モノカルバム
本発明は、式（Ｉ）の化合物に関する［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は本明細書で定義される通りである］。本発明はまた、医薬組成物および式（Ｉ）の化合物を使用して細菌感染を治療する方法にも関する。
【化１】
【化１】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、モノカルバム化合物およびヒトを包含する動物における抗菌剤としてのその使用に関する。本発明はまた、化合物を調製する方法、化合物を調製する際に有用な中間体および化合物を含有する医薬組成物にも関する。本発明はさらに、そのような治療を必要とする対象に、化合物または組成物を投与することにより、疾患、例えば、細菌感染を治療する方法を包含する。
【背景技術】
【０００２】
モノカルバムは、その顕著な特徴として、置換スルホニルアミノカルボニル活性化基をＮ−１位に有する、合成単環式βラクタム系抗菌剤のクラスである。この分野の初期研究は、Ｓｑｕｉｂｂ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｃｉｍａｒｕｓｔｉ，Ｃ．Ｍ．およびＲ．Ｂ．Ｓｙｋｅｓの研究者により行われた：Ｍｏｎｏｃｙｃｌｉｃ β−ｌａｃｔａｍ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ．Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．４：１７〜２０、１９８４。モノカルバムはまた、１９８８年９月７日公開の欧州特許第０２８１２８９号明細書でも以前に論じられている。本明細書に挙げられているこれらの文献および全ての文献は、その全体が参照により本明細書に完全に援用される。
【０００３】
本発明に限られないが、本発明のモノカルバムは、シデロフォア−モノバクタムおよびシデロフォア−モノカルバム結合体の使用を介して、細菌における鉄取り込み機構を利用すると考えられる。Ｂａｒｂａｃｈｙｎ，Ｍ．Ｒ．、Ｔｕｏｍｉｎｅｎ，Ｔ．Ｃ．：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｏｆ Ｍｏｎｏｃａｒｂａｍｓ Ｌｅａｄｉｎｇ ｔｏ Ｕ−７８６０８．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ Ｖｏｌ．ＸＬＩＩＩ Ｎｏ．９：１１９９〜１２０３、１９９０。したがって、少なくとも一般論としては、モノカルバムの活性および作用機構は一般に知られているが、本発明は、理論に何ら束縛または制限されることはない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
数ある理由の中でもとりわけ、耐性生物体の出現の増加に応答して、また安全性を改善するために、モノカルバムなどの新たな抗生物質が継続的に必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、ある種の式（Ｉ）の化合物、その調製および有用な中間体、その医薬組成物ならびにそれらを用いて細菌感染を治療および予防する方法に関する。多くの実施形態で、化合物は、他の抗生物質に対して耐性である生物体に対して活性および有効である。
【０００６】
詳細には、本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する
【０００７】
【化１】
［式中、
Ｒ１は、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８および３から７員の複素環からなる群から選択される１から３個の置換基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで、Ｒ７およびＲ８は独立に、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、前記複素環は、Ｏ、ＮまたはＳから独立に選択される１から３個のヘテロ原子を含有し、
Ｒ２は、水素またはメチルであり、
Ｒ３は、水素またはメチルであり、
Ｒ４は、水素、重水素またはＦもしくはＣｌから独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよいメチルであり、
Ｒ５は、水素、重水素またはＦもしくはＣｌから独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよいメチルであり、
Ｒ６は、Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、
Ｘは、Ｃ（Ｈ）、Ｃ（Ｆ）、Ｃ（Ｃｌ）またはＮである］。
【０００８】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＡ）または薬学的に許容できるその塩を有する。
【０００９】
【化２】
一実施形態では、Ｒ４は、ＦまたはＣｌから選択される１から３個の置換基で置換されていてもよいメチルである。他の実施形態では、Ｒ４は水素である。他の実施形態では、Ｒ５は、ＦまたはＣｌから選択される１から３個の置換基で置換されていてもよいメチルである。他の実施形態では、Ｒ５は水素である。他の実施形態では、Ｒ６は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。他の実施形態では、Ｒ６は水素である。他の実施形態では、ＸはＣ（Ｆ）である。他の実施形態では、ＸはＣ（Ｈ）である。
【００１０】
他の実施形態では、ＸはＣ（Ｃｌ）である。他の実施形態では、ＸはＮである。他の実施形態では、Ｒ２は水素である。他の実施形態では、Ｒ２はメチルである。他の実施形態では、Ｒ３は水素である。他の実施形態では、Ｒ３はメチルである。
【００１１】
さらに他の実施形態では、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４はメチルであり、Ｒ５はメチルであり、Ｒ６は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、ＸはＣ（Ｈ）である。他の実施形態では、追加的に、Ｒ１は、ハロ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２および３から７員の複素環からなる群から選択される１から３個の置換基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで、前記複素環は、Ｏ、ＮまたはＳから独立に選択される１から３個のヘテロ原子を含有する。代替として、他の実施形態では、Ｒ１は、１から３個のハロで置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。代替として、他の実施形態では、Ｒ１は、１から３個のヒドロキシで置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。代替として、他の実施形態では、Ｒ１は、１から３個のＮＨ２で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。代替として、他の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。代替として、他の実施形態では、Ｒ１は、３〜７員の複素環であり、ここで、前記複素環は、Ｏ、ＮまたはＳから独立に選択される１から３個のヘテロ原子を含有する。
【００１２】
特定の一実施形態では、本発明は、
【００１３】
【化３】
または薬学的に許容できるその塩である。
【００１４】
他の特定の実施形態では、本発明は、
【００１５】
【化４】
または薬学的に許容できるその塩である。
【００１６】
他の特定の実施形態では、本発明は、
【００１７】
【化５】
または薬学的に許容できるその塩である。
【００１８】
他の特定の実施形態では、本発明は、
【００１９】
【化６】
または薬学的に許容できるその塩である。
【００２０】
他の特定の実施形態では、本発明は、
【００２１】
【化７】
または薬学的に許容できるその塩である。
【００２２】
他の実施形態では、式Ｉの化合物は、式（ＩＢ）および薬学的に許容できるその塩を有する
【００２３】
【化８】
［式中、Ｒ１は、
【００２４】
【化９】
からなる群から選択される］。
【００２５】
一実施形態では、本発明は、Ｒ１が、
【００２６】
【化１０】
からなる群から選択される式（ＩＢ）の化合物および薬学的に許容できるその塩である。
【００２７】
他の実施形態では、本発明は、Ｒ１が、
【００２８】
【化１１】
からなる群から選択される式（ＩＢ）の化合物および薬学的に許容できるその塩である。
【００２９】
他の実施形態では、本発明は、Ｒ１が、
【００３０】
【化１２】
からなる群から選択される式（ＩＢ）の化合物および薬学的に許容できるその塩である。
【００３１】
他の実施形態では、本発明は、Ｒ１が、
【００３２】
【化１３】
からなる群から選択される式（ＩＢ）の化合物および薬学的に許容できるその塩である。
【００３３】
一実施形態では、本発明の化合物の薬学的に許容できる塩は、カリウム塩またはナトリウム塩である。
【００３４】
一実施形態では、本発明の化合物の薬学的に許容できる塩は、ビス−カリウム塩またはビス−ナトリウム塩である。
【００３５】
他の実施形態では、本発明は、上記化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物である。
【００３６】
他の実施形態では、本発明は、哺乳動物における細菌感染を治療する方法であって、前記哺乳動物に、細菌感染を治療するのに有効な量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法である。特定の一実施形態では、細菌感染は、耐性または感受性である。他の特定の実施形態では、細菌感染は、ＭＤＲ（多剤耐性）である。一実施形態では、細菌感染は、ヒトにおける呼吸器感染、嚢胞性線維症患者における肺感染、複雑性尿路感染、熱傷感染、創傷感染、血液感染、複雑性皮膚および軟部組織感染、爪感染、耳感染、医療デバイスが原因の感染、カテーテルが原因の感染、院内肺炎、人工呼吸器関連肺炎（ＶＡＰ）、市中肺炎（ＣＡＰ）、菌血症、ホットタブ毛包炎（ｈｏｔ−ｔｕｂ ｒａｓｈ）（皮膚炎）および放射状角膜切開術での術後感染からなる群から選択される。他の実施形態では、細菌感染は、院内肺炎、人工呼吸器関連肺炎（ＶＡＰ）、複雑性ＵＴＩ（尿路感染）、複雑性皮膚および皮膚構造ならびに菌血症からなる群から選択される。他の実施形態では、細菌感染は、熱傷感染である。他の実施形態では、細菌感染は、嚢胞性線維症患者における肺感染である。
【００３７】
本発明はまた、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、クレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）属またはアシネトバクター（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）属が原因の感染を治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を、それを必要とする哺乳動物対象に投与することを含む方法に関する。特定の一実施形態では、感染は、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）によって引き起こされる。
【００３８】
本発明はまた、ドリペネム、メロペネムまたはピペラシリンに耐性である緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）による感染を治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩をそれを必要とする哺乳動物対象に投与することを含む方法に関する。
【００３９】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩と、ベータ−ラクタム、アミノグリコシド、ポリミキシン、ペニシリンおよびリンコサミドからなる群から選択される追加の抗菌剤とを含む組成物に関する。一実施形態では、追加の抗菌剤は、セファロスポリン、カルバペネムおよびベータ−ラクタマーゼ阻害剤またはベータ−ラクタム／ベータ−ラクタマーゼ阻害剤の組み合わせからなる群から選択されるベータ−ラクタムである。他の実施形態では、追加の抗菌剤は、クリンダマイシン、メトロニダゾール、イミペネム、メロペネム、ドリペネム、エルタペネム、セフォテタン、セフェピムおよびセフピロムまたは第三世代セファロスポリンからなる群から選択される。特定の一実施形態では、追加の抗菌剤は、セフェピムである。他の実施形態では、追加の抗菌剤は、メロペネムである。組成物の他の実施形態では、化合物は、
【００４０】
【化１４】
または薬学的に許容できるその塩である。組成物の他の実施形態では、化合物は、
【００４１】
【化１５】
または薬学的に許容できるその塩である。組成物の他の実施形態では、化合物は、
【００４２】
【化１６】
または薬学的に許容できるその塩である。組成物の他の実施形態では、化合物は、
【００４３】
【化１７】
または薬学的に許容できるその塩である。組成物の他の実施形態では、化合物は、
【００４４】
【化１８】
または薬学的に許容できるその塩である。
【００４５】
他の実施形態では、組成物は、上記で示された特定の化合物のうちの１つであり、追加の抗菌剤は、セフェピムである。
【００４６】
他の実施形態では、組成物は、上記で示された特定の化合物のうちの１つであり、追加の抗菌剤は、メロペネムである。
【００４７】
本発明はまた、リガンドとしての式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩および鉄（＋３）カチオンを含む複合体またはキレートにも関し、ここで、リガンド対鉄カチオンの比は、それぞれ約１：１から約３：１である。一実施形態では、この比は、約３：１である。
【００４８】
本発明は、ヒトまたは非ヒト動物体を治療する方法、例えば、細菌感染と闘うまたは細菌感染を治療する（予防を包含する）方法であって、対象に、有用量または有効量の本発明の化合物（生理学的に許容できるその塩または溶媒和物を包含し、かつ組成物を包含する）を投与することを含む方法を包含する。
【００４９】
本発明の化合物はまた、複数の状態または生物学的標的のために、併用療法を達成するのに望ましい他の活性成分と組み合わせることもできる。例えば、本発明の化合物を、他の抗感染症剤と、または抗感染症剤の効力または他の特性を増大させる作用物質、例えば、排出阻害剤と組み合わせることができる。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物は、例えば、細菌感染などの障害に罹患している患者を治療するために有用である。
【００５１】
本発明の式（Ｉ）の化合物、医薬組成物および方法により治療可能な細菌感染には、アシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、アシネトバクター属種（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．）、バクテロイデス・フラギリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ）、シトロバクター・ダイバーサス（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｄｉｖｅｒｓｕｓ）、シトロバクター・フロインディ（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｆｒｅｕｎｄｉｉ）、エンテロバクター・アエロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、エンテロバクター・クロアカエ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、β−ラクタマーゼ陰性ヘモフィルス・インフルエンゼ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、β−ラクタマーゼ陽性ヘモフィルス・インフルエンゼ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、クレブシエラ・オキシトカ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ）、クレブシエラ・ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｒｎｏｎｉａｅ）（広域スペクトルβ−ラクタマーゼ（以降は「ＥＳＢＬ」をコードするものを包含）、レジオネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、β−ラクタマーゼ陰性モラクセラ・カタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、β−陽性モラクセラ・カタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、モルガネラ・モルガニイ（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｍｏｒｇａｎｉｉ）、ナイセリア・メニンジティディス（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）、プレボテラ属種（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｓｐｐ．）（および現在利用可能なセファロスポリン、セファマイシンおよびベータ−ラクタム／ベータ−ラクタマーゼ阻害剤組合せに対する耐性をもたらすＥＳＢＬおよびＡｍｐＣ型ベータ−ラクタマーゼを発現する腸内細菌科のメンバー）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）／シゲラ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）、セラチア・マルセッセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）が原因のものが包含される。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物は、一実施形態では、ヒトにおける呼吸器感染（嚢胞性線維症患者における肺感染を包含）、複雑性尿路感染、熱傷感染、創傷感染、血液感染、複雑性皮膚および軟部組織感染、爪および耳感染、医療デバイス（例えば、カテーテルなど）が原因の感染、院内肺炎（人工呼吸器関連肺炎（ＶＡＰ）を包含）、市中肺炎（ＣＡＰ）、菌血症、「ホットタブ毛包炎」（皮膚炎）および放射状角膜切開術手術での術後感染などの様々な院内および市中感染（以降は「感染」）を治療するために使用することができる。
【００５３】
一実施形態では、感染は、院内肺炎、人工呼吸器関連肺炎、複雑性尿路感染、複雑性皮膚および皮膚構造感染ならびに菌血症からなる群から選択される。
【００５４】
一実施形態では、本発明の組成物は、治療有効量の本発明の式（Ｉ）の化合物を含む。
【００５５】
本発明はまた、１種または複数の式（Ｉ）の化合物と、少なくとも１種の追加成分の任意の組み合わせを含む本発明の組成物（以降は「本発明の組成物」）に関する。
【００５６】
少なくとも１種の追加成分の非限定的な例には、不純物（例えば、未精製の式（Ｉ）の化合物中に存在する中間体）、下記で論じられる活性剤または医薬剤（例えば、他の抗菌剤）、薬学的に許容できる賦形剤または１種または複数の溶媒（例えば、本明細書で論じられている薬学的に許容できる担体）が包含される。
【００５７】
それを必要とする患者（例えばヒト）に投与するのに適した本発明の組成物はまた、本明細書中で「本発明の医薬組成物」とも称される。
【００５８】
本発明の化合物（以降は「活性化合物（複数可）」）の投与は、作用部位に化合物を送達することを可能にする任意の方法により行うことができる。これらの方法には、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または点滴を包含する）、局所および直腸投与が包含される。特定の一実施形態では、投与方法は静脈内である。
【００５９】
医薬組成物は例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、持続放出製剤、液剤、懸濁剤のような経口投与に適切な、無菌液剤、懸濁剤もしくは乳剤のような非経口注射に適切な、軟膏もしくはクリームのような局所投与に適切な、または坐剤のような直腸投与に適切な形態であってよい。医薬組成物は、正確な用量を単回投与するために適した単位剤形であってよい。医薬組成物は、慣用の医薬担体または賦形剤ならびに活性成分として本発明による化合物を包含する。加えて、医薬組成物は、他の薬用剤または医薬剤、担体、アジュバントなどを包含してもよい。
【００６０】
非経口投与形態の例には、無菌水性液剤、例えばプロピレングリコールまたはデキストロース水溶液中の活性化合物の液剤または懸濁剤が包含される。このような剤形は、望ましい場合には、適切に緩衝化されていてもよい。
【００６１】
適切な医薬担体には、不活性な希釈剤または充填剤、水および様々な有機溶媒が包含される。医薬組成物は、望ましい場合には、香味剤、結合剤、賦形剤などの追加の成分を含有してもよい。したがって、経口投与では、クエン酸などの様々な賦形剤を含有する錠剤を、デンプン、アルギン酸およびある種の複合ケイ酸塩などの様々な崩壊剤と共に、さらにスクロース、ゼラチンおよびアラビアゴムなどの結合剤と共に使用することもできる。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどの滑剤が錠剤化目的のためにしばしば有用である。同様のタイプの固体組成物を、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中で使用することもできる。したがって、好ましい材料には、ラクトースまたは乳糖および高分子量のポリエチレングリコールが包含される。水性懸濁剤またはエリキシル剤が経口投与で望ましい場合には、本明細書に記載の活性化合物を、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンまたはこれらの組合せなどの希釈剤と共に、様々な甘味剤または香味剤、着色剤または色素と、望ましい場合には、乳化剤または懸濁化剤と組み合わせることができる。
【００６２】
特定の量の活性化合物を用いて様々な医薬組成物を調製する方法は、知られているか、または当業者には明白であろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｅｒ，Ｐａ．、第１５版（１９７５）を参照されたい。
【００６３】
投与される式（Ｉ）の化合物の最小量は、治療有効量である。「治療有効量」という用語は、哺乳動物、例えば、ヒトにおける細菌感染の発症を予防し、その症状を緩和し、その進行を止め、かつ／または感染を排除する化合物の量を意味する。
【００６４】
典型的には、成人のための本発明の式（Ｉ）の化合物の有効な投与計画は、単回用量で式（Ｉ）の化合物約５０ｍｇから約３０００ｍｇであり、他の実施形態では、有効な単回用量は、約１００ｍｇから約２０００ｍｇである。他の実施形態では、有効な単回用量は、約８００ｍｇから約１０００ｍｇである。典型的には、用量を１日当たり１から４回投与する。一実施形態では、用量を１日当たり３回投与する。場合によっては、これらの範囲外の用量を使用することが必要なこともある。
【００６５】
本発明の式（Ｉ）の化合物を、１種または複数の追加の薬用剤または医薬剤（「追加の活性剤」）と組み合わせて投与することができる。式（Ｉ）の化合物を追加の活性剤と組み合わせるこのような使用は、同時の、別々の、または逐次的な使用であってよい。
【００６６】
一実施形態では、追加の活性剤は、抗菌剤である。
【００６７】
一実施形態では、抗菌剤は、β−ラクタムである。β−ラクタムの非限定的な例には、セファロスポリン（例えば、セフェピム、セフタジジム、セフピロム、セフジトレンピボキシル（Ｓｐｅｃｔｒａｃｅｆ（登録商標））、セフォペラゾン、セフタジジム、セフジニル、セフォタキシム、セフポドキシム、セファロチン、セファクロルまたはセフィキシム）、セファマイシン（例えば、セフォテタン）、カルバペネム（例えば、イミペネム、メロペネム、エルタペネム、ドリペネム）、ベータ−ラクタマーゼ阻害剤ならびにスルバクタム、クラブラン酸、タゾバクタムおよびピペラシリンとタゾバクタム（Ｚｏｓｙｎ（登録商標））およびスロペヌムとの組み合わせなどのベータ−ラクタム／ベータ−ラクタマーゼ阻害剤組み合わせが包含される。
【００６８】
他の実施形態では、抗菌剤は、アミノグリコシド（例えば、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、ロドストレプトマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、アプラマイシンなど）、ポリミキシン（例えば、ポリミキシンＢ、コリスチン）、フルオロキノロン（ノルフロキサシン、シプロフロキサシン、レボフロキサシン（Ｌｅｖａｑｕｉｎ（登録商標））、モキシフロキサシン（Ａｖｅｌｏｘ（登録商標））またはエノキサシン）、ペニシリン（例えば、アモキシシリン、アンピシリンなど）およびリンコサミド（例えば、クリンダマイシン、リンコマイシンなど）から選択してもよい。
【００６９】
他の実施形態では、追加の抗菌剤は、メトロニダゾール、グリコペプチド（例えば、バンコマイシン、ダルババンシン、テラバンシン、オリチバンシン）、オキサゾリジノン（例えば、リネゾリド）、リペオペチド（例えば、ダプトマイシン）およびグリシルサイクリン（例えば、チゲサイクリン）を包含するテトラサイクリンから選択される。
【００７０】
追加の抗菌剤の他の非限定的な例は、ＷａｌｓｈおよびＷｒｉｇｈｔ、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ １０５（２）：３９１〜３９４（２００５）；およびＢｕｓｈら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ７：４６６〜４７６（２００４）で見ることができる。
【００７１】
一実施形態では、耐性の頻度を低下させるために、追加の抗菌剤を、本発明の化合物または薬学的に許容できる塩と組み合わせて使用する。例には、セフェピム、セフピロム、イミペネム、メロペネム、エルタペネム、ドリペネム、スロペネム、セフタジジム、ピペラシリン／タゾバクタム、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、ポリミキシンＢおよびチゲサイクリンが包含される。
【００７２】
他の実施形態では、腹腔内感染を治療するために、追加の抗菌剤は、本発明の化合物または薬学的に許容できる塩と組み合わせて使用される標準的な抗嫌気性菌薬であってよい。例には、クリンダマイシン、メトロニダゾール、イミペネム、メロペネム、ドリペネム、エルタペネム、セフォテタン、セフェピム、セフピロムおよび第三世代セファロスポリンが包含される。
【００７３】
他の実施形態では、緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）および全ての腸内細菌科を処置するための経験的治療のために、追加の抗菌剤は、本発明の化合物または薬学的に許容できる塩と組み合わせて使用される許容できる抗グラム陽性菌剤であってよい。例には、バンコマイシン、リネゾリド、ダプトマイシン、ダルババンシン、テラバンシンおよびオリチバンシンが包含される。
【００７４】
一実施形態では、１種または複数の追加の活性剤を使用する場合、それらを式（Ｉ）の化合物を投与する前に投与する。他の実施形態では、１種または複数の追加の活性剤を使用する場合、それらを、式（Ｉ）の化合物を投与した後に投与する。他の実施形態では、１種または複数の追加の活性剤を使用する場合、それらを、式（Ｉ）の化合物の投与とほぼ同時に投与する。
【００７５】
追加の活性剤は、前記追加の活性剤を投与するのに有用な任意の経路により投与することができる。
【００７６】
一実施形態では、１種または複数の追加の活性剤は、本発明の医薬組成物中に存在する。したがって、他の実施形態では、本発明は、患者を、１種または複数の追加の活性剤をさらに含む本発明の医薬組成物で治療する方法に関する。
【００７７】
本明細書中のいずれの段落見出しおよび小見出しも、読み手の便宜のためであり、非限定的であることを理解されたい。例えば、発明の概要の内容は、この段落中にそれが配置されたという結果だけで特別な役割を有するものではない。
【００７８】
別段の指示がない限り、この文書中で使用される言語および用語は、該当する当業者に理解される通り、その最も広い合理的な解釈を与えられるべきである。加えて、対象（例えば、所与の分子位置での置換）が可能な群から選択されると述べられている明細書および請求項では、記述は、述べられている群の任意のサブセットを包含することが特に意図されている。変化し得る位置または置換基が複数ある場合には、基の任意の組合せまたは変化し得るサブセットもまた、企図される。
【００７９】
別段に述べられていない限り、下記の略語は、次の意味を有する：「Ｌ」は「リットル」を意味し、「ｍＬ」は「ミリリットル」を意味し、「ｍｏｌ」は「モル」を意味し、「ｍｍｏｌ」は「ミリモル」を意味し、「Ａｃ」は「アセチル」を意味し、「Ｐｈ」は「フェニル」を意味し、「Ｂｚ」は「ベンゾイル」を意味し、「ＤＣＭ」または「ＣＨ２Ｃｌ２」は「ジクロロメタン」を意味し、「ＤＭＳＯ」は「ジメチルスルホキシド」を意味し、「ＭＩＣ」は「最小阻害剤濃度」を意味し、「ＭＳ」は「質量分析法」を意味し（本明細書では全ての試料を、ＬＣＭＳ−エレクトロスプレー（アセトニトリル、水、ギ酸混合物を使用する勾配溶離）またはプローブＡＰＣＩ法により分析した）、「ＬＣＭＳ」は「液体クロマトグラフィー質量分析」を意味し、「ＮＭＲ」は「核磁気共鳴分光法」を意味し（別段の指示がない限り、本明細書では全ての試料を、４００ＭＨｚで、Ｖａｒｉａｎ装置で行った）、「ＴＨＦ」は「テトラヒドロフラン」を意味し、「ｓｐｐ」は「種」を意味し、「ｃｆｕ」は「コロニー形成単位」を意味する。
【００８０】
本明細書で使用される場合、「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」という用語は、鎖長が１から６個の炭素原子の直鎖または分岐炭化水素（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル）を指す。
【００８１】
別段の指示がない限り、本明細書で使用される場合、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、それぞれ好ましくは酸素、硫黄および窒素から選択される１個または複数のヘテロ原子、好ましくは１から４個のヘテロ原子を含有する非芳香族環式基を指す。本発明のヘテロシクロアルキル基はまた、１個または複数のオキソ部分で置換されている環系を包含してもよい。非芳香族ヘテロシクロアルキル基の例は、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、ピペラジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、キノリジニル、キヌクリジニル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デシル、１，４−ジオキサスピロ［４．４］ノニル、１，４−ジオキサスピロ［４．３］オクチルおよび１，４−ジオキサスピロ［４．２］ヘプチルである。
【００８２】
別段の指示がない限り、本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、１個または複数のヘテロ原子（好ましくは酸素、硫黄および窒素）、好ましくは１から４個のヘテロ原子を含有する芳香環を指す。５から６員のヘテロアリールの例は、ピリジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、トリアジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニルである。
【００８３】
「複素環」という用語は、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル環、さらに０個以上の二重結合を含有する非芳香族複素環を包含する。
【００８４】
別段明らかであるか、または指示がない限り、本発明の化合物および請求項中の「化合物」という用語は、文脈中で特に述べられているかどうかにかかわらず、任意の薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物および任意の非晶質もしくは結晶形態または互変異性体を包含する。同様に、記述は、述べられている化合物を含有する任意の物質または組成物に対しても使用可能である（例えば、化合物のラセミ混合物の塩、互変異性体、エピマー、立体異性体、不純な混合物などを含有する組成物）。
【００８５】
式（Ｉ）の化合物は、非溶媒和および溶媒和された形態で存在してもよい。したがって、本発明の化合物はまた、下記で論じられている水和物および溶媒和物形態を包含することが理解されるであろう。
【００８６】
本発明の組成物に関する「溶媒」という用語には、有機溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、塩化メチレンおよびテトラヒドロフラン）および水が包含される。１種または複数の溶媒が、非化学量論的な量で、例えば、極微量の不純物として、または本発明の化合物を溶解するために十分な過剰量で存在してもよい。別法では、１種または複数の溶媒が、化学量論的量、例えば、本発明の化合物の量に対して０．５：１、１：１または２：１のモル比で存在してもよい。
【００８７】
「溶媒和物」という用語は、本明細書では、溶媒と溶質との非共有結合もしくは容易に元に戻せる組合せ、または分散手段および分散相を記載するために使用されている。溶媒和物は、固体、スラリー（例えば、懸濁液または分散液）または溶液の形態であってよいことが理解されるであろう。溶媒の非限定的な例には、エタノール、メタノール、プロパノール、アセトニトリル、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、塩化メチレンおよび水が包含される。「水和物」という用語は、前記溶媒が水である場合に使用される。
