モチライド化合物
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、およびＲＦが、本明細書で定義されている通りである式（Ｉ）による構造を有する化合物は、運動促進剤として有用である。
【化１】
【化１】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、胃腸運動障害を治療するための薬剤ならびにそれらを調製および使用するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
胃腸（「ＧＩ」）運動は、腸を通る摂取した物質の秩序ある運動を調節し、栄養素、電解質、および液体の十分な吸収を確保する。食道、胃、小腸、および大腸を通るＧＩ内容物の適切な輸送は、それらの前進運動を調節し、逆流を防ぐ管腔内圧およびいくつかの括約筋の局所制御に依存している。正常なＧＩ運動パターンは、疾患および手術を含む様々な環境によって損なわれることがある。
【０００３】
ＧＩ運動障害には、胃不全麻痺および胃食道逆流疾患（「ＧＥＲＤ」）が含まれる。その症状に胃不調、胸やけ、悪心、および嘔吐が含まれる胃不全麻痺は、胃内容物の排出遅延である。ＧＥＲＤは、胃および十二指腸内容物の食道への逆流の様々な臨床症状を指す。最も一般的な症状は、胸やけおよび不全失語症であり、食道糜爛からの失血が起きることも知られている。損なわれたＧＩ運動が関係するＧＩ障害の他の例には、食欲不振症、胆嚢うっ滞（ｇａｌｌ ｂｌａｄｄｅｒ ｓｔａｓｉｓ）、術後麻痺性イレウス、強皮症、腸偽閉塞、過敏性腸症候群、胃炎、嘔吐、および慢性便秘（結腸無力症）が含まれる。
【０００４】
モチリンは、腸粘膜において内分泌細胞によって分泌される２２アミノ酸ペプチドホルモンである。モチリンのＧＩ管におけるモチリン受容体との結合は、ＧＩ運動を刺激する。モチリン作動薬として作用する治療薬（「運動促進剤」）の投与は、ＧＩ障害に対する治療として提案されてきた。
【０００５】
エリスロマイシンは、放線菌類であるサッカロポリスポラエリトラエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｐｏｌｙｓｐｏｒａ ｅｒｙｔｈｒａｅａ）の発酵によって作られるマクロライド抗生物質の１ファミリーである。一般的に使用される抗生物質であるエリスロマイシンＡは、このファミリーのうちの最も多く存在しかつ重要なメンバーである。（エリスロマイシンにおいて、１６員ラクトン環は、マクロラクトンまたは分子のアグリコン部分と呼ばれ、３および５位において炭素から吊り下がっているグリコシド残基はそれぞれ、クラジノースおよびデソサミン残基と呼ばれる。）
【０００６】
【化１】
【０００７】
エリスロマイシンＡの副作用には、悪心、嘔吐、および腹部不快感が含まれる。これらの作用をたどっていくと、エリスロマイシンＡ（１）、さらにはその初期酸触媒分解生成物（５）におけるモチリン作動薬活性にたどりついた。（二次分解生成物であるスピロケタール（６）は不活性である。）
【０００８】
【化２】
【０００９】
エリスロマイシンＡおよび分解生成物５におけるモチリン作動薬活性の発見に駆り立てられて、研究者は、運動促進活性のあるマクロライドと呼ばれるような新たなモチライドを発見することに努力してきた。研究の多くは、天然に産生されるエリスロマイシンの発酵後化学変換を介するか、または発酵プロセスの改変（遺伝子工学を含む）を介して新たなエリスロマイシン類似体を作り出すことに重点を置いてきた。モチライドに関する例示的な開示には、Ｏｍｕｒａ他、ＵＳ５，００８，２４９（１９９１）およびＵＳ５，１７５，１５０（１９９２）；Ｈａｒａｄａ他、ＵＳ５，４７０，９６１（１９９５）；Ｆｒｅｉｂｅｒｇ他、ＵＳ５，５２３，４０１（１９９６）；ＵＳ５，５２３，４１８（１９９６）；ＵＳ５，５３８，９６１（１９９６）；およびＵＳ５，５５４，６０５（１９９６）；Ｌａｒｔｅｙ他、ＵＳ５，５７８，５７９（１９９６）；ＵＳ５，６５４，４１１（１９９７）；ＵＳ５，７１２，２５３（１９９８）；およびＵＳ５，８３４，４３８（１９９８）；Ｋｏｇａ他、ＵＳ５，６５８，８８８（１９９７）；Ｍｉｕｒａ他、ＵＳ５，９５９，０８８（１９９８）；Ｐｒｅｍｃｈａｎｄｒａｎ他、ＵＳ５，９２２，８４９（１９９９）；Ｋｅｙｅｓ他、ＵＳ６，０８４，０７９（２０００）；Ａｓｈｌｅｙ他、ＵＳ２００２／００２５９３６Ａ１（２００２）；Ａｓｈｌｅｙ他、ＵＳ２００２／００９４９６２Ａ１（２００２）；Ｃａｒｒｅｒａｓ他、ＵＳ２００２／０１９２７０９Ａ１（２００２）；Ｉｔｏ他、ＪＰ６０−２１８３２１（１９８５）（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ要約番号１０４：８２０４７に対応する）；Ｓａｎｔｉ他、ＵＳ２００４／１３８１５０Ａ１（２００４）；Ｃａｒｒｅｒａｓ他、ＵＳ２００５／０１１３３１９Ａ１（２００５）；Ｃａｒｒｅｒａｓ他、ＵＳ２００５／０１１９１９５Ａ１（２００５）；Ｌｉｕ他、ＵＳ２００５／０２５６０６４Ａ１（２００５）；Ｏｍｕｒａ他、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ １９８５、３８、１６３１〜２；Ｆａｇｈｉｈ他、Ｂｉｏｒｇ．＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１９９８、８、８０５〜８１０；Ｆａｇｈｉｈ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９８、４１、３４０２〜３４０８；Ｆａｇｈｉｈ他、Ｓｙｎｌｅｔｔ．、Ｊｕｌ．１９９８、７５１；ならびにＬａｒｔｅｙ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９５、３８、１７９３〜１７９８が含まれる。
【００１０】
９位に誘導体化されたエーテル酸素または窒素を有するエリスロマイシン骨格の化合物も、そのような化合物がモチリン作動薬ではない場合でも、本発明と関係がある可能性があり、例示的な開示は、Ｋｒｏｗｉｃｋｉ他、ＵＳ３，８５５，２００（１９７４）；Ｒａｄｏｂｏｌｊａ他、ＵＳ３，９３９，１４４（１９７６）；Ｋｏｂｒｅｈｅｌ他、ＵＳ３，９８３，１０３（１９７６）；Ｔｏｓｃａｎｏ、ＵＳ４，５８８，７１２（１９８６）；Ａｇｏｕｒｉｄａｓ他、ＵＳ５，４４４，０５１（１９９５）；Ａｇｏｕｒｉｄａｓ他、ＵＳ５，５６１，１１８（１９９６）；Ａｇｏｕｒｉｄａｓ他、ＵＳ５，７７０，５７９（１９９８）；Ａｓａｋａ他、ＵＳ６，１６９，１６８Ｂ１（２００１）；Ｋｏｂｒｅｈｅｌ他、ＤＥ２，４０２，２００（１９７４）；Ｐｌｉｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＧＢ１，４１６，２８１（１９７５）；Ｐｌｉｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＧＢ１，４６１，０３２（１９７７）；Ａｓａｇａ他、ＪＰ２００２／２４１３９１（２００２）；Ｒｙｄｅｎ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９７３、１６（９）、１０５９〜１０６０；Ｎａｐｅｒｔｙ他、Ｒｏｃｚｎｉｋｉ Ｃｈｅｍｉｉ、１９７７、５１（６）、１２０７〜１０；Ｋｏｂｒｅｈｅｌ他、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９７８、１３（１）、８３〜７；Ｅｇａｎ他、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、１９７８、３１（１）、５５〜６２；Ｍａｔｉｊａｓｅｖｉｃ他、Ｃｒｏａｔｉｃａ Ｃｈｅｍｉｃａ Ａｃｔａ、１９８０、５３（３）、５１９〜２４；Ｒａｄｏｂｏｌｊａ他、Ｃｒｏａｔｉｃａ Ｃｈｅｍｉｃａ Ａｃｔａ、１９８５、５８（２）、２１９〜２５；Ｈｕｎｔ他、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、１９８９、４２（２）、２９３〜２９８；Ｍｙｌｅｓ他、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９０、５５、１６３６〜１６４８である。
【００１１】
上記の文書すべての開示は、参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）によって表される構造を有する運動促進剤として有用な化合物、ならびに薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、および水和物を提供し、
【００１３】
【化３】
式中、
（Ａ）ＲＡは、
（ｉ）ＯＲ１、
（ｉｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｒ２、
（ｉｉｉ）ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、
（ｉｖ）ＯＳ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ３Ｒ３Ａ）、
（ｖ）Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＨＲ５、
（ｖｉ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、
（ｖｉｉ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、または
（ｖｉｉｉ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＲ５であり、
（Ｂ）ＲＢは、Ｃ２〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ４アルケニル、またはＣ３〜Ｃ４アルキニル、３もしくは４員脂環式、および３もしくは４員ヘテロ脂環式からなる群から選択され、群の各メンバーは、ＯＨ、ＣＮ、およびハロゲンからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
（Ｃ）ＲＣは、ＨまたはＯＨであり、
（Ｄ）ＲＤは、ＨまたはＭｅであり、
（Ｅ）ＲＥは、ＨまたはＯＨであり、
（Ｆ）ＲＦは、ＨまたはＭｅであり、
式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、ＯＨ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、ハロゲン、アリール、脂環式、ヘテロアリール、またはヘテロ脂環式で置換されていてもよく、前記アリール、脂環式、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式部分は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ２は、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３Ｒ３Ａ）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（ＣＨ２）ｎＯＨ、またはＣ２〜Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、または（ＣＨ２）ｎＯＨであり、
Ｒ３Ａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、Ｃ２〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（アリール）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ヘテロアリール、または
【００１４】
【化４】
であり、
式中、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、ＣＨ２、または結合であり、
各ｐは、（ｉ）ＸがＣＨ２である場合、独立して１または２であり、（ｉｉ）ＸがＮであり、ＹがＣＨ２および結合以外である場合、２であり、（ｉｉｉ）ＸがＮであり、ＹがＣＨ２または結合である場合、独立して１または２であり、
ｑは、（ｉ）ＸがＣＨである場合、０、１、２、または３であり、（ｉｉ）ＸがＮである場合、２または３であり、
Ｒ４は、Ｎ（Ｒ３Ｒ３Ａ）またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ５は、Ｓ（Ｏ２）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）アリール、Ｃ（＝Ｏ）（ヘテロアリール）、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、またはＣ（＝Ｗ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり、Ｗは、ＯまたはＳであり、
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロブチル、シクロプロピル、ＣＦ３、またはＮ（Ｒ３Ｒ３Ａ）であり、
ｍは、１、２、３、４、５、または６であり、
ｎは、その出現ごとに独立して、２、３または４である。
【００１５】
本発明の別の態様において、胃運動の損なわれた疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要としている対象に、治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法が提供される。
【００１６】
本発明のさらに別の態様において、本発明の化合物および賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【００１７】
本発明のさらに別の態様において、モチリンに対して収縮性に反応する組織の収縮を誘発する方法であって、そのような組織を、そのような収縮を誘発するのに有効な量の、本発明による化合物と接触させることを含む方法が提供される。
【００１８】
本発明のさらに別の態様において、胃運動の損なわれた疾患を治療するための医薬品を調製するための本発明の化合物の使用が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
定義
「脂肪族」は、指定された数の炭素原子（例えば、「Ｃ３脂肪族」、「Ｃ１〜Ｃ５脂肪族」、または「Ｃ１からＣ５脂肪族」におけるように、後者の２つの語句は、１〜５個の炭素原子を有する脂肪族部分について同義である）、または炭素原子数が指定されていない場合、１〜４個の炭素原子（不飽和脂肪族部分の場合には２〜４個の炭素）を有する直鎖もしくは分岐鎖の飽和もしくは不飽和の非芳香族炭化水素部分を意味する。
【００２０】
「アルキル」は、飽和脂肪族部分を意味し、炭素原子数を指定するための同じ慣例が適用可能である。実例として、Ｃ１〜Ｃ４アルキル部分には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、１−ブチル、２−ブチルなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００２１】
「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する脂肪族部分を意味し、炭素原子数を指定するための同じ慣例が適用可能である。実例として、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル部分には、エテニル（ビニル）、２−プロペニル（アリルまたはプロパ−２−エニル）、ｃｉｓ−１−プロペニル、ｔｒａｎｓ−１−プロペニル、Ｅ−（またはＺ−）−２−ブテニル、３−ブテニル、１，３−ブタジエニル（ブタ−１，３−ジエニル）などが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００２２】
「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する脂肪族部分を意味し、炭素原子数を指定するための同じ慣例が適用可能である。実例として、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル基には、エチニル（アセチレニル）、プロパルギル（プロパ−２−イニル）、１−プロピニル、ブタ−２−イニルなどが含まれる。
【００２３】
「脂環式」は、１〜３個の環を有する飽和または不飽和の非芳香族炭化水素部分を意味し、各環は、３〜８個（好ましくは３〜６個）の炭素原子を有する。「シクロアルキル」は、各環が飽和されている脂環式部分を意味する。「シクロアルケニル」は、少なくとも１個の環が、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する脂環式部分を意味する。「シクロアルキニル」は、少なくとも１個の環が、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する脂環式部分を意味する。実例として、脂環式部分には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、およびアダマンチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。好ましい脂環式部分は、シクロアルキル脂環式部分、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルである。
【００２４】
「ヘテロ脂環式」は、その少なくとも１個の環において、３個まで（好ましくは１〜２個の）炭素が、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択されるヘテロ原子で置き換えられている脂環式部分を意味し、ＮおよびＳは、酸化されていてもよく、Ｎは、四級化されていてもよい。同様に、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクロアルケニル」、および「ヘテロシクロアルキニル」はそれぞれ、その少なくとも１個の環がそのように改変されているシクロアルキル、シクロアルケニル、またはシクロアルキニル部分を意味する。例示的なヘテロ脂環式部分には、アジリジニル、アゼチジニル、１，３−ジオキサニル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラニルスルホン、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル、１，４−ジオキサニル、チエタニルなどが含まれる。
【００２５】
「アルコキシ」、「アリールオキシ」、「アルキルチオ」、および「アリールチオ」はそれぞれ、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｓ（アルキル）、および−Ｓ（アリール）を意味する。例はそれぞれ、メトキシ、フェノキシ、メチルチオ、およびフェニルチオである。
【００２６】
「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００２７】
「アリール」は、各環が３〜７個の炭素原子を有し、少なくとも１個の環が芳香族である単環式、二環式、または三環式環系を有する炭化水素部分を意味する。環系における環は、お互いと縮合するか（ナフチルにおけるように）、またはお互いと結合する（ビフェニルにおけるように）ことができ、非芳香族環と縮合もしくは結合することができる（インダニルまたはシクロヘキシル−フェニルにおけるように）。他の実例として、アリール部分には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントラセニル、およびアセナフチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００２８】
「ヘテロアリール」は、各環が３〜７個の炭素原子を有し、少なくとも１個の環がＮ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する芳香族環である単環式、二環式、または三環式環系を有する部分を意味し、ＮおよびＳは、酸化されていてもよく、Ｎは、四級化されていてもよい。そのような少なくとも１個のヘテロ原子を含有する芳香族環は、他のタイプの環と縮合するか（ベンゾフラニルまたはテトラヒドロイソキノリルにおけるように）、または他のタイプの環と直接結合する（フェニルピリジルまたは２−シクロペンチルピリジルにおけるように）ことができる。他の実例として、ヘテロアリール部分には、ピロリル、フラニル、チオフェニル（チエニル）、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、Ｎ−オキソピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、シンノリニル、キノザリニル（ｑｕｉｎｏｚａｌｉｎｙｌ）、ナフチリジニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチオフェニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フェノチアゾリル（ｐｈｅｎｏｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、ジベンゾチオフェニル、アクリジニルなどが含まれる。
【００２９】
ある部分が、「置換または非置換のＣ１〜Ｃ５アルキル」または「置換されていてもよいヘテロアリール」におけるように「置換または非置換の」または「置換されていてもよい」というフレージングの使用などによって置換されていてよいことが示されている場合、そのような部分は、１個または複数、好ましくは１〜５個、より好ましくは１または２個の、独立して選択される置換基を有することができる。置換基および置換パターンは、置換基が結合する部分に考慮して当業者が選択し、化学的に安定であり、当技術分野において知られている技法ならびに本明細書に示す方法によって合成することができる化合物を提供することができる。
【００３０】
「アリールアルキル」、「（ヘテロ脂環式）アルキル」、「アリールアルケニル」、「アリールアルキニル」、「ビアリールアルキル」などは、例えばベンジル、フェネチル、Ｎ−イミダゾイルエチル、Ｎ−モルホリノエチルなどにおけるように、場合によって、アリール、ヘテロ脂環式、ビアリールなどの部分で置換され、場合によって、アルキル、アルケニル、またはアルキニル部分において原子価が開放されている（満たされていない）アルキル、アルケニル、またはアルキニル部分を意味する。逆に、「アルキルアリール」、「アルケニルシクロアルキル」などは、場合によって、例えば、メチルフェニル（トリル）またはアリルシクロヘキシルにおけるように、場合によって、アルキル、アルケニルなどの部分で置換されているアリール、シクロアルキルなどの部分を意味する。「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「アルキルアリール」、「シアノアリール」などは、場合によって、特定された置換基（場合によってヒドロキシル、ハロなど）のうちの１個または複数で置換されているアルキル、アリールなどの部分を意味する。
【００３１】
実例として、許容できる置換基には、アルキル（特にメチルまたはエチル）、アルケニル（特にアリル）、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、脂環式、ヘテロ脂環式、ハロ（特にフルオロ）、ハロアルキル（特にトリフルオロメチル）、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル（特にヒドロキシエチル）、シアノ、ニトロ、アルコキシ、−Ｏ（ヒドロキシアルキル）、−Ｏ（ハロアルキル）（特に−ＯＣＦ３）、−Ｏ（シクロアルキル）、−Ｏ（ヘテロシクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、アルキルチオ、アリールチオ、＝Ｏ、＝ＮＨ、＝Ｎ（アルキル）、＝ＮＯＨ、＝ＮＯ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ヒドロキシアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）（アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（ヒドロキシアルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（ヒドロキシアルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、アジド、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨ（ヒドロキシアルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＳＯ２（アルキル）、−ＳＨ、−Ｓ（アルキル）、−Ｓ（アリール）、−Ｓ（シクロアルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）アルキル、−ＳＯ２（アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２などが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００３２】
置換されている部分が脂肪族部分である場合、好ましい置換基は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、ヘテロ脂環式、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、−Ｏ（ヒドロキシアルキル）、−Ｏ（ハロアルキル）、−Ｏ（シクロアルキル）、−Ｏ（ヘテロシクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、アルキルチオ、アリールチオ、＝Ｏ、＝ＮＨ、＝Ｎ（アルキル）、＝ＮＯＨ、＝ＮＯ（アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ヒドロキシアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）（アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（ヒドロキシアルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（ヒドロキシアルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、アジド、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨ（ヒドロキシアルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＳＯ２（アルキル）、−ＳＨ、−Ｓ（アルキル）、−Ｓ（アリール）、−Ｓ（シクロアルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）アルキル、−ＳＯ２（アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、および−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２である。より好ましい置換基は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、−Ｏ（アリール）、＝Ｏ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯ（アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、アジド、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、および−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である。
【００３３】
置換されている部分が、脂環式、ヘテロ脂環式、アリール、またはヘテロアリール部分である場合、好ましい置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、−Ｏ（ヒドロキシアルキル）、−Ｏ（ハロアルキル）、−Ｏ（シクロアルキル）、−Ｏ（ヘテロシクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、アルキルチオ、アリールチオ、−Ｃ（＝Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ヒドロキシアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）（アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（ヒドロキシアルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（ヒドロキシアルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、アジド、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨ（ヒドロキシアルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＳＯ２（アルキル）、−ＳＨ、−Ｓ（アルキル）、−Ｓ（アリール）、−Ｓ（シクロアルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）アルキル、−ＳＯ２（アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、および−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２である。より好ましい置換基は、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、−Ｏ（ヒドロキシアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ヒドロキシアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）（アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（ヒドロキシアルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（ヒドロキシアルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、および−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である。
【００３４】
「Ｃ１〜Ｃ５アルキル」または「５〜１０％」におけるように範囲が述べられている場合、そのような範囲には、その範囲の終点または境界が含まれる。
【００３５】
特定の立体異性体が具体的に指示されていない限り（例えば、構造式中の関連立体中心における肉太または破線の結合により、構造式中のＥまたはＺ立体配置を有するような二重結合の描写により、または立体化学を指定する命名法の使用により）、すべての立体異性体は、純粋な化合物ならびにそれらの混合物として本発明の範囲内に含まれる。他に指示がない限り、個々の鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、ならびにそれらの組合せおよび混合物はすべて、本発明によって包含される。
【００３６】
「薬学的に許容できる塩」は、医薬製剤に適している化合物の塩を意味する。ある化合物が、１つまたは複数の塩基性官能基を有している場合、塩は、硫酸塩、臭化水素塩、酒石酸塩、メシル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、ヨウ化水素塩、硝酸塩、塩酸塩、乳酸塩、メチル硫酸塩、フマル酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、メシル酸塩、ラクトビオン酸塩、スベリン酸塩、トシル酸塩などの酸付加塩であってよい。ある化合物が、１つまたは複数の酸性部分を有している場合、塩は、カルシウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、アンモニウム塩、亜鉛塩、ピペラジン塩、トロメタミン塩、リチウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、４−フェニル−シクロヘキシルアミン塩、ベンザチン塩、ナトリウム塩、テトラメチルアンモニウム塩などの塩であってよい。多形性の結晶性形態および溶媒和物も、本発明の範囲内に包含される。
【００３７】
組成物および方法
本発明の好ましい実施形態において、ＲＣは、ＯＨであり、ＲＤは、Ｍｅであり、ＲＥは、ＯＨであり、ＲＦは、Ｈであり、式Ｉａによって表される構造を有する化合物に対応している。そのような化合物は、本明細書で以下に記載するように、容易に入手できる材料であるエリスロマイシンＡから製造することができる。
【００３８】
【化５】
【００３９】
好ましい実施形態において、式Ｉａによる化合物は、式Ｉｂによって表される構造を有する。
【００４０】
【化６】
【００４１】
別の好ましい実施形態において、式Ｉａによる化合物は、式Ｉｃによる構造を有する。
【００４２】
【化７】
【００４３】
別の好ましい実施形態において、式Ｉａによる化合物は、式Ｉｃ’による構造を有する。
【００４４】
【化８】
【００４５】
別の好ましい実施形態において、式Ｉａによる化合物は、式Ｉｃ’’による構造を有する。
【００４６】
【化９】
【００４７】
別の好ましい実施形態において、式Ｉａによる化合物は、式Ｉｃ’’’による構造を有する。
【００４８】
【化１０】
【００４９】
別の好ましい実施形態において、式Ｉａによる化合物は、式Ｉｄによって表される構造を有する。
【００５０】
【化１１】
【００５１】
別の好ましい実施形態において、式Ｉａによる化合物は、式Ｉｄ’によって表される構造を有する。
【００５２】
【化１２】
【００５３】
別の好ましい実施形態において、式Ｉａによる化合物は、式Ｉｅによって表される構造を有する。
【００５４】
【化１３】
【００５５】
別の好ましい実施形態において、式Ｉａによる化合物は、式Ｉｆによって表される構造を有する。
【００５６】
【化１４】
【００５７】
別の好ましい実施形態において、式Ｉａによる化合物は、式Ｉｇによって表される構造を有する。
【００５８】
【化１５】
【００５９】
別の好ましい実施形態において、式Ｉａによる化合物は、式Ｉｈによって表される構造を有する。
【００６０】
【化１６】
【００６１】
別の好ましい実施形態において、式Ｉａによる化合物は、式Ｉｉによって表される構造を有する。
【００６２】
【化１７】
【００６３】
上記の式Ｉａ〜Ｉｉにおいて、様々な基ＲＡ、ＲＢ、Ｒ１、Ｒ２などは、存在する場合、他に記述されている場合を除いて、本明細書で上記の本発明の要約の項において式Ｉに関して定義したような意味を有する。
【００６４】
９位のエーテル酸素を有する基ＲＡは、
【００６５】
【化１８】
からなる群から選択することができる。
【００６６】
そのような基ＲＡは、
【００６７】
【化１９】
からなる群から選択されることが好ましい。
【００６８】
そのような好ましい基ＲＡは、ＲＢが、
【００６９】
【化２０】
であり、ＲＣが、ＨまたはＯＨであり、ＲＤが、Ｍｅであり、ＲＥが、ＨまたはＯＨであり、ＲＦが、ＨまたはＭｅである選択と組み合わせることが特に好ましい。
【００７０】
９位の窒素を有する好ましい基ＲＡは、
【００７１】
【化２１】
からなる群から選択される。
【００７２】
好ましい基ＲＢは、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、
