メラノコルチン−4受容体作働薬としてのピペリジン誘導体
ある種の新規なピペリジン誘導体は、ヒトメラノコルチン受容体の作働薬であり、特に、ヒトメラノコルチン−4受容体(MC−4R)の選択的作働薬である。従ってそれは、肥満、糖尿病、勃起不全および女性性的機能不全のような性的機能不全などのMC−4Rの活性化に応答する疾患および障害の治療、管理または予防において有用である。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
構造式Iの化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化1】
[式中、
R1は、
(1)水素、
(2)アミジノ、
(3)C1−4アルキルイミノイル、
(4)C1−10アルキル、
(5)−(CH2)n−NR7R8、
(6)−(CH2)n−C3−7シクロアルキル、
(7)−(CH2)n−フェニル、
(8)−(CH2)n−ナフチルおよび
(9)−(CH2)n−ヘテロアリール
からなる群から選択され;上記においてフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは未置換であるか独立にR3から選択される1〜3個の基で置換され;アルキルおよびシクロアルキルは未置換であるか独立にR3およびオキソから選択される1〜3個の基で置換され;
R2は、
(1)フェニル、
(2)ナフチルおよび
(3)ヘテロアリール
からなる群から選択され;上記においてフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは未置換であるか独立にR3から選択される1〜3個の基で置換され;
各R3は、
(1)水素、
(2)C1−6アルキル、
(3)−(CH2)n−フェニル、
(4)−(CH2)n−ナフチル、
(5)−(CH2)n−ヘテロアリール、
(6)−(CH2)n−複素環アルキル、
(7)−(CH2)nC3−7シクロアルキル、
(8)ハロゲン、
(9)OR6、
(10)−(CH2)nN(R6)2、
(11)−(CH2)nC≡N、
(12)−(CH2)nCO2R6、
(13)NO2、
(14)−(CH2)nNR6SO2R6、
(15)−(CH2)nSO2N(R6)2、
(16)−(CH2)nS(O)pR6、
(17)−(CH2)nNR6C(O)N(R6)2、
(18)−(CH2)nC(O)N(R6)2、
(19)−(CH2)nNR6C(O)R6、
(20)−(CH2)nNR6CO2R6、
(21)−(CH2)nNR6C(O)−ヘテロアリール、
(22)−(CH2)nC(O)NR6N(R6)2、
(23)−(CH2)nC(O)NR6NR6C(O)R6、
(24)O(CH2)nCN(R6)2、
(25)CF3、
(26)−CH2CF3、
(27)OCF3および
(28)OCH2CF3
からなる群から独立に選択され;上記においてフェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環アルキルは未置換であるかハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1−4アルキル、トリフルオロメチルおよびC1−4アルコキシから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されており;R3中のメチレン(CH2)炭素原子は未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシおよびC1−4アルキルから選択される1〜2個の置換基で置換されており;あるいは同一メチレン(CH2)基上にある場合の2個の置換基が、それらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロピル基を形成しており;
R4は、
(1)−(CH2)n−N(R5)−NR5R6、
(2)−(CH2)n−N(R5)−(CH2)q−NR5R6、
(3)−(CH2)n−N(R5)−C(=NR5)−NR5R6、
(4)−(CH2)n−N(R5)−(CH2)q−N(R5)−(C=NR5)−NR5R6、
(5)−(CH2)n−N(R5)−(CH2)n−C(R5)(N(R5)2)−(CH2)q−OR6、
(6)−(CH2)n−N(R5)−(CH2)n−C(R5)(N(R5)2)(CH2)n−R6、
(7)−(CH2)n−N(R5)−(CH2)n−C(R5)(N(R5)2)(CH2)q−S(O)pR6、
(8)−(CH2)n−N(R5)−(CH2)n−C(R5)(N(R5)2)(CH2)q−NR5R6、
(9)−(CH2)n−N(R5)−C(O)(CH2)n−C(R5)(N(R5)2)(CH2)n−R6、
(10)−(CH2)n−N(R5)−C(O)(CH2)n−C(R5)(N(R5)2)(CH2)q−S(O)p−R6、
(11)−(CH2)n−N(R5)−C(O)(CH2)n−C(R5)(N(R5)2)(CH2)q−NR5R6、
(12)−(CH2)n−N(R5)−C(O)(CH2)n−C(R5)(N(R5)2)(CH2)q−O−R6および
(13)−(CH2)n−N(R5)−R9
からなる群から選択され;上記において(CH2)は未置換であるかハロゲン、C1−4アルキル、ヒドロキシ、オキソおよびC1−4アルコキシから独立に選択される1〜3個の基で置換され;
R5は、
(1)水素、
(2)C1−6アルキル、および
(3)−C(O)C1−6アルキル
からなる群から独立に選択され;上記においてアルキルは、未置換であるか独立にハロゲン、C1−4アルキル、ヒドロキシ、オキソおよびC1−4アルコキシから選択される1〜3個の基で置換され;
R6は、
(1)水素、
(2)C1−6アルキル、
(3)C(O)C1−6アルキル、
(4)−(CH2)nC3−7シクロアルキル、
(5)−(CH2)nC2−7ヘテロシクロアルキル、
(6)−(CH2)n−フェニル、
(7)−(CH2)n−ナフチル、
(8)−(CH2)n−ヘテロアリールおよび
(9)−(CH2)nC3−7ビシクロアルキル
からなる群から選択され;上記においてアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ナフチル、シクロアルキル、ビシクロアルキルおよび(CH2)nは未置換であるかハロゲン、C1−4アルキル、ヒドロキシおよびC1−4アルコキシから独立に選択される1〜3個の基で置換されており;あるいは2個のR6基がそれらが結合している原子と一体となって、O、Sおよび−NC1−4アルキルから選択される別のヘテロ原子を有していても良い4〜8員の単環式または二環式の環系を形成しており;
各R7およびR8は独立に、
(1)水素、
(2)アミジノ、
(3)C1−4アルキルイミノイル、
(4)C1−10アルキル、
(5)−(CH2)n−C3−7シクロアルキル、
(6)−(CH2)n−フェニル、
(7)−(CH2)n−ナフチルおよび
(8)−(CH2)n−ヘテロアリール
からなる群から選択され;上記においてフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは未置換であるかR3から独立に選択される1〜3個の基で置換されており;アルキルおよびシクロアルキルは未置換であるかR3およびオキソから独立に選択される1〜3個の基で置換されており;
R9は、
(1)アラニン、
(2)グリシン、
(3)プロリン、
(4)システイン、
(5)ヒスチジン、
(6)グルタミン、
(7)アスパラギン酸、
(8)イソロイシン、
(9)アルギニン、
(10)グルタミン酸、
(11)リジン、
(12)セリン、
(13)フェニルアラニン、
(14)ロイシン、
(15)トレオニン、
(16)トリプトファン、
(17)メチオニン、
(18)バリン、
(19)チロシン、
(20)アスパラギン、
(21)2−アミノアジピン酸、
(22)β−アラニン、
(23)2−アミノヘプタン二酸、
(24)2−アミノ酪酸、
(25)4−アミノ酪酸、
(26)2,4−ジアミノ酪酸、
(27)シトルリン、
(28)シクロセリン、
(29)ノルバリン、
(30)ノルロイシン、
(31)オルニチン、
(32)ペニシラミン、
(33)フェニルグリシン、
(34)フェニルイソセリン、
(35)フェニルスタチン、
(36)ピペコリン酸、
(37)ピペリジンカルボン酸、
(38)ピログルタミン酸、
(39)サルコシン、
(40)スタチン、
(41)アロ−トレオニン、
(42)t−ロイシン、
(43)2−アミノイソ酪酸および
(44)3−アミノイソ酪酸
からなる群から選択され;
Zは、
(1)C(R1)および
(2)N
からなる群から選択され;
rは、1または2であり;
sは、0、1または2であり;
nは、0、1、2または3であり;
pは、0、1または2であり;
qは、1、2、3または4である。]
【請求項2】
R1が水素、C1−6アルキル、−(CH2)0−1C3−6シクロアルキルおよび−(CH2)0−1−フェニルからなる群から選択され;フェニルが、未置換であるかR3から独立に選択される1〜3個の基で置換されており;アルキルおよびシクロアルキルが、R3およびオキソから独立に選択される1〜3個の基で置換されていても良い請求項1に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項3】
R2が、R3から独立に選択される1〜3個の基で置換されていても良いフェニルまたはチエニルである請求項2に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項4】
R2が、R3から独立に選択される1〜3個の基で置換されていても良いフェニルである請求項3に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項5】