【００８８】
有機水和物に関して現在認められている分類体系は、孤立サイトまたはチャネル水和物を定義する分類体系である。Ｋ．Ｒ．ＭｏｒｒｉｓによるＰｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｌｉｄｓ（Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ編、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、１９９５）を参照されたい。孤立サイト水和物は、その水分子が、有機分子の介在により、相互の直接的な接触から孤立している水和物である。チャネル水和物では、水分子は、格子チャネル内に存在し、他の水分子に隣接している。
【００８９】
溶媒または水が緊密に結合していると、複合体は、湿度とは無関係に、十分に定義されている化学量論を有するはずである。しかしながら、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物のように、溶媒または水の結合が弱い場合、水／溶媒含有量は、湿度および乾燥状態に左右される。このようなケースでは、非化学量論が標準となる。
【００９０】
別段の指示がない限り、「薬学的に許容できる塩（複数可）」という用語には、本明細書で使用される場合、別段の指示がない限り、化合物中に存在し得る酸性基または塩基性基の塩が包含される。元々塩基性である化合物は、様々な無機および有機酸と共に幅広い様々な塩を形成し得る。このような塩基性化合物の薬学的に許容できる酸付加塩を調製するために使用することができる酸は、非毒性の酸付加塩を形成するものである。化合物は例えば、硫酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、トシル酸塩、コハク酸塩、ベシル酸塩、メシル酸塩、乳酸塩および塩酸塩を形成することができる。塩基性塩は、一塩基性または二塩基性であってよい。好ましい一実施形態では、塩は、フマル酸塩である。
【００９１】
別段の指示がない限り、「治療する」、「治療」および「治療すること」という用語は本明細書で使用される場合、本発明の化合物を使用する状況において、別段の指示がない限り、このような障害または状態の１つまたは複数の症状の進行を反転、緩和、阻害することを意味している。
【００９２】
本明細書で使用される場合、「患者」という用語は、例えば、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ブタ、ウシなどの哺乳動物を指す。一実施形態では、患者は、ヒトである。
【００９３】
別段の指示がない限り、「医薬組成物」という用語は、対象に有効に投与するために適した任意の形態の活性化合物、例えば、化合物と少なくとも１種の薬学的に許容できる担体との混合物を指す。
【００９４】
別段の指示がない限り、「薬学的に許容できる担体」という用語は、対象に、医薬組成物中で化合物と一緒に投与することができる物質を指す。担体は、化合物の薬理学的活性を損なうべきでなく、化合物の治療量を送達するために十分な用量で投与された場合に非毒性であるべきである。
【００９５】
「賦形剤」という用語は、医薬組成物または経口薬物剤形をもたらすために式（Ｉ）の化合物と組み合わされる不活性物質を意味する。「薬学的に許容できる賦形剤」という用語は、その賦形剤が、組成物の他の成分と相容性であるべきであり、その受容者に有害でないことを意味する。薬学的に許容できる賦形剤は、意図される剤形に基づいて選択される。
【００９６】
本発明の化合物は、不斉中心を有し、したがって、様々な鏡像異性およびジアステレオ異性形態で存在し得る。本発明は、あらゆる光学異性体および立体異性体ならびにあらゆる比のその混合物ならびにそれらを使用または含有することができるあらゆる医薬組成物および治療方法を包含する。本出願に例示されている具体的な化合物を、特定の立体化学配置で図示することができるが、任意のキラル中心で反対の立体化学を有する化合物またはその混合物もまた、想定される。前記は、混合物として存在してよいか、または任意の程度まで任意の構成要素中で濃縮されてもよい。ある位置での立体化学が明示されていない場合、任意の割合の配置または混合物が包含されることが意図されている。
【００９７】
本発明の化合物には、薬学的に許容できるその誘導体またはプロドラッグが包含される。「薬学的に許容できる誘導体またはプロドラッグ」は、受容者に投与すると、本発明の化合物またはその代謝産物または残基を（直接、または間接的に）提供することができる化合物の任意の薬学的に許容できる塩、エステル、エステルまたは他の誘導体の塩を意味する。本発明の特に好ましい誘導体およびプロドラッグは、このような化合物が患者に投与された場合に化合物の生物学的利用率を高めるか（例えば、経口投与された化合物が、より有効に血中に吸収されるようにすることにより）、所与の生物学的コンパートメントへの親化合物の送達を増強するか、注射により投与することができるように溶解性を高めるか、代謝を変更するか、または排出率を変更するものである。
【００９８】
式（Ｉ）の化合物は、多形性を示すことがある。多形の式（Ｉ）の化合物は、本発明の化合物を様々な条件下で結晶化させることにより調製することができる。例えば、様々な溶媒（水を包含）または様々な溶媒混合物を、再結晶化；様々な温度での結晶化；結晶化の際の非常に急速な冷却から非常に緩徐な冷却に及ぶ様々な冷却様式のために使用することができる。多形はまた、本発明の化合物を加熱または溶融し、続いて、徐々に、または迅速に冷却することにより得ることもできる。多形の存在は、固体プローブＮＭＲ分光法、ＩＲ分光法、示差走査熱量測定、粉末Ｘ線回折または他のそのような技術により決定することができる。
【００９９】
本発明は、１個または複数の水素、炭素または他の原子がその異なる同位体により置き換えられている化合物を包含する。このような化合物は、代謝薬物動態研究および結合アッセイにおける研究および診断ツールとして有用であり得る。これらの同位体標識された化合物は、式（Ｉ）の化合物と同一であるが、実際には、１個または複数の原子が、自然に優勢に存在する原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられている。本発明の化合物に導入することができる同位体の例には、これらに限られないが、それぞれ２Ｈ、３３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏおよび３５Ｓなどの水素、炭素、窒素、酸素および硫黄の同位体が包含される。これらの原子の上記の同位体および／または他の同位体を含有する本発明の式（Ｉ）の化合物は、本発明の範囲内である。ある種の同位体標識された式（Ｉ）の化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が導入されているものは、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム、即ち、３Ｈおよび炭素１４、即ち１４Ｃ同位体が、その調製の容易さおよび検出性のために特に好ましい。さらに、重水素、即ち２Ｈなどの同位体での置換は、より高い代謝安定性、例えば、長いｉｎ ｖｉｖｏ半減期または低い用量要求から生じるある種の治療的利点をもたらすことができ、したがって、場合によっては好ましいことがある。一般に、非同位体標識試薬を、容易に利用可能な同位体標識試薬に置換して、下記のスキームおよび／または実施例に開示されている手順を実施することにより、同位体標識された本発明の化合物を調製することができる。
【０１００】
「保護基」という用語は、官能基に結合させることができ、後の段階で除去することにより損なわれていない官能基を出現させることができる適切な化学基を指す。様々な官能基のための適切な保護基の例が、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９１および改訂版）；Ｌ．ＦｉｅｓｅｒおよびＭ．Ｆｉｅｓｅｒ、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９４）；およびＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ編、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９５）に記載されている。本明細書で使用される場合、「ヒドロキシ保護基」という用語は、別段の指示がない限り、Ｇｒｅｅｎｅで言及されている基を包含する当業者によく知られているＡｃ、Ｂｚおよび様々なヒドロキシ保護基を包含する。
【０１０１】
下記に示す実施例および調製は、本発明の化合物およびそのような化合物を調製する方法をさらに説明および例示する。本発明の範囲は、次の実施例および調製の範囲により何ら制限されないことを理解されたい。
【０１０２】
本明細書中、上記および下記で引用されている特許、特許出願、刊行物、試験方法、文献および他の資料は全て、その全体が参照により本明細書に援用される。
【発明を実施するための形態】
【０１０３】
上述の通り、一実施形態では、本発明は、上記の通りの式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容できるその塩に関する。式（Ｉ）の化合物を、本発明の概要および本明細書の他の部分に、読み手の便宜のために構造的に示す。
【０１０４】
一般的な調製方法
本発明の化合物は、当業者の知識と組み合わせて、非限定的である本明細書中の記述、スキームおよび実施例に従って調製することができる。
【０１０５】
【化１９】
本発明の化合物は、スキームＡからＣに概説されている通り調製することができる。Ｙａｍａｗａｋｉ，Ｋ．ら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍ．、（２００７）、１５、６７１６およびＹａｍａｍｏｔｏ，Ｈ．ら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍ．、（２００２）、１０、１５３５に記載されている通り調製された一般式Ｉ（スキームＡ）の化合物を、一般式ＩＩのヒドロキシルアミン（２００７年６月１４日公開のＷＯ２００７／０６５２８８に記載されている通り調製）と、メタノールなどの溶媒中、周囲温度で約２時間反応させると、式ＩＩＩのカルボン酸を形成することができる。式ＩＩＩの化合物を、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジイソプロピルカルボジイミドなどのカップリング試薬の存在下、ジクロロメタンなどの溶媒中、周囲温度でＮ−ヒドロキシスクシンアミドと反応させると、式ＩＶの活性化エステルを調製することができる。Ｗａｕｌｔｅ，Ｓ．Ｒ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ（１９８６）、５１、３１３３；Ｐａｌｏｍａ，Ｃ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９７）、６２、２０７０；Ｌａｌｌ，Ｍ．Ｓ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２００２）、６７、１５３６およびＣｈｈａｂｒａ，Ｓ．Ｒ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２００２）、６７、４０１７により記載されている通り調製された式Ｖの化合物は、対応するＮ−ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）保護された化合物を、周囲温度で、炭素に担持されたパラジウムの存在下、水素ガス約２から４気圧下、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、トルエンまたは酢酸（これらの二成分組み合わせが必要とされることもある）などの溶媒中で水素化分解して脱保護することにより生じさせることができる。水素化を酢酸の存在下で行う場合、中間体アミノアゼチジノンを酢酸塩として単離し、引き続き、式ＩＶの化合物とメタノール、エタノールまたはアセトニトリルなどの溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で反応させると、一般式ＶＩのアミドを形成することができる。酢酸を水素化で使用しない場合、触媒を濾過により除去したら、生じたアミノアゼチジノンをｉｎ ｓｉｔｕで、式ＩＶの化合物と反応させて、式ＶＩのアミドを生じさせることができる。
【０１０６】
【化２０】
式ＸＩのトリアゾロンは、スキームＢに概説されている通り調製することができる。市販のコウジ酸（ＣＡＳ番号：５０１−３０−４）から出発して、化合物ＶＩＩを、１９８８年２月１９日公開の欧州特許第０２８１２８９号明細書に記載の５つのステップで調製することができる。ＶＩＩをホスゲンまたはカルボニルジイミダゾールなどのホスゲン同等物と、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中、周囲温度で反応させると、化合物ＶＩＩＩが生じる。化合物ＶＩＩＩを式ＩＸの第１級アミンとテトラヒドロフランなどの溶媒中、４０℃から６０℃などの高温で反応させると、一般式Ｘの化合物が生じるはずである。水中、還流で、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどの塩基の存在下で反応させることにより、式Ｘの化合物を環化させると、式ＸＩの化合物を形成することができる。別法では、場合によっては、式Ｘの化合物をＮ−トリメチルシリル−Ｎ−メチルトリフルオロアセトアミド（ＭＳＴＦＡ）中、マイクロ波照射で生じさせた約１５０℃で反応させることにより、同様の環化反応を達成することができる。
【０１０７】
【化２１】
化合物ＶＩおよびＸＩのカップリングならびに本発明の化合物の最終的な構築は、スキームＣに概説されている通り達成することができる。ＶＩおよびＸＩをカップリングさせて、一般式ＸＩＩの化合物を生じさせることは、式ＸＩの化合物を初めに過剰のＭＳＴＦＡとテトラヒドロフラン中、約４０℃で１から２時間反応させ、続いて、テトラヒドロフラン、過剰のＭＳＴＦＡおよび副生成物を真空下で除去することにより達成することができる。別に、式ＶＩの化合物を、クロロスルホニルイソシアネート（ＣＳＩ）とジクロロメタン中、０℃で約４５分間反応させることができる。次いで、式ＸＩの化合物の付加物を、テトラヒドロフランに再溶解させ、この混合物に、式ＶＩの化合物とＣＳＩの反応による付加物を加えることができる。これら２種の成分を０℃で約２時間撹拌し、続いて、周囲温度で１８時間まで撹拌すると、一般式ＸＩＩの化合物が生じる。別法では、このカップリング反応は次の通り達成することができる：上記の通り調製されたＣＳＩ付加物を、式ＸＩの化合物と混合し、これを過剰のヘキサメチルジシリジド（ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｄｉｓｉｌｉｚｉｄｅ）（ＨＭＤＳ）と、触媒量のトリメチルシリルクリリド（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌｃｈｌｉｒｉｄｅ）（ＴＭＳ−Ｃｌ）の存在下、約１４０℃で反応させることにより、シリル化することができる。周囲温度に冷却した後に、この材料を、ジクロロメタンなどの溶媒に溶かし、ＣＳＩ付加物と混合すると、式ＸＩＩの化合物を生じさせることができる。式ＸＩＩの化合物からのベンジル保護基の除去は、テトラヒドロフランおよび酢酸からなる二成分溶媒系中、周囲温度、パラジウムブラックなどのパラジウム触媒の存在下で、水素ガス２から４気圧と反応させることにより達成することができる。触媒および溶媒を除去した後に、ジクロロメタンなどの溶媒中、周囲温度で、粗製物質をトリフルオロ酢酸などの酸で処理して、第３級ブチルオキシカルボニル保護基および、Ｒ６中に含有されている場合には、第３級ブチルエステルを除去する。次いで、本発明の粗製物質（ＸＩＩＩ）を、ギ酸で緩衝化されたアセトニトリルおよび水からなる勾配移動相と共にＣ１８樹脂を使用する逆相クロマトグラフィーにより精製することができる。次いで、水中で重炭酸ナトリウムにより処理し、続いて、凍結乾燥させることにより、一般式ＸＩＶとのナトリウム塩を式ＸＩＩＩの化合物から生じさせることができる。カルボン酸などの第２の酸性部位がＲ６中に存在する場合、式ＸＩＶのビス−ナトリウム塩を同じ手順に従って生じさせることができるが、但し、第２の当量の重炭酸ナトリウムを、凍結乾燥の前に加える。
【０１０８】
さらなる詳細がなくとも、当業者であれば、先の記述を利用して、本発明を最大限実行することができると考えられる。下記の詳細な実施例は、本発明の様々な化合物を調製する方法および／または様々な方法を実施する方法を記載しており、単なる説明と解釈されるべきであり、前述の開示を何ら一切限定するものではない。当業者であれば、反応成分ならびに反応条件および技術の両方に関して手順から適切な変更形態を直ちに理解するであろう。
【実施例】
【０１０９】
下記の実施例を一般に、特に酸素または水分に不安定な試薬または中間体を使用する場合に、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下で実施した。市販の溶媒および試薬を一般に、さらに精製することなく使用した。全ての生成物を、特性決定するか、または後続の化学反応で使用する前に乾燥させた。核磁気共鳴（ＮＭＲ）データに関する化学シフトは、使用される重水素化溶媒からの残留ピークを参照して百万分率（ｐｐｍ、δ）で表す。
【０１１０】
（実施例１）
２−（｛［（１Ｅ）−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（３Ｓ）−１−（｛［４−エチル−３−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］スルホニル｝カルバモイル）−２−オキソアゼチジン−３−イル］アミノ｝−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパン酸（１）の調製
【０１１１】
【化２２】
化合物１を、スキーム１から６に示されている、下記で詳細に概説される手順により調製した。
【０１１２】
【化２３】
ステップ１．ベンジル４，５−ビス（ベンジルオキシ）ピリジン−２−カルボキシレート（Ｃ４）の調製
Ａ．５−（ベンジルオキシ）−２−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（Ｃ１）の調製。５−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（３００ｇ、２．１１ｍｏｌ）をメタノール（９Ｌ）に溶かし、炭酸カリウム（４３９ｇ、３．１８ｍｏｌ）で処理し、続いて、塩化ベンジル（４３３ｇ、３．４２ｍｏｌ）を徐々に添加した。反応混合物を６５℃で８時間撹拌した。室温に冷却した後に、さらに１６時間撹拌し、次いで真空濃縮して、粘稠なペーストにした。この残渣を１０℃に冷却し、氷水で希釈すると、沈澱物が生じ、これを、濾過により集めると、Ｃ１が固体として得られた。収量：３２５ｇ、１．４０ｍｏｌ、６６％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.29 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 6.32 (s, 1H),
7.33-7.42 (m, 5H), 8.17 (s, 1H).
【０１１３】
Ｂ．５−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（Ｃ２）の調製。酸化クロム（ＶＩ）（６４．６ｇ、０．６４６ｍｏｌ）の水（９０ｍＬ）溶液を−５℃に冷却し、濃硫酸（５６ｍＬ）を滴下して処理した。これを、追加の水（４０ｍＬ）で希釈し、次いで、冷たい（−５℃）Ｃ１（１００ｇ、０．４３ｍｏｌ）のアセトン（４．５Ｌ）中溶液に滴下添加した。反応混合物を２０℃で３時間撹拌し、次いで、セライトパッドで濾過した。濾液を濃縮すると、残渣が得られ、これをヘキサンで洗浄すると、Ｃ２が得られた。収量：８０ｇ、０．３２５ｍｏｌ、７６％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.97 (s, 2H), 6.93 (s, 1H), 7.34-7.42 (m,
5H), 8.37 (s, 1H).
【０１１４】
Ｃ．５−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸（Ｃ３）の調製。Ｃ２（１００ｇ、０．４０６ｍｏｌ）および水酸化アンモニウム水溶液（２５％、１Ｌ）の混合物をオートクレーブ中で１時間撹拌し、次いで、８３℃、大気圧で７時間加熱した。約１８時間かけてゆっくりと冷却した後に、反応混合物を濃塩酸でｐＨ３まで酸性化した。生じた沈澱物を濾過により集め、水で洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液に溶かした。溶液をジクロロメタンで洗浄し、次いで、濃塩酸で酸性化した。生じた固体を濾過により集め、水で洗浄し、５０℃で乾燥させると、Ｃ３が得られた。収量：８５ｇ、０．３４７ｍｏｌ、８５％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.17 (s, 2H), 7.17 (br s, 1H), 7.33-7.49
(m, 7H).
【０１１５】
Ｄ．Ｃ４の調製。塩化ベンジル（１０５．６ｍＬ、０．９１８ｍｏｌ）をＣ３（９０ｇ、０．３６７ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１．２５Ｌ）溶液に加えた。炭酸カリウム（１２４．８ｇ、０．９０３ｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後に、反応物を氷水で処理し、生じた固体を濾過により集め、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、Ｃ４が得られた。収量：５０ｇ、０．１１８ｍｏｌ、３２％。MS m/z 426 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.32 (s, 6H), 7.33-7.46 (m, 15H), 7.76 (s,
1H), 8.37 (s, 1H).
【０１１６】
【化２４】
ステップ２． ５−（４，５−ビス（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（Ｃ６）の調製
Ａ．４，５−ビス（ベンジルオキシ）ピリジン−２−カルボヒドラジド（Ｃ５）の調製。ヒドラジン一水和物（４７．５ｍＬ、９７８ｍｍｏｌ）をＣ４（２０ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）懸濁液に１０分かけて滴下添加した。生じた混合物を６５℃に２時間加熱し、次いで、室温に冷却し、真空下で濾過した。集めた固体をメタノールで洗浄すると、Ｃ５が白色の固体として得られた。収量：１５．４ｇ、４４．１ｍｍｏｌ、９４％。LCMS m/z 350.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 4.47 (d, J=4.6 Hz, 2H), 5.30 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 7.31-7.48 (m,
10H), 7.67 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 9.65 (t, J=4.5 Hz, 1H).
【０１１７】
Ｂ．５−［４，５−ビス（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（Ｃ６）の調製。カルボニルジイミダゾール（９７％、２．８７ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を、Ｃ５（５．００ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７５ｍＬ）懸濁液に加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、その間、白色の懸濁液は、均一な溶液に、次いで、白色の懸濁液になった。固体を濾過により集め、テトラヒドロフラン（３×５ｍＬ）で洗浄すると、Ｃ６が白色の固体として得られた。収量：４．９２ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、９２％。LCMS m/z 376.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 5.31 (s, 2H), 5.33 (s, 2H),
7.32-7.48 (m, 10H), 7.56 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 12.64 (br s, 1H).
【０１１８】
【化２５】
ステップ３． ５−（４，５−ビス（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）−４−エチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−オン（Ｃ８）の調製
Ａ．１−（３，４−ビス（ベンジルオキシ）ピコリノイル）−４−エチルセミカルバジド（Ｃ７）の調製。Ｃ５（０．７５ｇ／０．２１５ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍＬ溶液に５℃で、イソシアン酸エチル２２９ｍｇ（３．２２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン５ｍＬ溶液を徐々に加え、生じた混合物を室温で２時間撹拌し、この時点で、反応物混合物を、温度が１５℃未満に維持されるような速度でヒドラジン一水和物０．１６１ｇ（０．００３２ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１０ｍＬ中に含有する溶液に移した。加えたら、生じた混合物を室温で１時間撹拌し、この時点で、混合物を氷水５０ｍＬに注ぐと、沈澱物が形成し、これを濾過により集め、真空乾燥させると、Ｃ７が白色の固体として得られた。LCMS m/z 421 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCL3-d6)
δ 1.25 (t, J = 6.2 Hz, 3H),
4.25 (br. d, 2H), 5.24 (br. s, 4H), 7.31 - 7.46 (m, 10H), 7.55 (br. s, 1H),
8.18 (s, 1H).
【０１１９】
Ｂ．５−（４，５−ビス（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）−４−エチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−オン（Ｃ８）の調製（環化方法１）。Ｃ７ ０．４２ｇ（０．９９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水２ｍＬに溶かした水酸化カリウム８当量（０．４４８ｇ／７．９９ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を２４時間還流加熱し、この時点で、反応物混合物を真空中で乾燥するまで濃縮した。次いで、粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル中３から５％のメタノールにより精製すると、化合物Ｃ８ ０．６８３ｇ（４６％）が得られた。LCMS m/z 403.3 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCL3-d6)
δ 1.26 (t, J = 7.3 Hz, 3H),
4.26 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 5.24 (s, 4H), 7.29 - 7.47 (m, 10H), 7.57 (s, 1H),
8.16 (s, 1H), 9.86 (br. s, 1H).
【０１２０】
【化２６】
ステップ４． （３Ｓ）−３−アミノアゼチジン−２−オン（Ｃ１０）の調製
ベンジル［（３Ｓ）−２−オキソアゼチジン−３−イル］カルバメート（Ｃ９、１３．３７ｇ、６０．７ｍｍｏｌ）を脱ガスしたエタノール（５００ｍＬ）およびトルエン（１２５ｍＬ）と混合した。Ｃ９の合成については、Ｍ．Ｊ．Ｍｉｌｌｅｒら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９８３、３９、２５７１〜２５７５およびＭ．Ｓ．Ｌａｌｌら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００２、６７、１５３６〜１５４７を参照のこと。全ての固体が溶けるまで、反応混合物を音波処理し、次いで、窒素でパージした。炭素に担持されたパラジウム（１０％、４．４５ｇ）を加え、反応混合物をＰａｒｒシェーカーで、１５ｐｓｉで１時間水素化した。パラジウムを窒素下でセライトで濾過することにより除去し、脱ガスエタノールですすいだ。Ｃ１０を含有する濾液を、Ｃ１２とのカップリング反応、ステップ４Ｂにそのまま持ち越した。収量：定量的であると考えられる。同様の実験の物質を乾燥するまで濃縮して、ＮＭＲデータを得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.12 (br s, 2H), 2.78 (dd, J=5.1, 2.3 Hz,
1H), 3.31 (dd, J=5.3, 5.3 Hz, 1H), 3.97 (m, 1H), 7.69 (br s, 1H).
【０１２１】
【化２７】
ステップ５． ｔｅｒｔ−ブチル ２−（｛［（１Ｚ）−１−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−オキソ−２−｛［（３Ｓ）−２−オキソアゼチジン−３−イル］アミノ｝エチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパノエート（Ｃ１３）の調製
Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル２−［（｛（１Ｚ）−１−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−２−オキソエチリデン｝アミノ）オキシ］−２−メチルプロパノエート（Ｃ１２）の調製。１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、８．８４ｇ、７６．８ｍｍｏｌ）を、（２Ｚ）−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１，１−ジメチル−２−オキソエトキシ）イミノ］酢酸（Ｃ１１、３０ｇ、７０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４００ｍＬ）懸濁液に加えた。Ｃ１１の合成については、Ｋ．Ｙａｍａｗａｋｉら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００７、１５、６７１６〜６７３２を参照されたい。混合物を０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（９７％、１５．６ｇ、７３．３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で３０分間、次いで、室温で３時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、真空濃縮すると、Ｃ１２が白色の固体として得られた。収量：３６．１７ｇ、６８．７ｍｍｏｌ、９８％。LCMS m/z 527.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.43 (s, 9H), 1.54 (s, 9H), 1.61 (s, 6H),
2.91 (br s, 4H), 7.50 (s, 1H), 8.31 (br s, 1H).
【０１２２】
Ｂ．Ｃ１３の調製。Ｃ１０（５．２３ｇ、６０．７ｍｍｏｌ）のエタノール／トルエン（９００ｍＬ、ステップ４で得られた溶液）溶液を化合物Ｃ１２（２６．６ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を減圧下で、１時間にわたって、元の体積の１／３まで徐々に濃縮した。生じた懸濁液を３５℃、窒素下で約１８時間撹拌した。真空下で溶媒を除去すると、粗製生成物が得られ、これを真空下で３０分間乾燥させた。生じた固体を１：１の酢酸エチル／テトラヒドロフラン（１Ｌ）および重炭酸ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）に分配した。分離の間に観察された固体を溶かすために、追加の水が必要であった。水性層を１：１の酢酸エチル／テトラヒドロフラン（２×３００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を濾過および真空濃縮した。粗製の固体を、３：２の酢酸エチル／ヘプタン（６０ｍＬ）で３０分間摩砕し、固体を濾過により集め、ヘプタンですすぐと、Ｃ１３が白色の固体として得られた。収量：２２．０８ｇ、４４．４ｍｍｏｌ、８８％。LCMS m/z 498.6 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.47 (s, 9H), 1.52 (s, 6H), 1.54 (s, 9H),
3.39 (dd, J=5.7, 2.5 Hz, 1H), 3.65 (dd, J=5.5, 5.5 Hz, 1H), 5.10 (dd, J=5.3,
2.5 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H).
