説明

ユビデカレノン含有固形製剤用組成物

【課題】ユビデカレノンを高濃度に含有する自己乳化体を固形製剤用組成物に配合する際に、ユビデカレノンの溶出性や安定性を保持することができる粉末化技術を提供する。
【解決手段】(a)組成物中10質量%以上のユビデカレノン、“該ユビデカレノンの1質量部に対して、メントールを0.2質量部以上、融点が37℃以上の飽和テルペノイド(ただし、メントールを除く。)を0.1質量部以上、HLBが10以上の親水性界面活性剤を0.05質量部以上、及び、炭素原子数が12以下の脂肪酸のモノグリセリドを0.05質量部以上”含有することを特徴とする自己乳化体、並びに(b)該自己乳化体の1質量部に対して“合成ケイ酸アルミニウム及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウムの少なくとも1種”を1.0質量部以上、含有することを特徴とする固形製剤用組成物。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ユビデカレノンを高濃度に含有する自己乳化体を配合した固形製剤用組成物に関し、医薬品、医薬部外品及び食品の分野に属する。
【背景技術】
【0002】
ユビデカレノンはミトコンドリア内膜状の電子伝達系に関与し、ATP産生に重要な役割を担う補酵素であり、うっ血性心疾患治療薬として多数の医療用医薬品に用いられている。また、近年、その抗疲労作用、抗酸化作用が世界中で注目され、食品素材としても広く利用されている。しかしながら、ユビデカレノンは疎水性のため水に対する溶解度が小さく、消化管からの吸収性が悪いことが課題となっている(非特許文献1参照)。
【0003】
ここに、疎水性(脂溶性)薬物の吸収性改善方法の一つとして、自己乳化体を利用する方法が知られており、ユビデカレノンについても脂肪酸に溶解させる方法(特許文献1参照)、脂肪酸モノグリセリドに溶解させる方法(特許文献2参照)、大豆油等の油に分散して小型カプセルに充填する方法(特許文献3参照)、リモネンとポリオキシエチレンソルビタンエステルタイプの乳化剤を添加する方法(特許文献4参照)、プロピレングリコール脂肪酸エステルに溶解させる方法(非特許文献2参照)等が開示されている。しかしながら、これらの方法によるユビデカレノンの溶解度は小さく、ユビデカレノンを高濃度に溶解すること、例えば15質量%以上で溶解することは難しい。そして、溶解していないユビデカレノンは製品としての外観を損ねるばかりでなく、その吸収性も好ましくない。
【0004】
また、ユビデカレノンを高濃度に含有し吸収性を改善する方法としては、ユビデカレノンをカゼインやクエン酸モノグリセリド、及びポリグリセリン脂肪酸エステルで乳化したエマルションを噴霧乾燥する方法が知られている(特許文献5参照)。しかしながら、製造方法が複雑な上に噴霧乾燥装置のような特殊な装置を必要とするため、工業化には不向きである。
【0005】
そこで、特殊な装置を必要とせず、簡便な方法でユビデカレノンを高濃度に含有する自己乳化体の開発が求められていた。
【0006】
そして、かかる自己乳化体は室温においても液状であるため、錠剤等の固形製剤に配合するにはハンドリングの観点から粉末化させる必要があるが、粉末化に際し、ユビデカレノンの溶出性を悪化させないように留意することを要する。
【0007】
【特許文献1】特公昭63−23965号公報
【特許文献2】特公昭64−10494号公報
【特許文献3】特公昭63−51122号公報
【特許文献4】特開2005−60252号公報
【特許文献5】特開2005−43号公報
【非特許文献1】Chem.Pharm.Bull., 20,(12) 2585(1972)
【非特許文献2】T.R. Kommuru, et.al., Int. J. Pharm., 212, 233-246 (2001)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0008】
本発明は、ユビデカレノンを高濃度に含有する自己乳化体を固形製剤用組成物に配合する際に、ユビデカレノンの溶出性や安定性を保持することができる粉末化技術を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【0009】