【００７３】
【化２２】
からなる群から選択される。
【００７４】
基ＲＢは、
【００７５】
【化２３】
からなる群から選択されることがより好ましい。
【００７６】
好ましい実施形態において、Ｒ３は、ＯＲ３においてＨまたはＭｅであり、Ｒ３は、Ｒ３Ｒ３ＡにおいてＨである。
【００７７】
天然に存在するメチル基のうちの１つを異なる基ＲＢで置き換えるための、エリスロマイシン化合物におけるデソサミンジメチルアミノ基の改変技法は、例えば、Ａｓｈｌｅｙ他、ＵＳ６，７５０，２０５Ｂ２（２００４）；Ａｓｈｌｅｙ他、ＵＳ２００２／００９４９６２Ａ１（２００２）；Ｓａｎｔｉ他、ＵＳ２００４／０１３８１５０Ａ１（２００４）；Ｃａｒｒｅｒａｓ他、ＵＳ２００５／０１１３３１９Ａ１（２００５）；Ｃａｒｒｅｒａｓ他、ＵＳ２００５／０１１９１９５Ａ１（２００５）；およびＬｉｕ他、ＵＳ２００５／０２５６０６４Ａ１（２００５）に教示されており、これらの開示は、参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【００７８】
アルキル基が置換されている場合、α炭素ではなく、β、γ、またはδ炭素で置換されていることが好ましい。
【００７９】
式Ｉによる本発明の化合物の具体例を表Ａに示す。（「その他」の欄内に他に記述していない限り、ＲＣは、ＯＨであり、ＲＤは、Ｍｅであり、ＲＥは、ＯＨであり、ＲＦは、Ｈである。）
【００８０】
【表１−１】
【００８１】
【表１−２】
【００８２】
【表１−３】
【００８３】
【表１−４】
【００８４】
【表１−５】
【００８５】
【表１−６】
【００８６】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｃ’、Ｉｃ’’、Ｉｃ’’’、Ｉｄ、Ｉｄ’、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、およびＩｉによる本発明の化合物は、マクロラクトン環内の２、３、４、５、６、８、１０、１１、および１３位の立体化学中心において、デソサミン残基内の１’、２’、３’、および５’位の立体化学中心において、ならびにクラジノース残基内の１’’、３’’、４’’、および５’’位の立体化学中心においてエリスロマイシンＡ立体化学を有することが好ましい。
【００８７】
本発明の特に好ましい化合物は、化合物Ａ−１２、Ａ−１３、Ａ−１５、Ａ−２１、Ａ−７１、Ａ−７４、Ａ−７７、およびＡ−７８であり、それらの完全に書かれた構造は、
【００８８】
【化２４】
である。
【００８９】
当業者は、多くのパラメーターが、モチライドの開発と関係していることを理解しているであろう。第１に、天然の生産菌におけるエリスロマイシン骨格の進化は、運動促進効力によってではなく抗菌効果によって推進されてきた。したがって、モチリン作動薬活性についての構造活性相関の最適化にはかなりの余地が残っている。第２に、モチライドが抗菌活性を有することは現実に望ましくない。ＧＩ管は、大集団の細菌にとっての宿主であり、抗菌活性を有するモチライドへのそれらの暴露は、エリスロマイシン抗生物質への耐性発現をそれらに引き起こすことがある。または、抗菌活性を有するモチライドは、有益な腸内細菌を殺すことがある。したがって、モチライドは、操作によって導入される増強された運動促進活性を有し、抗菌活性は、操作によって排除されることが望ましい。第３に、今までに評価されたモチライドの中で一般的に見出される欠点は、それらがモチライド受容体を脱感作する傾向であり、初回投与後に、その後のモチライドの投与が、より弱い反応を誘発するか、または反応を誘発しない（タキフィラキシー）ことを意味する。第４に、安定性および生物学的利用能が関心事であり、胃におけるエリスロマイシンＡの分解しやすさおよびその二次分解生成物の活性欠如に直面する。第５に、エリスロマイシンファミリー中の一部の化合物は、ＱＴ間隔の延長および心室性不整脈の誘発を含む望ましくない催不整脈作用を有すると報告されている。これらの作用を許容できるレベルに制限することが望ましい。したがって、新たなモチライドを開発し、様々な異なる性能要件のバランスを取る必要性が継続的に存在している。
【００９０】
上記の要素の他に、生物学的利用能は、考慮すべき要素である。運動促進剤は、迅速な生物学的利用能を有し、食事の数時間前ではなく、食事の直前に患者が服用できること、すなわち、患者コンプライアンスを誘導する利点を有することが望ましい。さらに、運動促進剤は、持続せずに、むしろ、一旦その意図された機能を果たしたら、速やかに系から一掃される、すなわち短い半減期を有していなければならない。
【００９１】
本発明の別の態様は、損なわれた胃運動の治療において本発明の化合物を使用するための方法を提供する。一般に、本発明の化合物を使用する方法は、それを必要としている対象に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む。本発明の化合物で治療することができる障害の実例には、胃不全麻痺、胃食道逆流疾患、食欲不振症、胆嚢うっ滞、術後麻痺性イレウス、強皮症、腸偽閉塞、胃炎、嘔吐、および慢性便秘（結腸無力症）、特に胃不全麻痺および胃食道逆流疾患が含まれるが、これらに限定されるものではない。対象は、ヒトまたは他の哺乳動物であってよい。
【００９２】
治療有効量は、本発明の１つまたは複数の化合物の１日総投与量として表すことができ、１回量または分割量として対象に投与することができる。１日総投与量は、例えば、体重１ｋｇ当たり約０．０１〜約１０ｍｇ、またはより一般的には体重１ｋｇ当たり約０．１〜約２ｍｇの量であってよい。１回量組成物は、そのような量または１日量を構成するためのそれらの約数を含有することができる。一般に、本発明による治療計画は、そのような治療を必要としている対象への単回投与または複数回投与での１日当たり本発明の１種または複数の化合物約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇの投与を含む。
【００９３】
通常、本発明の化合物は、固体、半固体、または液体形態などの任意の適当な形態であってよい医薬組成物または医薬製剤の一部であろう。一般に医薬製剤は、活性成分としての本発明の化合物のうちの１つまたは複数および薬学的に許容できる担体または賦形剤を含有するであろう。通常、活性成分は、外用、経腸、または非経口適用に適している有機もしくは無機の担体または賦形剤と混合されている。活性成分は、例えば、錠剤、ペレット剤、カプセル剤、坐剤、膣坐剤、液剤、乳剤、懸濁剤、および使用に適しているその他の形態のための一般的な無毒性の薬学的に許容できる担体と混ぜ合わせることができる。
【００９４】
使用することができる賦形剤には、担体、界面活性剤、粘稠剤または乳化剤、固体結合剤、分散または懸濁補助剤、可溶化剤、着色料、矯味剤、被覆剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味料、保存剤、等張剤、およびそれらの組合せが含まれる。適当な賦形剤の選択および使用は、Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ ２００３）に教示されており、その開示は、参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【００９５】
本発明の実施は、限定ではなく実例として提供される以下の実施例を参照することによりさらに理解することができる。
【実施例】
【００９６】
（実施例１）
中間体９の合成
本発明のいくつかの化合物の合成において使用される中間体９（Ｎ−デスメチル−Ｎ−イソプロピル−（９Ｓ）−ジヒドロエリスロマイシンＡ）は、以下の通り合成した。中間体９は、Ｓａｎｔｉ他、ＵＳ２００４／０１３８１５０Ａ１（２００４）にも記載されており、その開示は、参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【００９７】
【化２５】
【００９８】
（９Ｓ）−ジヒドロエリスロマイシンＡ（７）。エリスロマイシンＡ（１）（２０．０ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）を２−プロパノール−エーテル（１：１Ｖ／Ｖ、４００ｍＬ）に溶かし、０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（２．１ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）を２回に分けて加えた。次いで、混合物を室温（「ＲＴ」）まで温め、室温にて３時間攪拌した。過剰の水素化ホウ素を、ｐＨ６．０のリン酸塩緩衝液の添加によって壊し、次いで、トリエタノールアミン（８０ｍＬ）を加えた。２時間攪拌した後、混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×４）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。粗製物を、１％トリエチルアミンを含む２：１ヘキサン−アセトンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、純粋な生成物７（１７．２ｇ、収率８６％）が得られた。
【００９９】
あるいは、以下の手順を使用することができる。メカニカルスターラーおよび内部熱電対プローブを備えた１０リットルの三ツ口丸底フラスコに、メチルｔ−ブチルエーテル（２，４００ｍＬ）およびエリスロマイシンＡ（４００ｇ、５４５ｍｍｏｌ、１．０当量）を充填した。この懸濁液にＭｅＯＨ（８００ｍＬ）を加えた。溶液を、透明になるまで攪拌した（約５〜１５分）。溶液を、２℃の内部温度まで氷浴で冷却した。次いで、固体ＮａＢＨ４（３０．９ｇ、８１６ｍｍｏｌ、１．５当量）を一度に加えた。得られた懸濁液を０℃にて１時間攪拌すると、その間、溶液は透明のままであった。０℃にて１時間後、氷浴を取り去った。混合物を２２℃まで温め、さらに３時間攪拌した。混合物は徐々に不透明になった。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＭｅＯＨ、アンモニアで前処理してシリカゲル中の酸性度をすべて中和したＳｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ６０Ｆプレート）によってモニターすると、反応は完了していた。過剰のＮａＢＨ４を、アセトン（１２０ｍＬ；発熱反応：アセトンは、３０℃未満の内部温度を維持する速度で加えた）およびリン酸塩緩衝液（５％、ｐＨ６．０、１２０ｍＬ）の注意深い添加によって壊した。反応物は透明溶液に変わり、多少の白色沈殿があった。トリエタノールアミン（４００ｍＬ）を加え、エリスロマイシン−ホウ素錯体の分解を助け、溶液を１時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３，２００ｍＬ）を加えた後、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２，０００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液を水および食塩水（各２，０００ｍＬ）でそれぞれ１回ずつ洗浄し、固体Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒の除去後、粗生成物を真空オーブンで乾燥した（１６時間、５０℃）。白色の固体（４１６ｇ、融点１８２〜１８５℃）が得られ、それは、さらに精製することなく次のステップで使用するのに適していた。
【０１００】
Ｎ−デスメチル−（９Ｓ）−ジヒドロエリスロマイシンＡ（８）。メタノール−水（８：２Ｖ／Ｖ、４００ｍＬ）中の（９Ｓ）−ジヒドロエリスロマイシンＡ７（１７．２ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）と酢酸ナトリウム（９．７５ｇ、１１９ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃にて攪拌した。次いで、ヨウ素（７．２５ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を３０分間隔で２回に分けて加えた。反応の間に、３Ｎ ＮａＯＨ（７．９ｍＬ）を少量ずつ加えた。完全な反応は、薄層クロマトグラフ分析によって判定した。溶媒の大部分を除去した後、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。粗生成物８（１５．６ｇ）が黄色の固体として得られ、それを、さらに精製することなく次のステップで使用した。
【０１０１】
以下の代替手順を使用することができる。メカニカルスターラーおよび内部熱電対プローブを備えた６リットルの三ツ口丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（２，０００ｍＬ）、前の実施例からの化合物７（１５０ｇ、理論的に１９７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（１１９ｇ、５当量）を充填した。混合物を５５℃の内部温度まで温めると、その間にすべての材料が溶けた。ヨウ素（７５ｇ、１．５当量）を、わずかな発熱反応を防いで内部温度を６０℃以上に上昇させることのない速度で注意深く加えた。混合物を５５℃にて５時間攪拌した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中１５％ＭｅＯＨ、上記に記載したようなシリカゲルプレート）は、反応の完了を示した。反応混合物を室温まで冷却した。飽和チオ硫酸ナトリウムを用い、ヨウ素の色がすべて消失するまで過剰のヨウ素を壊した。あまり除去しすぎないように注意しながら、混合物を、ＭｅＯＨの約半分を除去することにより濃縮したが、これは、続いて水溶液を加えた場合に生成物の沈殿を引き起こし、以下の抽出で沈殿を溶かすのが困難なためである。濃縮物を水性ＮａＨＣＯ３（１，５００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１，０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１，５００ｍＬ）で１回洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒の除去および真空オーブン中の乾燥（１６時間、５０℃）後、粗生成物８（１１３ｇ、融点１１８〜１２３℃）が得られた。この材料は、さらに精製することなく続く合成手順で使用するのに適していた。
【０１０２】
中間体９。ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中の上記粗生成物８（２．５０ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（６．１ｍＬ、１０当量）、２−ヨードプロパン（１０．２ｍＬ、３０当量）の混合物を、７０℃の浴中で２４時間加熱した。Ｈ２Ｏおよび飽和ＮａＨＣＯ３を加え、溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。粗生成物を、ＳｉＯ２カラム（３：１ヘキサン−アセトン、１％ＴＥＡ）で精製すると、純粋な生成物９（１．８０ｇ、２ステップで収率７５％）が得られた。ｍ／ｚ：７６５．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１０３】
中間体９を調製するための以下の代替手順を使用することができる。１リットルの三ツ口丸底フラスコ中で、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）およびアセトン（３０ｍＬ）中の生成物８（３０ｇ、４１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液をマグネチックスターラーで攪拌した。酢酸（３．５ｍＬ、６２．２ｍｍｏｌ、１．５当量）と、続いてＮＡＣＮＢＨ３（５．２５ｇ、８３．３ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。溶液を油浴で加熱し、５０℃の浴温にて４時間攪拌した。ＴＬＣ（１：１ヘキサン−アセトン）によってモニターすると、完全な反応が観察された。混合物を室温まで冷却した後、リン酸塩緩衝液（５％、ｐＨ６．０、６０ｍＬ）を注意深く加え（急速なＨ２発生）、過剰の水素化ホウ素をクエンチした。次いで、トリエタノールアミン（１００ｍＬ）を加えた。混合物を室温にて１時間攪拌した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５００ｍＬ）に注加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×８００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液を食塩水（６００ｍＬ）で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。高真空下で１６時間乾燥した後、粗生成物（３１．８ｇ）が白色の固体として得られた。前駆体生成物８の純度に応じて、続く使用に先立つ精製が必要であったか、または必要でなかった。精製が必要とされる場合、粗中間体９を、加熱しながらアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶かし、続いて、濁るまで、加熱を続けながら水（１００ｍＬ）を滴加した。濁った混合物を室温まで冷却し、濾過し、５０℃にて１６時間真空乾燥した。これにより、白色固体として純粋な中間体９（１９ｇ、２４．９ｍｍｏｌ、エリスロマイシンＡからの収率４７％、融点１２７〜１３０℃）が得られた。
【０１０４】
（実施例２）
中間体９からの化合物の合成
化合物Ａ−１。水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液、１２．５ｍｇ）を乾燥フラスコに入れ、ペンタン（５ｍＬ）で１回洗浄し、ジメトキシエタン（２ｍＬ）に懸濁した。この懸濁液に、ジメトキシエタン（２ｍＬ）中の中間体９（２００ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。室温にて１０分間攪拌した後、ジメトキシエタン（１ｍＬ）中のヨウ化メチル（ｔ−ブチルメチルエーテル中２Ｍ、０．１６ｍＬ）を加えた。混合物を室温にて一夜攪拌した。反応を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることによってクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。粗生成物を、シリカゲルカラム（４：１ヘキサン−アセトン、１％トリエチルアミン）で精製すると、白色の固体として化合物Ａ−１（１３０ｍｇ）が得られた。ｍ／ｚ：７７９．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ７７８．５３１１、Ｃ４０Ｈ７６ＮＯ１３としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）７７８．５３４０。
【０１０５】
化合物Ａ−３。テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」、４ｍＬ）中の中間体９（８０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）とＫＯｔＢｕ（１７．６ｍｇ、１．５当量）の混合物を室温にて３０分間攪拌した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中のエチレンオキシドの飽和溶液を加え、反応混合物を２時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発材料と生成物の混合物を示した。純粋な化合物Ａ−３（１７．５ｍｇ）は、上記に記載したのと同様の後処理および精製後に得られた。ｍ／ｚ：８０８．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１０６】
化合物Ａ−５。化合物Ａ−５は、化合物Ａ−３と同様の方法によって調製したが、２−ブロモエチルメチルエーテルをアルキル化剤とした。ｍ／ｚ：８２３．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８２２．５５３３、Ｃ４２Ｈ８０ＮＯ１４としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８２２．５５７３。
【０１０７】
化合物Ａ−７。化合物Ａ−３についての方法と同様の方法を用いたが、２−クロロアセトニトリルをアルキル化剤とした。ｍ／ｚ：８０４．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８０３．５２７８、Ｃ４１Ｈ７５Ｎ２Ｏ１３としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８０３．５２６４。
【０１０８】
化合物Ａ−８。化合物Ａ−３についてと同様の方法を用いたが、ブロモ酢酸エチルをアルキル化剤とした。ｍ／ｚ：８５１．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８５０．５４９９、Ｃ４３Ｈ８０ＮＯ１５としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８５０．５５２３。
【０１０９】
化合物Ａ−１２。１，２−ジメトキシエタン（４ｍＬ）中の中間体９（２７６ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）およびブロモアセトアミド（６０ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、ＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．５４ｍＬ、１．５当量）を加えた。得られた濁った混合物を室温にて３時間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）で希釈した。有機相を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％〜９５％アセトン、１％トリエチルアミンを含む）により精製すると、白色の固体として化合物Ａ−１２（２２０ｍｇ、７３％）が得られた。ｍ／ｚ：８２２．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８２１．５３８５、Ｃ４１Ｈ７７Ｎ２Ｏ１４としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８２１．５３６９。
【０１１０】
化合物Ａ−１５。ブロモアセトアミドを２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドで置き換えたことを除いて、化合物Ａ−１２についての方法と同様の方法を用いた。ｍ／ｚ：８５０．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８４９．５６７３、Ｃ４３Ｈ８１Ｎ２Ｏ１４としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８４９．５６８２。
【０１１１】
化合物Ａ−１７。化合物Ａ−１２を調製するための方法の改変バージョンを用いた。１，２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）中の中間体９（２５６ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．０６ｍＬ、３．０当量）を加えた。得られた混合物を室温にて１０分間攪拌した後、−７８℃まで冷却した。イソシアン酸トリクロロアセチル（０．０９６ｍＬ、２．４当量）を加えた。反応混合物を３時間で室温までゆっくりと温めた。トリクロロアセチル基は、化合物Ａ−１２について報告したのと同じ水性処理中に加水分解され、化合物Ａ−１７が得られた。ｍ／ｚ：８０８．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８０７．５２１２、Ｃ４０Ｈ７５Ｎ２Ｏ１４としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８０７．５２１３。
【０１１２】
化合物Ａ−１８。化合物Ａ−１２についての方法と同様の方法を用いたが、ブロモアセトアミドを塩化ジメチルカルバモイルに置き換えた。ｍ／ｚ：８３６．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８３５．５５３３、Ｃ４２Ｈ７９Ｎ２Ｏ１４としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８３５．５５２６。
【０１１３】
化合物Ａ−１９。化合物Ａ−１２についての方法と同様の方法を用いたが、ブロモアセトアミドの代わりに塩化ジメチルスルファモイルとした。ｍ／ｚ：８７２．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８７１．５２１８、Ｃ４１Ｈ７８Ｎ２Ｏ１５Ｓとしての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８７１．５１９６。
【０１１４】
化合物Ａ−２１。化合物Ａ−１２についてと同様の方法を用いたが、ブロモアセトアミドの代わりに２−ブロモ−Ｎ−メチルアセトアミドとした。ｍ／ｚ：８３６（［Ｍ＋Ｈ］＋）、６７８；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８３５．５４９８、Ｃ４２Ｈ７８Ｎ２Ｏ１４としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８３５．５５２６。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １７７．３、１７０．３、１０１．８、９４．４、９４．２、８３．７、７７．６、７７．４、７７．１、７５．５、７４．２、７２．７、７２．６、６９．９、６９．７、６９．３、６５．６、６１．８、５２．５、４９．２、４４．０、４３．６、３８．１、３４．３、３２．７、３２．６、３２．２、３０．９、２５．５、２２．１、２２．０、２１．５、２１．１、２１．０、２０．２、１９．１、１７．４、１６．６、１４．３、１２．９、１１．２、９．０ｐｐｍ。
【０１１５】
以下の代替手順を使用することができる。メカニカルスターラーおよび内部熱電対温度プローブを備えた５リットルの三ツ口丸底フラスコ中で、無水ＴＨＦ（１８００ｍＬ）中の中間体９（１５６．７ｇ、２０５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルブロモアセトアミド（３７．４ｇ、２４６ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を氷浴で冷却した。窒素下で０℃の内部温度にて攪拌しながら、固体のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２５．３ｇ、２２６ｍｍｏｌ、１．１当量）を１つのバッチとして加えた。混合物を０℃にて１時間攪拌した。反応の完了は、ＴＬＣ（１：２ヘキサン−アセトン、シリカゲル６０Ｆ、アンモニア前処理）によってモニターした。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３００ｍＬ）を添加することによりクエンチした。混合物を希ＮａＨＣＯ３溶液（２，５００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１，５００ｍＬ）の間で分配した。水層を酢酸エチル（２×１５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。粗生成物（１７８．１ｇ）が、わずかに黄色の固体として得られ、次いで、それをシリカゲルカラム（２，８００ｇ Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ６０Ｆ、ヘキサン中２０〜４０％アセトン、１％トリエチルアミン）で精製すると、化合物Ａ−２１（１３５ｇ、収率７９％）が得られた。微量の溶媒およびトリエチルアミンを除去するため、生成物を繰り返しジクロロメタンに溶かしてロータリーエバポレーター中で乾燥し（４サイクル）、真空オーブン中で乾燥すると（１６時間、５０℃）、最終生成物（融点１０６〜１０８℃）が得られた。
【０１１６】
場合により、知られている反応剤Ｎ−メチルブロモアセトアミドは、以下の通り調製することができる。メカニカルスターラーおよび内部熱電対温度プローブを備えた１０リットルの三ツ口丸底フラスコに、ＴＨＦ（３，２００ｍＬ）、メチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ溶液、６９２ｍＬ、１．３８ｍｏｌ、１．５当量）、ＮａＨＣＯ３（１５５ｇ、１．８４５ｍｏｌ、２当量）およびトリエチルアミン（１２８．２ｍＬ、９２２ｍｍｏｌ、１．０当量）を充填した。懸濁液を、ドライアイス−アセトン浴で内部温度−７０℃まで冷却した。臭化２−ブロモアセチル（７９．８ｍＬ、９２２ｍｍｏｌ、１．０当量）を攪拌しながら滴加した。添加後、ドライアイス浴を取り去った。混合物を室温まで温めた。得られた黄色の懸濁液を飽和ＮａＨＣＯ３（３２００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×３，２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を飽和塩化アンモニウム（２，０００ｍＬ）、および食塩水（２，０００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。真空下で濃縮後、赤色の粗生成物（８２ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶かし、シリカ（１，６００ｇ）のパッドに通し、５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出した。生成物を含有する画分（３０％酢酸エチル／ヘキサンによるＴＬＣ、ヨウ素で可視化した）を合わせ、真空下で濃縮すると（注１）、低融点の固体として純粋な生成物（７７．５ｇ、収率５５％）が得られた。
【０１１７】
化合物Ａ−２２。化合物Ａ−１２についての方法と同様の方法を用いたが、ブロモ酢酸メチルをアルキル化剤とした。ｍ／ｚ：８３６．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８３６．５３４３、Ｃ３３Ｈ５０ＮＯ８としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８３６．５３６６。
【０１１８】
化合物Ａ−２６。化合物Ａ−１２についてと同様の方法を用いたが、４−（ヨードメチル）−２−メチルチアゾールをアルキル化剤とした。ｍ／ｚ：８７６．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）、ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８７５．５３１０、Ｃ４４Ｈ７９Ｎ２Ｏ１３Ｓとしての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８７５．５２９７。
【０１１９】
化合物Ａ−２７。化合物Ａ−１２についてと同様の方法を用いたが、３−（ブロモメチル）−５−メチルイソオキサゾールをアルキル化剤とした。ｍ／ｚ：８６０．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）、ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８５９．５４９４、Ｃ４４Ｈ７９Ｎ２Ｏ１４としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８５９．５５２６。
【０１２０】
化合物Ａ−２８。化合物Ａ−１２についてと同様の方法を用いたが、４−（ブロモメチル）ピリジンをアルキル化剤とした。ｍ／ｚ：８５６．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）、ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８５５．５６１３、Ｃ４５Ｈ７９Ｎ２Ｏ１３としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８５５．５５７７。
【０１２１】
化合物Ａ−２９。化合物Ａ−１２についてと同様の方法を用いたが、２−（ヨードメチル）チアゾールをアルキル化剤とした。ｍ／ｚ：８６２．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）、ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８６１．５１８１、Ｃ４３Ｈ７７Ｎ２Ｏ１３Ｓとしての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８６１．５１４１。
【０１２２】
化合物Ａ−３１。化合物Ａ−１２についての方法と同様の方法を用い、２−ブロモ−Ｎ−エチルアセトアミドを代わりのアルキル化剤とした。ｍ／ｚ：８５０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１２３】
化合物Ａ−３３。化合物Ａ−１２についての方法と同様の方法を用いたが、２−ブロモ−Ｎ−（４−テトラヒドロピラニル）アセトアミドをアルキル化剤とした。ｍ／ｚ：９０６（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ９０５．５９５７、Ｃ４６Ｈ８４Ｎ２Ｏ１５としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）９０５．５９４６。
【０１２４】
化合物Ａ−３４。化合物Ａ−１２についての方法と同様の方法を用い、２−ブロモ−Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］アセトアミドをアルキル化剤とした。９−アルキル化生成物（０．１０１ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶かし、０℃まで冷却した。フッ化テトラブチルアンモニウム（０．０２０ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、溶液を０℃にて２．５時間攪拌した後、ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）を加えた。有機相をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出し、混ぜ合わせ、食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、５５％アセトン−ヘキサン、１％トリエチルアミン）により、白色の固体として化合物Ａ−３４（０．０６３ｇ）が得られた；ｍ／ｚ：８６６（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８６５．５６５５、Ｃ４３Ｈ８０Ｎ２Ｏ１５としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８６５．５６３２。
【０１２５】
化合物Ａ−４５。化合物Ａ−１２についての方法と同様の方法を用いたが、２−ブロモ−Ｎ−シクロブチルアセトアミドをアルキル化剤とした。ｍ／ｚ：８７６（［Ｍ＋Ｈ］＋）、７１８；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８７４．５８３３、Ｃ４５Ｈ８３Ｎ２Ｏ１４としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８７４．５８３９。
