本発明は、メラノコルチン−４受容体モジュレーターとしての置換ヘテロアリールピペリジン誘導体（Ｉ）に関する。その構造及び立体化学構造によって、本発明の化合物は、ヒトメラノコルチン−４受容体（ＭＣ−４Ｒ）の選択的アゴニスト又は選択的アンタゴニストである。アゴニストは、肥満症、糖尿病及び性的機能不全などの障害及び疾患の治療のために使用することができ、一方アンタゴニストは、癌悪液質、筋肉疲労、食欲不振症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、不安神経症及びうつなどの障害及び疾患の治療のために有用である。一般に、ＭＣ−４Ｒの調節が関与する全ての疾患及び障害は、本発明の化合物で治療することができる。

【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［発明の分野］
本発明は、メラノコルチン−４受容体モジュレーターとしての置換ヘテロアリールピペリジン誘導体に関する。構造及び立体化学構造によって、本発明の化合物は、ヒトメラノコルチン−４受容体（ＭＣ−４Ｒ）の選択的アゴニスト又は選択的アンタゴニストである。アゴニストは、肥満症、糖尿病及び性的機能不全などの障害及び疾患の治療のために使用することができ、一方アンタゴニストは、癌悪液質、筋肉疲労、食欲不振症、筋萎縮性側索硬化症、不安神経症及びうつなどの障害及び疾患の治療のために有用である。一般に、ＭＣ−４Ｒの調節が関与している全ての疾患及び障害は、本発明の化合物で治療することができる。
【０００２】
［発明の背景］
メラノコルチン（ＭＣ）は、タンパク質分解的切断を介してプロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）から生じる。これらのペプチド、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、α−メラニン細胞刺激ホルモン（α−ＭＳＨ）、β−ＭＳＨ及びγ−ＭＳＨは、１２〜３９個のアミノ酸でありサイズに幅がある。中枢ＭＣ−４Ｒ活性化についての最も重要な内因性アゴニストは、トリデカペプチドα−ＭＳＨであるようである。ＭＣの中で、α−ＭＳＨは脳において神経伝達物質又は神経調節物質として作用することが報告された。ＭＣペプチド、特にα−ＭＳＨは、摂食行動、色素沈着及び外分泌機能を含めた生物学的機能について広範囲の作用を有する。α−ＭＳＨの生物学的作用は、メラノコルチン受容体（ＭＣ−Ｒ）と称される７回膜貫通Ｇタンパク質共役受容体のサブファミリーを介してもたらされる。これらのＭＣ−Ｒのいずれかの活性化は、ｃＡＭＰ形成の刺激をもたらす。
【０００３】
現在まで、ＭＣについての５種の別個のタイプの受容体サブタイプ（ＭＣ−１ＲからＭＣ−５Ｒ）が同定されており、これらは異なる組織で発現している。
【０００４】
ＭＣ−１Ｒは、メラニン形成細胞において最初に見出された。動物におけるＭＣ−１Ｒの天然不活性変異体は、チロシナーゼの制御を介してフェオメラニンのユーメラニンへの変換を制御することによって色素沈着の変化及びそれに続くより薄い毛色を生じさせることが示された。これら及び他の研究から、ＭＣ−１Ｒは、動物におけるメラニン生成及び毛色並びにヒトにおける皮膚色の重要な制御因子であること明らかである。
【０００５】
ＭＣ−２Ｒは、ＡＣＴＨ受容体を代表する副腎において発現する。ＭＣ−２Ｒは、α−ＭＳＨの受容体ではないが、副腎皮質刺激ホルモンＩ（ＡＣＴＨ Ｉ）の受容体である。
【０００６】
ＭＣ−３Ｒは、脳（主に、視床下部にある）並びに腸及び胎盤などの末梢組織において発現し、ノックアウト研究は、ＭＣ−３Ｒが、摂食行動、体重及び熱産生の変化に関与することがあることを明らかにした。
【０００７】
ＭＣ−４Ｒは、脳内で主として発現する。圧倒的なデータは、エネルギー恒常性におけるＭＣ−４Ｒの役割を指示する。動物におけるＭＣ−４Ｒの遺伝子ノックアウト及び薬理的操作は、ＭＣ−４Ｒをアゴナイズすることは体重減少をもたらし、ＭＣ−４Ｒをアンタゴナイズすることは体重増加をもたらすことを示した（Ａ．Ｋａｓｋら、「Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｆｏｒ ｔｈｅ ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ−４ ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＨＳ０１４）ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｆｏｏｄ ｉｎｔａｋｅ ｉｎ ｆｒｅｅ−ｆｅｅｄｉｎｇ ｒａｔｓ」、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、２４５：９０〜９３（１９９８））。
【０００８】
ＭＣ−５Ｒは、白色脂肪、胎盤を含めた多くの末梢組織において遍在性に発現し、低レベルの発現もまた脳において観察される。しかし、その発現は、外分泌腺において最も多い。マウスにおけるこの受容体の遺伝子ノックアウトは、外分泌腺機能の調節の変化をもたらし、水の反発及び体温調節の変化をもたらす。ＭＣ−５Ｒノックアウトマウスはまた、皮脂腺脂質産生が減少することが明らかとなった（Ｃｈｅｎら、Ｃｅｌｌ、９１：７８９〜７９８（１９９７））。
【０００９】
ＭＣ−３Ｒ及びＭＣ−４Ｒモジュレーター並びに肥満症及び食欲不振症などの体重障害の治療におけるそれらの使用の研究についての注目が集まってきた。しかし、ＭＣペプチドは、色素沈着、摂食行動及び外分泌機能の調節におけるそれらの役割に加えて、強力な生理学的効果を有するという証拠が示されてきた。特に、α−ＭＳＨは、炎症性腸疾患、腎虚血／再潅流傷害及び内毒素誘発肝炎を含めた炎症の急性及び慢性モデルの両方において強力な抗炎症効果を誘発することが最近示された。これらのモデルにおけるα−ＭＳＨの投与は、炎症が媒介する組織の損傷の実質的な減少、白血球浸潤の有意な減少、並びにサイトカイン及び他の伝達物質の上昇したレベルのベースライン値近くへの劇的な減少をもたらす。最近の研究は、α−ＭＳＨの消炎作用はＭＣ−１Ｒによって媒介されることを示した。ＭＣ−１Ｒのアゴニズムが抗炎症反応をもたらす機構は、炎症誘発性転写活性化因子であるＮＦ−κＢの阻害を介していると思われる。ＮＦ−κＢは、炎症誘発性カスケードの中心的な構成要素であり、その活性化は、多くの炎症性疾患の開始における中心事象である。さらに、α−ＭＳＨの消炎作用は、部分的に、ＭＣ−３Ｒ及び／又はＭＣ−５Ｒのアゴニズムによって媒介されることがある。
【００１０】
ＭＣ−４Ｒシグナル伝達が摂食行動の媒介において重要であるという証拠が示されてきたが、肥満症の管理のために標的となることができる特定の単一のＭＣ−Ｒはまだ同定されていない（Ｓ．Ｑ．Ｇｉｒａｕｄｏら、「Ｆｅｅｄｉｎｇ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ−４ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｌｉｇａｎｄｓ」、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、８０：３０２〜３０６（１９９８））。肥満症におけるＭＣ−Ｒの関与についてのさらなる証拠には、下記が含まれる。１）ＭＣ−１Ｒ、ＭＣ−３Ｒ及びＭＣ−４Ｒのアンタゴニストを異所的に発現しているアグーチ（Ａ^ｖｙ）マウスは肥満であり、これらの３種のＭＣ−Ｒの作用を遮断することは過食症及び代謝障害をもたらす場合があることをこれは示す。２）ＭＣ−４Ｒノックアウトマウス（Ｄ．Ｈｕｓｚａｒら、Ｃｅｌｌ、８８：１３１〜１４１（１９９７））は、アグーチマウスの表現型を再現し、これらのマウスは肥満である。３）げっ歯類において側脳室内（ＩＣＶ）に注射した環状ヘプタペプチドメラノタニンＩＩ（ＭＴ−ＩＩ）（非選択的ＭＣ−１Ｒ、−３Ｒ、−４Ｒ、及び−５Ｒアゴニスト）は、いくつかの動物飼育モデル（ＮＰＹ、ｏｂ／ｏｂ、アグーチ、絶食）において食物摂取量を減少させ、一方ＩＣＶ注射したＳＨＵ−９１１９（ＭＣ−３Ｒ及び４Ｒアンタゴニスト；ＭＣ−１Ｒ及び−５Ｒアゴニスト）は、この作用を逆転させ、過食症を誘発することができる。４）ズッカー糖尿病肥満ラットのα−ＮＤＰ−ＭＳＨ誘導体（ＨＰ−２２８）による慢性腹腔内処理は、ＭＣ−１Ｒ、−３Ｒ、−４Ｒ、及び−５Ｒを活性化し、１２週間の期間に亘り食物摂取量及び体重増加を減少させることが報告されてきた（Ｉ．Ｃｏｒｃｏｓら、「ＨＰ−２２８ ｉｓ ａ ｐｏｔｅｎｔ ａｇｏｎｉｓｔ ｏｆ ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ−４ ａｎｄ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ｏｂｅｓｉｔｙ ａｎｄ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｉｎ Ｚｕｃｋｅｒ ｆａｔｔｙ ｒａｔｓ」、Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ、２３：６７３（１９９７））。
【００１１】
ＭＣ−４Ｒは、他の生理機能、すなわちグルーミング行動の制御、勃起及び血圧の制御においてもまた役割を果たしているように思われる。勃起不全は、性交を成功させるのに十分な陰茎勃起を達成することができない病状を意味する。「インポテンス」という用語は、この蔓延している状態を説明するために用いられることが多い。合成メラノコルチン受容体アゴニストは、心因性の勃起不全を有する男性において勃起を起こすことが見出された（Ｈ．Ｗｅｓｓｅｌｌｓら、「Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｌａｎｏｔｒｏｐｉｃ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｉｎｉｔｉａｔｅｓ Ｅｒｅｃｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｍｅｎ Ｗｉｔｈ Ｐｓｙｃｈｏｇｅｎｉｃ Ｅｒｅｃｔｉｌｅ Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ：Ｄｏｕｂｌｅ−Ｂｌｉｎｄ，Ｐｌａｃｅｂｏ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ Ｓｔｕｄｙ」、Ｊ．Ｕｒｏｌ．、１６０：３８９〜３９３、（１９９８））。脳のメラノコルチン受容体の活性化は、性的刺激の通常の刺激をもたらすように思われる。男性及び／又は女性の性的機能不全におけるＭＣ−Ｒの関与についての証拠は、国際公開第００／７４６７９号パンフレットにおいて詳述されている。
【００１２】
糖尿病は、哺乳動物においてグルコースを筋肉及び肝細胞に貯蔵するためグリコーゲンに変換する能力が衰えるため、血液におけるグルコースレベルを制御する哺乳動物の能力が損なわれる疾患である。Ｉ型糖尿病において、グルコースを貯蔵するこの能力の減少は、インスリン産生の減少に起因する。「ＩＩ型糖尿病」又は「インスリン非依存性真性糖尿病」（ＮＩＤＤＭ）は、主要なインスリン感受性組織である筋肉、肝臓及び脂肪組織においてグルコース及び脂質代謝についてのインスリン刺激又は調節作用に対する深刻な耐性に起因する糖尿病の形態である。このインスリン応答性に対する耐性は、グルコース取込み、酸化及び筋肉における貯蔵の不十分なインスリン活性化、並びに脂肪組織における脂肪分解並びに肝臓におけるグルコース産生及び分泌の不適切なインスリン抑制をもたらす。これらの細胞がインスリンに対して脱感作される場合、体は異常に高レベルのインスリンを産生することによって代償しようとし、高インスリン血症が起こる。高インスリン血症は、高血圧症及び体重の増加と関連する。インスリンは、インスリン感受性細胞による血液からのグルコース、アミノ酸及びトリグリセリドの細胞取込みの促進に関与するため、インスリン非感受性は、心血管疾患における危険因子であるトリグリセリド及びＬＤＬのレベルの上昇をもたらす場合がある。高血圧症、体重増加、トリグリセリド増加及びＬＤＬ増加と併せた高インスリン血症を含む症状の一群は、症候群Ｘとして知られている。ＭＣ−４Ｒアゴニストは、ＮＩＤＤＭ及び症候群Ｘの治療において有用であり得る。
【００１３】
下記の知見に基づくように、ＭＣ受容体サブタイプの中で、ストレスとの関係及び情動行動の調節に関してＭＣ４受容体はまた興味深い。ストレスは、内分泌、生化学及び行動事象を含めた複雑な反応のカスケードを開始させる。これらの反応の多くは、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）の放出によって開始される（Ｍ．Ｊ．Ｏｗｅｎ及びＣ．Ｂ．Ｎｅｍｅｒｏｆｆ、「Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｈｉｎ ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ」、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．４３：４２５〜４７３（１９９１））。脳ＣＲＦ系の活性化に加えて、酵素処理によってプロオピオメラノコルチンから生じるメラノコルチン（ＭＣ）は、ストレスへの重要な行動反応及び生化学的反応、結果的に、不安神経症及びうつなどのストレス誘発性の障害を媒介するといういくつかの証拠がある（Ｓｈｉｇｅｙｕｋｉ Ｃｈａｋｉら、「Ａｎｘｉｏｌｙｔｉｃ−Ｌｉｋｅ ａｎｄ Ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ−Ｌｉｋｅ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ ＭＣＬ０１２９（１−［（Ｓ）−２−（４−Ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−２−（４−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｐｉｐｅｒａｄｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ］−４−［４−（２−ｍｅｔｈｏｘｙｎａｐｈｔｈａｌｅｎ−１−ｙｌ）ｂｕｔｙｌ］ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ）， ａ Ｎｏｖｅｌ ａｎｄ Ｐｏｔｅｎｔ Ｎｏｎｐｅｐｔｉｄｅ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ−４ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３０４（２）、８１８〜８２６（２００３））。
【００１４】
悪性腫癌又は感染などの慢性疾患は、食欲の減少及び除脂肪体重の減少の併発からもたらされる悪液質と関連する場合が多い。除脂肪体重の大幅な減少は、炎症過程によって引き起こされる場合が多く、脳におけるα−ＭＳＨの産生を増加させるサイトカイン（例えば、ＴＮＦ−α）の血漿レベルの増加と通常関連する。α−ＭＳＨによる視床下部におけるＭＣ４受容体の活性化は、食欲を減少させ、エネルギーの消費を増加させる。腫瘍マウスにおける実験上の証拠は、遺伝子ＭＣ４受容体ノックアウト又はＭＣ４受容体遮断によって、悪液質は予防又は回復に向かうことができることを示す。処理したマウスにおける体重の増加は、より多量の除脂肪体重（主として骨格筋からなる）に起因する（Ｄ．Ｌ．Ｍａｒｋｓら、「Ｒｏｌｅ ｏｆ ｔｈｅ ｃｅｎｔｒａｌ ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ ｓｙｓｔｅｍ ｉｎ ｃａｃｈｅｘｉａ」、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６１：１４３２〜１４３８（２００１））。
【００１５】
臨床所見は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の進行が体重と逆相関することがあることを示している（例えば、Ｌｕｄｏｌｐｈ ＡＣ、Ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌ Ｄｉｓｏｒｄ．（２００６）１６（８）：５３０〜８）。したがって、ＭＣ−４Ｒ阻害剤は、ＡＬＳ患者の治療に使用することができる。
【００１６】
メラノコルチン受容体のモジュレーターは、文献からすでに公知である。国際公開第２００４／０２４７２０Ａ１号パンフレットは、ヒトメラノコルチン−４受容体の選択的アゴニストであるピペラジン尿素誘導体について記載しており、したがってそれらは、肥満症に関連する障害の予防の治療において有用であると主張されている。
【００１７】
国際公開第２００５／０４７２５３Ａ１号パンフレットは、メラノコルチン受容体アゴニストとして機能すると主張されている４，４−二置換ピペリジン誘導体について記載している。
【００１８】
置換ピペリジン誘導体はまた、カルボン酸及びエステル（ピペリジン環又はピペラジン環を分子の中核として有し、その核がパラ位において５〜７員の複素環、フェニル環、ピリジン環又はチアゾール環でさらに置換されている）に関するＤＥ １０３ ００９７３において記載されている。前記環は、エステル基で任意選択で置換されている。この化合物は、頭痛、インスリン非依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、心血管疾患、モルヒネ耐性、皮膚疾患、炎症、アレルギー性鼻炎、喘息；血管拡張を伴い、その結果として組織内の血液循環の減少を伴う疾患の治療；エストロゲン欠乏の女性の閉経期ホットフラッシュの急性期治療若しくは予防的治療、又は疼痛の治療のための医薬の調製において使用される。
【００１９】
上記のような様々な疾患及び障害の治療における未解決の欠陥を考慮して、本発明の目的は、癌悪液質、筋肉疲労、食欲不振症、不安神経症、うつ、肥満症、糖尿病、性的機能不全、筋萎縮性側索硬化症、及びＭＣ−４Ｒの関与を伴う他の疾患を治療するためのメラノコルチン−４受容体モジュレーターとして有用な、血液脳関門を通過する改善された能力を有する新規な置換ヘテロアリールピペリジン誘導体を提供することにある。
【００２０】
［発明の概要］
本発明は、構造式（Ｉ）の置換ヘテロアリールピペリジン誘導体に関し、
【化１】


式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＧは、下記で説明するように定義される。
【００２１】
構造式（Ｉ）のヘテロアリールピペリジン誘導体は、メラノコルチン受容体モジュレーターとして有効であり、選択的メラノコルチン−４受容体（ＭＣ−４Ｒ）モジュレーターとして特に有効である。したがって、それらは、ＭＣ−４Ｒの活性化又は不活性化が関与している障害の治療に有用である。アゴニストは、肥満症、糖尿病及び性的機能不全などの障害及び疾患の治療のために使用することができ、一方、アンタゴニストは、癌悪液質、筋肉疲労、食欲不振症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、不安神経症及びうつなどの障害及び疾患の治療のために有用である。
【００２２】
したがって、本発明は、癌悪液質、筋肉疲労、食欲不振症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、不安神経症、うつ、肥満症、真性糖尿病、男性若しくは女性の性的機能不全及び勃起不全の治療及び／又は予防のための式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２３】
さらなる態様において、本発明は、癌悪液質、筋肉疲労、食欲不振症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、不安神経症、うつ、肥満症、真性糖尿病、男性若しくは女性の性的機能不全及び勃起不全の治療及び／又は予防のための医薬品の調製のための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００２４】
本発明はまた、本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
【００２５】
［発明の詳細な説明］
本発明は、メラノコルチン受容体モジュレーター、特に、選択的ＭＣ−４Ｒアゴニスト及びＭＣ−４Ｒアンタゴニストとして有用な置換ヘテロアリールピペリジン誘導体に関する。
【００２６】
本発明の化合物は、構造式（Ｉ）
【化２】


並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物及び薬学的に許容される塩によって表され、
式中、
Ｒ^１は、−Ｎ（Ｒ^１０）−（Ｃ（Ｒ^６）_２）_ｍ−Ｔ、
−（Ｃ（Ｒ^６）_２）_ｌ−Ｔ、又は
−Ｏ−（Ｃ（Ｒ^６）_２）_ｍ−Ｔであり、
Ｒ^６は、
Ｈ、
Ｆ、
ＯＨ、
ＯＣＨ_３、
Ｃ_１〜６−アルキル（ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ及びＯＣＨ_３から選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されている）、並びに
Ｃ_３〜６−シクロアルキル（ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ及びＯＣＨ_３から選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されている）から独立に選択され、
Ｔは、ＮＲ^７Ｒ^８、
【化３】


であり、
Ｒ^７及びＲ^８は、互いに独立に、
Ｈ、
Ｃ_１〜６−アルキル、
Ｃ_２〜６−アルケニル、
Ｃ_２〜６−アルキニル、及び
Ｃ_２〜６−アルキレン−Ｏ−Ｃ_１〜６−アルキルから選択され、
各アルキル、アルケニル及びアルキニルは、１個若しくは複数のハロゲン原子、ＣＮ又はＯＨで任意選択で置換されており、
Ｒ^９は、
ハロゲン、
ＣＮ、
ＯＨ、
Ｃ_１〜６−アルキル（ハロゲン、ＣＮ及びＯＨから選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されている）、並びに
Ｏ−Ｃ_１〜６−アルキル（ハロゲン、ＣＮ及びＯＨから選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されている）、
Ｃ_１〜６−アルキレン−Ｏ−Ｃ_１〜６−アルキル（ハロゲン、ＣＮ及びＯＨから選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されている）、又は
ＮＲ^１２Ｒ^１３から独立に選択され、
Ｒ^１０は、Ｈ又は
Ｃ_１〜６−アルキルであり、
Ｒ^１１は、
ハロゲン、
ＣＮ、
ＯＨ、
Ｃ_１〜６−アルキル（ハロゲン、ＣＮ及びＯＨから選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されている）、
Ｃ_２〜６−アルケニル、
Ｃ_２〜６−アルキニル、
Ｏ−Ｃ_１〜６−アルキル（ハロゲン、ＣＮ及びＯＨから選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されている）、
Ｃ_１〜６−アルキレン−Ｏ−Ｃ_１〜６−アルキル（ハロゲン、ＣＮ及びＯＨから選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されている）、
Ｃ_０〜６−アルキル−Ｃ_３〜６−シクロアルキル、
−ＯＣ（Ｏ）Ｃ_１〜６−アルキル、
−ＮＨ_２、
−ＮＨ（Ｃ_１〜６−アルキル）、及び
−Ｎ（Ｃ_１〜６−アルキル）_２から独立に選択され、
Ｒ^１２及びＲ^１３は、互いに独立に、
Ｃ_１〜６−アルキル（ＯＨで任意選択で置換されている）、
Ｃ_２〜６−アルケニル、
Ｃ_２〜６−アルキニル、
Ｃ_２〜６−アルキレン−Ｏ−Ｃ_１〜６−アルキル、及び
Ｃ_２〜６−アルキレン−Ｎ−（Ｃ_１〜６−アルキル）_２から選択され、
Ｗは、ＣＨ、Ｏ又はＮＲ^１０であり、
Ｘは、ＣＨ又はＮであり、
Ｙは、ＣＨ又はＮであり、
Ｚは、ＣＨ又はＮであり、
Ａは、０〜２個の窒素原子を含有する３〜７員の飽和、不飽和又は芳香族環であり、
Ｂは、ＣＲ^２又はＮであり、
Ｇは、ＣＲ^２又はＮであり、
Ｄは、ＣＲ^２又はＮであり、
Ｅは、ＣＲ^２又はＮであり、
ただし、可変部分Ｂ、Ｇ、Ｄ及びＥの１つ又は２つは、Ｎでなくてはならず、
Ｒ^２は、
Ｈ、
Ｆ、
Ｃｌ、
ＣＨ_３、
ＯＣＨ_３、及び
ＣＦ_３から独立に選択され、
Ｒ^３は、Ｈ、
Ｃｌ、
Ｆ、又は
ＣＨ_３であり、
Ｒ^４は、Ｃｌ、
Ｆ、又は
ＣＨ_３であり、
Ｒ^５は、
【化４】