【０１２３】
【化２８】
ステップ６． ２−（｛［（１Ｅ）−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（３Ｓ）−１−（｛［４−エチル−３−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］スルホニル｝カルバモイル）−２−オキソアゼチジン−３−イル］アミノ｝−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパン酸（１）の調製の調製
Ａ． Ｃ１４の調製（カップリング方法１）。撹拌されているＣ８（１８０ｍｇ／０．４５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン３ｍＬ中の溶液に、６．０当量のＮ−トリメチルシリル−Ｎ−メチルトリフルオロアセトアミド（ＭＳＴＦＡ、Ａｌｄｒｉｃｈアンプル）を加えると、淡黄色の溶液が生じ、これを室温で４５分間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、真空（高真空）下、４５℃で１時間加熱した。別に、ジクロロメタン４ｍＬに溶かし、０℃に冷却したＣ１３ ０．２２３ｇ（０．４５ｍｍｏｌ）に、クロロスルホニルイソシアネート０．０８２ｇ（０．５８ｍｍｏｌ／０．０５１ｍＬ）を加え、生じた溶液を０℃で３０分間撹拌した。この時点で、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）をＣ８の付加物に加え、生じた溶液を、カニューレを介してＣＳＩ反応に導入した。生じた溶液を０℃で１時間撹拌し、次いで、室温にし、減圧下で濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中４５から６０％の酢酸エチル）により精製すると、Ｃ１４ ３３２ｍｇが混合物で得られ、これを、さらに精製することなく、持ち越した。LCMS m/z 1003.2(M-1)。
【０１２４】
Ｂ．化合物１の調製。Ｐａｒｒボトルに、メタノール２０ｍＬに溶かしたＣ１４ ０．１９０ｇ（０．１９ｍｍｏｌ）を入れ、溶液を窒素ガスで脱ガスした。次いで、パラジウム−ブラック（０．０６３ｇ）を加え、混合物を水素１３ｐｓｉの雰囲気下、室温で４０分間撹拌した（反応はＬＣＭＳによると完了）。次いで、反応混合物をセライトで濾過し、真空下で乾燥するまで濃縮した。次いで物質を粗製のまま、ジクロロメタン１０ｍＬに溶かした。次いで、この溶液に、トリフルオロ酢酸１０ｍＬを加え、生じた混合物を室温で２時間撹拌し、この時点で、反応混合物を真空濃縮した。次いで、粗製生成物（１）を分取ＨＰＬＣ（Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ８、０．１％ギ酸調節剤を伴う水中３から２３％のアセトニトリル）により精製した。真空中で乾燥するまで濃縮した後に、１約５ｍｇが集まった。LCMS m/z 669.4 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.0 - 1.2 (m, 6H), 1.3 - 1.5 (br. s, 5H),
3.97 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.88 (br. s, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.99
(s, 1H), 9.05 (d, J = 4.2 Hz, 1H).
【０１２５】
（実施例２）
２−（｛［（１Ｚ）−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（｛（３Ｓ）−１−［（｛４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝スルホニル）カルバモイル］−２−オキソアゼチジン−３−イル｝アミノ）−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパン酸（２）の調製
【０１２６】
【化２９】
化合物２を、スキーム７に示されていて、下記で詳細に概説されている手順により調製した。
【０１２７】
【化３０】
ステップ１． ２−（｛［（１Ｚ）−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（｛（３Ｓ）−１−［（｛４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝スルホニル）カルバモイル］−２−オキソアゼチジン−３−イル｝アミノ）−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパン酸（２）およびジアステレオマージオール混合物（実施例１０）の調製
Ａ． Ｃ１６の調製。化合物Ｃ１５を、実施例１のＣ１４と同様の方法で、カップリング方法１を使用して調製した。LCMS m/z 991.8 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.33 - 1.39 (m, 9H), 1.41 - 1.45 (br. s, 6H), 3.32 - 3.38 (m, 1H),
6.67 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.85 - 4.92 (m, 1H), 4.98 (d, J = 5.8
Hz, 1H), 5.26 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 5.73 - 5.86 (m, 1H), 7.27 - 7.49 (m, 10H),
7.58 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.99 (d, J = 9.34 Hz, 1H).撹拌されているＣ１５（０．３０ｇ／０．３ｍｍｏｌ）の９：１のアセトン／水５ｍＬ中の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（ＮＭＯ）０．１３８ｇ（１．１８ｍｍｏｌ）を、続いて、四酸化オスミウム０．７４６ｇ（０．０９ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、他の追加のＮＭＯおよび四酸化オスミウムを加え、混合物をさらに２４時間撹拌し、この時点で、反応は、ＬＣＭＳによると完了した。反応物をセライトで濾過し、次いで、真空濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン中３０から１００％の酢酸エチル、次いで、ジクロロメタン中３から７％のメタノールへ転換して、Ｃ１６ ０．３０２ｇを回収）により精製した。LCMS m/z 1051.3 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 1.33 - 1.38 (m, 9H), 1.42 (s,
6H), 3.20 - 3.26 (m, 2H), 3.31 - 3.37 (m, 1H), 3.58 - 3.69 (m, 2H), 3.94 - 4.11
(m, 2H), 4.49 - 4.58 (m, 1H), 4.89 (br. s, 1H), 4.94 (dd, J = 5.4 Hz, J = 10.1
Hz, 1H), 5.24 - 5.29 (m, 4H), 7.27 - 7.48 (m, 10H), 7.52 (s, 1H), 8.31 (s, 1H),
8.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H).次いで、この材料を、実施例１で化合物１を調製するためにＣ１４に関して記載された方法と同様の方法で脱保護して、実施例１０を調製した。
Ｂ． Ｃ１７の調製。火炎乾燥させたフラスコに、３：１のジオキサン／水８ｍＬに溶かしたＣ１５（０．４８６ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を入れ、次いで、この混合物に、過ヨウ素酸ナトリウム（０．３１１ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（０．０２５ｇ、０．００３ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を室温で１６時間撹拌した（反応はＬＣＭＳによると完了）。次いで、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムおよび酢酸エチルに分配した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥するまで濃縮した。次いで、粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中３０から１００％酢酸エチル、次いで、ジクロロメタン中３から７％のメタノールへ転換により精製すると、Ｃ１７ ０．２３０ｇが回収され、これは、１Ｈ ＮＭＲによると、水和物として存在すると考えられる。LCMS m/z 1019.9 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ 1.38 - 1.56 (m, 24 H), 3.72
(t, J = 4.7 Hz, 1H), 3.84 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 3.89 - 3.56 (m, 1H), 4.16 - 4.22
(m ,2H), 4.45 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.72 - 4.78 (m, 1H), 5.00 - 5.09 (m, 1H),
5.19 - 5.29 (m, 4H), 7.19 - 7.49 (m, 10H), 7.77 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.22 (d,
J = 9.4 Hz, 1H).
【０１２８】
Ｃ． Ｃ１８および化合物２の調製。撹拌されているＣ１７（１．２２ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１０ｍＬ溶液に、ジメチルアミン（０．０９８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）および３当量の氷酢酸（０．２１５ｍＬ、３．５９ｍｍｏｌ）を加え、生じた溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．５３２ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムおよび酢酸エチルに分配し、有機層を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で乾燥するまで濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中３０から１００％の酢酸エチル、次いで、ジクロロメタン中５から１０％のメタノールに転換）により精製すると、Ｃ１８ ０．３４０ｇが回収された。LCMS m/z 1048.9 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ 1,38 - 1.54 (m, 24H), 2.44
(s, 1H), 2.85 (s, 6H), 3.40 (br. s, 1H), 3.71 - 3.77 (m, 1H), 3.90 (t, J = 6.0
Hz, 1H), 4.46 (br. s, 2H), 5.03 (s, 2H), 5.18 - 5.26 (m, 4H), 7.20 - 7.35 (m,
9H), 7.40 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 8.21 (s, 1H).次いで、化合物２をＣ１８から、脱保護およびＨＰＬＣ精製により、実施例１の化合物１に関して記載された方法と同様の方法で調製した。LCMS m/z 712.5 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 1.39 (s, 6H), 2.50 (s, 6H),
3.30-3.45 (m, 3Hと推定, 水のピークで不明確), 3.68 (m, 1H), 4.37 (m, 2H), 6.70
(s, 1H), 7.31 (br s, 2H), 7.42 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.98 (d, J= 7.0 Hz, 1H),
9.99 (br s, 1H), 10.88 (br s, 1H).
【０１２９】
（実施例３）
２−（｛［（１Ｚ）−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（｛（３Ｓ）−１−［（｛４−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−３−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝スルホニル）カルバモイル］−２−オキソアゼチジン−３−イル｝アミノ）−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパン酸、二ナトリウム塩（３）の調製
【０１３０】
【化３１】
化合物３を、スキーム８から１０に図示され、下記で詳細に記載されている手順により調製した。
【０１３１】
【化３２】
ステップ１． ５−［４，５−ビス（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル］−４−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（Ｃ２０）の調製
Ａ． ２−｛［４，５−ビス（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル］カルボニル｝−Ｎ−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］ヒドラジンカルボキサミド（Ｃ１９）の調製。（２Ｒ）−３−アミノプロパン−１，２−ジオール（０．２９１ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）をＣ６（１．０ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）懸濁液に加え、混合物を６０℃に２０時間加熱した。室温に冷却した後に、懸濁液を濾過し、固体をテトラヒドロフラン（３×５ｍＬ）で洗浄すると、Ｃ１９が白色の固体として得られた。収量：１．０７ｇ、２．２９ｍｍｏｌ、８６％。LCMS m/z 467.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 2.93 (m, 1H), 3.19 (m, 1H),
3.27 (m, 2H), 3.44 (m, 1H), 4.53 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.77 (d, J=4.8 Hz, 1H),
5.33 (s, 4H), 6.31 (t, J=5.5 Hz, 1H), 7.31-7.48 (m, 10H), 7.69 (s, 1H), 8.01
(br s, 1H), 8.28 (s, 1H), 10.04 (br s, 1H).
【０１３２】
Ｂ． Ｃ２０の調製。Ｃ１９（３．００ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）の水酸化カリウム水溶液（１．６Ｍ、４０．２ｍＬ、６４．３ｍｍｏｌ）中の溶液を１００℃で１３時間加熱し、この後、０℃に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、濃塩酸でｐＨ７に酸性化した。生じた固体を濾過し、水（３×１０ｍＬ）で洗浄すると、加水分解生成物４，５−ビス（ベンジルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸約３０％で汚染されたＣ２０が得られた。収量：２．６６ｇ、＜５．９３ｍｍｏｌ、＜９２％。LCMS m/z 449.2 (M+1)および336.1 (加水分解生成物のM+1).
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ 3.28 (m,
2H), 3.70 (m, 1H), 4.05 (dd, ABXパターンの半分, J=13.7, 5.0 Hz, 1H), 4.12 (dd, ABXパターンの半分, J=13.7, 8.0 Hz, 1H), 4.61 (v br s, 1H), 5.01 (br s, 1H), 5.28 (s,
2H), 5.31 (s, 2H), 7.32-7.48 (m, 10H), 7.58 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 12.03 (br s,
1H).加水分解生成物で選択されたピーク：5.29(s)、7.70(s)、8.28(s)。
【０１３３】
【化３３】
ステップ２． ｔｅｒｔ−ブチル２−（｛［（１Ｚ）−１−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−（｛（３Ｓ）−１−［（｛４−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−３−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝スルホニル）カルバモイル］−２−オキソアゼチジン−３−イル｝アミノ）−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパノエート（Ｃ２２）の調製
Ａ． ｔｅｒｔ−ブチル２−（｛［（１Ｚ）−２−（｛（３Ｓ）−１−［（｛３−［４，５−ビス（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル］−４−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝スルホニル）カルバモイル］−２−オキソアゼチジン−３−イル｝アミノ）−１−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパノエート（Ｃ２１）の調製。Ｃ２０（４．００ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）中の混合物を２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（トリメチルシリル）アセトアミド（ＭＳＴＦＡ、９８％、１０．２ｍＬ、５３．７ｍｍｏｌ）で処理した。４５分間撹拌した後に、明黄色の乳状混合物を６０℃で１時間真空濃縮し、次いで、６０℃で１．５時間真空下で乾燥させた。別のフラスコで、Ｃ１３（４．８８ｇ、９．８１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３２ｍＬ）懸濁液を０℃に冷却し、イソシアナトスルフリルクロリド（クロロスルホニルイソシアネート、９５％、０．９２９ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）で滴下処理し、氷冷下で３０分間撹拌した。Ｃ２０に由来する物質をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。次いで、氷冷Ｃ１３含有反応混合物をカニューレを介して、この溶液に移した。０℃で１時間、次いで、室温で１．５時間撹拌した後に、反応混合物をメタノール（５ｍＬ）でクエンチし、１０分間撹拌し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中４０〜１００％の酢酸エチル、次いで、酢酸エチル中０〜１２％のメタノール）により精製すると、Ｃ２１が固体として得られた。収量：３．８５ｇ、３．６６ｍｍｏｌ、４１％。LCMS m/z 1051.4 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 1.38 (s, 9H), 1.39 (s, 6H),
1.46 (s, 9H), 3.3 (HODシグナルで不明確),
3.66 (m, 1H), 3.70 (dd, J=6.3, 6.3 Hz, 1H), 4.00-4.13 (m, 2H), 4.56 (m, 1H),
4.93 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.31-7.50 (m, 10H),
7.57 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.02 (d, J=8.5 Hz, 1H), 11.84 (br s, 1H).
【０１３４】
Ｂ． Ｃ２２の調製。Ｃ２１（０．４６０ｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および酢酸（０．１ｍＬ）中の溶液を脱ガスし、窒素（３×）でフラッシュし、Ｐｄブラック（１３４ｍｇ）で処理した。混合物を、Ｐａｒｒシェーカーを使用して水素３６ｐｓｉ下、室温で４時間水素化した（反応はＬＣＭＳによると完了）。試料を、酸で洗浄したセルロース粉末で濾過し、ＴＨＦで洗浄すると、淡赤色の濾液が得られ、これを真空中で乾燥するまで濃縮すると、０．３８２ｇ（１００％）が赤色の固体として得られた。LCMS m/z 871.8 (M+1). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)
δ 1.39 (s, 9H), 1.40 (s, 6H),
1.46 (s, 9H), 3.29 (m, 2H), 3.39 (dd, J=6.3, 3.3 Hz, 1H), 3.65 (HOD塊でシグナルが不明確), 3.71 (m, 1H, 推定), 3.94 (m, 2H, 推定), 4.92 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 9.01 (d,
J=8.0 Hz, 1H), 11.82 (br s, 1H).
【０１３５】
【化３４】
ステップ３． ２−（｛［（１Ｚ）−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（｛（３Ｓ）−１−［（｛４−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−３−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝スルホニル）カルバモイル］−２−オキソアゼチジン−３−イル｝アミノ）−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパン酸、二ナトリウム塩（３）の調製
Ａ．化合物３の調製。トリフルオロ酢酸（１３ｍＬ）を、冷却された（０℃）Ｃ２２（２．５４ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１３ｍＬ溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、テフロンカニューレを介して、ヘプタン／メチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）の２：１混合物１８６ｍＬを含有する他の丸底フラスコに徐々に移すと、微細な沈澱物が生じた。固体を濾過により集め、ヘプタン／ＭＴＢＥ（２：１）で洗浄し、真空乾燥させると、３のトリフルオロ酢酸塩１．８２ｇ（８８％）がバラ色の固体として得られた。次いで、この物質の一部（２．４２ｇ）を逆相クロマトグラフィーにより、Ｉｓｃｏ Ｒｆクロマトグラフィー系を使用し、ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｃ１８カラム（１３０ｇ）を利用し、粗製トリフルオロ酢酸塩をジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）中の溶液として２バッチで充填して精製した。勾配は５％から３０％の水（０．１％ギ酸）／アセトニトリル（０．１％ギ酸）であった。生成物はカラムから１５〜１８％アセトニトリルで生じた。画分をプールし、溶媒を減圧下で除去すると、物質０．８４７ｇ（３５％）が白色の固体として得られた。固体をメタノール（４回）中で超音波処理し、溶媒を除去した（ギ酸を除去するために行った）。１Ｈ ＮＭＲにより、少量のギ酸と共に遊離形態の生成物が確認される。LCMS m/z 715.0 (M+1). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.42 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 3.28 (m, 2H), 3.38 (dd, J=6.3, 3.4 Hz,
1H), 3.65 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.95 (br d, J=6.5 Hz, 2H), 4.91 (m, 1H), 6.79
(s, 1H), 7.36 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 9.03 (d, J=8.3 Hz, 1H).遊離形態の酸１．２０ｇ（１．６５ｍｍｏｌ）の脱イオン水３０ｍＬ中のスラリーに０℃で、脱イオン水６ｍＬに溶かした重炭酸ナトリウム０．２７７ｇ（３．３０ｍｍｏｌ）（重炭酸ナトリウム溶液を加えると、固体は完全に溶ける）を徐々に加えた。次いで、生じた溶液を凍らせ、凍結乾燥させると、二ナトリウム塩１．１２ｇが明ピンク色の凍結乾燥物として得られた。LCMS m/z 715.6 (M+1). 1H NMR (500 MHz, D2O)
δ 1.31 (s, 3H), 1.32 (s, 3H),
3.44 (dd, 1/2 ABX, J = 12.1 Hz, 4.8 Hz, 1H), 3.48 (dd, 1/2 ABX, J = 11.8 Hz,
4.0 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 7.3 Hz, 3.3 Hz, 1H), 3.73 - 3.92 (m, 3H), 4.90 (dd,
J = 3.2 Hz, 3.2 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.72 (s, 1H).
【０１３６】
（実施例４）
２−（｛［（１Ｚ）−２−｛［（３Ｓ）−１−（｛［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］スルホニル｝カルバモイル）−２−オキソアゼチジン−３−イル］アミノ｝−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパン酸、二ナトリウム塩（４）の調製
【０１３７】
【化３５】
化合物４を、スキーム１１から１３に図示され、下記で詳細に記載されている手順により調製した。
【０１３８】
【化３６】
ステップ１． ｛３−［４，５−ビス（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル］−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル｝アセトニトリル（Ｃ２４）の調製
Ａ． ２−｛［４，５−ビス（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル］カルボニル｝−Ｎ−（シアノメチル）ヒドラジンカルボキサミド（Ｃ２３）の調製。アミノアセトニトリル（０．１１ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１６２ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を１分間にわたって、Ｃ６（０．６０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）懸濁液に滴下添加し、混合物を５５℃に２０時間加熱した。追加のアミノアセトニトリル（０．１０８ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１６２ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を加え、加熱を５５℃で２０時間継続した。氷浴で０℃に冷却した後に、懸濁液を濾過し、固体をテトラヒドロフランで洗浄し、真空下で乾燥させると、Ｃ２３が固体として得られた。収量：０．５５０ｇ、１．２７ｍｍｏｌ、７９％。LCMS m/z 430.3 (M-1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 4.00 (d, J=5.5 Hz, 2H), 5.33
(s, 2H), 5.34 (s, 2H), 7.30-7.48 (m, 10H), 7.70 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.38 (br
s, 1H), 10.18 (br s, 1H).
【０１３９】
Ｂ． Ｃ２４の調製（環化方法２）。２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（トリメチルシリル）アセトアミド（ＭＳＴＦＡ、９８％、８ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）およびＣ２３（０．３１０ｇ、０．７２８ｍｍｏｌ）をマイクロ波管中で混合し、１５０℃に１５分間加熱した。この方法を６回、合わせて全部で２．２０ｇのＣ２３を使用して繰り返した。反応物を合わせ、真空濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中３０〜５０％の酢酸エチル）により精製すると、Ｃ２４が固体として得られた。収量：１．１ｇ、２．６６ｍｍｏｌ、５２％。LCMS m/z 414.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 5.17 (s, 2H), 5.32 (s, 2H),
5.34 (s, 2H), 7.29-7.50 (m, 10H), 7.64 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 12.34 (s, 1H).
【０１４０】
【化３７】
ステップ２． ｔｅｒｔ−ブチル２−（｛［（１Ｚ）−１−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−｛［（３Ｓ）−１−（｛［４−（シアノメチル）−３−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］スルホニル｝カルバモイル）−２−オキソアゼチジン−３−イル］アミノ｝−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパノエート（Ｃ２６）の調製
Ａ． ｔｅｒｔ−ブチル２−（｛［（１Ｚ）−２−（｛（３Ｓ）−１−［（｛３−［４，５−ビス（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル］−４−（シアノメチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝スルホニル）カルバモイル］−２−オキソアゼチジン−３−イル｝アミノ）−１−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパノエート（Ｃ２５）の調製。化合物Ｃ２５を、実施例３でＣ２１を合成するための一般的な手順に従って調製したが、但し、Ｃ２４をＣ２０の代わりに使用した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中３５〜７５％の酢酸エチル）により精製すると、Ｃ２５が得られた。収量：１．６４ｇ、１．６１ｍｍｏｌ、２１％。この物質をさらに精製することなく、次のステップで使用した。LCMS m/z 1016.5(M+1)。
【０１４１】
Ｂ．化合物Ｃ２６。 化合物Ｃ２６を、実施例３においてＣ２２を合成するための一般的な手順に従って調製したが、但し、Ｃ２５をＣ２１の代わりに使用し、反応物を２５ｐｓｉで１．５時間水素化して、Ｃ１９を褐色の固体として得た。収量：０．６３５ｇ、０．７５９ｍｍｏｌ、９８％。LCMS m/z 836.3(M+1)。
【０１４２】
【化３８】
ステップ３． ４の調製
Ａ． ２−（｛［（１Ｚ）−２−｛［（３Ｓ）−１−（｛［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］スルホニル｝カルバモイル）−２−オキソアゼチジン−３−イル］アミノ｝−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパン酸（Ｃ２７）の調製。化合物Ｃ２７を、実施例３において３を合成するための一般的な手順に従って調製したが、但し、Ｃ２６をＣ２２の代わりに使用した。また、実施例３で利用される沈殿技術の使用に対して、化合物４の粗製トリフルオロ酢酸塩をトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン溶液を蒸発させることにより生じさせた。粗製生成物をジメチルスルホキシドに１００ｍｇ／ｍＬの濃度まで溶かし、濾過し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ８、５μｍ、３０×５０ｍｍ；溶媒Ａ：０．１％ギ酸水溶液；溶媒Ｂ：アセトニトリル中０．１％のギ酸。勾配：Ｂ３％から２２％へ）により精製した。所望の生成物が属する画分を合わせ、−７８℃に冷却し、凍結乾燥させると、Ｃ２７がピンク色の固体として得られた。収量：０．０７８ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１２％。LCMS m/z 698.9 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 1.38 (br s, 6H), 3.33 (m,
1H), 3.65 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.88 (m, 1H), 6.74 (br s, 1H), 7.03 (br s,
1H), 7.30 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.99 (d, J=7.42 Hz, 1H).
【０１４３】
Ｂ． ４の調製。Ｃ２７（７８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）および水（４５ｍＬ）の混合物中の溶液を０℃に冷却し、重炭酸ナトリウム（１８．８ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１０分間激しく撹拌した。次いで、懸濁液を−７８℃に冷却し（ドライアイス／アセトン浴を使用）、凍結乾燥させると、４がピンク色の固体として得られた。収量：０．０７９ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ、９５％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.42 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 3-3.5 ppm 水のピークで不明確, 3.78 (m, 1H), 4.57 (d, J=16.4 Hz,
1H), 4.72 (d, J=16.4 Hz, 1H), 5.15 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.99 (br. s, 1H),
7.18 (br s, 3H), 7.38 (br s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.81 (s, 1H).
【０１４４】
（実施例５）
２−（｛［（１Ｚ）−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（｛（３Ｓ）−１−［（｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−３−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝スルホニル）カルバモイル］−２−オキソアゼチジン−３−イル｝アミノ）−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパン酸、二ナトリウム塩（５）の調製
【０１４５】
【化３９】
化合物５を、スキーム１４から１６に図示され、下記で詳細に記載されている手順により調製した。
【０１４６】
【化４０】
ステップ１． ５−［４，５−ビス（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル］−４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（Ｃ２９）の調製
Ａ． ２−｛［４，５−ビス（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル］カルボニル｝−Ｎ−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］ヒドラジンカルボキサミド（Ｃ２８）の調製。化合物Ｃ２８を、実施例３においてＣ１９を合成するための一般的な手順に従って調製したが、但し、（２Ｓ）−３−アミノプロパン−１，２−ジオールを（２Ｒ）−３−アミノプロパン−１，２−ジオールの代わりに使用した。化合物Ｃ２８が黄色の固体として得られた。真空下で溶媒を濾液から除去して、黄色の固体（８．５８ｇ）を得ることにより、追加の生成物が得られ、これをテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中でスラリー化し、還流加熱し、次いで、濾過すると、第２の収量のＣ２８が得られた。Ｃ２８での合わせた収量は、１６．７３ｇ、３５．８８ｍｍｏｌ、９０％であった。LCMS m/z 467.2 (M+1). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)
δ 2.91 (m, 1H), 3.20 (m, 1H),
3.28 (m, 2H), 3.44 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 6.49 (m, 1H), 7.31-7.48
(m, 10H), 7.69 (s, 1H), 8.25 (s, 1H),
【０１４７】
Ｂ． Ｃ２９の調製。化合物Ｃ２９を、実施例３においてＣ２０を合成するための一般的な手順に従って調製したが、但し、Ｃ２８をＣ１９の代わりに使用した。粗製生成物をメタノール（１００ｍＬ）と共に加熱し、温かい混合物を濾過し、濾液を２０ｍＬまで濃縮した。生じた固体を濾過により集めると、Ｃ２９が得られた。収量：１５０ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ、２２％。LCMS m/z 449.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 3.28 (m, 2H), 3.70 (m, 1H),
4.09 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 5.01 (d, J=5.4 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.31 (s, 2H),
7.32-7.49 (m, 10H), 7.58 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 12.03 (br s, 1H).
【０１４８】
【化４１】
ステップ２． ｔｅｒｔ−ブチル２−（｛［（１Ｚ）−１−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−（｛（３Ｓ）−１−［（｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−３−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝スルホニル）カルバモイル］−２−オキソアゼチジン−３−イル｝アミノ）−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパノエート（Ｃ３１）の調製
Ａ． ｔｅｒｔ−ブチル２−（｛［（１Ｚ）−２−（｛（３Ｓ）−１−［（｛３−［４，５−ビス（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル］−４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝スルホニル）カルバモイル］−２−オキソアゼチジン−３−イル｝アミノ）−１−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパノエート（Ｃ３０）の調製。化合物Ｃ３０を、実施例３においてＣ２１を合成するための一般的な手順に従って調製したが、但し、Ｃ２９をＣ２０の代わりに使用した。反応物をメタノールでクエンチし、真空濃縮した後に、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中２５〜１００％の酢酸エチル、次いで、酢酸エチル中０〜７％のメタノール）により精製すると、Ｃ３０が固体として得られた。収量：５．４１ｇ、５．１４ｍｍｏｌ、５３％。LCMS m/z 1051.7 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 1.38 (s, 9H), 1.40 (s, 3H),
1.40 (s, 3H), 1.46 (s, 9H), 3.28 (m, 2H), 3.39 (dd, J=6.1, 3.2 Hz, 1H), 3.68
(m, 2H), 4.03 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 4.92 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 5.30 (s, 2H),
7.25 (s, 1H), 7.31-7.50 (m, 10H), 7.58 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.00 (d, J=8.3
Hz, 1H).