各R3が独立に、C1−6アルキル、−(CH2)n−フェニル、−(CH2)n−ヘテロアリール、−(CH2)nC2−7ヘテロシクロアルキル、−(CH2)nC3−7シクロアルキル、ハロゲン、OR5、−(CH2)nN(R5)2、−(CH2)nCO2R5、NO2およびCF3からなる群から選択され;フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールが、未置換であるかハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル、トリフルオロメチルおよびC1−4アルコキシから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されており;アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび(CH2)が、未置換であるかハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1−4アルキル、トリフルオロメチルおよびC1−4アルコキシから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されており;あるいは同一メチレン(CH2)基上にある場合に2個の置換基が、それらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロピル基を形成している請求項1に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項6】
R4が、
(1)−(CH2)n−N(R5)−NH2、
(2)−(CH2)n−N(R5)−(CH2)q−NH2、
(3)−(CH2)n−N(R5)−(CH2)n−NR5R6、
(4)−(CH2)n−N(R5)−(CH2)n−NHC1−6アルキル、
(5)−(CH2)n−N(R5)−(CH2)n−N(C1−6アルキル)2、
(6)−(CH2)n−N(R5)−(CH2)n−NHC(O)C1−6アルキル、
(7)−(CH2)n−N(R5)−(CH2)n−N(R5)C(O)C1−6アルキル、
(8)−(CH2)n−N(R5)−(CH2)n−N(C(O)C1−6アルキル)2、
(9)−(CH2)n−N(R5)−C(=NH)−NH2、
(10)−(CH2)n−N(R5)−(CH2)q−NH(C=NH)−NH2、
(11)−(CH2)n−N(R5)−(CH2)n−C(R5)(NH2)(CH2)q−OH、
(12)−(CH2)n−N(R5)−(CH2)n−C(R5)(NH2)(CH2)q−OC1−6アルキル、
(13)−(CH2)n−N(R5)−(CH2)n−C(R5)(NH2)(CH2)q−OR6、
(14)−(CH2)n−N(R5)−(CH2)n−C(R5)(NH2)(CH2)n−ヘテロアリール、
(15)−(CH2)n−N(R5)−(CH2)n−C(R5)(NH2)(CH2)n−R6、
(16)−(CH2)n−N(R5)−(CH2)n−C(R5)(NH2)(CH2)q−SH、
(17)−(CH2)n−N(R5)−(CH2)n−C(R5)(NH2)(CH2)q−S−C1−6アルキル、
(18)−(CH2)n−N(R5)−(CH2)n−C(R5)(NH2)(CH2)q−S−R6、
(19)−(CH2)n−N(R5)−(CH2)n−C(R5)(NH2)(CH2)q−NH2、
(20)−(CH2)n−N(R5)−(CH2)n−C(R5)(NH2)(CH2)q−NHR6、
(21)−(CH2)n−N(R5)−(CH2)n−C(R5)(NH2)(CH2)q−NR5R6、
(22)−(CH2)n−N(R5)−C(O)(CH2)n−C(R5)(NH2)(CH2)n−ヘテロアリール、
(23)−(CH2)n−N(R5)−C(O)(CH2)n−C(R5)(NH2)(CH2)q−SH、
(24)−(CH2)n−N(R5)−C(O)(CH2)n−C(R5)(NH2)(CH2)q−S−C1−6アルキル、
(25)−(CH2)n−N(R5)−C(O)(CH2)n−C(R5)(NH2)(CH2)q−NR5R6および
(26)−(CH2)n−N(R5)−R9
からなる群から選択され;上記において、アルキルおよび(CH2)nが、未置換であるかハロゲン、C1−4アルキル、ヒドロキシ、オキソおよびC1−4アルコキシから独立に選択される1〜3個の基で置換されており;ヘテロアリールが、未置換であるかハロゲン、C1−4アルキル、ヒドロキシおよびC1−4アルコキシから独立に選択される1〜3個の基で置換されている請求項1に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項7】
R6が、水素、C1−6アルキル、C(O)C1−6アルキルおよび−(CH2)n−ヘテロアリールからなる群から選択される請求項1に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項8】
ZがCR1である請求項5に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項9】
ZがNである請求項6に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項10】
rが1であり、sが1である請求項1に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項11】
rが2であり、sが1である請求項1に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項12】
指定のトランス相対立体化学配置を有する下記構造式IIaまたはIIbの請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化2】
[式中、
R1は、水素、アミジノ、C1−4アルキルイミノイル、C1−6アルキル、C5−6シクロアルキル、−(CH2)0−1フェニルおよび−(CH2)0−1ヘテロアリールからなる群から選択され;フェニルおよびヘテロアリールは未置換であるかR3から独立に選択される1〜3個の基で置換されており;アルキルおよびシクロアルキルは未置換であるかR3およびオキソから独立に選択される1〜3個の基で置換されており;
各R3は、
(1)水素、
(2)C1−6アルキル、
(3)−(CH2)n−フェニル、
(4)−(CH2)n−ナフチル、
(5)−(CH2)n−ヘテロアリール、
(6)−(CH2)n−複素環アルキル、
(7)−(CH2)nC3−7シクロアルキル、
(8)ハロゲン、
(9)OR6、
(10)−(CH2)nN(R6)2、
(11)−(CH2)nC≡N、
(12)−(CH2)nCO2R6、
(13)NO2、
(14)−(CH2)nNR6SO2R6、
(15)−(CH2)nSO2N(R6)2、
(16)−(CH2)0−1S(O)pR6、
(17)−(CH2)nNR6C(O)N(R6)2、
(18)−(CH2)nC(O)N(R6)2、
(19)−(CH2)nNR6C(O)R6、
(20)−(CH2)nNR6CO2R6、
(21)−(CH2)nNR6C(O)−ヘテロアリール、
(22)−(CH2)nC(O)NR6N(R6)2、
(23)−(CH2)nC(O)NR6NR6C(O)R6、
(24)O(CH2)nCN(R6)2、
(25)CF3、
(26)−CH2CF3、
(27)OCF3および
(28)OCH2CF3
からなる群から独立に選択され;上記においてフェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環アルキルは未置換であるかハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1−4アルキル、トリフルオロメチルおよびC1−4アルコキシから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されており;R3中のメチレン(CH2)炭素原子は未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシおよびC1−4アルキルから選択される1〜2個の置換基で置換されており;あるいは同一メチレン(CH2)基上にある場合の2個の置換基が、それらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロピル基を形成しており;
R4は、
(1)−(CH2)−N(R5)−NR5R6、
(2)−(CH2)−N(R5)−(CH2)1−3−NR5R6、
(3)−(CH2)−N(R5)−C(=NR5)−NR5R6、
(4)−(CH2)−N(R5)−(CH2)1−3−N(R5)−(C=NR5)−NR5R6、
(5)−(CH2)−N(R5)−(CH2)0−2−C(R5)(N(R5)2)−(CH2)1−2−OR6、
(6)−(CH2)−N(R5)−(CH2)0−2−C(R5)(N(R5)2)(CH2)1−2−R6、
(7)−(CH2)−N(R5)−(CH2)0−2−C(R5)(N(R5)2)(CH2)1−2−S−R6、
(8)−(CH2)−N(R5)−(CH2)0−2−C(R5)(N(R5)2)(CH2)1−4−NR5R6、
(9)−(CH2)−N(R5)−C(O)(CH2)0−2−C(R5)(N(R5)2)(CH2)1−2−R6、
(10)−(CH2)−N(R5)−C(O)(CH2)0−2−C(R5)(N(R5)2)(CH2)1−2−S−R6、
(11)−(CH2)−N(R5)−C(O)(CH2)0−2−C(R5)(N(R5)2)(CH2)1−4−NR5R6および
(12)−(CH2)−N(R5)−R9
からなる群から選択され;(CH2)は未置換であるかハロゲン、C1−4アルキル、ヒドロキシ、オキソおよびC1−4アルコキシから独立に選択される1〜3個の基で置換されており;
R5は、
(1)水素、
(2)C1−6アルキルおよび
(3)C(O)C1−6アルキル
からなる群から選択され;アルキルは未置換であるかハロゲン、C1−4アルキル、ヒドロキシ、オキソおよびC1−4アルコキシから独立に選択される1〜3個の基で置換されており;
R6は、
(1)水素、
(2)C1−6アルキル、
(3)C(O)C1−6アルキル、
