D)-NR15C(R15)=N(R15)、
(D)-NR15C(=NR15)N(R15)2、
(D)-NR15SO2R15、
(D)-NR15SO2N(R15)2または
(D)-ヘテロシクリルであり；
R2が
であり；
R3が、シアノ、ニトロ、ペルフルオロアルコキシ、ハロ、アルキル、(D)-シクロアルキル、アルコキシおよびハロアルキルからなる群より選択される1〜3個の置換基で置換された、または非置換の(CH2)-フェニルまたは(CH2)-ナフチルであり；
各R5は独立して
水素、
ハロ、
アルキル、
ハロアルキル、
ヒドロキシ、
アルコキシ、
S-アルキル、
SO2-アルキル、
O-アルケニルまたは
S-アルケニルであり；
各R6が独立して
水素または
アルキルであり；
各R7が独立して
アルキル、
水素、
(D)-アリール、
(D)-ヘテロアリール、
(D)-N(R9)2、
(D)-NR9C(O)アルキルまたは
(D)-NR9SO2アルキルであり；
R9およびR10がそれぞれ独立して
水素、
アルキルもしくは
シクロアルキルであるか、または
R9およびR10はそれらに結合している窒素と共に、O、SおよびNR6から選択される追加のヘテロ原子を含んでいてもよい5〜7員環を形成しており；
各R11が独立して
アルキル、
OR12、
(D)-アリール、
(D)-シクロアルキル、
(D)-ヘテロアリールまたは
ハロであり；
各R12が独立して
水素、
(D)-アリールまたは
アルキルであり；
各R13が独立して
水素または
C1〜C4アルキルであり；
各R14が
水素、
ハロ、
アルキル、
(D)-シクロアルキル、
アルコキシまたは
フェニルからなる群より独立して選択され；
R15が独立して
水素、
ハロ、
アルキル、
(D)-シクロアルキル、
アルコキシまたは
フェニルであり；
Cyが、アリール、5員ヘテロアリールもしくは6員ヘテロアリール、5員ヘテロシクリルもしくは6員ヘテロシクリルまたは5員〜7員カルボシクリルから選択され；
Aが結合またはCH2であり；
Dが結合またはCH2であり；
YがNR9またはOであり；
nが0、1または2であり；
oが0または1であり；
pが0または1であり；
sが0〜3であり；
vが0または1である、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
各R1が独立して
シアノ、
ニトロ、
ハロ、
アルキル、
(D)-ヘテロシクリル、
(D)-N(R15)2、
(D)-NR15COR15、
(D)-NR15CON(R15)2、
(D)-NR15C(O)OR15または
(D)-NR15SO2R15であり；
R2が
であり；
R3が、ペルフルオロアルコキシ、ハロ、アルキル、アルコキシおよびハロアルキルからなる群より選択される1または2個の置換基で置換された、(CH2)-フェニルまたは(CH2)-ナフチルであり；
各R5が独立して
水素、
ハロ、
アルキル、
ヒドロキシ、
S-アルキル、
SO2-アルキルまたは
アルコキシであり；
R6が水素であり；
R7が水素であり；
R9およびR10がそれぞれ独立して
水素もしくは
アルキルであるか、または
R9およびR10はそれらに結合している窒素と共に、追加の酸素原子を含んでいてもよい5〜6員環を形成しており；
R12が水素または(D)-アリールであり；
各R13が独立して
水素、
メチルまたは
エチルであり；
R14が独立して
水素、
ハロ、
アルキル、
アルコキシまたは
フェニルであり；
R15が独立して
水素、
ハロ、
アルキル、
アルコキシまたは
フェニルであり；
Cyが、
アリールまたは
ヘテロアリールであり；
Dが結合であり；
nが1または2であり；
oが0であり；
pが0であり；
sが0〜2である、請求項1または2記載の化合物。
【請求項４】
R1が(D)-ヘテロシクリルであり；
R2が
であり；
R3が、1または2個のハロゲン原子で置換された、または非置換の(CH2)-フェニルまたは(CH2)-ナフチルであり；
各R5は独立して
水素、
イソプロピル、
ヒドロキシ、
アルコキシ、
S-アルキルまたは
SO2-アルキルであり；
R6が水素であり；
R7が水素であり；
R9およびR10がそれぞれ独立して
水素もしくは
アルキルであるか、または
R9およびR10はそれらに結合している窒素と共に、追加の酸素原子を含んでいてもよい5〜6員環を形成しており；
Cyがベンゼンであり；
sが0または1である、請求項1、2または3記載の化合物。
【請求項５】
薬剤として使用するための請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