【０１４９】
Ｂ． Ｃ３１の調製。化合物Ｃ３１を、実施例３においてＣ２２を合成するための一般的な手順に従って調製したが、但し、Ｃ３０をＣ２１の代わりに使用し、反応物を２５ｐｓｉで１．５時間水素化して、Ｃ３１を赤色の固体として得た。収量：３．４９ｇ、４．００ｍｍｏｌ、９５％。LCMS m/z 871.6(M+1)。
【０１５０】
【化４２】
【０１５１】
ステップ３． ２−（｛［（１Ｚ）−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（｛（３Ｓ）−１−［（｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−３−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝スルホニル）カルバモイル］−２−オキソアゼチジン−３−イル｝アミノ）−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパン酸、二ナトリウム塩（５）の調製
Ａ． ２−（｛［（１Ｚ）−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（｛（３Ｓ）−１−［（｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−３−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝スルホニル）カルバモイル］−２−オキソアゼチジン−３−イル｝アミノ）−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパン酸Ｃ３２の調製。化合物Ｃ３２を、実施例３において３を合成するための一般的な手順に従って調製したが、但し、Ｃ３１をＣ２２の代わりに使用した。粗製生成物をジメチルスルホキシドに１００ｍｇ／ｍＬの濃度まで溶かし、濾過し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ８、５μｍ、３０×５０ｍｍ；溶媒Ａ：０．１％ギ酸水溶液；溶媒Ｂ：アセトニトリル中０．１％のギ酸。勾配：Ｂ３％から２３％へ）により精製した。所望の生成物が属する画分を真空濃縮し、水浴を＜３０℃に維持すると、固体が得られた。この固体をアセトニトリル（１０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）の混合物に溶かし、−７８℃に冷却し、凍結乾燥させると、Ｃ３２がピンク色の固体として得られた。収量：０．１５５ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ、９％。LCMS m/z 715.2 (M+1). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)
δ 1.42 (s, 3H), 1.43 (s, 3H),
3.27 (m, 2H), 3.37 (dd, J=6.1, 3.1 Hz, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.95
(m, 2H), 4.91 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 9.04 (d, J=8.3
Hz, 1H).ＨＰＬＣ分析：Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ １１００；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ８、５μＭ、４．６×５０ｍｍ；流速１．２ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．１％ギ酸水溶液；溶媒Ｂ：アセトニトリル中０．１％のギ酸；勾配：６分かけてＢ５％から１００％へ；注入体積：１５μＬ；検出：２５４ｎｍ；保持時間：３．４６分。
【０１５２】
Ｂ．化合物５の調製。化合物５を、実施例４において４を合成するための一般的な手順に従って調製したが、但し、Ｃ３２をＣ２７の代わりに使用し、５をピンク色の固体として得た。収量：０．１５５ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ、９７％。LCMS m/z 715.2 (M+1). 1H NMR (500 MHz, D2O)
δ 1.40 (s, 3H), 1.42 (s, 3H),
3.49 (dd, ABXパターンの半分, J=12.2,
4.9 Hz, 1H), 3.57 (dd, ABXパターンの半分 J=12.2, 3.7 Hz, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.98 (m,
3H), 5.03 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.80 (s, 1H). ＨＰＬＣ分析：Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ １１００；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ８、５μＭ、４．６×５０ｍｍ；流速１．２ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．１％ギ酸水溶液；溶媒Ｂ：アセトニトリル中０．１％のギ酸；勾配：６分かけてＢ５％から１００％へ；注入体積：１５μＬ；検出：２５４ｎｍ；保持時間：３．４４分。
【０１５３】
（実施例６）
２−（｛［（１Ｚ）−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（｛（３Ｓ）−１−［（｛３−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）−４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝スルホニル）カルバモイル］−２−オキソアゼチジン−３−イル｝アミノ）−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパン酸、二ナトリウム塩（６）の調製
【０１５４】
【化４３】
化合物６を、スキーム１７から１９に図示され、下記で詳細に記載されている手順により調製した。
【０１５５】
【化４４】
ステップ１． ５−［４，５−ビス（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル］−４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（Ｃ３４）の調製
Ａ． ２−｛［４，５−ビス（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル］カルボニル｝−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］ヒドラジンカルボキサミド（Ｃ３３）の調製。化合物Ｃ３３を、実施例３においてＣ１９を合成するための一般的な手順に従って調製したが、但し、（２Ｒ）−１−アミノプロパン−２−オールを（２Ｒ）−３−アミノプロパン−１，２−ジオールの代わりに使用し、反応物を６０時間加熱して、Ｃ３３を白色の固体として得た。収量：４．５４ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、８４％。LCMS m/z 451.2 (M+1).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 1.00 (d, J=6.2 Hz, 3H), 2.91
(m, 1H), 3.01 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 4.64 (d, J=4.7 Hz, 1H), 5.33 (br s, 4H), 6.28
(dd, J=5.8 Hz, 1H), 7.31-7.49 (m, 10H), 7.69 (s, 1H), 7.93 (br s, 1H), 8.28 (s,
1H), 9.97 (br s, 1H).
【０１５６】
Ｂ． Ｃ３４の調製。化合物Ｃ３４を、実施例３においてＣ２０を合成するための一般的な手順に従って調製したが、但し、Ｃ３３をＣ１９の代わりに使用した。固体を濾過した後に、メタノール（２５０ｍＬ）から再結晶化させると、合わせて２つのＣ３４収量が得られた。収量：３６．５ｇ、８４．４ｍｍｏｌ、７４％。LCMS m/z 433.6 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 0.98 (d, J=6.3 Hz, 3H), 3.81
(m, 1H), 3.96 (dd, ABXパターンの半分,
J=13.3, 5.3 Hz, 1H), 4.05 (dd, ABXパターンの半分, J=13.3, 7.4 Hz, 1H), 4.84 (d, J=5.1 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 5.31
(s, 2H), 7.32-7.49 (m, 10H), 7.59 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 11.96 (br s, 1H).
【０１５７】
【化４５】
ステップ２． ｔｅｒｔ−ブチル２−（｛［（１Ｚ）−１−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−（｛（３Ｓ）−１−［（｛３−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）−４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝スルホニル）カルバモイル］−２−オキソアゼチジン−３−イル｝アミノ）−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパノエート（Ｃ３６）の調製
Ａ． ｔｅｒｔ−ブチル２−（｛［（１Ｚ）−２−（｛（３Ｓ）−１−［（｛３−［４，５−ビス（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル］−４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝スルホニル）カルバモイル］−２−オキソアゼチジン−３−イル｝アミノ）−１−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパノエート（Ｃ３５）の調製。Ｃ３４（１ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の１，１，１，３，３，３，−ヘキサメチルジシラザン（２．５４ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）懸濁液をトリメチルシリルクロリド（０．００２ｍＬ、０．０１２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１４０℃で２時間加熱した。次いで、黄色の溶液を室温に冷却し、真空濃縮すると、黄色のゴムが得られた。別のフラスコで、Ｃ１３（１．１５ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）懸濁液を窒素下、０℃でカルボニルスルファモイルクロリド（０．２１１ｍＬ、２．３１ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で１．５時間撹拌した。混合物は均一な溶液になった。Ｃ３４から得た物質をジクロロメタン（２ｍＬ）で処理し、生じた黄色の溶液を−４０℃に冷却し、窒素下で撹拌した。氷冷却されたＣ１３含有反応混合物をシリンジを介して、この溶液に移した。混合物を−４０℃で３０分間撹拌し、室温に１時間にわたって加温し、室温で２時間撹拌した。混合物を、メタノール（５ｍＬ）を加えることによりクエンチし、溶媒を真空除去し、粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：酢酸エチル中０〜３％のメタノール）により精製すると、Ｃ３５が固体として得られた。収量：１．４２ｇ、１．３７ｍｍｏｌ、５９％。LCMS m/z 1035.7 (M+1) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 0.95 (d, J=5.8 Hz, 3H),
1.33-1.43 (m, 15H), 1.46 (s, 9H), 3.40 (m,1H), 3.71 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.95
(m, 1H), 4.06 (m, 1H), 4.84 (d, J=5.1 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 7.25
(s, 1H), 7.31-7.51 (m, 10H), 7.60 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.02 (d, J=8.3 Hz,
1H), 11.85 (br s, 1H).
【０１５８】
Ｂ． Ｃ３６の調製。化合物Ｃ３６を、実施例３においてＣ２２を合成するための一般的な手順に従って調製したが、但し、Ｃ３５をＣ２１の代わりに使用し、反応物を２５ｐｓｉで１．５時間水素化すると、Ｃ３６が赤色の固体として得られた。収量：３．８４ｇ、４．４９ｍｍｏｌ、８８％。LCMS m/z 853.0(M-1)。
【０１５９】
【化４６】
ステップ３． ２−（｛［（１Ｚ）−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（｛（３Ｓ）−１−［（｛３−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）−４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝スルホニル）カルバモイル］−２−オキソアゼチジン−３−イル｝アミノ）−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパン酸、二ナトリウム塩（６）の調製
Ａ． ２−（｛［（１Ｚ）−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（｛（３Ｓ）−１−［（｛３−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）−４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝スルホニル）カルバモイル］−２−オキソアゼチジン−３−イル｝アミノ）−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパン酸Ｃ３７の調製。化合物Ｃ３７を、実施例３において３を合成するための一般的な手順に従って調製したが、但し、Ｃ３６をＣ２２の代わりに使用した。粗製生成物をジメチルスルホキシドに１００ｍｇ／ｍＬの濃度まで溶かし、濾過し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ８、５μｍ、３０×５０ｍｍ；溶媒Ａ：０．１％ギ酸水溶液；溶媒Ｂ：アセトニトリル中０．１％のギ酸；勾配：Ｂ６％から２６％へ）により精製した。所望の生成物が属する画分を真空濃縮すると、固体が得られ、これをアセトニトリル（１０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）の混合物に溶かし、−７８℃に冷却し、凍結乾燥させると、Ｃ３７がピンク色の固体として得られた。収量：０．１３０ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ、１５％。LCMS m/z 699.0 (M+1). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)
δ 0.97 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.43
(s, 3H), 1.43 (s, 3H), 3.38 (dd, J=6.3, 3.2 Hz, 1H), 3.69 (dd, J=6.1, 6.1 Hz,
1H), 3.78 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 4.91 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 8.02
(s, 1H), 9.08 (d, J=8.3 Hz, 1H).
【０１６０】
Ｂ． ６の調製。化合物６を、実施例４において４を合成するための一般的な手順に従って調製したが、但し、Ｃ３７をＣ２７の代わりに使用し、出発物質Ｃ３７をメタノール（２０ｍＬ）に溶かし、５分間音波処理し、真空濃縮した。この方法を３回繰り返した後に、反応物を流した。化合物６がピンク色の固体として得られた。収量：０．１５０ｇ、０．２０２ｍｍｏｌ、９６％。LCMS m/z 699.8 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 0.95 (d, J=5.3 Hz, 3H), 1.41
(s, 3H), 1.49 (s, 3H), 3.30-3.40 (m, 1H, 推定; 水のピークで不明確) 3.82
(m, 1H), 3.97 (m, 3H), 5.11 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.19 (br s, 1H), 7.36 (s,
1H), 7.88 (s, 1H).
【０１６１】
（実施例７）
２−（｛［（１Ｚ）−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（｛（３Ｓ）−１−［（｛３−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）−４−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝スルホニル）カルバモイル］−２−オキソアゼチジン−３−イル｝アミノ）−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパン酸、二ナトリウム塩（７）の調製
【０１６２】
【化４７】
化合物７を、スキーム２０から２２に図示され、下記で詳細に記載されている手順により調製した。
【０１６３】
【化４８】
ステップ１． ５−［４，５−ビス（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル］−４−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（Ｃ３９）の調製
Ａ． ２−｛［４，５−ビス（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル］カルボニル｝−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ヒドラジンカルボキサミド（Ｃ３８）の調製。化合物Ｃ３８を、実施例３においてＣ１９を合成するための一般的な手順に従って調製したが、但し、（２Ｓ）−１−アミノプロパン−２−オールを（２Ｒ）−３−アミノプロパン−１，２−ジオールの代わりに使用し、反応物を１２時間加熱して、Ｃ３８を白色の固体として得た。収量：１２．５６ｇ、２７．８８ｍｍｏｌ、８７％。LCMS m/z 451.6 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 1.00 (d, J=6.2 Hz, 3H), 2.91
(m, 1H), 3.01 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 4.65 (d, J=4.7 Hz, 1H), 5.33 (s, 4H), 6.28
(dd, J=5.8 Hz, 1H), 7.31-7.49 (m, 10H), 7.69 (s, 1H), 7.93 (br s, 1H), 8.28 (s,
1H), 9.99 (br s, 1H).
Ｂ． Ｃ３９の調製。化合物Ｃ３９を、実施例３においてＣ２０を合成するための一般的な手順に従って調製したが、但し、Ｃ３８をＣ１９の代わりに使用し、反応物を１８時間加熱して、Ｃ３９を赤色の固体として得た。収量：４．２５ｇ、９．８２ｍｍｏｌ、９５％。LCMS m/z 433.3 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 0.98 (d, J=6.3 Hz, 3H), 3.85
(m, 1H), 3.98 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 5.31(s, 2H), 7.31-7.49 (m,
11H), 7.60 (s, 1H), 8.32 (s, 1H).
【０１６４】
【化４９】
ステップ２． ｔｅｒｔ−ブチル２−（｛［（１Ｚ）−１−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−（｛（３Ｓ）−１−［（｛３−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）−４−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝スルホニル）カルバモイル］−２−オキソアゼチジン−３−イル｝アミノ）−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパノエート（Ｃ４１）の調製
Ａ． ｔｅｒｔ−ブチル２−（｛［（１Ｚ）−２−（｛（３Ｓ）−１−［（｛３−［４，５−ビス（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル］−４−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝スルホニル）カルバモイル］−２−オキソアゼチジン−３−イル｝アミノ）−１−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパノエート（Ｃ４０）の調製。化合物Ｃ４０を、実施例６においてＣ３５を合成するための一般的な手順に従って調製したが、但し、Ｃ３９をＣ３４の代わりに使用した。混合物をメタノール（３ｍＬ）を加えることによりクエンチした後に、溶媒を真空除去し、粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：酢酸エチル中０〜３％のメタノール）により精製すると、Ｃ４０が黄色の固体として得られた。収量：０．７１ｇ、０．６８５ｍｍｏｌ、４４％。LCMS m/z 1035.6 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 0.96 (d, J=6.2 Hz, 3H),
1.38-1.47 (m, 24Hと推定), 3.40
(dd, J= 6.2, 3.1 Hz, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.07 (m,
1H), 4.83 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.91 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 7.25 (s,
1H), 7.31-7.51 (m, 10H), 7.60 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.01 (d, J=8.6 Hz, 1H),
11.82 (br s, 1H).
【０１６５】
Ｂ． Ｃ４１の調製。化合物Ｃ４１を、実施例３においてＣ２２を合成するための一般的な手順に従って調製したが、但し、Ｃ４０をＣ２１の代わりに使用し、反応物を３０ｐｓｉで１時間水素化した。加えて、この場合には、鉄不含のセライト（セライトを１Ｎの塩酸水溶液で、次いで脱イオン水で、次いでアセトンで予備洗浄し、次いで乾燥させた）の１ｃｍのベッドで、濾過を実施した。化合物Ｃ４１が赤色の固体として得られた。収量：０．６３０ｇ、０．７ｍｍｏｌ、１００％。LCMS m/z 855.1(M-1)。
【０１６６】
【化５０】
ステップ３． ２−（｛［（１Ｚ）−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（｛（３Ｓ）−１−［（｛３−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）−４−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝スルホニル）カルバモイル］−２−オキソアゼチジン−３−イル｝アミノ）−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパン酸、二ナトリウム塩（７）の調製。Ｃ４１（０．６３０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（３．４ｍＬ）で処理した。混合物を室温に加温し、１８時間撹拌し、次いで、反応混合物を、撹拌されているメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１０ｍＬ）およびヘプタン（２０ｍＬ）の溶液に徐々に滴下添加した。生じた固体を濾過し、真空乾燥させ、ジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に溶かし、逆相クロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ ＲＦ Ｃ１８カラム、６５ｇ；溶媒Ａ：０．１％ギ酸水溶液；溶媒Ｂ：アセトニトリル中０．１％のギ酸；勾配：Ｂ５％から２５％へ）を介して精製した。所望の生成物が属する画分を真空濃縮して、固体を得た。固体をメタノール中で音波処理し、溶媒を除去すると（これを４回実施した）、遊離形態の物質が白色の固体として得られた。収量：０．１０３ｇ、０．１４７ｍｍｏｌ、１９％。LCMS m/z 699.0 (M+1). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)
δ 0.95 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.43
(s, 3H), 1.44 (s, 3H), 3.38 (dd, J=6.5, 3.3 Hz, 1H), 3.70 (dd, J=6.1, 6.1 Hz,
1H), 3.77 (m, 1H), 3.86 (m, 2H), 4.91 ( m, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.38 (s, 1H),
8.02 (s, 1H), 9.06 (d, J=8.8 Hz, 1H).遊離形態を合わせたバッチ（０．６７６ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を脱イオン水１０ｍＬの入った丸底フラスコに入れた。懸濁液を氷浴中で０℃に冷却し、この混合物に、重炭酸ナトリウム０．１５４ｇの水１．０ｍＬ溶液を添加（滴下添加）した。全ての固体が溶けるまで、懸濁液を撹拌した。次いで、溶液を凍らせ、凍結乾燥させると、化合物７ ０．６８０ｇが明ピンク色の固体として得られた。LCMS m/z 699.6 (M+1). 1H NMR (500 MHz, D2O-d6)
δ 1.01(d, J = 8.5 Hz, 3H), 1.32
(d, J = 6.0 Hz, 6H), 3.61 - 3.70 (m, 2.5H), 3.77 (dd, 1/2 ABX, J = 18.5 Hz, 4.0
Hz, 0.5H), 3.88 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.90 (dd, J = 7.5 Hz, 4.5 Hz, 1H), 6.80
(s, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.71 (s, 1H).
【０１６７】
（実施例８）
２−（｛［（１Ｚ）−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（｛（３Ｓ）−１−［（｛４−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−３−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝スルホニル）カルバモイル］−２−オキソアゼチジン−３−イル｝アミノ）−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパン酸（８）の調製
【０１６８】
【化５１】
化合物８を、スキーム２３に示されている、下記で詳細に概説されている手順により調製した。
【０１６９】
【化５２】
Ａ． Ｃ４３の調製（カップリング方法２）。化合物Ｃ４２を実施例１においてＣ８を調製するために記載された方法と同様の方法で調製すると、トリアザロンＣ４２ ０．６７ｇ（０．７２ｍｍｏｌ）が白色の固体として得られた。LCMS m/z 483.4(M+1)。Ｃ４２（０．１００ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）のヘキサメチルジシラジド（０．２２７ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）懸濁液を窒素下、２３℃で、トリメチルシリルクロリド（１滴、０．１３μＬ、０．００１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１４０℃で２時間加熱した；加熱すると、反応が透明な褐色の溶液になった。混合物を室温に冷却し、高真空下で１時間保持すると、褐色のガラス様物質が生じた。別に、Ｃ１３（０．１０３ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．１ｍＬ）懸濁液を窒素下、０℃で、クロロスルホニルイソシアネート（０．０１９ｍＬ、０．２０７ｍｍｏｌ）で処理し、混合物が均一になるまで（約５分）撹拌した。溶液を０℃で１．５時間撹拌した。シリル化トリアゾリノン（０．２０７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．２ｍＬ）で処理し、褐色の溶液を−４０℃に冷却し、窒素下で撹拌した。次いで、調製された塩化スルファモイル溶液（０．１ｍＬ、０．２０７ｍｍｏｌ）をシリンジを介して、Ｃ４２から調製された複合体に移し、混合物を−４０℃で３０分間撹拌し、室温に１時間にわたって加温し、室温で２時間撹拌した。メタノール（０．５ｍＬ）を加えることにより、混合物をクエンチし、溶媒を真空中で除去し、粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中５％のメタノール）により精製すると、Ｃ４３ ０．０５０ｇ（２２％）が得られた。LCMS m/z 1085.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 1.34 - 1.48 (m, 24H), 2.06 -
2.10 (m, 1H), 2.25 - 2.28 (m, 1H), 3.40 - 3.44 (m, 1H), 3.55 (s, 1H), 4.92 (br.
s, 1H), 5.20 - 5.63 (m, 4H), 5.56 - 5.63 (m, 1H), 7.25 (d, J = 4.9 Hz, 1H),
7.28 - 7.50 (m, 10H), 7.58 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 9.01 (br. s, 2H).
【０１７０】
Ｂ． ２−（｛［（１Ｚ）−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（｛（３Ｓ）−１−［（｛４−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−３−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝スルホニル）カルバモイル］−２−オキソアゼチジン−３−イル｝アミノ）−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパン酸（８）の調製。化合物Ｃ４３を脱保護し、実施例１において化合物１に関して記載された方法と同様の方法でＨＰＬＣ精製すると、化合物８ ０．０１５ｇ（９％）がピンク色の固体として得られた。LCMS m/z 748.9 (M+1). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)
δ 1.41 (s, 3H), 1.41 (s, 3H),
2.39 (s, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.67 (m, 1H), 3.91 (dd, J=6.3, 6.3 Hz, 1H), 5.05
(m, 1H), 5.58 (s, 2H), 6.73 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.34 (br s, 1H), 7.80 (s,
1H), 9.10 (d, J=8.0 Hz, 1H), 11.85 (s, 1H).