融点が何れも37℃以上であるユビデカレノン、メントール及びカンフルを混合することにより混合物の融点が降下し、体温付近の温度(37℃)でユビデカレノンを高濃度に含有する液体が得られ、この液体にポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60等のHLBが10以上の親水性界面活性剤、及び、モノカプリル酸グリセリル等の炭素原子数が12以下の脂肪酸のモノグリセリルを加えて加熱溶解することにより、簡易に15質量%以上の高濃度のユビデカレノンを含有する自己乳化体が得られる。本発明者は、この自己乳化体を各種固形製剤用添加剤と混合し、粉末化検討を行ったところ、合成ケイ酸アルミニウム又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを使用した場合に吸油性に優れ、かつ、ユビデカレノンの溶出性を高く維持しうることを見出した。
【0010】
かかる知見により得られた本発明の態様の一つは、(a)組成物中10質量%以上のユビデカレノン、“該ユビデカレノンの1質量部に対して、メントールを0.2質量部以上、融点が37℃以上の飽和テルペノイド(ただし、メントールを除く。)を0.1質量部以上、HLBが10以上の親水性界面活性剤を0.05質量部以上、及び、炭素原子数が12以下の脂肪酸のモノグリセリドを0.05質量部以上”含有することを特徴とする自己乳化体、並びに(b)該自己乳化体の1質量部に対して“合成ケイ酸アルミニウム及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウムの少なくとも1種”を1.0質量部以上、含有することを特徴とする固形製剤用組成物である。
【0011】
本発明の他の態様は、(a)組成物中10質量%以上のユビデカレノン、“該ユビデカレノンの1質量部に対して、精油を0.3質量部以上、HLBが10以上の親水性界面活性剤を0.12質量部以上、及び、炭素原子数が12以下の脂肪酸のモノグリセリドを0.13質量部以上”含有することを特徴とする自己乳化体、並びに(b)該自己乳化体の1質量部に対して“合成ケイ酸アルミニウム及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウムの少なくとも1種”を1.0質量部以上、含有することを特徴とする固形製剤用組成物である。
【発明の効果】
【0012】
本発明により、ユビデカレノンを高濃度に含有する自己乳化体を含有し、ユビデカレノンの溶出性が高く保持された固形製剤用組成物を提供することが可能となった。
【発明を実施するための最良の形態】
【0013】
「ユビデカレノン」は、生体内でも合成される補酵素の一種で、コエンザイムQ、ビタミンQ及びユビキノンとも呼ばれている。水にほとんど溶けず、融点は約48℃である。
【0014】
ユビデカレノンの含有(配合)量は、ユビデカレノン含有自己乳化体中10質量%以上である。ユビデカレノンの高濃度自己乳化体を含有させるという本発明の意義からは、ユビデカレノンの含有(配合)量は、ユビデカレノン含有自己乳化体中15質量%以上であることが好ましい。また、自己乳化体を安定に乳化させるという観点からは、ユビデカレノンの含有(配合)量は、ユビデカレノン含有自己乳化体中65質量%が上限となる。自己乳化体中65質量%を超えてユビデカレノンを自己乳化させるのは、メントールや融点が37℃以上の飽和テルペノイド及び精油並びに親水性界面活性剤の配合量が制限されることにより、困難であるためである。
【0015】
「メントール」にはL体、D体及びDL体のすべてが含まれ、いずれも水に極めて溶け難い。DL体の融点は約27〜28℃、L体の融点は約42〜43℃である。
【0016】
メントールの含有(配合)量は、ユビデカレノンの1質量部に対して0.2質量部以上であり、自己乳化体中のユビデカレノンの含有率を考慮すれば、0.5〜1.0質量部が好ましい。また、メントールの配合量が多すぎると消化管運動を阻害し、刺激性が強くなるので、その配合量の上限は1.5質量部である。
【0017】
「テルペノイド」は、テルペンとも呼ばれ、本発明においては、融点が37℃以上の飽和テルペノイドが該当する。ただし、メントールは含まれない。具体的には、カンフル(D体、L体、DL体のすべてを含む。融点約175〜180℃)、ボルネオール(D体、L体、DL体のすべてを含む。融点約205〜210℃)などが挙げられる。これらは1種を用いるだけでなく、2種以上を組み合わせて用いてもよい。
【0018】