(4)−(CH2)nC3−7シクロアルキル、
(5)−(CH2)nC2−7ヘテロシクロアルキル、
(6)−(CH2)n−フェニル、
(7)−(CH2)n−ナフチル、
(8)−(CH2)n−ヘテロアリールおよび
(9)−(CH2)nC3−7ビシクロアルキル
からなる群から選択され;上記においてアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ナフチル、シクロアルキル、ビシクロアルキルおよび(CH2)nは未置換であるかハロゲン、C1−4アルキル、ヒドロキシおよびC1−4アルコキシから独立に選択される1〜3個の基で置換されており;あるいは2個のR6基がそれらが結合している原子と一体となって、O、Sおよび−NC1−4アルキルから選択される別のヘテロ原子を有していても良い4〜8員の単環式または二環式の環系を形成しており;
各R7およびR8は独立に、
(1)水素、
(2)アミジノ、
(3)C1−4アルキルイミノイル、
(4)C1−10アルキル、
(5)−(CH2)n−C3−7シクロアルキル、
(6)−(CH2)n−フェニル、
(7)−(CH2)n−ナフチルおよび
(8)−(CH2)n−ヘテロアリール
からなる群から選択され;上記においてフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは未置換であるかR3から独立に選択される1〜3個の基で置換されており;アルキルおよびシクロアルキルは未置換であるかR3およびオキソから独立に選択される1〜3個の基で置換されており;
R9は、
(1)アラニン、
(2)グリシン、
(3)プロリン、
(4)システイン、
(5)ヒスチジン、
(6)グルタミン、
(7)アスパラギン酸、
(8)イソロイシン、
(9)アルギニン、
(10)グルタミン酸、
(11)リジン、
(12)セリン、
(13)フェニルアラニン、
(14)ロイシン、
(15)トレオニン、
(16)トリプトファン、
(17)メチオニン、
(18)バリン、
(19)チロシン、
(20)アスパラギン、
(21)2−アミノアジピン酸、
(22)β−アラニン、
(23)2−アミノヘプタン二酸、
(24)2−アミノ酪酸、
(25)4−アミノ酪酸、
(26)2,4−ジアミノ酪酸、
(27)シトルリン、
(28)シクロセリン、
(29)ノルバリン、
(30)ノルロイシン、
(31)オルニチン、
(32)ペニシラミン、
(33)フェニルグリシン、
(34)フェニルイソセリン、
(35)フェニルスタチン、
(36)ピペコリン酸、
(37)ピペリジンカルボン酸、
(38)ピログルタミン酸、
(39)サルコシン、
(40)スタチン、
(41)アロ−トレオニン、
(42)t−ロイシン、
(43)2−アミノイソ酪酸および
(44)3−アミノイソ酪酸
からなる群から選択され;
Zは、
(1)C(R1)および
(2)N
からなる群から選択され;
rは、1または2であり;
sは、0、1または2であり;
nは、0、1、2、3または4である。]
【請求項13】
指定のトランス相対立体化学配置を有する下記構造式IIIaまたはIIIbの請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化3】
[式中、
R1は、水素、C1−4アルキルおよび−(CH2)0−1フェニルからなる群から選択され;
各R3は、
(1)水素、
(2)C1−6アルキル、
(3)−(CH2)n−フェニル、
(4)−(CH2)n−ナフチル、
(5)−(CH2)n−ヘテロアリール、
(6)−(CH2)n−複素環アルキル、
(7)−(CH2)nC3−7シクロアルキル、
(8)ハロゲン、
(9)OR6、
(10)−(CH2)nN(R6)2、
(11)−(CH2)nC≡N、
(12)−(CH2)nCO2R6、
(13)NO2、
(14)−(CH2)nNR6SO2R6、
(15)−(CH2)nSO2N(R6)2、
(16)−(CH2)0−1S(O)pR6、
(17)−(CH2)nNR6C(O)N(R6)2、
(18)−(CH2)nC(O)N(R6)2、
(19)−(CH2)nNR6C(O)R6、
(20)−(CH2)nNR6CO2R6、
(21)−(CH2)nNR6C(O)−ヘテロアリール、
(22)−(CH2)nC(O)NR6N(R6)2、
(23)−(CH2)nC(O)NR6NR6C(O)R6、
(24)O(CH2)nCN(R6)2、
(25)CF3、
(26)−CH2CF3、
(27)OCF3および
(28)OCH2CF3
からなる群から独立に選択され;上記においてフェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環アルキルは未置換であるかハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1−4アルキル、トリフルオロメチルおよびC1−4アルコキシから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されており;R3中のメチレン(CH2)炭素原子は未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシおよびC1−4アルキルから選択される1〜2個の置換基で置換されており;あるいは同一メチレン(CH2)基上にある場合の2個の置換基が、それらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロピル基を形成しており;
R4は、
(1)−(CH2)−N(R5)−NR5R6、
(2)−(CH2)−N(R5)−(CH2)1−3−NR5R6、
(3)−(CH2)−N(R5)−C(=NR5)−NR5R6、
(4)−(CH2)−N(R5)−(CH2)1−3−N(R5)−(C=NR5)−NR5R6、
(5)−(CH2)−N(R5)−(CH2)0−2−C(R5)(N(R5)2)−(CH2)1−2−OR6、
(6)−(CH2)−N(R5)−(CH2)0−2−C(R5)(N(R5)2)(CH2)1−2−R6、
(7)−(CH2)−N(R5)−(CH2)0−2−C(R5)(N(R5)2)(CH2)1−2−S−R6、
(8)−(CH2)−N(R5)−(CH2)0−2−C(R5)(N(R5)2)(CH2)1−4−NR5R6、
(9)−(CH2)−N(R5)−C(O)(CH2)0−2−C(R5)(N(R5)2)(CH2)1−2−R6、
(10)−(CH2)−N(R5)−C(O)(CH2)0−2−C(R5)(N(R5)2)(CH2)1−2−S−R6、
(11)−(CH2)−N(R5)−C(O)(CH2)0−2−C(R5)(N(R5)2)(CH2)1−4−NR5R6および
(12)−(CH2)−N(R5)−R9
からなる群から選択され;(CH2)は未置換であるかハロゲン、C1−4アルキル、ヒドロキシ、オキソおよびC1−4アルコキシから独立に選択される1〜3個の基で置換されており;
R5は、
(1)水素、
(2)C1−6アルキルおよび
(3)C(O)C1−6アルキル
からなる群から選択され;アルキルは未置換であるかハロゲン、C1−4アルキル、ヒドロキシ、オキソおよびC1−4アルコキシから独立に選択される1〜3個の基で置換されており;
R6は、
(1)水素、
(2)C1−6アルキル、
(3)C(O)C1−6アルキル、
(4)−(CH2)nC3−7シクロアルキル、
(5)−(CH2)nC2−7ヘテロシクロアルキル、
(6)−(CH2)n−フェニル、
(7)−(CH2)n−ナフチル、
(8)−(CH2)n−ヘテロアリールおよび
(9)−(CH2)nC3−7ビシクロアルキル
からなる群から選択され;上記においてアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ナフチル、シクロアルキル、ビシクロアルキルおよび(CH2)nは未置換であるかハロゲン、C1−4アルキル、ヒドロキシおよびC1−4アルコキシから独立に選択される1〜3個の基で置換されており;あるいは2個のR6基がそれらが結合している原子と一体となって、O、Sおよび−NC1−4アルキルから選択される別のヘテロ原子を有していても良い4〜8員の単環式または二環式の環系を形成しており;
各R7およびR8は独立に、
(1)水素、
(2)アミジノ、
(3)C1−4アルキルイミノイル、
(4)C1−10アルキル、
(5)−(CH2)n−C3−7シクロアルキル、
(6)−(CH2)n−フェニル、
(7)−(CH2)n−ナフチルおよび
(8)−(CH2)n−ヘテロアリール
からなる群から選択され;上記においてフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは未置換であるかR3から独立に選択される1〜3個の基で置換されており;アルキルおよびシクロアルキルは未置換であるかR3およびオキソから独立に選択される1〜3個の基で置換されており;
R9は、
(1)アラニン、
(2)グリシン、
(3)プロリン、
(4)システイン、
(5)ヒスチジン、
(6)グルタミン、
(7)アスパラギン酸、
(8)イソロイシン、
(9)アルギニン、
(10)グルタミン酸、
(11)リジン、
(12)セリン、
(13)フェニルアラニン、
(14)ロイシン、
(15)トレオニン、
(16)トリプトファン、
(17)メチオニン、
(18)バリン、
(19)チロシン、
(20)アスパラギン、
(21)2−アミノアジピン酸、
(22)β−アラニン、
(23)2−アミノヘプタン二酸、
(24)2−アミノ酪酸、
(25)4−アミノ酪酸、
(26)2,4−ジアミノ酪酸、
(27)シトルリン、
(28)シクロセリン、
(29)ノルバリン、
(30)ノルロイシン、
(31)オルニチン、
(32)ペニシラミン、
(33)フェニルグリシン、
(34)フェニルイソセリン、
(35)フェニルスタチン、
(36)ピペコリン酸、
(37)ピペリジンカルボン酸、
(38)ピログルタミン酸、
(39)サルコシン、
(40)スタチン、
(41)アロ−トレオニン、
(42)t−ロイシン、
(43)2−アミノイソ酪酸および