モルホリン（１〜３個の同じ若しくは異なる置換基Ｒ^１４で任意選択で置換されている）、
環中に１個の窒素原子と任意選択でＯ、Ｎ及びＳから選択されるさらなるヘテロ原子とを含有する４〜７員の飽和又は部分不飽和複素環（複素環は、１〜４個の同じ若しくは異なる置換基Ｒ^１１で任意選択で置換されている）、又は
ＮＲ^１２Ｒ^１３であり、
Ｒ^１４は、Ｃ_１〜６−アルキル、
Ｃ_１〜６−アルキレン−Ｏ−Ｃ_１〜６−アルキル、
Ｃ_１〜６−アルキレン−ＯＨ、
Ｃ_１〜６−アルキレン−ＮＨ_２、
Ｃ_１〜６−アルキレン−ＮＨ−Ｃ_１〜６−アルキル、又は
Ｃ_１〜６−アルキレン−Ｎ（Ｃ_１〜６−アルキル）_２であり、
Ｒ^１５は、Ｈ又は
Ｃ_１〜６−アルキルであり、
ｌは、０、１、２、３又は４であり、
ｍは、０、１、２、３又は４であり、
ｏは、０、１又は２であり、
ｐは、０、１、２、３又は４であり、
ｒは、０、１、２、３又は４であり、
ｓは、１又は２であり、
ｔは、０又は１である。
【００２７】
好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、下記のように定義される。
Ｒ^１は、−Ｎ（Ｒ^１０）−（Ｃ（Ｒ^６）_２）_ｍ−Ｔ、
−（Ｃ（Ｒ^６）_２）_ｌ−Ｔ、又は
−Ｏ−（Ｃ（Ｒ^６）_２）_ｍ−Ｔであり、
Ｒ^６は、
Ｈ、
Ｆ、
ＯＨ、
ＯＣＨ_３、
Ｃ_１〜６−アルキル（ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ及びＯＣＨ_３から選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されている）、並びに
Ｃ_３〜６−シクロアルキル（ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ及びＯＣＨ_３から選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されている）から独立に選択され、
Ｔは、ＮＲ^７Ｒ^８、
モルホリン、
【化５】


であり、
Ｒ^７及びＲ^８は、互いに独立に、
Ｈ、
Ｃ_１〜６−アルキル、
Ｃ_２〜６−アルケニル、
Ｃ_２〜６−アルキニル、及び
Ｃ_２〜６−アルキレン−Ｏ−Ｃ_１〜６−アルキルから選択され、
各アルキル、アルケニル及びアルキニルは、１個若しくは複数のハロゲン原子、ＣＮ又はＯＨで任意選択で置換されており、
Ｒ^９は、
ハロゲン、
ＣＮ、
ＯＨ、
Ｃ_１〜６−アルキル（ハロゲン、ＣＮ及びＯＨから選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されている）、並びに
Ｏ−Ｃ_１〜６−アルキル（ハロゲン、ＣＮ及びＯＨから選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されている）、
Ｃ_１〜６−アルキレン−Ｏ−Ｃ_１〜６−アルキル（ハロゲン、ＣＮ及びＯＨから選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されている）から独立に選択され、
Ｒ^１０は、Ｈ又は
Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルであり、
Ｒ^１１は、
ハロゲン、
ＣＮ、
ＯＨ、
Ｃ_１〜６−アルキル（ハロゲン、ＣＮ及びＯＨから選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されている）、
Ｏ−Ｃ_１〜６−アルキル（ハロゲン、ＣＮ及びＯＨから選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されている）、
Ｃ_１〜６−アルキレン−Ｏ−Ｃ_１〜６−アルキル（ハロゲン、ＣＮ及びＯＨから選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されている）、
−ＮＨ_２、
−ＮＨ（Ｃ_１〜６−アルキル）、及び
−Ｎ（Ｃ_１〜６−アルキル）_２から独立に選択され、
Ｘは、ＣＨ又はＮであり、
Ｙは、ＣＨ又はＮであり、
Ｚは、ＣＨ又はＮであり、
Ａは、０〜２個の窒素原子を含有する３〜７員の飽和、不飽和又は芳香族環であり、
Ｂは、ＣＲ^２又はＮであり、
Ｇは、ＣＲ^２又はＮであり、
Ｄは、ＣＲ^２又はＮであり、
Ｅは、ＣＲ^２又はＮであり、
ただし、可変部分Ｂ、Ｇ、Ｄ及びＥの１つ又は２つは、Ｎでなくてはならず、
Ｒ^２は、
Ｈ、
Ｆ、
Ｃｌ、
ＣＨ_３、
ＯＣＨ_３、及び
ＣＦ_３から独立に選択され、
Ｒ^３は、Ｈ、
Ｃｌ、
Ｆ、又は
ＣＨ_３であり、
Ｒ^４は、Ｃｌ又はＦであり、
Ｒ^５は、
【化６】


モルホリン（１〜３個の同じ若しくは異なる置換基Ｒ^１４で任意選択で置換されている）、又は
ＮＲ^１２Ｒ^１３であり、
Ｒ^１２及びＲ^１３は、互いに独立に、
Ｃ_１〜６−アルキル、
Ｃ_２〜６−アルケニル、
Ｃ_２〜６−アルキニル、
Ｃ_２〜６−アルキレン−Ｏ−Ｃ_１〜６−アルキル、及び
Ｃ_２〜６−アルキレン−Ｎ−（Ｃ_１〜６−アルキル）_２から選択され、
Ｒ^１４は、Ｃ_１〜６−アルキル、
Ｃ_１〜６−アルキレン−Ｏ−Ｃ_１〜６−アルキル、
Ｃ_１〜６−アルキレン−ＯＨ、
Ｃ_１〜６−アルキレン−ＮＨ_２、
Ｃ_１〜６−アルキレン−ＮＨ−Ｃ_１〜６−アルキル、又は
Ｃ_１〜６−アルキレン−Ｎ（Ｃ_１〜６−アルキル）_２であり、
ｌは、０、１、２、３又は４であり、
ｍは、０、１、２、３又は４であり、
ｏは、０、１又は２であり、
ｐは、０、１、２、３又は４であり、
ｑは、０、１、２、又は３であり、
ｒは、０、１、２、３又は４であり、
ｓは、１又は２である。
【００２８】
好ましくは、式（Ｉ）による化合物は、下記の立体異性体式（Ｉ’）の構造的立体配座をとり、
【化７】


式中、Ｂ、Ｇ、Ｄ、Ｅ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、上記定義の通りである。
【００２９】
一般式（Ｉ）中の部分
【化８】


は、下記の構造から選択される。
【化９】

【００３０】
その中で、可変部分Ｒ^２は、上記のように定義される。本発明の好ましい実施形態では、Ｒ^２は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ又はＣＨ_３を表す。さらに好ましくは、Ｒ^２は、Ｈ又はＣＨ_３を表す。
【００３１】
この部分
【化１０】


の好ましい実施形態は、下記の構造である。
【化１１】

【００３２】
本発明の好ましい実施形態では、可変部分Ｒ^１は、−Ｎ（Ｒ^１０）−（Ｃ（Ｒ^６）_２）_ｍ−Ｔ、−（Ｃ（Ｒ^６）_２）_ｌ−Ｔ、又は−Ｏ−（Ｃ（Ｒ^６）_２）_ｍ−Ｔ（式中、Ｒ^６及びＲ^１０は、好ましくはＨ及びＣ_１〜６−アルキルからなる群から独立に選択される）を表す。
【００３３】
Ｒ^３は、Ｈ、Ｃｌ、又はＣＨ_３、さらに好ましくはＣｌを表すことがさらに好ましい。他の実施形態において、Ｒ^３は、好ましくはＦを表す。
【００３４】
好ましくは、Ｒ^４は、Ｃｌを表す。
【００３５】
本発明の好ましい実施形態では、可変部分Ｒ^５は、
【化１２】


を表し、
式中、ｒは、好ましくは０又は１であり、ｑは、好ましくは数字１又は２をとる。
【００３６】
さらなる好ましい実施形態では、Ｒ^７及びＲ^８の少なくとも１つは、Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_２〜６−アルケニル、Ｃ_２〜６−アルキニル及びＣ_２〜６−アルキレン−Ｏ−Ｃ_１〜６−アルキルから、さらに好ましくはＣ_２〜６−アルケニル、Ｃ_２〜６−アルキニル及びＣ_２〜６−アルキレン−Ｏ−Ｃ_１〜６−アルキルからなる群から選択される。
【００３７】
Ｒ^９は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ_１〜６−アルキル（ハロゲン、ＣＮ及びＯＨから選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されている）、並びにＯ−Ｃ_１〜６−アルキル（ハロゲン、ＣＮ及びＯＨから選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されている）からなる群から独立に選択されることが好ましい。
【００３８】
可変部分ｌは、好ましくは２又は３から選択される。
【００３９】
可変部分ｍは、好ましくは２、３又は４から、さらに好ましくは２又は３から選択される。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物について、Ｔは、好ましくは下記の基
【化１３】


【化１４】


【化１５】


【化１６】


【化１７】


【化１８】


からなる群から選択される。
【００４１】
好ましい実施形態では、Ｒ^５は、好ましくは
【化１９】


【化２０】


【化２１】


からなる群から選択される。
【００４２】
上記の基のいくつか若しくは全てが好ましい又はより好ましい意味を有する式（Ｉ）の化合物もまた、本発明の１つの目的である。
【００４３】
上記及び下記において用いられる用語は、下記で説明するような意味を有する。
【００４４】
アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、又はヘキシルなどの、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐状のアルキルである。
【００４５】
アルケニルは、ビニル、アリル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、イソプロペニル、ペンテニル、又はヘキセニルなどの、２〜６個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する直鎖又は分岐状のアルキルである。
【００４６】
アルキニルは、エチニル、１−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、ペンチニル又はヘキシニルなどの、２〜６個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する直鎖又は分岐状のアルキルである。
【００４７】
０〜２個の窒素原子を含有する３〜７員の飽和、不飽和又は芳香族環は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルなどの、３〜７員の飽和炭素環を包含する。前記用語は、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロヘキサ−１，４−ジエン若しくはシクロヘプタジエン、又はベンゼンなどの芳香環などの、３〜７員の不飽和炭素環をさらに包含する。窒素含有３〜７員の飽和、不飽和又は芳香族の複素環が、上記の用語にさらに包含される。この例には、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、イミダゾール、及びピラゾールが挙げられる。
【００４８】
構造式（Ｉ）の化合物は、メラノコルチン受容体モジュレーターとして有効であり、ＭＣ−４Ｒの選択的モジュレーターとして特に有効である。それらはしたがって、癌悪液質、筋肉疲労、食欲不振症、筋萎縮性側索硬化症、不安神経症、うつ、肥満症、糖尿病、性的機能不全、及びＭＣ−４Ｒの関与を伴う他の疾患などのＭＣ−４Ｒの活性化及び不活性化に対して応答性の障害の治療及び／又は予防のために有用である。
【００４９】
構造式（Ｉ）の化合物は、ＭＣ−４Ｒのアンタゴニストとして特に有用である。したがって、それらは、好ましくは癌悪液質、筋肉疲労、食欲不振症、筋萎縮性側索硬化症、不安神経症及びうつの治療及び／又は予防のための医薬品の調製のために使用される。
【００５０】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
構造式（Ｉ）の化合物は、１つ又は複数の不斉中心を含有し、ラセミ化合物及びラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして生じる場合がある。本発明は、構造式（Ｉ）の化合物の全てのこのような異性体形態を包含することを意味する。
【００５１】
構造式（Ｉ）の化合物は、例えば、適切な溶媒、例えば、メタノール又は酢酸エチル又はこれらの混合物からの分別結晶によって、或いは光学活性な固定相を使用したキラルクロマトグラフィーを介して、これらの個々のジアステレオマーに分離することができる。絶対立体配置は、公知の絶対配置の不斉中心を含有する試薬で必要に応じて誘導体化した結晶性生成物又は結晶性中間体のＸ線結晶構造解析によって決定することができる。
【００５２】
代わりに、一般式（Ｉ）の化合物の任意の立体異性体は、光学的に純粋な出発物質又は公知の絶対配置の試薬を使用して立体特異的合成によって得ることができる。
【００５３】
塩
「薬学的に許容される塩」という用語は、無機塩基又は有機塩基及び無機酸又は有機酸を含めた、薬学的に許容される無毒性塩基又は酸から調製される塩を意味する。無機塩基に由来する塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。特に好ましい塩は、アンモニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。薬学的に許容される無毒有機の塩基に由来する塩には、第一級、第二級及び第三級アミン、天然の置換アミンを含めた置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂の塩（アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノ−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなど）が挙げられる。
【００５４】
本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機酸及び有機酸を含めた薬学的に許容される無毒性酸から調製することができる。このような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、マロン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などが挙げられる。特に好ましい酸は、クエン酸、フマル酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸である。
【００５５】
本明細書で使用する場合、式（Ｉ）の化合物への適用は、薬学的に許容される塩もまた含むことを意味することが理解されるであろう。
【００５６】
有用性
式（Ｉ）の化合物は、メラノコルチン受容体モジュレーターであり、したがって、それだけに限らないが、ＭＣ−１Ｒ、ＭＣ−２Ｒ、ＭＣ−３Ｒ、ＭＣ−４Ｒ又はＭＣ−５Ｒが挙げられるメラノコルチン受容体の１つ又は複数の不活性化に対して応答性の疾患、障害又は状態の治療、制御又は予防において有用である。このような疾患、障害又は状態には、それだけに限らないが、癌悪液質、筋肉疲労、食欲不振症、不安神経症、うつ、肥満症（食欲を減少させ、代謝率を増加させ、脂肪摂取を減少させ、又は炭水化物への欲求を減少させることによって）、真性糖尿病（耐糖能を増強させ、インスリン抵抗性を減少させることによって）、並びに男性及び女性の性的機能不全（インポテンス、性的衝動の喪失及び勃起不全を含めた）が挙げられる。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物は、高血圧症、高脂血症、骨関節炎、癌、胆嚢疾患、睡眠時無呼吸、強迫行為、ノイローゼ、不眠／睡眠障害、薬物乱用、疼痛、発熱、炎症、免疫修飾、関節リウマチ、皮膚日焼け、ざ瘡及び他の皮膚障害；アルツハイマー病の治療を含めた神経保護及び認識及び記憶増強の治療、制御又は予防においてさらに使用することができる。
【００５８】
投与及び用量範囲
任意の適切な投与経路が、哺乳動物、特にヒトに、有効量の本発明の化合物を提供するために用いることができる。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼球、肺、経鼻などを用いることができる。剤形には、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、溶液剤、カプセル剤、クリーム剤、軟膏、エアゾール剤などが挙げられる。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、経口又は局所で投与される。
【００５９】
用いられる有効量の活性成分は、用いられる特定化合物、投与方法、治療される状態及び治療される状態の重篤度によって変化することがある。このような投与量は、当業者によって容易に確認することができる。
【００６０】
癌悪液質、筋肉疲労、筋萎縮性側索硬化症又は食欲不振症を治療する場合、本発明の化合物が、約０．００１ミリグラム〜約１００ミリグラム／体重キログラムの１日投与量で投与されると（好ましくは単回用量、若しくは１日２〜６回の分割用量で、又は持続放出形態で与えられる）、一般に満足のいく結果が得られる。７０ｋｇの成人したヒトの場合、総１日用量は一般に、約０．０７ミリグラム〜約３５００ミリグラムであろう。この投与計画は、最適な治療反応を得るために調節してもよい。
【００６１】
糖尿病及び／若しくは高血糖症と合わせて、又は単独で肥満症を治療する場合、本発明の化合物が、約０．００１ミリグラム〜約１００ミリグラム／体重キログラムの１日投与量で投与されると（好ましくは単回用量、若しくは１日２〜６回の分割用量で、又は持続放出形態で与えられる）、一般に満足のいく結果が得られる。７０ｋｇの成人したヒトの場合、総１日用量は一般に、約０．０７ミリグラム〜約３５００ミリグラムであろう。この投与計画は、最適な治療反応を得るために調節してもよい。
【００６２】
真性糖尿病及び／又は高血糖症、並びに式（Ｉ）の化合物が有用な他の疾患又は障害を治療する場合、本発明の化合物が、約０．００１ミリグラム〜約１００ミリグラム／動物体重キログラムの１日投与量で投与される場合（好ましくは単回用量、若しくは１日２〜６回の分割用量で、又は持続放出形態で与えられる）、一般に満足のいく結果が得られる。７０ｋｇの成人したヒトの場合、総１日用量は一般に、約０．０７ミリグラム〜約３５００ミリグラムであろう。この投与計画、最適な治療反応を得るために調節してもよい。
【００６３】
性的機能不全の治療のために、本発明の化合物は、０．００１ミリグラム〜約１００ミリグラム／体重キログラムの範囲の１用量単位で、好ましくは経口の単回用量又は鼻用スプレーとして与えられる。
【００６４】
製剤
式（Ｉ）の化合物は、好ましくは投与の前に剤形に製剤される。したがって、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物と適切な医薬担体とを含む医薬組成物を含む。
【００６５】
本発明の医薬組成物は、周知の容易に利用できる成分を使用して、公知の手順によって調製される。本発明の製剤の作製において、活性成分（式（Ｉ）の化合物）は通常、担体と混合され、又は担体によって希釈され、又は担体中に封入されるが、これは、カプセル剤、サシェ剤、紙又は他の容器の形態中のことがある。担体が希釈剤としての機能を果たす場合、それは、活性成分のためのビヒクル、賦形剤又は媒質として作用する固体、半固体又は液体物質であることがある。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固体として又は液体媒体中）、軟質及び硬質ゼラチンカプセル剤、坐薬、無菌注射剤、並びに包装された無菌散剤の形態の場合がある。
【００６６】
適切な担体、賦形剤及び希釈剤のいくつかの例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、メチルセルロース、メチル及びプロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウム及び鉱油が挙げられる。製剤は、滑沢剤、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、保存料、甘味剤又は香味剤をさらに含むことができる。本発明の組成物は、患者に投与した後、活性成分の即時放出、持続放出又は遅延放出を実現するように製剤されることがある。
【００６７】
本発明の化合物の調製
本発明の式（Ｉ）の化合物の調製を説明するとき、「Ａ部分」、「Ｂ部分」及び「Ｃ部分」という用語が下記で使用される。この部分という概念を下記で例示する。
【化２２】

【００６８】
本発明の化合物の調製は、順次又は収束的合成経路によって行ってもよい。当業者であれば、一般に、式（Ｉ）の化合物のＡ及びＢ部分は、アミド結合を介して結合していることを理解するであろう。当業者はしたがって、標準的なペプチドカップリング反応条件を介して２つの部分を結合する多数の経路及び方法を容易に予見することができる。
【００６９】
「標準的なペプチドカップリング反応条件」という表現は、ＨＯＢｔなどの触媒の存在下で、ＤＣＭなどの不活性溶媒中、ＥＤＣＩ、ジシクロヘキシルカルボジイミド及びベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートなどの酸活性化剤を使用した、カルボン酸とアミンとのカップリングを意味する。所望の反応を促進し、望ましくない反応を最小化するための、アミン及びカルボン酸についての保護基の使用については、これまでにもたくさん記述されている。存在し得る保護基の除去に必要な条件は、Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ １９９１において見出すことができる。
【００７０】
Ｚ、Ｂｏｃ及びＦｍｏｃなどの保護基は、合成において広範に使用されており、それらの除去条件は当業者には周知である。例えば、Ｚ基の除去は、エタノールなどのプロトン性溶媒中、活性炭担持パラジウムなどの貴金属又はその酸化物の存在下で、水素による接触水素化によって行うことができる。他の潜在的に反応性の官能基の存在によって接触水素化が禁忌である場合、Ｚの除去はまた、臭化水素の酢酸溶液による処理によって、又はＴＦＡと硫化ジメチルとの混合物による処理によって行うことができる。Ｂｏｃ保護基の除去は、塩化メチレン、メタノール又は酢酸エチルなどの溶媒中、ＴＦＡ又はＨＣｌ又は塩化水素ガスなどの強酸によって行われる。
【００７１】
式（Ｉ）の化合物のＢ及びＣ部分は、尿素官能基を介して共に結合している。したがって、当業者であれば、異なる周知の方法を使用した２つの部分を結合する多数の経路及び方法を容易に想定することができる。
【００７２】
式（Ｉ）の化合物は、ジアステレオマー混合物として存在する場合、メタノール、酢酸エチル又はこれらの混合物などの適切な溶媒からの分別結晶によって、エナンチオマーのジアステレオマー対に分離することができる。このようにして得られたエナンチオマー対は、光学活性な酸を分割剤として使用することにより従来の手段によって個々の立体異性体に分離することができる。代わりに、式（Ｉ）の化合物の任意のエナンチオマーは、光学的に純粋な出発物質又は公知の立体配置の試薬を使用して立体特異的合成によって得ることができる。
【００７３】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、適切な材料を使用して下記のスキーム及び実施例の手順によって調製することができ、下記の具体例によってさらに例示される。さらに、当技術分野で通常の技術と併せて本明細書に記載する手順を用いることによって、ここで特許請求されている本発明のさらなる化合物を、容易に調製することができる。しかし、実施例において例示した化合物は、本発明として考えられる唯一の種類を形成するものとして解釈されない。実施例は、本発明の化合物の調製についての詳細をさらに例示する。下記の調製手順の条件及び方法の公知の変形形態を、これらの化合物を調製するために使用することができることは当業者であれば容易に理解するであろう。本化合物は一般に、従前に記載したものなどの薬学的に許容されるそれらの塩の形態で単離される。単離した塩に相当する遊離アミン塩基は、水性炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムなどの適切な塩基による中和、及び遊離したアミン遊離塩基の有機溶媒への抽出、それに続くエバポレーション（ｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎ）によって生成することができる。この方法で単離されたアミン遊離塩基は、有機溶媒への溶解、続いて適切な酸の添加、それに続くエバポレーション、沈殿又は結晶化によって他の薬学的に許容される塩にさらに変換することができる。全ての温度は、摂氏温度である。
【００７４】
下記のスキーム、調製及び実施例において、様々な試薬の記号及び略語は、下記の意味を有する。
Ａｃ_２Ｏ 無水酢酸
ＡｃＯＨ 酢酸
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｕ ブチル
ＢｕＬｉ ブチルリチウム
ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン
ＤＣＣ Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＥ １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＥＡＤ アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＡＤ アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＣ Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＥＡ エチル−ジイソプロピルアミン
ＤＭＡ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳ 硫化ジメチル
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン
ＥＤＣＩ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
Ｅｔ_２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
Ｆｍｏｃ ９−フルオレニルメチルオキシカルボニル
ｈ 時間（複数可）
ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＴＭＰ ２，２，６，６−テトラメチルピペリジン
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｐ． 融点
ＮＭＭ Ｎ−メチルモルホリン
ＰＧ 保護基
ＰＰｈ_３ トリフェニルホスフィン
ＲＴ 室温
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
Ｚ ベンジルオキシカルボニル
Ｚ−ＯＳｕ Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド
【００７５】
下記のアミノ酸誘導体は、ＰｅｐＴｅｃｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（２０ Ｍａｌｌ Ｒｏａｄ、Ｓｕｉｔｅ ４６０、Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ ０１８０３、ＵＳＡ）によってカスタム合成された（Ｄ−２−クロロ−４−フルオロフェニルアラニンメチルエステル塩酸塩、Ｄ−４−クロロ−２−フルオロフェニルアラニンメチルエステル塩酸塩、及びＤ−２，４−ジフルオロ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩）。Ｄ−２−クロロ−４−メチルフェニルアラニンメチルエステル塩酸塩及びＤ−４−クロロ−２−メチルフェニルアラニンメチルエステル塩酸塩は、ＮｅｔＣｈｅｍ、Ｉｎｃ．（１００ Ｊｅｒｓｅｙ Ａｖｅ、Ｓｕｉｔｅ Ａ２１１、Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ、ＮＪ ０８９０１、ＵＳＡ）から得た。
【００７６】
ｃｉｓ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩は、米国特許第４，１８３，８５７号明細書において記載されているように調製した。２−フルオロ−３−ヨード−ピラジンは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ１９９８、５４、４８９９〜４９１２において記載されているように調製した。４−フルオロ−３−ヨード−ピリジンは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ１９９３、４９、４９〜６４において記載されているように調製した。
【００７７】
反応スキーム１：
配向性オルト−メタル化
【化２３】