【０１７１】
追加の実施例９〜３０を、下記の表Ａに示すが、これらは、上記の実施例と同様に、環化方法１（実施例１、ステップ３Ｂに記載）または環化方法２（実施例４、ステップ１Ｂに記載）をカップリング方法１（実施例１、ステップ６Ａに記載）またはカップリング方法２（実施例４、ステップ１Ｂに記載）と組み合わせて使用して調製した。
【０１７２】
【表１−１】
【０１７３】
【表１−２】
【０１７４】
【表１−３】
【０１７５】
【表１−４】
【０１７６】
【表１−５】
【０１７７】
【表１−６】
【０１７８】
【表１−７】
【０１７９】
【表１−８】
【０１８０】
【表１−９】
【０１８１】
【表１−１０】
【０１８２】
【表１−１１】
【０１８３】
生物学的特性
一部の実施形態では、本発明の化合物は、細菌に対して標的とする有効な活性を示す。したがって、本発明の化合物を例えば、ヒトおよび動物における病原細菌が原因の様々な疾患を治療および／または予防するために使用することができる。
【０１８４】
下記の表１は、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、肺炎かん菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）およびアシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｉｉ）の特定の株でのｉｎ ｖｉｔｒｏＭＩＣデータを示している。微生物保存株１０４５−０６は、カルバペネム、アミノグリコシドおよびフルオロキノロンを包含する複数の群の既知の抗微生物剤に対して耐性があり、一方、１０００−０２および３１６７株は、セファロスポリンに対して耐性がある。ＰＡ０２００株は、機能性ＭｅｘＡＢ−ｏｐｒＭ排出ポンプを欠いた実験室株ＰＡＯ１の派生株である。列挙されている化合物は、これらのスクリーニング株の３種全てに対して高度に活性であり、このことは、グラム陰性細菌病原体に対するその幅広い活性を証明している。
【０１８５】
【表２】
【０１８６】
下記の表２は、複数の本発明の化合物を、セフェピム（緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）が原因の細菌感染を治療することが示されているセファロスポリン系抗生物質）、イミペネム（緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）が原因の感染を治療するために使用されるカルバペネム系抗生物質）および比較例Ａ（１９８８年９月７日公開の欧州特許第０２８１２８９号明細書の実施例２３）と比較して示している。
【０１８７】
【表３】
【０１８８】
表２は、緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）１０９１−０５に対するマウス呼吸器感染症モデルにおける効力に関して評価した、本発明の化合物の結果を示している。このモデルでは、それぞれ攻撃の４日前および１日前に１５０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇで経口投与されるシクロフォスファミドで、Ｃ３Ｈ／ＨｅＮマウスを免疫抑制した。マウスにイソフルラン（酸素中５％）で麻酔を掛け、細菌接種を各マウスに、鼻腔内注入を介して４０μＬ体積（マウス１匹当たり約２．８×１０３ｃｆｕ）で投与した。マウスに皮下注射により投与される化合物を投与し、これは攻撃後４時間目に開始し、ＢＩＤ療法の２日間継続した。致死率を１０日間にわたって追跡し、５０％防御用量（ＰＤ５０）を決定した。既知のモノカルバムプロトタイプ比較例Ａ（１９８８年９月７日公開の欧州特許第０２８１２８９号明細書の実施例２３ｂ）は、典型的には１００ｍｇ／ｋｇ以上のＰＤ５０をこのモデルにおいて有する。しかしながら、例示された本発明のモノカルバムをこのモデルで評価すると、多くが、比較例Ａよりも良好な効力を、例えば、実施例４（２５．０ｍｇ／ｋｇ）、実施例６（３２．７ｍｇ／ｋｇ）、実施例５（１８．６ｍｇ／ｋｇ）、実施例３（２０．６ｍｇ／ｋｇ）および実施例７（１５．７ｍｇ／ｋｇ）を証明した。
【０１８９】
ＰＤ５０は、致命的感染からマウスを防御する化合物の能力の尺度である。したがって、この研究では、値が低いほど、効力の改善を示している。実施例３、実施例６、実施例４、実施例７および実施例５の化合物で算出される９５％信頼区間（実際値が９５％の信頼度で存在するであろうと予測される範囲）は、比較例Ａで決定されたＰＤ５０値と重なり合わないので、これらの化合物は、比較例Ａよりも著しく効力があると結論付けることができる。使用された病原体（緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）１０９１−０５）に対する同様のＭＩＣからすると、この結果は予期されないものであった。重要なことは、これらの前臨床ｉｎ ｖｉｖｏモデルにおける成果は、これらの感染種に対する臨床効力の結果を予見させるものであることである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、モノカルバム化合物およびヒトを包含する動物における抗菌剤としてのその使用に関する。本発明はまた、化合物を調製する方法、化合物を調製する際に有用な中間体および化合物を含有する医薬組成物にも関する。本発明はさらに、そのような治療を必要とする対象に、化合物または組成物を投与することにより、疾患、例えば、細菌感染を治療する方法を包含する。
【背景技術】
【０００２】
モノカルバムは、その顕著な特徴として、置換スルホニルアミノカルボニル活性化基をＮ−１位に有する、合成単環式βラクタム系抗菌剤のクラスである。この分野の初期研究は、Ｓｑｕｉｂｂ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｃｉｍａｒｕｓｔｉ，Ｃ．Ｍ．およびＲ．Ｂ．Ｓｙｋｅｓの研究者により行われた：Ｍｏｎｏｃｙｃｌｉｃ β−ｌａｃｔａｍ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ．Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．４：１７〜２０、１９８４。モノカルバムはまた、１９８８年９月７日公開の欧州特許第０２８１２８９号明細書でも以前に論じられている。本明細書に挙げられているこれらの文献および全ての文献は、その全体が参照により本明細書に完全に援用される。
【０００３】
本発明に限られないが、本発明のモノカルバムは、シデロフォア−モノバクタムおよびシデロフォア−モノカルバム結合体の使用を介して、細菌における鉄取り込み機構を利用すると考えられる。Ｂａｒｂａｃｈｙｎ，Ｍ．Ｒ．、Ｔｕｏｍｉｎｅｎ，Ｔ．Ｃ．：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｏｆ Ｍｏｎｏｃａｒｂａｍｓ Ｌｅａｄｉｎｇ ｔｏ Ｕ−７８６０８．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ Ｖｏｌ．ＸＬＩＩＩ Ｎｏ．９：１１９９〜１２０３、１９９０。したがって、少なくとも一般論としては、モノカルバムの活性および作用機構は一般に知られているが、本発明は、理論に何ら束縛または制限されることはない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
数ある理由の中でもとりわけ、耐性生物体の出現の増加に応答して、また安全性を改善するために、モノカルバムなどの新たな抗生物質が継続的に必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、ある種の式（Ｉ）の化合物、その調製および有用な中間体、その医薬組成物ならびにそれらを用いて細菌感染を治療および予防する方法に関する。多くの実施形態で、化合物は、他の抗生物質に対して耐性である生物体に対して活性および有効である。
【０００６】
詳細には、本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する
【０００７】
【化１】
［式中、
Ｒ１は、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８および３から７員の複素環からなる群から選択される１から３個の置換基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで、Ｒ７およびＲ８は独立に、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、前記複素環は、Ｏ、ＮまたはＳから独立に選択される１から３個のヘテロ原子を含有し、
Ｒ２は、水素またはメチルであり、
Ｒ３は、水素またはメチルであり、
Ｒ４は、水素、重水素またはＦもしくはＣｌから独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよいメチルであり、
Ｒ５は、水素、重水素またはＦもしくはＣｌから独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよいメチルであり、
Ｒ６は、Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、
Ｘは、Ｃ（Ｈ）、Ｃ（Ｆ）、Ｃ（Ｃｌ）またはＮである］。
【０００８】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＡ）または薬学的に許容できるその塩を有する。
【０００９】
【化２】
一実施形態では、Ｒ４は、ＦまたはＣｌから選択される１から３個の置換基で置換されていてもよいメチルである。他の実施形態では、Ｒ４は水素である。他の実施形態では、Ｒ５は、ＦまたはＣｌから選択される１から３個の置換基で置換されていてもよいメチルである。他の実施形態では、Ｒ５は水素である。他の実施形態では、Ｒ６は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。他の実施形態では、Ｒ６は水素である。他の実施形態では、ＸはＣ（Ｆ）である。他の実施形態では、ＸはＣ（Ｈ）である。
【００１０】
他の実施形態では、ＸはＣ（Ｃｌ）である。他の実施形態では、ＸはＮである。他の実施形態では、Ｒ２は水素である。他の実施形態では、Ｒ２はメチルである。他の実施形態では、Ｒ３は水素である。他の実施形態では、Ｒ３はメチルである。
【００１１】
さらに他の実施形態では、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４はメチルであり、Ｒ５はメチルであり、Ｒ６は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、ＸはＣ（Ｈ）である。他の実施形態では、追加的に、Ｒ１は、ハロ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２および３から７員の複素環からなる群から選択される１から３個の置換基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで、前記複素環は、Ｏ、ＮまたはＳから独立に選択される１から３個のヘテロ原子を含有する。代替として、他の実施形態では、Ｒ１は、１から３個のハロで置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。代替として、他の実施形態では、Ｒ１は、１から３個のヒドロキシで置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。代替として、他の実施形態では、Ｒ１は、１から３個のＮＨ２で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。代替として、他の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。代替として、他の実施形態では、Ｒ１は、３〜７員の複素環であり、ここで、前記複素環は、Ｏ、ＮまたはＳから独立に選択される１から３個のヘテロ原子を含有する。
【００１２】
特定の一実施形態では、本発明は、
【００１３】
【化３】
または薬学的に許容できるその塩である。
【００１４】
他の特定の実施形態では、本発明は、
【００１５】
【化４】
または薬学的に許容できるその塩である。
【００１６】
他の特定の実施形態では、本発明は、
【００１７】
【化５】
または薬学的に許容できるその塩である。
【００１８】
他の特定の実施形態では、本発明は、
【００１９】
【化６】
または薬学的に許容できるその塩である。
【００２０】
他の特定の実施形態では、本発明は、
【００２１】
【化７】
または薬学的に許容できるその塩である。
【００２２】
他の実施形態では、式Ｉの化合物は、式（ＩＢ）および薬学的に許容できるその塩を有する
【００２３】
【化８】
［式中、Ｒ１は、
【００２４】
【化９】
からなる群から選択される］。
【００２５】
一実施形態では、本発明は、Ｒ１が、
【００２６】
【化１０】
からなる群から選択される式（ＩＢ）の化合物および薬学的に許容できるその塩である。
【００２７】
他の実施形態では、本発明は、Ｒ１が、
【００２８】
【化１１】
からなる群から選択される式（ＩＢ）の化合物および薬学的に許容できるその塩である。
【００２９】
他の実施形態では、本発明は、Ｒ１が、
【００３０】
【化１２】
からなる群から選択される式（ＩＢ）の化合物および薬学的に許容できるその塩である。
【００３１】
他の実施形態では、本発明は、Ｒ１が、
【００３２】
【化１３】
からなる群から選択される式（ＩＢ）の化合物および薬学的に許容できるその塩である。
【００３３】
一実施形態では、本発明の化合物の薬学的に許容できる塩は、カリウム塩またはナトリウム塩である。
【００３４】
一実施形態では、本発明の化合物の薬学的に許容できる塩は、ビス−カリウム塩またはビス−ナトリウム塩である。
【００３５】
他の実施形態では、本発明は、上記化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物である。
【００３６】
他の実施形態では、本発明は、哺乳動物における細菌感染を治療する方法であって、前記哺乳動物に、細菌感染を治療するのに有効な量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法である。特定の一実施形態では、細菌感染は、耐性または感受性である。他の特定の実施形態では、細菌感染は、ＭＤＲ（多剤耐性）である。一実施形態では、細菌感染は、ヒトにおける呼吸器感染、嚢胞性線維症患者における肺感染、複雑性尿路感染、熱傷感染、創傷感染、血液感染、複雑性皮膚および軟部組織感染、爪感染、耳感染、医療デバイスが原因の感染、カテーテルが原因の感染、院内肺炎、人工呼吸器関連肺炎（ＶＡＰ）、市中肺炎（ＣＡＰ）、菌血症、ホットタブ毛包炎（ｈｏｔ−ｔｕｂ ｒａｓｈ）（皮膚炎）および放射状角膜切開術での術後感染からなる群から選択される。他の実施形態では、細菌感染は、院内肺炎、人工呼吸器関連肺炎（ＶＡＰ）、複雑性ＵＴＩ（尿路感染）、複雑性皮膚および皮膚構造ならびに菌血症からなる群から選択される。他の実施形態では、細菌感染は、熱傷感染である。他の実施形態では、細菌感染は、嚢胞性線維症患者における肺感染である。
【００３７】
本発明はまた、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、クレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）属またはアシネトバクター（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）属が原因の感染を治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を、それを必要とする哺乳動物対象に投与することを含む方法に関する。特定の一実施形態では、感染は、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）によって引き起こされる。
【００３８】
本発明はまた、ドリペネム、メロペネムまたはピペラシリンに耐性である緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）による感染を治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩をそれを必要とする哺乳動物対象に投与することを含む方法に関する。
【００３９】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩と、ベータ−ラクタム、アミノグリコシド、ポリミキシン、ペニシリンおよびリンコサミドからなる群から選択される追加の抗菌剤とを含む組成物に関する。一実施形態では、追加の抗菌剤は、セファロスポリン、カルバペネムおよびベータ−ラクタマーゼ阻害剤またはベータ−ラクタム／ベータ−ラクタマーゼ阻害剤の組み合わせからなる群から選択されるベータ−ラクタムである。他の実施形態では、追加の抗菌剤は、クリンダマイシン、メトロニダゾール、イミペネム、メロペネム、ドリペネム、エルタペネム、セフォテタン、セフェピムおよびセフピロムまたは第三世代セファロスポリンからなる群から選択される。特定の一実施形態では、追加の抗菌剤は、セフェピムである。他の実施形態では、追加の抗菌剤は、メロペネムである。組成物の他の実施形態では、化合物は、
【００４０】
【化１４】
または薬学的に許容できるその塩である。組成物の他の実施形態では、化合物は、
【００４１】
【化１５】
または薬学的に許容できるその塩である。組成物の他の実施形態では、化合物は、
【００４２】
【化１６】
または薬学的に許容できるその塩である。組成物の他の実施形態では、化合物は、
【００４３】
【化１７】
または薬学的に許容できるその塩である。組成物の他の実施形態では、化合物は、
【００４４】
【化１８】
または薬学的に許容できるその塩である。
【００４５】
他の実施形態では、組成物は、上記で示された特定の化合物のうちの１つであり、追加の抗菌剤は、セフェピムである。
【００４６】
他の実施形態では、組成物は、上記で示された特定の化合物のうちの１つであり、追加の抗菌剤は、メロペネムである。
【００４７】
本発明はまた、リガンドとしての式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩および鉄（＋３）カチオンを含む複合体またはキレートにも関し、ここで、リガンド対鉄カチオンの比は、それぞれ約１：１から約３：１である。一実施形態では、この比は、約３：１である。
【００４８】
本発明は、ヒトまたは非ヒト動物体を治療する方法、例えば、細菌感染と闘うまたは細菌感染を治療する（予防を包含する）方法であって、対象に、有用量または有効量の本発明の化合物（生理学的に許容できるその塩または溶媒和物を包含し、かつ組成物を包含する）を投与することを含む方法を包含する。
【００４９】
本発明の化合物はまた、複数の状態または生物学的標的のために、併用療法を達成するのに望ましい他の活性成分と組み合わせることもできる。例えば、本発明の化合物を、他の抗感染症剤と、または抗感染症剤の効力または他の特性を増大させる作用物質、例えば、排出阻害剤と組み合わせることができる。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物は、例えば、細菌感染などの障害に罹患している患者を治療するために有用である。
【００５１】
本発明の式（Ｉ）の化合物、医薬組成物および方法により治療可能な細菌感染には、アシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、アシネトバクター属種（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．）、バクテロイデス・フラギリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ）、シトロバクター・ダイバーサス（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｄｉｖｅｒｓｕｓ）、シトロバクター・フロインディ（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｆｒｅｕｎｄｉｉ）、エンテロバクター・アエロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、エンテロバクター・クロアカエ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、β−ラクタマーゼ陰性ヘモフィルス・インフルエンゼ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、β−ラクタマーゼ陽性ヘモフィルス・インフルエンゼ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、クレブシエラ・オキシトカ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ）、クレブシエラ・ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｒｎｏｎｉａｅ）（広域スペクトルβ−ラクタマーゼ（以降は「ＥＳＢＬ」をコードするものを包含）、レジオネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、β−ラクタマーゼ陰性モラクセラ・カタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、β−陽性モラクセラ・カタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、モルガネラ・モルガニイ（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｍｏｒｇａｎｉｉ）、ナイセリア・メニンジティディス（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）、プレボテラ属種（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｓｐｐ．）（および現在利用可能なセファロスポリン、セファマイシンおよびベータ−ラクタム／ベータ−ラクタマーゼ阻害剤組合せに対する耐性をもたらすＥＳＢＬおよびＡｍｐＣ型ベータ−ラクタマーゼを発現する腸内細菌科のメンバー）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）／シゲラ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）、セラチア・マルセッセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）が原因のものが包含される。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物は、一実施形態では、ヒトにおける呼吸器感染（嚢胞性線維症患者における肺感染を包含）、複雑性尿路感染、熱傷感染、創傷感染、血液感染、複雑性皮膚および軟部組織感染、爪および耳感染、医療デバイス（例えば、カテーテルなど）が原因の感染、院内肺炎（人工呼吸器関連肺炎（ＶＡＰ）を包含）、市中肺炎（ＣＡＰ）、菌血症、「ホットタブ毛包炎」（皮膚炎）および放射状角膜切開術手術での術後感染などの様々な院内および市中感染（以降は「感染」）を治療するために使用することができる。
【００５３】
一実施形態では、感染は、院内肺炎、人工呼吸器関連肺炎、複雑性尿路感染、複雑性皮膚および皮膚構造感染ならびに菌血症からなる群から選択される。
【００５４】
一実施形態では、本発明の組成物は、治療有効量の本発明の式（Ｉ）の化合物を含む。
【００５５】
本発明はまた、１種または複数の式（Ｉ）の化合物と、少なくとも１種の追加成分の任意の組み合わせを含む本発明の組成物（以降は「本発明の組成物」）に関する。
【００５６】
少なくとも１種の追加成分の非限定的な例には、不純物（例えば、未精製の式（Ｉ）の化合物中に存在する中間体）、下記で論じられる活性剤または医薬剤（例えば、他の抗菌剤）、薬学的に許容できる賦形剤または１種または複数の溶媒（例えば、本明細書で論じられている薬学的に許容できる担体）が包含される。
【００５７】
それを必要とする患者（例えばヒト）に投与するのに適した本発明の組成物はまた、本明細書中で「本発明の医薬組成物」とも称される。
【００５８】
本発明の化合物（以降は「活性化合物（複数可）」）の投与は、作用部位に化合物を送達することを可能にする任意の方法により行うことができる。これらの方法には、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または点滴を包含する）、局所および直腸投与が包含される。特定の一実施形態では、投与方法は静脈内である。
【００５９】
医薬組成物は例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、持続放出製剤、液剤、懸濁剤のような経口投与に適切な、無菌液剤、懸濁剤もしくは乳剤のような非経口注射に適切な、軟膏もしくはクリームのような局所投与に適切な、または坐剤のような直腸投与に適切な形態であってよい。医薬組成物は、正確な用量を単回投与するために適した単位剤形であってよい。医薬組成物は、慣用の医薬担体または賦形剤ならびに活性成分として本発明による化合物を包含する。加えて、医薬組成物は、他の薬用剤または医薬剤、担体、アジュバントなどを包含してもよい。
【００６０】
非経口投与形態の例には、無菌水性液剤、例えばプロピレングリコールまたはデキストロース水溶液中の活性化合物の液剤または懸濁剤が包含される。このような剤形は、望ましい場合には、適切に緩衝化されていてもよい。
【００６１】
適切な医薬担体には、不活性な希釈剤または充填剤、水および様々な有機溶媒が包含される。医薬組成物は、望ましい場合には、香味剤、結合剤、賦形剤などの追加の成分を含有してもよい。したがって、経口投与では、クエン酸などの様々な賦形剤を含有する錠剤を、デンプン、アルギン酸およびある種の複合ケイ酸塩などの様々な崩壊剤と共に、さらにスクロース、ゼラチンおよびアラビアゴムなどの結合剤と共に使用することもできる。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどの滑剤が錠剤化目的のためにしばしば有用である。同様のタイプの固体組成物を、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中で使用することもできる。したがって、好ましい材料には、ラクトースまたは乳糖および高分子量のポリエチレングリコールが包含される。水性懸濁剤またはエリキシル剤が経口投与で望ましい場合には、本明細書に記載の活性化合物を、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンまたはこれらの組合せなどの希釈剤と共に、様々な甘味剤または香味剤、着色剤または色素と、望ましい場合には、乳化剤または懸濁化剤と組み合わせることができる。
【００６２】
特定の量の活性化合物を用いて様々な医薬組成物を調製する方法は、知られているか、または当業者には明白であろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｅｒ，Ｐａ．、第１５版（１９７５）を参照されたい。
【００６３】
投与される式（Ｉ）の化合物の最小量は、治療有効量である。「治療有効量」という用語は、哺乳動物、例えば、ヒトにおける細菌感染の発症を予防し、その症状を緩和し、その進行を止め、かつ／または感染を排除する化合物の量を意味する。
【００６４】
典型的には、成人のための本発明の式（Ｉ）の化合物の有効な投与計画は、単回用量で式（Ｉ）の化合物約５０ｍｇから約３０００ｍｇであり、他の実施形態では、有効な単回用量は、約１００ｍｇから約２０００ｍｇである。他の実施形態では、有効な単回用量は、約８００ｍｇから約１０００ｍｇである。典型的には、用量を１日当たり１から４回投与する。一実施形態では、用量を１日当たり３回投与する。場合によっては、これらの範囲外の用量を使用することが必要なこともある。
【００６５】
本発明の式（Ｉ）の化合物を、１種または複数の追加の薬用剤または医薬剤（「追加の活性剤」）と組み合わせて投与することができる。式（Ｉ）の化合物を追加の活性剤と組み合わせるこのような使用は、同時の、別々の、または逐次的な使用であってよい。
【００６６】
一実施形態では、追加の活性剤は、抗菌剤である。
【００６７】
一実施形態では、抗菌剤は、β−ラクタムである。β−ラクタムの非限定的な例には、セファロスポリン（例えば、セフェピム、セフタジジム、セフピロム、セフジトレンピボキシル（Ｓｐｅｃｔｒａｃｅｆ（登録商標））、セフォペラゾン、セフタジジム、セフジニル、セフォタキシム、セフポドキシム、セファロチン、セファクロルまたはセフィキシム）、セファマイシン（例えば、セフォテタン）、カルバペネム（例えば、イミペネム、メロペネム、エルタペネム、ドリペネム）、ベータ−ラクタマーゼ阻害剤ならびにスルバクタム、クラブラン酸、タゾバクタムおよびピペラシリンとタゾバクタム（Ｚｏｓｙｎ（登録商標））およびスロペヌムとの組み合わせなどのベータ−ラクタム／ベータ−ラクタマーゼ阻害剤組み合わせが包含される。
【００６８】
他の実施形態では、抗菌剤は、アミノグリコシド（例えば、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、ロドストレプトマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、アプラマイシンなど）、ポリミキシン（例えば、ポリミキシンＢ、コリスチン）、フルオロキノロン（ノルフロキサシン、シプロフロキサシン、レボフロキサシン（Ｌｅｖａｑｕｉｎ（登録商標））、モキシフロキサシン（Ａｖｅｌｏｘ（登録商標））またはエノキサシン）、ペニシリン（例えば、アモキシシリン、アンピシリンなど）およびリンコサミド（例えば、クリンダマイシン、リンコマイシンなど）から選択してもよい。
【００６９】
他の実施形態では、追加の抗菌剤は、メトロニダゾール、グリコペプチド（例えば、バンコマイシン、ダルババンシン、テラバンシン、オリチバンシン）、オキサゾリジノン（例えば、リネゾリド）、リペオペチド（例えば、ダプトマイシン）およびグリシルサイクリン（例えば、チゲサイクリン）を包含するテトラサイクリンから選択される。
【００７０】
追加の抗菌剤の他の非限定的な例は、ＷａｌｓｈおよびＷｒｉｇｈｔ、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ １０５（２）：３９１〜３９４（２００５）；およびＢｕｓｈら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ７：４６６〜４７６（２００４）で見ることができる。
【００７１】
一実施形態では、耐性の頻度を低下させるために、追加の抗菌剤を、本発明の化合物または薬学的に許容できる塩と組み合わせて使用する。例には、セフェピム、セフピロム、イミペネム、メロペネム、エルタペネム、ドリペネム、スロペネム、セフタジジム、ピペラシリン／タゾバクタム、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、ポリミキシンＢおよびチゲサイクリンが包含される。
【００７２】
他の実施形態では、腹腔内感染を治療するために、追加の抗菌剤は、本発明の化合物または薬学的に許容できる塩と組み合わせて使用される標準的な抗嫌気性菌薬であってよい。例には、クリンダマイシン、メトロニダゾール、イミペネム、メロペネム、ドリペネム、エルタペネム、セフォテタン、セフェピム、セフピロムおよび第三世代セファロスポリンが包含される。
【００７３】
他の実施形態では、緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）および全ての腸内細菌科を処置するための経験的治療のために、追加の抗菌剤は、本発明の化合物または薬学的に許容できる塩と組み合わせて使用される許容できる抗グラム陽性菌剤であってよい。例には、バンコマイシン、リネゾリド、ダプトマイシン、ダルババンシン、テラバンシンおよびオリチバンシンが包含される。
【００７４】
一実施形態では、１種または複数の追加の活性剤を使用する場合、それらを式（Ｉ）の化合物を投与する前に投与する。他の実施形態では、１種または複数の追加の活性剤を使用する場合、それらを、式（Ｉ）の化合物を投与した後に投与する。他の実施形態では、１種または複数の追加の活性剤を使用する場合、それらを、式（Ｉ）の化合物の投与とほぼ同時に投与する。
【００７５】
追加の活性剤は、前記追加の活性剤を投与するのに有用な任意の経路により投与することができる。
【００７６】
一実施形態では、１種または複数の追加の活性剤は、本発明の医薬組成物中に存在する。したがって、他の実施形態では、本発明は、患者を、１種または複数の追加の活性剤をさらに含む本発明の医薬組成物で治療する方法に関する。
【００７７】
本明細書中のいずれの段落見出しおよび小見出しも、読み手の便宜のためであり、非限定的であることを理解されたい。例えば、発明の概要の内容は、この段落中にそれが配置されたという結果だけで特別な役割を有するものではない。
【００７８】
別段の指示がない限り、この文書中で使用される言語および用語は、該当する当業者に理解される通り、その最も広い合理的な解釈を与えられるべきである。加えて、対象（例えば、所与の分子位置での置換）が可能な群から選択されると述べられている明細書および請求項では、記述は、述べられている群の任意のサブセットを包含することが特に意図されている。変化し得る位置または置換基が複数ある場合には、基の任意の組合せまたは変化し得るサブセットもまた、企図される。
【００７９】
別段に述べられていない限り、下記の略語は、次の意味を有する：「Ｌ」は「リットル」を意味し、「ｍＬ」は「ミリリットル」を意味し、「ｍｏｌ」は「モル」を意味し、「ｍｍｏｌ」は「ミリモル」を意味し、「Ａｃ」は「アセチル」を意味し、「Ｐｈ」は「フェニル」を意味し、「Ｂｚ」は「ベンゾイル」を意味し、「ＤＣＭ」または「ＣＨ２Ｃｌ２」は「ジクロロメタン」を意味し、「ＤＭＳＯ」は「ジメチルスルホキシド」を意味し、「ＭＩＣ」は「最小阻害剤濃度」を意味し、「ＭＳ」は「質量分析法」を意味し（本明細書では全ての試料を、ＬＣＭＳ−エレクトロスプレー（アセトニトリル、水、ギ酸混合物を使用する勾配溶離）またはプローブＡＰＣＩ法により分析した）、「ＬＣＭＳ」は「液体クロマトグラフィー質量分析」を意味し、「ＮＭＲ」は「核磁気共鳴分光法」を意味し（別段の指示がない限り、本明細書では全ての試料を、４００ＭＨｚで、Ｖａｒｉａｎ装置で行った）、「ＴＨＦ」は「テトラヒドロフラン」を意味し、「ｓｐｐ」は「種」を意味し、「ｃｆｕ」は「コロニー形成単位」を意味する。
【００８０】
本明細書で使用される場合、「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」という用語は、鎖長が１から６個の炭素原子の直鎖または分岐炭化水素（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル）を指す。
【００８１】
別段の指示がない限り、本明細書で使用される場合、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、それぞれ好ましくは酸素、硫黄および窒素から選択される１個または複数のヘテロ原子、好ましくは１から４個のヘテロ原子を含有する非芳香族環式基を指す。本発明のヘテロシクロアルキル基はまた、１個または複数のオキソ部分で置換されている環系を包含してもよい。非芳香族ヘテロシクロアルキル基の例は、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、ピペラジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、キノリジニル、キヌクリジニル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デシル、１，４−ジオキサスピロ［４．４］ノニル、１，４−ジオキサスピロ［４．３］オクチルおよび１，４−ジオキサスピロ［４．２］ヘプチルである。
【００８２】
別段の指示がない限り、本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、１個または複数のヘテロ原子（好ましくは酸素、硫黄および窒素）、好ましくは１から４個のヘテロ原子を含有する芳香環を指す。５から６員のヘテロアリールの例は、ピリジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、トリアジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニルである。
【００８３】
「複素環」という用語は、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル環、さらに０個以上の二重結合を含有する非芳香族複素環を包含する。
【００８４】
別段明らかであるか、または指示がない限り、本発明の化合物および請求項中の「化合物」という用語は、文脈中で特に述べられているかどうかにかかわらず、任意の薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物および任意の非晶質もしくは結晶形態または互変異性体を包含する。同様に、記述は、述べられている化合物を含有する任意の物質または組成物に対しても使用可能である（例えば、化合物のラセミ混合物の塩、互変異性体、エピマー、立体異性体、不純な混合物などを含有する組成物）。
【００８５】
式（Ｉ）の化合物は、非溶媒和および溶媒和された形態で存在してもよい。したがって、本発明の化合物はまた、下記で論じられている水和物および溶媒和物形態を包含することが理解されるであろう。
【００８６】
本発明の組成物に関する「溶媒」という用語には、有機溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、塩化メチレンおよびテトラヒドロフラン）および水が包含される。１種または複数の溶媒が、非化学量論的な量で、例えば、極微量の不純物として、または本発明の化合物を溶解するために十分な過剰量で存在してもよい。別法では、１種または複数の溶媒が、化学量論的量、例えば、本発明の化合物の量に対して０．５：１、１：１または２：１のモル比で存在してもよい。