(44)3−アミノイソ酪酸
からなる群から選択され;
Zは、
(1)C(R1)および
(2)N
からなる群から選択され;
rは、1または2であり;
sは、0、1または2であり;
nは、0、1、2、3または4である。]
【請求項14】
下記のものからなる群から選択される請求項13に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化4】
【請求項15】
下記のものである請求項14に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化5】
【請求項16】
下記のものである請求項14に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化6】
【請求項17】
下記のものである請求項14に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化7】
【請求項18】
下記のものである請求項14に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化8】
【請求項19】
処置を必要とする哺乳動物でのメラノコルチン−4受容体の活性化に応答する障害、疾患または状態の治療または予防方法であって、該哺乳動物に対して、治療上または予防上有効量の請求項1に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項20】
処置を必要とする哺乳動物での肥満の治療または予防方法であって、該哺乳動物に対して治療上または予防上有効量の請求項1に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項21】
処置を必要とする哺乳動物での糖尿病の治療または予防方法であって、該哺乳動物に対して治療上または予防上有効量の請求項1に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項22】
処置を必要とする哺乳動物での男性または女性性的機能不全の治療または予防方法であって、該哺乳動物に対して治療上または予防上有効量の請求項1に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項23】
処置を必要とする哺乳動物での勃起不全の治療または予防方法であって、該哺乳動物に対して治療上または予防上有効量の請求項1に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項24】
請求項1に記載の化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項25】
インシュリン増感剤、インシュリン模倣剤、スルホニル尿素、α−グルコシダーゼ阻害薬、HMG−CoAレダクターゼ阻害薬、セロトニン作働薬、β3−アドレナリン受容体作働薬、神経ペプチドY1拮抗薬、神経ペプチドY5拮抗薬、膵リパーゼ阻害薬、カンナビノイドCB1受容体拮抗薬または逆作働薬、メラニン濃縮ホルモン受容体拮抗薬、ボンベシン受容体サブタイプ3作働薬、グレリン受容体拮抗薬およびジペプチジルペプチダーゼIV阻害薬からなる群から選択される第2の有効成分をさらに含む請求項24に記載の医薬組成物。
【請求項26】
V型サイクリックGMP選択的ホスホジエステラーゼ阻害薬、α2−アドレナリン受容体拮抗薬またはドーパミン作働薬からなる群から選択される第2の有効成分をさらに含む請求項24に記載の医薬組成物。
【請求項27】
処置を必要とする哺乳動物での勃起不全の治療方法であって、該哺乳動物に対して治療上有効量の請求項24に記載の組成物を投与する段階を有する方法。
【請求項28】
処置を必要とする哺乳動物での勃起不全の治療方法であって、該哺乳動物に対して、V型サイクリックGMP選択的ホスホジエステラーゼ阻害薬、α2−アドレナリン受容体拮抗薬またはドーパミン作働薬と併用して、治療上有効量の請求項1に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項29】
処置を必要とする哺乳動物での糖尿病の治療方法であって、該哺乳動物に対して治療上有効量の請求項24に記載の組成物を投与する段階を有する方法。
【請求項30】
処置を必要とする哺乳動物での肥満の治療方法であって、該哺乳動物に対して治療上有効量の請求項24に記載の組成物を投与する段階を有する方法。
【請求項31】
処置を必要とする哺乳動物での糖尿病または肥満の治療方法であって、インシュリン増感剤、インシュリン模倣剤、スルホニル尿素、α−グルコシダーゼ阻害薬、HMG−CoAレダクターゼ阻害薬、セロトニン作働薬、β3−アドレナリン受容体作働薬、神経ペプチドY1拮抗薬、神経ペプチドY5拮抗薬、膵リパーゼ阻害薬、カンナビノイドCB1受容体拮抗薬または逆作働薬、メラニン濃縮ホルモン受容体拮抗薬、ボンベシン受容体サブタイプ3作働薬、グレリン受容体拮抗薬またはジペプチジルペプチダーゼIV阻害薬との併用で、治療上有効量の請求項1に記載の化合物を該哺乳動物に投与する段階を有する方法。
【請求項32】
処置を必要とする哺乳動物での、大食、過食および食欲異常亢進、高血圧、糖尿病、高血漿インシュリン濃度およびインシュリン耐性、異脂肪血症、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌および結腸癌、骨関節炎、閉塞性睡眠時無呼吸、胆石症、胆石、心臓疾患、心調律動の異常および不整脈、心筋梗塞、鬱血性心不全、冠動脈性心臓疾患、突然死、卒中、多嚢胞性卵巣症、頭蓋咽頭腫、プラダーウィリ症候群、フレーリッヒ症候群、GH欠乏被験者、ノーマルバリアント低身長、ターナー症候群、代謝症候群、インシュリン耐性症候群、性的・生殖機能障害、不妊、生殖機能不全、男性型多毛症、肥満関連胃−食道逆流)、ピックウィック症候群、心血管障害、炎症、全身性血管炎症、アテローム性動脈硬化、高コレステレロール血症、高尿酸血症、腰痛、胆嚢疾患、痛風、腎臓癌、心臓肥大および左心室肥大からなる群から選択される肥満関連障害の治療方法であって、該哺乳動物に対して、治療上または予防上有効量の請求項1に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項33】
処置を必要とする哺乳動物での、大食、過食および食欲異常亢進、高血圧、糖尿病、高血漿インシュリン濃度およびインシュリン耐性、異脂肪血症、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌および結腸癌、骨関節炎、閉塞性睡眠時無呼吸、胆石症、胆石、心臓疾患、心調律動の異常および不整脈、心筋梗塞、鬱血性心不全、冠動脈性心臓疾患、突然死、卒中、多嚢胞性卵巣症、頭蓋咽頭腫、プラダーウィリ症候群、フレーリッヒ症候群、GH欠乏被験者、ノーマルバリアント低身長、ターナー症候群、代謝症候群、インシュリン耐性症候群、性的・生殖機能障害、不妊、生殖機能不全、男性型多毛症、肥満関連胃−食道逆流)、ピックウィック症候群、心血管障害、炎症、全身性血管炎症、アテローム性動脈硬化、高コレステレロール血症、高尿酸血症、腰痛、胆嚢疾患、痛風、腎臓癌、心臓肥大および左心室肥大からなる群から選択される肥満関連障害の予防方法であって、該哺乳動物に対して、治療上または予防上有効量の請求項1に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項34】
前記製薬上許容される塩が前記塩酸塩である請求項14に記載の化合物。
【請求項35】
前記製薬上許容される塩が前記トリフルオロ酢酸塩である請求項14に記載の化合物。
【請求項36】
処置を必要とするヒト被験者でのメラノコルチン−4受容体が介在する疾患の治療において有用な医薬の製造における請求項1に記載の化合物の使用。
【請求項37】
前記メラノコルチン−4受容体が介在する疾患が、肥満、糖尿病、男性性的機能不全および女性性的機能不全からなる群から選択される請求項36に記載の使用。
【請求項38】
前記男性性的機能不全が、男性勃起不全である請求項37に記載の使用。
【請求項39】
リスクのあるヒト被験者でのメラノコルチン−4受容体が介在する疾患の予防において有用な医薬の製造における請求項1に記載の化合物の使用。
【請求項40】
前記メラノコルチン−4受容体が介在する疾患が、肥満、糖尿病、男性性的機能不全および女性性的機能不全からなる群から選択される請求項39に記載の使用。
【請求項41】
前記男性性的機能不全が、男性勃起不全である請求項40に記載の使用。
【請求項42】
大食、過食および食欲異常亢進、高血圧、糖尿病、高血漿インシュリン濃度およびインシュリン耐性、異脂肪血症、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌および結腸癌、骨関節炎、閉塞性睡眠時無呼吸、胆石症、胆石、心臓疾患、心調律動の異常および不整脈、心筋梗塞、鬱血性心不全、冠動脈性心臓疾患、突然死、卒中、多嚢胞性卵巣症、頭蓋咽頭腫、プラダーウィリ症候群、フレーリッヒ症候群、GH欠乏被験者、ノーマルバリアント低身長、ターナー症候群、代謝症候群、インシュリン耐性症候群、性的・生殖機能障害、不妊、生殖機能不全、男性型多毛症、肥満関連胃−食道逆流)、ピックウィック症候群、心血管障害、炎症、全身性血管炎症、アテローム性動脈硬化、高コレステレロール血症、高尿酸血症、腰痛、胆嚢疾患、痛風、腎臓癌、心臓肥大および左心室肥大からなる群から選択される肥満関連障害の治療または予防において有用な医薬の製造における請求項1に記載の化合物の使用。
【請求項1】
構造式Iの化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化1】
[式中、
R1は、
(1)水素、
(2)アミジノ、
(3)C1−4アルキルイミノイル、
(4)C1−10アルキル、
(5)−(CH2)n−NR7R8、
(6)−(CH2)n−C3−7シクロアルキル、
(7)−(CH2)n−フェニル、
(8)−(CH2)n−ナフチルおよび