ヘテロアリールピペリジン、オルト−フルオロ−ヨードピリジン、−ピリダジン及び−ピラジンの合成のための出発物質は、反応スキーム１において示されているように調製することができる。フルオロ置換ヘテロアリールは、適切な温度にてＴＨＦなどの適切な溶媒中、ｎ−ブチルリチウム及びアミン（ジイソプロピルアミンなど）、又は２，２，６，６−テトラメチルピペリジンなどの試薬から調製されるアミドでメタル化することができる。このように得られたリチオ誘導体は、引き続いてヨウ素と反応し、所望の化合物を得ることができる。
【００７８】
反応スキーム２：
アセチル化
【化２４】


ヘテロアリールピペリジン、オルト−アセトキシ−ブロモピリジン、−ピリダジン及び−ピラジンの合成のための他の出発物質は、反応スキーム２において示されているように調製することができる。ブロモ原子に対してオルト位においてヒドロキシ基を含有するブロモ又はクロロヘテロアリールは、ピリジンなどの適切な塩基の存在下で、ＤＣＭなどの適切な溶媒中で適切な温度にて、無水酢酸などのアセチル化試薬と反応することができる。
【００７９】
反応スキーム３：
ブロモ又はヨード置換ヘテロアリールの根岸カップリング反応
【化２５】


【化２６】


反応スキーム３において示されているように、オルト−フルオロ−ブロモピリジン、ピリダジン及びピラジンは、ヨウ化銅（Ｉ）及びジクロロ（１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）−フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ＤＣＭ付加体の存在下で、ＤＭＡなどの不活性溶媒中、（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）（ヨード）亜鉛との根岸カップリングに供され（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４、６９、５１２０〜５１２３）、その結果として生じるアリールピペリジンを得ることができる。オルト−フルオロ−ヨードピリジン、−ピリダジン及び−ピラジンが、出発物質として使用される場合、同じ生成物が得られる。
【００８０】
代わりに、根岸カップリングは、反応スキーム２からのオルト−アセトキシ置換ブロモピリジン、ピリダジン及びピラジンを出発物質として使用して行うことができる。遊離アルコールは、水とメタノールとの混合物などの適切な溶媒中、水酸化リチウムなどの塩基による酢酸エステルのけん化によって得られる。オルト−アセトキシ−クロロピリジン、−ピリダジン及び−ピラジンの出発物質としての使用は、同じ生成物の形成をもたらす。
【００８１】
反応スキーム４：
ヘテロアリールとカルボキシアルデヒド又はベンジルアミン官能基との根岸カップリング反応
【化２７】


任意選択で置換されているオルト−カルボキシ−ブロモピリジン、ピリダジン及び−ピラジンは、反応スキーム４において示されているように根岸カップリングに供することができる。ヨウ化銅（Ｉ）及びジクロロ（１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）−フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ＤＣＭ付加体の存在下で、ＤＭＡなどの不活性溶媒中、（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）（ヨード）亜鉛との反応によって、このように得られたアリールピペリジンがもたらされる。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下で、１，２−ジクロロエタンなどの適切な溶媒中、キャッピング基Ｔ−Ｈによる還元的アミノ化によって、Ｂｏｃ保護されたＡ部分がもたらされる。
【００８２】
代わりに、任意選択で置換されているオルト−カルボキシ−ブロモピリジン、ピリダジン及びピラジンは、根岸カップリングが行われる前に、還元的アミノ化ステップに最初に供することができる。
【００８３】
上記の反応順序はまた、任意選択で置換されているオルト−カルボキシ−クロロピリジン、ピリダジン及び−ピラジンを使用して行うことができる。
【００８４】
反応スキーム５：
アミノアルコールの調製
【化２８】


Ｎ−置換アミノアルコールＨＯ（Ｃ（Ｒ^６）_２）_ｍ−Ｔは、反応スキーム５において記載されているように得ることができる。所定の温度にて水などの適切な溶媒中、任意選択で置換されているアミノアルコールＨＯ（Ｃ（Ｒ^６）_２）_ｍＮＨ_２と、ギ酸及びホルムアルデヒドの混合物との反応によって、相当するＮ，Ｎ−ジメチル化アミノアルコールの形成がもたらされる。このようなアミノアルコールの環状類似体は、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、アセトニトリルなどの適切な溶媒中、任意選択で置換されているアミノアルコールＨＯ（Ｃ（Ｒ^６）_２）_ｍＮＨ_２と、α，ω−ジブロモアルカンとの反応によって得ることができる。
【００８５】
反応スキーム６：
アミノアルコール前駆体としてのエポキシド
【化２９】


反応スキーム６において示されているように、任意選択で置換されているエポキシドは、位置選択的方法で、水などの適切な溶媒中で適切なアミンＴ−Ｈと反応し、α−置換β−アミノアルコールを形成することができる。
【００８６】
反応スキーム７：
求核芳香族置換反応
【化３０】


反応スキーム７において示されているように、フルオロ置換ピリジル、ピリダジル及びピラジニルピペリジンは、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で、ＤＭＦなどの溶媒中で適切な温度にて、ω−Ｔ−キャップされたアルキルアルコールとの求核芳香族置換反応に供され、Ｂｏｃ保護されたＡ部分を得ることができる。
【００８７】
代わりに、フルオロ置換ヘテロアリールピペリジンはまた、ＢｕＬｉ又はＤＩＥＡなどの塩基の存在下で、ＴＨＦなどの適切な溶媒中又は溶媒を伴わず適切な温度にて、ω−Ｔ−キャップされた第一級又は第二級アルキルアミンと反応して、Ｂｏｃ保護されたＡ部分を得ることができる。
【００８８】
反応スキーム８
環状アミンを含有するＡ部分の合成
【化３１】


反応スキーム８において示されているように、反応スキーム３からの中間生成物である任意選択で置換されているフルオロピリジン、ピリダジン及びピラジンはまた、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で、ＤＭＦなどの適切な溶媒中、環状第三級アミン部分を含有するアルコールとの求核芳香族置換反応に供され、Ｂｏｃ保護されたＡ部分を得ることができる。
【００８９】
同様に、保護された環状第二級アミン部分を含有するアルコールを、上記の条件を使用して構造単位として導入することができる。保護基は、ピペリジンの保護のために使用されるＢｏｃ−保護基に対して直交しなくてはならない。Ａ部分とＢ−Ｃ部分とのカップリングの後に、この保護基は、標準的な方法を用いて除去することができる。
【００９０】
反応スキーム９：
アルキルエーテルスペーサー（Ｒ^１＝−Ｏ（Ｃ（Ｒ^６）_２）_ｍ−Ｔ）によるＡ部分の代替合成
【化３２】


アルキルエーテルスペーサー（Ｒ^１＝−Ｏ（Ｃ（Ｒ^６）_２）_ｍ−Ｔ）を担持するＡ部分の合成は、代わりに反応スキーム９において示されているように行うことができる。Ｂｏｃ保護されたピペリジンは、Ｃｓ_２ＣＯ_３又はＮａＨなどの塩基の存在下で、ＤＭＦなどの適切な溶媒中、キャッピング基Ｔを担持する塩化アルキル又は臭化アルキルと反応し、Ｂｏｃ保護されたＡ部分が生じる。
【００９１】
反応スキーム１０：
光延条件を使用したアルキルエーテルスペーサー（Ｒ^１＝−Ｏ（Ｃ（Ｒ^６）_２）_ｍ−Ｔ）によるＡ部分の合成
【化３３】


反応スキーム１０において示されているように、反応スキーム３からの中間生成物である任意選択で置換されている（ヒドロキシヘテロアリール）ピペリジンはまた、ＤＥＡＤ又はＤＩＡＤなどの試薬、及びＰＰｈ_３などのホスフィンの存在下で、ＴＨＦなどの適切な溶媒中、ω−Ｔ−キャップされたアルキルアルコールでアルキル化し、Ｂｏｃ保護されたＡ部分を得ることができる。
【００９２】
同様に、同じ中間体は、上記の反応条件を使用してω−ブロモアルキルアルコールと反応させて、相当するエーテルに接近することができ、それを引き続いてＫ_２ＣＯ_３又はＮａＨなどの適切な塩基の存在下で、ＭｅＣＮ、ＴＨＦ、又はＤＭＦなどの適切な溶媒中、適切な温度にて、キャッピング基Ｔをアルキル化するために使用し、Ｂｏｃ保護されたＡ部分をもたらすことができる。
【００９３】
反応スキーム１１：
５−ピペリジン−４−イル−ピリミジン由来Ａ部分の合成
【化３４】


５−ピペリジン−４−イル−ピリミジン由来Ａ部分は、反応スキーム１１において示されているように合成することができる。Ｂｏｃ−４−ピペリドンは、四塩化チタンなどの試薬及びピリジンなどの塩基の存在下、適切な温度にて、マロン酸ジエステルと反応することができる。この反応の生成物は、水及びメタノールの混合物などの適切な溶媒中、１０％炭担持パラジウムなどの触媒を使用して水素化し、相当するＢｏｃ−２−ピペリジン−４−イル−マロン酸ジエステルを得ることができる。ナトリウムメトキシドなどの塩基の存在下で、メタノールなどの溶媒中でのアミジン塩酸塩との反応によって、任意選択で置換されている１Ｈ−ピリミジン−４，６−ジオンがもたらされ、それはＢｏｃ保護基をＺ保護基と交換した後、ＰＯＣｌ_３などの試薬を使用して、ｓｙｍ−コリジンなどの適切な塩基の存在下で、アセトニトリルなどの適切な溶媒中、４，６−ジクロロ−ピリミジンに変換することができる。任意選択で置換されている４，６−ジクロロ−ピリミジンは、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で、ＴＨＦなどの適切な溶媒中、ω−Ｔ−キャップされたアルキルアルコールと反応することができる。それに続く水素化は、酸化カルシウムの存在下で、ジエチルエーテルなどの適切な溶媒中、１０％炭担持パラジウムなどの触媒を使用して行われ、５−ピペリジン−４−イル−ピリミジン由来Ａ部分がもたらされる。
【００９４】
反応スキーム１２
Ａ部分の脱保護
【化３５】


一般に、Ｂｏｃ保護されたヘテロアリールピペリジン（Ａ部分）の出発物質は、カップリング手順に供する前に、ＴＦＡ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ、ＨＣｌ／ジオキサン又はＭｅＯＨ／ジオキサン中のＨＣｌの存在下で、硫化ジメチル（ＤＭＳ）などのカチオンスカベンジャーと共に又は伴わず、脱保護することができる。それはカップリング手順に供する前に遊離塩基に変換することができ、又はある場合には塩として使用することができる。
【００９５】
反応スキーム１３
グリニャール反応又はルパート試薬を使用したアミンＨ−Ｒ^５の合成
【化３６】


反応スキーム１３は、同じ炭素原子においてヒドロキシ置換基と１つのさらなる置換基とを担持するアミンＨ−Ｒ^５の合成を示す。このようなアミンは、適切な保護基で保護されているオキソ置換アミンを使用して合成することができる。適切な保護基には、これらだけに限らないが、Ｂｏｃ、Ｚ、ベンジル、及びベンズヒドリルが挙げられる。保護されたオキソ置換アミンは、ＴＨＦ又はジエチルエーテルなどの不活性溶媒中で適切な温度にてグリニャール試薬と反応して、相当する置換されているアルコールを得ることができる。
【００９６】
代わりに、フッ化セシウムなどの試薬の存在下で、ＴＨＦなどの適切な溶媒中で所定の温度にて、保護されたオキソ置換アミンとルパート試薬（トリフルオロメチルトリメチルシラン）との反応によって、トリフルオロメチル化したアルコールがもたらされる。
【００９７】
上記の合成法によって得た保護されたアミンＨ−Ｒ^５の保護基は、標準条件を使用して除去することができる。
【００９８】
反応スキーム１４：
Ｂ−Ｃ部分の形成
【化３７】


Ｂ−Ｃ部分は、反応スキーム１４において示されているように合成することができる。任意選択で置換されているフェニルアラニンは、メタノール中で塩化チオニル又は塩化オキサリルなどの活性化剤を使用して、相当するメチルエステル塩酸塩に変換することができる。アミノ酸メチルエステル塩酸塩は、ＮａＨＣＯ_３（水溶液）などの塩基の存在下で、ＤＣＭなどの適切な溶媒中、トリホスゲンなどの試薬と反応して、イソシアネートを得ることができ、これは引き続いてＤＣＭ又はＤＭＦなどの適切な溶媒中でアミンＲ^５−Ｈと反応することができる。Ｒ^５−Ｈが塩酸塩の形態で使用される場合、ＤＩＥＡなどの適切な塩基をさらに使用し、遊離アミンＲ^５−Ｈを遊離する。エステル官能基は、適切な溶媒又は溶媒混合物（水／ＴＨＦ／メタノールなど）中でＬｉＯＨなどの塩基で加水分解し、Ｂ−Ｃ−部分に接近することができる。
【００９９】
反応スキーム１５：
Ｂ−Ｃ部分の固相合成
【化３８】


代わりに、Ｂ−Ｃ−部分はまた、反応スキーム１５において示されているように固相上で合成することができる。ワング樹脂は、ＤＭＡＰなどの塩基の存在下で、ＤＭＦ又はＤＣＭなどの適切な溶媒中、ＤＩＣ又はＤＣＣなどの試薬を使用して、任意選択で置換されているＦｍｏｃ−保護されたフェニルアラニンと共に充填することができる。固体支持体上の未反応のＯＨ−基のキャッピングは、ＤＭＦ又はＤＣＭなどの適切な溶媒中、無水酢酸とのそれに続く反応によって行うことができる。ＤＣＭなどの溶媒中でピペリジン又はジエチルアミンなどの塩基によるＦｍｏｃ−保護基の除去後、遊離アミンは、ＴＥＡなどの塩基の存在下で、ＤＣＭなどの適切な溶媒中、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメートによって活性化したカルバメートに変換することができる。ＤＣＭなどの適切な溶媒中での前記ｐ−ニトロフェニルカルバメートのアミンＲ^５−Ｈとの反応によって、所望のＢ−Ｃ部分が生じる。Ｒ^５−Ｈが塩酸塩の形態で使用される場合、ＤＩＥＡなどの適切な塩基がさらに使用され、遊離アミンＲ^５−Ｈが遊離される。固体支持体からの切断は、ＤＣＭ中のＴＦＡによる処理によって行うことができる。この経路によって得られるＢ−Ｃ−部分は、精製又は適切なＡ部分と直接カップリングすることができる。
【０１００】
反応スキーム１６：
Ａ部分のＢ−Ｃ部分とのカップリング及び塩の形成
【化３９】


反応スキーム１６において示されているように、Ａ部分は、ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔ、塩基（Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）など）及び溶媒（ジクロロメタン（ＤＣＭ）など）の存在下で、Ｂ−Ｃ部分とカップリングすることができる。ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＴＨＦなどの適切な溶媒、又は上記の溶媒の混合物を、カップリング手順のために使用することができる。適切な塩基には、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、コリジン又は２，６−ルチジンが挙げられる。ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔが使用される場合、塩基は必要ないことがある。
【０１０１】
一般に、反応が完了した後、反応混合物はＥｔＯＡｃ、ＤＣＭ又はＥｔ_２Ｏなどの適切な有機溶媒で希釈することができ、次いで水、ＨＣｌ、ＮａＨＳＯ_４、炭酸水素塩、ＮａＨ_２ＰＯ_４、リン酸緩衝液（ｐＨ７）、ブライン又は任意のこれらの組合せなどの水溶液で洗浄する。反応混合物を濃縮し、次いで適切な有機溶媒及び水溶液に分配することができる。反応混合物を濃縮し、水性後処理なしでクロマトグラフィーにかけることができる。
【０１０２】
溶媒又は溶媒混合物（ジエチルエーテル／アセトンなど）中のＨＣｌを使用して、生成物を塩酸塩などの薬学的に許容される塩に転移させることができる。
【０１０３】
反応スキーム１７：
ニトロフェニルホルメート中間体を介した尿素形成
【化４０】


３つの部分はまた、反応スキーム１７において示されているように段階的に結合させることができる。適切なＡ部分は、ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔ、塩基（Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）など）及び溶媒（ジクロロメタン（ＤＣＭ）など）の存在下でＢｏｃ保護されたＢ部分とカップリングし、続いてジオキサンとメタノールとの混合物中で、塩化水素の補助によるＢｏｃ脱保護が起こる。生成物は、ＮＭＭなどの塩基の存在下でＤＣＭなどの適切な溶媒中、４−ニトロフェニルクロロホルメートと反応し、４−ニトロフェニルカルバメートを生じさせることができ、それは引き続いてＤＩＥＡなどの塩基の存在下でＴＨＦなどの適切な溶媒中、アミンＨ−Ｒ^５で処理し、目的化合物に接近することができる。最終生成物は、上記のような薬学的に許容される塩に変換することができる。
【０１０４】
反応スキーム１８：
試薬として１−メチル−３−（アミノ−１−カルボニル）−３Ｈ−イミダゾール−１−イウムヨージドを使用した尿素形成
【化４１】


反応スキーム１８において示されているように、ＴＨＦなどの適切な溶媒中で適切な温度にて、１，１’−カルボニルジイミダゾールは、アミンと反応することができる。この反応の生成物は、アセトニトリルなどの適切な溶媒中、ヨウ化メチルとさらに反応し、１−メチル−３−（アミノ−１−カルボニル）−３Ｈ−イミダゾール−１−イウムヨージドがもたらされる。この活性化種は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、ＴＨＦなどの適切な溶媒中、脱保護されたＡ−Ｂ部分と反応し、最終生成物がもたらされる。最終生成物は、上記のような薬学的に許容される塩に変換することができる。
【０１０５】
分析的ＬＣ−ＭＳ
式（Ｉ）による本発明の化合物を、分析的ＬＣ−ＭＳによって分析した。分析において使用した条件を、下記に要約する。
【０１０６】
分析の条件の要約：
ＳＰＤ−Ｍ１０Ａｖｐ ＵＶ／Ｖｉｓダイオードアレイ検出器及びＱＰ２０１０ ＭＳ−検出器（ＥＳＩ＋モード、２１４及び２５４ｎｍでのＵＶ−検出）を備えたＬＣ１０Ａｄｖｐ−Ｐｕｍｐ（島津製作所）、
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＴｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８、３．５μｍ、２．１^＊１００ｍｍ、
線形グラジェント、水中のアセトニトリル（０．１５％ＨＣＯＯＨ）
０．４ｍｌ／分の流速；
移動相Ａ：水（０．１５％ＨＣＯＯＨ＋５％アセトニトリル）
移動相Ｂ：アセトニトリル（０．１５％ＨＣＯＯＨ＋５％水）
グラジェントＡ：
開始濃度、１％アセトニトリル（０．１５％ＨＣＯＯＨ）
９．００分、Ｂ．濃度 ３０
１０．００分、Ｂ．曲線 ３
１２．００分、Ｂ．濃度 ９９
１５．００分、Ｂ．濃度 ９９
１５．２０分、Ｂ．濃度 １
１８．００分、ポンプ 停止
グラジェントＢ：
開始濃度、１０％アセトニトリル（０．１５％ＨＣＯＯＨ）
１０．００分、Ｂ．濃度 ６０
１１．００分、Ｂ．曲線 ２
１２．００分、Ｂ．濃度 ９９
１５．００分、Ｂ．濃度 ９９
１５．２０分、Ｂ．濃度 １０
１８．００分、ポンプ 停止
グラジェントＣ：
線形グラジェント、水中の５％〜９５％アセトニトリル（０．１５％ＨＣＯＯＨ）
０．００分、５％Ｂ
５．００分、９５％Ｂ
５．１０分、９９％Ｂ
６．４０分、９９％Ｂ
６．５０分、５％Ｂ
８．００分、ポンプ停止
グラジェントＤ：
線形グラジェント、水中の５％〜８０％アセトニトリル（０．１５％ＨＣＯＯＨ）
０．００分、５％Ｂ
５．００分、８０％Ｂ
５．１０分、９９％Ｂ
６．４０分、９９％Ｂ
６．５０分、５％Ｂ
８．００分、ポンプ停止
グラジェントＥ：
線形グラジェント、水中の１％〜７０％アセトニトリル（０．１５％ＨＣＯＯＨ）
０．００分、１％Ｂ
５．００分、７０％Ｂ
５．１０分、９９％Ｂ
６．４０分、９９％Ｂ
６．５０分、５％Ｂ
８．００分、ポンプ停止
【０１０７】
下記の表は、反応スキーム１〜１８によって調製することができる本発明の詳細な実施例を記載する。しかし、これらの実施例は、いかなる形でも本発明の範囲を限定すると解釈されない。
【０１０８】
【化４２】


【表１】


【表２】

【０１０９】
【化４３】


【表３】

【０１１０】
【化４４】


【表４】

【０１１１】
【化４５】


【表５】


【表６】


【表７】


【表８】


【表９】


【表１０】

【０１１２】
【化４６】


【表１１】

【０１１３】
【化４７】


【表１２】

【０１１４】
【化４８】


【表１３】

【０１１５】
【化４９】


【表１４】

【０１１６】
【化５０】


【表１５】

【０１１７】
【化５１】


【表１６】

【０１１８】
【化５２】


【表１７】


【表１８】

【０１１９】
【化５３】


【表１９】


【表２０】


【表２１】

【０１２０】
【化５４】


【表２２】

【０１２１】
【化５５】


【表２３】

【０１２２】
【化５６】


【表２４】

【０１２３】
下記の実施例は、本発明を例示するために提示し、本発明の範囲をいかなる形でも限定しない。
【０１２４】
一般の中間体：
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）（ヨード）亜鉛：
【化５７】


亜鉛の活性化
シュレンクフラスコにセライト（１．２８ｇ）を入れ、真空中で加熱することによって乾燥させた。次いで、亜鉛粉末（６．５１ｇ）及び乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１５ｍｌ）を加えた。クロロトリメチルシラン（１．１４ｍｌ）と１，２−ジブロモエタン（０．８０ｍｌ）との７：５ｖ／ｖ混合物をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍｌ）中の溶液として、温度を６５℃未満に維持する速度で（約１５分）加えている間に、混合物を室温で撹拌した。このように得られたスラリーを１５分間熟成させた。
【０１２５】
亜鉛の挿入
Ｂｏｃ−４−ヨードピペリジン（２４．８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３９ｍｌ）溶液を、温度を６５℃未満に維持する速度で（約２０分）、上記の混合物にゆっくり加えた。次いで、このように得られた反応混合物を室温で３０分間熟成させた。懸濁液をアルゴン下フリットで濾過し、全ての固体を除去した。このように得られた淡黄色の溶液を、アルゴン下室温で保存し、カップリング反応のために直接使用した。
【０１２６】
３−フルオロ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
【化５８】


５００ｍｌのフラスコに、２−ブロモ−３−フルオロピリジン（１０．０ｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（１．３９ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．６５ｇ）、及び乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（８０ｍｌ）を入れた。このように得られた混合物を交互の真空／アルゴンパージで脱気した。次いで、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）（ヨード）亜鉛（７９．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をもう一度脱気し、次いで８０℃に一晩加熱した。次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの主要部分を蒸発させ、残りをＥｔＯＡｃ及び水の混合物（各々５００ｍｌ）に溶解した。次いで、これをセライトで濾過し、分液漏斗に移した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水及びブライン（各々５００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーによって精製し、茶色の固体の形態で所望の化合物を得た。
【０１２７】
（Ｓ）−１−ピロリジン−１−イル−ブタン−２−オール：
【化５９】