融点が37℃以上の飽和テルペノイド(ただし、メントールを除く。)の含有(配合)量は、ユビデカレノンの1質量部に対して0.1質量部以上であり、ユビデカレノンの含有率と溶解性のバランスを考慮すると、0.5〜1.0質量部が好ましく、その上限は1.5質量部である。
【0019】
「精油」は、ユビレカレノンの安定性や臭いの点からオレンジ油やグレープフルーツ油がが好ましく、これらは1種を用いるだけでなく、数種を組み合わせて用いてもよい。
【0020】
「精油」の含有(配合)量はユビデカレノンの1質量部に対して0.3質量部以上であり、ユビデカレノンの含有率と溶解性のバランスを考慮すると、1.0〜2.0質量部が好ましく、その上限は3.0質量部である。
【0021】
「HLBが10以上の親水性界面活性剤」は、乳化の点から、融点が低く、ユビデカレノンやテルペノイドと相溶性が良いものが好ましく、例えば、分岐した分子構造を有していたり、疎水部に不飽和結合を有しているものが好ましい。HLBが10以上の親水性界面活性剤の具体例としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、ポリソルベート80及びデカグリセリンモノオレイン酸エステルが挙げられる。これらは1種を用いるだけでなく、2種以上を組み合わせて用いてもよい。
【0022】
HLBが10以上の親水性界面活性剤の含有(配合)量はユビデカレノン1重量部に対して0.05重量部以上であり、ユビデカレノンの含有率と乳化性のバランスを考慮すると、0.1〜3.0質量部が好ましい。
【0023】
「炭素原子数が12以下の脂肪酸のモノグリセリド」は、乳化の点から、融点が低く、ユビデカレノンやテルペノイドと相溶性が良いものが好ましくい。具体例としては、カプリル酸モノグリセリド、カプリン酸モノグリセリド及びラウリル酸モノグリセリドが挙げられる。これらは1種を用いるだけでなく、2種以上を組み合わせて用いてもよい。
【0024】
その含有(配合)量はユビデカレノン1重量部に対して0.05重量部以上であり、ユビデカレノンの含有率と乳化性のバランスを考慮すると、0.1〜3.0質量部が好ましい。
【0025】
本発明のユビデカレノン含有自己乳化体は、例えば、所定量のユビデカレノン、メントール、融点が37℃以上の飽和テルペノイドとしてカンフル、HLBが10以上の親水性界面活性剤としてポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、炭素原子数が12以下の脂肪酸のモノグリセリドとしてカプリル酸モノグリセリドを混合し、これを50〜60℃に加熱して融解させた後、室温(約25℃)まで冷却して調製することができる。
【0026】
「合成ケイ酸アルミニウム」は、胃粘膜保護剤や制酸剤としての用途の他に、比表面積が非常に大きく、高い吸油能、圧縮成形性に優れた性質を利用して防湿、吸着、流動性促進などの添加剤としての用途も併有する。
【0027】
「メタケイ酸アルミン酸マグネシウム」は,制酸剤としての用途を有し、胃腸薬製剤の原料として用いられている。また、比表面積が非常に大きく、高い吸油能、及び吸着能を有するとともに、圧縮成形性に優れており、賦形剤、結合剤、崩壊剤や吸着粉末化剤として錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等に配合される。
【0028】
合成ケイ酸アルミニウム又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウムの固形製剤用組成物中の含有(配合)量は、ユビデカレノンを含有する自己乳化体の1質量部に対して、1.0質量部以上であり、好ましくは1.0〜5.0質量部である。1.0質量部未満であると自己乳化体の量に比して合成ケイ酸アルミニウム又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウムの量が少ないため、自己乳化体を充分に吸油できず、目的とする粉末状の組成物が得られないため好ましくない。また、5.0質量部を超えると,ユビデカレノンを5.0質量%以上の高濃度に含有する固形製剤を調製することが難しくなるため好ましくない。もっとも、5.0質量部を超えて配合したとしても、直ちに本発明の作用効果を奏さなくなるわけではなく、多少の圧縮成形性の低下や粉体が嵩高になることによるハンドリングの悪化を招来するのみである。
【0029】