(9)−(CH2)n−ヘテロアリール
からなる群から選択され;上記においてフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは未置換であるか独立にR3から選択される1〜3個の基で置換され;アルキルおよびシクロアルキルは未置換であるか独立にR3およびオキソから選択される1〜3個の基で置換され;
R2は、
(1)フェニル、
(2)ナフチルおよび
(3)ヘテロアリール
からなる群から選択され;上記においてフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは未置換であるか独立にR3から選択される1〜3個の基で置換され;
各R3は、
(1)水素、
(2)C1−6アルキル、
(3)−(CH2)n−フェニル、
(4)−(CH2)n−ナフチル、
(5)−(CH2)n−ヘテロアリール、
(6)−(CH2)n−複素環アルキル、
(7)−(CH2)nC3−7シクロアルキル、
(8)ハロゲン、
(9)OR6、
(10)−(CH2)nN(R6)2、
(11)−(CH2)nC≡N、
(12)−(CH2)nCO2R6、
(13)NO2、
(14)−(CH2)nNR6SO2R6、
(15)−(CH2)nSO2N(R6)2、
(16)−(CH2)nS(O)pR6、
(17)−(CH2)nNR6C(O)N(R6)2、
(18)−(CH2)nC(O)N(R6)2、
(19)−(CH2)nNR6C(O)R6、
(20)−(CH2)nNR6CO2R6、
(21)−(CH2)nNR6C(O)−ヘテロアリール、
(22)−(CH2)nC(O)NR6N(R6)2、
(23)−(CH2)nC(O)NR6NR6C(O)R6、
(24)O(CH2)nCN(R6)2、
(25)CF3、
(26)−CH2CF3、
(27)OCF3および
(28)OCH2CF3
からなる群から独立に選択され;上記においてフェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環アルキルは未置換であるかハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1−4アルキル、トリフルオロメチルおよびC1−4アルコキシから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されており;R3中のメチレン(CH2)炭素原子は未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシおよびC1−4アルキルから選択される1〜2個の置換基で置換されており;あるいは同一メチレン(CH2)基上にある場合の2個の置換基が、それらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロピル基を形成しており;
R4は、
(1)−(CH2)n−N(R5)−NR5R6、
(2)−(CH2)n−N(R5)−(CH2)q−NR5R6、
(3)−(CH2)n−N(R5)−C(=NR5)−NR5R6、
(4)−(CH2)n−N(R5)−(CH2)q−N(R5)−(C=NR5)−NR5R6、
(5)−(CH2)n−N(R5)−(CH2)n−C(R5)(N(R5)2)−(CH2)q−OR6、
(6)−(CH2)n−N(R5)−(CH2)n−C(R5)(N(R5)2)(CH2)n−R6、
(7)−(CH2)n−N(R5)−(CH2)n−C(R5)(N(R5)2)(CH2)q−S(O)pR6、
(8)−(CH2)n−N(R5)−(CH2)n−C(R5)(N(R5)2)(CH2)q−NR5R6、
(9)−(CH2)n−N(R5)−C(O)(CH2)n−C(R5)(N(R5)2)(CH2)n−R6、
(10)−(CH2)n−N(R5)−C(O)(CH2)n−C(R5)(N(R5)2)(CH2)q−S(O)p−R6、
(11)−(CH2)n−N(R5)−C(O)(CH2)n−C(R5)(N(R5)2)(CH2)q−NR5R6、
(12)−(CH2)n−N(R5)−C(O)(CH2)n−C(R5)(N(R5)2)(CH2)q−O−R6および
(13)−(CH2)n−N(R5)−R9
からなる群から選択され;上記において(CH2)は未置換であるかハロゲン、C1−4アルキル、ヒドロキシ、オキソおよびC1−4アルコキシから独立に選択される1〜3個の基で置換され;
R5は、
(1)水素、
(2)C1−6アルキル、および
(3)−C(O)C1−6アルキル
からなる群から独立に選択され;上記においてアルキルは、未置換であるか独立にハロゲン、C1−4アルキル、ヒドロキシ、オキソおよびC1−4アルコキシから選択される1〜3個の基で置換され;
R6は、
(1)水素、
(2)C1−6アルキル、
(3)C(O)C1−6アルキル、
(4)−(CH2)nC3−7シクロアルキル、
(5)−(CH2)nC2−7ヘテロシクロアルキル、
(6)−(CH2)n−フェニル、
(7)−(CH2)n−ナフチル、
(8)−(CH2)n−ヘテロアリールおよび
(9)−(CH2)nC3−7ビシクロアルキル
からなる群から選択され;上記においてアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ナフチル、シクロアルキル、ビシクロアルキルおよび(CH2)nは未置換であるかハロゲン、C1−4アルキル、ヒドロキシおよびC1−4アルコキシから独立に選択される1〜3個の基で置換されており;あるいは2個のR6基がそれらが結合している原子と一体となって、O、Sおよび−NC1−4アルキルから選択される別のヘテロ原子を有していても良い4〜8員の単環式または二環式の環系を形成しており;
各R7およびR8は独立に、
(1)水素、
(2)アミジノ、
(3)C1−4アルキルイミノイル、
(4)C1−10アルキル、
(5)−(CH2)n−C3−7シクロアルキル、
(6)−(CH2)n−フェニル、
(7)−(CH2)n−ナフチルおよび
(8)−(CH2)n−ヘテロアリール
からなる群から選択され;上記においてフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは未置換であるかR3から独立に選択される1〜3個の基で置換されており;アルキルおよびシクロアルキルは未置換であるかR3およびオキソから独立に選択される1〜3個の基で置換されており;
R9は、
(1)アラニン、
(2)グリシン、
(3)プロリン、
(4)システイン、
(5)ヒスチジン、
(6)グルタミン、
(7)アスパラギン酸、
(8)イソロイシン、
(9)アルギニン、
(10)グルタミン酸、
(11)リジン、
(12)セリン、
(13)フェニルアラニン、
(14)ロイシン、
(15)トレオニン、
(16)トリプトファン、
(17)メチオニン、
(18)バリン、
(19)チロシン、
(20)アスパラギン、
(21)2−アミノアジピン酸、
(22)β−アラニン、
(23)2−アミノヘプタン二酸、
(24)2−アミノ酪酸、
(25)4−アミノ酪酸、
(26)2,4−ジアミノ酪酸、
(27)シトルリン、
(28)シクロセリン、
(29)ノルバリン、
(30)ノルロイシン、
(31)オルニチン、
(32)ペニシラミン、
(33)フェニルグリシン、
(34)フェニルイソセリン、
(35)フェニルスタチン、
(36)ピペコリン酸、
(37)ピペリジンカルボン酸、
(38)ピログルタミン酸、
(39)サルコシン、
(40)スタチン、
(41)アロ−トレオニン、
(42)t−ロイシン、
(43)2−アミノイソ酪酸および
(44)3−アミノイソ酪酸
からなる群から選択され;
Zは、
(1)C(R1)および
(2)N
からなる群から選択され;
rは、1または2であり;
sは、0、1または2であり;
nは、0、1、2または3であり;
pは、0、1または2であり;
qは、1、2、3または4である。]
【請求項2】
R1が水素、C1−6アルキル、−(CH2)0−1C3−6シクロアルキルおよび−(CH2)0−1−フェニルからなる群から選択され;フェニルが、未置換であるかR3から独立に選択される1〜3個の基で置換されており;アルキルおよびシクロアルキルが、R3およびオキソから独立に選択される1〜3個の基で置換されていても良い請求項1に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項3】
R2が、R3から独立に選択される1〜3個の基で置換されていても良いフェニルまたはチエニルである請求項2に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項4】
R2が、R3から独立に選択される1〜3個の基で置換されていても良いフェニルである請求項3に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項5】
各R3が独立に、C1−6アルキル、−(CH2)n−フェニル、−(CH2)n−ヘテロアリール、−(CH2)nC2−7ヘテロシクロアルキル、−(CH2)nC3−7シクロアルキル、ハロゲン、OR5、−(CH2)nN(R5)2、−(CH2)nCO2R5、NO2およびCF3からなる群から選択され;フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールが、未置換であるかハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル、トリフルオロメチルおよびC1−4アルコキシから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されており;アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび(CH2)が、未置換であるかハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1−4アルキル、トリフルオロメチルおよびC1−4アルコキシから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されており;あるいは同一メチレン(CH2)基上にある場合に2個の置換基が、それらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロピル基を形成している請求項1に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項6】