ピロリジン（５．７６ｍｌ）を、（Ｓ）−（−）−１，２−エポキシブタン（５．００ｍｌ）と水（２５ｍｌ）との混合物に加えた。反応混合物を室温で一晩激しく撹拌した。さらなる水（２５ｍｌ）を加え、有機物質をジエチルエーテル（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。揮発性の不純物を除去するために、エーテル及びトルエン（各々２×１０ｍｌ）との何回かの同時蒸発を行い、無色の液体の形態の所望の化合物を得た。
【０１２８】
（Ｒ）−２−ピロリジン−１−イル−ブタン−１−オール：
【化６０】


（Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−ブタノール（５．００ｇ）及び１，４−ジブロモブタン（６．６１ｍｌ）のＣＨ_３ＣＮ（６０ｍｌ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１５．４８ｇ）を加え、このように得られた懸濁液を還流温度で１９時間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ及び水に分割した。有機層を水及びブラインで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で乾燥するまで蒸発させた。粗生成物をクーゲルロール蒸留（１２ミリバール、１０６〜１５０℃）によって精製し、透明で無色の油を得た。
【０１２９】
（Ｓ）−１−ジメチルアミノ−ブタン−２−オール：
【化６１】


（Ｓ）−（−）−１，２−エポキシブタン（９．６６）と水（４０ｍｌ）との混合物を、１００ｍｌのフラスコ中に入れた。ジメチルアミン（水中の４０％溶液、２０．３ｍｌ）を一度に加え、反応混合物を氷浴で数分間冷却し、一晩室温で撹拌した。固体ＮａＣｌを飽和するまで加え、混合物を、ＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水及びブライン（各々３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、注意深く蒸発させ（２０ミリバール／２５℃）、無色の液体を得た。
【０１３０】
（Ｒ）−２−ジメチルアミノ−ブタン−１−オール：
【化６２】


（Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−ブタノール（５．００ｇ）を、冷却したギ酸（１１．０ｍｌ）に一滴ずつ加えた。ホルムアルデヒド（３６．５％水溶液、１０．７３ｍｌ）を加え、混合物を０℃で１ｈ撹拌した．次いで、それを９０℃に４ｈ加熱した。反応物を真空中で蒸発させ、油性残渣をＤＣＭ（１５０ｍｌ）及び１ＮのＮａＯＨに分配した。有機相を１ＮのＮａ_２ＣＯ_３及びブラインで洗浄した。ＤＣＭ相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、黄色の油を得た。それをクーゲルロール蒸留（６０ミリバール、８５〜１３０℃）によって精製した。生成物を、無色の油の形態で得た。
【０１３１】
２−ジメチルアミノ−２−メチル−プロパン−１−オール：
【化６３】


２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（５．００ｇ）、ホルムアルデヒド水溶液（水中３６．５％、１０．７３ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）中のギ酸（１１．００ｍｌ）の混合物を、０℃にて１ｈ撹拌し、次いで９０℃に４ｈ加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を水（２０ｍｌ）で希釈し、１ＮのＮａＯＨを加えることによってアルカリ性（ｐＨ１４）にした。さらに、固体ＮａＣｌを飽和するまで加えた。水溶液を、ジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮した。減圧（４０ミリバール）下での蒸留によって、所望の化合物を無色の油として得た。
【０１３２】
（Ｓ）−１−メチル−ピペリジン−３−オール：
【化６４】


（Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン塩酸塩（４．００ｇ）、ホルムアルデヒド水溶液（水中３６．５％、３．７３ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）中のギ酸（２．１９ｍｌ）の混合物の還流を一晩続けた。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を水（２０ｍｌ）で希釈し、１ＮのＮａＯＨを加えることによってアルカリ性（ｐＨ１４）にした。さらに、固体ＮａＣｌを飽和するまで加えた。水溶液を、ジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮した。減圧（１０ミリバール）下での蒸留によって、所望の化合物を無色の液体として得た。
【０１３３】
３−（（Ｒ）−２−ジメチルアミノ−ブトキシ）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
【化６５】


（Ｒ）−２−ジメチルアミノ−ブタン−１−オール（１．００４ｇ）を、アルゴン下で０℃にて水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２４０ｍｇ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）懸濁液に加えた。冷却槽を取り外し、混合物を室温で２ｈ撹拌した。次いで、３−フルオロ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２００ｇ）を加え、反応混合物を１２０℃に加熱した（油浴温）。１２０℃で一晩撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残りの濃褐色の油を酢酸エチル（１５０ｍｌ）に溶解し、混合物を１ＮのＮａ_２ＣＯ_３（２×６０ｍｌ）で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で再抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させ、濃褐色の油を得た。それをカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０１３４】
［（Ｒ）−１−（１’，２’、３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−３−イルオキシメチル）−プロピル］−ジメチルアミン：
【化６６】


３−（（Ｒ）−２−ジメチルアミノ−ブトキシ）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７８８ｍｇ）を、ジオキサン（１５ｍｌ）とメタノール（４ｍｌ）との混合物に溶解した。ジオキサン（１５ｍｌ）中の４ＮのＨＣｌを加え、反応物を室温で１ｈ撹拌した。トルエン（４×３０ｍｌ）との同時蒸発を含めた全ての揮発性物質の蒸発によって、ベージュ色の半固体を得て、それを高真空中で一晩さらに乾燥させた。残りの固体を１０ｍｌの乾燥ジエチルエーテルで粉砕した。溶媒をデカントし、生成物を真空中で乾燥させた。
【０１３５】
Ｂ−Ｃ部分の合成：
Ｂ−Ｃ部分１：
中間体Ａ１）：
【化６７】


Ｄ−２，４−ジクロロフェニルアラニン（１０．００ｇ）のメタノール（１００ｍｌ）懸濁液に、塩化チオニル（９．３９ｍｌ）を一滴ずつ加えた。添加の間に、透明な溶液が形成され、反応物の還流を始めた。反応混合物の還流を２ｈ続けた。室温に冷却した後、混合物を４０℃で乾燥するまで蒸発させた。粗生成物をジエチルエーテル中で粉砕し、不溶性化合物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、最終的に真空中室温にてＰ_２Ｏ_５上で一晩乾燥させた。生成物を、無色の針状晶の形態で得た。
【０１３６】
中間体Ｂ１）：
【化６８】


３５０ｍｌの三つ口平底フラスコに機械式撹拌機を搭載し、ＤＣＭ（８０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（８０ｍｌ）、及び中間体Ａ１）（５．６９ｇ）を入れた。二相性混合物を氷浴中冷却し、トリホスゲン（１．９６ｇ）を１回で加える間に機械的に撹拌した。反応混合物を氷浴中４５分間撹拌し、次いで２５０ｍｌの分液漏斗に注いだ。有機層を集め、水層を２０ｍｌのＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥するまで蒸発させ、粗生成物を半固体として得た。残渣をクーゲルロール蒸留によって精製した（２００〜２４０℃、０．０４〜０．０８ミリバール）。生成物を透明で無色の油として得た。
【０１３７】
中間体Ｃ１）：
【化６９】


氷冷の中間体Ｂ１）（４．９９ｇ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）溶液に、ピロリジン（４．５６ｍｌ）を加えた。１０分後氷浴を取り外し、撹拌を４ｈ続けた。反応混合物を真空中で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに再溶解し、有機層を１ＮのＨＣｌ、水、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３、水及びブラインで洗浄した。全ての水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で乾燥するまで蒸発させた。
【０１３８】
Ｂ−Ｃ部分１：
【化７０】


中間体Ｃ１）（６．２８ｇ）を、ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）及びＴＨＦ（３０ｍｌ）に０℃で溶解した。水酸化リチウム一水和物（１．５３ｇ）の水（３０ｍｌ）溶液を５分に亘って一滴ずつ加えた。混合物を０℃で６０分間撹拌し、次いで０．５ＭのＨＣｌを加えることによって酸性化した。反応混合物をＥｔＯＡｃで２度抽出した。合わせた有機層を水で２度、及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で蒸発させた。固体残留物をＥｔ_２Ｏ中で粉砕し、次いで濾過し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄した。生成物を白色の固体として得た。
【０１３９】
Ｂ−Ｃ部分２：
中間体Ａ２）：
【化７１】


氷冷の中間体Ｂ１）（２００ｍｇ）の無水ＤＭＦ（２．５ｍｌ）溶液に、３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩（１６０ｍｇ）及びトリエチルアミン（２０５μｌ）の無水ＤＭＦ（２．５ｍｌ）溶液をアルゴン下で加えた。混合物を０℃で４ｈ３０分間撹拌させた。反応混合物を真空中で蒸発させた。残渣を冷たいＥｔＯＡｃ（７５ｍｌ）で希釈し、有機相を０．１ＭのＨＣｌ（２×２５ｍｌ）及びブラインで洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで再抽出し、有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。無色の油を得て、それを高真空下にて乾燥させた。
【０１４０】
Ｂ−Ｃ部分２：
【化７２】


中間体Ａ２）（２５５ｍｇ）を、ＭｅＯＨ（１．５ｍｌ）及びＴＨＦ（４．０ｍｌ）に０℃で溶解した。水酸化リチウム一水和物（６２ｍｇ）のＨ_２Ｏ（１．５ｍｌ）溶液を加えた。混合物を０℃で４ｈ３０分撹拌した。１ＮのＨＣｌを加えることによって反応混合物を中和し、溶媒を真空中で蒸発させた。次いで、水相を１ＮのＨＣｌ（ｐＨ約１〜２）で酸性化した。水相をＥｔＯＡｃ（約１×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで再抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で蒸発させ、無色の固体を得た。
【０１４１】
Ｂ−Ｃ部分３：
中間体Ａ３）：
【化７３】


（Ｒ）−３−ピロリジノール（１．４３ｇ）を、氷冷の中間体Ｂ１）（１．５０ｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍｌ）溶液に加えた。２時間後、氷浴を取り外し、撹拌を２時間続けた。反応混合物を真空中で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに再溶解し、有機層を１ＮのＨＣｌ、水、飽和ＮａＨＣＯ_３、水及びブラインで洗浄した。全ての水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥するまで蒸発させた。
【０１４２】
Ｂ−Ｃ部分３：
【化７４】


中間体Ａ３）（１．７８ｇ）を、ＭｅＯＨ（３５ｍｌ）及びＴＨＦ（９．５ｍｌ）に０℃で溶解した。水酸化リチウム一水和物（０．４１ｇ）のＨ_２Ｏ（９．５ｍｌ）溶液を５分に亘って一滴ずつ加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。０．５ＭのＨＣｌを加えることによって反応混合物を酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃで２度抽出した。有機層を水及びブラインで２度洗浄した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で蒸発させた。固体残留物をＥｔ_２Ｏ中で粉砕し、次いで濾過し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、無色の結晶性固体を得た。
【０１４３】
Ｂ−Ｃ部分４：
中間体Ａ４）：
【化７５】


（Ｓ）−３−ピロリジノール（１．４３ｇ）を、氷冷のイソシアネート（１．５０ｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍｌ）溶液に加えた。２０分後、氷浴を取り外し、４時間撹拌を続けた。反応混合物を真空中で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに再溶解し、有機層を１ＮのＨＣｌ、水、飽和ＮａＨＣＯ_３及びブラインで洗浄した。各水層をＥｔＯＡｃで再抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥するまで蒸発させた。生成物を、無色の安定した泡の形態で得た。
【０１４４】
Ｂ−Ｃ部分４：
【化７６】


中間体Ａ４）（１．９７ｇ）を、ＭｅＯＨ（３５ｍｌ）及びＴＨＦ（９．５ｍｌ）に０℃で溶解した。水酸化リチウム一水和物（０．４５ｇ）のＨ_２Ｏ（９．５ｍｌ）溶液を５分に亘って一滴ずつ加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。０．５ＭのＨＣｌを加えることによって反応混合物を酸性化し、次いでＥｔＯＡｃで２度抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で蒸発させた。残渣をジエチルエーテルに溶解し、再び蒸発させた。残りの無色の泡を真空中で乾燥させた。
【０１４５】
実施例２の合成：
中間体２ａ）：
【化７７】


火炎乾燥シュレンクフラスコに、３−ブロモ−２−フルオロ−６−ピコリン（４３４ｍｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（５６ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２６ｍｇ）、及び乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３ｍｌ）を入れた。このように得られた混合物を交互の真空／アルゴンパージで脱気した。次いで、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）（ヨード）亜鉛（３．１９ｍｍｏｌ、上記のように調製）を加えた。混合物をもう一度脱気し、次いで８０℃に一晩加熱した。次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの主要部分を蒸発させ、残りをＥｔＯＡｃ及び水の混合物（各々５０ｍｌ）に溶解した。次いで、混合物をセライトで濾過し、分液漏斗に移した。相を分離し、水層を、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水及びブライン（各々１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の油の形態で所望の化合物を得た。
【０１４６】
中間体２ｂ）：
【化７８】


密封した管中に、中間体２ａ）（０．５５ｇ）、メチル−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミン（２．１０ｇ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２８６μｌ）を入れた。反応混合物を１５０℃に４日間加熱した。揮発性物質の主要部分を蒸発させ、残りをＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に溶解した。溶液をＮａＨＣＯ_３（２×２５ｍｌ）で洗浄し、合わせた水層をＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）で再抽出した。有機層を混合し、ブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、未反応の出発物質及び所望の生成物を含有する混合画分を単離した。所望の化合物を、酸性条件下にて分取ＨＰＬＣによって最終的に茶色がかった樹脂の形態で単離した。
【０１４７】
中間体２ｃ）：
【化７９】


ＤＣＭ（１ｍｌ）とＭｅＯＨ（１ｍｌ）との混合物中のＢｏｃ保護された中間体２ｂ）（６９ｍｇ）に、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４．０Ｍ、２ｍｌ）を加え、溶液を室温で１ｈ撹拌した。全ての揮発性物質の蒸発、並びにトルエン（２×５ｍｌ）、及びアセトン（５ｍｌ）との同時蒸発によってベージュ色の固体がもたらされ、それをデシケーター中シカペント（Ｓｉｃａｐｅｎｔ）上で一晩さらに乾燥させた。
【０１４８】
実施例２：
【化８０】


中間体２ｃ）（６８ｍｇ）及びＢ−Ｃ部分１（６０ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３２ｍｇ）及びＮ−メチルモルホリン（５８μｌ）を、ＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解した。室温で３０分間撹拌した後、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（４８ｍｇ）を加え、撹拌をさらに１時間続けた。さらなる量のＮ−メチルモルホリン（１２μｌ）を加え、撹拌を一晩続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（７０ｍｌ）で希釈し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３（３×２５ｍｌ）、Ｈ_２Ｏ及びブライン（各々２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を真空中で除去した。カラムクロマトグラフィーによる粗生成物の精製によって黄色がかった樹脂の形態の相当するアミンを得た。これをＥｔＯＡｃ（１ｍｌ）に溶解し、塩化水素のジエチルエーテル溶液（１．０Ｍ、１１４μｌ）で処理した。相当する二塩酸塩の完全な沈殿を得るために、このように得られた懸濁液をヘキサン（５ｍｌ）で希釈した。固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、デシケーター中シカペント上で一晩乾燥させ、オフホワイトの固体の形態の所望の化合物を得た。
【０１４９】
実施例４の合成：
中間体４ａ）：
【化８１】


冷却した（０℃）１−メチルピペラジン（２５７μｌ）の乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に、ヘキサン（０．５０ｍｌ）中のｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ）をシリンジによって一滴ずつ加えた。室温で１５分間撹拌した後、次いで、このように得られたリチウムアミドを、２ａ）（３８７ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に０℃で一滴ずつ加えた。２．５ｈ後、反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２ｍｌ）で加水分解し、ＥｔＯＡｃ（７０ｍｌ）で希釈した。有機層のＮａＨＣＯ_３（２×２５ｍｌ）及びブライン（２５ｍｌ）による抽出、Ｎａ_２ＳＯ_４上での乾燥、濾過及び真空濃縮によって、黄色の油がもたらされた。これをカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色がかった樹脂の形態の所望の化合物を得た。
【０１５０】
中間体４ｂ）：
【化８２】


ＤＣＭ（１ｍｌ）とＭｅＯＨ（１ｍｌ）との混合物中のＢｏｃ保護された中間体４ａ）（１１７ｍｇ）に、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４．０Ｍ、２ｍｌ）を加え、溶液を室温で１ｈ撹拌した。全ての揮発性物質の蒸発、並びにトルエン（２×５ｍｌ）、及びアセトン（５ｍｌ）との同時蒸発によってベージュ色の固体がもたらされ、それをデシケーター中シカペント上で一晩さらに乾燥させた。
【０１５１】
実施例４：
【化８３】


中間体４ｂ）（６６ｍｇ）及びＢ−Ｃ部分１（７０ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３７ｍｇ）及びＮ−メチルモルホリン（６８μｌ）を、ＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解した。室温で３０分間撹拌した後、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（５６ｍｇ）を加え、撹拌をさらに１時間続けた。さらなる量のＮ−メチルモルホリン（１４μｌ）を加え、撹拌を一晩続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（７０ｍｌ）で希釈し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３（３×２５ｍｌ）、Ｈ_２Ｏ及びブライン（各々２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を真空中で除去した。カラムクロマトグラフィーによる粗生成物の精製によって黄色がかった固体の形態の相当するアミンを得た。これをＥｔＯＡｃ（１ｍｌ）に溶解し、塩化水素のジエチルエーテル溶液（１．０Ｍ、２１４μｌ）で処理した。相当する二塩酸塩の完全な沈殿を得るために、このように得られた懸濁液をヘキサン（５ｍｌ）で希釈した。固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、デシケーター中シカペント上で一晩乾燥させ、白色の固体の形態の所望の化合物を得た。
【０１５２】
実施例９の合成：
中間体９ａ）：
【化８４】


火炎乾燥シュレンクフラスコに、３−ブロモ−２−フルオロ−５−ピコリン（１．００ｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（１２９ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６０ｍｇ）、及び乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（７ｍｌ）を入れた。このように得られた混合物を交互の真空／アルゴンパージで脱気した。次いで、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）（ヨード）亜鉛（７．３７ｍｍｏｌ、上記のように調製）を加えた。混合物をもう一度脱気し、次いで８０℃にて一晩加熱した。次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの主要部分を蒸発させ、残りをＥｔＯＡｃ及び水の混合物（各々１００ｍｌ）に溶解した。次いで、混合物をセライトで濾過し、分液漏斗に移した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水及びブライン（各々１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色の固体の形態で所望の化合物を得た。
【０１５３】
中間体９ｂ）：
【化８５】


（Ｓ）−１−ピロリジン−１−イル−ブタン−２−オール（１９１ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液を、アルゴン下０℃にて水素化ナトリウム（鉱油（３６ｍｇ）中の６０％分散物）のＤＭＦ（１ｍｌ）懸濁液に加えた。冷却槽を取り外し、混合物を室温で１ｈ撹拌した。次いで、中間体９ａ）（１５８ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液を加え、反応混合物を６０℃に１ｈ加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、次いで飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１ｍｌ）で加水分解した。ＥｔＯＡｃ（７０ｍｌ）を加え、混合物をＮａＨＣＯ_３（２×２５ｍｌ）で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）で再抽出し、次いで合わせた有機層をブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、黄色がかった油の形態の相当するジホルメートを得た。
【０１５４】
中間体９ｃ）：
【化８６】


ＤＣＭ（２ｍｌ）とＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）との混合物中のＢｏｃ保護された中間体９ｂ）（１２５ｍｇ）に、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４．０Ｍ、２ｍｌ）を加え、溶液を室温で３０分間撹拌した。全ての揮発性物質の蒸発、並びにトルエン、アセトン、及びジエチルエーテル（各々５ｍｌ）との同時蒸発によって白色の固体がもたらされ、それをデシケーター中シカペント上で一晩さらに乾燥させた。
【０１５５】
実施例９：
【化８７】


中間体９ｃ）（５５ｍｇ）及びＢ−Ｃ部分１（５５ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２９ｍｇ）及びＮ−メチルモルホリン（５４μｌ）を、ＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解した。室温で３０分間撹拌した後、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（４４ｍｇ）を加え、撹拌をさらに１時間続けた。さらなる量のＮ−メチルモルホリン（１１μｌ）を加え、撹拌を一晩続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（７０ｍｌ）で希釈し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３（３×２５ｍｌ）、水及びブライン（各々２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を真空中で除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、茶色がかった樹脂の形態の相当するジホルメートを得た。
【０１５６】
実施例１１の合成：
中間体１１ａ）：
【化８８】


火炎乾燥シュレンクフラスコに、３−フルオロ−４−ヨードピリジン（１．００ｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（１１０ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５１ｍｇ）、及び乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６ｍｌ）を入れた。このように得られた混合物を交互の真空／アルゴンパージで脱気した。次いで、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）（ヨード）亜鉛（６．２８ｍｍｏｌ、上記のように調製）を加えた。混合物をもう一度脱気し、次いで８０℃に一晩加熱した。次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの主要部分を蒸発させ、残りをＥｔＯＡｃ及び水の混合物（各々１００ｍｌ）に溶解した。次いで、混合物をセライトで濾過し、分液漏斗に移した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水及びブライン（各々７５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、茶色がかった固体の形態で所望の化合物を得た。
【０１５７】
中間体１１ｂ）：
【化８９】


（Ｓ）−１−ピロリジン−１−イル−ブタン−２−オール（１５６ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を、アルゴン下０℃にて水素化ナトリウム（鉱油（２９ｍｇ）中の６０％分散物）のＤＭＦ（１ｍｌ）懸濁液に加えた。冷却槽を取り外し、混合物を室温で１ｈ撹拌した。次いで、中間体１１ａ）（１０２ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を加え、反応混合物を１２０℃に一晩加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、次いで飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１ｍｌ）で加水分解した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）を加え、混合物をＮａＨＣＯ_３（２×２５ｍｌ）で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）で再抽出し、次いで合わせた有機層をブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、黄色がかった樹脂の形態の相当するジホルメートを得た。
【０１５８】
中間体１１ｃ）：
【化９０】


ＤＣＭ（１ｍｌ）とＭｅＯＨ（１ｍｌ）との混合物中のＢｏｃ保護された中間体１１ｂ）（１１１ｍｇ）に、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４．０Ｍ、２ｍｌ）を加え、溶液を室温で１５分撹拌した。全ての揮発性物質の蒸発、並びにトルエン（２×５ｍｌ）、及びアセトン（５ｍｌ）との同時蒸発によってベージュ色の固体がもたらされ、それをデシケーター中シカペント上で一晩さらに乾燥させた。
【０１５９】
実施例１１：
【化９１】


中間体１１ｃ）（６９ｍｇ）及びＢ−Ｃ部分１（５８ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３１ｍｇ）及びＮ−メチルモルホリン（５７μｌ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解した。室温で３０分間撹拌した後、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（４７ｍｇ）を加え、撹拌をさらに１時間続けた。さらなる量のＮ−メチルモルホリン（１２μｌ）を加え、撹拌を一晩続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（７０ｍｌ）で希釈し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３（３×２５ｍｌ）、Ｈ_２Ｏ及びブライン（各々２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を真空中で除去した。カラムクロマトグラフィーによる粗生成物の精製によって黄色がかった樹脂の形態の相当するアミンを得た。これをＥｔＯＡｃ（１ｍｌ）に溶解し、塩化水素のジエチルエーテル溶液（１．０Ｍ、１４３μｌ）で処理した。相当する二塩酸塩の完全な沈殿を得るために、このように得られた懸濁液をヘキサン（５ｍｌ）で希釈した。固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、デシケーター中シカペント上で一晩乾燥させ、ベージュ色の固体の形態の所望の化合物を得た。
【０１６０】
実施例１２の合成：
中間体１２ａ）：
【化９２】