【０１２６】
化合物Ａ−４６。化合物Ａ−１２についての方法と同様の方法を用いたが、２−ブロモ−Ｎ−シクロプロピルアセトアミドをアルキル化剤とした。ｍ／ｚ：８６２（［Ｍ＋Ｈ］＋）、７０３；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８６１．５６９５、Ｃ４４Ｈ８１Ｎ２Ｏ１４としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８６１．５６８２。
【０１２７】
化合物Ａ−４８。化合物Ａ−１２についての方法と同様の方法を用い、２−ブロモ−Ｎ−（２−モルホリノ）エチルアセトアミドをアルキル化剤とした。ｍ／ｚ：９３４．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１２８】
化合物Ａ−４９。化合物Ａ−１２についての方法と同様の方法を用い、１−ヨード−２−フルオロエタンをアルキル化剤とした。ｍ／ｚ：８１１．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８１０．５３７４、Ｃ３９Ｈ７４ＮＯ１４としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８１０．５３８５。
【０１２９】
化合物Ａ−５０。化合物Ａ−１２についての方法と同様の方法を用い、６−ブロモヘキサンアミドをアルキル化剤とした。ｍ／ｚ：８７７．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８７７．５９９５、Ｃ４４Ｈ８０ＮＯ１５としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８７７．５９９９。
【０１３０】
化合物Ａ−５２。化合物Ａ−１２についての方法と同様の方法を用い、２−ブロモ−Ｎ−（トリフルオロエチル）アセトアミドをアルキル化剤とした。ｍ／ｚ：９０４（［Ｍ＋Ｈ］＋）、ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ９０３．５３８５、Ｃ４３Ｈ７７Ｎ２Ｏ１４Ｆ３としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）９０３．５４００。
【０１３１】
化合物Ａ−５３。化合物Ａ−１２についての方法と同様の方法を用い、２−ブロモ−Ｎ−イソプロピルアセトアミドをアルキル化剤とした。ｍ／ｚ：８６４（［Ｍ＋Ｈ］＋）、ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８６３．５８１８、Ｃ４４Ｈ８２Ｎ２Ｏ１４としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８６３．５８３９。
【０１３２】
化合物Ａ−５５。化合物Ａ−１２についての方法と同様の方法を用い、３−クロロメチル−２−トリチル−１，２，４−トリアゾールをアルキル化剤とした。最初のアルキル化生成物（１７０ｍｇ）、ピリジン塩酸塩（７ｍｇ）、およびｐａｒａ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（１０ｍｇ）を含有するメタノール（６ｍＬ）溶液を、攪拌しながら５０℃にて一夜保った。反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、クロロホルム／メタノール（５／１）（２０ｍＬ、３×）で抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１００：１０：０．５ＣＨ２ＣＣｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）により、白色の固体として化合物Ａ−５５（３５ｍｇ）が得られた、ｍ／ｚ：８４６．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１３３】
化合物Ａ−５９。化合物Ａ−１２についての方法と同様の方法を用い、Ｎ−ベンジルブロモアセトアミドをブロモアセトアミドに代わるアルキル化剤とした。ｍ／ｚ：９１２（［Ｍ＋Ｈ］＋）、７５４；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ９１１．５８１３、Ｃ４８Ｈ８２Ｎ２Ｏ１４としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）９１１．５８３９。
【０１３４】
化合物Ａ−６２。化合物Ａ−１２についての方法と同様の方法を用い、２−クロロメチルイミダゾール塩酸塩をブロモアセトアミドに代わるアルキル化剤とした。ｍ／ｚ：８４５．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１３５】
化合物Ａ−６３。化合物Ａ−１２についての方法と同様の方法を用い、Ｎ−（２−メトキシ）エチルブロモアセトアミドをブロモアセトアミドに代わるアルキル化剤とした。ｍ／ｚ：８７９．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１３６】
化合物Ａ−６９。化合物Ａ−１２について報告した方法と同様の手順を用い、ブロモ酢酸２−（トリメチルシリル）エチルエーテルとの０．０８５ｍｍｏｌスケールの反応により９−Ｏ−酢酸−２−（トリメチルシリル）エーテルエステル（０．０４５ｇ、５７％）が得られ、それを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１．０ｍＬ）に溶かして０℃まで冷却した後、フッ化テトラブチルアンモニウム（０．０１５ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。溶液を０℃にて５時間攪拌した後、エチル−（３−ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミド（０．０１４ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、１．５当量）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０１３ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、２．０当量）およびメトキシルアミン塩酸塩（０．００８ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。溶液を室温にて１８時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）および食塩水（１５ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、３０→５０％アセトン−ヘキサン、１％トリエチルアミン）により、白色の固体として化合物Ａ−６９（０．００９ｇ、２２％）が得られた。ｍ／ｚ：８５２（［Ｍ＋Ｈ］＋）、７５４；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８５１．５４９０、Ｃ４２Ｈ７８Ｎ２Ｏ１５としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８５１．５４７５。
【０１３７】
化合物Ａ−７０。化合物Ａ−１２についての方法と同様の方法を用い、Ｎ−ピラジルブロモアセトアミドをブロモアセトアミドに代わるアルキル化剤とした。ｍ／ｚ：９００（［Ｍ＋Ｈ］＋）、７４２；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８９９．５５６３、Ｃ４５Ｈ７８Ｎ４Ｏ１４としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８９９．５５８７。
【０１３８】
化合物Ａ−７３。化合物Ａ−１２についての方法と同様の方法を用い、Ｎ−メチル３−ブロモプロピオンアミドをブロモアセトアミドに代わるアルキル化剤とした。ｍ／ｚ：８６４（［Ｍ＋Ｈ］＋）、７０６；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８６３．５８１４、Ｃ４４Ｈ８２Ｎ２Ｏ１４としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８６３．５８３９。
【０１３９】
化合物Ａ−７４。化合物Ａ−１２についての方法と同様の方法を用い、Ｎ−メチル５−ブロモバレリルアミドをブロモアセトアミドに代わるアルキル化剤とした。ｍ／ｚ：８７８（［Ｍ＋Ｈ］＋）、７２０；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８７７．５９７８、Ｃ４５Ｈ８４Ｎ２Ｏ１４としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８７７．５９９５。
【０１４０】
化合物Ａ−７６。化合物Ａ−１２についての方法と同様の方法を用い、Ｎ−メチル６−ブロモヘキサノイルアミドをブロモアセトアミドに代わるアルキル化剤とした。ｍ／ｚ：８９２（［Ｍ＋Ｈ］＋）、７３４；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８９１．６１２７、Ｃ４６Ｈ８６Ｎ２Ｏ１４としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８９１．６１５２。
【０１４１】
化合物Ａ−７７。化合物Ａ−１２についての方法と同様の方法を用い、Ｎ−ピラミジニルブロモアセトアミドをブロモアセトアミドに代わるアルキル化剤とした。ｍ／ｚ：９２２（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、９００（［Ｍ＋Ｈ］＋）、７４２；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８９９．５５５２、Ｃ４５Ｈ７８Ｎ４Ｏ１４としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８９９．５５８７。
【０１４２】
化合物Ａ−７９。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液０．１７ｍＬ、０．１６７ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ジメトキシエタン（１．０ｍＬ）中の中間体９（０．０８５ｇ、０．１１１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に加えた。溶液を室温にて１０分間攪拌した後、カルボニルジイミダゾール（０．０２２ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。溶液を室温にて１時間攪拌した後、メチルアミン（ＥｔＯＨ中の３３％溶液０．０２４ｍＬ、０．１３４ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。得られた溶液を室温にて１．５時間攪拌した後、ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）に注加し、ＥｔＯＡｃ（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、３０％アセトン−ヘキサン、０．５％Ｅｔ３Ｎ）により、白色の固体として化合物Ａ−７９（０．０１０ｇ、１１％）が得られた。ｍ／ｚ：８２２（［Ｍ＋Ｈ］＋）、６６４；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８２１．５３３９、Ｃ４１Ｈ７６Ｎ２Ｏ１４としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８２１．５３６９。
【０１４３】
（実施例３）
化合物Ａ−２
化合物Ａ−２。９Ｓ−ジヒドロエリスロマイシンＡ７を、２−ヨードエタノールを用い、化合物Ａ−１に関連して上記に記載したようにメチル化した。得られた９−メトキシ生成物のデソサミン部分を脱メチル化およびアルキル化すると、化合物Ａ−２が得られた。ｍ／ｚ：７８０．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ７８０．５１０４、Ｃ３９Ｈ７４ＮＯ１４としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）７８０．５１１３。
【０１４４】
（実施例４）
中間体１０
中間体１０（Ｎ−デスメチル−Ｎ−シクロブチル−（９Ｓ）−ジヒドロエリスロマイシンＡ）を、本発明の化合物の合成において使用した。
【０１４５】
【化２６】
【０１４６】
メタノール（４０ｍＬ）中のＮ−デスメチル−（９Ｓ）−ジヒドロエリスロマイシンＡ８（４．９６ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）、シクロブタノン（１．０３ｍＬ、２当量）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８６３ｍｇ、２当量）およびＨＯＡｃ（１．５７ｍＬ、４当量）の混合物を５０℃にて４時間攪拌した。水と、続いてトリエタノールアミン（２０ｍＬ）を加えた。２時間攪拌した後、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。粗生成物を、ＳｉＯ２カラム（３：１〜２：１ヘキサン−アセトン、１％ＴＥＡ）を用いて精製すると、純粋な中間体１０（３．７０ｇ）が得られた。ｍ／ｚ：７７７．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１４７】
（実施例５）
中間体１０からの化合物の合成
化合物Ａ−４。化合物Ａ−３の調製についての方法と同様の方法を用い、中間体１０を出発材料とした。ｍ／ｚ：８２０．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１４８】
化合物Ａ−１０。化合物Ａ−３についての方法と同様の方法を用い、中間体１０を出発材料としブロモ酢酸エチルをアルキル化剤とした。ｍ／ｚ：８６３．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８６２．５５２３、Ｃ４４Ｈ８０ＮＯ１５としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８６２．５５１５。
【０１４９】
化合物Ａ−１３。化合物Ａ−１２についての方法と同様の方法を用い、中間体１０を出発材料とした。ｍ／ｚ：８３４．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８３３．５３４８、Ｃ４２Ｈ７７Ｎ２Ｏ１４としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８３３．５３６９。
【０１５０】
化合物Ａ−２３。化合物Ａ−２２についての方法と同様の方法を用い、中間体１０を出発材料とした。ｍ／ｚ：８４９．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８４８．５３６６、Ｃ４３Ｈ７８ＮＯ１５としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８４８．５３６７。
【０１５１】
化合物Ａ−２４。酢酸エチル（１０ｍＬ）中の中間体１０（１００ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸（６１μＬ、０．６５ｍｍｏｌ、５当量）およびＫ２ＣＯ３を加えた。混合物を室温にて一夜攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、次いで、飽和水性ＮａＨＣＯ３（３×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５％〜３５％アセトン、１％トリエチルアミン）後に生成物（９５ｍｇ）が得られた。次いで、この生成物をメタノール（３ｍＬ）に溶かし、５０℃にて一夜加熱した。溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５％〜３５％アセトン、１％トリエチルアミン）後に化合物Ａ−２４（８０ｍｇ）が得られた。ｍ／ｚ：８１９．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１５２】
化合物Ａ−２５。無水酢酸を無水プロピオン酸に置き換えたことを除いて、化合物Ａ−２４についての方法と同様のプロトコルを用いた。ｍ／ｚ：８３３．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１５３】
化合物Ａ−４７。化合物Ａ−１についての方法と同様の方法を用いたが、中間体１０を中間体９の代わりとした。ｍ／ｚ：７９１．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ７９０．５３１１、Ｃ４１Ｈ７６ＮＯ１３としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）７９０．５３０１
【０１５４】
化合物Ａ−５１。化合物Ａ−１２についての方法と同様の方法を用い、中間体１０を出発材料とし２−ブロモ−Ｎ−メチルアセトアミドをアルキル化剤とした。ｍ／ｚ：８４８．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８４７．５５２９、Ｃ４３Ｈ７９Ｎ２Ｏ１４としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８４７．５５２６。
【０１５５】
（実施例６）
中間体１１
中間体１１（Ｎ−デスメチル−Ｎ−（ヒドロキシプロピル）−（９Ｓ）−ジヒドロエリスロマイシンＡ）を、本発明の化合物の合成において使用した。
【０１５６】
【化２７】
【０１５７】
メタノール（１０ｍＬ）中のＮ−デスメチル−（９Ｓ）−ジヒドロエリスロマイシンＡ８（実施例１を参照、３５７ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−プロピレンオキシド（０．３５ｍＬ、１０当量）の溶液を室温にて２４時間攪拌した。反応の完了は、ＴＬＣによって判定した。溶媒の蒸発後、粗生成物を、シリカゲルカラム（ヘキサン中５％〜４５％アセトン、１％トリエチルアミン）で精製すると、純粋な中間体１１（２７１ｍｇ、７０％）が得られた。ｍ／ｚ：７８１．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ７８０．５０９９、Ｃ３９Ｈ７４ＮＯ１４としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）７８０．５１０４。
【０１５８】
（実施例７）
中間体１１からの化合物の合成
化合物Ａ−６。化合物Ａ−３についてと同様の方法を用い、中間体１１を出発材料とし２−ブロモエチルメチルエーテルをアルキル化剤とした。ｍ／ｚ：８３９．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８３８．５４８９、Ｃ４２Ｈ８０ＮＯ１５としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８３８．５５２２。
【０１５９】
化合物Ａ−９。化合物Ａ−３についての方法と同様の方法を用い、中間体９を出発材料としブロモ酢酸エチルをアルキル化剤とした。ｍ／ｚ：８６７．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８６６．５４３３、Ｃ４３Ｈ８０ＮＯ１６としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８６６．５４７２。
【０１６０】
化合物Ａ−１４。化合物Ａ−１２についての方法と同様の方法を用い、中間体１１を出発材料とした。ｍ／ｚ：８３８．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８７５．４８３４、Ｃ４１Ｈ７６Ｎ２Ｏ１５Ｋとしての計算値（［Ｍ＋Ｋ］＋）８７５．４８７７。
【０１６１】
化合物Ａ−１６。化合物Ａ−１２についての方法と同様の方法を用い、中間体１１を出発材料とし２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドをアルキル化剤とした。ｍ／ｚ：８６６．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８６５．５６３０、Ｃ４３Ｈ８１Ｎ２Ｏ１５としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８６５．５６３２。
【０１６２】
化合物Ａ−２０。化合物Ａ−１２についての方法と同様の方法を用い、中間体１１を出発材料とし、ブロモアセトアミドの代わりに塩化ジメチルスルファモイルとした。ｍ／ｚ：８８８．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８８７．５１５１、Ｃ４１Ｈ７９Ｎ２Ｏ１６Ｓとしての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８８７．５１４５。
【０１６３】
（実施例８）
化合物Ａ−１１
化合物Ａ−１１。ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中の化合物Ａ−９（８０ｍｇ、０．０９２３ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＨ（Ｈ２Ｏ中１．０Ｍ、０．１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温にて一夜、次いで５０℃にて４時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳは、出発材料がすべて消費され、望ましい生成物が唯一の検出可能な生成物であることを示した。溶媒を減圧下で除去し、得られた固体を凍結乾燥すると、ナトリウム塩として化合物Ａ−１１（７９ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、９９％）が得られた。ｍ／ｚ：８３９．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８３８．５１７６、Ｃ４１Ｈ７６ＮＯ１６としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８３８．５１５９。
【０１６４】
（実施例９）
中間体１２
中間体１２（９−ジヒドロ−９−Ｏ−（２−アミノエチル）−Ｎ−デスメチル−Ｎ−イソプロピル−エリスロマイシンＡ）を、本発明のいくつかの化合物の合成において使用した。
【０１６５】
【化２８】
【０１６６】
ＴＨＦ（２．４ｍＬ）中の中間体９（５５ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ブロモエチルアミン臭化水素塩（４３ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ、２．９当量）と、続いて水酸化カリウム（３８ｍｇ、０．６８４ｍｍｏｌ、９．５当量）を加えた。溶液を室温にて２０時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥した後（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、３５％アセトン−ヘキサン、１％トリエチルアミン）により、白色の固体として中間体１２（２３ｍｇ、４０％）が得られた；ｍ／ｚ：８０８（［Ｍ＋Ｈ］＋）、６４９。
【０１６７】
（実施例１０）
中間体１２からの化合物の合成
化合物Ａ−３０。ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中の中間体１２（５０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にてピリジン（０．０１０ｍＬ、０．１２４ｍｍｏｌ、２．０当量）と、続いて無水酢酸（０．００７ｍＬ、０．０７４ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。溶液を室温にて２．５時間攪拌した後、水性ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）を加えた。ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した後、有機相を合わせ、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、５０％アセトン−ヘキサン、１％トリエチルアミン）により、望ましいＮ−アセチルと２’，Ｎ−ジアセチル化合物の混合物が得られ、それをメタノール（２ｍＬ）に溶かし、５０℃にて３時間攪拌した。冷却した後、溶媒を濃縮すると、白色の固体として化合物Ａ−３０（０．０３０ｇ、５７％）が得られた；ｍ／ｚ：８５０（［Ｍ＋Ｈ］＋）、ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８４９．５６８２、Ｃ４３Ｈ８１Ｎ２Ｏ１４としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８４９．５６８２。
【０１６８】
化合物Ａ−３２。ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中の中間体１２（７５ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にてピリジン（０．０１５ｍＬ、０．１８６ｍｍｏｌ、２．０当量）と、続いて塩化メタンスルホニル（０．００９ｍＬ、０．１１２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。溶液を室温にて２時間攪拌した後、水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を加えた。ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した後、有機相を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、３０％アセトン−ヘキサン、１％トリエチルアミン）により、白色の固体として化合物Ａ−３２（０．０４５ｍｇ、５５％）が得られた；ｍ／ｚ：８８６（［Ｍ＋Ｈ］＋）、７２８；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８８５．５３２１、Ｃ４２Ｈ８１Ｎ２Ｏ１５Ｓとしての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８８５．５３５２。
【０１６９】
化合物Ａ−５４。ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中の中間体１２（０．０８０ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、室温にてイソシアン酸エチル（０．０１４ｇ、０．０１６ｍＬ、０．１９８ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。溶液を室温にて１６時間攪拌した後、さらにイソシアン酸エチル（０．０２２ｇ、０．０２５ｍＬ、０．３１６ｍｍｏｌ、３．２当量）を加え、室温にて４時間攪拌した。溶液を水性ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）に注加した。ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した後、合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、３５〜５０％アセトン−ヘキサン、１％トリエチルアミン）により、白色の固体として化合物Ａ−５４（０．０１９ｇ）が得られた；ｍ／ｚ：８７９（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８７８．５９５４、Ｃ４４Ｈ８３Ｎ３Ｏ１４としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８７８．５９４８。
【０１７０】
化合物Ａ−５７。ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中の中間体１２（０．０７５ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、イソチオシアン酸プロピル（０．０１４ｇ、０．０１５ｍＬ、０．１４１ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、溶液を室温にて１８時間攪拌した。溶液をＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）に注加し、有機相をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、５０％アセトン−ヘキサン、０→１％トリエチルアミン）により、白色の固体として化合物Ａ−５７（０．０３２ｇ、３８％）が得られた。ｍ／ｚ：９０９（［Ｍ＋Ｈ］＋）、７５１；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ９０８．５９０５、Ｃ４５Ｈ８５Ｎ３Ｏ１３Ｓとしての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）９０８．５８８９。
【０１７１】
化合物Ａ−５８。ＴＨＦ（１．０当量）中のエチル−（３−ジメチル）プロピルカルボジイミド（０．０２３ｇ、０．１２１ｍｍｏｌ、１．３当量）およびヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０２５ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液に、０℃にて５−ベンゾイミダゾールカルボン酸（０．０１８ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。溶液を０℃にて１５分間攪拌した後、中間体１２（０．０７５ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。０℃にて１時間後、溶液を室温まで温め、１時間攪拌した。ＤＭＦ（０．５ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温にて３時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈した後、溶液をＮａＨＣＯ３（２×３０ｍＬ）および食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、７０→９０％アセトン−ヘキサン、１％トリエチルアミン）により、白色の固体として化合物Ａ−５８（０．０４２ｇ、４８％）が得られた。ｍ／ｚ：９５２（［Ｍ＋Ｈ］＋）、７９４；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ９５１．５８９８、Ｃ４９Ｈ８２Ｎ４Ｏ１４としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）９５１．５９００。
【０１７２】
化合物Ａ−６４。ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中の中間体１２（０．０８０ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ピリジン（０．０１６ｇ、０．０１６ｍＬ、０．１９８ｍｍｏｌ、２．０当量）と、続いてクロロギ酸エチル（０．０１３ｇ、０．０１１ｍＬ、０．１１９ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。溶液を室温にて３時間攪拌した後、さらにクロロギ酸エチル（０．０１３ｇ、０．０１１ｍＬ、０．１１９ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、１時間攪拌した。溶液をＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）に注加し、有機相をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、５０％アセトン−ヘキサン、１％Ｅｔ３Ｎ）により、白色の固体として化合物Ａ−６４（０．０３０ｇ、３４％）が得られた；ｍ／ｚ：８８０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８７９．５７９６、Ｃ４４Ｈ８２Ｎ２Ｏ１５としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８７９．５７８８。
【０１７３】
化合物Ａ−６５。化合物Ａ−６４についての方法と同様の方法を用い、クロロギ酸エチルをクロロギ酸メチルに置き換えた。ｍ／ｚ：８６６（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８６５．５６３０、Ｃ４３Ｈ８０Ｎ２Ｏ１５としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８５６．５６３２。
【０１７４】
化合物Ａ−６７。化合物Ａ−５７についての方法と同様の方法を用い、イソチオシアン酸プロピルをイソチオシアン酸エチルに置き換えた。ｍ／ｚ：８９５（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８９４．５７２４、Ｃ４４Ｈ８３Ｎ３Ｏ１３Ｓとしての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８９４．５７１９。
【０１７５】
化合物Ａ−７８。ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の中間体１２（０．１５０ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、０℃にてジメチルアミノプロピルエチルカルボジイミド（０．０７９ｇ、０．４０９ｍｍｏｌ、２．２当量）およびヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０５０ｇ、０．３７２ｍｍｏｌ、２．０当量）と、続いてギ酸（０．０１７ｇ、０．０１４ｍＬ、０．３７２ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。溶液を０℃にて３０分間、室温にて３時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）とＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）の間で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を水（３５ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（３５ｍＬ）および食塩水（４０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、４０％アセトン−ヘキサン、１％トリエチルアミン）により、白色の固体として化合物Ａ−７８（０．０７２ｇ、４６％）が得られた。ｍ／ｚ：８３６（［Ｍ＋Ｈ］＋）、６７８；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８３５．５５０１、Ｃ４２Ｈ７８Ｎ２Ｏ１４としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８３５．５５２６。