【００８７】
「溶媒和物」という用語は、本明細書では、溶媒と溶質との非共有結合もしくは容易に元に戻せる組合せ、または分散手段および分散相を記載するために使用されている。溶媒和物は、固体、スラリー（例えば、懸濁液または分散液）または溶液の形態であってよいことが理解されるであろう。溶媒の非限定的な例には、エタノール、メタノール、プロパノール、アセトニトリル、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、塩化メチレンおよび水が包含される。「水和物」という用語は、前記溶媒が水である場合に使用される。
【００８８】
有機水和物に関して現在認められている分類体系は、孤立サイトまたはチャネル水和物を定義する分類体系である。Ｋ．Ｒ．ＭｏｒｒｉｓによるＰｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｌｉｄｓ（Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ編、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、１９９５）を参照されたい。孤立サイト水和物は、その水分子が、有機分子の介在により、相互の直接的な接触から孤立している水和物である。チャネル水和物では、水分子は、格子チャネル内に存在し、他の水分子に隣接している。
【００８９】
溶媒または水が緊密に結合していると、複合体は、湿度とは無関係に、十分に定義されている化学量論を有するはずである。しかしながら、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物のように、溶媒または水の結合が弱い場合、水／溶媒含有量は、湿度および乾燥状態に左右される。このようなケースでは、非化学量論が標準となる。
【００９０】
別段の指示がない限り、「薬学的に許容できる塩（複数可）」という用語には、本明細書で使用される場合、別段の指示がない限り、化合物中に存在し得る酸性基または塩基性基の塩が包含される。元々塩基性である化合物は、様々な無機および有機酸と共に幅広い様々な塩を形成し得る。このような塩基性化合物の薬学的に許容できる酸付加塩を調製するために使用することができる酸は、非毒性の酸付加塩を形成するものである。化合物は例えば、硫酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、トシル酸塩、コハク酸塩、ベシル酸塩、メシル酸塩、乳酸塩および塩酸塩を形成することができる。塩基性塩は、一塩基性または二塩基性であってよい。好ましい一実施形態では、塩は、フマル酸塩である。
【００９１】
別段の指示がない限り、「治療する」、「治療」および「治療すること」という用語は本明細書で使用される場合、本発明の化合物を使用する状況において、別段の指示がない限り、このような障害または状態の１つまたは複数の症状の進行を反転、緩和、阻害することを意味している。
【００９２】
本明細書で使用される場合、「患者」という用語は、例えば、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ブタ、ウシなどの哺乳動物を指す。一実施形態では、患者は、ヒトである。
【００９３】
別段の指示がない限り、「医薬組成物」という用語は、対象に有効に投与するために適した任意の形態の活性化合物、例えば、化合物と少なくとも１種の薬学的に許容できる担体との混合物を指す。
【００９４】
別段の指示がない限り、「薬学的に許容できる担体」という用語は、対象に、医薬組成物中で化合物と一緒に投与することができる物質を指す。担体は、化合物の薬理学的活性を損なうべきでなく、化合物の治療量を送達するために十分な用量で投与された場合に非毒性であるべきである。
【００９５】
「賦形剤」という用語は、医薬組成物または経口薬物剤形をもたらすために式（Ｉ）の化合物と組み合わされる不活性物質を意味する。「薬学的に許容できる賦形剤」という用語は、その賦形剤が、組成物の他の成分と相容性であるべきであり、その受容者に有害でないことを意味する。薬学的に許容できる賦形剤は、意図される剤形に基づいて選択される。
【００９６】
本発明の化合物は、不斉中心を有し、したがって、様々な鏡像異性およびジアステレオ異性形態で存在し得る。本発明は、あらゆる光学異性体および立体異性体ならびにあらゆる比のその混合物ならびにそれらを使用または含有することができるあらゆる医薬組成物および治療方法を包含する。本出願に例示されている具体的な化合物を、特定の立体化学配置で図示することができるが、任意のキラル中心で反対の立体化学を有する化合物またはその混合物もまた、想定される。前記は、混合物として存在してよいか、または任意の程度まで任意の構成要素中で濃縮されてもよい。ある位置での立体化学が明示されていない場合、任意の割合の配置または混合物が包含されることが意図されている。
【００９７】
本発明の化合物には、薬学的に許容できるその誘導体またはプロドラッグが包含される。「薬学的に許容できる誘導体またはプロドラッグ」は、受容者に投与すると、本発明の化合物またはその代謝産物または残基を（直接、または間接的に）提供することができる化合物の任意の薬学的に許容できる塩、エステル、エステルまたは他の誘導体の塩を意味する。本発明の特に好ましい誘導体およびプロドラッグは、このような化合物が患者に投与された場合に化合物の生物学的利用率を高めるか（例えば、経口投与された化合物が、より有効に血中に吸収されるようにすることにより）、所与の生物学的コンパートメントへの親化合物の送達を増強するか、注射により投与することができるように溶解性を高めるか、代謝を変更するか、または排出率を変更するものである。
【００９８】
式（Ｉ）の化合物は、多形性を示すことがある。多形の式（Ｉ）の化合物は、本発明の化合物を様々な条件下で結晶化させることにより調製することができる。例えば、様々な溶媒（水を包含）または様々な溶媒混合物を、再結晶化；様々な温度での結晶化；結晶化の際の非常に急速な冷却から非常に緩徐な冷却に及ぶ様々な冷却様式のために使用することができる。多形はまた、本発明の化合物を加熱または溶融し、続いて、徐々に、または迅速に冷却することにより得ることもできる。多形の存在は、固体プローブＮＭＲ分光法、ＩＲ分光法、示差走査熱量測定、粉末Ｘ線回折または他のそのような技術により決定することができる。
【００９９】
本発明は、１個または複数の水素、炭素または他の原子がその異なる同位体により置き換えられている化合物を包含する。このような化合物は、代謝薬物動態研究および結合アッセイにおける研究および診断ツールとして有用であり得る。これらの同位体標識された化合物は、式（Ｉ）の化合物と同一であるが、実際には、１個または複数の原子が、自然に優勢に存在する原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられている。本発明の化合物に導入することができる同位体の例には、これらに限られないが、それぞれ２Ｈ、３３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏおよび３５Ｓなどの水素、炭素、窒素、酸素および硫黄の同位体が包含される。これらの原子の上記の同位体および／または他の同位体を含有する本発明の式（Ｉ）の化合物は、本発明の範囲内である。ある種の同位体標識された式（Ｉ）の化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が導入されているものは、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム、即ち、３Ｈおよび炭素１４、即ち１４Ｃ同位体が、その調製の容易さおよび検出性のために特に好ましい。さらに、重水素、即ち２Ｈなどの同位体での置換は、より高い代謝安定性、例えば、長いｉｎ ｖｉｖｏ半減期または低い用量要求から生じるある種の治療的利点をもたらすことができ、したがって、場合によっては好ましいことがある。一般に、非同位体標識試薬を、容易に利用可能な同位体標識試薬に置換して、下記のスキームおよび／または実施例に開示されている手順を実施することにより、同位体標識された本発明の化合物を調製することができる。
【０１００】
「保護基」という用語は、官能基に結合させることができ、後の段階で除去することにより損なわれていない官能基を出現させることができる適切な化学基を指す。様々な官能基のための適切な保護基の例が、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９１および改訂版）；Ｌ．ＦｉｅｓｅｒおよびＭ．Ｆｉｅｓｅｒ、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９４）；およびＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ編、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９５）に記載されている。本明細書で使用される場合、「ヒドロキシ保護基」という用語は、別段の指示がない限り、Ｇｒｅｅｎｅで言及されている基を包含する当業者によく知られているＡｃ、Ｂｚおよび様々なヒドロキシ保護基を包含する。
【０１０１】
下記に示す実施例および調製は、本発明の化合物およびそのような化合物を調製する方法をさらに説明および例示する。本発明の範囲は、次の実施例および調製の範囲により何ら制限されないことを理解されたい。
【０１０２】
本明細書中、上記および下記で引用されている特許、特許出願、刊行物、試験方法、文献および他の資料は全て、その全体が参照により本明細書に援用される。
【発明を実施するための形態】
【０１０３】
上述の通り、一実施形態では、本発明は、上記の通りの式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容できるその塩に関する。式（Ｉ）の化合物を、本発明の概要および本明細書の他の部分に、読み手の便宜のために構造的に示す。
【０１０４】
一般的な調製方法
本発明の化合物は、当業者の知識と組み合わせて、非限定的である本明細書中の記述、スキームおよび実施例に従って調製することができる。
【０１０５】
【化１９】
本発明の化合物は、スキームＡからＣに概説されている通り調製することができる。Ｙａｍａｗａｋｉ，Ｋ．ら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍ．、（２００７）、１５、６７１６およびＹａｍａｍｏｔｏ，Ｈ．ら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍ．、（２００２）、１０、１５３５に記載されている通り調製された一般式Ｉ（スキームＡ）の化合物を、一般式ＩＩのヒドロキシルアミン（２００７年６月１４日公開のＷＯ２００７／０６５２８８に記載されている通り調製）と、メタノールなどの溶媒中、周囲温度で約２時間反応させると、式ＩＩＩのカルボン酸を形成することができる。式ＩＩＩの化合物を、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジイソプロピルカルボジイミドなどのカップリング試薬の存在下、ジクロロメタンなどの溶媒中、周囲温度でＮ−ヒドロキシスクシンアミドと反応させると、式ＩＶの活性化エステルを調製することができる。Ｗａｕｌｔｅ，Ｓ．Ｒ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ（１９８６）、５１、３１３３；Ｐａｌｏｍａ，Ｃ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９７）、６２、２０７０；Ｌａｌｌ，Ｍ．Ｓ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２００２）、６７、１５３６およびＣｈｈａｂｒａ，Ｓ．Ｒ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２００２）、６７、４０１７により記載されている通り調製された式Ｖの化合物は、対応するＮ−ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）保護された化合物を、周囲温度で、炭素に担持されたパラジウムの存在下、水素ガス約２から４気圧下、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、トルエンまたは酢酸（これらの二成分組み合わせが必要とされることもある）などの溶媒中で水素化分解して脱保護することにより生じさせることができる。水素化を酢酸の存在下で行う場合、中間体アミノアゼチジノンを酢酸塩として単離し、引き続き、式ＩＶの化合物とメタノール、エタノールまたはアセトニトリルなどの溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で反応させると、一般式ＶＩのアミドを形成することができる。酢酸を水素化で使用しない場合、触媒を濾過により除去したら、生じたアミノアゼチジノンをｉｎ ｓｉｔｕで、式ＩＶの化合物と反応させて、式ＶＩのアミドを生じさせることができる。
【０１０６】
【化２０】
式ＸＩのトリアゾロンは、スキームＢに概説されている通り調製することができる。市販のコウジ酸（ＣＡＳ番号：５０１−３０−４）から出発して、化合物ＶＩＩを、１９８８年２月１９日公開の欧州特許第０２８１２８９号明細書に記載の５つのステップで調製することができる。ＶＩＩをホスゲンまたはカルボニルジイミダゾールなどのホスゲン同等物と、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中、周囲温度で反応させると、化合物ＶＩＩＩが生じる。化合物ＶＩＩＩを式ＩＸの第１級アミンとテトラヒドロフランなどの溶媒中、４０℃から６０℃などの高温で反応させると、一般式Ｘの化合物が生じるはずである。水中、還流で、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどの塩基の存在下で反応させることにより、式Ｘの化合物を環化させると、式ＸＩの化合物を形成することができる。別法では、場合によっては、式Ｘの化合物をＮ−トリメチルシリル−Ｎ−メチルトリフルオロアセトアミド（ＭＳＴＦＡ）中、マイクロ波照射で生じさせた約１５０℃で反応させることにより、同様の環化反応を達成することができる。
【０１０７】
【化２１】
化合物ＶＩおよびＸＩのカップリングならびに本発明の化合物の最終的な構築は、スキームＣに概説されている通り達成することができる。ＶＩおよびＸＩをカップリングさせて、一般式ＸＩＩの化合物を生じさせることは、式ＸＩの化合物を初めに過剰のＭＳＴＦＡとテトラヒドロフラン中、約４０℃で１から２時間反応させ、続いて、テトラヒドロフラン、過剰のＭＳＴＦＡおよび副生成物を真空下で除去することにより達成することができる。別に、式ＶＩの化合物を、クロロスルホニルイソシアネート（ＣＳＩ）とジクロロメタン中、０℃で約４５分間反応させることができる。次いで、式ＸＩの化合物の付加物を、テトラヒドロフランに再溶解させ、この混合物に、式ＶＩの化合物とＣＳＩの反応による付加物を加えることができる。これら２種の成分を０℃で約２時間撹拌し、続いて、周囲温度で１８時間まで撹拌すると、一般式ＸＩＩの化合物が生じる。別法では、このカップリング反応は次の通り達成することができる：上記の通り調製されたＣＳＩ付加物を、式ＸＩの化合物と混合し、これを過剰のヘキサメチルジシリジド（ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｄｉｓｉｌｉｚｉｄｅ）（ＨＭＤＳ）と、触媒量のトリメチルシリルクリリド（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌｃｈｌｉｒｉｄｅ）（ＴＭＳ−Ｃｌ）の存在下、約１４０℃で反応させることにより、シリル化することができる。周囲温度に冷却した後に、この材料を、ジクロロメタンなどの溶媒に溶かし、ＣＳＩ付加物と混合すると、式ＸＩＩの化合物を生じさせることができる。式ＸＩＩの化合物からのベンジル保護基の除去は、テトラヒドロフランおよび酢酸からなる二成分溶媒系中、周囲温度、パラジウムブラックなどのパラジウム触媒の存在下で、水素ガス２から４気圧と反応させることにより達成することができる。触媒および溶媒を除去した後に、ジクロロメタンなどの溶媒中、周囲温度で、粗製物質をトリフルオロ酢酸などの酸で処理して、第３級ブチルオキシカルボニル保護基および、Ｒ６中に含有されている場合には、第３級ブチルエステルを除去する。次いで、本発明の粗製物質（ＸＩＩＩ）を、ギ酸で緩衝化されたアセトニトリルおよび水からなる勾配移動相と共にＣ１８樹脂を使用する逆相クロマトグラフィーにより精製することができる。次いで、水中で重炭酸ナトリウムにより処理し、続いて、凍結乾燥させることにより、一般式ＸＩＶとのナトリウム塩を式ＸＩＩＩの化合物から生じさせることができる。カルボン酸などの第２の酸性部位がＲ６中に存在する場合、式ＸＩＶのビス−ナトリウム塩を同じ手順に従って生じさせることができるが、但し、第２の当量の重炭酸ナトリウムを、凍結乾燥の前に加える。
【０１０８】
さらなる詳細がなくとも、当業者であれば、先の記述を利用して、本発明を最大限実行することができると考えられる。下記の詳細な実施例は、本発明の様々な化合物を調製する方法および／または様々な方法を実施する方法を記載しており、単なる説明と解釈されるべきであり、前述の開示を何ら一切限定するものではない。当業者であれば、反応成分ならびに反応条件および技術の両方に関して手順から適切な変更形態を直ちに理解するであろう。
【実施例】
【０１０９】
下記の実施例を一般に、特に酸素または水分に不安定な試薬または中間体を使用する場合に、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下で実施した。市販の溶媒および試薬を一般に、さらに精製することなく使用した。全ての生成物を、特性決定するか、または後続の化学反応で使用する前に乾燥させた。核磁気共鳴（ＮＭＲ）データに関する化学シフトは、使用される重水素化溶媒からの残留ピークを参照して百万分率（ｐｐｍ、δ）で表す。
【０１１０】
（実施例１）
２−（｛［（１Ｅ）−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（３Ｓ）−１−（｛［４−エチル−３−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］スルホニル｝カルバモイル）−２−オキソアゼチジン−３−イル］アミノ｝−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパン酸（１）の調製
【０１１１】
【化２２】
化合物１を、スキーム１から６に示されている、下記で詳細に概説される手順により調製した。
【０１１２】
【化２３】
ステップ１．ベンジル４，５−ビス（ベンジルオキシ）ピリジン−２−カルボキシレート（Ｃ４）の調製
Ａ．５−（ベンジルオキシ）−２−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（Ｃ１）の調製。５−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（３００ｇ、２．１１ｍｏｌ）をメタノール（９Ｌ）に溶かし、炭酸カリウム（４３９ｇ、３．１８ｍｏｌ）で処理し、続いて、塩化ベンジル（４３３ｇ、３．４２ｍｏｌ）を徐々に添加した。反応混合物を６５℃で８時間撹拌した。室温に冷却した後に、さらに１６時間撹拌し、次いで真空濃縮して、粘稠なペーストにした。この残渣を１０℃に冷却し、氷水で希釈すると、沈澱物が生じ、これを、濾過により集めると、Ｃ１が固体として得られた。収量：３２５ｇ、１．４０ｍｏｌ、６６％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.29 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 6.32 (s, 1H),
7.33-7.42 (m, 5H), 8.17 (s, 1H).
【０１１３】
Ｂ．５−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（Ｃ２）の調製。酸化クロム（ＶＩ）（６４．６ｇ、０．６４６ｍｏｌ）の水（９０ｍＬ）溶液を−５℃に冷却し、濃硫酸（５６ｍＬ）を滴下して処理した。これを、追加の水（４０ｍＬ）で希釈し、次いで、冷たい（−５℃）Ｃ１（１００ｇ、０．４３ｍｏｌ）のアセトン（４．５Ｌ）中溶液に滴下添加した。反応混合物を２０℃で３時間撹拌し、次いで、セライトパッドで濾過した。濾液を濃縮すると、残渣が得られ、これをヘキサンで洗浄すると、Ｃ２が得られた。収量：８０ｇ、０．３２５ｍｏｌ、７６％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.97 (s, 2H), 6.93 (s, 1H), 7.34-7.42 (m,
5H), 8.37 (s, 1H).
【０１１４】
Ｃ．５−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸（Ｃ３）の調製。Ｃ２（１００ｇ、０．４０６ｍｏｌ）および水酸化アンモニウム水溶液（２５％、１Ｌ）の混合物をオートクレーブ中で１時間撹拌し、次いで、８３℃、大気圧で７時間加熱した。約１８時間かけてゆっくりと冷却した後に、反応混合物を濃塩酸でｐＨ３まで酸性化した。生じた沈澱物を濾過により集め、水で洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液に溶かした。溶液をジクロロメタンで洗浄し、次いで、濃塩酸で酸性化した。生じた固体を濾過により集め、水で洗浄し、５０℃で乾燥させると、Ｃ３が得られた。収量：８５ｇ、０．３４７ｍｏｌ、８５％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.17 (s, 2H), 7.17 (br s, 1H), 7.33-7.49
(m, 7H).
【０１１５】
Ｄ．Ｃ４の調製。塩化ベンジル（１０５．６ｍＬ、０．９１８ｍｏｌ）をＣ３（９０ｇ、０．３６７ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１．２５Ｌ）溶液に加えた。炭酸カリウム（１２４．８ｇ、０．９０３ｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後に、反応物を氷水で処理し、生じた固体を濾過により集め、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、Ｃ４が得られた。収量：５０ｇ、０．１１８ｍｏｌ、３２％。MS m/z 426 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.32 (s, 6H), 7.33-7.46 (m, 15H), 7.76 (s,
1H), 8.37 (s, 1H).
【０１１６】
【化２４】
ステップ２． ５−（４，５−ビス（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（Ｃ６）の調製
Ａ．４，５−ビス（ベンジルオキシ）ピリジン−２−カルボヒドラジド（Ｃ５）の調製。ヒドラジン一水和物（４７．５ｍＬ、９７８ｍｍｏｌ）をＣ４（２０ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）懸濁液に１０分かけて滴下添加した。生じた混合物を６５℃に２時間加熱し、次いで、室温に冷却し、真空下で濾過した。集めた固体をメタノールで洗浄すると、Ｃ５が白色の固体として得られた。収量：１５．４ｇ、４４．１ｍｍｏｌ、９４％。LCMS m/z 350.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 4.47 (d, J=4.6 Hz, 2H), 5.30 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 7.31-7.48 (m,
10H), 7.67 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 9.65 (t, J=4.5 Hz, 1H).
【０１１７】
Ｂ．５−［４，５−ビス（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（Ｃ６）の調製。カルボニルジイミダゾール（９７％、２．８７ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を、Ｃ５（５．００ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７５ｍＬ）懸濁液に加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、その間、白色の懸濁液は、均一な溶液に、次いで、白色の懸濁液になった。固体を濾過により集め、テトラヒドロフラン（３×５ｍＬ）で洗浄すると、Ｃ６が白色の固体として得られた。収量：４．９２ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、９２％。LCMS m/z 376.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 5.31 (s, 2H), 5.33 (s, 2H),
7.32-7.48 (m, 10H), 7.56 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 12.64 (br s, 1H).
【０１１８】
【化２５】
ステップ３． ５−（４，５−ビス（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）−４−エチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−オン（Ｃ８）の調製
Ａ．１−（３，４−ビス（ベンジルオキシ）ピコリノイル）−４−エチルセミカルバジド（Ｃ７）の調製。Ｃ５（０．７５ｇ／０．２１５ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍＬ溶液に５℃で、イソシアン酸エチル２２９ｍｇ（３．２２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン５ｍＬ溶液を徐々に加え、生じた混合物を室温で２時間撹拌し、この時点で、反応物混合物を、温度が１５℃未満に維持されるような速度でヒドラジン一水和物０．１６１ｇ（０．００３２ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１０ｍＬ中に含有する溶液に移した。加えたら、生じた混合物を室温で１時間撹拌し、この時点で、混合物を氷水５０ｍＬに注ぐと、沈澱物が形成し、これを濾過により集め、真空乾燥させると、Ｃ７が白色の固体として得られた。LCMS m/z 421 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCL3-d6)
δ 1.25 (t, J = 6.2 Hz, 3H),
4.25 (br. d, 2H), 5.24 (br. s, 4H), 7.31 - 7.46 (m, 10H), 7.55 (br. s, 1H),
8.18 (s, 1H).
【０１１９】
Ｂ．５−（４，５−ビス（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）−４−エチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−オン（Ｃ８）の調製（環化方法１）。Ｃ７ ０．４２ｇ（０．９９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水２ｍＬに溶かした水酸化カリウム８当量（０．４４８ｇ／７．９９ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を２４時間還流加熱し、この時点で、反応物混合物を真空中で乾燥するまで濃縮した。次いで、粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル中３から５％のメタノールにより精製すると、化合物Ｃ８ ０．６８３ｇ（４６％）が得られた。LCMS m/z 403.3 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCL3-d6)
δ 1.26 (t, J = 7.3 Hz, 3H),
4.26 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 5.24 (s, 4H), 7.29 - 7.47 (m, 10H), 7.57 (s, 1H),
8.16 (s, 1H), 9.86 (br. s, 1H).
【０１２０】
【化２６】
ステップ４． （３Ｓ）−３−アミノアゼチジン−２−オン（Ｃ１０）の調製
ベンジル［（３Ｓ）−２−オキソアゼチジン−３−イル］カルバメート（Ｃ９、１３．３７ｇ、６０．７ｍｍｏｌ）を脱ガスしたエタノール（５００ｍＬ）およびトルエン（１２５ｍＬ）と混合した。Ｃ９の合成については、Ｍ．Ｊ．Ｍｉｌｌｅｒら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９８３、３９、２５７１〜２５７５およびＭ．Ｓ．Ｌａｌｌら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００２、６７、１５３６〜１５４７を参照のこと。全ての固体が溶けるまで、反応混合物を音波処理し、次いで、窒素でパージした。炭素に担持されたパラジウム（１０％、４．４５ｇ）を加え、反応混合物をＰａｒｒシェーカーで、１５ｐｓｉで１時間水素化した。パラジウムを窒素下でセライトで濾過することにより除去し、脱ガスエタノールですすいだ。Ｃ１０を含有する濾液を、Ｃ１２とのカップリング反応、ステップ４Ｂにそのまま持ち越した。収量：定量的であると考えられる。同様の実験の物質を乾燥するまで濃縮して、ＮＭＲデータを得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.12 (br s, 2H), 2.78 (dd, J=5.1, 2.3 Hz,
1H), 3.31 (dd, J=5.3, 5.3 Hz, 1H), 3.97 (m, 1H), 7.69 (br s, 1H).
【０１２１】
【化２７】
ステップ５． ｔｅｒｔ−ブチル ２−（｛［（１Ｚ）−１−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−オキソ−２−｛［（３Ｓ）−２−オキソアゼチジン−３−イル］アミノ｝エチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパノエート（Ｃ１３）の調製
Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル２−［（｛（１Ｚ）−１−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−２−オキソエチリデン｝アミノ）オキシ］−２−メチルプロパノエート（Ｃ１２）の調製。１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、８．８４ｇ、７６．８ｍｍｏｌ）を、（２Ｚ）−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１，１−ジメチル−２−オキソエトキシ）イミノ］酢酸（Ｃ１１、３０ｇ、７０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４００ｍＬ）懸濁液に加えた。Ｃ１１の合成については、Ｋ．Ｙａｍａｗａｋｉら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００７、１５、６７１６〜６７３２を参照されたい。混合物を０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（９７％、１５．６ｇ、７３．３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で３０分間、次いで、室温で３時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、真空濃縮すると、Ｃ１２が白色の固体として得られた。収量：３６．１７ｇ、６８．７ｍｍｏｌ、９８％。LCMS m/z 527.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.43 (s, 9H), 1.54 (s, 9H), 1.61 (s, 6H),
2.91 (br s, 4H), 7.50 (s, 1H), 8.31 (br s, 1H).
【０１２２】
Ｂ．Ｃ１３の調製。Ｃ１０（５．２３ｇ、６０．７ｍｍｏｌ）のエタノール／トルエン（９００ｍＬ、ステップ４で得られた溶液）溶液を化合物Ｃ１２（２６．６ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を減圧下で、１時間にわたって、元の体積の１／３まで徐々に濃縮した。生じた懸濁液を３５℃、窒素下で約１８時間撹拌した。真空下で溶媒を除去すると、粗製生成物が得られ、これを真空下で３０分間乾燥させた。生じた固体を１：１の酢酸エチル／テトラヒドロフラン（１Ｌ）および重炭酸ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）に分配した。分離の間に観察された固体を溶かすために、追加の水が必要であった。水性層を１：１の酢酸エチル／テトラヒドロフラン（２×３００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を濾過および真空濃縮した。粗製の固体を、３：２の酢酸エチル／ヘプタン（６０ｍＬ）で３０分間摩砕し、固体を濾過により集め、ヘプタンですすぐと、Ｃ１３が白色の固体として得られた。収量：２２．０８ｇ、４４．４ｍｍｏｌ、８８％。LCMS m/z 498.6 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.47 (s, 9H), 1.52 (s, 6H), 1.54 (s, 9H),
3.39 (dd, J=5.7, 2.5 Hz, 1H), 3.65 (dd, J=5.5, 5.5 Hz, 1H), 5.10 (dd, J=5.3,
2.5 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H).
【０１２３】
【化２８】
ステップ６． ２−（｛［（１Ｅ）−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（３Ｓ）−１−（｛［４−エチル−３−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］スルホニル｝カルバモイル）−２−オキソアゼチジン−３−イル］アミノ｝−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパン酸（１）の調製の調製
Ａ． Ｃ１４の調製（カップリング方法１）。撹拌されているＣ８（１８０ｍｇ／０．４５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン３ｍＬ中の溶液に、６．０当量のＮ−トリメチルシリル−Ｎ−メチルトリフルオロアセトアミド（ＭＳＴＦＡ、Ａｌｄｒｉｃｈアンプル）を加えると、淡黄色の溶液が生じ、これを室温で４５分間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、真空（高真空）下、４５℃で１時間加熱した。別に、ジクロロメタン４ｍＬに溶かし、０℃に冷却したＣ１３ ０．２２３ｇ（０．４５ｍｍｏｌ）に、クロロスルホニルイソシアネート０．０８２ｇ（０．５８ｍｍｏｌ／０．０５１ｍＬ）を加え、生じた溶液を０℃で３０分間撹拌した。この時点で、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）をＣ８の付加物に加え、生じた溶液を、カニューレを介してＣＳＩ反応に導入した。生じた溶液を０℃で１時間撹拌し、次いで、室温にし、減圧下で濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中４５から６０％の酢酸エチル）により精製すると、Ｃ１４ ３３２ｍｇが混合物で得られ、これを、さらに精製することなく、持ち越した。LCMS m/z 1003.2(M-1)。
【０１２４】
Ｂ．化合物１の調製。Ｐａｒｒボトルに、メタノール２０ｍＬに溶かしたＣ１４ ０．１９０ｇ（０．１９ｍｍｏｌ）を入れ、溶液を窒素ガスで脱ガスした。次いで、パラジウム−ブラック（０．０６３ｇ）を加え、混合物を水素１３ｐｓｉの雰囲気下、室温で４０分間撹拌した（反応はＬＣＭＳによると完了）。次いで、反応混合物をセライトで濾過し、真空下で乾燥するまで濃縮した。次いで物質を粗製のまま、ジクロロメタン１０ｍＬに溶かした。次いで、この溶液に、トリフルオロ酢酸１０ｍＬを加え、生じた混合物を室温で２時間撹拌し、この時点で、反応混合物を真空濃縮した。次いで、粗製生成物（１）を分取ＨＰＬＣ（Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ８、０．１％ギ酸調節剤を伴う水中３から２３％のアセトニトリル）により精製した。真空中で乾燥するまで濃縮した後に、１約５ｍｇが集まった。LCMS m/z 669.4 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.0 - 1.2 (m, 6H), 1.3 - 1.5 (br. s, 5H),
3.97 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.88 (br. s, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.99
(s, 1H), 9.05 (d, J = 4.2 Hz, 1H).