火炎乾燥シュレンクフラスコに、４−フルオロ−３−ヨード−ピリジン（１．００ｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（１１０ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５１ｍｇ）、及び乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６ｍｌ）を入れた。このように得られた混合物を交互の真空／アルゴンパージで脱気した。次いで、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）（ヨード）亜鉛（６．２８ｍｍｏｌ、上記のように調製）を加えた。混合物をもう一度脱気し、次いで８０℃に一晩加熱した。次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの主要部分を蒸発させ、残りをＥｔＯＡｃ及び水の混合物（各々１００ｍｌ）に溶解した。次いで、混合物をセライトで濾過し、分液漏斗に移した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水及びブライン（各々７５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、茶色がかった固体の形態で所望の化合物を得た。
【０１６１】
中間体１２ｂ）：
【化９３】


（Ｓ）−１−ピロリジン−１−イル−ブタン−２−オール（１８７ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を、アルゴン下０℃で水素化ナトリウム（鉱油（３５ｍｇ）中６０％分散物）のＤＭＦ（１ｍｌ）懸濁液に加えた。冷却槽を取り外し、混合物を室温で１ｈ撹拌した。次いで、中間体１２ａ）（１２２ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を加え、反応混合物を６０℃に１ｈ加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、次いで飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１ｍｌ）で加水分解した。ＥｔＯＡｃ（７０ｍｌ）を加え、混合物をＮａＨＣＯ_３（２×２５ｍｌ）で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）で再抽出し、次いで合わせた有機層をブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、黄色がかった樹脂の形態の相当するジホルメートを得た。
【０１６２】
中間体１２ｃ）：
【化９４】


ＤＣＭ（１ｍｌ）とＭｅＯＨ（１ｍｌ）との混合物中のＢｏｃ保護された中間体１２ｂ）（１５１ｍｇ）に、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４．０Ｍ、２ｍｌ）を加え、溶液を室温で２ｈ撹拌した。全ての揮発性物質の蒸発、並びにトルエン（２×５ｍｌ）、アセトン、及びエーテル（各々５ｍｌ）との同時蒸発によってベージュ色の固体がもたらされ、それをデシケーター中シカペント上で一晩さらに乾燥させた。
【０１６３】
実施例１２：
【化９５】


中間体１２ｃ）（６８ｍｇ）及びＢ−Ｃ部分１（６１ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３３ｍｇ）及びＮ−メチルモルホリン（５９μｌ）を、ＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解した。室温で３０分間撹拌した後、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（４９ｍｇ）を加え、撹拌をさらに１時間続けた。さらなる量のＮ−メチルモルホリン（１２μｌ）を加え、撹拌を一晩続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（７０ｍｌ）で希釈し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３（３×２５ｍｌ）、水及びブライン（各々２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を真空中で除去した。カラムクロマトグラフィーによる粗生成物の精製によって茶色がかった樹脂の形態の相当するアミンを得た。これをＥｔＯＡｃ（１ｍｌ）に溶解し、塩化水素のジエチルエーテル溶液（１．０Ｍ、１７８μｌ）で処理した。相当する二塩酸塩の完全な沈殿を得るために、このように得られた懸濁液をヘキサン（５ｍｌ）で希釈した。固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、デシケーター中シカペント上で一晩乾燥させ、オフホワイトの固体の形態の所望の化合物を得た。
【０１６４】
実施例１４の合成：
中間体１４ａ）：
【化９６】


２−ブロモ−３−ピリジノール（１．０４ｇ）のピリジン（２．００ｍｌ）及び乾燥ＤＣＭ（２０ｍｌ）溶液を、０℃に冷却した。無水酢酸（１．７６ｍｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。全ての揮発性物質を蒸発させ、残りを水（３０ｍｌ）に懸濁させた。室温で１ｈ撹拌した後、懸濁液を１ＮのＮａＨＣＯ_３（５０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を１ＮのＮａＨＣＯ_３、及びブライン（各々５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させ、琥珀色の油の形態の所望の化合物を得た。
【０１６５】
中間体１４ｂ）：
【化９７】


火炎乾燥シュレンクフラスコに、中間体１４ａ）（２．００ｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（２２７ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１０６ｍｇ）、及び乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍｌ）を入れた。このように得られた混合物を交互の真空／アルゴンパージで脱気した。次いで、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）（ヨード）亜鉛（１３．０ｍｍｏｌ、上記のように調製）を加えた。混合物をもう一度脱気し、次いで８０℃に一晩加熱した。次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの主要部分を蒸発させ、残りをＥｔＯＡｃ及び水の混合物（各々２００ｍｌ）に溶解した。次いで、混合物をセライトで濾過し、分液漏斗に移した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×７５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水及びブライン（各々１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、茶色がかった固体の形態で所望の化合物を得た。
【０１６６】
中間体１４ｃ）：
【化９８】


中間体１４ｂ）（１．９７ｇ）のＭｅＯＨ（６０ｍｌ）溶液を、０℃に冷却した。水酸化リチウム（３６８ｍｇ）の水（３０ｍｌ）溶液を加え、反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。０．５ＭのＨＣｌを０℃にて一滴ずつ添加することによってｐＨを約７に調節した。水（１００ｍｌ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）による抽出を行った。ブライン（１５０ｍｌ）による洗浄、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過及び蒸発の後、所望の化合物を茶色がかった発泡体として得た。
【０１６７】
中間体１４ｄ）：
【化９９】


中間体１４ｃ）（２０７ｍｇ）、１−（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩（１９０ｍｇ）、及び炭酸セシウム（９６９ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液を、室温で一晩撹拌した。全ての揮発性物質を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ_３（各々５０ｍｌ）に分配した。水層を、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水及びブライン（各々２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させ、所望の化合物を茶色がかった樹脂として得た。
【０１６８】
中間体１４ｅ）：
【化１００】


ＤＣＭ（２ｍｌ）とＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）との混合物中のＢｏｃ保護された中間体１４ｄ）（２５３ｍｇ）に、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４．０Ｍ、２ｍｌ）を加え、溶液を室温で１５分撹拌した。全ての揮発性物質の蒸発、並びにトルエン、アセトン、及びエーテル（各々５ｍｌ）との同時蒸発によってベージュ色の固体がもたらされ、それをデシケーター中シカペント上で一晩さらに乾燥させた。
【０１６９】
実施例１４：
【化１０１】


中間体１４ｅ）（１８０ｍｇ）及びＢ−Ｃ部分１（２０１ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１０７ｍｇ）及びＮ−メチルモルホリン（１９５μｌ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解した。室温で３０分間撹拌した後、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（１６１ｍｇ）を加え、撹拌をさらに１時間続けた。さらなる量のＮ−メチルモルホリン（４１μｌ）を加え、撹拌を一晩続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３（３×５０ｍｌ）、水及びブライン（各々５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を真空中で除去した。カラムクロマトグラフィーによる粗生成物の精製によって茶色がかった樹脂の形態の相当するアミンを得た。これをＥｔＯＡｃ（１ｍｌ）に溶解し、塩化水素のジエチルエーテル溶液（１．０Ｍ、５６４μｌ）で処理した。相当する二塩酸塩の完全な沈殿を得るために、このように得られた懸濁液をヘキサン（５ｍｌ）で希釈した。固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、デシケーター中シカペント上で一晩乾燥させ、白色の固体の形態の所望の化合物を得た。
【０１７０】
実施例２１の合成：
中間体２１ａ）：
【化１０２】


（Ｓ）−１−メチル−ピペリジン−３−オール（２２８ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を、アルゴン下で０℃にて水素化ナトリウム（鉱油（５３ｍｇ）中６０％分散物）のＤＭＦ（１ｍｌ）懸濁液に加えた。冷却槽を取り外し、混合物を室温で１ｈ撹拌した。次いで、３−フルオロ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８５ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を加え、反応混合物を１２０℃に一晩加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、次いで飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１ｍｌ）で加水分解した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）を加え、混合物をＮａＨＣＯ_３（２×２５ｍｌ）で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）で再抽出し、次いで合わせた有機層をブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、黄色がかった樹脂の形態の相当するジホルメートを得た。
【０１７１】
中間体２１ｂ）：
【化１０３】


ＤＣＭ（１ｍｌ）とＭｅＯＨ（１ｍｌ）との混合物中のＢｏｃ保護された中間体２１ａ）（１４８ｍｇ）に、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４．０Ｍ、２ｍｌ）を加え、溶液を室温で１５分撹拌した。全ての揮発性物質の蒸発、並びにトルエン（２×５ｍｌ）、及びアセトン（５ｍｌ）との同時蒸発によってベージュ色の固体がもたらされ、それをデシケーター中シカペント上で一晩さらに乾燥させた。
【０１７２】
実施例２１：
【化１０４】


中間体２１ｂ）（９３ｍｇ）及びＢ−Ｃ部分１（８３ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４４ｍｇ）及びＮ−メチルモルホリン（８１μｌ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解した。室温で３０分間撹拌した後、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（６７ｍｇ）を加え、撹拌をさらに１時間続けた。さらなる量のＮ−メチルモルホリン（１７μｌ）を加え、撹拌を一晩続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（７０ｍｌ）で希釈し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３（３×２５ｍｌ）、水及びブライン（各々２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を真空中で除去した。カラムクロマトグラフィーによる粗生成物の精製によって黄色がかった樹脂の形態の相当するアミンを得た。これをＥｔＯＡｃ（１ｍｌ）に溶解し、塩化水素のジエチルエーテル溶液（１．０Ｍ、２３８μｌ）で処理した。相当する二塩酸塩の完全な沈殿を得るために、このように得られた懸濁液をヘキサン（５ｍｌ）で希釈した。固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、デシケーター中シカペント上で一晩乾燥させ、白色の固体の形態の所望の化合物を得た。
【０１７３】
実施例２８の合成：
中間体２８ａ）：
【化１０５】


トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１５１２ｍｇ）を、２−ブロモ−３−ピリジンカルボキシアルデヒド（９４８ｍｇ）及び１−メチルピペラジン（５６６μｌ）の１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）溶液に加えた。室温で１ｈ撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（２×５０ｍｌ）、Ｈ_２Ｏ及びブライン（各々５０ｍｌ）で洗浄した。Ｎａ_２ＳＯ_４上での乾燥、濾過及び溶媒の蒸発の後、茶色がかった油を得た。クロマトグラフィーによる精製によって、黄色がかった油の形態の所望の化合物を得た。
【０１７４】
中間体２８ｂ）：
【化１０６】


火炎乾燥シュレンクフラスコに、中間体２８ａ）（７２９ｍｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（６６ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３１ｍｇ）、及び乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４ｍｌ）を入れた。このように得られた混合物を交互の真空／アルゴンパージで脱気した。次いで、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）（ヨード）亜鉛（３．７８ｍｍｏｌ、上記のように調製）を加えた。混合物をもう一度脱気し、次いで８０℃に一晩加熱した。次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの主要部分を蒸発させ、残りをＥｔＯＡｃ及び水の混合物（各々５０ｍｌ）に溶解した。次いで、これをセライトで濾過し、分液漏斗に移した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（７５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーによって精製し、茶色の油の形態で所望の化合物を得た。
【０１７５】
中間体２８ｃ）：
【化１０７】


ＤＣＭ（３ｍｌ）とＭｅＯＨ（３ｍｌ）との混合物中のＢｏｃ保護された中間体２８ｂ）（３８３ｍｇ）に、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４．０Ｍ、６ｍｌ）を加え、溶液を室温で１ｈ撹拌した。全ての揮発性物質の蒸発、並びにトルエン及びアセトン（各々２０ｍｌ）との同時蒸発によって淡褐色の固体がもたらされ、それをデシケーター（シカペント）中で一晩さらに乾燥させた。
【０１７６】
実施例２８：
【化１０８】


中間体２８ｃ）（１６５ｍｇ）及びＢ−Ｃ部分１（１５２ｍｇ）、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール水和物（８０ｍｇ）及びＮ−メチルモルホリン（１４７μｌ）を、ＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解した。室温で３０分撹拌した後、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（１２１ｍｇ）を加え、撹拌をさらに１時間続けた。さらなる量のＮ−メチルモルホリン（３１μｌ）を加え、撹拌を一晩続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（７０ｍｌ）で希釈し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３（３×２５ｍｌ）、水及びブライン（各々２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を真空中で除去した。分取ＨＰＬＣによる粗生成物の精製によって相当するジホルメートを僅かに茶色がかった樹脂として得た。
【０１７７】
実施例４１の合成：
中間体４１ａ）：
【化１０９】


１−ベンズヒドリルアゼタン−３−オール（６７４ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を、アルゴン下０℃にて水素化ナトリウム（鉱油（７５ｍｇ）中６０％分散物）のＤＭＦ（２ｍｌ）懸濁液に加えた。冷却槽を取り外し、混合物を室温で１ｈ撹拌した。次いで、３−フルオロ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２６３ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を加え、反応混合物を１２０℃に一晩加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、次いで飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１ｍｌ）で加水分解した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）を加え、混合物をＮａＨＣＯ_３（２×２５ｍｌ）で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）で再抽出し、次いで合わせた有機層を水及びブライン（各々２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を黄色がかった発泡体として得た。
【０１７８】
中間体４１ｂ）：
【化１１０】


ＭｅＯＨ（２ｍｌ）とＡｃＯＨ（０．２ｍｌ）との混合物中の炭素担持２０重量％水酸化パラジウム（１０ｍｇ）の存在下で、１バールの水素下で室温にて、一晩中間体４１ａ）（１２２ｍｇ）を水素化した。シリンジフィルターによる濾過及び溶媒の完全な蒸発によって、所望の化合物が無色の油としてもたらされた。
【０１７９】
中間体４１ｃ）：
【化１１１】


トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７２ｍｇ）を、中間体４１ｂ）（１３７ｍｇ）及びホルムアルデヒド（水中３６．５％、１８．５μｌ）の１，２−ジクロロエタン（２ｍｌ）溶液に加えた。反応混合物を２ｈ室温で撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（２×２５ｍｌ）及びＨ_２Ｏ（２５ｍｌ）で洗浄した。水層を混合し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）で再抽出した。全ての有機層を合わせ、ブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を無色の油として得た。
【０１８０】
中間体４１ｄ）：
【化１１２】


ＤＣＭ（１ｍｌ）とＭｅＯＨ（１ｍｌ）との混合物中のＢｏｃ保護された中間体４１ｃ）（５０ｍｇ）に、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４．０Ｍ、２ｍｌ）を加え、溶液を室温で１ｈ撹拌した。全ての揮発性物質の蒸発、並びにトルエン及びアセトン（各々５ｍｌ）との同時蒸発によって白色の固体がもたらされ、それをデシケーター（シカペント）中で一晩さらに乾燥させた。
【０１８１】
実施例４１：
【化１１３】


中間体４１ｄ）（５１ｍｇ）及びＢ−Ｃ部分１（６２ｍｇ）、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール水和物（３３ｍｇ）及びＮ−メチルモルホリン（６０μｌ）を、ＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解した。室温で３０分間撹拌した後、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（５０ｍｇ）を加え、撹拌をさらに１時間続けた。さらなる量のＮ−メチルモルホリン（１３μｌ）を加え、撹拌を一晩続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（７０ｍｌ）で希釈し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３（３×２５ｍｌ）、水及びブライン（各々２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を真空中で除去した。分取ＨＰＬＣによる粗生成物の精製によって相当するジホルメートを無色のガラス状固体として得た。
【０１８２】
実施例５７の合成：
中間体５７ａ）：
【化１１４】


ｃｉｓ−（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロペンタノール塩酸塩（６．５５ｇ）、ホルムアルデヒド水溶液（３６．５％、１２．２ｍｌ）及び水（３０ｍｌ）中のギ酸（７．１８ｍｌ）の混合物を、一晩加熱還流した。反応混合物を真空中で濃縮し、１ＮのＮａＯＨを加えることによって残りをアルカリ性（ｐＨ１４）にした。さらに、固体ＮａＣｌを飽和するまで加えた。水相をＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を水及びブライン（各々３０ｍｌ）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮し、黄色がかった液体を得た。
【０１８３】
中間体５７ｂ）：
【化１１５】


中間体５７ａ）（１．２７ｇ）を無水ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１．１３ｇ）を室温で少量ずつ加えた。一晩撹拌した後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍｌ）を加え、ＥｔＯＨの主要部分を真空中で除去した。残渣を０．２５ＮのＮａＯＨ（５０ｍｌ）で希釈し、固体ＮａＣｌを飽和するまで加えた。水相をＤＣＭ（３×２５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を水及びブライン（各々２５ｍｌ）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーによって精製し、無色の結晶の形態の所望の生成物を得た。
【０１８４】
中間体５７ｃ）：
【化１１６】


中間体５７ｂ）（３３３ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液を、アルゴン下で０℃にて水素化ナトリウム（鉱油（６９ｍｇ）中６０％分散物）のＤＭＦ（３ｍｌ）懸濁液に加えた。冷却槽を取り外し、混合物を室温で１ｈ撹拌した。次いで、３−フルオロ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４１ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液を加え、反応混合物を１２０℃に一晩加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、次いで飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１ｍｌ）でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（７０ｍｌ）を加え、混合物をＮａＨＣＯ_３（２×３０ｍｌ）で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で再抽出し、次いで合わせた有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を茶色がかった油として得た。
【０１８５】
中間体５７ｄ）：
【化１１７】


ＤＣＭ（１ｍｌ）とＭｅＯＨ（１ｍｌ）との混合物中のＢｏｃ保護された中間体５７ｃ）（２７０ｍｇ）に、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４．０Ｍ、２ｍｌ）を加え、溶液を室温で１０分間撹拌した。全ての揮発性物質の蒸発、並びにトルエン及びアセトン（各々５ｍｌ）との同時蒸発によってベージュ色の固体がもたらされ、それをデシケーター（シカペント）中で一晩さらに乾燥させた。
【０１８６】
実施例５７：
【化１１８】


中間体５７ｄ）（１１０ｍｇ）及びＢ−Ｃ部分１（１００ｍｇ）、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール水和物（５３ｍｇ）及びＮ−メチルモルホリン（９７μｌ）を、ＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解した。室温で３０分間撹拌した後、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（８０ｍｇ）を加え、撹拌をさらに１時間続けた。さらなる量のＮ−メチルモルホリン（２０μｌ）を加え、撹拌を一晩続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（７０ｍｌ）で希釈し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３（３×２５ｍｌ）、水及びブライン（各々２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を真空中で除去した。分取ＨＰＬＣによる粗生成物の精製によって相当するジホルメートを無色のガラス状固体として得た。
【０１８７】
実施例５９の合成：
中間体５９ａ）：
【化１１９】


火炎乾燥シュレンクフラスコに、２−クロロ−５−フルオロ−３−ホルミルピリジン（１５９６ｍｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（２４５ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１１４ｍｇ）、及び乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１４ｍｌ）を入れた。このように得られた混合物を交互の真空／アルゴンパージで脱気した。次いで、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）（ヨード）亜鉛（１４．０ｍｍｏｌ、上記のように調製）を加えた。混合物をもう一度脱気し、次いで８０℃に一晩加熱した。次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの主要部分を蒸発させ、残りをＥｔＯＡｃ及び水の混合物（各々７５ｍｌ）に溶解した。次いで、これをセライトで濾過し、分液漏斗に移した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色い樹脂の形態で所望の化合物を得た。
【０１８８】
中間体５９ｂ）：
【化１２０】


トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５８５ｍｇ）を、中間体５９ａ）（６０７ｍｇ）及び１−メチルピペラジン（２１９μｌ）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）溶液に加えた。室温で３ｈ撹拌した後、さらなるトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２０９ｍｇ）を加え、撹拌を一晩続けた。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（２×５０ｍｌ）、Ｈ_２Ｏ（５０ｍｌ）及びブライン（７５ｍｌ）で洗浄した。Ｎａ_２ＳＯ_４上での乾燥、濾過及び溶媒の蒸発の後、茶色がかった樹脂を得た。クロマトグラフィーによる精製によって、茶色がかった油の形態の所望の化合物を得た。
【０１８９】
中間体５９ｃ）：
【化１２１】


ＤＣＭ（１．５ｍｌ）とＭｅＯＨ（３．５ｍｌ）との混合物中のＢｏｃ保護された中間体５９ｂ）（５０４ｍｇ）に、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４．０Ｍ、３ｍｌ）を加え、溶液を室温で１．５ｈ撹拌した。全ての揮発性物質の蒸発、並びにトルエン（２×１０ｍｌ）及びアセトン（１５ｍｌ）との同時蒸発によって茶色の固体がもたらされ、それをデシケーター（シカペント）中で一晩さらに乾燥させた。
【０１９０】
実施例５９：
【化１２２】


中間体５９ｃ）（１５０ｍｇ）及びＢ−Ｃ部分１（１２９ｍｇ）、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール水和物（６９ｍｇ）及びＮ−メチルモルホリン（１２５μｌ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解した。室温で３０分間撹拌した後、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（１０３ｍｇ）を加え、撹拌をさらに１時間続けた。さらなる量のＮ−メチルモルホリン（２６μｌ）を加え、撹拌を一晩続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３（３×２５ｍｌ）で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）で再抽出した。次いで、全ての有機層を混合し、ブライン（２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を真空中で除去した。分取ＨＰＬＣによる粗生成物の精製によって相当するホルメートを黄色がかった樹脂として得た。
【０１９１】
実施例６０及び６１の合成：
中間体６０及び６１ａ）：
【化１２３】


２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−オール（２．５０ｇ）及びピリジン（５．６１ｍｌ）のＤＣＭ（６０ｍｌ）溶液を、０℃に冷却した。これに、無水酢酸（４．９６ｍｌ）を一滴ずつ加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。全ての揮発性物質を蒸発させ、残渣を水（３０ｍｌ）で希釈し、１ｈ撹拌し、未反応の無水酢酸を加水分解した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）及び０．５ＭのＮａＨＣＯ_３（１５０ｍｌ）で希釈した。相分離後、水層を、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を０．５ＭのＮａＨＣＯ_３及びブライン（各々１００ｍｌ）で再抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、蒸発させた。クロマトグラフィーによる精製によって、無色の液体の形態の所望の化合物を得た。
【０１９２】
中間体６０及び６１ｂ）：
【化１２４】


火炎乾燥シュレンクフラスコに、中間体６０及び６１ａ）（２．３８ｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（３０７ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１４３ｍｇ）、及び乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１５ｍｌ）を入れた。このように得られた混合物を交互の真空／アルゴンパージで脱気した。次いで、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）（ヨード）亜鉛（１７．６ｍｍｏｌ、上記のように調製）を加えた。混合物をもう一度脱気し、次いで８０℃に一晩加熱した。次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの主要部分を蒸発させ、残りをＥｔＯＡｃ及び水の混合物（各々７５ｍｌ）に溶解した。次いで、これをセライトで濾過し、分液漏斗に移した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水及びブライン（各々７５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、茶色がかった油の形態で所望の化合物を得た。
【０１９３】
中間体６０及び６１ｃ）：
【化１２５】


中間体６０及び６１ｂ）（１．８２ｇ）のＭｅＯＨ（５０ｍｌ）溶液を、０℃に冷却した。水酸化リチウム（０．３２ｇ）の水（２５ｍｌ）溶液を一度に加え、０℃で撹拌を続けた。１５分後、０．５ＭのＨＣｌを一定ずつ加えることによってｐＨを約７に調節した。次いで、混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させ、茶色がかった発泡体を得た。
【０１９４】
中間体６０及び６１ｄ）：
【化１２６】