【０１７６】
（実施例１１）
中間体１５
中間体１５を、本発明のいくつかの化合物の合成において使用した。
【０１７７】
【化２９】
【０１７８】
ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中の９（Ｓ）−エリスロマイシルアミン１３（１５．８ｇ、２１．５ｍｍｏｌ；例えば、Ｍａｓｓｅｙ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９７４、１７（１）、１０５〜１０７を参照）の溶液に、１時間で−１０℃にてジイソプロピルエチルアミン（１４．８ｍＬ、８５．０ｍｍｏｌ）と、続いてＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）中の無水メタンスルホン酸（６．４５ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）を加え、攪拌をその温度にてさらに１．５時間続けた。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）およびＮａ２ＣＯ３（Ｈ２Ｏ中１０％、２０ｍＬ）を加えることによりクエンチした。得られた混合物を室温にて１０分間攪拌した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４／Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、Ｋ２ＣＯ３の薄いパッドに通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５％〜７０％アセトン、１％トリエチルアミン）により精製すると、白色の固体として９．９ｇ（１２．２ｍｍｏｌ、５６％）の純粋な化合物１４が得られた。ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８１３．４７７０、Ｃ３８Ｈ７３Ｎ２Ｏ１４Ｓとしての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８１３．４７４０。
【０１７９】
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（４：１、２ｍＬ）中の化合物１４（８６．８ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（４３．９ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ、５．０当量）の攪拌した溶液に、５０℃にてヨウ素（２９．８ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。次いで、０．１Ｎ ＮａＯＨ溶液（１．１７ｍＬ、０．１１７ｍｍｏｌ、１．１当量）を１時間かけて滴加した。攪拌を同じ温度にて２時間続けた。ＮａＯＨ（０．１ｍＬ、０．１Ｎ）およびＩ２（３ｍｇ）を加え、反応混合物を１時間攪拌した。反応混合物を約２００μＬまで濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で希釈した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、希釈したＮａ２Ｓ２Ｏ３（５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶液を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の０％〜５％ＭｅＯＨ、２％トリエチルアミン）により精製すると、白色の固体として中間体１５（７０ｍｇ、８４％）が得られた。
【０１８０】
（実施例１２）
中間体１５からの化合物の合成
化合物Ａ−３５。ＣＨ３ＣＮ（４００μＬ）中の中間体１５（３５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（７６．３μＬ、０．４４ｍｍｏｌ、１０．０当量）および２−ヨードプロパン（６５．７μＬ、０．６６ｍｍｏｌ、１５．０当量）を加えた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５％〜７０％アセトン、１％トリエチルアミン）で精製すると、化合物Ａ−３５（２４ｍｇ、６５％）が得られた。ｍ／ｚ：８４２．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８４１．５０９３、Ｃ４０Ｈ７７Ｎ２Ｏ１４Ｓとしての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８４１．５０９０。
【０１８１】
化合物Ａ−３６。化合物Ａ−３５についての方法と同様の方法を用いたが、２−ヨードエタノールをアルキル化剤とした。ｍ／ｚ：８４４．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８４３．４８９４、Ｃ４０Ｈ７５Ｎ２Ｏ１５Ｓとしての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８４３．３８８３。
【０１８２】
化合物Ａ−３７。ＣＨ３ＯＨ（１．２ｍＬ）中の中間体１５（１２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２−ジメチルオキシラン（１３３μＬ、１．５ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。反応混合物を５０℃にて一夜攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５％〜５０％アセトン、１％トリエチルアミン）で精製すると、白色の固体として化合物Ａ−３７（７３ｍｇ、５４％）が得られた。ｍ／ｚ：８７２．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８７１．５１７１、Ｃ４１Ｈ７９Ｎ２Ｏ１５Ｓとしての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８７１．５１９６。
【０１８３】
化合物Ａ−３８。化合物Ａ−３５についての方法と同様の方法を用いたが、１−ヨード−２−メチルプロパンをアルキル化剤とした。ｍ／ｚ：８５６．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８５５．５１８６、Ｃ４１Ｈ７９Ｎ２Ｏ１４Ｓとしての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８５５．５２４７。
【０１８４】
化合物Ａ−３９。ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中の中間体１３（２４０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＮａＣＮＢＨ３（４３．４ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、２．３当量）および酢酸（６９μＬ、１．２ｍｍｏｌ、４．０当量）の溶液にシクロブタノン（４５μＬ、０．６ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物を室温にて一夜攪拌し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）、Ｎａ２ＣＯ３（１０％、５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５％〜５０％アセトン、１％トリエチルアミン）により精製すると、白色の固体として化合物Ａ−３９（１０６ｍｇ、４２％）が得られた。ｍ／ｚ：８５４．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８５３．５０９０、Ｃ４１Ｈ７７Ｎ２Ｏ１４Ｓとしての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８５３．５０９０。
【０１８５】
（実施例１３）
中間体１９の合成
中間体９の４’’−デオキシ対応物である中間体１９は、中間体９の調製のために使用した手順に類似した手順を用い、４’’−デオキシエリスロマイシンＡ（１６）から合成した：ｍ／ｚ：７７９（［Ｍ＋Ｈ］＋）、６２１；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ７７８．５３４５、Ｃ４０Ｈ７６ＮＯ１３としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）７７８．５３１１。
【０１８６】
【化３０】
【０１８７】
（実施例１４）
中間体１９からの化合物の合成
化合物Ａ−６０。化合物Ａ−１２についての方法と同様の方法を用いたが、中間体１９を出発材料とし、Ｎ，Ｎ−ジメチルブロモアセトアミドをブロモアセトアミドに代わるアルキル化剤とした。ｍ／ｚ：８３３．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１８８】
化合物Ａ−６１。化合物Ａ−１２についての方法と同様の方法を用いたが、中間体１９を出発材料とし、Ｎ−メチルブロモアセトアミドをブロモアセトアミドに代わるアルキル化剤とした。ｍ／ｚ：８１９．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１８９】
化合物Ａ−６８。化合物Ａ−１２についての方法と同様の方法を用いたが、中間体１９を出発材料とした。ｍ／ｚ：８０６．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）、ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８０５．５４１０、Ｃ４１Ｈ７７Ｎ２Ｏ１３としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８０５．５４２０。
【０１９０】
（実施例１５）
中間体２３の合成
中間体９のエリスロマイシンＢの対応物である中間体２３は、中間体９の調製のために使用した手順に類似した手順を用い、エリスロマイシンＢ（２０）から合成した：ｍ／ｚ：７４８．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ７４８．５２２５、Ｃ３９Ｈ７４ＮＯ１２としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）７４８．５２０６。
【０１９１】
【化３１】
【０１９２】
（実施例１６）
中間体２３からの化合物の合成
化合物Ａ−７１。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ、０．９８ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液を、不活性雰囲気下で無水ジメトキシエタン（６ｍＬ）中の中間体２３（４９０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、室温にて１０分間攪拌した。Ｎ−メチルブロモアセトアミド（１２０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０分間攪拌した。ＴＬＣ分析は、出発材料の完全な消費を示し、過剰の試薬を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液の添加によりクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。２％Ｅｔ３Ｎのヘキサンおよびアセトンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、望ましい生成物が得られた。ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８１９．５５７２、Ｃ４２Ｈ７９Ｎ２Ｏ１３としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８１９．５５７７。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）。１７７．６、１７０．７、１０２．２、９４．８、９３．４、８４．８、７７．７、７７．４、７５．７、７４．６、７２．８（２）、７０．７、７０．０、６９．４、６５．６、６２．２、５２．６、４９．３、４３．７、４３．１、３８．８、３４．７、３２．８（２）、３１．０、２５．５、２４．４、２１．５、２１．２、２１．１、２０．４、１９．９、１７．６、１２．７、１１．７、９．８、９．７、９．２。
【０１９３】
化合物Ａ−７２。化合物Ａ−１２についての方法と同様の方法を用いたが、中間体２３を出発材料とし、Ｎ，Ｎ−ジメチルブロモアセトアミドをブロモアセトアミドに代わるアルキル化剤とした。ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８３３．５６９９、Ｃ４３Ｈ８１Ｎ２Ｏ１３としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８３３．５７３３。
【０１９４】
化合物Ａ−７５。化合物Ａ−１２についての方法と同様の方法を用いたが、中間体２３を出発材料とし、塩化Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルをブロモアセトアミドに代わるアルキル化剤とした。ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８１９．５５４８、Ｃ４２Ｈ７９Ｎ２Ｏ１３としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８１９．５５７７。
【０１９５】
（実施例１７）
ＲＦがメチルである化合物
中間体９の６−Ｏ−メチル類似体である中間体２７は、中間体９を製造するための手順に類似した手順を用い、化合物２４（６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、クラリスロマイシンとしても知られている）から調製した：ｍ／ｚ：７７９（［Ｍ＋Ｈ］＋）、６２１；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ７７８．５３４５、Ｃ４０Ｈ７６ＮＯ１３としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）７７８．５３１１。
【０１９６】
【化３２】
【０１９７】
化合物Ａ−６６。化合物Ａ−１２についての方法と同様の方法を用いたが、中間体２７を出発材料とし、Ｎ−メチルブロモアセトアミドをブロモアセトアミドに代わるアルキル化剤とした。ｍ／ｚ：８５０．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）、］＋）；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８４９．５７１０、Ｃ４３Ｈ８１Ｎ２Ｏ１４としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８４９．５６８２。
【０１９８】
（実施例１８）
他の化合物の合成
化合物Ａ−４０。中間体１５を製造するための方法と同様の方法を用いてエタンスルホンアミドを製造し、次いで、化合物Ａ−３８に関連して上記に記載したように脱メチル化しヨウ化イソプロピルで再アルキル化すると、化合物Ａ−４０が得られた。ｍ／ｚ：８５６．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１９９】
化合物Ａ−４１。中間体１５についての方法と同様の方法を用いてシクロプロパンスルホンアミドを製造し、次いで、上記に記載したように脱メチル化しヨウ化イソプロピルで再アルキル化すると、化合物Ａ−４１が得られた。ｍ／ｚ：８６８．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２００】
化合物Ａ−４２。化合物４１についての方法と同じ方法を用いたが、デスメチル中間体を、上記に記載したように還元アミノ化条件下でシクロブタノンと反応させると、化合物Ａ−４２が得られた。ｍ／ｚ：８８０．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２０１】
化合物Ａ−４３。化合物Ａ−３９についての方法と同様の方法を用いてトリフルオロメタンスルホンアミドを製造し、次いで、上記に記載したように脱メチル化しヨウ化イソプロピルで再アルキル化すると、化合物Ａ−４３が得られた。ｍ／ｚ：８９６．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２０２】
化合物Ａ−４４。化合物Ａ−４０についての方法と同様の方法を用いたが、塩化ジメチルスルファモイルを用いた。ｍ／ｚ：８７２．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８７１．５２１８、Ｃ４１Ｈ７９Ｎ２Ｏ１５Ｓとしての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８７１．５１９６。
【０２０３】
化合物Ａ−５６。ＣＨ３ＯＨ（１ｍＬ）中の化合物Ａ−２２（６２ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にＮａＯＨ（１．０Ｎ、０．０７８ｍＬ、１．０５当量）を加えた。反応混合物を室温にて２日間攪拌し、次いで濃縮し、残渣をｔＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（９３：７）と共に凍結乾燥すると、ナトリウム塩として化合物Ａ−５６（６０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、９６％）が得られた。ｍ／ｚ：８２３．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８２２．５２１４、Ｃ４１Ｈ７５ＮＯ１５としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８２２．５２２３。
【０２０４】
当業者は、上記の合成技法に必要な変更を加えて応用し、代替の知られているおよび／または市販されている前駆体材料を用いてＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、およびＲＦがそれぞれ、ＯＨ、Ｍｅ、ＯＨ、およびＨ以外である化合物を含む本発明の他の化合物を製造することができることを理解しているであろう。ＲＦがＭｅである化合物は、クラリスロマイシン（６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、Ｂｉａｘｉｎ（商標）；Ｗａｔａｎａｂｅ他、ＵＳ４，３３１，８０３（１９８２））から製造することができる。ＲＣおよびＲＤがそれぞれ、ＯＨおよびＭｅ以外である化合物は、前駆体としてエリスロマイシンＢ、Ｃ、またはＤを用いて製造することができる。ＲＥがＨである化合物は、例えば、Ｌａｒｔｅｙ他、ＵＳ５，５７８，５７９（１９９６）に教示されているようにエリスロマイシンから４’’−ＯＨ基を除去することにより製造することができる。
【０２０５】
（実施例１９）
モチリン作動薬効力についての組織をベースにしたアッセイ
本発明の化合物のモチリン作動薬効力は、一般的にＤｅｐｏｏｒｔｅｒｅ他、Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｍｏｔｉｌｉｔｙ、１、１５０〜１５９（１９８９）の手順に従い、ウサギ十二指腸組織をベースにした収縮性アッセイを用い、組織をベースにしたアッセイを用いて評価した。その開示は、参照により本明細書に組み込まれるものとする。手短に言うと、この方法は、ある化合物が、モチリンに対して収縮性に反応するモチリン受容体を有する組織であるウサギ十二指腸組織において収縮を誘発する能力を測定する。
【０２０６】
ウサギ十二指腸の切片を、以下の通り、アッセイにおける使用について試験し認定した。幽門より２０〜３０ｃｍ遠位のウサギ十二指腸の断片を縦方向に割った。粘膜を除去し、２×２×１５ｍｍの縦走平滑筋の切片を断片からスライスした。切片を、１．５ｇの張力で３７℃にて、酸素化したクレブス液に浸し、負荷を増やしながら収縮を測定した。強く、規則的な相動性活性（振幅０．３ｇ、０．３〜０．４ＨｚにおけるＦＦＴピーク、他のピークより３倍超強い）および１ｕＭカルバコール（「ＣＣＨ」）に対する迅速で再現性のある反応（３０秒未満内のピーク収縮、３倍超の相動性振幅）を示す切片をアッセイにおける使用に適格とし、上記の基準を満たしていない切片は廃棄した。
【０２０７】
次いで、カルバコールを、オルガンバス緩衝液を２度変えることにより洗い流した。カルバコール収縮の２０±５分後、切片を再び洗浄した。この最後の洗浄後、１０±５分以内に用量反応試験を開始した。試験する各化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶かし、最終濃度を１０ｍＭとした。水による一連の７回の１０倍段階希釈液を調製し、７回目の段階希釈液の濃度を１．０×１０−６ｍＭとした。化合物の１回目から５回目までの段階希釈液を適用し、最高希釈溶液２００μＬから始めた。各適用後、次の用量（次の高濃度段階希釈液）の適用前に、反応が安定するまで２±０．５分間待った。小さな反応が観察されるまで用量を１０倍ずつ増加させた。その後の用量は、最大反応が得られるまで、２〜５倍ずつ増加させた。最後の薬物添加の２±０．５分後、切片に１μＭカルバコールを投与した。
【０２０８】
ＥＣ５０（最大効果の１／２を生じる濃度）を以下の通り算出した。各読み取り値について、基礎張力を、化合物誘発性張力から引いた。データポイントを、実験の終わりに１μＭカルバコールから得られた反応に対して正規化した。化合物の濃度を反応に対してプロットし、以下の式にあてはめた。
Ｒ＝（Ｒｍａｘ・Ｃ）／（ＥＣ５０＋Ｃ）
ここで、Ｒは、収縮反応であり、Ｒｍａｘは、最大収縮反応であり、Ｃは、化合物の濃度である。ＲとＲｍａｘは共に、１μＭカルバコール収縮の一部分として表され、０から１までの幅がある。結果を以下の表Ｂに報告する。
【０２０９】
場合により、ＥＣ９０（最大効果の９０％を生じる濃度）を以下の通り推定し検証できる可能性がある。初めに、ＥＣ９０を、ＥＣ５０の１０倍に近似した。次いで、この近似の正確性を用量反応曲線により検証した。適格な十二指腸切片に０．２５×ＥＣ９０にて投与した。最大反応が得られた（２±０．５分）後、用量を４倍増加させた。２±０．５分後、切片に１μＭカルバコールを投与した。２つの用量間の差は、１０〜２０％の範囲でなければならない。２組目の適格な十二指腸切片にＥＣ９０にて投与した。最大反応が得られた（２±０．５分）後、用量を２倍増加させた。２±０．５分後、切片に１μＭカルバコールを投与した。２つの用量間には１０％未満の差がなければならない。
【０２１０】
したがって、本発明の化合物を用い、モチリンに対して収縮性に反応するモチリン受容体を有する組織の収縮を誘発することができる。そのような収縮の誘発は、ＧＩ運動を刺激する際に有益な効果を有することがある。組織は、ウサギまたはヒト組織などの哺乳類の組織、特にＧＩ組織であってよい。
【０２１１】
（実施例２０）
抗菌活性の評価
本発明の化合物の抗菌活性は、９６ウエルのマイクロタイタープレート上で段階希釈液を用い、肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）ＡＴＣＣ６３０１（エリスロマイシンＡ感受性株）に対するそれらの最小阻止濃度（ＭＩＣ）を測定することにより評価した。化合物は、低い抗菌活性を有することが望ましい。結果を以下の表Ｂで報告する。
【０２１２】
以下の表Ｂは、本発明の化合物についてのデータを要約している。エリスロマイシンＡ、ＡＢＴ−２２９、ＧＭ−６１１、およびＫＣ−１１４５８についての比較データも示す。最後の３つの化合物はそれぞれ、Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｃｈｕｇａｉ、およびＳｏｌｖａｙからの開発中のモチライドである。
【０２１３】
【化３３】
【０２１４】
【表２−１】
【０２１５】
【表２−２】
【０２１６】
【表２−３】
【０２１７】
【表２−４】
【０２１８】
（実施例２１）
タキフィラキシーを評価するための長期間投与モデル
この実施例は、本発明の化合物のタキフィラキシー（初回投与後の反応の減少；実際には、化合物の作動薬効果に対する脱感作）を評価することができる方法について記載している。
【０２１９】
ウサギ十二指腸切片を上記に記載したように認定し、そのＥＣ９０濃度にて試験化合物を投与する。収縮を記録する。最高収縮力に達したら、カルバコール（１μＭ）を添加し、これ以上の収縮があったら記録する。得られる収縮を、１μＭカルバコール収縮の一部分として表す。試験化合物およびカルバコールを、浴液を２度変えることにより洗い流す。この手順を、初回投与の３０、６０、および９０分後に繰り返す。タキフィラキシーは、試験されている化合物の４回目の投与後に保持される初回の収縮に対する割合として定量される。低いタキフィラキシーを示す化合物は、高い価値を有するであろう。
タキフィラキシー＝１００％×（４回目の投与後の収縮）／（初回投与後の収縮）
【０２２０】
（実施例２２）
ｈＥＲＧチャネル阻害
エリスロマイシンおよび関連化合物の催不整脈作用は、それらによるｈＥＲＧ（ヒトエーテル−ア−ゴー−ゴー関連遺伝子）カリウムチャネルの阻害に起因するとされている。本発明の化合物のｈＥＲＧチャネル阻害効果は、Ｓｔａｎａｔ他、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｂｉｏｃｈｅｍ．、２００３、２５４、１〜７、「Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ ａｎｄ Ｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ ｏｎ ｔｈｅ ＨＥＲＧ Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ Ｃｈａｎｎｅｌ」に報告されている技法を用いて評価することができる。阻害は、試験されている化合物の３０μＭ濃度における％阻害として表すことができる。化合物は、低い％阻害を有することが好ましい。
【０２２１】
上記の本発明の詳細な説明には、本発明の特定の部分または態様に主にまたは排他的に関係する一節が含まれる。これは、明瞭さおよび便宜のためであり、特定の特徴は、ただ単にそれが開示されている一節に関連しており、本明細書における開示には、異なる一節において見出される情報の適切な組合せすべてが含まれることが理解されるべきである。同様に、本明細書における様々な説明は、本発明の具体的な実施形態に関するが、特定の実施形態の文脈において具体的特徴が開示されている場合、そのような特徴は、適切な程度まで、別の実施形態の文脈において、別の特徴と組み合わせて、または一般に本発明においても使用することができることが理解されるべきである。
【０２２２】
さらに、本発明を、特定の好ましい実施形態の観点から特に説明してきたが、本発明は、そのような好ましい実施形態に限定されない。むしろ、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によって定義される。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、胃腸運動障害を治療するための薬剤ならびにそれらを調製および使用するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
胃腸（「ＧＩ」）運動は、腸を通る摂取した物質の秩序ある運動を調節し、栄養素、電解質、および液体の十分な吸収を確保する。食道、胃、小腸、および大腸を通るＧＩ内容物の適切な輸送は、それらの前進運動を調節し、逆流を防ぐ管腔内圧およびいくつかの括約筋の局所制御に依存している。正常なＧＩ運動パターンは、疾患および手術を含む様々な環境によって損なわれることがある。
【０００３】
ＧＩ運動障害には、胃不全麻痺および胃食道逆流疾患（「ＧＥＲＤ」）が含まれる。その症状に胃不調、胸やけ、悪心、および嘔吐が含まれる胃不全麻痺は、胃内容物の排出遅延である。ＧＥＲＤは、胃および十二指腸内容物の食道への逆流の様々な臨床症状を指す。最も一般的な症状は、胸やけおよび不全失語症であり、食道糜爛からの失血が起きることも知られている。損なわれたＧＩ運動が関係するＧＩ障害の他の例には、食欲不振症、胆嚢うっ滞（ｇａｌｌ ｂｌａｄｄｅｒ ｓｔａｓｉｓ）、術後麻痺性イレウス、強皮症、腸偽閉塞、過敏性腸症候群、胃炎、嘔吐、および慢性便秘（結腸無力症）が含まれる。
【０００４】
モチリンは、腸粘膜において内分泌細胞によって分泌される２２アミノ酸ペプチドホルモンである。モチリンのＧＩ管におけるモチリン受容体との結合は、ＧＩ運動を刺激する。モチリン作動薬として作用する治療薬（「運動促進剤」）の投与は、ＧＩ障害に対する治療として提案されてきた。
【０００５】
エリスロマイシンは、放線菌類であるサッカロポリスポラエリトラエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｐｏｌｙｓｐｏｒａ ｅｒｙｔｈｒａｅａ）の発酵によって作られるマクロライド抗生物質の１ファミリーである。一般的に使用される抗生物質であるエリスロマイシンＡは、このファミリーのうちの最も多く存在しかつ重要なメンバーである。（エリスロマイシンにおいて、１６員ラクトン環は、マクロラクトンまたは分子のアグリコン部分と呼ばれ、３および５位において炭素から吊り下がっているグリコシド残基はそれぞれ、クラジノースおよびデソサミン残基と呼ばれる。）
【０００６】
【化１】
【０００７】
エリスロマイシンＡの副作用には、悪心、嘔吐、および腹部不快感が含まれる。これらの作用をたどっていくと、エリスロマイシンＡ（１）、さらにはその初期酸触媒分解生成物（５）におけるモチリン作動薬活性にたどりついた。（二次分解生成物であるスピロケタール（６）は不活性である。）
【０００８】
【化２】
【０００９】
エリスロマイシンＡおよび分解生成物５におけるモチリン作動薬活性の発見に駆り立てられて、研究者は、運動促進活性のあるマクロライドと呼ばれるような新たなモチライドを発見することに努力してきた。研究の多くは、天然に産生されるエリスロマイシンの発酵後化学変換を介するか、または発酵プロセスの改変（遺伝子工学を含む）を介して新たなエリスロマイシン類似体を作り出すことに重点を置いてきた。モチライドに関する例示的な開示には、Ｏｍｕｒａ他、ＵＳ５，００８，２４９（１９９１）およびＵＳ５，１７５，１５０（１９９２）；Ｈａｒａｄａ他、ＵＳ５，４７０，９６１（１９９５）；Ｆｒｅｉｂｅｒｇ他、ＵＳ５，５２３，４０１（１９９６）；ＵＳ５，５２３，４１８（１９９６）；ＵＳ５，５３８，９６１（１９９６）；およびＵＳ５，５５４，６０５（１９９６）；Ｌａｒｔｅｙ他、ＵＳ５，５７８，５７９（１９９６）；ＵＳ５，６５４，４１１（１９９７）；ＵＳ５，７１２，２５３（１９９８）；およびＵＳ５，８３４，４３８（１９９８）；Ｋｏｇａ他、ＵＳ５，６５８，８８８（１９９７）；Ｍｉｕｒａ他、ＵＳ５，９５９，０８８（１９９８）；Ｐｒｅｍｃｈａｎｄｒａｎ他、ＵＳ５，９２２，８４９（１９９９）；Ｋｅｙｅｓ他、ＵＳ６，０８４，０７９（２０００）；Ａｓｈｌｅｙ他、ＵＳ２００２／００２５９３６Ａ１（２００２）；Ａｓｈｌｅｙ他、ＵＳ２００２／００９４９６２Ａ１（２００２）；Ｃａｒｒｅｒａｓ他、ＵＳ２００２／０１９２７０９Ａ１（２００２）；Ｉｔｏ他、ＪＰ６０−２１８３２１（１９８５）（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ要約番号１０４：８２０４７に対応する）；Ｓａｎｔｉ他、ＵＳ２００４／１３８１５０Ａ１（２００４）；Ｃａｒｒｅｒａｓ他、ＵＳ２００５／０１１３３１９Ａ１（２００５）；Ｃａｒｒｅｒａｓ他、ＵＳ２００５／０１１９１９５Ａ１（２００５）；Ｌｉｕ他、ＵＳ２００５／０２５６０６４Ａ１（２００５）；Ｏｍｕｒａ他、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ １９８５、３８、１６３１〜２；Ｆａｇｈｉｈ他、Ｂｉｏｒｇ．＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１９９８、８、８０５〜８１０；Ｆａｇｈｉｈ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９８、４１、３４０２〜３４０８；Ｆａｇｈｉｈ他、Ｓｙｎｌｅｔｔ．、Ｊｕｌ．１９９８、７５１；ならびにＬａｒｔｅｙ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９５、３８、１７９３〜１７９８が含まれる。
【００１０】
９位に誘導体化されたエーテル酸素または窒素を有するエリスロマイシン骨格の化合物も、そのような化合物がモチリン作動薬ではない場合でも、本発明と関係がある可能性があり、例示的な開示は、Ｋｒｏｗｉｃｋｉ他、ＵＳ３，８５５，２００（１９７４）；Ｒａｄｏｂｏｌｊａ他、ＵＳ３，９３９，１４４（１９７６）；Ｋｏｂｒｅｈｅｌ他、ＵＳ３，９８３，１０３（１９７６）；Ｔｏｓｃａｎｏ、ＵＳ４，５８８，７１２（１９８６）；Ａｇｏｕｒｉｄａｓ他、ＵＳ５，４４４，０５１（１９９５）；Ａｇｏｕｒｉｄａｓ他、ＵＳ５，５６１，１１８（１９９６）；Ａｇｏｕｒｉｄａｓ他、ＵＳ５，７７０，５７９（１９９８）；Ａｓａｋａ他、ＵＳ６，１６９，１６８Ｂ１（２００１）；Ｋｏｂｒｅｈｅｌ他、ＤＥ２，４０２，２００（１９７４）；Ｐｌｉｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＧＢ１，４１６，２８１（１９７５）；Ｐｌｉｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＧＢ１，４６１，０３２（１９７７）；Ａｓａｇａ他、ＪＰ２００２／２４１３９１（２００２）；Ｒｙｄｅｎ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９７３、１６（９）、１０５９〜１０６０；Ｎａｐｅｒｔｙ他、Ｒｏｃｚｎｉｋｉ Ｃｈｅｍｉｉ、１９７７、５１（６）、１２０７〜１０；Ｋｏｂｒｅｈｅｌ他、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９７８、１３（１）、８３〜７；Ｅｇａｎ他、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、１９７８、３１（１）、５５〜６２；Ｍａｔｉｊａｓｅｖｉｃ他、Ｃｒｏａｔｉｃａ Ｃｈｅｍｉｃａ Ａｃｔａ、１９８０、５３（３）、５１９〜２４；Ｒａｄｏｂｏｌｊａ他、Ｃｒｏａｔｉｃａ Ｃｈｅｍｉｃａ Ａｃｔａ、１９８５、５８（２）、２１９〜２５；Ｈｕｎｔ他、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、１９８９、４２（２）、２９３〜２９８；Ｍｙｌｅｓ他、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９０、５５、１６３６〜１６４８である。
【００１１】
上記の文書すべての開示は、参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）によって表される構造を有する運動促進剤として有用な化合物、ならびに薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、および水和物を提供し、
【００１３】
【化３】
式中、
（Ａ）ＲＡは、
（ｉ）ＯＲ１、
（ｉｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｒ２、
（ｉｉｉ）ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、