哺乳動物においてメラノコルチン-4受容体の不活性化または活性化に応答性である障害、疾患または状態の治療または予防のための薬剤を調製するための、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項７】
癌悪液質の治療または予防のための薬剤を調製するための、請求項6記載の使用。
【請求項８】
筋萎縮の治療または予防のための薬剤を調製するための、請求項6記載の使用。
【請求項９】
拒食症の治療または予防のための薬剤を調製するための、請求項6記載の使用。
【請求項１０】
不安および/または鬱の治療または予防のための薬剤を調製するための、請求項6記載の使用。
【請求項１１】
肥満の治療または予防のための薬剤を調製するための、請求項6記載の使用。
【請求項１２】
糖尿病の治療または予防のための薬剤を調製するための、請求項6記載の使用。
【請求項１３】
男性または女性の性的不全の治療または予防のための薬剤を調製するための、請求項6記載の使用。
【請求項１４】
勃起不全の治療または予防のための薬剤を調製するための、請求項6記載の使用。
【請求項１５】
請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
【請求項１】
構造式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物：
式中、R1は独立して
水素、
ヒドロキシ、
シアノ、
ニトロ、
ハロ、
アルキル、
アルコキシ、
ハロアルキル、
(D)-C(O)R15、
(D)-C(O)OR15、
(D)-C(O)SR15、
(D)-C(O)-ヘテロアリール、
(D)-C(O)-ヘテロシクリル、
(D)-C(O)N(R15)2、
(D)-N(R15)2、
(D)-NR15COR15、
(D)-NR15CON(R15)2、
(D)-NR15C(O)OR15、
(D)-NR15C(R15)=N(R15)、
(D)-NR15C(=NR15)N(R15)2、
(D)-NR15SO2R15、
(D)-NR15SO2N(R15)2、
(D)-NR15(D)-ヘテロシクリル、
(D)-NR15(D)-ヘテロアリール、
(D)-OR15、
OSO2R15、
(D)-[O]v(C3〜C7シクロアルキル)、
(D)-[O]v(D)アリール、
(D)-[O]v(D)ヘテロアリール、
(D)-[O]v(D)ヘテロシクリル(ここで、ヘテロシクリルは、v=1の場合、1つの窒素を含むヘテロシクリルを除く)、
(D)-SR15、
(D)-SOR15、
(D)-SO2R15または
(D)-SO2N(R15)2であり
ここで、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは非置換であるか、または置換されており；
R2は
であり；
R3は独立して
(D)-アリールまたは
(D)-ヘテロアリールであり
ここで、アリールおよびヘテロアリールは非置換であるか、または置換されており；
R4は水素または結合であり；
各R5は独立して
水素、
ハロ、
アルキル、
ハロアルキル、
ヒドロキシ、
アルコキシ、
S-アルキル、
SO2-アルキル、
O-アルケニル、
S-アルケニル、
NR15C(O)R15、
NR15SO2R15、
N(R15)2、
(D)-シクロアルキルまたは
(D)-アリール(ここで、アリールはフェニルまたはナフチルである)、
(D)-ヘテロアリールまたは
(D)-ヘテロシクリル(ここで、ヘテロシクリルは、1つの窒素を含むヘテロシクリルを除く)であり、かつ
ここで、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルまたはシクロアルキルは非置換であるか、または置換されており、かつ2つの隣接するR5は4〜7員環を形成していてもよく；
各R6は独立して
水素、
アルキル、
C(O)-アルキル、
(D)-アリールまたは
シクロアルキルであり；
各R7は独立して
水素、
アルキル、
(D)-アリール、
(D)-ヘテロアリール、
(D)-N(R9)2、
(D)-NR9C(O)アルキル、
(D)-NR9SO2アルキル、
(D)-SO2N(R9)2、
(D)-(O)rアルキル、
(D)-(O)r(D)-NR9COR9、
(D)-(O)r(D)-NR9SO2R9、
(D)-(O)r-ヘテロシクリルまたは
(D)-(O)r(アルキル)-ヘテロシクリルであり；
各R8は独立して
水素、
アルキル、
(D)-アリール、
C(O)アルキル、
C(O)-アリール、
SO2-アルキルまたは
SO2-アリールであり；
R9およびR10はそれぞれ独立して
水素、
アルキルもしくは