アルゴン下で、中間体６０及び６１ｃ）（３７５ｍｇ）、（Ｒ）−２−ジメチルアミノ−ブタン−１−オール（２９７ｍｇ）、及びトリフェニルホスフィン（６６４ｍｇ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液を、０℃に冷却した。このアゾジカルボン酸ジエチル、４０％トルエン溶液（１．１６ｍｌ）を一滴ずつ加えた。冷却槽を取り外し、撹拌を室温で３ｈ続けた。全ての揮発性物質の蒸発によって茶色の油を得て、これをクロマトグラフィーによって最初に精製し（Ｐｈ_３ＰＯの除去）、次いで分取ＨＰＬＣによって、異性体を分離した。両方の異性体を茶色がかった樹脂として得た。
【０１９５】
中間体６０ｅ）：
【化１２７】


ＤＣＭ（１ｍｌ）とＭｅＯＨ（１ｍｌ）との混合物中のＢｏｃ保護された中間体６０及び６１ｄ）Ｐ１（８２ｍｇ）に、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４．０Ｍ、２ｍｌ）を加え、溶液を室温で１０分間撹拌した。全ての揮発性物質の蒸発、並びにトルエン及びアセトン（各々５ｍｌ）との同時蒸発によって所望の生成物が白色固体としてもたらされた。
【０１９６】
実施例６０：
【化１２８】


中間体６０ｅ）（９５ｍｇ）及びＢ−Ｃ部分１（８９ｍｇ）、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール水和物（４７ｍｇ）及びＮ−メチルモルホリン（８６μｌ）を、ＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解した。室温で３０分間撹拌した後、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（７１ｍｇ）を加え、撹拌をさらに１時間続けた。さらなる量のＮ−メチルモルホリン（１８μｌ）を加え、撹拌を一晩続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３（３×２５ｍｌ）及び水（２５ｍｌ）で洗浄した。全ての水層を混合し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）で再抽出した。次いで、合わせた有機層をブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、相当するアミンを黄色がかった樹脂として得た。これをＥｔＯＡｃ（１ｍｌ）に溶解し、塩化水素のジエチルエーテル溶液（１．０Ｍ、２０７μｌ）で処理した。相当する二塩酸塩の完全な沈殿を得るために、このように得られた懸濁液をヘキサン（５ｍｌ）で希釈した。固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、デシケーター（シカペント）中で一晩乾燥させ、白色の固体の形態の所望の化合物を得た。
【０１９７】
中間体６１ｅ）：
【化１２９】


ＤＣＭ（１ｍｌ）とＭｅＯＨ（１ｍｌ）との混合物中のＢｏｃ保護された中間体６０及び６１ｄ）Ｐ２（４０ｍｇ）に、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４．０Ｍ、２ｍｌ）を加え、溶液を室温で１０分間撹拌した。全ての揮発性物質の蒸発、並びにトルエン及びアセトン（各々５ｍｌ）との同時蒸発によって所望の生成物が白色固体としてもたらされた。
【０１９８】
実施例６１：
【化１３０】


中間体６１ｅ）（４８ｍｇ）及びＢ−Ｃ部分１（４３ｍｇ）、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール水和物（２３ｍｇ）及びＮ−メチルモルホリン（４２μｌ）を、ＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解した。室温で３０分間撹拌した後、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（３５ｍｇ）を加え、撹拌をさらに１時間続けた。さらなる量のＮ−メチルモルホリン（９μｌ）を加え、撹拌を一晩続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３（３×２５ｍｌ）及び水（２５ｍｌ）で洗浄した。全ての水層を混合し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）で再抽出した。次いで、合わせた有機層をブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、相当するホルメートを無色の樹脂として得た。
【０１９９】
実施例６３の合成：
中間体６３ａ）：
【化１３１】


ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ）のヘキサン（８．９７ｍｌ）溶液を、アルゴン雰囲気下で冷却し（−５０℃）撹拌した乾燥ＴＨＦ（２００ｍｌ）に加えた。次いで、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（４．１３ｍｌ）を加えた。混合物を０℃に２０分間温めた。次いで、混合物を−７８℃とした。この混合物に、フルオロピラジン（２．００ｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液を加えた。撹拌をこの温度で５分間続けた。次いで、ヨウ素（１０．４ｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液を導入し、撹拌を−７８℃で１ｈ続けた。次いで、３５％塩酸水溶液（２０ｍｌ）、ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）及びＴＨＦ（５０ｍｌ）の溶液を使用して加水分解を−７８℃で行った。溶液を室温に温め、飽和ＮａＨＣＯ_３で僅かに塩基性（ｐＨ１０）とした。溶液をチオ硫酸ナトリウムで脱色し、蒸発させ、有機溶媒を除去した。残渣を水（１５０ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色がかった結晶として所望の化合物を得た（ｍｐ．４１〜４４℃）。
【０２００】
中間体６３ｂ）：
【化１３２】


火炎乾燥シュレンクフラスコに、中間体６３ａ）（１．００ｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（１０９ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５１ｍｇ）、及び乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６ｍｌ）を入れた。このように得られた混合物を、交互の真空／アルゴンパージで脱気した。次いで、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）（ヨード）亜鉛（６．２５ｍｍｏｌ、上記のように調製）を加えた。混合物をもう一度脱気し、次いで８０℃に一晩加熱した。次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの主要部分を蒸発させ、残りをＥｔＯＡｃ及び水の混合物（各々１００ｍｌ）に溶解した。次いで、混合物をセライトで濾過し、分液漏斗に移した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水及びブライン（各々７５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、茶色がかった油の形態で所望の化合物を得た。
【０２０１】
中間体６３ｃ）：
【化１３３】


（Ｓ）−１−ピロリジン−１−イル−ブタン−２−オール（２１１ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を、アルゴン下で０℃にて水素化ナトリウム（鉱油（３９ｍｇ）中６０％分散物）のＤＭＦ（１ｍｌ）懸濁液に加えた。冷却槽を取り外し、混合物を室温で１ｈ撹拌した。次いで、中間体６３ｂ）（１３８ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を加え、反応混合物を６０℃に１ｈ加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、次いで飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１ｍｌ）で加水分解した。ＥｔＯＡｃ（７０ｍｌ）を加え、混合物をＮａＨＣＯ_３（２×２５ｍｌ）で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）で再抽出し、次いで合わせた有機層をブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、黄色がかった樹脂の形態の相当するホルメートを得た。
【０２０２】
中間体６３ｄ）：
【化１３４】


ＤＣＭ（１ｍｌ）とＭｅＯＨ（１ｍｌ）との混合物中のＢｏｃ保護された中間体６３ｃ）（１８１ｍｇ）に、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４．０Ｍ、２ｍｌ）を加え、溶液を室温で２ｈ撹拌した。全ての揮発性物質の蒸発、並びにトルエン（２×５ｍｌ）、アセトン（５ｍｌ）、及びエーテル（５ｍｌ）との同時蒸発によってベージュ色の固体がもたらされ、それをデシケーター中シカペント上で一晩さらに乾燥させた。
【０２０３】
実施例６３：
【化１３５】


中間体６３ｄ）（６７ｍｇ）及びＢ−Ｃ部分１）（６８ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３６ｍｇ）及びＮ−メチルモルホリン（６６μｌ）を、ＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解した。室温で３０分間撹拌した後、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（５４ｍｇ）を加え、撹拌をさらに１時間続けた。さらなる量のＮ−メチルモルホリン（１４μｌ）を加え、撹拌を一晩続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（７０ｍｌ）で希釈し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３（３×２５ｍｌ）、水及びブライン（各々２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を真空中で除去した。カラムクロマトグラフィーによる粗生成物の精製によって茶色がかった樹脂の形態の相当するアミンを得た。これをＥｔＯＡｃ（１ｍｌ）に溶解し、塩化水素のジエチルエーテル溶液（１．０Ｍ、１７８μｌ）で処理した。相当する塩酸塩の完全な沈殿を得るために、このように得られた懸濁液をヘキサン（５ｍｌ）で希釈した。固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、デシケーター中シカペント上で一晩乾燥させ、オフホワイトの固体の形態の所望の化合物を得た。
【０２０４】
実施例６４の合成：
中間体６４ａ）：
【化１３６】


内部温度計を備えた三つ口フラスコに乾燥ＴＨＦ（８０ｍｌ）を入れ、アルゴン雰囲気下で−１０℃に冷却した。磁気撹拌子で撹拌する間、四塩化チタンの１Ｍ溶液（４０ｍｌ）を、温度を−１０℃〜−５℃に維持するために３０分以内で一滴ずつ加えた。さらに３０分間−５℃にて撹拌後、マロン酸ジメチル（２．２８６ｍｌ）及びＮ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−オン（４．３８４ｇ）を−１５℃〜−１０℃で加えた。反応混合物は茶色の懸濁液となった。温度を−１０℃未満に保つ一方、無水ピリジン（６．６３２ｍｌ）のＴＨＦ（１４ｍｌ）溶液を３０分以内で加えた。反応物は透明な茶色の溶液となった。冷却槽を取り外し、撹拌を室温で４６ｈ続けた。ＴＨＦを蒸発させ、残りの油を１ＮのＮａＨＣＯ_３中で懸濁させた。沈殿しているチタン塩を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を、第２の部分の１ＮのＮａＨＣＯ_３及びブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、オレンジ色の油を得た。それをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０２０５】
中間体６４ｂ）：
【化１３７】


２５０ｍｌの二つ口フラスコ中で、中間体６４ａ）（３．１６ｇ）をメタノール（７０ｍｌ）と水（０．５ｍｌ）との混合物に溶解した。フラスコを空にし、アルゴンでフラッシュした。活性炭担持５％パラジウム（４００ｍｇ）を加え、フラスコを空にし、水素でフラッシュした。反応混合物を、水素雰囲気下にて（１ａｔｍ）室温で一晩激しく撹拌した。触媒をセライトで濾過し、フィルターをメタノール（１５０ｍｌ）で洗浄した。濾液を真空中で蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ（１５ｍｌ）に溶解し、０．４５μｍのシリンジフィルターで濾過し、真空中で蒸発させた。透明な無色の油を得て、それを高真空下にて一晩乾燥させた。
【０２０６】
中間体６４ｃ）：
【化１３８】


ナトリウムメトキシドは、ナトリウム（３０６ｍｇ）を冷却したメタノール（６．０ｍｌ）に溶解することによって調製した。塩酸アセトアミジン（４１５ｍｇ）をこの混合物に加え、沈殿している塩化ナトリウムを２５ｍｍのシリンジフィルターによる濾過によって除去した。中間体６４ｂ）（１．４０ｇ）をすばやく撹拌されている溶液に加えた。形成された僅かに濁った溶液を２日間室温に保った。溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を水（１０ｍｌ）に溶解し、水相をトルエン（６ｍｌ）で抽出した。有機相を廃棄した。水層を０℃に冷却し、ｐＨ４に達するまで６ＮのＨＣｌを一滴ずつ加えた。沈殿した無色の固体を吸引濾過によって集め、冷水（４ｍｌ）で洗浄した。生成物を真空中で乾燥させた。
【０２０７】
中間体６４ｄ）：
【化１３９】


Ｂｏｃ保護中間体６４ｃ）を、ジオキサン（６ｍｌ）とメタノール（１ｍｌ）との混合物に懸濁させた。ジオキサン（６ｍｌ）中の４ＮのＨＣｌを加えた。反応物を室温で１ｈ撹拌した。トルエン（２×２０ｍｌ）との同時蒸発を含めた全ての揮発性物質の蒸発によって白色の固体を得て、それを高真空中で一晩乾燥させた。粗生成物を乾燥ジエチルエーテル（６ｍｌ）で粉砕した。溶媒をデカントし、生成物を真空中で乾燥させた。
【０２０８】
中間体６４ｅ）：
【化１４０】


Ｚ−ＯＳｕ（５４６ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液を、トリエチルアミン（０．５５ｍｌ）で処理した。中間体６４ｄ）のＤＭＦ（３ｍｌ）懸濁液を加え、反応物を室温で１５時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残りのオフホワイトの固体をジエチルエーテル（２×）で粉砕した。生成物を濾過によって単離し、真空中で乾燥させた。
【０２０９】
中間体６４ｆ）：
【化１４１】


中間体６４ｅ）をアセトニトリル（４ｍｌ）に懸濁させ、ｓｙｍ−コリジン（０．２３１ｍｌ）で処理した。ＰＯＣｌ_３（０．５４ｍｌ）のアセトニトリル（２ｍｌ）溶液を０℃で一滴ずつ加え、反応物を還流温度で８ｈ撹拌した。溶媒及び過剰な試薬を蒸留によって真空中で除去した。残りの茶色の固体を氷冷の酢酸エチルに溶解し、水、１ＮのＮａＨＣＯ_３及びブラインで抽出した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。
【０２１０】
中間体６４ｇ）：
【化１４２】


火炎乾燥フラスコ中で、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１８．９ｍｇ）を、アルゴン雰囲気下でＴＨＦ（５ｍｌ）に懸濁させた。（Ｒ）−２−ジメチルアミノ−ブタン−１−オール（１１０ｍｇ）を一滴ずつ加え、混合物を室温で１ｈ撹拌し、相当するナトリウムアルコキシドが形成された。ジクロロピリミジン中間体６４ｆ）を、アルゴン雰囲気下にてＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、上記の調製したナトリウムアルコラートを３０分以内で一滴ずつ加えた。混合物を室温に温め、室温で５ｈ撹拌した。さらなる０．１５当量の上記のアルコキシドを０℃で加え、室温で３ｈ撹拌を続けた。反応混合物を真空中で蒸発させ、琥珀色の粘性油を得て、それを酢酸エチルに溶解した。溶液を１ＮのＮａＨＣＯ_３及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィーによって精製した。
【０２１１】
中間体６４ｈ）：
【化１４３】


中間体６４ｇ）（１１５ｍｇ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解した。酸化カルシウム（８４ｍｇ）、続いて１０％パラジウム炭素（１００ｍｇ）を加えた。混合物を真空中で繰り返し脱気し、アルゴン、最後に水素でフラッシュした。反応物を水素バルーン下で一晩撹拌した。反応物をセライトで濾過し、フィルターを８０ｍｌのメタノールで洗浄した。溶媒を蒸発させ、白色混濁状の残渣を酢酸エチルで希釈し、１ＮのＮａ_２ＣＯ_３及びブラインで抽出した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、所望の生成物を無色の油として得た。
【０２１２】
実施例６４：
【化１４４】


ＤＭＦ（２．６ｍｌ）中のＢ−Ｃ部分１（８４．５ｍｇ）、ＨＯＢｔ（４２．８ｍｇ）、ＥＤＣＩ（７６ｍｇ）及びＮ−メチルモルホリン（５６．４μｌ）を、室温で１時間撹拌した。中間体６４ｈ）（６８．０ｍｇ）を鮮黄色の溶液に加え、撹拌を一晩続けた。ＤＭＦを真空中で蒸発させ、残りの黄色の油を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解した。有機溶液を、１ＮのＮａ_２ＣＯ_３（２×３０ｍｌ）及びブラインで抽出した。各水相を酢酸エチルで一度再抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で蒸発させた。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０２１３】
実施例７３の合成：
中間体７３ａ）：
【化１４５】


５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−オール（１．０４ｇ）をピリジン（１３ｍｌ）に溶解し、アルゴン下０℃に冷却した。次いで、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．３６ｍｌ）を、シリンジを介して一滴ずつ加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残りを水及びジエチルエーテル（各々１００ｍｌ）に分配した。水層を、ジエチルエーテル（２×５０ｍｌ）で抽出し、合わせたエーテル抽出物を水及びブライン（各々５０ｍｌ）で洗浄した。Ｎａ_２ＳＯ_４上での乾燥及び溶媒の蒸発によって、茶色の油を得た。カラムクロマトグラフィーによる精製によって、黄色がかった液体の形態の所望の化合物がもたらされた。
【０２１４】
中間体７３ｂ）：
【化１４６】


火炎乾燥シュレンクフラスコに、中間体７３ａ）（９５６ｍｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（８４ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３９ｍｇ）、及び乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍｌ）を入れた。このように得られた混合物を交互の真空／アルゴンパージで脱気した。次いで、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）（ヨード）亜鉛（４．８９ｍｍｏｌ、上記のように調製）を加えた。混合物をもう一度脱気し、次いで８０℃に一晩加熱した。次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの主要部分を蒸発させ、残りをＥｔＯＡｃ及び水の混合物（各々７５ｍｌ）に溶解した。次いで、これをセライトで濾過し、分液漏斗に移した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水及びブライン（各々５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、茶色がかった固体の形態で所望の化合物を得た。
【０２１５】
中間体７３ｃ）：
【化１４７】


（Ｒ）−２−ジメチルアミノ−ブタン−１−オール（２５２ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液を、アルゴン下で０℃にて水素化ナトリウム（鉱油（６４ｍｇ）中６０％分散物）のＤＭＦ（２ｍｌ）懸濁液に加えた。冷却槽を取り外し、混合物を室温で１ｈ撹拌した。次いで、中間体７３ｂ）（３３８ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を加え、反応混合物を１２０℃に一晩加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、次いで飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１ｍｌ）で加水分解した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）を加え、混合物をＮａＨＣＯ_３（２×２５ｍｌ）で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）で再抽出し、次いで合わせた有機層をブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を黄色がかった油として得た。
【０２１６】
中間体７３ｄ）：
【化１４８】


ＤＣＭ（１ｍｌ）とＭｅＯＨ（１ｍｌ）との混合物中のＢｏｃ保護された中間体７３ｃ）（３８０ｍｇ）に、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４．０Ｍ、２ｍｌ）を加え、溶液を室温で１ｈ撹拌した。全ての揮発性物質の蒸発、並びにトルエン及びアセトン（各々５ｍｌ）との同時蒸発によって白色の固体がもたらされ、それをデシケーター（シカペント）中で一晩さらに乾燥させた。
【０２１７】
実施例７３：
【化１４９】


中間体７３ｄ）（１６６ｍｇ）及び（Ｒ）−３−（２，４−ジメチル−フェニル）−２−［（ピロリジン−１−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸（１３０ｍｇ）、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール水和物（７９ｍｇ）及びＮ−メチルモルホリン（１４３μｌ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解した。室温で３０分間撹拌した後、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（１１８ｍｇ）を加え、撹拌をさらに１時間続けた。さらなる量のＮ−メチルモルホリン（３０μｌ）を加え、撹拌を一晩続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３（３×２５ｍｌ）及び水（２５ｍｌ）で洗浄した。全ての水層を混合し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍｌ）で再抽出した。次いで、合わせた有機層をブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、相当するホルメートを黄色がかった樹脂として得た。
【０２１８】
実施例８５の合成：
中間体８５ａ）：
【化１５０】


ワング樹脂（５００ｍｇ、Ｗａｎｇ ｒｅｓｉｎ ｃｏ．、１００〜２００メッシュ（Ｎｏｖａ、０１−６４−５０２７）、１．１ｍｍｏｌ／ｇ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）中のＤＭＡＰ（５ｍｇ）の存在下で、ＤＩＣ（２５５μｌ）で活性化したＦｍｏｃ−Ｄ−２，４−ジクロロフェニルアラニン（７５３ｍｇ）の溶液で処理した。混合物を一晩反応させた。過剰の試薬を濾過によって除去した。樹脂をＤＭＦ（３×４ｍｌ）で洗浄した。ＤＭＦ（３ｍｌ）、続いて無水酢酸（２６０μｌ）を加えた。混合物を１ｈ反応させた。過剰の試薬を濾過によって除去した。樹脂結合中間体を、ＤＭＦ（３×４ｍｌ）、ＭｅＯＨ（３×４ｍｌ）、ＴＨＦ（３×４ｍｌ）、ＤＣＭ（３×４ｍｌ）及びジエチルエーテル（３×４ｍｌ）で連続的に洗浄した。樹脂を減圧下で乾燥させた。
【０２１９】
中間体８５ｂ）：
【化１５１】


中間体８５ａ）（２００ｍｇ）を、２０％ピペリジンのＤＣＭ（４ｍｌ）溶液で処理した。混合物を３０分間反応させた。過剰の試薬を濾過によって除去した。樹脂結合中間体を、ＤＭＦ（３×２ｍｌ）、ＭｅＯＨ（３×２ｍｌ）、ＴＨＦ（３×２ｍｌ）、ＤＣＭ（３×２ｍｌ）及びジエチルエーテル（３×２ｍｌ）で連続的に洗浄した。樹脂を減圧下で乾燥させた。
【０２２０】
中間体８５ｃ）：
【化１５２】


中間体８５ｂ）（２００ｍｇ）を、冷たい４−ニトロフェニルクロロホルメート（２２２ｍｇ）及びトリエチルアミン（２１６μｌ）のＤＣＭ（２．５ｍｌ）溶液で処理した。混合物を室温で２ｈ反応させた。過剰の試薬を濾過によって除去した。樹脂結合中間体を、ＤＣＭ（３×２ｍｌ）、ＴＨＦ（３×２ｍｌ）、ＤＣＭ（３×２ｍｌ）及びジエチルエーテル（３×２ｍｌ）で連続的に洗浄した。樹脂を減圧下で乾燥させた。
【０２２１】
中間体８５ｄ）：
【化１５３】


中間体８５ｃ）（２００ｍｇ）を、ビス（２−メトキシエチル）−アミン（３２２μｌ）のＤＣＭ（２ｍｌ）溶液で処理した。混合物を室温で２ｈ反応させた。過剰の試薬を濾過によって除去した。樹脂結合中間体を、ＤＭＦ（３×３ｍｌ）、ＭｅＯＨ（３×３ｍｌ）、ＴＨＦ（３×３ｍｌ）、ＤＣＭ（３×３ｍｌ）及びジエチルエーテル（３×３ｍｌ）で連続的に洗浄した。樹脂を減圧下で乾燥させた。ＤＣＭ中の２０％ＴＦＡ（３ｍｌ）を樹脂に加え、混合物を３０分間反応させた。生成物を濾過し、溶媒を除去した。
【０２２２】
実施例８５：
【化１５４】


ＤＭＦ（２ｍｌ）中の中間体８５ｄ）（９５ｍｇ）に、中間体３−（（Ｒ）−２−ピロリジン−１−イル−ブトキシ）−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル三塩酸塩（９１ｍｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（１０９μｌ）、及びＨＯＢｔ（３７ｍｇ）を加え、混合物を２０分間撹拌した。ＥＤＣＩ（４６ｍｇ）を加え、撹拌を一晩続けた。反応混合物をブライン（２０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで希釈し、有機相を分離した。水相を酢酸エチルで２度抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２度、水及びブラインで２度洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取ＬＣ−ＭＳで精製し、引き続いて８０％ｔＢｕＯＨ水溶液から凍結乾燥し、淡黄色の固体を得た。
【０２２３】
実施例８８の合成：
中間体８８ａ）：
【化１５５】


中間体８５ｃ）（２００ｍｇ）を、チアゾリジン（１７２μｌ）のＤＣＭ（２ｍｌ）溶液で処理した。混合物を室温で３ｈ反応させた。ＤＢＵ（１６４μｌ）を加え、混合物を室温で１ｈ反応させた。過剰の試薬を濾過によって除去した。樹脂結合中間体を、ＤＭＦ（３×３ｍｌ）、ＭｅＯＨ（３×３ｍｌ）、ＴＨＦ（３×３ｍｌ）、ＤＣＭ（３×３ｍｌ）及びジエチルエーテル（３×３ｍｌ）で連続的に洗浄した。樹脂を減圧下で乾燥させた。ＤＣＭ中の２０％ＴＦＡ（３ｍｌ）を樹脂に加え、混合物を３０分間反応させた。生成物を濾過し、溶媒を除去した。
【０２２４】
実施例８８：
【化１５６】