（ｉｖ）ＯＳ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ３Ｒ３Ａ）、
（ｖ）Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＨＲ５、
（ｖｉ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、
（ｖｉｉ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、または
（ｖｉｉｉ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＲ５であり、
（Ｂ）ＲＢは、Ｃ２〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ４アルケニル、またはＣ３〜Ｃ４アルキニル、３もしくは４員脂環式、および３もしくは４員ヘテロ脂環式からなる群から選択され、群の各メンバーは、ＯＨ、ＣＮ、およびハロゲンからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
（Ｃ）ＲＣは、ＨまたはＯＨであり、
（Ｄ）ＲＤは、ＨまたはＭｅであり、
（Ｅ）ＲＥは、ＨまたはＯＨであり、
（Ｆ）ＲＦは、ＨまたはＭｅであり、
式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、ＯＨ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、ハロゲン、アリール、脂環式、ヘテロアリール、またはヘテロ脂環式で置換されていてもよく、前記アリール、脂環式、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式部分は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ２は、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３Ｒ３Ａ）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（ＣＨ２）ｎＯＨ、またはＣ２〜Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、または（ＣＨ２）ｎＯＨであり、
Ｒ３Ａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、Ｃ２〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（アリール）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ヘテロアリール、または
【００１４】
【化４】
であり、
式中、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、ＣＨ２、または結合であり、
各ｐは、（ｉ）ＸがＣＨ２である場合、独立して１または２であり、（ｉｉ）ＸがＮであり、ＹがＣＨ２および結合以外である場合、２であり、（ｉｉｉ）ＸがＮであり、ＹがＣＨ２または結合である場合、独立して１または２であり、
ｑは、（ｉ）ＸがＣＨである場合、０、１、２、または３であり、（ｉｉ）ＸがＮである場合、２または３であり、
Ｒ４は、Ｎ（Ｒ３Ｒ３Ａ）またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ５は、Ｓ（Ｏ２）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）アリール、Ｃ（＝Ｏ）（ヘテロアリール）、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、またはＣ（＝Ｗ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり、Ｗは、ＯまたはＳであり、
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロブチル、シクロプロピル、ＣＦ３、またはＮ（Ｒ３Ｒ３Ａ）であり、
ｍは、１、２、３、４、５、または６であり、
ｎは、その出現ごとに独立して、２、３または４である。
【００１５】
本発明の別の態様において、胃運動の損なわれた疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要としている対象に、治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法が提供される。
【００１６】
本発明のさらに別の態様において、本発明の化合物および賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【００１７】
本発明のさらに別の態様において、モチリンに対して収縮性に反応する組織の収縮を誘発する方法であって、そのような組織を、そのような収縮を誘発するのに有効な量の、本発明による化合物と接触させることを含む方法が提供される。
【００１８】
本発明のさらに別の態様において、胃運動の損なわれた疾患を治療するための医薬品を調製するための本発明の化合物の使用が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
定義
「脂肪族」は、指定された数の炭素原子（例えば、「Ｃ３脂肪族」、「Ｃ１〜Ｃ５脂肪族」、または「Ｃ１からＣ５脂肪族」におけるように、後者の２つの語句は、１〜５個の炭素原子を有する脂肪族部分について同義である）、または炭素原子数が指定されていない場合、１〜４個の炭素原子（不飽和脂肪族部分の場合には２〜４個の炭素）を有する直鎖もしくは分岐鎖の飽和もしくは不飽和の非芳香族炭化水素部分を意味する。
【００２０】
「アルキル」は、飽和脂肪族部分を意味し、炭素原子数を指定するための同じ慣例が適用可能である。実例として、Ｃ１〜Ｃ４アルキル部分には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、１−ブチル、２−ブチルなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００２１】
「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する脂肪族部分を意味し、炭素原子数を指定するための同じ慣例が適用可能である。実例として、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル部分には、エテニル（ビニル）、２−プロペニル（アリルまたはプロパ−２−エニル）、ｃｉｓ−１−プロペニル、ｔｒａｎｓ−１−プロペニル、Ｅ−（またはＺ−）−２−ブテニル、３−ブテニル、１，３−ブタジエニル（ブタ−１，３−ジエニル）などが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００２２】
「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する脂肪族部分を意味し、炭素原子数を指定するための同じ慣例が適用可能である。実例として、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル基には、エチニル（アセチレニル）、プロパルギル（プロパ−２−イニル）、１−プロピニル、ブタ−２−イニルなどが含まれる。
【００２３】
「脂環式」は、１〜３個の環を有する飽和または不飽和の非芳香族炭化水素部分を意味し、各環は、３〜８個（好ましくは３〜６個）の炭素原子を有する。「シクロアルキル」は、各環が飽和されている脂環式部分を意味する。「シクロアルケニル」は、少なくとも１個の環が、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する脂環式部分を意味する。「シクロアルキニル」は、少なくとも１個の環が、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する脂環式部分を意味する。実例として、脂環式部分には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、およびアダマンチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。好ましい脂環式部分は、シクロアルキル脂環式部分、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルである。
【００２４】
「ヘテロ脂環式」は、その少なくとも１個の環において、３個まで（好ましくは１〜２個の）炭素が、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択されるヘテロ原子で置き換えられている脂環式部分を意味し、ＮおよびＳは、酸化されていてもよく、Ｎは、四級化されていてもよい。同様に、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクロアルケニル」、および「ヘテロシクロアルキニル」はそれぞれ、その少なくとも１個の環がそのように改変されているシクロアルキル、シクロアルケニル、またはシクロアルキニル部分を意味する。例示的なヘテロ脂環式部分には、アジリジニル、アゼチジニル、１，３−ジオキサニル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラニルスルホン、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル、１，４−ジオキサニル、チエタニルなどが含まれる。
【００２５】
「アルコキシ」、「アリールオキシ」、「アルキルチオ」、および「アリールチオ」はそれぞれ、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｓ（アルキル）、および−Ｓ（アリール）を意味する。例はそれぞれ、メトキシ、フェノキシ、メチルチオ、およびフェニルチオである。
【００２６】
「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００２７】
「アリール」は、各環が３〜７個の炭素原子を有し、少なくとも１個の環が芳香族である単環式、二環式、または三環式環系を有する炭化水素部分を意味する。環系における環は、お互いと縮合するか（ナフチルにおけるように）、またはお互いと結合する（ビフェニルにおけるように）ことができ、非芳香族環と縮合もしくは結合することができる（インダニルまたはシクロヘキシル−フェニルにおけるように）。他の実例として、アリール部分には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントラセニル、およびアセナフチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００２８】
「ヘテロアリール」は、各環が３〜７個の炭素原子を有し、少なくとも１個の環がＮ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する芳香族環である単環式、二環式、または三環式環系を有する部分を意味し、ＮおよびＳは、酸化されていてもよく、Ｎは、四級化されていてもよい。そのような少なくとも１個のヘテロ原子を含有する芳香族環は、他のタイプの環と縮合するか（ベンゾフラニルまたはテトラヒドロイソキノリルにおけるように）、または他のタイプの環と直接結合する（フェニルピリジルまたは２−シクロペンチルピリジルにおけるように）ことができる。他の実例として、ヘテロアリール部分には、ピロリル、フラニル、チオフェニル（チエニル）、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、Ｎ−オキソピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、シンノリニル、キノザリニル（ｑｕｉｎｏｚａｌｉｎｙｌ）、ナフチリジニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチオフェニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フェノチアゾリル（ｐｈｅｎｏｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、ジベンゾチオフェニル、アクリジニルなどが含まれる。
【００２９】
ある部分が、「置換または非置換のＣ１〜Ｃ５アルキル」または「置換されていてもよいヘテロアリール」におけるように「置換または非置換の」または「置換されていてもよい」というフレージングの使用などによって置換されていてよいことが示されている場合、そのような部分は、１個または複数、好ましくは１〜５個、より好ましくは１または２個の、独立して選択される置換基を有することができる。置換基および置換パターンは、置換基が結合する部分に考慮して当業者が選択し、化学的に安定であり、当技術分野において知られている技法ならびに本明細書に示す方法によって合成することができる化合物を提供することができる。
【００３０】
「アリールアルキル」、「（ヘテロ脂環式）アルキル」、「アリールアルケニル」、「アリールアルキニル」、「ビアリールアルキル」などは、例えばベンジル、フェネチル、Ｎ−イミダゾイルエチル、Ｎ−モルホリノエチルなどにおけるように、場合によって、アリール、ヘテロ脂環式、ビアリールなどの部分で置換され、場合によって、アルキル、アルケニル、またはアルキニル部分において原子価が開放されている（満たされていない）アルキル、アルケニル、またはアルキニル部分を意味する。逆に、「アルキルアリール」、「アルケニルシクロアルキル」などは、場合によって、例えば、メチルフェニル（トリル）またはアリルシクロヘキシルにおけるように、場合によって、アルキル、アルケニルなどの部分で置換されているアリール、シクロアルキルなどの部分を意味する。「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「アルキルアリール」、「シアノアリール」などは、場合によって、特定された置換基（場合によってヒドロキシル、ハロなど）のうちの１個または複数で置換されているアルキル、アリールなどの部分を意味する。
【００３１】
実例として、許容できる置換基には、アルキル（特にメチルまたはエチル）、アルケニル（特にアリル）、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、脂環式、ヘテロ脂環式、ハロ（特にフルオロ）、ハロアルキル（特にトリフルオロメチル）、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル（特にヒドロキシエチル）、シアノ、ニトロ、アルコキシ、−Ｏ（ヒドロキシアルキル）、−Ｏ（ハロアルキル）（特に−ＯＣＦ３）、−Ｏ（シクロアルキル）、−Ｏ（ヘテロシクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、アルキルチオ、アリールチオ、＝Ｏ、＝ＮＨ、＝Ｎ（アルキル）、＝ＮＯＨ、＝ＮＯ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ヒドロキシアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）（アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（ヒドロキシアルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（ヒドロキシアルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、アジド、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨ（ヒドロキシアルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＳＯ２（アルキル）、−ＳＨ、−Ｓ（アルキル）、−Ｓ（アリール）、−Ｓ（シクロアルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）アルキル、−ＳＯ２（アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２などが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００３２】
置換されている部分が脂肪族部分である場合、好ましい置換基は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、ヘテロ脂環式、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、−Ｏ（ヒドロキシアルキル）、−Ｏ（ハロアルキル）、−Ｏ（シクロアルキル）、−Ｏ（ヘテロシクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、アルキルチオ、アリールチオ、＝Ｏ、＝ＮＨ、＝Ｎ（アルキル）、＝ＮＯＨ、＝ＮＯ（アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ヒドロキシアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）（アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（ヒドロキシアルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（ヒドロキシアルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、アジド、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨ（ヒドロキシアルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＳＯ２（アルキル）、−ＳＨ、−Ｓ（アルキル）、−Ｓ（アリール）、−Ｓ（シクロアルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）アルキル、−ＳＯ２（アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、および−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２である。より好ましい置換基は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、−Ｏ（アリール）、＝Ｏ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯ（アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、アジド、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、および−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である。
【００３３】
置換されている部分が、脂環式、ヘテロ脂環式、アリール、またはヘテロアリール部分である場合、好ましい置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、−Ｏ（ヒドロキシアルキル）、−Ｏ（ハロアルキル）、−Ｏ（シクロアルキル）、−Ｏ（ヘテロシクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、アルキルチオ、アリールチオ、−Ｃ（＝Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ヒドロキシアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）（アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（ヒドロキシアルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（ヒドロキシアルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、アジド、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨ（ヒドロキシアルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＳＯ２（アルキル）、−ＳＨ、−Ｓ（アルキル）、−Ｓ（アリール）、−Ｓ（シクロアルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）アルキル、−ＳＯ２（アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、および−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２である。より好ましい置換基は、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、−Ｏ（ヒドロキシアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ヒドロキシアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）（アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（ヒドロキシアルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（ヒドロキシアルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、および−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である。
【００３４】
「Ｃ１〜Ｃ５アルキル」または「５〜１０％」におけるように範囲が述べられている場合、そのような範囲には、その範囲の終点または境界が含まれる。
【００３５】
特定の立体異性体が具体的に指示されていない限り（例えば、構造式中の関連立体中心における肉太または破線の結合により、構造式中のＥまたはＺ立体配置を有するような二重結合の描写により、または立体化学を指定する命名法の使用により）、すべての立体異性体は、純粋な化合物ならびにそれらの混合物として本発明の範囲内に含まれる。他に指示がない限り、個々の鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、ならびにそれらの組合せおよび混合物はすべて、本発明によって包含される。
【００３６】
「薬学的に許容できる塩」は、医薬製剤に適している化合物の塩を意味する。ある化合物が、１つまたは複数の塩基性官能基を有している場合、塩は、硫酸塩、臭化水素塩、酒石酸塩、メシル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、ヨウ化水素塩、硝酸塩、塩酸塩、乳酸塩、メチル硫酸塩、フマル酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、メシル酸塩、ラクトビオン酸塩、スベリン酸塩、トシル酸塩などの酸付加塩であってよい。ある化合物が、１つまたは複数の酸性部分を有している場合、塩は、カルシウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、アンモニウム塩、亜鉛塩、ピペラジン塩、トロメタミン塩、リチウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、４−フェニル−シクロヘキシルアミン塩、ベンザチン塩、ナトリウム塩、テトラメチルアンモニウム塩などの塩であってよい。多形性の結晶性形態および溶媒和物も、本発明の範囲内に包含される。
【００３７】
組成物および方法
本発明の好ましい実施形態において、ＲＣは、ＯＨであり、ＲＤは、Ｍｅであり、ＲＥは、ＯＨであり、ＲＦは、Ｈであり、式Ｉａによって表される構造を有する化合物に対応している。そのような化合物は、本明細書で以下に記載するように、容易に入手できる材料であるエリスロマイシンＡから製造することができる。
【００３８】
【化５】
【００３９】
好ましい実施形態において、式Ｉａによる化合物は、式Ｉｂによって表される構造を有する。
【００４０】
【化６】
【００４１】
別の好ましい実施形態において、式Ｉａによる化合物は、式Ｉｃによる構造を有する。
【００４２】
【化７】
【００４３】
別の好ましい実施形態において、式Ｉａによる化合物は、式Ｉｃ’による構造を有する。
【００４４】
【化８】
【００４５】
別の好ましい実施形態において、式Ｉａによる化合物は、式Ｉｃ’’による構造を有する。
【００４６】
【化９】
【００４７】
別の好ましい実施形態において、式Ｉａによる化合物は、式Ｉｃ’’’による構造を有する。
【００４８】
【化１０】
【００４９】
別の好ましい実施形態において、式Ｉａによる化合物は、式Ｉｄによって表される構造を有する。
【００５０】
【化１１】
【００５１】
別の好ましい実施形態において、式Ｉａによる化合物は、式Ｉｄ’によって表される構造を有する。
【００５２】
【化１２】
【００５３】
別の好ましい実施形態において、式Ｉａによる化合物は、式Ｉｅによって表される構造を有する。
【００５４】
【化１３】
【００５５】
別の好ましい実施形態において、式Ｉａによる化合物は、式Ｉｆによって表される構造を有する。
【００５６】
【化１４】
【００５７】
別の好ましい実施形態において、式Ｉａによる化合物は、式Ｉｇによって表される構造を有する。
【００５８】
【化１５】
【００５９】
別の好ましい実施形態において、式Ｉａによる化合物は、式Ｉｈによって表される構造を有する。
【００６０】
【化１６】
【００６１】
別の好ましい実施形態において、式Ｉａによる化合物は、式Ｉｉによって表される構造を有する。
【００６２】
【化１７】
【００６３】
上記の式Ｉａ〜Ｉｉにおいて、様々な基ＲＡ、ＲＢ、Ｒ１、Ｒ２などは、存在する場合、他に記述されている場合を除いて、本明細書で上記の本発明の要約の項において式Ｉに関して定義したような意味を有する。
【００６４】
９位のエーテル酸素を有する基ＲＡは、
【００６５】
【化１８】
からなる群から選択することができる。
【００６６】
そのような基ＲＡは、
【００６７】
【化１９】
からなる群から選択されることが好ましい。
【００６８】
そのような好ましい基ＲＡは、ＲＢが、
【００６９】
【化２０】
であり、ＲＣが、ＨまたはＯＨであり、ＲＤが、Ｍｅであり、ＲＥが、ＨまたはＯＨであり、ＲＦが、ＨまたはＭｅである選択と組み合わせることが特に好ましい。
【００７０】
９位の窒素を有する好ましい基ＲＡは、
【００７１】
【化２１】
からなる群から選択される。
【００７２】
好ましい基ＲＢは、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、
【００７３】
【化２２】
からなる群から選択される。
【００７４】
基ＲＢは、
【００７５】
【化２３】
からなる群から選択されることがより好ましい。
【００７６】
好ましい実施形態において、Ｒ３は、ＯＲ３においてＨまたはＭｅであり、Ｒ３は、Ｒ３Ｒ３ＡにおいてＨである。
【００７７】
天然に存在するメチル基のうちの１つを異なる基ＲＢで置き換えるための、エリスロマイシン化合物におけるデソサミンジメチルアミノ基の改変技法は、例えば、Ａｓｈｌｅｙ他、ＵＳ６，７５０，２０５Ｂ２（２００４）；Ａｓｈｌｅｙ他、ＵＳ２００２／００９４９６２Ａ１（２００２）；Ｓａｎｔｉ他、ＵＳ２００４／０１３８１５０Ａ１（２００４）；Ｃａｒｒｅｒａｓ他、ＵＳ２００５／０１１３３１９Ａ１（２００５）；Ｃａｒｒｅｒａｓ他、ＵＳ２００５／０１１９１９５Ａ１（２００５）；およびＬｉｕ他、ＵＳ２００５／０２５６０６４Ａ１（２００５）に教示されており、これらの開示は、参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【００７８】
アルキル基が置換されている場合、α炭素ではなく、β、γ、またはδ炭素で置換されていることが好ましい。
【００７９】
式Ｉによる本発明の化合物の具体例を表Ａに示す。（「その他」の欄内に他に記述していない限り、ＲＣは、ＯＨであり、ＲＤは、Ｍｅであり、ＲＥは、ＯＨであり、ＲＦは、Ｈである。）
【００８０】
【表１−１】
【００８１】
【表１−２】
【００８２】
【表１−３】
【００８３】
【表１−４】
【００８４】
【表１−５】
【００８５】
【表１−６】
【００８６】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｃ’、Ｉｃ’’、Ｉｃ’’’、Ｉｄ、Ｉｄ’、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、およびＩｉによる本発明の化合物は、マクロラクトン環内の２、３、４、５、６、８、１０、１１、および１３位の立体化学中心において、デソサミン残基内の１’、２’、３’、および５’位の立体化学中心において、ならびにクラジノース残基内の１’’、３’’、４’’、および５’’位の立体化学中心においてエリスロマイシンＡ立体化学を有することが好ましい。
【００８７】
本発明の特に好ましい化合物は、化合物Ａ−１２、Ａ−１３、Ａ−１５、Ａ−２１、Ａ−７１、Ａ−７４、Ａ−７７、およびＡ−７８であり、それらの完全に書かれた構造は、
【００８８】
【化２４】
である。
【００８９】
当業者は、多くのパラメーターが、モチライドの開発と関係していることを理解しているであろう。第１に、天然の生産菌におけるエリスロマイシン骨格の進化は、運動促進効力によってではなく抗菌効果によって推進されてきた。したがって、モチリン作動薬活性についての構造活性相関の最適化にはかなりの余地が残っている。第２に、モチライドが抗菌活性を有することは現実に望ましくない。ＧＩ管は、大集団の細菌にとっての宿主であり、抗菌活性を有するモチライドへのそれらの暴露は、エリスロマイシン抗生物質への耐性発現をそれらに引き起こすことがある。または、抗菌活性を有するモチライドは、有益な腸内細菌を殺すことがある。したがって、モチライドは、操作によって導入される増強された運動促進活性を有し、抗菌活性は、操作によって排除されることが望ましい。第３に、今までに評価されたモチライドの中で一般的に見出される欠点は、それらがモチライド受容体を脱感作する傾向であり、初回投与後に、その後のモチライドの投与が、より弱い反応を誘発するか、または反応を誘発しない（タキフィラキシー）ことを意味する。第４に、安定性および生物学的利用能が関心事であり、胃におけるエリスロマイシンＡの分解しやすさおよびその二次分解生成物の活性欠如に直面する。第５に、エリスロマイシンファミリー中の一部の化合物は、ＱＴ間隔の延長および心室性不整脈の誘発を含む望ましくない催不整脈作用を有すると報告されている。これらの作用を許容できるレベルに制限することが望ましい。したがって、新たなモチライドを開発し、様々な異なる性能要件のバランスを取る必要性が継続的に存在している。
【００９０】
上記の要素の他に、生物学的利用能は、考慮すべき要素である。運動促進剤は、迅速な生物学的利用能を有し、食事の数時間前ではなく、食事の直前に患者が服用できること、すなわち、患者コンプライアンスを誘導する利点を有することが望ましい。さらに、運動促進剤は、持続せずに、むしろ、一旦その意図された機能を果たしたら、速やかに系から一掃される、すなわち短い半減期を有していなければならない。
【００９１】
本発明の別の態様は、損なわれた胃運動の治療において本発明の化合物を使用するための方法を提供する。一般に、本発明の化合物を使用する方法は、それを必要としている対象に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む。本発明の化合物で治療することができる障害の実例には、胃不全麻痺、胃食道逆流疾患、食欲不振症、胆嚢うっ滞、術後麻痺性イレウス、強皮症、腸偽閉塞、胃炎、嘔吐、および慢性便秘（結腸無力症）、特に胃不全麻痺および胃食道逆流疾患が含まれるが、これらに限定されるものではない。対象は、ヒトまたは他の哺乳動物であってよい。
【００９２】
治療有効量は、本発明の１つまたは複数の化合物の１日総投与量として表すことができ、１回量または分割量として対象に投与することができる。１日総投与量は、例えば、体重１ｋｇ当たり約０．０１〜約１０ｍｇ、またはより一般的には体重１ｋｇ当たり約０．１〜約２ｍｇの量であってよい。１回量組成物は、そのような量または１日量を構成するためのそれらの約数を含有することができる。一般に、本発明による治療計画は、そのような治療を必要としている対象への単回投与または複数回投与での１日当たり本発明の１種または複数の化合物約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇの投与を含む。
【００９３】
通常、本発明の化合物は、固体、半固体、または液体形態などの任意の適当な形態であってよい医薬組成物または医薬製剤の一部であろう。一般に医薬製剤は、活性成分としての本発明の化合物のうちの１つまたは複数および薬学的に許容できる担体または賦形剤を含有するであろう。通常、活性成分は、外用、経腸、または非経口適用に適している有機もしくは無機の担体または賦形剤と混合されている。活性成分は、例えば、錠剤、ペレット剤、カプセル剤、坐剤、膣坐剤、液剤、乳剤、懸濁剤、および使用に適しているその他の形態のための一般的な無毒性の薬学的に許容できる担体と混ぜ合わせることができる。
【００９４】
使用することができる賦形剤には、担体、界面活性剤、粘稠剤または乳化剤、固体結合剤、分散または懸濁補助剤、可溶化剤、着色料、矯味剤、被覆剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味料、保存剤、等張剤、およびそれらの組合せが含まれる。適当な賦形剤の選択および使用は、Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ ２００３）に教示されており、その開示は、参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【００９５】
本発明の実施は、限定ではなく実例として提供される以下の実施例を参照することによりさらに理解することができる。
【実施例】
【００９６】
（実施例１）
中間体９の合成
本発明のいくつかの化合物の合成において使用される中間体９（Ｎ−デスメチル−Ｎ−イソプロピル−（９Ｓ）−ジヒドロエリスロマイシンＡ）は、以下の通り合成した。中間体９は、Ｓａｎｔｉ他、ＵＳ２００４／０１３８１５０Ａ１（２００４）にも記載されており、その開示は、参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【００９７】
【化２５】
【００９８】
（９Ｓ）−ジヒドロエリスロマイシンＡ（７）。エリスロマイシンＡ（１）（２０．０ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）を２−プロパノール−エーテル（１：１Ｖ／Ｖ、４００ｍＬ）に溶かし、０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（２．１ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）を２回に分けて加えた。次いで、混合物を室温（「ＲＴ」）まで温め、室温にて３時間攪拌した。過剰の水素化ホウ素を、ｐＨ６．０のリン酸塩緩衝液の添加によって壊し、次いで、トリエタノールアミン（８０ｍＬ）を加えた。２時間攪拌した後、混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×４）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。粗製物を、１％トリエチルアミンを含む２：１ヘキサン−アセトンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、純粋な生成物７（１７．２ｇ、収率８６％）が得られた。