シクロアルキルであるか、または
R9およびR10はそれらに結合している窒素と共に、O、SおよびNR6から選択される追加のヘテロ原子を含んでいてもよい5〜8員環を形成しており、
ここで、アルキルおよびシクロアルキルは非置換であるか、または置換されており；
R13は
水素または
アルキルであり；
各R15は独立して
水素、
アルキル、
ハロアルキル、
(D)-シクロアルキル、
(D)-アリール(ここで、アリールはフェニルまたはナフチルである)、
(D)-ヘテロアリールまたは
(D)-ヘテロシクリルであり
ここで、ヘテロシクリルは、1つの窒素を含むヘテロシクリルを除き、かつアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルおよびシクロアルキルは非置換であるか、または置換されており；
Cyは
アリール、
5員ヘテロアリールもしくは6員ヘテロアリール、
5員ヘテロシクリルもしくは6員ヘテロシクリルまたは
5員カルボシクリルもしくは7員カルボシクリルであり；
Aは結合、O、S(O)u、NR8またはCH2であり；
Dは結合またはアルキレンであり；
XはNまたはCHであり；
YはOまたはNR9であり；
nは1〜4であり；
oは0〜2であり；
pは0〜2であり；
rは0または1であり；
sは0〜5であり；
uは0〜2であり；
vは0または1である。
【請求項２】
各R1が独立して
水素、
ヒドロキシ、
シアノ、
ニトロ、
ハロ、
アルキル、
アルコキシ、
ハロアルキル、
(D)-N(R15)2、
(D)-NR15COR15、
(D)-NR15CON(R15)2、
(D)-NR15C(O)OR15、
(D)-NR15C(R15)=N(R15)、
(D)-NR15C(=NR15)N(R15)2、
(D)-NR15SO2R15、
(D)-NR15SO2N(R15)2または
(D)-ヘテロシクリルであり；
R2が
であり；
R3が、シアノ、ニトロ、ペルフルオロアルコキシ、ハロ、アルキル、(D)-シクロアルキル、アルコキシおよびハロアルキルからなる群より選択される1〜3個の置換基で置換された、または非置換の(CH2)-フェニルまたは(CH2)-ナフチルであり；
各R5は独立して
水素、
ハロ、
アルキル、
ハロアルキル、
ヒドロキシ、
アルコキシ、
S-アルキル、
SO2-アルキル、
O-アルケニルまたは
S-アルケニルであり；
各R6が独立して
水素または
アルキルであり；
各R7が独立して
アルキル、
水素、
(D)-アリール、
(D)-ヘテロアリール、
(D)-N(R9)2、
(D)-NR9C(O)アルキルまたは
(D)-NR9SO2アルキルであり；
R9およびR10がそれぞれ独立して
水素、
アルキルもしくは
シクロアルキルであるか、または
R9およびR10はそれらに結合している窒素と共に、O、SおよびNR6から選択される追加のヘテロ原子を含んでいてもよい5〜7員環を形成しており；
各R11が独立して
アルキル、
OR12、
(D)-アリール、
(D)-シクロアルキル、
(D)-ヘテロアリールまたは
ハロであり；
各R12が独立して
水素、
(D)-アリールまたは
アルキルであり；
各R13が独立して
水素または
C1〜C4アルキルであり；
各R14が
水素、
ハロ、
アルキル、
(D)-シクロアルキル、
アルコキシまたは
フェニルからなる群より独立して選択され；
R15が独立して
水素、
ハロ、
アルキル、
(D)-シクロアルキル、
アルコキシまたは
フェニルであり；
Cyが、アリール、5員ヘテロアリールもしくは6員ヘテロアリール、5員ヘテロシクリルもしくは6員ヘテロシクリルまたは5員〜7員カルボシクリルから選択され；
Aが結合またはCH2であり；
Dが結合またはCH2であり；
YがNR9またはOであり；
nが0、1または2であり；
oが0または1であり；
pが0または1であり；
sが0〜3であり；
vが0または1である、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
各R1が独立して
シアノ、
ニトロ、
ハロ、
アルキル、
(D)-ヘテロシクリル、
(D)-N(R15)2、
(D)-NR15COR15、
(D)-NR15CON(R15)2、
(D)-NR15C(O)OR15または
(D)-NR15SO2R15であり；
R2が
であり；
R3が、ペルフルオロアルコキシ、ハロ、アルキル、アルコキシおよびハロアルキルからなる群より選択される1または2個の置換基で置換された、(CH2)-フェニルまたは(CH2)-ナフチルであり；
各R5が独立して
水素、
ハロ、
アルキル、
ヒドロキシ、
S-アルキル、
SO2-アルキルまたは