ＤＭＦ（２ｍｌ）中の中間体８８ａ）（６０ｍｇ）に、３−（（Ｒ）−２−ピロリジン−１−イル−ブトキシ）−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル三塩酸塩（６６ｍｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（７９μｌ）、及びＨＯＢｔ（２８ｍｇ）を加え、混合物を２０分間撹拌した。ＥＤＣＩ（３５ｍｇ）を加え、撹拌を一晩続けた。反応混合物をブライン（２０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで希釈し、有機相を分離した。水相を酢酸エチルで２度抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２度、水及びブラインで２度洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取ＬＣ−ＭＳで精製し、引き続いて８０％ｔＢｕＯＨ水溶液から凍結乾燥し、白色の固体を得た。
【０２２５】
実施例９９の合成：
中間体９９ａ）：
【化１５７】


火炎乾燥フラスコ中で、３−オキソ−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ）をアルゴン下でＴＨＦ（６ｍｌ）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３Ｍ溶液、１．９５ｍｌ）を一滴ずつ加え、ミルク状懸濁液を３ｈ撹拌した。反応物を飽和水性ＮＨ_４Ｃｌで注意深く加水分解し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍｌ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、生成物を無色の固体として得た。
【０２２６】
中間体９９ｂ）：
【化１５８】


トリフルオロ酢酸（４ｍｌ）を、中間体９９ａ）のＤＣＭ（４０ｍｌ）溶液に室温で一滴ずつ加えた。混合物を９０分間撹拌した。溶媒の半分を蒸発させ、次いでトルエンを加え、蒸発を続けた。全ての溶媒を蒸発させる前に、この同時蒸発手順を２度繰り返した。残りの生成物を高真空下にて一晩乾燥させた。
【０２２７】
中間体９９ｃ）：
【化１５９】


氷冷の中間体９９ｂ）（４．４５１ｇ）及びトリエチルアミン（２．３４ｍｌ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）溶液に、（Ｒ）−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−イソシアナト−プロピオン酸メチルエステル（３．０４８ｇ）の無水ＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液をアルゴン下で加えた。混合物を０℃で４ｈ撹拌させた。反応混合物を真空中で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）中で希釈し、有機相を０．１ＮのＨＣｌ（２×９０ｍｌ）、０．１ＮのＮａＨＣＯ_３及びブラインで洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで再抽出し、合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４下で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗化合物をカラムクロマトグラフィーで精製し、無色の安定した発泡体を得た。
【０２２８】
中間体９９ｄ）：
【化１６０】


中間体９９ｃ）をＭｅＯＨ（２ｍｌ）とＴＨＦ（６ｍｌ）との混合物に０℃で溶解した。水酸化リチウム一水和物（７３ｍｇ）のＨ_２Ｏ（２ｍｌ）溶液を加えた。混合物を０℃で３ｈ撹拌した。１ＮのＨＣｌを加えることによって反応混合物を中和させ、ＭｅＯＨ及びＴＨＦを真空中で蒸発させた。１ＮのＨＣｌ（ｐＨ約１〜２）で水相を酸性化した。水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで再抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を高真空下にて乾燥させ白色の発泡体を得た。
【０２２９】
実施例９９：
【化１６１】


ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の中間体９９ｄ）（２．５２３ｇ）、ＨＯＢｔ（１．１１３ｇ）、ＥＤＣＩ（１．９７４ｇ）及びＮＭＭ（１．４７ｍｌ）を、１時間室温で撹拌した。３−（（Ｒ）−２−ピロリジン−１−イル−ブトキシ）−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル三塩酸塩（２．０５０ｇ）及び第２の部分のＮＭＭ（１．３３ｍｌ）を加え、撹拌を一晩続けた。ＤＭＦを真空中で蒸発させ、残りのオレンジ色の油を酢酸エチル（３００ｍｌ）に溶解した。有機溶液を１ＮのＮａ_２ＣＯ_３（２×１５０ｍｌ）及びブラインで洗浄した。各水相を酢酸エチルで一度再抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空中で蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０２３０】
実施例１２５の合成：
中間体１２５ａ）：
【化１６２】


酢酸水銀（１．６２５ｇ）を水（６ｍｌ）に溶解した。３−メチレン−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン（０．９８６ｇ）のＴＨＦ（６ｍｌ）溶液を室温にて一滴ずつ加えた。２０分後、酢酸水銀を溶解し、当初黄色の溶液は透明及び無色になった。混合物をさらに４０分室温で撹拌した。反応物を氷水中で冷却し、３Ｎの水酸化ナトリウム溶液（５ｍｌ）を加えた。茶色の色が現れた。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（０．１９ｇ）のＮａＯＨ（３Ｎ）（５ｍｌ）溶液を加え、混合物を１５分間撹拌した。ｐＨ６となるまで酸性酸を加え、水素発生が止まった。混合物を沈殿した水銀からデカントし、蒸発させた。残渣を水及び酢酸エチルに分配した。有機相を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。淡黄色の油が残り、それをカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を、透明で無色の粘性油の形態で得て、それを高真空中で乾燥させた。
【０２３１】
中間体１２５ｂ）：
【化１６３】


中間体１２５ａ）（８４６ｍｇ）をジオキサン（３０ｍｌ）に溶解した。ジオキサン（３０ｍｌ）中の４ＮのＨＣｌを加え、反応物を室温で３．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をトルエンと数回同時蒸発させた。残りの淡黄色の固体を洗浄し、高真空下にて一晩乾燥させた。
【０２３２】
中間体１２５ｃ）：
【化１６４】


氷冷の（Ｒ）−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−イソシアナト−プロピオン酸メチルエステル（２７１ｍｇ）のＤＭＦ（２．５ｍｌ）溶液に、中間体１２５ｂ）（３００ｍｇ）及びＥｔ_３Ｎ（２７９μｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液を加えた。混合物を０℃で４ｈ撹拌させた。反応混合物を真空中で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、有機相を０．１ＮのＨＣｌ（２×２０ｍｌ）及びブラインで洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで再抽出し、合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。
【０２３３】
中間体１２５ｄ）：
【化１６５】


中間体１２５ｃ）（４０４ｍｇ）を、ＭｅＯＨ（１．５ｍｌ）及びＴＨＦ（５．０ｍｌ）に０℃で溶解した。水酸化リチウム一水和物（８３ｍｇ）のＨ_２Ｏ（１．５ｍｌ）溶液を加えた。混合物を０℃で１．５ｈ撹拌した。１ＮのＨＣｌを加えることによって反応混合物を中和させ、ＭｅＯＨ及びＴＨＦを真空中で蒸発させた。１ＮのＨＣｌ（ｐＨ約１〜２）で水相を酸性化した。水相を酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで再抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で蒸発させ、無色の発泡体を得た。
【０２３４】
実施例１２５：
【化１６６】


ＤＭＦ（３ｍｌ）中の中間体１２５ｄ）（１９０ｍｇ）、ＨＯＢｔ（６４．７ｍｇ）、ＥＤＣＩ（１３８ｍｇ）及びＮＭＭ（１０２μｌ）を、室温で１時間撹拌した。［（Ｒ）−１−（１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−３−イルオキシメチル）−プロピル］−ジメチル−アミン三塩酸塩（１６３ｍｇ）及び第２の部分のＮＭＭ（９３μｌ）を加え、撹拌を一晩続けた。ＤＭＦを真空中で蒸発させ、残りの黄色の油を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解した。有機溶液を１ＮのＮａ_２ＣＯ_３（２×３０ｍｌ）及びブラインで洗浄した。各水相を酢酸エチルで一度再抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０２３５】
実施例１２７の合成：
中間体１２７ａ）：
【化１６７】


ＤＣＭ（２０ｍｌ）中のＢｏｃ−（Ｓ）−１−アゼチジン−２−イル−メタノール（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５、４８、７６３７〜７６４７）（１．４７ｇ）に、ＴＦＡ（１０ｍｌ）を０℃で加え、溶液を前記温度で１．５ｈ撹拌した。全ての揮発性物質の蒸発、並びにトルエン（２×２０ｍｌ）との同時蒸発によって、所望の化合物が濁った黄色の油としてもたらされた。
【０２３６】
中間体１２７ｂ）：
【化１６８】


氷冷の（Ｒ）−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−イソシアナト−プロピオン酸メチルエステル（上記の合成）（５８７ｍｇ）の無水ＤＣＭ（６ｍｌ）溶液に、中間体１２７ａ）（１．５１ｇ）及びトリエチルアミン（０．９０ｍｌ）の無水ＤＭＦ（４ｍｌ）溶液をアルゴン下で加えた。全ての揮発性物質を蒸発させる前に、混合物を０℃で５ｈ撹拌した。残りをＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、有機相を０．１ＭのＨＣｌ（２×５０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）で洗浄した。全ての水相を混合し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で再抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーによって精製し、所望のエステルを白色固体として得た。
【０２３７】
中間体１２７ｃ）：
【化１６９】


水酸化リチウム（３６ｍｇ）の水（０．９ｍｌ）溶液を、アルゴン下で０℃にて中間体１２７ｂ）（２７４ｍｇ）のＭｅＯＨ（２．０ｍｌ）及びＴＨＦ（４．３ｍｌ）溶液に加えた。反応混合物を０℃で２ｈ撹拌した。１ＭのＨＣｌを加えることによって混合物を中和させ、ＭｅＯＨ及びＴＨＦの主要部分を真空中で除去した。次いで、残りを１ＭのＨＣｌによってｐＨ３〜４に酸性化し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍｌ）で抽出した。有機層を水及びブライン（各々２５ｍｌ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）で再抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させ、相当する酸を無色の発泡体として得た。
【０２３８】
実施例１２７：
【化１７０】


［（Ｒ）−１−（１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−３−イルオキシメチル）−プロピル］−ジメチル−アミン三塩酸塩（１２５ｍｇ）及び中間体１２７ｃ）（１２３ｍｇ）、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール水和物（６２ｍｇ）及びＮ−メチルモルホリン（１１４μｌ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解した。室温で３０分間撹拌した後、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（９４ｍｇ）を加え、撹拌をさらに１時間続けた。さらなる量のＮ−メチルモルホリン（２４μｌ）を加え、撹拌を一晩続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（３×２５ｍｌ）で洗浄した。全ての水層を混合し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）で再抽出した。次いで、合わせた有機層をブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、所望のアミンを黄色がかった樹脂として得た。
【０２３９】
実施例１２９の合成：
中間体１２９ａ）：
【化１７１】


トリフルオロメチルトリメチルシラン（０．９３ｍｌ）及びフッ化セシウム（０．９６ｇ）を、ベンズヒドリル−アゼチジン−３−オン（１．００ｇ）のＴＨＦ（１２．５ｍｌ）溶液に加えた。室温で１ｈ撹拌した後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１２．５ｍｌ）及びフッ化テトラブチルアンモニウム（４９８ｍｇ）を加え、撹拌をさらに６ｈ続けた。混合物を、ジエチルエーテル（３×５０ｍｌ）で抽出し、有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させた。真空濃縮によってオレンジ色の油を得て、それをクロマトグラフィーによって精製し、黄色の油の形態の所望のアルコールを得た。
【０２４０】
中間体１２９ｂ）：
【化１７２】


炭素担持２０重量％水酸化パラジウム（２０２ｍｇ）及び１ＭのＨＣｌ（１．５２ｍｌ）を、中間体１２９ａ）（４６６ｍｇ）のＭｅＯＨ溶液に加えた。反応混合物を、１バールの水素下で室温にて３ｈ水素化した。触媒をセライトで濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、真空下で乾燥させた。次いで、残渣をヘキサンで洗浄した。有機層をデカントし、ベージュ色の固体を得た。
【０２４１】
中間体１２９ｃ）：
【化１７３】


氷冷の（Ｒ）−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−イソシアナト−プロピオン酸メチルエステル（上記の合成）（１７８ｍｇ）の無水ＤＣＭ（３ｍｌ）溶液に、中間体１２９ｂ）（２３０ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．２７ｍｌ）の無水ＤＭＦ（２ｍｌ）溶液をアルゴン下で加えた。混合物を０℃で３ｈ撹拌させた。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、有機相を０．１ＭのＨＣｌ（２×２５ｍｌ）及び水（２５ｍｌ）で洗浄した。全ての水相を混合し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で再抽出した。次いで、合わせた有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーによって精製し、所望のエステルを無色の発泡体として得た。
【０２４２】
中間体１２９ｄ）：
【化１７４】


水酸化リチウム（１７ｍｇ）の水（０．５ｍｌ）溶液を、アルゴン下で０℃にて中間体１２９ｃ）（１５１ｍｇ）のＭｅＯＨ（０．９ｍｌ）及びＴＨＦ（２．０ｍｌ）溶液に加えた。反応混合物を０℃で３ｈ撹拌した。１ＭのＨＣｌを加えることによって混合物を中和させ、ＭｅＯＨ及びＴＨＦの主要部分を真空中で除去した。次いで、残りを１ＭのＨＣｌによってｐＨ３〜４に酸性化し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍｌ）で抽出した。有機層を水及びブライン（各々２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させ、相当する酸を無色の樹脂として得た。
【０２４３】
実施例１２９：
【化１７５】


［（Ｒ）−１−（１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−３−イルオキシメチル）−プロピル］−ジメチル−アミン三塩酸塩（１１１ｍｇ）及び中間体１２９ｄ）（１２５ｍｇ）、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール水和物（５５ｍｇ）及びＮ−メチルモルホリン（１００μｌ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解した。室温で３０分間撹拌した後、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（８２ｍｇ）を加え、撹拌をさらに１時間続けた。さらなる量のＮ−メチルモルホリン（１００μｌ）を加え、撹拌を一晩続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（３×２５ｍｌ）で洗浄した。全ての水層を混合し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）で再抽出した。次いで、合わせた有機層をブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、所望のアミンを黄色がかった樹脂として得た。
【０２４４】
実施例１３０の合成：
中間体１３０ａ）：
【化１７６】


火炎乾燥フラスコ中で、トリメチルスルホキソニウムヨージド（２．５７ｇ）及び水素化ナトリウム（鉱油中６０％、４７６ｍｇ）を、ＤＭＳＯ（８．８ｍｌ）に１０℃で懸濁させた。混合物を室温で１．５時間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（２．００ｇ）のＤＭＳＯ（２．２ｍｌ）溶液を１５分以内で一滴ずつ加えた。撹拌を１時間続けた。氷水（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）を加えることによって反応物を加水分解した。水性懸濁液を、ジエチルエーテル（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせたエーテル溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で蒸発させ、粘性の茶色の油を得て、それをクーゲルロール蒸留によって精製した。生成物を、無色の油として得た。
【０２４５】
中間体１３０ｂ）：
【化１７７】


火炎乾燥フラスコ中、シアン化銅（Ｉ）（１０５ｍｇ）を、無水ＴＨＦ（２ｍｌ）に懸濁させた。懸濁液を−７６℃に冷却し、シクロプロピルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、９．３４ｍｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、続いて中間体１３０ａ）（１５５ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）溶液をゆっくりと加えた。反応物を室温にゆっくりと温め、一晩撹拌した。混合物を飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ及びジエチルエーテルに分配した。エーテル相を水及びブラインで洗浄した。各水相をジエチルエーテルで一度再抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０２４６】
中間体１３０ｃ）：
【化１７８】


中間体１３０ｂ）（１１６ｍｇ）をジオキサン（６ｍｌ）に溶解した。ジオキサン（６ｍｌ）中の４ＮのＨＣｌを加え、反応物を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をトルエンで数回同時蒸発した。残りの淡赤色の固体を高真空下にて乾燥させた。
【０２４７】
中間体１３０ｄ）：
【化１７９】


氷冷の（Ｒ）−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−イソシアナト−プロピオン酸メチルエステル（１２５ｍｇ）のＤＭＦ（４ｍｌ）溶液に、中間体１３０ｃ）（８９ｍｇ）及びトリエチルアミン（１３４μｌ）の無水ＤＭＦ（２ｍｌ）溶液をアルゴン下で加えた。混合物を０℃で２時間、室温でさらに２時間撹拌させた。反応混合物を真空中で蒸発させた。残渣をＤＣＭ（８０ｍｌ）で希釈し、有機相を０．１ＮのＨＣｌ（２０ｍｌ）、１ＮのＮａＨＣＯ_３（２０ｍｌ）及びブラインで洗浄した。各水相をＤＣＭで再抽出し、次いで合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。薄茶色の油を得て、高真空下にて乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０２４８】
中間体１３０ｅ）：
【化１８０】


中間体１３０ｄ）（１７１ｍｇ）を、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）及びＴＨＦ（５ｍｌ）に０℃で溶解した。水酸化リチウム一水和物（３４．６ｍｇ）のＨ_２Ｏ（１ｍｌ）溶液を加えた。混合物を０℃で４ｈ撹拌した。１ＮのＨＣｌを加えることによって反応混合物を中和させ、ＭｅＯＨ及びＴＨＦを真空中で蒸発させた。１ＮのＨＣｌ（ｐＨ約１〜２）で水相を酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで再抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で蒸発させ、白色の発泡体を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０２４９】
実施例１３０：
【化１８１】


［（Ｒ）−１−（１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−３−イルオキシメチル）−プロピル］−ジメチル−アミン三塩酸塩（１２３ｍｇ）、中間体１３０ｅ）（１６５ｍｇ）及びＨＯＢｔ（７３ｍｇ）を、ＤＣＭ（６ｍｌ）中で混合した。ＥＤＣＩ（７３ｍｇ）及びＮＭＭ（１３２μｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。第２の部分のＮＭＭ（２８μｌ）を加え、撹拌を一晩続けた。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、１ＮのＮａ_２ＣＯ_３（３×２５ｍｌ）及びブラインで洗浄した。全ての水相をＥｔＯＡｃで一度再抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空中で蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０２５０】
実施例１３３の合成：
中間体１３３ａ）：
【化１８２】


トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５．８８ｇ）を、３−オキセタノン（１．００ｇ）及びＮ−ベンジル−メチルアミン（２．５２ｇ、２．７ｍｌ）の１，２−ジクロロエタン（３００ｍｌ）溶液に加え、直ちに続いて酢酸（１．６ｍｌ）を加えた。室温で１８ｈ激しく撹拌した後、このように得られた微細懸濁液を０℃に冷却し、２００ｍｌの水を注意深く加えることによって反応物をクエンチした。系を１ｈ撹拌させ、残った試薬は完全な加水分解に達した。次いで、有機相を集め、水相をＤＣＭ（２×５０ｍｌ）でさらに抽出した。次いで、合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３（２×５０ｍｌ）、Ｈ_２Ｏ（５０ｍｌ）及びブライン（７５ｍｌ）で洗浄した。Ｎａ_２ＳＯ_４上での乾燥、濾過及び溶媒の蒸発の後、化合物をオレンジ色の粗シロップとして得た。クロマトグラフィーによる精製によって、黄色がかった油の形態の所望の化合物を得た。
【０２５１】
中間体１３３ｂ）：
【化１８３】


炭素担持２０重量％水酸化パラジウム（１９５ｍｇ）の存在下で１バールの水素下で室温にて、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）中の溶液中の中間体１３３ａ）（１．９４ｇ）を、一晩水素化した。上清のシリンジフィルターによる濾過及びＥｔＯＡｃ溶液（５ｍｌ）による触媒のさらなる洗浄によって、３０ｍｌのＥｔＯＡｃ中の所望の化合物のニート溶液を得た。
【０２５２】
中間体１３３ｃ）：
【化１８４】


氷冷の（Ｒ）−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−イソシアナト−プロピオン酸メチルエステル（上記のような合成）（４５０ｍｇ）の無水ＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液に、中間体１３３ｂ）のＥｔＯＡｃ（６ｍｌ；２．６２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。混合物を０℃で１ｈ撹拌させ、次いで室温に１７ｈで戻らせた。この時点で全ての揮発性物質を蒸発させ、このように得られた無色のワックスを真空中で十分に乾燥させ、過剰の中間体１３３ｂ）を除去し、所望のエステルを純粋な形態で得た。
【０２５３】
中間体１３３ｄ）：
【化１８５】


水酸化リチウム（８０ｍｇ）の水（１．５ｍｌ）溶液を、アルゴン下で０℃にて中間体１３３ｃ）（６９８ｍｇ）のＭｅＯＨ（９．０ｍｌ）及びＴＨＦ（１．５ｍｌ）溶液に加えた。反応混合物を０℃で２ｈ撹拌した。トリフルオロ酢酸（３８０ｍｇ；２６０μｌ）を加えることによって混合物を中和させ、ＭｅＯＨ及びＴＨＦの主要部分を真空中で除去した。次いで、残りを水（１０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍｌ）で抽出した。有機層をブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させ、高真空下での十分な乾燥の後、相当する酸を無色の発泡体として得た。
【０２５４】
実施例１３３：
【化１８６】


［（Ｒ）−１−（１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−３−イルオキシメチル）−プロピル］−ジメチル−アミン三塩酸塩（１２０ｍｇ）及び中間体１３３ｄ）（１５３ｍｇ）、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール水和物（６１ｍｇ）及びＮ−メチルモルホリン（１１９μｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍｌ）に溶解した。室温で３０分間撹拌した後、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（８８ｍｇ）を加え、撹拌をさらに１時間続けた。さらなる量のＮ−メチルモルホリン（２６μｌ）を加え、撹拌を一晩続けた。揮発性物質を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ_３（２５ｍｌ）に分配した。有機相を集め、飽和ＮａＨＣＯ_３（２×２５ｍｌ）でさらに洗浄した。水層を混合し、ＤＣＭ（１０ｍｌ）で抽出した。次いで、合わせた有機層をブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、所望の誘導体の二ギ酸塩を黄色がかった樹脂として得た。
【０２５５】
実施例１３４の合成：
中間体１３４ａ）：
【化１８７】


Ｎ−ベンジル−メチルアミン（１．０５ｇ、１．１２ｍｌ）を、固体無水Ｎａ_２ＣＯ_３（２．００ｇ）の存在下で３−ヒドロキシメチル−３−メチルオキセタンｐ−トシレート（２．２３ｇ）のアセトニトリル（３５ｍｌ）溶液に加えた。次いで、懸濁液を室温で６日間激しく撹拌し、その時点で変換のさらなる進展は顕著ではなかった。全ての揮発性物質を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）に分配した。有機相を集め、水及びブライン（各々２５ｍｌ）でさらに洗浄した。合わせた水相をＤＣＭ（２５ｍｌ）で抽出した。次いで、合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、部分的に結晶化した粗シロップを得た。クロマトグラフィーによる精製によって、黄色がかった油の形態の所望の化合物を得た。
【０２５６】
中間体１３４ｂ）：
【化１８８】


炭素担持２０重量％水酸化パラジウム（６０ｍｇ）の存在下、１バールの水素下で室温にて一晩、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）中の溶液中の中間体１３４ａ）（３６０ｍｇ）を水素化した。シリンジフィルターによる濾過及びＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）による触媒のさらなる洗浄によって、１５ｍｌのＥｔＯＡｃ中の所望の化合物のニート溶液を得た。
【０２５７】
中間体１３４ｃ）：
【化１８９】