【００９９】
あるいは、以下の手順を使用することができる。メカニカルスターラーおよび内部熱電対プローブを備えた１０リットルの三ツ口丸底フラスコに、メチルｔ−ブチルエーテル（２，４００ｍＬ）およびエリスロマイシンＡ（４００ｇ、５４５ｍｍｏｌ、１．０当量）を充填した。この懸濁液にＭｅＯＨ（８００ｍＬ）を加えた。溶液を、透明になるまで攪拌した（約５〜１５分）。溶液を、２℃の内部温度まで氷浴で冷却した。次いで、固体ＮａＢＨ４（３０．９ｇ、８１６ｍｍｏｌ、１．５当量）を一度に加えた。得られた懸濁液を０℃にて１時間攪拌すると、その間、溶液は透明のままであった。０℃にて１時間後、氷浴を取り去った。混合物を２２℃まで温め、さらに３時間攪拌した。混合物は徐々に不透明になった。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＭｅＯＨ、アンモニアで前処理してシリカゲル中の酸性度をすべて中和したＳｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ６０Ｆプレート）によってモニターすると、反応は完了していた。過剰のＮａＢＨ４を、アセトン（１２０ｍＬ；発熱反応：アセトンは、３０℃未満の内部温度を維持する速度で加えた）およびリン酸塩緩衝液（５％、ｐＨ６．０、１２０ｍＬ）の注意深い添加によって壊した。反応物は透明溶液に変わり、多少の白色沈殿があった。トリエタノールアミン（４００ｍＬ）を加え、エリスロマイシン−ホウ素錯体の分解を助け、溶液を１時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３，２００ｍＬ）を加えた後、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２，０００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液を水および食塩水（各２，０００ｍＬ）でそれぞれ１回ずつ洗浄し、固体Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒の除去後、粗生成物を真空オーブンで乾燥した（１６時間、５０℃）。白色の固体（４１６ｇ、融点１８２〜１８５℃）が得られ、それは、さらに精製することなく次のステップで使用するのに適していた。
【０１００】
Ｎ−デスメチル−（９Ｓ）−ジヒドロエリスロマイシンＡ（８）。メタノール−水（８：２Ｖ／Ｖ、４００ｍＬ）中の（９Ｓ）−ジヒドロエリスロマイシンＡ７（１７．２ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）と酢酸ナトリウム（９．７５ｇ、１１９ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃にて攪拌した。次いで、ヨウ素（７．２５ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を３０分間隔で２回に分けて加えた。反応の間に、３Ｎ ＮａＯＨ（７．９ｍＬ）を少量ずつ加えた。完全な反応は、薄層クロマトグラフ分析によって判定した。溶媒の大部分を除去した後、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。粗生成物８（１５．６ｇ）が黄色の固体として得られ、それを、さらに精製することなく次のステップで使用した。
【０１０１】
以下の代替手順を使用することができる。メカニカルスターラーおよび内部熱電対プローブを備えた６リットルの三ツ口丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（２，０００ｍＬ）、前の実施例からの化合物７（１５０ｇ、理論的に１９７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（１１９ｇ、５当量）を充填した。混合物を５５℃の内部温度まで温めると、その間にすべての材料が溶けた。ヨウ素（７５ｇ、１．５当量）を、わずかな発熱反応を防いで内部温度を６０℃以上に上昇させることのない速度で注意深く加えた。混合物を５５℃にて５時間攪拌した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中１５％ＭｅＯＨ、上記に記載したようなシリカゲルプレート）は、反応の完了を示した。反応混合物を室温まで冷却した。飽和チオ硫酸ナトリウムを用い、ヨウ素の色がすべて消失するまで過剰のヨウ素を壊した。あまり除去しすぎないように注意しながら、混合物を、ＭｅＯＨの約半分を除去することにより濃縮したが、これは、続いて水溶液を加えた場合に生成物の沈殿を引き起こし、以下の抽出で沈殿を溶かすのが困難なためである。濃縮物を水性ＮａＨＣＯ３（１，５００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１，０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１，５００ｍＬ）で１回洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒の除去および真空オーブン中の乾燥（１６時間、５０℃）後、粗生成物８（１１３ｇ、融点１１８〜１２３℃）が得られた。この材料は、さらに精製することなく続く合成手順で使用するのに適していた。
【０１０２】
中間体９。ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中の上記粗生成物８（２．５０ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（６．１ｍＬ、１０当量）、２−ヨードプロパン（１０．２ｍＬ、３０当量）の混合物を、７０℃の浴中で２４時間加熱した。Ｈ２Ｏおよび飽和ＮａＨＣＯ３を加え、溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。粗生成物を、ＳｉＯ２カラム（３：１ヘキサン−アセトン、１％ＴＥＡ）で精製すると、純粋な生成物９（１．８０ｇ、２ステップで収率７５％）が得られた。ｍ／ｚ：７６５．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１０３】
中間体９を調製するための以下の代替手順を使用することができる。１リットルの三ツ口丸底フラスコ中で、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）およびアセトン（３０ｍＬ）中の生成物８（３０ｇ、４１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液をマグネチックスターラーで攪拌した。酢酸（３．５ｍＬ、６２．２ｍｍｏｌ、１．５当量）と、続いてＮＡＣＮＢＨ３（５．２５ｇ、８３．３ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。溶液を油浴で加熱し、５０℃の浴温にて４時間攪拌した。ＴＬＣ（１：１ヘキサン−アセトン）によってモニターすると、完全な反応が観察された。混合物を室温まで冷却した後、リン酸塩緩衝液（５％、ｐＨ６．０、６０ｍＬ）を注意深く加え（急速なＨ２発生）、過剰の水素化ホウ素をクエンチした。次いで、トリエタノールアミン（１００ｍＬ）を加えた。混合物を室温にて１時間攪拌した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５００ｍＬ）に注加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×８００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液を食塩水（６００ｍＬ）で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。高真空下で１６時間乾燥した後、粗生成物（３１．８ｇ）が白色の固体として得られた。前駆体生成物８の純度に応じて、続く使用に先立つ精製が必要であったか、または必要でなかった。精製が必要とされる場合、粗中間体９を、加熱しながらアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶かし、続いて、濁るまで、加熱を続けながら水（１００ｍＬ）を滴加した。濁った混合物を室温まで冷却し、濾過し、５０℃にて１６時間真空乾燥した。これにより、白色固体として純粋な中間体９（１９ｇ、２４．９ｍｍｏｌ、エリスロマイシンＡからの収率４７％、融点１２７〜１３０℃）が得られた。
【０１０４】
（実施例２）
中間体９からの化合物の合成
化合物Ａ−１。水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液、１２．５ｍｇ）を乾燥フラスコに入れ、ペンタン（５ｍＬ）で１回洗浄し、ジメトキシエタン（２ｍＬ）に懸濁した。この懸濁液に、ジメトキシエタン（２ｍＬ）中の中間体９（２００ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。室温にて１０分間攪拌した後、ジメトキシエタン（１ｍＬ）中のヨウ化メチル（ｔ−ブチルメチルエーテル中２Ｍ、０．１６ｍＬ）を加えた。混合物を室温にて一夜攪拌した。反応を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることによってクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。粗生成物を、シリカゲルカラム（４：１ヘキサン−アセトン、１％トリエチルアミン）で精製すると、白色の固体として化合物Ａ−１（１３０ｍｇ）が得られた。ｍ／ｚ：７７９．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ７７８．５３１１、Ｃ４０Ｈ７６ＮＯ１３としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）７７８．５３４０。
【０１０５】
化合物Ａ−３。テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」、４ｍＬ）中の中間体９（８０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）とＫＯｔＢｕ（１７．６ｍｇ、１．５当量）の混合物を室温にて３０分間攪拌した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中のエチレンオキシドの飽和溶液を加え、反応混合物を２時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発材料と生成物の混合物を示した。純粋な化合物Ａ−３（１７．５ｍｇ）は、上記に記載したのと同様の後処理および精製後に得られた。ｍ／ｚ：８０８．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１０６】
化合物Ａ−５。化合物Ａ−５は、化合物Ａ−３と同様の方法によって調製したが、２−ブロモエチルメチルエーテルをアルキル化剤とした。ｍ／ｚ：８２３．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８２２．５５３３、Ｃ４２Ｈ８０ＮＯ１４としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８２２．５５７３。
【０１０７】
化合物Ａ−７。化合物Ａ−３についての方法と同様の方法を用いたが、２−クロロアセトニトリルをアルキル化剤とした。ｍ／ｚ：８０４．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８０３．５２７８、Ｃ４１Ｈ７５Ｎ２Ｏ１３としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８０３．５２６４。
【０１０８】
化合物Ａ−８。化合物Ａ−３についてと同様の方法を用いたが、ブロモ酢酸エチルをアルキル化剤とした。ｍ／ｚ：８５１．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８５０．５４９９、Ｃ４３Ｈ８０ＮＯ１５としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８５０．５５２３。
【０１０９】
化合物Ａ−１２。１，２−ジメトキシエタン（４ｍＬ）中の中間体９（２７６ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）およびブロモアセトアミド（６０ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、ＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．５４ｍＬ、１．５当量）を加えた。得られた濁った混合物を室温にて３時間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）で希釈した。有機相を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％〜９５％アセトン、１％トリエチルアミンを含む）により精製すると、白色の固体として化合物Ａ−１２（２２０ｍｇ、７３％）が得られた。ｍ／ｚ：８２２．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８２１．５３８５、Ｃ４１Ｈ７７Ｎ２Ｏ１４としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８２１．５３６９。
【０１１０】
化合物Ａ−１５。ブロモアセトアミドを２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドで置き換えたことを除いて、化合物Ａ−１２についての方法と同様の方法を用いた。ｍ／ｚ：８５０．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８４９．５６７３、Ｃ４３Ｈ８１Ｎ２Ｏ１４としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８４９．５６８２。
【０１１１】
化合物Ａ−１７。化合物Ａ−１２を調製するための方法の改変バージョンを用いた。１，２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）中の中間体９（２５６ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．０６ｍＬ、３．０当量）を加えた。得られた混合物を室温にて１０分間攪拌した後、−７８℃まで冷却した。イソシアン酸トリクロロアセチル（０．０９６ｍＬ、２．４当量）を加えた。反応混合物を３時間で室温までゆっくりと温めた。トリクロロアセチル基は、化合物Ａ−１２について報告したのと同じ水性処理中に加水分解され、化合物Ａ−１７が得られた。ｍ／ｚ：８０８．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８０７．５２１２、Ｃ４０Ｈ７５Ｎ２Ｏ１４としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８０７．５２１３。
【０１１２】
化合物Ａ−１８。化合物Ａ−１２についての方法と同様の方法を用いたが、ブロモアセトアミドを塩化ジメチルカルバモイルに置き換えた。ｍ／ｚ：８３６．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８３５．５５３３、Ｃ４２Ｈ７９Ｎ２Ｏ１４としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８３５．５５２６。
【０１１３】
化合物Ａ−１９。化合物Ａ−１２についての方法と同様の方法を用いたが、ブロモアセトアミドの代わりに塩化ジメチルスルファモイルとした。ｍ／ｚ：８７２．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８７１．５２１８、Ｃ４１Ｈ７８Ｎ２Ｏ１５Ｓとしての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８７１．５１９６。
【０１１４】
化合物Ａ−２１。化合物Ａ−１２についてと同様の方法を用いたが、ブロモアセトアミドの代わりに２−ブロモ−Ｎ−メチルアセトアミドとした。ｍ／ｚ：８３６（［Ｍ＋Ｈ］＋）、６７８；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８３５．５４９８、Ｃ４２Ｈ７８Ｎ２Ｏ１４としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８３５．５５２６。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １７７．３、１７０．３、１０１．８、９４．４、９４．２、８３．７、７７．６、７７．４、７７．１、７５．５、７４．２、７２．７、７２．６、６９．９、６９．７、６９．３、６５．６、６１．８、５２．５、４９．２、４４．０、４３．６、３８．１、３４．３、３２．７、３２．６、３２．２、３０．９、２５．５、２２．１、２２．０、２１．５、２１．１、２１．０、２０．２、１９．１、１７．４、１６．６、１４．３、１２．９、１１．２、９．０ｐｐｍ。
【０１１５】
以下の代替手順を使用することができる。メカニカルスターラーおよび内部熱電対温度プローブを備えた５リットルの三ツ口丸底フラスコ中で、無水ＴＨＦ（１８００ｍＬ）中の中間体９（１５６．７ｇ、２０５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルブロモアセトアミド（３７．４ｇ、２４６ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を氷浴で冷却した。窒素下で０℃の内部温度にて攪拌しながら、固体のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２５．３ｇ、２２６ｍｍｏｌ、１．１当量）を１つのバッチとして加えた。混合物を０℃にて１時間攪拌した。反応の完了は、ＴＬＣ（１：２ヘキサン−アセトン、シリカゲル６０Ｆ、アンモニア前処理）によってモニターした。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３００ｍＬ）を添加することによりクエンチした。混合物を希ＮａＨＣＯ３溶液（２，５００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１，５００ｍＬ）の間で分配した。水層を酢酸エチル（２×１５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。粗生成物（１７８．１ｇ）が、わずかに黄色の固体として得られ、次いで、それをシリカゲルカラム（２，８００ｇ Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ６０Ｆ、ヘキサン中２０〜４０％アセトン、１％トリエチルアミン）で精製すると、化合物Ａ−２１（１３５ｇ、収率７９％）が得られた。微量の溶媒およびトリエチルアミンを除去するため、生成物を繰り返しジクロロメタンに溶かしてロータリーエバポレーター中で乾燥し（４サイクル）、真空オーブン中で乾燥すると（１６時間、５０℃）、最終生成物（融点１０６〜１０８℃）が得られた。
【０１１６】
場合により、知られている反応剤Ｎ−メチルブロモアセトアミドは、以下の通り調製することができる。メカニカルスターラーおよび内部熱電対温度プローブを備えた１０リットルの三ツ口丸底フラスコに、ＴＨＦ（３，２００ｍＬ）、メチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ溶液、６９２ｍＬ、１．３８ｍｏｌ、１．５当量）、ＮａＨＣＯ３（１５５ｇ、１．８４５ｍｏｌ、２当量）およびトリエチルアミン（１２８．２ｍＬ、９２２ｍｍｏｌ、１．０当量）を充填した。懸濁液を、ドライアイス−アセトン浴で内部温度−７０℃まで冷却した。臭化２−ブロモアセチル（７９．８ｍＬ、９２２ｍｍｏｌ、１．０当量）を攪拌しながら滴加した。添加後、ドライアイス浴を取り去った。混合物を室温まで温めた。得られた黄色の懸濁液を飽和ＮａＨＣＯ３（３２００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×３，２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を飽和塩化アンモニウム（２，０００ｍＬ）、および食塩水（２，０００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。真空下で濃縮後、赤色の粗生成物（８２ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶かし、シリカ（１，６００ｇ）のパッドに通し、５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出した。生成物を含有する画分（３０％酢酸エチル／ヘキサンによるＴＬＣ、ヨウ素で可視化した）を合わせ、真空下で濃縮すると（注１）、低融点の固体として純粋な生成物（７７．５ｇ、収率５５％）が得られた。
【０１１７】
化合物Ａ−２２。化合物Ａ−１２についての方法と同様の方法を用いたが、ブロモ酢酸メチルをアルキル化剤とした。ｍ／ｚ：８３６．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８３６．５３４３、Ｃ３３Ｈ５０ＮＯ８としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８３６．５３６６。
【０１１８】
化合物Ａ−２６。化合物Ａ−１２についてと同様の方法を用いたが、４−（ヨードメチル）−２−メチルチアゾールをアルキル化剤とした。ｍ／ｚ：８７６．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）、ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８７５．５３１０、Ｃ４４Ｈ７９Ｎ２Ｏ１３Ｓとしての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８７５．５２９７。
【０１１９】
化合物Ａ−２７。化合物Ａ−１２についてと同様の方法を用いたが、３−（ブロモメチル）−５−メチルイソオキサゾールをアルキル化剤とした。ｍ／ｚ：８６０．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）、ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８５９．５４９４、Ｃ４４Ｈ７９Ｎ２Ｏ１４としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８５９．５５２６。
【０１２０】
化合物Ａ−２８。化合物Ａ−１２についてと同様の方法を用いたが、４−（ブロモメチル）ピリジンをアルキル化剤とした。ｍ／ｚ：８５６．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）、ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８５５．５６１３、Ｃ４５Ｈ７９Ｎ２Ｏ１３としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８５５．５５７７。
【０１２１】
化合物Ａ−２９。化合物Ａ−１２についてと同様の方法を用いたが、２−（ヨードメチル）チアゾールをアルキル化剤とした。ｍ／ｚ：８６２．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）、ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８６１．５１８１、Ｃ４３Ｈ７７Ｎ２Ｏ１３Ｓとしての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８６１．５１４１。
【０１２２】
化合物Ａ−３１。化合物Ａ−１２についての方法と同様の方法を用い、２−ブロモ−Ｎ−エチルアセトアミドを代わりのアルキル化剤とした。ｍ／ｚ：８５０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１２３】
化合物Ａ−３３。化合物Ａ−１２についての方法と同様の方法を用いたが、２−ブロモ−Ｎ−（４−テトラヒドロピラニル）アセトアミドをアルキル化剤とした。ｍ／ｚ：９０６（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ９０５．５９５７、Ｃ４６Ｈ８４Ｎ２Ｏ１５としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）９０５．５９４６。
【０１２４】
化合物Ａ−３４。化合物Ａ−１２についての方法と同様の方法を用い、２−ブロモ−Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］アセトアミドをアルキル化剤とした。９−アルキル化生成物（０．１０１ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶かし、０℃まで冷却した。フッ化テトラブチルアンモニウム（０．０２０ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、溶液を０℃にて２．５時間攪拌した後、ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）を加えた。有機相をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出し、混ぜ合わせ、食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、５５％アセトン−ヘキサン、１％トリエチルアミン）により、白色の固体として化合物Ａ−３４（０．０６３ｇ）が得られた；ｍ／ｚ：８６６（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８６５．５６５５、Ｃ４３Ｈ８０Ｎ２Ｏ１５としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８６５．５６３２。
【０１２５】
化合物Ａ−４５。化合物Ａ−１２についての方法と同様の方法を用いたが、２−ブロモ−Ｎ−シクロブチルアセトアミドをアルキル化剤とした。ｍ／ｚ：８７６（［Ｍ＋Ｈ］＋）、７１８；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８７４．５８３３、Ｃ４５Ｈ８３Ｎ２Ｏ１４としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８７４．５８３９。
【０１２６】
化合物Ａ−４６。化合物Ａ−１２についての方法と同様の方法を用いたが、２−ブロモ−Ｎ−シクロプロピルアセトアミドをアルキル化剤とした。ｍ／ｚ：８６２（［Ｍ＋Ｈ］＋）、７０３；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８６１．５６９５、Ｃ４４Ｈ８１Ｎ２Ｏ１４としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８６１．５６８２。
【０１２７】
化合物Ａ−４８。化合物Ａ−１２についての方法と同様の方法を用い、２−ブロモ−Ｎ−（２−モルホリノ）エチルアセトアミドをアルキル化剤とした。ｍ／ｚ：９３４．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１２８】
化合物Ａ−４９。化合物Ａ−１２についての方法と同様の方法を用い、１−ヨード−２−フルオロエタンをアルキル化剤とした。ｍ／ｚ：８１１．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８１０．５３７４、Ｃ３９Ｈ７４ＮＯ１４としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８１０．５３８５。
【０１２９】
化合物Ａ−５０。化合物Ａ−１２についての方法と同様の方法を用い、６−ブロモヘキサンアミドをアルキル化剤とした。ｍ／ｚ：８７７．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８７７．５９９５、Ｃ４４Ｈ８０ＮＯ１５としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８７７．５９９９。
【０１３０】
化合物Ａ−５２。化合物Ａ−１２についての方法と同様の方法を用い、２−ブロモ−Ｎ−（トリフルオロエチル）アセトアミドをアルキル化剤とした。ｍ／ｚ：９０４（［Ｍ＋Ｈ］＋）、ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ９０３．５３８５、Ｃ４３Ｈ７７Ｎ２Ｏ１４Ｆ３としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）９０３．５４００。
【０１３１】
化合物Ａ−５３。化合物Ａ−１２についての方法と同様の方法を用い、２−ブロモ−Ｎ−イソプロピルアセトアミドをアルキル化剤とした。ｍ／ｚ：８６４（［Ｍ＋Ｈ］＋）、ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８６３．５８１８、Ｃ４４Ｈ８２Ｎ２Ｏ１４としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８６３．５８３９。
【０１３２】
化合物Ａ−５５。化合物Ａ−１２についての方法と同様の方法を用い、３−クロロメチル−２−トリチル−１，２，４−トリアゾールをアルキル化剤とした。最初のアルキル化生成物（１７０ｍｇ）、ピリジン塩酸塩（７ｍｇ）、およびｐａｒａ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（１０ｍｇ）を含有するメタノール（６ｍＬ）溶液を、攪拌しながら５０℃にて一夜保った。反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、クロロホルム／メタノール（５／１）（２０ｍＬ、３×）で抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１００：１０：０．５ＣＨ２ＣＣｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）により、白色の固体として化合物Ａ−５５（３５ｍｇ）が得られた、ｍ／ｚ：８４６．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１３３】
化合物Ａ−５９。化合物Ａ−１２についての方法と同様の方法を用い、Ｎ−ベンジルブロモアセトアミドをブロモアセトアミドに代わるアルキル化剤とした。ｍ／ｚ：９１２（［Ｍ＋Ｈ］＋）、７５４；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ９１１．５８１３、Ｃ４８Ｈ８２Ｎ２Ｏ１４としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）９１１．５８３９。
【０１３４】
化合物Ａ−６２。化合物Ａ−１２についての方法と同様の方法を用い、２−クロロメチルイミダゾール塩酸塩をブロモアセトアミドに代わるアルキル化剤とした。ｍ／ｚ：８４５．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１３５】
化合物Ａ−６３。化合物Ａ−１２についての方法と同様の方法を用い、Ｎ−（２−メトキシ）エチルブロモアセトアミドをブロモアセトアミドに代わるアルキル化剤とした。ｍ／ｚ：８７９．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１３６】
化合物Ａ−６９。化合物Ａ−１２について報告した方法と同様の手順を用い、ブロモ酢酸２−（トリメチルシリル）エチルエーテルとの０．０８５ｍｍｏｌスケールの反応により９−Ｏ−酢酸−２−（トリメチルシリル）エーテルエステル（０．０４５ｇ、５７％）が得られ、それを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１．０ｍＬ）に溶かして０℃まで冷却した後、フッ化テトラブチルアンモニウム（０．０１５ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。溶液を０℃にて５時間攪拌した後、エチル−（３−ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミド（０．０１４ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、１．５当量）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０１３ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、２．０当量）およびメトキシルアミン塩酸塩（０．００８ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。溶液を室温にて１８時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）および食塩水（１５ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、３０→５０％アセトン−ヘキサン、１％トリエチルアミン）により、白色の固体として化合物Ａ−６９（０．００９ｇ、２２％）が得られた。ｍ／ｚ：８５２（［Ｍ＋Ｈ］＋）、７５４；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８５１．５４９０、Ｃ４２Ｈ７８Ｎ２Ｏ１５としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８５１．５４７５。
【０１３７】
化合物Ａ−７０。化合物Ａ−１２についての方法と同様の方法を用い、Ｎ−ピラジルブロモアセトアミドをブロモアセトアミドに代わるアルキル化剤とした。ｍ／ｚ：９００（［Ｍ＋Ｈ］＋）、７４２；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８９９．５５６３、Ｃ４５Ｈ７８Ｎ４Ｏ１４としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８９９．５５８７。
【０１３８】
化合物Ａ−７３。化合物Ａ−１２についての方法と同様の方法を用い、Ｎ−メチル３−ブロモプロピオンアミドをブロモアセトアミドに代わるアルキル化剤とした。ｍ／ｚ：８６４（［Ｍ＋Ｈ］＋）、７０６；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８６３．５８１４、Ｃ４４Ｈ８２Ｎ２Ｏ１４としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８６３．５８３９。
【０１３９】
化合物Ａ−７４。化合物Ａ−１２についての方法と同様の方法を用い、Ｎ−メチル５−ブロモバレリルアミドをブロモアセトアミドに代わるアルキル化剤とした。ｍ／ｚ：８７８（［Ｍ＋Ｈ］＋）、７２０；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８７７．５９７８、Ｃ４５Ｈ８４Ｎ２Ｏ１４としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８７７．５９９５。