R4が、
(1)−(CH2)n−N(R5)−NH2、
(2)−(CH2)n−N(R5)−(CH2)q−NH2、
(3)−(CH2)n−N(R5)−(CH2)n−NR5R6、
(4)−(CH2)n−N(R5)−(CH2)n−NHC1−6アルキル、
(5)−(CH2)n−N(R5)−(CH2)n−N(C1−6アルキル)2、
(6)−(CH2)n−N(R5)−(CH2)n−NHC(O)C1−6アルキル、
(7)−(CH2)n−N(R5)−(CH2)n−N(R5)C(O)C1−6アルキル、
(8)−(CH2)n−N(R5)−(CH2)n−N(C(O)C1−6アルキル)2、
(9)−(CH2)n−N(R5)−C(=NH)−NH2、
(10)−(CH2)n−N(R5)−(CH2)q−NH(C=NH)−NH2、
(11)−(CH2)n−N(R5)−(CH2)n−C(R5)(NH2)(CH2)q−OH、
(12)−(CH2)n−N(R5)−(CH2)n−C(R5)(NH2)(CH2)q−OC1−6アルキル、
(13)−(CH2)n−N(R5)−(CH2)n−C(R5)(NH2)(CH2)q−OR6、
(14)−(CH2)n−N(R5)−(CH2)n−C(R5)(NH2)(CH2)n−ヘテロアリール、
(15)−(CH2)n−N(R5)−(CH2)n−C(R5)(NH2)(CH2)n−R6、
(16)−(CH2)n−N(R5)−(CH2)n−C(R5)(NH2)(CH2)q−SH、
(17)−(CH2)n−N(R5)−(CH2)n−C(R5)(NH2)(CH2)q−S−C1−6アルキル、
(18)−(CH2)n−N(R5)−(CH2)n−C(R5)(NH2)(CH2)q−S−R6、
(19)−(CH2)n−N(R5)−(CH2)n−C(R5)(NH2)(CH2)q−NH2、
(20)−(CH2)n−N(R5)−(CH2)n−C(R5)(NH2)(CH2)q−NHR6、
(21)−(CH2)n−N(R5)−(CH2)n−C(R5)(NH2)(CH2)q−NR5R6、
(22)−(CH2)n−N(R5)−C(O)(CH2)n−C(R5)(NH2)(CH2)n−ヘテロアリール、
(23)−(CH2)n−N(R5)−C(O)(CH2)n−C(R5)(NH2)(CH2)q−SH、
(24)−(CH2)n−N(R5)−C(O)(CH2)n−C(R5)(NH2)(CH2)q−S−C1−6アルキル、
(25)−(CH2)n−N(R5)−C(O)(CH2)n−C(R5)(NH2)(CH2)q−NR5R6および
(26)−(CH2)n−N(R5)−R9
からなる群から選択され;上記において、アルキルおよび(CH2)nが、未置換であるかハロゲン、C1−4アルキル、ヒドロキシ、オキソおよびC1−4アルコキシから独立に選択される1〜3個の基で置換されており;ヘテロアリールが、未置換であるかハロゲン、C1−4アルキル、ヒドロキシおよびC1−4アルコキシから独立に選択される1〜3個の基で置換されている請求項1に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項7】
R6が、水素、C1−6アルキル、C(O)C1−6アルキルおよび−(CH2)n−ヘテロアリールからなる群から選択される請求項1に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項8】
ZがCR1である請求項5に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項9】
ZがNである請求項6に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項10】
rが1であり、sが1である請求項1に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項11】
rが2であり、sが1である請求項1に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項12】
指定のトランス相対立体化学配置を有する下記構造式IIaまたはIIbの請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化2】
[式中、
R1は、水素、アミジノ、C1−4アルキルイミノイル、C1−6アルキル、C5−6シクロアルキル、−(CH2)0−1フェニルおよび−(CH2)0−1ヘテロアリールからなる群から選択され;フェニルおよびヘテロアリールは未置換であるかR3から独立に選択される1〜3個の基で置換されており;アルキルおよびシクロアルキルは未置換であるかR3およびオキソから独立に選択される1〜3個の基で置換されており;
各R3は、
(1)水素、
(2)C1−6アルキル、
(3)−(CH2)n−フェニル、
(4)−(CH2)n−ナフチル、
(5)−(CH2)n−ヘテロアリール、
(6)−(CH2)n−複素環アルキル、
(7)−(CH2)nC3−7シクロアルキル、
(8)ハロゲン、
(9)OR6、
(10)−(CH2)nN(R6)2、
(11)−(CH2)nC≡N、
(12)−(CH2)nCO2R6、
(13)NO2、
(14)−(CH2)nNR6SO2R6、
(15)−(CH2)nSO2N(R6)2、
(16)−(CH2)0−1S(O)pR6、
(17)−(CH2)nNR6C(O)N(R6)2、
(18)−(CH2)nC(O)N(R6)2、
(19)−(CH2)nNR6C(O)R6、
(20)−(CH2)nNR6CO2R6、
(21)−(CH2)nNR6C(O)−ヘテロアリール、
(22)−(CH2)nC(O)NR6N(R6)2、
(23)−(CH2)nC(O)NR6NR6C(O)R6、
(24)O(CH2)nCN(R6)2、
(25)CF3、
(26)−CH2CF3、
(27)OCF3および
(28)OCH2CF3
からなる群から独立に選択され;上記においてフェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環アルキルは未置換であるかハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1−4アルキル、トリフルオロメチルおよびC1−4アルコキシから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されており;R3中のメチレン(CH2)炭素原子は未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシおよびC1−4アルキルから選択される1〜2個の置換基で置換されており;あるいは同一メチレン(CH2)基上にある場合の2個の置換基が、それらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロピル基を形成しており;
R4は、
(1)−(CH2)−N(R5)−NR5R6、
(2)−(CH2)−N(R5)−(CH2)1−3−NR5R6、
(3)−(CH2)−N(R5)−C(=NR5)−NR5R6、
(4)−(CH2)−N(R5)−(CH2)1−3−N(R5)−(C=NR5)−NR5R6、
(5)−(CH2)−N(R5)−(CH2)0−2−C(R5)(N(R5)2)−(CH2)1−2−OR6、
(6)−(CH2)−N(R5)−(CH2)0−2−C(R5)(N(R5)2)(CH2)1−2−R6、
(7)−(CH2)−N(R5)−(CH2)0−2−C(R5)(N(R5)2)(CH2)1−2−S−R6、
(8)−(CH2)−N(R5)−(CH2)0−2−C(R5)(N(R5)2)(CH2)1−4−NR5R6、
(9)−(CH2)−N(R5)−C(O)(CH2)0−2−C(R5)(N(R5)2)(CH2)1−2−R6、
(10)−(CH2)−N(R5)−C(O)(CH2)0−2−C(R5)(N(R5)2)(CH2)1−2−S−R6、
(11)−(CH2)−N(R5)−C(O)(CH2)0−2−C(R5)(N(R5)2)(CH2)1−4−NR5R6および
(12)−(CH2)−N(R5)−R9
からなる群から選択され;(CH2)は未置換であるかハロゲン、C1−4アルキル、ヒドロキシ、オキソおよびC1−4アルコキシから独立に選択される1〜3個の基で置換されており;
R5は、
(1)水素、
(2)C1−6アルキルおよび
(3)C(O)C1−6アルキル
からなる群から選択され;アルキルは未置換であるかハロゲン、C1−4アルキル、ヒドロキシ、オキソおよびC1−4アルコキシから独立に選択される1〜3個の基で置換されており;
R6は、
(1)水素、
(2)C1−6アルキル、
(3)C(O)C1−6アルキル、
(4)−(CH2)nC3−7シクロアルキル、
(5)−(CH2)nC2−7ヘテロシクロアルキル、
(6)−(CH2)n−フェニル、
(7)−(CH2)n−ナフチル、
(8)−(CH2)n−ヘテロアリールおよび
(9)−(CH2)nC3−7ビシクロアルキル
からなる群から選択され;上記においてアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ナフチル、シクロアルキル、ビシクロアルキルおよび(CH2)nは未置換であるかハロゲン、C1−4アルキル、ヒドロキシおよびC1−4アルコキシから独立に選択される1〜3個の基で置換されており;あるいは2個のR6基がそれらが結合している原子と一体となって、O、Sおよび−NC1−4アルキルから選択される別のヘテロ原子を有していても良い4〜8員の単環式または二環式の環系を形成しており;
各R7およびR8は独立に、
(1)水素、
(2)アミジノ、
(3)C1−4アルキルイミノイル、