合成ケイ酸アルミニウム及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウムは、1種を用いるだけでなく、2種を組み合わせて用いてもよい。
【0030】
本発明の固形製剤用組成物には、本発明の効果を損なわない範囲で他の公知の添加剤を配合することができる。このような添加剤としては、例えば、防腐剤や抗酸化剤などの安定化剤、糖や香料などの矯味剤が挙げられる。
【0031】
本発明の固形製剤用組成物は、例えば、ユビデカレノン含有自己乳化体を所定量のメタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合し、篩過した後、他の添加剤と混合して造粒、乾燥し、得られた粉末に滑沢剤を添加してさらに混合し、圧縮成型して、錠剤として提供することができる。
【実施例】
【0032】
以下に参考例、実施例、比較例及び試験例を挙げ、本発明をさらに詳細に説明する。
【0033】
参考例1
ユビデカレノン16.7g、DL−メントール16.7g、DL−カンフル16.7g、ポリソルベート80(ニッコールTO10;日光ケミカルズ)30.0g、カプリル酸モノグリセリド20.0gを混合後、50〜60℃に加温して溶解し、自己乳化体100.1gを得た。
【0034】
参考例2
ユビデカレノン16.7g、オレンジ油33.3g、ポリソルベート80(ニッコールTO10;日光ケミカルズ)30.0g、カプリル酸モノグリセリド20.0gを混合後、50〜60℃に加温して溶解し、自己乳化体100.0gを得た。
【0035】
実施例1
参考例1で調製した自己乳化体10g及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウム10gを混合し、粉末状の組成物を得た。
【0036】
実施例2
参考例1で調製した自己乳化体10g及び合成ケイ酸アルミニウム10gを混合し、粉末状の組成物を得た。
【0037】
実施例3
参考例2で調製した自己乳化体10g及び合成ケイ酸アルミニウム10gを混合し、粉末状の組成物を得た。
【0038】
比較例1
参考例1で調製した自己乳化体10g及びケイ酸マグネシウム20gを混合し、粉末状の組成物を得た。
【0039】
比較例2
参考例1で調製した自己乳化体10g及び炭酸マグネシウム20gを混合し、粉末状の組成物を得た。
【0040】
比較例3
参考例1で調製した自己乳化体10g及び水酸化アルミニウムゲル30gを混合し、粉末状の組成物を得た。
【0041】
比較例4
参考例1で調製した自己乳化体10g及び酸化マグネシウム20gを混合し、粉末状の組成物を得た。
【0042】
比較例5
参考例1で調製した自己乳化体10g及びデキストリン40gを混合し、粉末状の組成物を得た。
【0043】
比較例6
参考例1で調製した自己乳化体10g及び無水リン酸水素カルシウム40gを混合し、粉末状の組成物を得た。
【0044】
比較例7
参考例1で調製した自己乳化体10g及び合成ヒドロタルサイト40gを混合し、粉末状の組成物を得た。
【0045】
比較例8
参考例1で調製した自己乳化体10g及びデンプン40gを混合し、粉末状の組成物を得た。
【0046】
比較例9
参考例1で調製した自己乳化体10g及び結晶セルロース30gを混合し、粉末状の組成物を得た。
【0047】
比較例10
参考例1で調製した自己乳化体10g及び軽質無水ケイ酸であるアドソリダー101(商品名)10gを混合し、粉末状の組成物を得た。
【0048】
比較例11
参考例1で調製した自己乳化体10g及び軽質無水ケイ酸であるエロジール200(商品名)10gを混合し、粉末状の組成物を得た。
【0049】
比較例12
参考例1で調製した自己乳化体10g及びケイ酸カルシウムであるフローライト(商品名)10gを混合し、粉末状の組成物を得た。
【0050】
比較例13
参考例1で調製した自己乳化体10g及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウム4.9gを混合し、スラリー状の半固形組成物を得た。
【0051】
試験例1
実施例1及び2、並びに、比較例1乃至12で調製した粉末状の組成物を約50mgずつ採取し、50mLの遠沈管に入れ、37℃に加温した精製水25mLを加えて、予め37℃に加温した振とう器で18時間振とうさせた後、遠心分離(3000rpm,10分間)後、上澄液2mLを採取して、テトラヒドロフラン2mLを添加し、試料中のユビデカレノン濃度を高速液体クロマトグラフ又は紫外線吸収測定装置で測定して溶出率を算出した。結果を表1に示す。