【０１４０】
化合物Ａ−７６。化合物Ａ−１２についての方法と同様の方法を用い、Ｎ−メチル６−ブロモヘキサノイルアミドをブロモアセトアミドに代わるアルキル化剤とした。ｍ／ｚ：８９２（［Ｍ＋Ｈ］＋）、７３４；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８９１．６１２７、Ｃ４６Ｈ８６Ｎ２Ｏ１４としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８９１．６１５２。
【０１４１】
化合物Ａ−７７。化合物Ａ−１２についての方法と同様の方法を用い、Ｎ−ピラミジニルブロモアセトアミドをブロモアセトアミドに代わるアルキル化剤とした。ｍ／ｚ：９２２（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、９００（［Ｍ＋Ｈ］＋）、７４２；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８９９．５５５２、Ｃ４５Ｈ７８Ｎ４Ｏ１４としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８９９．５５８７。
【０１４２】
化合物Ａ−７９。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液０．１７ｍＬ、０．１６７ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ジメトキシエタン（１．０ｍＬ）中の中間体９（０．０８５ｇ、０．１１１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に加えた。溶液を室温にて１０分間攪拌した後、カルボニルジイミダゾール（０．０２２ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。溶液を室温にて１時間攪拌した後、メチルアミン（ＥｔＯＨ中の３３％溶液０．０２４ｍＬ、０．１３４ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。得られた溶液を室温にて１．５時間攪拌した後、ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）に注加し、ＥｔＯＡｃ（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、３０％アセトン−ヘキサン、０．５％Ｅｔ３Ｎ）により、白色の固体として化合物Ａ−７９（０．０１０ｇ、１１％）が得られた。ｍ／ｚ：８２２（［Ｍ＋Ｈ］＋）、６６４；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８２１．５３３９、Ｃ４１Ｈ７６Ｎ２Ｏ１４としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８２１．５３６９。
【０１４３】
（実施例３）
化合物Ａ−２
化合物Ａ−２。９Ｓ−ジヒドロエリスロマイシンＡ７を、２−ヨードエタノールを用い、化合物Ａ−１に関連して上記に記載したようにメチル化した。得られた９−メトキシ生成物のデソサミン部分を脱メチル化およびアルキル化すると、化合物Ａ−２が得られた。ｍ／ｚ：７８０．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ７８０．５１０４、Ｃ３９Ｈ７４ＮＯ１４としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）７８０．５１１３。
【０１４４】
（実施例４）
中間体１０
中間体１０（Ｎ−デスメチル−Ｎ−シクロブチル−（９Ｓ）−ジヒドロエリスロマイシンＡ）を、本発明の化合物の合成において使用した。
【０１４５】
【化２６】
【０１４６】
メタノール（４０ｍＬ）中のＮ−デスメチル−（９Ｓ）−ジヒドロエリスロマイシンＡ８（４．９６ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）、シクロブタノン（１．０３ｍＬ、２当量）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８６３ｍｇ、２当量）およびＨＯＡｃ（１．５７ｍＬ、４当量）の混合物を５０℃にて４時間攪拌した。水と、続いてトリエタノールアミン（２０ｍＬ）を加えた。２時間攪拌した後、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。粗生成物を、ＳｉＯ２カラム（３：１〜２：１ヘキサン−アセトン、１％ＴＥＡ）を用いて精製すると、純粋な中間体１０（３．７０ｇ）が得られた。ｍ／ｚ：７７７．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１４７】
（実施例５）
中間体１０からの化合物の合成
化合物Ａ−４。化合物Ａ−３の調製についての方法と同様の方法を用い、中間体１０を出発材料とした。ｍ／ｚ：８２０．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１４８】
化合物Ａ−１０。化合物Ａ−３についての方法と同様の方法を用い、中間体１０を出発材料としブロモ酢酸エチルをアルキル化剤とした。ｍ／ｚ：８６３．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８６２．５５２３、Ｃ４４Ｈ８０ＮＯ１５としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８６２．５５１５。
【０１４９】
化合物Ａ−１３。化合物Ａ−１２についての方法と同様の方法を用い、中間体１０を出発材料とした。ｍ／ｚ：８３４．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８３３．５３４８、Ｃ４２Ｈ７７Ｎ２Ｏ１４としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８３３．５３６９。
【０１５０】
化合物Ａ−２３。化合物Ａ−２２についての方法と同様の方法を用い、中間体１０を出発材料とした。ｍ／ｚ：８４９．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８４８．５３６６、Ｃ４３Ｈ７８ＮＯ１５としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８４８．５３６７。
【０１５１】
化合物Ａ−２４。酢酸エチル（１０ｍＬ）中の中間体１０（１００ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸（６１μＬ、０．６５ｍｍｏｌ、５当量）およびＫ２ＣＯ３を加えた。混合物を室温にて一夜攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、次いで、飽和水性ＮａＨＣＯ３（３×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５％〜３５％アセトン、１％トリエチルアミン）後に生成物（９５ｍｇ）が得られた。次いで、この生成物をメタノール（３ｍＬ）に溶かし、５０℃にて一夜加熱した。溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５％〜３５％アセトン、１％トリエチルアミン）後に化合物Ａ−２４（８０ｍｇ）が得られた。ｍ／ｚ：８１９．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１５２】
化合物Ａ−２５。無水酢酸を無水プロピオン酸に置き換えたことを除いて、化合物Ａ−２４についての方法と同様のプロトコルを用いた。ｍ／ｚ：８３３．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１５３】
化合物Ａ−４７。化合物Ａ−１についての方法と同様の方法を用いたが、中間体１０を中間体９の代わりとした。ｍ／ｚ：７９１．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ７９０．５３１１、Ｃ４１Ｈ７６ＮＯ１３としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）７９０．５３０１
【０１５４】
化合物Ａ−５１。化合物Ａ−１２についての方法と同様の方法を用い、中間体１０を出発材料とし２−ブロモ−Ｎ−メチルアセトアミドをアルキル化剤とした。ｍ／ｚ：８４８．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８４７．５５２９、Ｃ４３Ｈ７９Ｎ２Ｏ１４としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８４７．５５２６。
【０１５５】
（実施例６）
中間体１１
中間体１１（Ｎ−デスメチル−Ｎ−（ヒドロキシプロピル）−（９Ｓ）−ジヒドロエリスロマイシンＡ）を、本発明の化合物の合成において使用した。
【０１５６】
【化２７】
【０１５７】
メタノール（１０ｍＬ）中のＮ−デスメチル−（９Ｓ）−ジヒドロエリスロマイシンＡ８（実施例１を参照、３５７ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−プロピレンオキシド（０．３５ｍＬ、１０当量）の溶液を室温にて２４時間攪拌した。反応の完了は、ＴＬＣによって判定した。溶媒の蒸発後、粗生成物を、シリカゲルカラム（ヘキサン中５％〜４５％アセトン、１％トリエチルアミン）で精製すると、純粋な中間体１１（２７１ｍｇ、７０％）が得られた。ｍ／ｚ：７８１．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ７８０．５０９９、Ｃ３９Ｈ７４ＮＯ１４としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）７８０．５１０４。
【０１５８】
（実施例７）
中間体１１からの化合物の合成
化合物Ａ−６。化合物Ａ−３についてと同様の方法を用い、中間体１１を出発材料とし２−ブロモエチルメチルエーテルをアルキル化剤とした。ｍ／ｚ：８３９．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８３８．５４８９、Ｃ４２Ｈ８０ＮＯ１５としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８３８．５５２２。
【０１５９】
化合物Ａ−９。化合物Ａ−３についての方法と同様の方法を用い、中間体９を出発材料としブロモ酢酸エチルをアルキル化剤とした。ｍ／ｚ：８６７．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８６６．５４３３、Ｃ４３Ｈ８０ＮＯ１６としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８６６．５４７２。
【０１６０】
化合物Ａ−１４。化合物Ａ−１２についての方法と同様の方法を用い、中間体１１を出発材料とした。ｍ／ｚ：８３８．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８７５．４８３４、Ｃ４１Ｈ７６Ｎ２Ｏ１５Ｋとしての計算値（［Ｍ＋Ｋ］＋）８７５．４８７７。
【０１６１】
化合物Ａ−１６。化合物Ａ−１２についての方法と同様の方法を用い、中間体１１を出発材料とし２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドをアルキル化剤とした。ｍ／ｚ：８６６．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８６５．５６３０、Ｃ４３Ｈ８１Ｎ２Ｏ１５としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８６５．５６３２。
【０１６２】
化合物Ａ−２０。化合物Ａ−１２についての方法と同様の方法を用い、中間体１１を出発材料とし、ブロモアセトアミドの代わりに塩化ジメチルスルファモイルとした。ｍ／ｚ：８８８．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８８７．５１５１、Ｃ４１Ｈ７９Ｎ２Ｏ１６Ｓとしての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８８７．５１４５。
【０１６３】
（実施例８）
化合物Ａ−１１
化合物Ａ−１１。ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中の化合物Ａ−９（８０ｍｇ、０．０９２３ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＨ（Ｈ２Ｏ中１．０Ｍ、０．１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温にて一夜、次いで５０℃にて４時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳは、出発材料がすべて消費され、望ましい生成物が唯一の検出可能な生成物であることを示した。溶媒を減圧下で除去し、得られた固体を凍結乾燥すると、ナトリウム塩として化合物Ａ−１１（７９ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、９９％）が得られた。ｍ／ｚ：８３９．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８３８．５１７６、Ｃ４１Ｈ７６ＮＯ１６としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８３８．５１５９。
【０１６４】
（実施例９）
中間体１２
中間体１２（９−ジヒドロ−９−Ｏ−（２−アミノエチル）−Ｎ−デスメチル−Ｎ−イソプロピル−エリスロマイシンＡ）を、本発明のいくつかの化合物の合成において使用した。
【０１６５】
【化２８】
【０１６６】
ＴＨＦ（２．４ｍＬ）中の中間体９（５５ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ブロモエチルアミン臭化水素塩（４３ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ、２．９当量）と、続いて水酸化カリウム（３８ｍｇ、０．６８４ｍｍｏｌ、９．５当量）を加えた。溶液を室温にて２０時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥した後（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、３５％アセトン−ヘキサン、１％トリエチルアミン）により、白色の固体として中間体１２（２３ｍｇ、４０％）が得られた；ｍ／ｚ：８０８（［Ｍ＋Ｈ］＋）、６４９。
【０１６７】
（実施例１０）
中間体１２からの化合物の合成
化合物Ａ−３０。ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中の中間体１２（５０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にてピリジン（０．０１０ｍＬ、０．１２４ｍｍｏｌ、２．０当量）と、続いて無水酢酸（０．００７ｍＬ、０．０７４ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。溶液を室温にて２．５時間攪拌した後、水性ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）を加えた。ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した後、有機相を合わせ、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、５０％アセトン−ヘキサン、１％トリエチルアミン）により、望ましいＮ−アセチルと２’，Ｎ−ジアセチル化合物の混合物が得られ、それをメタノール（２ｍＬ）に溶かし、５０℃にて３時間攪拌した。冷却した後、溶媒を濃縮すると、白色の固体として化合物Ａ−３０（０．０３０ｇ、５７％）が得られた；ｍ／ｚ：８５０（［Ｍ＋Ｈ］＋）、ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８４９．５６８２、Ｃ４３Ｈ８１Ｎ２Ｏ１４としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８４９．５６８２。
【０１６８】
化合物Ａ−３２。ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中の中間体１２（７５ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にてピリジン（０．０１５ｍＬ、０．１８６ｍｍｏｌ、２．０当量）と、続いて塩化メタンスルホニル（０．００９ｍＬ、０．１１２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。溶液を室温にて２時間攪拌した後、水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を加えた。ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した後、有機相を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、３０％アセトン−ヘキサン、１％トリエチルアミン）により、白色の固体として化合物Ａ−３２（０．０４５ｍｇ、５５％）が得られた；ｍ／ｚ：８８６（［Ｍ＋Ｈ］＋）、７２８；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８８５．５３２１、Ｃ４２Ｈ８１Ｎ２Ｏ１５Ｓとしての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８８５．５３５２。
【０１６９】
化合物Ａ−５４。ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中の中間体１２（０．０８０ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、室温にてイソシアン酸エチル（０．０１４ｇ、０．０１６ｍＬ、０．１９８ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。溶液を室温にて１６時間攪拌した後、さらにイソシアン酸エチル（０．０２２ｇ、０．０２５ｍＬ、０．３１６ｍｍｏｌ、３．２当量）を加え、室温にて４時間攪拌した。溶液を水性ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）に注加した。ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した後、合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、３５〜５０％アセトン−ヘキサン、１％トリエチルアミン）により、白色の固体として化合物Ａ−５４（０．０１９ｇ）が得られた；ｍ／ｚ：８７９（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８７８．５９５４、Ｃ４４Ｈ８３Ｎ３Ｏ１４としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８７８．５９４８。
【０１７０】
化合物Ａ−５７。ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中の中間体１２（０．０７５ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、イソチオシアン酸プロピル（０．０１４ｇ、０．０１５ｍＬ、０．１４１ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、溶液を室温にて１８時間攪拌した。溶液をＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）に注加し、有機相をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、５０％アセトン−ヘキサン、０→１％トリエチルアミン）により、白色の固体として化合物Ａ−５７（０．０３２ｇ、３８％）が得られた。ｍ／ｚ：９０９（［Ｍ＋Ｈ］＋）、７５１；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ９０８．５９０５、Ｃ４５Ｈ８５Ｎ３Ｏ１３Ｓとしての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）９０８．５８８９。
【０１７１】
化合物Ａ−５８。ＴＨＦ（１．０当量）中のエチル−（３−ジメチル）プロピルカルボジイミド（０．０２３ｇ、０．１２１ｍｍｏｌ、１．３当量）およびヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０２５ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液に、０℃にて５−ベンゾイミダゾールカルボン酸（０．０１８ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。溶液を０℃にて１５分間攪拌した後、中間体１２（０．０７５ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。０℃にて１時間後、溶液を室温まで温め、１時間攪拌した。ＤＭＦ（０．５ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温にて３時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈した後、溶液をＮａＨＣＯ３（２×３０ｍＬ）および食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、７０→９０％アセトン−ヘキサン、１％トリエチルアミン）により、白色の固体として化合物Ａ−５８（０．０４２ｇ、４８％）が得られた。ｍ／ｚ：９５２（［Ｍ＋Ｈ］＋）、７９４；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ９５１．５８９８、Ｃ４９Ｈ８２Ｎ４Ｏ１４としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）９５１．５９００。
【０１７２】
化合物Ａ−６４。ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中の中間体１２（０．０８０ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ピリジン（０．０１６ｇ、０．０１６ｍＬ、０．１９８ｍｍｏｌ、２．０当量）と、続いてクロロギ酸エチル（０．０１３ｇ、０．０１１ｍＬ、０．１１９ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。溶液を室温にて３時間攪拌した後、さらにクロロギ酸エチル（０．０１３ｇ、０．０１１ｍＬ、０．１１９ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、１時間攪拌した。溶液をＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）に注加し、有機相をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、５０％アセトン−ヘキサン、１％Ｅｔ３Ｎ）により、白色の固体として化合物Ａ−６４（０．０３０ｇ、３４％）が得られた；ｍ／ｚ：８８０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８７９．５７９６、Ｃ４４Ｈ８２Ｎ２Ｏ１５としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８７９．５７８８。
【０１７３】
化合物Ａ−６５。化合物Ａ−６４についての方法と同様の方法を用い、クロロギ酸エチルをクロロギ酸メチルに置き換えた。ｍ／ｚ：８６６（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８６５．５６３０、Ｃ４３Ｈ８０Ｎ２Ｏ１５としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８５６．５６３２。
【０１７４】
化合物Ａ−６７。化合物Ａ−５７についての方法と同様の方法を用い、イソチオシアン酸プロピルをイソチオシアン酸エチルに置き換えた。ｍ／ｚ：８９５（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８９４．５７２４、Ｃ４４Ｈ８３Ｎ３Ｏ１３Ｓとしての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８９４．５７１９。
【０１７５】
化合物Ａ−７８。ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の中間体１２（０．１５０ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、０℃にてジメチルアミノプロピルエチルカルボジイミド（０．０７９ｇ、０．４０９ｍｍｏｌ、２．２当量）およびヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０５０ｇ、０．３７２ｍｍｏｌ、２．０当量）と、続いてギ酸（０．０１７ｇ、０．０１４ｍＬ、０．３７２ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。溶液を０℃にて３０分間、室温にて３時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）とＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）の間で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を水（３５ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（３５ｍＬ）および食塩水（４０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、４０％アセトン−ヘキサン、１％トリエチルアミン）により、白色の固体として化合物Ａ−７８（０．０７２ｇ、４６％）が得られた。ｍ／ｚ：８３６（［Ｍ＋Ｈ］＋）、６７８；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８３５．５５０１、Ｃ４２Ｈ７８Ｎ２Ｏ１４としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８３５．５５２６。
【０１７６】
（実施例１１）
中間体１５
中間体１５を、本発明のいくつかの化合物の合成において使用した。
【０１７７】
【化２９】
【０１７８】
ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中の９（Ｓ）−エリスロマイシルアミン１３（１５．８ｇ、２１．５ｍｍｏｌ；例えば、Ｍａｓｓｅｙ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９７４、１７（１）、１０５〜１０７を参照）の溶液に、１時間で−１０℃にてジイソプロピルエチルアミン（１４．８ｍＬ、８５．０ｍｍｏｌ）と、続いてＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）中の無水メタンスルホン酸（６．４５ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）を加え、攪拌をその温度にてさらに１．５時間続けた。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）およびＮａ２ＣＯ３（Ｈ２Ｏ中１０％、２０ｍＬ）を加えることによりクエンチした。得られた混合物を室温にて１０分間攪拌した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４／Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、Ｋ２ＣＯ３の薄いパッドに通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５％〜７０％アセトン、１％トリエチルアミン）により精製すると、白色の固体として９．９ｇ（１２．２ｍｍｏｌ、５６％）の純粋な化合物１４が得られた。ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８１３．４７７０、Ｃ３８Ｈ７３Ｎ２Ｏ１４Ｓとしての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８１３．４７４０。
【０１７９】
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（４：１、２ｍＬ）中の化合物１４（８６．８ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（４３．９ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ、５．０当量）の攪拌した溶液に、５０℃にてヨウ素（２９．８ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。次いで、０．１Ｎ ＮａＯＨ溶液（１．１７ｍＬ、０．１１７ｍｍｏｌ、１．１当量）を１時間かけて滴加した。攪拌を同じ温度にて２時間続けた。ＮａＯＨ（０．１ｍＬ、０．１Ｎ）およびＩ２（３ｍｇ）を加え、反応混合物を１時間攪拌した。反応混合物を約２００μＬまで濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で希釈した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、希釈したＮａ２Ｓ２Ｏ３（５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶液を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の０％〜５％ＭｅＯＨ、２％トリエチルアミン）により精製すると、白色の固体として中間体１５（７０ｍｇ、８４％）が得られた。
【０１８０】
（実施例１２）
中間体１５からの化合物の合成
化合物Ａ−３５。ＣＨ３ＣＮ（４００μＬ）中の中間体１５（３５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（７６．３μＬ、０．４４ｍｍｏｌ、１０．０当量）および２−ヨードプロパン（６５．７μＬ、０．６６ｍｍｏｌ、１５．０当量）を加えた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５％〜７０％アセトン、１％トリエチルアミン）で精製すると、化合物Ａ−３５（２４ｍｇ、６５％）が得られた。ｍ／ｚ：８４２．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８４１．５０９３、Ｃ４０Ｈ７７Ｎ２Ｏ１４Ｓとしての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８４１．５０９０。
【０１８１】
化合物Ａ−３６。化合物Ａ−３５についての方法と同様の方法を用いたが、２−ヨードエタノールをアルキル化剤とした。ｍ／ｚ：８４４．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８４３．４８９４、Ｃ４０Ｈ７５Ｎ２Ｏ１５Ｓとしての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８４３．３８８３。
【０１８２】
化合物Ａ−３７。ＣＨ３ＯＨ（１．２ｍＬ）中の中間体１５（１２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２−ジメチルオキシラン（１３３μＬ、１．５ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。反応混合物を５０℃にて一夜攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５％〜５０％アセトン、１％トリエチルアミン）で精製すると、白色の固体として化合物Ａ−３７（７３ｍｇ、５４％）が得られた。ｍ／ｚ：８７２．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８７１．５１７１、Ｃ４１Ｈ７９Ｎ２Ｏ１５Ｓとしての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８７１．５１９６。
【０１８３】
化合物Ａ−３８。化合物Ａ−３５についての方法と同様の方法を用いたが、１−ヨード−２−メチルプロパンをアルキル化剤とした。ｍ／ｚ：８５６．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８５５．５１８６、Ｃ４１Ｈ７９Ｎ２Ｏ１４Ｓとしての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８５５．５２４７。
【０１８４】
化合物Ａ−３９。ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中の中間体１３（２４０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＮａＣＮＢＨ３（４３．４ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、２．３当量）および酢酸（６９μＬ、１．２ｍｍｏｌ、４．０当量）の溶液にシクロブタノン（４５μＬ、０．６ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物を室温にて一夜攪拌し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）、Ｎａ２ＣＯ３（１０％、５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５％〜５０％アセトン、１％トリエチルアミン）により精製すると、白色の固体として化合物Ａ−３９（１０６ｍｇ、４２％）が得られた。ｍ／ｚ：８５４．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８５３．５０９０、Ｃ４１Ｈ７７Ｎ２Ｏ１４Ｓとしての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８５３．５０９０。
【０１８５】
（実施例１３）
中間体１９の合成
中間体９の４’’−デオキシ対応物である中間体１９は、中間体９の調製のために使用した手順に類似した手順を用い、４’’−デオキシエリスロマイシンＡ（１６）から合成した：ｍ／ｚ：７７９（［Ｍ＋Ｈ］＋）、６２１；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ７７８．５３４５、Ｃ４０Ｈ７６ＮＯ１３としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）７７８．５３１１。
【０１８６】
【化３０】
【０１８７】
（実施例１４）
中間体１９からの化合物の合成