アルコキシであり；
R6が水素であり；
R7が水素であり；
R9およびR10がそれぞれ独立して
水素もしくは
アルキルであるか、または
R9およびR10はそれらに結合している窒素と共に、追加の酸素原子を含んでいてもよい5〜6員環を形成しており；
R12が水素または(D)-アリールであり；
各R13が独立して
水素、
メチルまたは
エチルであり；
R14が独立して
水素、
ハロ、
アルキル、
アルコキシまたは
フェニルであり；
R15が独立して
水素、
ハロ、
アルキル、
アルコキシまたは
フェニルであり；
Cyが、
アリールまたは
ヘテロアリールであり；
Dが結合であり；
nが1または2であり；
oが0であり；
pが0であり；
sが0〜2である、請求項1または2記載の化合物。
【請求項４】
R1が(D)-ヘテロシクリルであり；
R2が
であり；
R3が、1または2個のハロゲン原子で置換された、または非置換の(CH2)-フェニルまたは(CH2)-ナフチルであり；
各R5は独立して
水素、
イソプロピル、
ヒドロキシ、
アルコキシ、
S-アルキルまたは
SO2-アルキルであり；
R6が水素であり；
R7が水素であり；
R9およびR10がそれぞれ独立して
水素もしくは
アルキルであるか、または
R9およびR10はそれらに結合している窒素と共に、追加の酸素原子を含んでいてもよい5〜6員環を形成しており；
Cyがベンゼンであり；
sが0または1である、請求項1、2または3記載の化合物。
【請求項５】
薬剤として使用するための請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
哺乳動物においてメラノコルチン-4受容体の不活性化または活性化に応答性である障害、疾患または状態の治療または予防のための薬剤を調製するための、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項７】
癌悪液質の治療または予防のための薬剤を調製するための、請求項6記載の使用。
【請求項８】
筋萎縮の治療または予防のための薬剤を調製するための、請求項6記載の使用。
【請求項９】
拒食症の治療または予防のための薬剤を調製するための、請求項6記載の使用。
【請求項１０】
不安および/または鬱の治療または予防のための薬剤を調製するための、請求項6記載の使用。
【請求項１１】
肥満の治療または予防のための薬剤を調製するための、請求項6記載の使用。
【請求項１２】
糖尿病の治療または予防のための薬剤を調製するための、請求項6記載の使用。
【請求項１３】
男性または女性の性的不全の治療または予防のための薬剤を調製するための、請求項6記載の使用。
【請求項１４】
勃起不全の治療または予防のための薬剤を調製するための、請求項6記載の使用。
【請求項１５】
請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
【公表番号】特表２００６−５２０３６４（Ｐ２００６−５２０３６４Ａ）
【公表日】平成１８年９月７日（２００６．９．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５０４７５６（Ｐ２００６−５０４７５６）
【出願日】平成１６年３月１９日（２００４．３．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００２９０９
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０８３１９８
【国際公開日】平成１６年９月３０日（２００４．９．３０）
【出願人】（５０５３３６０２４）サンテラ ファーマシューティカルズ （シュバイツ） ゲーエムベーハー (21)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年９月７日（２００６．９．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年３月１９日（２００４．３．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００２９０９
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０８３１９８
【国際公開日】平成１６年９月３０日（２００４．９．３０）
【出願人】（５０５３３６０２４）サンテラ ファーマシューティカルズ （シュバイツ） ゲーエムベーハー (21)
【Ｆターム（参考）】
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