なお、高速液体クロマトグラフの測定条件は次のとおりである。
【0052】
高速液体クロマトグラフ条件
検出波長:275nm
カラム:ODS(4.6mmφ×150mm)
カラム温度:35℃付近の一定温度
移動相:メタノール/エタノール(99.5)混液(1:1)
流量:1.0mL/分
注入量:10μL
また、紫外線吸収測定は光路長1cmの石英セルを用い、波長275nmで測定した。
【0053】
【表1】

【0054】
表1の各粉末担体成分について、自己乳化体10gを吸油するのに要する担体の量(g)を示すと図1のようになる。
また、表1の各粉末担体について、組成物中からのユビデカレノンの溶出率(%)を示すと図2のようになる。
図1及び図2より、自己乳化体の吸油能に優れ、ユビデカレノンの溶出も良好である担体は、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム及び合成ケイ酸アルミニウムであることがわかった。
【産業上の利用可能性】
【0055】
本発明の固形製剤組成物により、高濃度のユビデカレノンを含有する自己乳化体を含有し、小型で服用性の良い錠剤等を提供することが期待される。
【図面の簡単な説明】
【0056】
【図1】ユビデカレノン含有自己乳化体(10g)を吸油するのに要する担体の量(g)を示すグラフである。
【図2】組成物中からのユビデカレノンの溶出率(%)を示すグラフである。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
(a)組成物中10質量%以上のユビデカレノン、“該ユビデカレノンの1質量部に対して、メントールを0.2質量部以上、融点が37℃以上の飽和テルペノイド(ただし、メントールを除く。)を0.1質量部以上、HLBが10以上の親水性界面活性剤を0.05質量部以上、及び、炭素原子数が12以下の脂肪酸のモノグリセリドを0.05質量部以上”含有することを特徴とする自己乳化体、並びに(b)該自己乳化体の1質量部に対して“合成ケイ酸アルミニウム及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウムの少なくとも1種”を1.0質量部以上、含有することを特徴とする固形製剤用組成物。
【請求項2】
(a)組成物中10質量%以上のユビデカレノン、“該ユビデカレノンの1質量部に対して、精油を0.3質量部以上、HLBが10以上の親水性界面活性剤を0.12質量部以上、及び、炭素原子数が12以下の脂肪酸のモノグリセリドを0.13質量部以上”含有することを特徴とする自己乳化体、並びに(b)該自己乳化体の1質量部に対して“合成ケイ酸アルミニウム及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウムの少なくとも1種”を1.0質量部以上、含有することを特徴とする固形製剤用組成物。
【請求項3】
融点が37℃以上の飽和テルペノイドがカンフルである請求項1記載の固形製剤用組成物。
【請求項4】
精油がオレンジ油及びグレープフルーツ油の少なくとも1種である請求項2記載の固形製剤用組成物。
【請求項5】
HLBが10以上の親水性界面活性剤が、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、ポリソルベート80及びデカグリセリンモノオレイン酸エステルの少なくとも1種である請求項1又は2記載の固形製剤用組成物。
【請求項6】
炭素原子数が12以下の脂肪酸のモノグリセリドがカプリル酸モノグリセリド、カプリン酸モノグリセリド及びラウリル酸モノグリセリドの少なくとも1種である請求項1又は2記載の固形製剤用組成物。

【図1】
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【図2】
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【公開番号】特開2008−214275(P2008−214275A)
【公開日】平成20年9月18日(2008.9.18)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2007−54626(P2007−54626)
【出願日】平成19年3月5日(2007.3.5)
【出願人】(000002819)大正製薬株式会社 (437)
【Fターム(参考)】