【０１２５】
（実施例２）
２−（｛［（１Ｚ）−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（｛（３Ｓ）−１−［（｛４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝スルホニル）カルバモイル］−２−オキソアゼチジン−３−イル｝アミノ）−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパン酸（２）の調製
【０１２６】
【化２９】
化合物２を、スキーム７に示されていて、下記で詳細に概説されている手順により調製した。
【０１２７】
【化３０】
ステップ１． ２−（｛［（１Ｚ）−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（｛（３Ｓ）−１−［（｛４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝スルホニル）カルバモイル］−２−オキソアゼチジン−３−イル｝アミノ）−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパン酸（２）およびジアステレオマージオール混合物（実施例１０）の調製
Ａ． Ｃ１６の調製。化合物Ｃ１５を、実施例１のＣ１４と同様の方法で、カップリング方法１を使用して調製した。LCMS m/z 991.8 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.33 - 1.39 (m, 9H), 1.41 - 1.45 (br. s, 6H), 3.32 - 3.38 (m, 1H),
6.67 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.85 - 4.92 (m, 1H), 4.98 (d, J = 5.8
Hz, 1H), 5.26 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 5.73 - 5.86 (m, 1H), 7.27 - 7.49 (m, 10H),
7.58 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.99 (d, J = 9.34 Hz, 1H).撹拌されているＣ１５（０．３０ｇ／０．３ｍｍｏｌ）の９：１のアセトン／水５ｍＬ中の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（ＮＭＯ）０．１３８ｇ（１．１８ｍｍｏｌ）を、続いて、四酸化オスミウム０．７４６ｇ（０．０９ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、他の追加のＮＭＯおよび四酸化オスミウムを加え、混合物をさらに２４時間撹拌し、この時点で、反応は、ＬＣＭＳによると完了した。反応物をセライトで濾過し、次いで、真空濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン中３０から１００％の酢酸エチル、次いで、ジクロロメタン中３から７％のメタノールへ転換して、Ｃ１６ ０．３０２ｇを回収）により精製した。LCMS m/z 1051.3 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 1.33 - 1.38 (m, 9H), 1.42 (s,
6H), 3.20 - 3.26 (m, 2H), 3.31 - 3.37 (m, 1H), 3.58 - 3.69 (m, 2H), 3.94 - 4.11
(m, 2H), 4.49 - 4.58 (m, 1H), 4.89 (br. s, 1H), 4.94 (dd, J = 5.4 Hz, J = 10.1
Hz, 1H), 5.24 - 5.29 (m, 4H), 7.27 - 7.48 (m, 10H), 7.52 (s, 1H), 8.31 (s, 1H),
8.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H).次いで、この材料を、実施例１で化合物１を調製するためにＣ１４に関して記載された方法と同様の方法で脱保護して、実施例１０を調製した。
Ｂ． Ｃ１７の調製。火炎乾燥させたフラスコに、３：１のジオキサン／水８ｍＬに溶かしたＣ１５（０．４８６ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を入れ、次いで、この混合物に、過ヨウ素酸ナトリウム（０．３１１ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（０．０２５ｇ、０．００３ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を室温で１６時間撹拌した（反応はＬＣＭＳによると完了）。次いで、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムおよび酢酸エチルに分配した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥するまで濃縮した。次いで、粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中３０から１００％酢酸エチル、次いで、ジクロロメタン中３から７％のメタノールへ転換により精製すると、Ｃ１７ ０．２３０ｇが回収され、これは、１Ｈ ＮＭＲによると、水和物として存在すると考えられる。LCMS m/z 1019.9 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ 1.38 - 1.56 (m, 24 H), 3.72
(t, J = 4.7 Hz, 1H), 3.84 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 3.89 - 3.56 (m, 1H), 4.16 - 4.22
(m ,2H), 4.45 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.72 - 4.78 (m, 1H), 5.00 - 5.09 (m, 1H),
5.19 - 5.29 (m, 4H), 7.19 - 7.49 (m, 10H), 7.77 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.22 (d,
J = 9.4 Hz, 1H).
【０１２８】
Ｃ． Ｃ１８および化合物２の調製。撹拌されているＣ１７（１．２２ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１０ｍＬ溶液に、ジメチルアミン（０．０９８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）および３当量の氷酢酸（０．２１５ｍＬ、３．５９ｍｍｏｌ）を加え、生じた溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．５３２ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムおよび酢酸エチルに分配し、有機層を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で乾燥するまで濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中３０から１００％の酢酸エチル、次いで、ジクロロメタン中５から１０％のメタノールに転換）により精製すると、Ｃ１８ ０．３４０ｇが回収された。LCMS m/z 1048.9 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ 1,38 - 1.54 (m, 24H), 2.44
(s, 1H), 2.85 (s, 6H), 3.40 (br. s, 1H), 3.71 - 3.77 (m, 1H), 3.90 (t, J = 6.0
Hz, 1H), 4.46 (br. s, 2H), 5.03 (s, 2H), 5.18 - 5.26 (m, 4H), 7.20 - 7.35 (m,
9H), 7.40 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 8.21 (s, 1H).次いで、化合物２をＣ１８から、脱保護およびＨＰＬＣ精製により、実施例１の化合物１に関して記載された方法と同様の方法で調製した。LCMS m/z 712.5 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 1.39 (s, 6H), 2.50 (s, 6H),
3.30-3.45 (m, 3Hと推定, 水のピークで不明確), 3.68 (m, 1H), 4.37 (m, 2H), 6.70
(s, 1H), 7.31 (br s, 2H), 7.42 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.98 (d, J= 7.0 Hz, 1H),
9.99 (br s, 1H), 10.88 (br s, 1H).
【０１２９】
（実施例３）
２−（｛［（１Ｚ）−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（｛（３Ｓ）−１−［（｛４−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−３−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝スルホニル）カルバモイル］−２−オキソアゼチジン−３−イル｝アミノ）−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパン酸、二ナトリウム塩（３）の調製
【０１３０】
【化３１】
化合物３を、スキーム８から１０に図示され、下記で詳細に記載されている手順により調製した。
【０１３１】
【化３２】
ステップ１． ５−［４，５−ビス（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル］−４−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（Ｃ２０）の調製
Ａ． ２−｛［４，５−ビス（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル］カルボニル｝−Ｎ−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］ヒドラジンカルボキサミド（Ｃ１９）の調製。（２Ｒ）−３−アミノプロパン−１，２−ジオール（０．２９１ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）をＣ６（１．０ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）懸濁液に加え、混合物を６０℃に２０時間加熱した。室温に冷却した後に、懸濁液を濾過し、固体をテトラヒドロフラン（３×５ｍＬ）で洗浄すると、Ｃ１９が白色の固体として得られた。収量：１．０７ｇ、２．２９ｍｍｏｌ、８６％。LCMS m/z 467.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 2.93 (m, 1H), 3.19 (m, 1H),
3.27 (m, 2H), 3.44 (m, 1H), 4.53 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.77 (d, J=4.8 Hz, 1H),
5.33 (s, 4H), 6.31 (t, J=5.5 Hz, 1H), 7.31-7.48 (m, 10H), 7.69 (s, 1H), 8.01
(br s, 1H), 8.28 (s, 1H), 10.04 (br s, 1H).
【０１３２】
Ｂ． Ｃ２０の調製。Ｃ１９（３．００ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）の水酸化カリウム水溶液（１．６Ｍ、４０．２ｍＬ、６４．３ｍｍｏｌ）中の溶液を１００℃で１３時間加熱し、この後、０℃に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、濃塩酸でｐＨ７に酸性化した。生じた固体を濾過し、水（３×１０ｍＬ）で洗浄すると、加水分解生成物４，５−ビス（ベンジルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸約３０％で汚染されたＣ２０が得られた。収量：２．６６ｇ、＜５．９３ｍｍｏｌ、＜９２％。LCMS m/z 449.2 (M+1)および336.1 (加水分解生成物のM+1).
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ 3.28 (m,
2H), 3.70 (m, 1H), 4.05 (dd, ABXパターンの半分, J=13.7, 5.0 Hz, 1H), 4.12 (dd, ABXパターンの半分, J=13.7, 8.0 Hz, 1H), 4.61 (v br s, 1H), 5.01 (br s, 1H), 5.28 (s,
2H), 5.31 (s, 2H), 7.32-7.48 (m, 10H), 7.58 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 12.03 (br s,
1H).加水分解生成物で選択されたピーク：5.29(s)、7.70(s)、8.28(s)。
【０１３３】
【化３３】
ステップ２． ｔｅｒｔ−ブチル２−（｛［（１Ｚ）−１−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−（｛（３Ｓ）−１−［（｛４−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−３−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝スルホニル）カルバモイル］−２−オキソアゼチジン−３−イル｝アミノ）−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパノエート（Ｃ２２）の調製
Ａ． ｔｅｒｔ−ブチル２−（｛［（１Ｚ）−２−（｛（３Ｓ）−１−［（｛３−［４，５−ビス（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル］−４−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝スルホニル）カルバモイル］−２−オキソアゼチジン−３−イル｝アミノ）−１−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパノエート（Ｃ２１）の調製。Ｃ２０（４．００ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）中の混合物を２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（トリメチルシリル）アセトアミド（ＭＳＴＦＡ、９８％、１０．２ｍＬ、５３．７ｍｍｏｌ）で処理した。４５分間撹拌した後に、明黄色の乳状混合物を６０℃で１時間真空濃縮し、次いで、６０℃で１．５時間真空下で乾燥させた。別のフラスコで、Ｃ１３（４．８８ｇ、９．８１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３２ｍＬ）懸濁液を０℃に冷却し、イソシアナトスルフリルクロリド（クロロスルホニルイソシアネート、９５％、０．９２９ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）で滴下処理し、氷冷下で３０分間撹拌した。Ｃ２０に由来する物質をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。次いで、氷冷Ｃ１３含有反応混合物をカニューレを介して、この溶液に移した。０℃で１時間、次いで、室温で１．５時間撹拌した後に、反応混合物をメタノール（５ｍＬ）でクエンチし、１０分間撹拌し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中４０〜１００％の酢酸エチル、次いで、酢酸エチル中０〜１２％のメタノール）により精製すると、Ｃ２１が固体として得られた。収量：３．８５ｇ、３．６６ｍｍｏｌ、４１％。LCMS m/z 1051.4 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 1.38 (s, 9H), 1.39 (s, 6H),
1.46 (s, 9H), 3.3 (HODシグナルで不明確),
3.66 (m, 1H), 3.70 (dd, J=6.3, 6.3 Hz, 1H), 4.00-4.13 (m, 2H), 4.56 (m, 1H),
4.93 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.31-7.50 (m, 10H),
7.57 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.02 (d, J=8.5 Hz, 1H), 11.84 (br s, 1H).
【０１３４】
Ｂ． Ｃ２２の調製。Ｃ２１（０．４６０ｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および酢酸（０．１ｍＬ）中の溶液を脱ガスし、窒素（３×）でフラッシュし、Ｐｄブラック（１３４ｍｇ）で処理した。混合物を、Ｐａｒｒシェーカーを使用して水素３６ｐｓｉ下、室温で４時間水素化した（反応はＬＣＭＳによると完了）。試料を、酸で洗浄したセルロース粉末で濾過し、ＴＨＦで洗浄すると、淡赤色の濾液が得られ、これを真空中で乾燥するまで濃縮すると、０．３８２ｇ（１００％）が赤色の固体として得られた。LCMS m/z 871.8 (M+1). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)
δ 1.39 (s, 9H), 1.40 (s, 6H),
1.46 (s, 9H), 3.29 (m, 2H), 3.39 (dd, J=6.3, 3.3 Hz, 1H), 3.65 (HOD塊でシグナルが不明確), 3.71 (m, 1H, 推定), 3.94 (m, 2H, 推定), 4.92 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 9.01 (d,
J=8.0 Hz, 1H), 11.82 (br s, 1H).
【０１３５】
【化３４】
ステップ３． ２−（｛［（１Ｚ）−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（｛（３Ｓ）−１−［（｛４−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−３−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝スルホニル）カルバモイル］−２−オキソアゼチジン−３−イル｝アミノ）−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパン酸、二ナトリウム塩（３）の調製
Ａ．化合物３の調製。トリフルオロ酢酸（１３ｍＬ）を、冷却された（０℃）Ｃ２２（２．５４ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１３ｍＬ溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、テフロンカニューレを介して、ヘプタン／メチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）の２：１混合物１８６ｍＬを含有する他の丸底フラスコに徐々に移すと、微細な沈澱物が生じた。固体を濾過により集め、ヘプタン／ＭＴＢＥ（２：１）で洗浄し、真空乾燥させると、３のトリフルオロ酢酸塩１．８２ｇ（８８％）がバラ色の固体として得られた。次いで、この物質の一部（２．４２ｇ）を逆相クロマトグラフィーにより、Ｉｓｃｏ Ｒｆクロマトグラフィー系を使用し、ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｃ１８カラム（１３０ｇ）を利用し、粗製トリフルオロ酢酸塩をジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）中の溶液として２バッチで充填して精製した。勾配は５％から３０％の水（０．１％ギ酸）／アセトニトリル（０．１％ギ酸）であった。生成物はカラムから１５〜１８％アセトニトリルで生じた。画分をプールし、溶媒を減圧下で除去すると、物質０．８４７ｇ（３５％）が白色の固体として得られた。固体をメタノール（４回）中で超音波処理し、溶媒を除去した（ギ酸を除去するために行った）。１Ｈ ＮＭＲにより、少量のギ酸と共に遊離形態の生成物が確認される。LCMS m/z 715.0 (M+1). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.42 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 3.28 (m, 2H), 3.38 (dd, J=6.3, 3.4 Hz,
1H), 3.65 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.95 (br d, J=6.5 Hz, 2H), 4.91 (m, 1H), 6.79
(s, 1H), 7.36 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 9.03 (d, J=8.3 Hz, 1H).遊離形態の酸１．２０ｇ（１．６５ｍｍｏｌ）の脱イオン水３０ｍＬ中のスラリーに０℃で、脱イオン水６ｍＬに溶かした重炭酸ナトリウム０．２７７ｇ（３．３０ｍｍｏｌ）（重炭酸ナトリウム溶液を加えると、固体は完全に溶ける）を徐々に加えた。次いで、生じた溶液を凍らせ、凍結乾燥させると、二ナトリウム塩１．１２ｇが明ピンク色の凍結乾燥物として得られた。LCMS m/z 715.6 (M+1). 1H NMR (500 MHz, D2O)
δ 1.31 (s, 3H), 1.32 (s, 3H),
3.44 (dd, 1/2 ABX, J = 12.1 Hz, 4.8 Hz, 1H), 3.48 (dd, 1/2 ABX, J = 11.8 Hz,
4.0 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 7.3 Hz, 3.3 Hz, 1H), 3.73 - 3.92 (m, 3H), 4.90 (dd,
J = 3.2 Hz, 3.2 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.72 (s, 1H).
【０１３６】
（実施例４）
２−（｛［（１Ｚ）−２−｛［（３Ｓ）−１−（｛［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］スルホニル｝カルバモイル）−２−オキソアゼチジン−３−イル］アミノ｝−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパン酸、二ナトリウム塩（４）の調製
【０１３７】
【化３５】
化合物４を、スキーム１１から１３に図示され、下記で詳細に記載されている手順により調製した。
【０１３８】
【化３６】
ステップ１． ｛３−［４，５−ビス（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル］−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル｝アセトニトリル（Ｃ２４）の調製
Ａ． ２−｛［４，５−ビス（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル］カルボニル｝−Ｎ−（シアノメチル）ヒドラジンカルボキサミド（Ｃ２３）の調製。アミノアセトニトリル（０．１１ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１６２ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を１分間にわたって、Ｃ６（０．６０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）懸濁液に滴下添加し、混合物を５５℃に２０時間加熱した。追加のアミノアセトニトリル（０．１０８ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１６２ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を加え、加熱を５５℃で２０時間継続した。氷浴で０℃に冷却した後に、懸濁液を濾過し、固体をテトラヒドロフランで洗浄し、真空下で乾燥させると、Ｃ２３が固体として得られた。収量：０．５５０ｇ、１．２７ｍｍｏｌ、７９％。LCMS m/z 430.3 (M-1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 4.00 (d, J=5.5 Hz, 2H), 5.33
(s, 2H), 5.34 (s, 2H), 7.30-7.48 (m, 10H), 7.70 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.38 (br
s, 1H), 10.18 (br s, 1H).
【０１３９】
Ｂ． Ｃ２４の調製（環化方法２）。２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（トリメチルシリル）アセトアミド（ＭＳＴＦＡ、９８％、８ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）およびＣ２３（０．３１０ｇ、０．７２８ｍｍｏｌ）をマイクロ波管中で混合し、１５０℃に１５分間加熱した。この方法を６回、合わせて全部で２．２０ｇのＣ２３を使用して繰り返した。反応物を合わせ、真空濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中３０〜５０％の酢酸エチル）により精製すると、Ｃ２４が固体として得られた。収量：１．１ｇ、２．６６ｍｍｏｌ、５２％。LCMS m/z 414.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 5.17 (s, 2H), 5.32 (s, 2H),
5.34 (s, 2H), 7.29-7.50 (m, 10H), 7.64 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 12.34 (s, 1H).
【０１４０】
【化３７】
ステップ２． ｔｅｒｔ−ブチル２−（｛［（１Ｚ）−１−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−｛［（３Ｓ）−１−（｛［４−（シアノメチル）−３−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］スルホニル｝カルバモイル）−２−オキソアゼチジン−３−イル］アミノ｝−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパノエート（Ｃ２６）の調製
Ａ． ｔｅｒｔ−ブチル２−（｛［（１Ｚ）−２−（｛（３Ｓ）−１−［（｛３−［４，５−ビス（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル］−４−（シアノメチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝スルホニル）カルバモイル］−２−オキソアゼチジン−３−イル｝アミノ）−１−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパノエート（Ｃ２５）の調製。化合物Ｃ２５を、実施例３でＣ２１を合成するための一般的な手順に従って調製したが、但し、Ｃ２４をＣ２０の代わりに使用した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中３５〜７５％の酢酸エチル）により精製すると、Ｃ２５が得られた。収量：１．６４ｇ、１．６１ｍｍｏｌ、２１％。この物質をさらに精製することなく、次のステップで使用した。LCMS m/z 1016.5(M+1)。
【０１４１】
Ｂ．化合物Ｃ２６。 化合物Ｃ２６を、実施例３においてＣ２２を合成するための一般的な手順に従って調製したが、但し、Ｃ２５をＣ２１の代わりに使用し、反応物を２５ｐｓｉで１．５時間水素化して、Ｃ１９を褐色の固体として得た。収量：０．６３５ｇ、０．７５９ｍｍｏｌ、９８％。LCMS m/z 836.3(M+1)。
【０１４２】
【化３８】
ステップ３． ４の調製
Ａ． ２−（｛［（１Ｚ）−２−｛［（３Ｓ）−１−（｛［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］スルホニル｝カルバモイル）−２−オキソアゼチジン−３−イル］アミノ｝−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパン酸（Ｃ２７）の調製。化合物Ｃ２７を、実施例３において３を合成するための一般的な手順に従って調製したが、但し、Ｃ２６をＣ２２の代わりに使用した。また、実施例３で利用される沈殿技術の使用に対して、化合物４の粗製トリフルオロ酢酸塩をトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン溶液を蒸発させることにより生じさせた。粗製生成物をジメチルスルホキシドに１００ｍｇ／ｍＬの濃度まで溶かし、濾過し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ８、５μｍ、３０×５０ｍｍ；溶媒Ａ：０．１％ギ酸水溶液；溶媒Ｂ：アセトニトリル中０．１％のギ酸。勾配：Ｂ３％から２２％へ）により精製した。所望の生成物が属する画分を合わせ、−７８℃に冷却し、凍結乾燥させると、Ｃ２７がピンク色の固体として得られた。収量：０．０７８ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１２％。LCMS m/z 698.9 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 1.38 (br s, 6H), 3.33 (m,
1H), 3.65 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.88 (m, 1H), 6.74 (br s, 1H), 7.03 (br s,
1H), 7.30 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.99 (d, J=7.42 Hz, 1H).
【０１４３】
Ｂ． ４の調製。Ｃ２７（７８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）および水（４５ｍＬ）の混合物中の溶液を０℃に冷却し、重炭酸ナトリウム（１８．８ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１０分間激しく撹拌した。次いで、懸濁液を−７８℃に冷却し（ドライアイス／アセトン浴を使用）、凍結乾燥させると、４がピンク色の固体として得られた。収量：０．０７９ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ、９５％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.42 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 3-3.5 ppm 水のピークで不明確, 3.78 (m, 1H), 4.57 (d, J=16.4 Hz,
1H), 4.72 (d, J=16.4 Hz, 1H), 5.15 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.99 (br. s, 1H),
7.18 (br s, 3H), 7.38 (br s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.81 (s, 1H).
【０１４４】
（実施例５）
２−（｛［（１Ｚ）−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（｛（３Ｓ）−１−［（｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−３−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝スルホニル）カルバモイル］−２−オキソアゼチジン−３−イル｝アミノ）−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパン酸、二ナトリウム塩（５）の調製
【０１４５】
【化３９】
化合物５を、スキーム１４から１６に図示され、下記で詳細に記載されている手順により調製した。
【０１４６】
【化４０】
ステップ１． ５−［４，５−ビス（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル］−４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（Ｃ２９）の調製
Ａ． ２−｛［４，５−ビス（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル］カルボニル｝−Ｎ−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］ヒドラジンカルボキサミド（Ｃ２８）の調製。化合物Ｃ２８を、実施例３においてＣ１９を合成するための一般的な手順に従って調製したが、但し、（２Ｓ）−３−アミノプロパン−１，２−ジオールを（２Ｒ）−３−アミノプロパン−１，２−ジオールの代わりに使用した。化合物Ｃ２８が黄色の固体として得られた。真空下で溶媒を濾液から除去して、黄色の固体（８．５８ｇ）を得ることにより、追加の生成物が得られ、これをテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中でスラリー化し、還流加熱し、次いで、濾過すると、第２の収量のＣ２８が得られた。Ｃ２８での合わせた収量は、１６．７３ｇ、３５．８８ｍｍｏｌ、９０％であった。LCMS m/z 467.2 (M+1). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)
δ 2.91 (m, 1H), 3.20 (m, 1H),
3.28 (m, 2H), 3.44 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 6.49 (m, 1H), 7.31-7.48
(m, 10H), 7.69 (s, 1H), 8.25 (s, 1H),
【０１４７】
Ｂ． Ｃ２９の調製。化合物Ｃ２９を、実施例３においてＣ２０を合成するための一般的な手順に従って調製したが、但し、Ｃ２８をＣ１９の代わりに使用した。粗製生成物をメタノール（１００ｍＬ）と共に加熱し、温かい混合物を濾過し、濾液を２０ｍＬまで濃縮した。生じた固体を濾過により集めると、Ｃ２９が得られた。収量：１５０ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ、２２％。LCMS m/z 449.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 3.28 (m, 2H), 3.70 (m, 1H),
4.09 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 5.01 (d, J=5.4 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.31 (s, 2H),
7.32-7.49 (m, 10H), 7.58 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 12.03 (br s, 1H).
【０１４８】
【化４１】
ステップ２． ｔｅｒｔ−ブチル２−（｛［（１Ｚ）−１−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−（｛（３Ｓ）−１−［（｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−３−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝スルホニル）カルバモイル］−２−オキソアゼチジン−３−イル｝アミノ）−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパノエート（Ｃ３１）の調製
Ａ． ｔｅｒｔ−ブチル２−（｛［（１Ｚ）−２−（｛（３Ｓ）−１−［（｛３−［４，５−ビス（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル］−４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝スルホニル）カルバモイル］−２−オキソアゼチジン−３−イル｝アミノ）−１−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパノエート（Ｃ３０）の調製。化合物Ｃ３０を、実施例３においてＣ２１を合成するための一般的な手順に従って調製したが、但し、Ｃ２９をＣ２０の代わりに使用した。反応物をメタノールでクエンチし、真空濃縮した後に、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中２５〜１００％の酢酸エチル、次いで、酢酸エチル中０〜７％のメタノール）により精製すると、Ｃ３０が固体として得られた。収量：５．４１ｇ、５．１４ｍｍｏｌ、５３％。LCMS m/z 1051.7 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 1.38 (s, 9H), 1.40 (s, 3H),
1.40 (s, 3H), 1.46 (s, 9H), 3.28 (m, 2H), 3.39 (dd, J=6.1, 3.2 Hz, 1H), 3.68
(m, 2H), 4.03 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 4.92 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 5.30 (s, 2H),
7.25 (s, 1H), 7.31-7.50 (m, 10H), 7.58 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.00 (d, J=8.3
Hz, 1H).
【０１４９】
Ｂ． Ｃ３１の調製。化合物Ｃ３１を、実施例３においてＣ２２を合成するための一般的な手順に従って調製したが、但し、Ｃ３０をＣ２１の代わりに使用し、反応物を２５ｐｓｉで１．５時間水素化して、Ｃ３１を赤色の固体として得た。収量：３．４９ｇ、４．００ｍｍｏｌ、９５％。LCMS m/z 871.6(M+1)。
【０１５０】
【化４２】
【０１５１】
ステップ３． ２−（｛［（１Ｚ）−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（｛（３Ｓ）−１−［（｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−３−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝スルホニル）カルバモイル］−２−オキソアゼチジン−３−イル｝アミノ）−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパン酸、二ナトリウム塩（５）の調製
Ａ． ２−（｛［（１Ｚ）−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（｛（３Ｓ）−１−［（｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−３−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝スルホニル）カルバモイル］−２−オキソアゼチジン−３−イル｝アミノ）−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパン酸Ｃ３２の調製。化合物Ｃ３２を、実施例３において３を合成するための一般的な手順に従って調製したが、但し、Ｃ３１をＣ２２の代わりに使用した。粗製生成物をジメチルスルホキシドに１００ｍｇ／ｍＬの濃度まで溶かし、濾過し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ８、５μｍ、３０×５０ｍｍ；溶媒Ａ：０．１％ギ酸水溶液；溶媒Ｂ：アセトニトリル中０．１％のギ酸。勾配：Ｂ３％から２３％へ）により精製した。所望の生成物が属する画分を真空濃縮し、水浴を＜３０℃に維持すると、固体が得られた。この固体をアセトニトリル（１０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）の混合物に溶かし、−７８℃に冷却し、凍結乾燥させると、Ｃ３２がピンク色の固体として得られた。収量：０．１５５ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ、９％。LCMS m/z 715.2 (M+1). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)
δ 1.42 (s, 3H), 1.43 (s, 3H),
3.27 (m, 2H), 3.37 (dd, J=6.1, 3.1 Hz, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.95
(m, 2H), 4.91 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 9.04 (d, J=8.3
Hz, 1H).ＨＰＬＣ分析：Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ １１００；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ８、５μＭ、４．６×５０ｍｍ；流速１．２ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．１％ギ酸水溶液；溶媒Ｂ：アセトニトリル中０．１％のギ酸；勾配：６分かけてＢ５％から１００％へ；注入体積：１５μＬ；検出：２５４ｎｍ；保持時間：３．４６分。
【０１５２】
Ｂ．化合物５の調製。化合物５を、実施例４において４を合成するための一般的な手順に従って調製したが、但し、Ｃ３２をＣ２７の代わりに使用し、５をピンク色の固体として得た。収量：０．１５５ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ、９７％。LCMS m/z 715.2 (M+1). 1H NMR (500 MHz, D2O)
δ 1.40 (s, 3H), 1.42 (s, 3H),
3.49 (dd, ABXパターンの半分, J=12.2,
4.9 Hz, 1H), 3.57 (dd, ABXパターンの半分 J=12.2, 3.7 Hz, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.98 (m,
3H), 5.03 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.80 (s, 1H). ＨＰＬＣ分析：Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ １１００；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ８、５μＭ、４．６×５０ｍｍ；流速１．２ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．１％ギ酸水溶液；溶媒Ｂ：アセトニトリル中０．１％のギ酸；勾配：６分かけてＢ５％から１００％へ；注入体積：１５μＬ；検出：２５４ｎｍ；保持時間：３．４４分。
【０１５３】
（実施例６）
２−（｛［（１Ｚ）−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（｛（３Ｓ）−１−［（｛３−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）−４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝スルホニル）カルバモイル］−２−オキソアゼチジン−３−イル｝アミノ）−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパン酸、二ナトリウム塩（６）の調製
【０１５４】
【化４３】
化合物６を、スキーム１７から１９に図示され、下記で詳細に記載されている手順により調製した。
【０１５５】
【化４４】
ステップ１． ５−［４，５−ビス（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル］−４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（Ｃ３４）の調製
Ａ． ２−｛［４，５−ビス（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル］カルボニル｝−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］ヒドラジンカルボキサミド（Ｃ３３）の調製。化合物Ｃ３３を、実施例３においてＣ１９を合成するための一般的な手順に従って調製したが、但し、（２Ｒ）−１−アミノプロパン−２−オールを（２Ｒ）−３−アミノプロパン−１，２−ジオールの代わりに使用し、反応物を６０時間加熱して、Ｃ３３を白色の固体として得た。収量：４．５４ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、８４％。LCMS m/z 451.2 (M+1).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 1.00 (d, J=6.2 Hz, 3H), 2.91
(m, 1H), 3.01 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 4.64 (d, J=4.7 Hz, 1H), 5.33 (br s, 4H), 6.28
(dd, J=5.8 Hz, 1H), 7.31-7.49 (m, 10H), 7.69 (s, 1H), 7.93 (br s, 1H), 8.28 (s,
1H), 9.97 (br s, 1H).