(4)C1−10アルキル、
(5)−(CH2)n−C3−7シクロアルキル、
(6)−(CH2)n−フェニル、
(7)−(CH2)n−ナフチルおよび
(8)−(CH2)n−ヘテロアリール
からなる群から選択され;上記においてフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは未置換であるかR3から独立に選択される1〜3個の基で置換されており;アルキルおよびシクロアルキルは未置換であるかR3およびオキソから独立に選択される1〜3個の基で置換されており;
R9は、
(1)アラニン、
(2)グリシン、
(3)プロリン、
(4)システイン、
(5)ヒスチジン、
(6)グルタミン、
(7)アスパラギン酸、
(8)イソロイシン、
(9)アルギニン、
(10)グルタミン酸、
(11)リジン、
(12)セリン、
(13)フェニルアラニン、
(14)ロイシン、
(15)トレオニン、
(16)トリプトファン、
(17)メチオニン、
(18)バリン、
(19)チロシン、
(20)アスパラギン、
(21)2−アミノアジピン酸、
(22)β−アラニン、
(23)2−アミノヘプタン二酸、
(24)2−アミノ酪酸、
(25)4−アミノ酪酸、
(26)2,4−ジアミノ酪酸、
(27)シトルリン、
(28)シクロセリン、
(29)ノルバリン、
(30)ノルロイシン、
(31)オルニチン、
(32)ペニシラミン、
(33)フェニルグリシン、
(34)フェニルイソセリン、
(35)フェニルスタチン、
(36)ピペコリン酸、
(37)ピペリジンカルボン酸、
(38)ピログルタミン酸、
(39)サルコシン、
(40)スタチン、
(41)アロ−トレオニン、
(42)t−ロイシン、
(43)2−アミノイソ酪酸および
(44)3−アミノイソ酪酸
からなる群から選択され;
Zは、
(1)C(R1)および
(2)N
からなる群から選択され;
rは、1または2であり;
sは、0、1または2であり;
nは、0、1、2、3または4である。]
【請求項13】
指定のトランス相対立体化学配置を有する下記構造式IIIaまたはIIIbの請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化3】
[式中、
R1は、水素、C1−4アルキルおよび−(CH2)0−1フェニルからなる群から選択され;
各R3は、
(1)水素、
(2)C1−6アルキル、
(3)−(CH2)n−フェニル、
(4)−(CH2)n−ナフチル、
(5)−(CH2)n−ヘテロアリール、
(6)−(CH2)n−複素環アルキル、
(7)−(CH2)nC3−7シクロアルキル、
(8)ハロゲン、
(9)OR6、
(10)−(CH2)nN(R6)2、
(11)−(CH2)nC≡N、
(12)−(CH2)nCO2R6、
(13)NO2、
(14)−(CH2)nNR6SO2R6、
(15)−(CH2)nSO2N(R6)2、
(16)−(CH2)0−1S(O)pR6、
(17)−(CH2)nNR6C(O)N(R6)2、
(18)−(CH2)nC(O)N(R6)2、
(19)−(CH2)nNR6C(O)R6、
(20)−(CH2)nNR6CO2R6、
(21)−(CH2)nNR6C(O)−ヘテロアリール、
(22)−(CH2)nC(O)NR6N(R6)2、
(23)−(CH2)nC(O)NR6NR6C(O)R6、
(24)O(CH2)nCN(R6)2、
(25)CF3、
(26)−CH2CF3、
(27)OCF3および
(28)OCH2CF3
からなる群から独立に選択され;上記においてフェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環アルキルは未置換であるかハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1−4アルキル、トリフルオロメチルおよびC1−4アルコキシから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されており;R3中のメチレン(CH2)炭素原子は未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシおよびC1−4アルキルから選択される1〜2個の置換基で置換されており;あるいは同一メチレン(CH2)基上にある場合の2個の置換基が、それらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロピル基を形成しており;
R4は、
(1)−(CH2)−N(R5)−NR5R6、
(2)−(CH2)−N(R5)−(CH2)1−3−NR5R6、
(3)−(CH2)−N(R5)−C(=NR5)−NR5R6、
(4)−(CH2)−N(R5)−(CH2)1−3−N(R5)−(C=NR5)−NR5R6、
(5)−(CH2)−N(R5)−(CH2)0−2−C(R5)(N(R5)2)−(CH2)1−2−OR6、
(6)−(CH2)−N(R5)−(CH2)0−2−C(R5)(N(R5)2)(CH2)1−2−R6、
(7)−(CH2)−N(R5)−(CH2)0−2−C(R5)(N(R5)2)(CH2)1−2−S−R6、
(8)−(CH2)−N(R5)−(CH2)0−2−C(R5)(N(R5)2)(CH2)1−4−NR5R6、
(9)−(CH2)−N(R5)−C(O)(CH2)0−2−C(R5)(N(R5)2)(CH2)1−2−R6、
(10)−(CH2)−N(R5)−C(O)(CH2)0−2−C(R5)(N(R5)2)(CH2)1−2−S−R6、
(11)−(CH2)−N(R5)−C(O)(CH2)0−2−C(R5)(N(R5)2)(CH2)1−4−NR5R6および
(12)−(CH2)−N(R5)−R9
からなる群から選択され;(CH2)は未置換であるかハロゲン、C1−4アルキル、ヒドロキシ、オキソおよびC1−4アルコキシから独立に選択される1〜3個の基で置換されており;
R5は、
(1)水素、
(2)C1−6アルキルおよび
(3)C(O)C1−6アルキル
からなる群から選択され;アルキルは未置換であるかハロゲン、C1−4アルキル、ヒドロキシ、オキソおよびC1−4アルコキシから独立に選択される1〜3個の基で置換されており;
R6は、
(1)水素、
(2)C1−6アルキル、
(3)C(O)C1−6アルキル、
(4)−(CH2)nC3−7シクロアルキル、
(5)−(CH2)nC2−7ヘテロシクロアルキル、
(6)−(CH2)n−フェニル、
(7)−(CH2)n−ナフチル、
(8)−(CH2)n−ヘテロアリールおよび
(9)−(CH2)nC3−7ビシクロアルキル
からなる群から選択され;上記においてアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ナフチル、シクロアルキル、ビシクロアルキルおよび(CH2)nは未置換であるかハロゲン、C1−4アルキル、ヒドロキシおよびC1−4アルコキシから独立に選択される1〜3個の基で置換されており;あるいは2個のR6基がそれらが結合している原子と一体となって、O、Sおよび−NC1−4アルキルから選択される別のヘテロ原子を有していても良い4〜8員の単環式または二環式の環系を形成しており;
各R7およびR8は独立に、
(1)水素、
(2)アミジノ、
(3)C1−4アルキルイミノイル、
(4)C1−10アルキル、
(5)−(CH2)n−C3−7シクロアルキル、
(6)−(CH2)n−フェニル、
(7)−(CH2)n−ナフチルおよび
(8)−(CH2)n−ヘテロアリール
からなる群から選択され;上記においてフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは未置換であるかR3から独立に選択される1〜3個の基で置換されており;アルキルおよびシクロアルキルは未置換であるかR3およびオキソから独立に選択される1〜3個の基で置換されており;
R9は、
(1)アラニン、
(2)グリシン、
(3)プロリン、
(4)システイン、
(5)ヒスチジン、
(6)グルタミン、
(7)アスパラギン酸、
(8)イソロイシン、
(9)アルギニン、
(10)グルタミン酸、
(11)リジン、
(12)セリン、
(13)フェニルアラニン、
(14)ロイシン、
(15)トレオニン、
(16)トリプトファン、
(17)メチオニン、
(18)バリン、
(19)チロシン、
(20)アスパラギン、
(21)2−アミノアジピン酸、
(22)β−アラニン、
(23)2−アミノヘプタン二酸、
(24)2−アミノ酪酸、
(25)4−アミノ酪酸、
(26)2,4−ジアミノ酪酸、
(27)シトルリン、
(28)シクロセリン、
(29)ノルバリン、
(30)ノルロイシン、
(31)オルニチン、
(32)ペニシラミン、
(33)フェニルグリシン、
(34)フェニルイソセリン、
(35)フェニルスタチン、
(36)ピペコリン酸、
(37)ピペリジンカルボン酸、
(38)ピログルタミン酸、
(39)サルコシン、
(40)スタチン、
(41)アロ−トレオニン、
(42)t−ロイシン、
(43)2−アミノイソ酪酸および
(44)3−アミノイソ酪酸
からなる群から選択され;
Zは、
(1)C(R1)および
(2)N
からなる群から選択され;
rは、1または2であり;
sは、0、1または2であり;
nは、0、1、2、3または4である。]
【請求項14】
下記のものからなる群から選択される請求項13に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化4】
【請求項15】
下記のものである請求項14に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化5】
【請求項16】
下記のものである請求項14に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化6】
【請求項17】
下記のものである請求項14に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化7】
【請求項18】