化合物Ａ−６０。化合物Ａ−１２についての方法と同様の方法を用いたが、中間体１９を出発材料とし、Ｎ，Ｎ−ジメチルブロモアセトアミドをブロモアセトアミドに代わるアルキル化剤とした。ｍ／ｚ：８３３．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１８８】
化合物Ａ−６１。化合物Ａ−１２についての方法と同様の方法を用いたが、中間体１９を出発材料とし、Ｎ−メチルブロモアセトアミドをブロモアセトアミドに代わるアルキル化剤とした。ｍ／ｚ：８１９．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１８９】
化合物Ａ−６８。化合物Ａ−１２についての方法と同様の方法を用いたが、中間体１９を出発材料とした。ｍ／ｚ：８０６．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）、ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８０５．５４１０、Ｃ４１Ｈ７７Ｎ２Ｏ１３としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８０５．５４２０。
【０１９０】
（実施例１５）
中間体２３の合成
中間体９のエリスロマイシンＢの対応物である中間体２３は、中間体９の調製のために使用した手順に類似した手順を用い、エリスロマイシンＢ（２０）から合成した：ｍ／ｚ：７４８．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ７４８．５２２５、Ｃ３９Ｈ７４ＮＯ１２としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）７４８．５２０６。
【０１９１】
【化３１】
【０１９２】
（実施例１６）
中間体２３からの化合物の合成
化合物Ａ−７１。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ、０．９８ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液を、不活性雰囲気下で無水ジメトキシエタン（６ｍＬ）中の中間体２３（４９０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、室温にて１０分間攪拌した。Ｎ−メチルブロモアセトアミド（１２０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０分間攪拌した。ＴＬＣ分析は、出発材料の完全な消費を示し、過剰の試薬を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液の添加によりクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。２％Ｅｔ３Ｎのヘキサンおよびアセトンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、望ましい生成物が得られた。ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８１９．５５７２、Ｃ４２Ｈ７９Ｎ２Ｏ１３としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８１９．５５７７。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）。１７７．６、１７０．７、１０２．２、９４．８、９３．４、８４．８、７７．７、７７．４、７５．７、７４．６、７２．８（２）、７０．７、７０．０、６９．４、６５．６、６２．２、５２．６、４９．３、４３．７、４３．１、３８．８、３４．７、３２．８（２）、３１．０、２５．５、２４．４、２１．５、２１．２、２１．１、２０．４、１９．９、１７．６、１２．７、１１．７、９．８、９．７、９．２。
【０１９３】
化合物Ａ−７２。化合物Ａ−１２についての方法と同様の方法を用いたが、中間体２３を出発材料とし、Ｎ，Ｎ−ジメチルブロモアセトアミドをブロモアセトアミドに代わるアルキル化剤とした。ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８３３．５６９９、Ｃ４３Ｈ８１Ｎ２Ｏ１３としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８３３．５７３３。
【０１９４】
化合物Ａ−７５。化合物Ａ−１２についての方法と同様の方法を用いたが、中間体２３を出発材料とし、塩化Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルをブロモアセトアミドに代わるアルキル化剤とした。ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８１９．５５４８、Ｃ４２Ｈ７９Ｎ２Ｏ１３としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８１９．５５７７。
【０１９５】
（実施例１７）
ＲＦがメチルである化合物
中間体９の６−Ｏ−メチル類似体である中間体２７は、中間体９を製造するための手順に類似した手順を用い、化合物２４（６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、クラリスロマイシンとしても知られている）から調製した：ｍ／ｚ：７７９（［Ｍ＋Ｈ］＋）、６２１；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ７７８．５３４５、Ｃ４０Ｈ７６ＮＯ１３としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）７７８．５３１１。
【０１９６】
【化３２】
【０１９７】
化合物Ａ−６６。化合物Ａ−１２についての方法と同様の方法を用いたが、中間体２７を出発材料とし、Ｎ−メチルブロモアセトアミドをブロモアセトアミドに代わるアルキル化剤とした。ｍ／ｚ：８５０．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）、］＋）；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８４９．５７１０、Ｃ４３Ｈ８１Ｎ２Ｏ１４としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８４９．５６８２。
【０１９８】
（実施例１８）
他の化合物の合成
化合物Ａ−４０。中間体１５を製造するための方法と同様の方法を用いてエタンスルホンアミドを製造し、次いで、化合物Ａ−３８に関連して上記に記載したように脱メチル化しヨウ化イソプロピルで再アルキル化すると、化合物Ａ−４０が得られた。ｍ／ｚ：８５６．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１９９】
化合物Ａ−４１。中間体１５についての方法と同様の方法を用いてシクロプロパンスルホンアミドを製造し、次いで、上記に記載したように脱メチル化しヨウ化イソプロピルで再アルキル化すると、化合物Ａ−４１が得られた。ｍ／ｚ：８６８．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２００】
化合物Ａ−４２。化合物４１についての方法と同じ方法を用いたが、デスメチル中間体を、上記に記載したように還元アミノ化条件下でシクロブタノンと反応させると、化合物Ａ−４２が得られた。ｍ／ｚ：８８０．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２０１】
化合物Ａ−４３。化合物Ａ−３９についての方法と同様の方法を用いてトリフルオロメタンスルホンアミドを製造し、次いで、上記に記載したように脱メチル化しヨウ化イソプロピルで再アルキル化すると、化合物Ａ−４３が得られた。ｍ／ｚ：８９６．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２０２】
化合物Ａ−４４。化合物Ａ−４０についての方法と同様の方法を用いたが、塩化ジメチルスルファモイルを用いた。ｍ／ｚ：８７２．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８７１．５２１８、Ｃ４１Ｈ７９Ｎ２Ｏ１５Ｓとしての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８７１．５１９６。
【０２０３】
化合物Ａ−５６。ＣＨ３ＯＨ（１ｍＬ）中の化合物Ａ−２２（６２ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にＮａＯＨ（１．０Ｎ、０．０７８ｍＬ、１．０５当量）を加えた。反応混合物を室温にて２日間攪拌し、次いで濃縮し、残渣をｔＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（９３：７）と共に凍結乾燥すると、ナトリウム塩として化合物Ａ−５６（６０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、９６％）が得られた。ｍ／ｚ：８２３．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＥＳＩ ＴＯＦ ＭＳ ｍ／ｚ８２２．５２１４、Ｃ４１Ｈ７５ＮＯ１５としての計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）８２２．５２２３。
【０２０４】
当業者は、上記の合成技法に必要な変更を加えて応用し、代替の知られているおよび／または市販されている前駆体材料を用いてＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、およびＲＦがそれぞれ、ＯＨ、Ｍｅ、ＯＨ、およびＨ以外である化合物を含む本発明の他の化合物を製造することができることを理解しているであろう。ＲＦがＭｅである化合物は、クラリスロマイシン（６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、Ｂｉａｘｉｎ（商標）；Ｗａｔａｎａｂｅ他、ＵＳ４，３３１，８０３（１９８２））から製造することができる。ＲＣおよびＲＤがそれぞれ、ＯＨおよびＭｅ以外である化合物は、前駆体としてエリスロマイシンＢ、Ｃ、またはＤを用いて製造することができる。ＲＥがＨである化合物は、例えば、Ｌａｒｔｅｙ他、ＵＳ５，５７８，５７９（１９９６）に教示されているようにエリスロマイシンから４’’−ＯＨ基を除去することにより製造することができる。
【０２０５】
（実施例１９）
モチリン作動薬効力についての組織をベースにしたアッセイ
本発明の化合物のモチリン作動薬効力は、一般的にＤｅｐｏｏｒｔｅｒｅ他、Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｍｏｔｉｌｉｔｙ、１、１５０〜１５９（１９８９）の手順に従い、ウサギ十二指腸組織をベースにした収縮性アッセイを用い、組織をベースにしたアッセイを用いて評価した。その開示は、参照により本明細書に組み込まれるものとする。手短に言うと、この方法は、ある化合物が、モチリンに対して収縮性に反応するモチリン受容体を有する組織であるウサギ十二指腸組織において収縮を誘発する能力を測定する。
【０２０６】
ウサギ十二指腸の切片を、以下の通り、アッセイにおける使用について試験し認定した。幽門より２０〜３０ｃｍ遠位のウサギ十二指腸の断片を縦方向に割った。粘膜を除去し、２×２×１５ｍｍの縦走平滑筋の切片を断片からスライスした。切片を、１．５ｇの張力で３７℃にて、酸素化したクレブス液に浸し、負荷を増やしながら収縮を測定した。強く、規則的な相動性活性（振幅０．３ｇ、０．３〜０．４ＨｚにおけるＦＦＴピーク、他のピークより３倍超強い）および１ｕＭカルバコール（「ＣＣＨ」）に対する迅速で再現性のある反応（３０秒未満内のピーク収縮、３倍超の相動性振幅）を示す切片をアッセイにおける使用に適格とし、上記の基準を満たしていない切片は廃棄した。
【０２０７】
次いで、カルバコールを、オルガンバス緩衝液を２度変えることにより洗い流した。カルバコール収縮の２０±５分後、切片を再び洗浄した。この最後の洗浄後、１０±５分以内に用量反応試験を開始した。試験する各化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶かし、最終濃度を１０ｍＭとした。水による一連の７回の１０倍段階希釈液を調製し、７回目の段階希釈液の濃度を１．０×１０−６ｍＭとした。化合物の１回目から５回目までの段階希釈液を適用し、最高希釈溶液２００μＬから始めた。各適用後、次の用量（次の高濃度段階希釈液）の適用前に、反応が安定するまで２±０．５分間待った。小さな反応が観察されるまで用量を１０倍ずつ増加させた。その後の用量は、最大反応が得られるまで、２〜５倍ずつ増加させた。最後の薬物添加の２±０．５分後、切片に１μＭカルバコールを投与した。
【０２０８】
ＥＣ５０（最大効果の１／２を生じる濃度）を以下の通り算出した。各読み取り値について、基礎張力を、化合物誘発性張力から引いた。データポイントを、実験の終わりに１μＭカルバコールから得られた反応に対して正規化した。化合物の濃度を反応に対してプロットし、以下の式にあてはめた。
Ｒ＝（Ｒｍａｘ・Ｃ）／（ＥＣ５０＋Ｃ）
ここで、Ｒは、収縮反応であり、Ｒｍａｘは、最大収縮反応であり、Ｃは、化合物の濃度である。ＲとＲｍａｘは共に、１μＭカルバコール収縮の一部分として表され、０から１までの幅がある。結果を以下の表Ｂに報告する。
【０２０９】
場合により、ＥＣ９０（最大効果の９０％を生じる濃度）を以下の通り推定し検証できる可能性がある。初めに、ＥＣ９０を、ＥＣ５０の１０倍に近似した。次いで、この近似の正確性を用量反応曲線により検証した。適格な十二指腸切片に０．２５×ＥＣ９０にて投与した。最大反応が得られた（２±０．５分）後、用量を４倍増加させた。２±０．５分後、切片に１μＭカルバコールを投与した。２つの用量間の差は、１０〜２０％の範囲でなければならない。２組目の適格な十二指腸切片にＥＣ９０にて投与した。最大反応が得られた（２±０．５分）後、用量を２倍増加させた。２±０．５分後、切片に１μＭカルバコールを投与した。２つの用量間には１０％未満の差がなければならない。
【０２１０】
したがって、本発明の化合物を用い、モチリンに対して収縮性に反応するモチリン受容体を有する組織の収縮を誘発することができる。そのような収縮の誘発は、ＧＩ運動を刺激する際に有益な効果を有することがある。組織は、ウサギまたはヒト組織などの哺乳類の組織、特にＧＩ組織であってよい。
【０２１１】
（実施例２０）
抗菌活性の評価
本発明の化合物の抗菌活性は、９６ウエルのマイクロタイタープレート上で段階希釈液を用い、肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）ＡＴＣＣ６３０１（エリスロマイシンＡ感受性株）に対するそれらの最小阻止濃度（ＭＩＣ）を測定することにより評価した。化合物は、低い抗菌活性を有することが望ましい。結果を以下の表Ｂで報告する。
【０２１２】
以下の表Ｂは、本発明の化合物についてのデータを要約している。エリスロマイシンＡ、ＡＢＴ−２２９、ＧＭ−６１１、およびＫＣ−１１４５８についての比較データも示す。最後の３つの化合物はそれぞれ、Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｃｈｕｇａｉ、およびＳｏｌｖａｙからの開発中のモチライドである。
【０２１３】
【化３３】
【０２１４】
【表２−１】
【０２１５】
【表２−２】
【０２１６】
【表２−３】
【０２１７】
【表２−４】
【０２１８】
（実施例２１）
タキフィラキシーを評価するための長期間投与モデル
この実施例は、本発明の化合物のタキフィラキシー（初回投与後の反応の減少；実際には、化合物の作動薬効果に対する脱感作）を評価することができる方法について記載している。
【０２１９】
ウサギ十二指腸切片を上記に記載したように認定し、そのＥＣ９０濃度にて試験化合物を投与する。収縮を記録する。最高収縮力に達したら、カルバコール（１μＭ）を添加し、これ以上の収縮があったら記録する。得られる収縮を、１μＭカルバコール収縮の一部分として表す。試験化合物およびカルバコールを、浴液を２度変えることにより洗い流す。この手順を、初回投与の３０、６０、および９０分後に繰り返す。タキフィラキシーは、試験されている化合物の４回目の投与後に保持される初回の収縮に対する割合として定量される。低いタキフィラキシーを示す化合物は、高い価値を有するであろう。
タキフィラキシー＝１００％×（４回目の投与後の収縮）／（初回投与後の収縮）
【０２２０】
（実施例２２）
ｈＥＲＧチャネル阻害
エリスロマイシンおよび関連化合物の催不整脈作用は、それらによるｈＥＲＧ（ヒトエーテル−ア−ゴー−ゴー関連遺伝子）カリウムチャネルの阻害に起因するとされている。本発明の化合物のｈＥＲＧチャネル阻害効果は、Ｓｔａｎａｔ他、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｂｉｏｃｈｅｍ．、２００３、２５４、１〜７、「Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ ａｎｄ Ｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ ｏｎ ｔｈｅ ＨＥＲＧ Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ Ｃｈａｎｎｅｌ」に報告されている技法を用いて評価することができる。阻害は、試験されている化合物の３０μＭ濃度における％阻害として表すことができる。化合物は、低い％阻害を有することが好ましい。
【０２２１】
上記の本発明の詳細な説明には、本発明の特定の部分または態様に主にまたは排他的に関係する一節が含まれる。これは、明瞭さおよび便宜のためであり、特定の特徴は、ただ単にそれが開示されている一節に関連しており、本明細書における開示には、異なる一節において見出される情報の適切な組合せすべてが含まれることが理解されるべきである。同様に、本明細書における様々な説明は、本発明の具体的な実施形態に関するが、特定の実施形態の文脈において具体的特徴が開示されている場合、そのような特徴は、適切な程度まで、別の実施形態の文脈において、別の特徴と組み合わせて、または一般に本発明においても使用することができることが理解されるべきである。
【０２２２】
さらに、本発明を、特定の好ましい実施形態の観点から特に説明してきたが、本発明は、そのような好ましい実施形態に限定されない。むしろ、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によって定義される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）によって表される構造を有する化合物、ならびに薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、および水和物
【化１】
［式中、
（Ａ）ＲＡは、
（ｉ）ＯＲ１、
（ｉｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｒ２、
（ｉｉｉ）ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、
（ｉｖ）ＯＳ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ３Ｒ３Ａ）、
（ｖ）Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＨＲ５、
（ｖｉ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、
（ｖｉｉ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、または
（ｖｉｉｉ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＲ５であり、
（Ｂ）ＲＢは、Ｃ２〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ４アルケニル、またはＣ３〜Ｃ４アルキニル、３もしくは４員脂環式、および３もしくは４員ヘテロ脂環式からなる群から選択され、群の各メンバーは、ＯＨ、ＣＮ、およびハロゲンからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
（Ｃ）ＲＣは、ＨまたはＯＨであり、
（Ｄ）ＲＤは、ＨまたはＭｅであり、
（Ｅ）ＲＥは、ＨまたはＯＨであり、
（Ｆ）ＲＦは、ＨまたはＭｅであり、
式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、ＯＨ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、ハロゲン、アリール、脂環式、ヘテロアリール、またはヘテロ脂環式で置換されていてもよく、前記アリール、脂環式、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式部分は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ２は、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３Ｒ３Ａ）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（ＣＨ２）ｎＯＨ、またはＣ２〜Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、または（ＣＨ２）ｎＯＨであり、
Ｒ３Ａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、Ｃ２〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（アリール）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ヘテロアリール、または
【化２】
であり、
式中、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、ＣＨ２、または結合であり、
各ｐは、（ｉ）ＸがＣＨ２の場合、独立して、１または２であり、（ｉｉ）ＸがＮであり、ＹがＣＨ２および結合以外である場合、２であり、（ｉｉｉ）ＸがＮであり、ＹがＣＨ２または結合である場合、独立して、１または２であり、
ｑは、（ｉ）ＸがＣＨである場合、０、１、２、または３であり、（ｉｉ）ＸがＮである場合、２または３であり、
Ｒ４は、Ｎ（Ｒ３Ｒ３Ａ）またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ５は、Ｓ（Ｏ２）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）アリール、Ｃ（＝Ｏ）（ヘテロアリール）、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、またはＣ（＝Ｗ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり、Ｗは、ＯまたはＳであり、
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロブチル、シクロプロピル、ＣＦ３、またはＮ（Ｒ３Ｒ３Ａ）であり、
ｍは、１、２、３、４、５、または６であり、
ｎは、その出現ごとに独立して、２、３または４である］。
【請求項２】
式（Ｉａ）によって表される構造を有する請求項１に記載の化合物。
【化３】
【請求項３】
ＲＡが、
【化４】
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＲＡが、
【化５】
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＲＡが、
【化６】
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ＲＢが、
【化７】
であり、ＲＣが、ＨまたはＯＨであり、ＲＤが、Ｍｅであり、ＲＥが、ＨまたはＯＨであり、ＲＦが、ＨまたはＭｅである請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
式Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｃ’、Ｉｃ’’、Ｉｃ’’’、Ｉｄ、Ｉｄ’、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、ＩｈまたはＩｉによって表される構造を有する請求項２に記載の化合物。
【化８】
【請求項８】
ＲＢが、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、
【化９】
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ＲＢが、
【化１０】
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
式Ａ−１２、Ａ−１３、Ａ−１５、Ａ−２１、Ａ−７１、Ａ−７４、Ａ−７７、またはＡ−７８によって表される構造を有する請求項１に記載の化合物。
【化１１】
【請求項１１】
胃運動の損なわれた疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要としている対象に、治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１２】
疾患が、胃不全麻痺、胃食道逆流疾患、食欲不振症、胆嚢うっ滞、術後麻痺性イレウス、強皮症、腸偽閉塞、胃炎、嘔吐、および慢性便秘（結腸無力症）からなる群から選択される請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物および賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１４】
モチリンに対して収縮性に反応する組織の収縮を誘発する方法であって、そのような組織を、そのような収縮を誘発するのに有効な量の、請求項１に記載の化合物と接触させることを含む方法。
【請求項１５】
組織がヒト組織である請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
胃運動の損なわれた疾患を治療するための医薬品を調製するための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１】
式（Ｉ）によって表される構造を有する化合物、ならびに薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、および水和物
【化１】
［式中、
（Ａ）ＲＡは、
（ｉ）ＯＲ１、
（ｉｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｒ２、
（ｉｉｉ）ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、
（ｉｖ）ＯＳ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ３Ｒ３Ａ）、
（ｖ）Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＨＲ５、
（ｖｉ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、
（ｖｉｉ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、または
（ｖｉｉｉ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＲ５であり、
（Ｂ）ＲＢは、Ｃ２〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ４アルケニル、またはＣ３〜Ｃ４アルキニル、３もしくは４員脂環式、および３もしくは４員ヘテロ脂環式からなる群から選択され、群の各メンバーは、ＯＨ、ＣＮ、およびハロゲンからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
（Ｃ）ＲＣは、ＨまたはＯＨであり、
（Ｄ）ＲＤは、ＨまたはＭｅであり、
（Ｅ）ＲＥは、ＨまたはＯＨであり、
（Ｆ）ＲＦは、ＨまたはＭｅであり、
式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、ＯＨ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、ハロゲン、アリール、脂環式、ヘテロアリール、またはヘテロ脂環式で置換されていてもよく、前記アリール、脂環式、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式部分は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ２は、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３Ｒ３Ａ）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（ＣＨ２）ｎＯＨ、またはＣ２〜Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、または（ＣＨ２）ｎＯＨであり、
Ｒ３Ａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、Ｃ２〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（アリール）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ヘテロアリール、または
【化２】
であり、
式中、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、ＣＨ２、または結合であり、
各ｐは、（ｉ）ＸがＣＨ２の場合、独立して、１または２であり、（ｉｉ）ＸがＮであり、ＹがＣＨ２および結合以外である場合、２であり、（ｉｉｉ）ＸがＮであり、ＹがＣＨ２または結合である場合、独立して、１または２であり、
ｑは、（ｉ）ＸがＣＨである場合、０、１、２、または３であり、（ｉｉ）ＸがＮである場合、２または３であり、
Ｒ４は、Ｎ（Ｒ３Ｒ３Ａ）またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ５は、Ｓ（Ｏ２）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）アリール、Ｃ（＝Ｏ）（ヘテロアリール）、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、またはＣ（＝Ｗ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり、Ｗは、ＯまたはＳであり、
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロブチル、シクロプロピル、ＣＦ３、またはＮ（Ｒ３Ｒ３Ａ）であり、
ｍは、１、２、３、４、５、または６であり、
ｎは、その出現ごとに独立して、２、３または４である］。
【請求項２】
式（Ｉａ）によって表される構造を有する請求項１に記載の化合物。
【化３】
【請求項３】
ＲＡが、
【化４】
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＲＡが、
【化５】
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＲＡが、
【化６】
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ＲＢが、
【化７】
であり、ＲＣが、ＨまたはＯＨであり、ＲＤが、Ｍｅであり、ＲＥが、ＨまたはＯＨであり、ＲＦが、ＨまたはＭｅである請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
式Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｃ’、Ｉｃ’’、Ｉｃ’’’、Ｉｄ、Ｉｄ’、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、ＩｈまたはＩｉによって表される構造を有する請求項２に記載の化合物。
【化８】
【請求項８】
ＲＢが、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、
【化９】
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ＲＢが、
【化１０】
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
式Ａ−１２、Ａ−１３、Ａ−１５、Ａ−２１、Ａ−７１、Ａ−７４、Ａ−７７、またはＡ−７８によって表される構造を有する請求項１に記載の化合物。
【化１１】
【請求項１１】
胃運動の損なわれた疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要としている対象に、治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１２】
疾患が、胃不全麻痺、胃食道逆流疾患、食欲不振症、胆嚢うっ滞、術後麻痺性イレウス、強皮症、腸偽閉塞、胃炎、嘔吐、および慢性便秘（結腸無力症）からなる群から選択される請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物および賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１４】
モチリンに対して収縮性に反応する組織の収縮を誘発する方法であって、そのような組織を、そのような収縮を誘発するのに有効な量の、請求項１に記載の化合物と接触させることを含む方法。
【請求項１５】
組織がヒト組織である請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
胃運動の損なわれた疾患を治療するための医薬品を調製するための請求項１に記載の化合物の使用。
【公表番号】特表２００８−５４２２６８（Ｐ２００８−５４２２６８Ａ）
【公表日】平成２０年１１月２７日（２００８．１１．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５１３５１５（Ｐ２００８−５１３５１５）
【出願日】平成１８年５月８日（２００６．５．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１７６７２
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１２７２５２
【国際公開日】平成１８年１１月３０日（２００６．１１．３０）
【出願人】（５９３１４１９５３）ファイザー・インク (302)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１１月２７日（２００８．１１．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年５月８日（２００６．５．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１７６７２
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１２７２５２
【国際公開日】平成１８年１１月３０日（２００６．１１．３０）
【出願人】（５９３１４１９５３）ファイザー・インク (302)
【Ｆターム（参考）】
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