【０１５６】
Ｂ． Ｃ３４の調製。化合物Ｃ３４を、実施例３においてＣ２０を合成するための一般的な手順に従って調製したが、但し、Ｃ３３をＣ１９の代わりに使用した。固体を濾過した後に、メタノール（２５０ｍＬ）から再結晶化させると、合わせて２つのＣ３４収量が得られた。収量：３６．５ｇ、８４．４ｍｍｏｌ、７４％。LCMS m/z 433.6 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 0.98 (d, J=6.3 Hz, 3H), 3.81
(m, 1H), 3.96 (dd, ABXパターンの半分,
J=13.3, 5.3 Hz, 1H), 4.05 (dd, ABXパターンの半分, J=13.3, 7.4 Hz, 1H), 4.84 (d, J=5.1 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 5.31
(s, 2H), 7.32-7.49 (m, 10H), 7.59 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 11.96 (br s, 1H).
【０１５７】
【化４５】
ステップ２． ｔｅｒｔ−ブチル２−（｛［（１Ｚ）−１−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−（｛（３Ｓ）−１−［（｛３−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）−４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝スルホニル）カルバモイル］−２−オキソアゼチジン−３−イル｝アミノ）−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパノエート（Ｃ３６）の調製
Ａ． ｔｅｒｔ−ブチル２−（｛［（１Ｚ）−２−（｛（３Ｓ）−１−［（｛３−［４，５−ビス（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル］−４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝スルホニル）カルバモイル］−２−オキソアゼチジン−３−イル｝アミノ）−１−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパノエート（Ｃ３５）の調製。Ｃ３４（１ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の１，１，１，３，３，３，−ヘキサメチルジシラザン（２．５４ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）懸濁液をトリメチルシリルクロリド（０．００２ｍＬ、０．０１２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１４０℃で２時間加熱した。次いで、黄色の溶液を室温に冷却し、真空濃縮すると、黄色のゴムが得られた。別のフラスコで、Ｃ１３（１．１５ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）懸濁液を窒素下、０℃でカルボニルスルファモイルクロリド（０．２１１ｍＬ、２．３１ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で１．５時間撹拌した。混合物は均一な溶液になった。Ｃ３４から得た物質をジクロロメタン（２ｍＬ）で処理し、生じた黄色の溶液を−４０℃に冷却し、窒素下で撹拌した。氷冷却されたＣ１３含有反応混合物をシリンジを介して、この溶液に移した。混合物を−４０℃で３０分間撹拌し、室温に１時間にわたって加温し、室温で２時間撹拌した。混合物を、メタノール（５ｍＬ）を加えることによりクエンチし、溶媒を真空除去し、粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：酢酸エチル中０〜３％のメタノール）により精製すると、Ｃ３５が固体として得られた。収量：１．４２ｇ、１．３７ｍｍｏｌ、５９％。LCMS m/z 1035.7 (M+1) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 0.95 (d, J=5.8 Hz, 3H),
1.33-1.43 (m, 15H), 1.46 (s, 9H), 3.40 (m,1H), 3.71 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.95
(m, 1H), 4.06 (m, 1H), 4.84 (d, J=5.1 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 7.25
(s, 1H), 7.31-7.51 (m, 10H), 7.60 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.02 (d, J=8.3 Hz,
1H), 11.85 (br s, 1H).
【０１５８】
Ｂ． Ｃ３６の調製。化合物Ｃ３６を、実施例３においてＣ２２を合成するための一般的な手順に従って調製したが、但し、Ｃ３５をＣ２１の代わりに使用し、反応物を２５ｐｓｉで１．５時間水素化すると、Ｃ３６が赤色の固体として得られた。収量：３．８４ｇ、４．４９ｍｍｏｌ、８８％。LCMS m/z 853.0(M-1)。
【０１５９】
【化４６】
ステップ３． ２−（｛［（１Ｚ）−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（｛（３Ｓ）−１−［（｛３−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）−４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝スルホニル）カルバモイル］−２−オキソアゼチジン−３−イル｝アミノ）−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパン酸、二ナトリウム塩（６）の調製
Ａ． ２−（｛［（１Ｚ）−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（｛（３Ｓ）−１−［（｛３−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）−４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝スルホニル）カルバモイル］−２−オキソアゼチジン−３−イル｝アミノ）−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパン酸Ｃ３７の調製。化合物Ｃ３７を、実施例３において３を合成するための一般的な手順に従って調製したが、但し、Ｃ３６をＣ２２の代わりに使用した。粗製生成物をジメチルスルホキシドに１００ｍｇ／ｍＬの濃度まで溶かし、濾過し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ８、５μｍ、３０×５０ｍｍ；溶媒Ａ：０．１％ギ酸水溶液；溶媒Ｂ：アセトニトリル中０．１％のギ酸；勾配：Ｂ６％から２６％へ）により精製した。所望の生成物が属する画分を真空濃縮すると、固体が得られ、これをアセトニトリル（１０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）の混合物に溶かし、−７８℃に冷却し、凍結乾燥させると、Ｃ３７がピンク色の固体として得られた。収量：０．１３０ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ、１５％。LCMS m/z 699.0 (M+1). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)
δ 0.97 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.43
(s, 3H), 1.43 (s, 3H), 3.38 (dd, J=6.3, 3.2 Hz, 1H), 3.69 (dd, J=6.1, 6.1 Hz,
1H), 3.78 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 4.91 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 8.02
(s, 1H), 9.08 (d, J=8.3 Hz, 1H).
【０１６０】
Ｂ． ６の調製。化合物６を、実施例４において４を合成するための一般的な手順に従って調製したが、但し、Ｃ３７をＣ２７の代わりに使用し、出発物質Ｃ３７をメタノール（２０ｍＬ）に溶かし、５分間音波処理し、真空濃縮した。この方法を３回繰り返した後に、反応物を流した。化合物６がピンク色の固体として得られた。収量：０．１５０ｇ、０．２０２ｍｍｏｌ、９６％。LCMS m/z 699.8 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 0.95 (d, J=5.3 Hz, 3H), 1.41
(s, 3H), 1.49 (s, 3H), 3.30-3.40 (m, 1H, 推定; 水のピークで不明確) 3.82
(m, 1H), 3.97 (m, 3H), 5.11 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.19 (br s, 1H), 7.36 (s,
1H), 7.88 (s, 1H).
【０１６１】
（実施例７）
２−（｛［（１Ｚ）−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（｛（３Ｓ）−１−［（｛３−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）−４−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝スルホニル）カルバモイル］−２−オキソアゼチジン−３−イル｝アミノ）−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパン酸、二ナトリウム塩（７）の調製
【０１６２】
【化４７】
化合物７を、スキーム２０から２２に図示され、下記で詳細に記載されている手順により調製した。
【０１６３】
【化４８】
ステップ１． ５−［４，５−ビス（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル］−４−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（Ｃ３９）の調製
Ａ． ２−｛［４，５−ビス（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル］カルボニル｝−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ヒドラジンカルボキサミド（Ｃ３８）の調製。化合物Ｃ３８を、実施例３においてＣ１９を合成するための一般的な手順に従って調製したが、但し、（２Ｓ）−１−アミノプロパン−２−オールを（２Ｒ）−３−アミノプロパン−１，２−ジオールの代わりに使用し、反応物を１２時間加熱して、Ｃ３８を白色の固体として得た。収量：１２．５６ｇ、２７．８８ｍｍｏｌ、８７％。LCMS m/z 451.6 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 1.00 (d, J=6.2 Hz, 3H), 2.91
(m, 1H), 3.01 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 4.65 (d, J=4.7 Hz, 1H), 5.33 (s, 4H), 6.28
(dd, J=5.8 Hz, 1H), 7.31-7.49 (m, 10H), 7.69 (s, 1H), 7.93 (br s, 1H), 8.28 (s,
1H), 9.99 (br s, 1H).
Ｂ． Ｃ３９の調製。化合物Ｃ３９を、実施例３においてＣ２０を合成するための一般的な手順に従って調製したが、但し、Ｃ３８をＣ１９の代わりに使用し、反応物を１８時間加熱して、Ｃ３９を赤色の固体として得た。収量：４．２５ｇ、９．８２ｍｍｏｌ、９５％。LCMS m/z 433.3 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 0.98 (d, J=6.3 Hz, 3H), 3.85
(m, 1H), 3.98 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 5.31(s, 2H), 7.31-7.49 (m,
11H), 7.60 (s, 1H), 8.32 (s, 1H).
【０１６４】
【化４９】
ステップ２． ｔｅｒｔ−ブチル２−（｛［（１Ｚ）−１−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−（｛（３Ｓ）−１−［（｛３−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）−４−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝スルホニル）カルバモイル］−２−オキソアゼチジン−３−イル｝アミノ）−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパノエート（Ｃ４１）の調製
Ａ． ｔｅｒｔ−ブチル２−（｛［（１Ｚ）−２−（｛（３Ｓ）−１−［（｛３−［４，５−ビス（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル］−４−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝スルホニル）カルバモイル］−２−オキソアゼチジン−３−イル｝アミノ）−１−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパノエート（Ｃ４０）の調製。化合物Ｃ４０を、実施例６においてＣ３５を合成するための一般的な手順に従って調製したが、但し、Ｃ３９をＣ３４の代わりに使用した。混合物をメタノール（３ｍＬ）を加えることによりクエンチした後に、溶媒を真空除去し、粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：酢酸エチル中０〜３％のメタノール）により精製すると、Ｃ４０が黄色の固体として得られた。収量：０．７１ｇ、０．６８５ｍｍｏｌ、４４％。LCMS m/z 1035.6 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 0.96 (d, J=6.2 Hz, 3H),
1.38-1.47 (m, 24Hと推定), 3.40
(dd, J= 6.2, 3.1 Hz, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.07 (m,
1H), 4.83 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.91 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 7.25 (s,
1H), 7.31-7.51 (m, 10H), 7.60 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.01 (d, J=8.6 Hz, 1H),
11.82 (br s, 1H).
【０１６５】
Ｂ． Ｃ４１の調製。化合物Ｃ４１を、実施例３においてＣ２２を合成するための一般的な手順に従って調製したが、但し、Ｃ４０をＣ２１の代わりに使用し、反応物を３０ｐｓｉで１時間水素化した。加えて、この場合には、鉄不含のセライト（セライトを１Ｎの塩酸水溶液で、次いで脱イオン水で、次いでアセトンで予備洗浄し、次いで乾燥させた）の１ｃｍのベッドで、濾過を実施した。化合物Ｃ４１が赤色の固体として得られた。収量：０．６３０ｇ、０．７ｍｍｏｌ、１００％。LCMS m/z 855.1(M-1)。
【０１６６】
【化５０】
ステップ３． ２−（｛［（１Ｚ）−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（｛（３Ｓ）−１−［（｛３−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）−４−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝スルホニル）カルバモイル］−２−オキソアゼチジン−３−イル｝アミノ）−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパン酸、二ナトリウム塩（７）の調製。Ｃ４１（０．６３０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（３．４ｍＬ）で処理した。混合物を室温に加温し、１８時間撹拌し、次いで、反応混合物を、撹拌されているメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１０ｍＬ）およびヘプタン（２０ｍＬ）の溶液に徐々に滴下添加した。生じた固体を濾過し、真空乾燥させ、ジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に溶かし、逆相クロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ ＲＦ Ｃ１８カラム、６５ｇ；溶媒Ａ：０．１％ギ酸水溶液；溶媒Ｂ：アセトニトリル中０．１％のギ酸；勾配：Ｂ５％から２５％へ）を介して精製した。所望の生成物が属する画分を真空濃縮して、固体を得た。固体をメタノール中で音波処理し、溶媒を除去すると（これを４回実施した）、遊離形態の物質が白色の固体として得られた。収量：０．１０３ｇ、０．１４７ｍｍｏｌ、１９％。LCMS m/z 699.0 (M+1). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)
δ 0.95 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.43
(s, 3H), 1.44 (s, 3H), 3.38 (dd, J=6.5, 3.3 Hz, 1H), 3.70 (dd, J=6.1, 6.1 Hz,
1H), 3.77 (m, 1H), 3.86 (m, 2H), 4.91 ( m, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.38 (s, 1H),
8.02 (s, 1H), 9.06 (d, J=8.8 Hz, 1H).遊離形態を合わせたバッチ（０．６７６ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を脱イオン水１０ｍＬの入った丸底フラスコに入れた。懸濁液を氷浴中で０℃に冷却し、この混合物に、重炭酸ナトリウム０．１５４ｇの水１．０ｍＬ溶液を添加（滴下添加）した。全ての固体が溶けるまで、懸濁液を撹拌した。次いで、溶液を凍らせ、凍結乾燥させると、化合物７ ０．６８０ｇが明ピンク色の固体として得られた。LCMS m/z 699.6 (M+1). 1H NMR (500 MHz, D2O-d6)
δ 1.01(d, J = 8.5 Hz, 3H), 1.32
(d, J = 6.0 Hz, 6H), 3.61 - 3.70 (m, 2.5H), 3.77 (dd, 1/2 ABX, J = 18.5 Hz, 4.0
Hz, 0.5H), 3.88 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.90 (dd, J = 7.5 Hz, 4.5 Hz, 1H), 6.80
(s, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.71 (s, 1H).
【０１６７】
（実施例８）
２−（｛［（１Ｚ）−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（｛（３Ｓ）−１−［（｛４−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−３−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝スルホニル）カルバモイル］−２−オキソアゼチジン−３−イル｝アミノ）−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパン酸（８）の調製
【０１６８】
【化５１】
化合物８を、スキーム２３に示されている、下記で詳細に概説されている手順により調製した。
【０１６９】
【化５２】
Ａ． Ｃ４３の調製（カップリング方法２）。化合物Ｃ４２を実施例１においてＣ８を調製するために記載された方法と同様の方法で調製すると、トリアザロンＣ４２ ０．６７ｇ（０．７２ｍｍｏｌ）が白色の固体として得られた。LCMS m/z 483.4(M+1)。Ｃ４２（０．１００ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）のヘキサメチルジシラジド（０．２２７ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）懸濁液を窒素下、２３℃で、トリメチルシリルクロリド（１滴、０．１３μＬ、０．００１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１４０℃で２時間加熱した；加熱すると、反応が透明な褐色の溶液になった。混合物を室温に冷却し、高真空下で１時間保持すると、褐色のガラス様物質が生じた。別に、Ｃ１３（０．１０３ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．１ｍＬ）懸濁液を窒素下、０℃で、クロロスルホニルイソシアネート（０．０１９ｍＬ、０．２０７ｍｍｏｌ）で処理し、混合物が均一になるまで（約５分）撹拌した。溶液を０℃で１．５時間撹拌した。シリル化トリアゾリノン（０．２０７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．２ｍＬ）で処理し、褐色の溶液を−４０℃に冷却し、窒素下で撹拌した。次いで、調製された塩化スルファモイル溶液（０．１ｍＬ、０．２０７ｍｍｏｌ）をシリンジを介して、Ｃ４２から調製された複合体に移し、混合物を−４０℃で３０分間撹拌し、室温に１時間にわたって加温し、室温で２時間撹拌した。メタノール（０．５ｍＬ）を加えることにより、混合物をクエンチし、溶媒を真空中で除去し、粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中５％のメタノール）により精製すると、Ｃ４３ ０．０５０ｇ（２２％）が得られた。LCMS m/z 1085.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 1.34 - 1.48 (m, 24H), 2.06 -
2.10 (m, 1H), 2.25 - 2.28 (m, 1H), 3.40 - 3.44 (m, 1H), 3.55 (s, 1H), 4.92 (br.
s, 1H), 5.20 - 5.63 (m, 4H), 5.56 - 5.63 (m, 1H), 7.25 (d, J = 4.9 Hz, 1H),
7.28 - 7.50 (m, 10H), 7.58 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 9.01 (br. s, 2H).
【０１７０】
Ｂ． ２−（｛［（１Ｚ）−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（｛（３Ｓ）−１−［（｛４−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−３−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝スルホニル）カルバモイル］−２−オキソアゼチジン−３−イル｝アミノ）−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパン酸（８）の調製。化合物Ｃ４３を脱保護し、実施例１において化合物１に関して記載された方法と同様の方法でＨＰＬＣ精製すると、化合物８ ０．０１５ｇ（９％）がピンク色の固体として得られた。LCMS m/z 748.9 (M+1). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)
δ 1.41 (s, 3H), 1.41 (s, 3H),
2.39 (s, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.67 (m, 1H), 3.91 (dd, J=6.3, 6.3 Hz, 1H), 5.05
(m, 1H), 5.58 (s, 2H), 6.73 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.34 (br s, 1H), 7.80 (s,
1H), 9.10 (d, J=8.0 Hz, 1H), 11.85 (s, 1H).
【０１７１】
追加の実施例９〜３０を、下記の表Ａに示すが、これらは、上記の実施例と同様に、環化方法１（実施例１、ステップ３Ｂに記載）または環化方法２（実施例４、ステップ１Ｂに記載）をカップリング方法１（実施例１、ステップ６Ａに記載）またはカップリング方法２（実施例４、ステップ１Ｂに記載）と組み合わせて使用して調製した。
【０１７２】
【表１−１】
【０１７３】
【表１−２】
【０１７４】
【表１−３】
【０１７５】
【表１−４】
【０１７６】
【表１−５】
【０１７７】
【表１−６】
【０１７８】
【表１−７】
【０１７９】
【表１−８】
【０１８０】
【表１−９】
【０１８１】
【表１−１０】
【０１８２】
【表１−１１】
【０１８３】
生物学的特性
一部の実施形態では、本発明の化合物は、細菌に対して標的とする有効な活性を示す。したがって、本発明の化合物を例えば、ヒトおよび動物における病原細菌が原因の様々な疾患を治療および／または予防するために使用することができる。
【０１８４】
下記の表１は、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、肺炎かん菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）およびアシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｉｉ）の特定の株でのｉｎ ｖｉｔｒｏＭＩＣデータを示している。微生物保存株１０４５−０６は、カルバペネム、アミノグリコシドおよびフルオロキノロンを包含する複数の群の既知の抗微生物剤に対して耐性があり、一方、１０００−０２および３１６７株は、セファロスポリンに対して耐性がある。ＰＡ０２００株は、機能性ＭｅｘＡＢ−ｏｐｒＭ排出ポンプを欠いた実験室株ＰＡＯ１の派生株である。列挙されている化合物は、これらのスクリーニング株の３種全てに対して高度に活性であり、このことは、グラム陰性細菌病原体に対するその幅広い活性を証明している。
【０１８５】
【表２】
【０１８６】
下記の表２は、複数の本発明の化合物を、セフェピム（緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）が原因の細菌感染を治療することが示されているセファロスポリン系抗生物質）、イミペネム（緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）が原因の感染を治療するために使用されるカルバペネム系抗生物質）および比較例Ａ（１９８８年９月７日公開の欧州特許第０２８１２８９号明細書の実施例２３）と比較して示している。
【０１８７】
【表３】
【０１８８】
表２は、緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）１０９１−０５に対するマウス呼吸器感染症モデルにおける効力に関して評価した、本発明の化合物の結果を示している。このモデルでは、それぞれ攻撃の４日前および１日前に１５０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇで経口投与されるシクロフォスファミドで、Ｃ３Ｈ／ＨｅＮマウスを免疫抑制した。マウスにイソフルラン（酸素中５％）で麻酔を掛け、細菌接種を各マウスに、鼻腔内注入を介して４０μＬ体積（マウス１匹当たり約２．８×１０３ｃｆｕ）で投与した。マウスに皮下注射により投与される化合物を投与し、これは攻撃後４時間目に開始し、ＢＩＤ療法の２日間継続した。致死率を１０日間にわたって追跡し、５０％防御用量（ＰＤ５０）を決定した。既知のモノカルバムプロトタイプ比較例Ａ（１９８８年９月７日公開の欧州特許第０２８１２８９号明細書の実施例２３ｂ）は、典型的には１００ｍｇ／ｋｇ以上のＰＤ５０をこのモデルにおいて有する。しかしながら、例示された本発明のモノカルバムをこのモデルで評価すると、多くが、比較例Ａよりも良好な効力を、例えば、実施例４（２５．０ｍｇ／ｋｇ）、実施例６（３２．７ｍｇ／ｋｇ）、実施例５（１８．６ｍｇ／ｋｇ）、実施例３（２０．６ｍｇ／ｋｇ）および実施例７（１５．７ｍｇ／ｋｇ）を証明した。
【０１８９】
ＰＤ５０は、致命的感染からマウスを防御する化合物の能力の尺度である。したがって、この研究では、値が低いほど、効力の改善を示している。実施例３、実施例６、実施例４、実施例７および実施例５の化合物で算出される９５％信頼区間（実際値が９５％の信頼度で存在するであろうと予測される範囲）は、比較例Ａで決定されたＰＤ５０値と重なり合わないので、これらの化合物は、比較例Ａよりも著しく効力があると結論付けることができる。使用された病原体（緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）１０９１−０５）に対する同様のＭＩＣからすると、この結果は予期されないものであった。重要なことは、これらの前臨床ｉｎ ｖｉｖｏモデルにおける成果は、これらの感染種に対する臨床効力の結果を予見させるものであることである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩
【化１】
［式中、
Ｒ１は、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８および３から７員の複素環からなる群から選択される１から３個の置換基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで、Ｒ７およびＲ８は独立に、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、前記複素環は、Ｏ、ＮまたはＳから独立に選択される１から３個のヘテロ原子を含有し、
Ｒ２は、水素またはメチルであり、
Ｒ３は、水素またはメチルであり、
Ｒ４は、水素、重水素またはＦもしくはＣｌから独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよいメチルであり、
Ｒ５は、水素、重水素またはＦもしくはＣｌから独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよいメチルであり、
Ｒ６は、Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、
Ｘは、Ｃ（Ｈ）、Ｃ（Ｆ）、Ｃ（Ｃｌ）またはＮである］。
【請求項２】
式（ＩＡ）を有する、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【化２】
【請求項３】
Ｒ２が水素であり、
Ｒ３が水素であり、
Ｒ４がメチルであり、
Ｒ５がメチルであり、
Ｒ６が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、
ＸがＣ（Ｈ）である、請求項１または２に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項４】
Ｒ１が、ハロ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２および３から７員の複素環からなる群から選択される１から３個の置換基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで、前記複素環は、Ｏ、ＮまたはＳから独立に選択される１から３個のヘテロ原子を含有する、請求項１から３のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項５】
下式である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【化３】
【請求項６】
下式である、請求項１に記載の化合物。
【化４】
【請求項７】
下式である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【化５】
【請求項８】
下式である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【化６】
【請求項９】
下式である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【化７】
【請求項１０】
式（ＩＢ）である、請求項１に記載の化合物および薬学的に許容できるその塩
【化８】
［式中、Ｒ１は、
【化９】
からなる群から選択される］。
【請求項１１】
請求項１から１０のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
【請求項１２】
抗菌剤の製造における請求項１から１０のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩
【化１】
［式中、
Ｒ１は、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８および３から７員の複素環からなる群から選択される１から３個の置換基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで、Ｒ７およびＲ８は独立に、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、前記複素環は、Ｏ、ＮまたはＳから独立に選択される１から３個のヘテロ原子を含有し、
Ｒ２は、水素またはメチルであり、
Ｒ３は、水素またはメチルであり、
Ｒ４は、水素、重水素またはＦもしくはＣｌから独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよいメチルであり、
Ｒ５は、水素、重水素またはＦもしくはＣｌから独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよいメチルであり、
Ｒ６は、Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、
Ｘは、Ｃ（Ｈ）、Ｃ（Ｆ）、Ｃ（Ｃｌ）またはＮである］。
【請求項２】
式（ＩＡ）を有する、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【化２】
【請求項３】
Ｒ２が水素であり、
Ｒ３が水素であり、
Ｒ４がメチルであり、
Ｒ５がメチルであり、
Ｒ６が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、
ＸがＣ（Ｈ）である、請求項１または２に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項４】
Ｒ１が、ハロ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２および３から７員の複素環からなる群から選択される１から３個の置換基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで、前記複素環は、Ｏ、ＮまたはＳから独立に選択される１から３個のヘテロ原子を含有する、請求項１から３のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項５】
下式である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【化３】
【請求項６】
下式である、請求項１に記載の化合物。
【化４】
【請求項７】
下式である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【化５】
【請求項８】
下式である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【化６】
【請求項９】
下式である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【化７】
【請求項１０】
式（ＩＢ）である、請求項１に記載の化合物および薬学的に許容できるその塩
【化８】
［式中、Ｒ１は、
【化９】
からなる群から選択される］。
【請求項１１】
請求項１から１０のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
【請求項１２】
抗菌剤の製造における請求項１から１０のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できる塩の使用。
【公表番号】特表２０１２−５１２８６３（Ｐ２０１２−５１２８６３Ａ）
【公表日】平成２４年６月７日（２０１２．６．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５４１６６５（Ｐ２０１１−５４１６６５）
【出願日】平成２１年１２月７日（２００９．１２．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００９／０５５５４４
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０７０５２３
【国際公開日】平成２２年６月２４日（２０１０．６．２４）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．テフロン
【出願人】（５９３１４１９５３）ファイザー・インク (302)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年６月７日（２０１２．６．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１２月７日（２００９．１２．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００９／０５５５４４
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０７０５２３
【国際公開日】平成２２年６月２４日（２０１０．６．２４）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．テフロン
【出願人】（５９３１４１９５３）ファイザー・インク (302)
【Ｆターム（参考）】
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