下記のものである請求項14に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化8】
【請求項19】
処置を必要とする哺乳動物でのメラノコルチン−4受容体の活性化に応答する障害、疾患または状態の治療または予防方法であって、該哺乳動物に対して、治療上または予防上有効量の請求項1に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項20】
処置を必要とする哺乳動物での肥満の治療または予防方法であって、該哺乳動物に対して治療上または予防上有効量の請求項1に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項21】
処置を必要とする哺乳動物での糖尿病の治療または予防方法であって、該哺乳動物に対して治療上または予防上有効量の請求項1に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項22】
処置を必要とする哺乳動物での男性または女性性的機能不全の治療または予防方法であって、該哺乳動物に対して治療上または予防上有効量の請求項1に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項23】
処置を必要とする哺乳動物での勃起不全の治療または予防方法であって、該哺乳動物に対して治療上または予防上有効量の請求項1に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項24】
請求項1に記載の化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項25】
インシュリン増感剤、インシュリン模倣剤、スルホニル尿素、α−グルコシダーゼ阻害薬、HMG−CoAレダクターゼ阻害薬、セロトニン作働薬、β3−アドレナリン受容体作働薬、神経ペプチドY1拮抗薬、神経ペプチドY5拮抗薬、膵リパーゼ阻害薬、カンナビノイドCB1受容体拮抗薬または逆作働薬、メラニン濃縮ホルモン受容体拮抗薬、ボンベシン受容体サブタイプ3作働薬、グレリン受容体拮抗薬およびジペプチジルペプチダーゼIV阻害薬からなる群から選択される第2の有効成分をさらに含む請求項24に記載の医薬組成物。
【請求項26】
V型サイクリックGMP選択的ホスホジエステラーゼ阻害薬、α2−アドレナリン受容体拮抗薬またはドーパミン作働薬からなる群から選択される第2の有効成分をさらに含む請求項24に記載の医薬組成物。
【請求項27】
処置を必要とする哺乳動物での勃起不全の治療方法であって、該哺乳動物に対して治療上有効量の請求項24に記載の組成物を投与する段階を有する方法。
【請求項28】
処置を必要とする哺乳動物での勃起不全の治療方法であって、該哺乳動物に対して、V型サイクリックGMP選択的ホスホジエステラーゼ阻害薬、α2−アドレナリン受容体拮抗薬またはドーパミン作働薬と併用して、治療上有効量の請求項1に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項29】
処置を必要とする哺乳動物での糖尿病の治療方法であって、該哺乳動物に対して治療上有効量の請求項24に記載の組成物を投与する段階を有する方法。
【請求項30】
処置を必要とする哺乳動物での肥満の治療方法であって、該哺乳動物に対して治療上有効量の請求項24に記載の組成物を投与する段階を有する方法。
【請求項31】
処置を必要とする哺乳動物での糖尿病または肥満の治療方法であって、インシュリン増感剤、インシュリン模倣剤、スルホニル尿素、α−グルコシダーゼ阻害薬、HMG−CoAレダクターゼ阻害薬、セロトニン作働薬、β3−アドレナリン受容体作働薬、神経ペプチドY1拮抗薬、神経ペプチドY5拮抗薬、膵リパーゼ阻害薬、カンナビノイドCB1受容体拮抗薬または逆作働薬、メラニン濃縮ホルモン受容体拮抗薬、ボンベシン受容体サブタイプ3作働薬、グレリン受容体拮抗薬またはジペプチジルペプチダーゼIV阻害薬との併用で、治療上有効量の請求項1に記載の化合物を該哺乳動物に投与する段階を有する方法。
【請求項32】
処置を必要とする哺乳動物での、大食、過食および食欲異常亢進、高血圧、糖尿病、高血漿インシュリン濃度およびインシュリン耐性、異脂肪血症、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌および結腸癌、骨関節炎、閉塞性睡眠時無呼吸、胆石症、胆石、心臓疾患、心調律動の異常および不整脈、心筋梗塞、鬱血性心不全、冠動脈性心臓疾患、突然死、卒中、多嚢胞性卵巣症、頭蓋咽頭腫、プラダーウィリ症候群、フレーリッヒ症候群、GH欠乏被験者、ノーマルバリアント低身長、ターナー症候群、代謝症候群、インシュリン耐性症候群、性的・生殖機能障害、不妊、生殖機能不全、男性型多毛症、肥満関連胃−食道逆流)、ピックウィック症候群、心血管障害、炎症、全身性血管炎症、アテローム性動脈硬化、高コレステレロール血症、高尿酸血症、腰痛、胆嚢疾患、痛風、腎臓癌、心臓肥大および左心室肥大からなる群から選択される肥満関連障害の治療方法であって、該哺乳動物に対して、治療上または予防上有効量の請求項1に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項33】
処置を必要とする哺乳動物での、大食、過食および食欲異常亢進、高血圧、糖尿病、高血漿インシュリン濃度およびインシュリン耐性、異脂肪血症、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌および結腸癌、骨関節炎、閉塞性睡眠時無呼吸、胆石症、胆石、心臓疾患、心調律動の異常および不整脈、心筋梗塞、鬱血性心不全、冠動脈性心臓疾患、突然死、卒中、多嚢胞性卵巣症、頭蓋咽頭腫、プラダーウィリ症候群、フレーリッヒ症候群、GH欠乏被験者、ノーマルバリアント低身長、ターナー症候群、代謝症候群、インシュリン耐性症候群、性的・生殖機能障害、不妊、生殖機能不全、男性型多毛症、肥満関連胃−食道逆流)、ピックウィック症候群、心血管障害、炎症、全身性血管炎症、アテローム性動脈硬化、高コレステレロール血症、高尿酸血症、腰痛、胆嚢疾患、痛風、腎臓癌、心臓肥大および左心室肥大からなる群から選択される肥満関連障害の予防方法であって、該哺乳動物に対して、治療上または予防上有効量の請求項1に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項34】
前記製薬上許容される塩が前記塩酸塩である請求項14に記載の化合物。
【請求項35】
前記製薬上許容される塩が前記トリフルオロ酢酸塩である請求項14に記載の化合物。
【請求項36】
処置を必要とするヒト被験者でのメラノコルチン−4受容体が介在する疾患の治療において有用な医薬の製造における請求項1に記載の化合物の使用。
【請求項37】
前記メラノコルチン−4受容体が介在する疾患が、肥満、糖尿病、男性性的機能不全および女性性的機能不全からなる群から選択される請求項36に記載の使用。
【請求項38】
前記男性性的機能不全が、男性勃起不全である請求項37に記載の使用。
【請求項39】
リスクのあるヒト被験者でのメラノコルチン−4受容体が介在する疾患の予防において有用な医薬の製造における請求項1に記載の化合物の使用。
【請求項40】
前記メラノコルチン−4受容体が介在する疾患が、肥満、糖尿病、男性性的機能不全および女性性的機能不全からなる群から選択される請求項39に記載の使用。
【請求項41】
前記男性性的機能不全が、男性勃起不全である請求項40に記載の使用。
【請求項42】
大食、過食および食欲異常亢進、高血圧、糖尿病、高血漿インシュリン濃度およびインシュリン耐性、異脂肪血症、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌および結腸癌、骨関節炎、閉塞性睡眠時無呼吸、胆石症、胆石、心臓疾患、心調律動の異常および不整脈、心筋梗塞、鬱血性心不全、冠動脈性心臓疾患、突然死、卒中、多嚢胞性卵巣症、頭蓋咽頭腫、プラダーウィリ症候群、フレーリッヒ症候群、GH欠乏被験者、ノーマルバリアント低身長、ターナー症候群、代謝症候群、インシュリン耐性症候群、性的・生殖機能障害、不妊、生殖機能不全、男性型多毛症、肥満関連胃−食道逆流)、ピックウィック症候群、心血管障害、炎症、全身性血管炎症、アテローム性動脈硬化、高コレステレロール血症、高尿酸血症、腰痛、胆嚢疾患、痛風、腎臓癌、心臓肥大および左心室肥大からなる群から選択される肥満関連障害の治療または予防において有用な医薬の製造における請求項1に記載の化合物の使用。
【公表番号】特表2006−528180(P2006−528180A)
【公表日】平成18年12月14日(2006.12.14)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2006−521142(P2006−521142)
【出願日】平成16年7月16日(2004.7.16)
【国際出願番号】PCT/US2004/022911
【国際公開番号】WO2005/009950
【国際公開日】平成17年2月3日(2005.2.3)
【出願人】(390023526)メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】MERCK & COMPANY INCOPORATED
【Fターム(参考)】
【公表日】平成18年12月14日(2006.12.14)
【国際特許分類】
【出願日】平成16年7月16日(2004.7.16)
【国際出願番号】PCT/US2004/022911
【国際公開番号】WO2005/009950
【国際公開日】平成17年2月3日(2005.2.3)
【出願人】(390023526)メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】MERCK & COMPANY INCOPORATED
【Fターム(参考)】
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