氷冷の（Ｒ）−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−イソシアナト−プロピオン酸メチルエステル（上記のような合成）（３００ｍｇ）の無水ＤＣＭ（９ｍｌ）溶液に、中間体１３４ｂ）のＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ；１．７５ｍｍｏｌ）溶液を加えた。混合物を０℃で１ｈ撹拌させ、次いで１７ｈで室温に戻らせた。この時点で、全ての揮発性物質を蒸発させ、淡黄色のシロップ／ワックスを得た。粗生成物をクロマトグラフィーによって精製し、所望のエステルを、室温で保存すると結晶化する透明なシロップとして得た。
【０２５８】
中間体１３４ｄ）：
【化１９０】


水酸化リチウム（４２ｍｇ）の水（０．８ｍｌ）溶液を、アルゴン下で０℃にて中間体１３４ｃ）（３０５ｍｇ）のＭｅＯＨ（５．０ｍｌ）及びＴＨＦ（０．８ｍｌ）溶液に加えた。反応混合物を０℃で２ｈ撹拌した。トリフルオロ酢酸（２００ｍｇ；１３５μｌ）を加えることによって混合物を中和させ、ＭｅＯＨ及びＴＨＦの主要部分を真空中で除去した。次いで、残りを水（１０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍｌ）で抽出した。有機層をブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させ、相当する酸を、高真空中で不安定な泡を形成する無色の粘性シロップとして得た。
【０２５９】
実施例１３４：
【化１９１】


［（Ｒ）−１−（１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−３−イルオキシメチル）−プロピル］−ジメチル−アミン三塩酸塩（１００ｍｇ）及び中間体１３４ｄ）（１１５ｍｇ）、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール水和物（５２ｍｇ）及びＮ−メチルモルホリン（１００μｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍｌ）に溶解した。室温で３０分間撹拌した後、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（７５ｍｇ）を加え、撹拌をさらに１時間続けた。さらなる量のＮ−メチルモルホリン（２２μｌ）を加え、撹拌を一晩続けた。揮発性物質を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ_３（２５ｍｌ）に分配した。有機相を集め、飽和ＮａＨＣＯ_３（２×２５ｍｌ）でさらに洗浄した。水層を混合し、ＤＣＭ（１０ｍｌ）で抽出した。次いで、合わせた有機層をブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、所望の誘導体の二ギ酸塩を黄色がかった樹脂として得た。
【０２６０】
さらなる実施例を下記に例示する。
【表２５】

【０２６１】
生物学的アッセイ
Ａ 結合アッセイ
膜結合アッセイを使用して、ヒトメラノコルチン受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞膜調製物に結合している蛍光標識ＮＤＰ−α−ＭＳＨの競争的阻害剤を同定する。
【０２６２】
試験化合物又は非標識ＮＤＰ−α−ＭＳＨを、様々な濃度で３８４ウェルマイクロタイタープレートに分注する。蛍光標識ＮＤＰ−α−ＭＳＨを、単一の濃度で分注し、続いて膜調製物を加える。プレートを室温で５ｈインキュベートする。
【０２６３】
蛍光偏光の程度を蛍光偏光マイクロプレートリーダーで決定する。
【０２６４】
Ｂ 機能アッセイ
ヒトメラノコルチン受容体のアゴニスト活性を、均質膜をベースとするアッセイにおいて決定する。ｃＡＭＰ特異抗体上の結合部位の限られた数についての、非標識ｃＡＭＰと一定量の蛍光標識ｃＡＭＰとの間の競合は、蛍光偏光によって明らかになる。
【０２６５】
試験化合物又は非標識ＮＤＰ−α−ＭＳＨを、様々な濃度で３８４ウェルマイクロタイタープレートに分注する。ヒトメラノコルチン受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞からの膜調製物を加える。短いプレインキュベーション期間後、適切な量のＡＴＰ、ＧＴＰ及びｃＡＭＰ抗体を加え、蛍光標識ｃＡＭＰコンジュゲートを分注する前に、プレートをさらにインキュベートする。プレートを、蛍光偏光マイクロプレートリーダーで読み取る前に、４℃で２ｈインキュベートする。試験化合物への反応として生成されたｃＡＭＰの量を、ＮＤＰ−α−ＭＳＨによる刺激からもたらされるｃＡＭＰの生成と比較する。
【０２６６】
本発明の代表的な化合物を試験し、メラノコルチン−４受容体に結合することを見出した。これらの化合物は一般に、２μＭ未満のＩＣ_５０値を有することが見出された。
【表２６】


【表２７】


【表２８】


【表２９】


【表３０】


【表３１】

【０２６７】
Ｃ Ｉｎ ｖｉｖｏ食物摂取モデル
１ 自発的摂食パラダイム
試験化合物のｉ．ｐ．、ｓ．ｃ．又はｐ．ｏ．投与後に、ラットにおける食物摂取量を測定する（例えば、Ａ．Ｓ．Ｃｈｅｎら、Ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ Ｒｅｓ ２０００ Ａｐｒ；９（２）：１４５〜１５４を参照されたい）。
【０２６８】
２ ＬＰＳ誘発食欲不振症及び腫瘍誘発悪液質のモデル
試験化合物のラットへのｉ．ｐ．又はｐ．ｏ．投与によって、リポ多糖（ＬＰＳ）投与により誘発される食欲不振症又は腫瘍増殖によって誘発される悪液質の予防又は寛解を決定する（例えば、Ｄ．Ｌ．Ｍａｒｋｓ、Ｎ．Ｌｉｎｇ、及びＲ．Ｄ．Ｃｏｎｅ、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００１ Ｆｅｂ １５；６１（４）：１４３２〜１４３８を参照されたい）。
【０２６９】
Ｄ ラット交尾外アッセイ
性的に成熟している雄性帝王切開由来Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（ＣＤ）ラット（６０日齢超）（交尾外評価の間に陰茎が陰茎鞘への収縮するのを防止するために提靭帯を外科的に切除する）を使用する。動物に食物及び水を自由に与え、通常の明／暗サイクルで維持する。試験は明サイクルの間に行う。
【０２７０】
１ 交尾外反射試験のための仰臥位拘束への条件付け
この条件付けは約４日かかる。１日目、動物を暗い拘束器内に入れ、１５〜３０分間放置する。２日目、動物を拘束器中にて仰臥位で１５〜３０分間拘束する。３日目、動物の陰茎鞘を収縮させて仰臥位で１５〜３０分間拘束する。４日目、動物の陰茎反応が観察されるまで陰茎鞘を収縮させて仰臥位で拘束する。何匹かの動物は、手順に完全に順応する前に、さらに何日かの条件付けが必要となる。非応答動物はさらなる評価から除外する。いかなる取り扱い又は評価の後も、正の強化を確実にするため、動物に褒美を与える。
【０２７１】
２ 交尾外反射試験
ラットを、通常の頭及び足のグルーミングができる適切なサイズの円筒内に胴体腹側を入れて仰臥位で軽く拘束する。４００〜５００グラムのラットでは、円筒の直径は約８ｃｍである。胴体下部及び後肢を、非粘着性材料（ベトラップ）で拘束する。陰茎亀頭を通す孔を設けたさらなる断片のベトラップで動物を固定し、包皮鞘を収縮した位置に保つ。典型的には交尾外性器反射試験と称される陰茎反応を観察する。典型的には、鞘収縮後数分内に一連の陰茎勃起が自発的に起こるであろう。通常の反射発生性勃起反応のタイプには、伸長、怒張、カップ及びフリップが挙げられる。伸長は、陰茎本体の延長として分類される。怒張は陰茎亀頭の拡張である。カップとは、陰茎亀頭の遠心縁が瞬間的に張ってカップを形成する強度の勃起として定義される。フリップは陰茎本体の背屈である。
【０２７２】
ベースライン及び又はビヒクル評価を行って、動物がどのように反応するか、及び反応するかどうかを判定する。動物の中には最初の反応までに長時間かかるものもあれば、一方他に全くの非応答動物がある。このベースライン評価の間に、最初の反応までの潜時、反応の回数及びタイプを記録する。試験時間枠は、最初の反応後１５分である。
【０２７３】
評価と評価の間に最低１日おいた後、これらの同じ動物に、試験化合物を２０ｍｇ／ｋｇで投与し、陰茎反射を評価する。全ての評価を録画し、後で点数をつける。データを集め、対応のある両側ｔ検定を使用して分析し、個々の動物についてベースライン及び／又はビヒクル評価を薬物処理評価と比較する。最小４匹の動物群を用いて、ばらつきを抑える。
【０２７４】
正の参照対照を各試験に含め、試験の有効性を確保する。動物には、実施する試験の特性によっていくつかの投与経路で投与することができる。投与経路には、静脈内（ＩＶ）、腹腔内（ＩＰ）、皮下（ＳＣ）及び脳内室（ＩＣＶ）が挙げられる。
【０２７５】
Ｅ 雌性性的機能不全のモデル
雌の性受容性に関連するげっ歯類アッセイには、ロードシスの行動モデル及び交尾活動の直接観察が挙げられる。雄性及び雌性ラットの両方におけるオルガスムを測定するための、麻酔下の脊髄離断ラットにおける尿道性器反射モデルもまたある。これら及び雌性性的機能不全の他の確立した動物モデルは、Ｋ．Ｅ．ＭｃＫｅｎｎａら、Ａ Ｍｏｄｅｌ Ｆｏｒ Ｔｈｅ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｓｅｘｕａｌ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ Ｉｎ Ａｎｅｓｔｈｅｔｉｚｅｄ Ｍａｌｅ Ａｎｄ Ｆｅｍａｌｅ Ｒａｔｓ、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．（Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｖｅ Ｃｏｍｐ．Ｐｈｙｓｉｏｌ ３０）：Ｒ１２７６〜Ｒ１２８５、１９９１；Ｋ．Ｅ．ＭｃＫｅｎｎａら、Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ Ｂｙ Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｏｆ Ｔｈｅ Ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ Ｆｏｒ Ｓｅｘｕａｌ Ｒｅｆｌｅｘｅｓ Ｉｎ Ｆｅｍａｌｅ Ｒａｔｓ、Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｃｈ．Ｂｅｈａｖ．、４０：１５１〜１５６、１９９１；及びＬ．Ｋ．Ｔａｋａｈａｓｈｉら、Ｄｕａｌ Ｅｓｔｒａｄｉｏｌ Ａｃｔｉｏｎ Ｉｎ Ｔｈｅ Ｄｉｅｎｃｅｐｈａｌｏｎ Ａｎｄ Ｔｈｅ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｏｃｉｏｓｅｘｕａｌ Ｂｅｈａｖｉｏｒ Ｉｎ Ｆｅｍａｌｅ Ｇｏｌｄｅｎ Ｈａｍｓｔｅｒｓ、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．、３５９：１９４〜２０７、１９８５において記載されている。
【０２７６】
医薬組成物の例
本発明の化合物の経口組成物の特定の実施形態として、十分に微粉化したラクトースと共に２３ｍｇの実施例６を製剤し、０号硬質ゼラチンカプセルを満たす５８０〜５９０ｍｇの総量を提供する。
【０２７７】
本発明の化合物の経口組成物の他の特定の実施形態として、十分に微粉化したラクトースと共に２８ｍｇの実施例１４を製剤し、０号硬質ゼラチンカプセルを満たす５８０〜５９０ｍｇの総量を提供する。
【０２７８】
その特定の好ましい実施形態に関して本発明を説明し例示してきたが、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく様々な変更、修正及び置換をその中で行うことができることを当業者なら理解するであろう。例えば、有効量は、以上の説明から明らかなような好ましい用量以外に、観察される特定の薬理学的反応の結果として適用可能であることがあり、それは選択した特定の活性化合物、並びに製剤及び用いる投与方法のタイプによって変化することがあり、結果におけるこのような予測される変動又は差異は、本発明の目的及び実施に従って意図されている。したがって、本発明は下記の特許請求の範囲によってのみ限定され、このような特許請求の範囲は妥当であればできるだけ広く解釈されることを意図する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）による化合物、
【化１】


並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物及び薬学的に許容される塩
［式中、
Ｒ^１は、−Ｎ（Ｒ^１０）−（Ｃ（Ｒ^６）_２）_ｍ−Ｔ、
−（Ｃ（Ｒ^６）_２）_ｌ−Ｔ、又は
−Ｏ−（Ｃ（Ｒ^６）_２）_ｍ−Ｔであり、
Ｒ^６は、
Ｈ、
Ｆ、
ＯＨ、
ＯＣＨ_３、
Ｃ_１〜６−アルキル（ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ及びＯＣＨ_３から選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されている）、並びに
Ｃ_３〜６−シクロアルキル（ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ及びＯＣＨ_３から選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されている）から独立に選択され、
Ｔは、ＮＲ^７Ｒ^８、
【化２】


であり、
Ｒ^７及びＲ^８は、互いに独立に、
Ｈ、
Ｃ_１〜６−アルキル、
Ｃ_２〜６−アルケニル、
Ｃ_２〜６−アルキニル、及び
Ｃ_２〜６−アルキレン−Ｏ−Ｃ_１〜６−アルキルから選択され、
各アルキル、アルケニル及びアルキニルは、１個若しくは複数のハロゲン原子、ＣＮ又はＯＨで任意選択で置換されており、
Ｒ^９は、
ハロゲン、
ＣＮ、
ＯＨ、
Ｃ_１〜６−アルキル（ハロゲン、ＣＮ及びＯＨから選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されている）、並びに
Ｏ−Ｃ_１〜６−アルキル（ハロゲン、ＣＮ及びＯＨから選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されている）、
Ｃ_１〜６−アルキレン−Ｏ−Ｃ_１〜６−アルキル（ハロゲン、ＣＮ及びＯＨから選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されている）、又は
ＮＲ^１２Ｒ^１３から独立に選択され、
Ｒ^１０は、Ｈ又は
Ｃ_１〜６−アルキルであり、
Ｒ^１１は、
ハロゲン、
ＣＮ、
ＯＨ、
Ｃ_１〜６−アルキル（ハロゲン、ＣＮ及びＯＨから選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されている）、
Ｃ_２〜６−アルケニル、
Ｃ_２〜６−アルキニル、
Ｏ−Ｃ_１〜６−アルキル（ハロゲン、ＣＮ及びＯＨから選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されている）、
Ｃ_１〜６−アルキレン−Ｏ−Ｃ_１〜６−アルキル（ハロゲン、ＣＮ及びＯＨから選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されている）、
Ｃ_０〜６−アルキル−Ｃ_３〜６−シクロアルキル、
−ＯＣ（Ｏ）Ｃ_１〜６−アルキル、
−ＮＨ_２、
−ＮＨ（Ｃ_１〜６−アルキル）、及び
−Ｎ（Ｃ_１〜６−アルキル）_２から独立に選択され、
Ｒ^１２及びＲ^１３は、互いに独立に、
Ｃ_１〜６−アルキル（ＯＨで任意選択で置換されている）、
Ｃ_２〜６−アルケニル、
Ｃ_２〜６−アルキニル、
Ｃ_２〜６−アルキレン−Ｏ−Ｃ_１〜６−アルキル、及び
Ｃ_２〜６−アルキレン−Ｎ−（Ｃ_１〜６−アルキル）_２から選択され、
Ｗは、ＣＨ、Ｏ又はＮＲ^１０であり、
Ｘは、ＣＨ又はＮであり、
Ｙは、ＣＨ又はＮであり、
Ｚは、ＣＨ又はＮであり、
Ａは、０〜２個の窒素原子を含有する３〜７員の飽和、不飽和又は芳香族環であり、
Ｂは、ＣＲ^２又はＮであり、
Ｇは、ＣＲ^２又はＮであり、
Ｄは、ＣＲ^２又はＮであり、
Ｅは、ＣＲ^２又はＮであり、
ただし、可変部分Ｂ、Ｇ、Ｄ及びＥの１つ又は２つは、Ｎでなければならず、
Ｒ^２は、
Ｈ、
Ｆ、
Ｃｌ、
ＣＨ_３、
ＯＣＨ_３、及び
ＣＦ_３から独立に選択され、
Ｒ^３は、Ｈ、
Ｃｌ、
Ｆ、又は
ＣＨ_３であり、
Ｒ^４は、Ｃｌ、
Ｆ、又は
ＣＨ_３であり、
Ｒ^５は、
【化３】


モルホリン（１〜３個の同じ若しくは異なる置換基Ｒ^１４で任意選択で置換されている）、
環中に１個の窒素原子と任意選択でＯ、Ｎ及びＳから選択されるさらなるヘテロ原子とを含有する４〜７員の飽和又は部分不飽和複素環（複素環は、１〜４個の同じ若しくは異なる置換基Ｒ^１１で任意選択で置換されている）、又は
ＮＲ^１２Ｒ^１３であり、
Ｒ^１４は、Ｃ_１〜６−アルキル、
Ｃ_１〜６−アルキレン−Ｏ−Ｃ_１〜６−アルキル、
Ｃ_１〜６−アルキレン−ＯＨ、
Ｃ_１〜６−アルキレン−ＮＨ_２、
Ｃ_１〜６−アルキレン−ＮＨ−Ｃ_１〜６−アルキル、又は
Ｃ_１〜６−アルキレン−Ｎ（Ｃ_１〜６−アルキル）_２であり、
Ｒ^１５は、Ｈ又は
Ｃ_１〜６−アルキルであり、
ｌは、０、１、２、３又は４であり、
ｍは、０、１、２、３又は４であり、
ｏは、０、１又は２であり、
ｐは、０、１、２、３又は４であり、
ｒは、０、１、２、３又は４であり、
ｓは、１又は２であり、
ｔは、０又は１である］。
【請求項２】
Ｒ^１が、−Ｎ（Ｒ^１０）−（Ｃ（Ｒ^６）_２）_ｍ−Ｔ、
−（Ｃ（Ｒ^６）_２）_ｌ−Ｔ、又は
−Ｏ−（Ｃ（Ｒ^６）_２）_ｍ−Ｔであり、
Ｒ^６が、
Ｈ、
Ｆ、
ＯＨ、
ＯＣＨ_３、
Ｃ_１〜６−アルキル（ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ及びＯＣＨ_３から選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されている）、並びに
Ｃ_３〜６−シクロアルキル（ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ及びＯＣＨ_３から選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されている）から独立に選択され、
Ｔが、ＮＲ^７Ｒ^８、
モルホリン、
【化４】


であり、
Ｒ^７及びＲ^８が、互いに独立に、
Ｈ、
Ｃ_１〜６−アルキル、
Ｃ_２〜６−アルケニル、
Ｃ_２〜６−アルキニル、及び
Ｃ_２〜６−アルキレン−Ｏ−Ｃ_１〜６−アルキルから選択され、
各アルキル、アルケニル及びアルキニルが、１個若しくは複数のハロゲン原子、ＣＮ又はＯＨで任意選択で置換されており、
Ｒ^９が、
ハロゲン、
ＣＮ、
ＯＨ、
Ｃ_１〜６−アルキル（ハロゲン、ＣＮ及びＯＨから選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されている）、並びに
Ｏ−Ｃ_１〜６−アルキル（ハロゲン、ＣＮ及びＯＨから選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されている）、
Ｃ_１〜６−アルキレン−Ｏ−Ｃ_１〜６−アルキル（ハロゲン、ＣＮ及びＯＨから選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されている）から独立に選択され、
Ｒ^１０が、Ｈ又は
Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルであり、
Ｒ^１１が、
ハロゲン、
ＣＮ、
ＯＨ、
Ｃ_１〜６−アルキル（ハロゲン、ＣＮ及びＯＨから選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されている）、
Ｏ−Ｃ_１〜６−アルキル（ハロゲン、ＣＮ及びＯＨから選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されている）、
Ｃ_１〜６−アルキレン−Ｏ−Ｃ_１〜６−アルキル（ハロゲン、ＣＮ及びＯＨから選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されている）、
−ＮＨ_２、
−ＮＨ（Ｃ_１〜６−アルキル）、及び
−Ｎ（Ｃ_１〜６−アルキル）_２から独立に選択され、
Ｘが、ＣＨ又はＮであり、
Ｙが、ＣＨ又はＮであり、
Ｚが、ＣＨ又はＮであり、
Ａが、０〜２個の窒素原子を含有する３〜７員の飽和、不飽和又は芳香族環であり、
Ｂが、ＣＲ^２又はＮであり、
Ｇが、ＣＲ^２又はＮであり、
Ｄが、ＣＲ^２又はＮであり、
Ｅが、ＣＲ^２又はＮであり、
ただし、可変部分Ｂ、Ｇ、Ｄ及びＥの１つ又は２つが、Ｎでなければならず、
Ｒ^２が、
Ｈ、
Ｆ、
Ｃｌ、
ＣＨ_３、
ＯＣＨ_３、及び
ＣＦ_３から独立に選択され、
Ｒ^３が、Ｈ、
Ｃｌ、
Ｆ、又は
ＣＨ_３であり、
Ｒ^４が、Ｃｌ又はＦであり、
Ｒ^５が、
【化５】


モルホリン（１〜３個の同じ若しくは異なる置換基Ｒ^１４で任意選択で置換されている）、又は
ＮＲ^１２Ｒ^１３であり、
Ｒ^１２及びＲ^１３が、互いに独立に、
Ｃ_１〜６−アルキル、
Ｃ_２〜６−アルケニル、
Ｃ_２〜６−アルキニル、
Ｃ_２〜６−アルキレン−Ｏ−Ｃ_１〜６−アルキル、及び
Ｃ_２〜６−アルキレン−Ｎ−（Ｃ_１〜６−アルキル）_２から選択され、
Ｒ^１４が、Ｃ_１〜６−アルキル、
Ｃ_１〜６−アルキレン−Ｏ−Ｃ_１〜６−アルキル、
Ｃ_１〜６−アルキレン−ＯＨ、
Ｃ_１〜６−アルキレン−ＮＨ_２、
Ｃ_１〜６−アルキレン−ＮＨ−Ｃ_１〜６−アルキル、又は
Ｃ_１〜６−アルキレン−Ｎ（Ｃ_１〜６−アルキル）_２であり、
ｌが、０、１、２、３又は４であり、
ｍが、０、１、２、３又は４であり、
ｏが、０、１又は２であり、
ｐが、０、１、２、３又は４であり、
ｑが、０、１、２、又は３であり、
ｒが、０、１、２、３又は４であり、
ｓが、１又は２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（Ｉ’）による、請求項１又は２に記載の化合物
【化６】


（式中、Ｂ、Ｇ、Ｄ、Ｅ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、請求項１又は２に記載の通りである）。
【請求項４】
Ｒ^７及びＲ^８の少なくとも１つが、
Ｃ_２〜６−アルケニル、
Ｃ_２〜６−アルキニル、及び
Ｃ_２〜６−アルキレン−Ｏ−Ｃ_１〜６−アルキルから選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ^２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ及びＣＨ_３から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
ｌが、２又は３であり、又は
ｍが、２又は３である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
医薬品としての請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
哺乳動物においてメラノコルチン−４受容体の不活性化又は活性化に対して応答性の障害、疾患又は状態の治療又は予防のための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
癌悪液質、筋肉疲労、食欲不振症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、不安神経症及び／又はうつの治療又は予防のための、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
肥満症、真性糖尿病、男性若しくは女性の性的機能不全及び／又は勃起不全の治療又は予防のための、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
哺乳動物においてメラノコルチン−４受容体の不活性化又は活性化に対して応答性の障害、疾患又は状態の治療又は予防のための医薬品の調製のための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。

【公表番号】特表２０１０−５３３６６６（Ｐ２０１０−５３３６６６Ａ）
【公表日】平成２２年１０月２８日（２０１０．１０．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５１６４２５（Ｐ２０１０−５１６４２５）
【出願日】平成２０年７月１８日（２００８．７．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／００５９１３
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０１０２９９
【国際公開日】平成２１年１月２２日（２００９．１．２２）
【出願人】（５０５３３６０２４）サンセラ　ファーマシューティカルズ　（シュバイツ）　アーゲー (21)
【Ｆターム（参考）】