ラクタムタキキニン受容体拮抗薬の製造法
本発明は、ニューロキニン−１（ＮＫ−１）受容体拮抗薬として、及びタキキニン、とりわけサブスタンスＰのインヒビターとして有用な特定のα，α−二置換γ−ラクタム誘導体の製造法を目的とする。これらの化合物はある種の障害、例えば、嘔吐、尿失禁、うつ状態、及び不安などの治療に有用である。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ヒト・ニューロキニン−１（ｈＮＫ−１）はＧ−タンパク質結合受容体であり、中枢神経系及び胃腸管組織に集中している。参照：Ｎｉｃｏｌｌ，Ｒ．Ａ．；Ｓｃｈｅｎｋｅｒ，Ｃ．；Ｌｅｅｍａｎ，Ｓ．Ｅ．Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９８０，３，２２７。神経ペプチド・サブスタンスＰ（ＳＰ）は、ｈＮＫ−１受容体に対する好適なリガンドであり、多くの生物過程の適正化に関わっている。参照：（ａ）Ｇｕａｒｄ，Ｓ．；Ｗａｔｓｏｎ，Ｓ．Ｐ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．１９９１，１８，１４９．（ｂ）Ｔａｋｅｕｃｈｉ，Ｙ．；Ｓｈａｎｄｓ，Ｅ．Ｆ．Ｂ．；Ｂｅｕｓｅｎ，Ｄ．Ｄ．；Ｍａｒｓｈａｌｌ，Ｇ．Ｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，３６０９及びその引用文献。ＳＰ及びｈＮＫ−１間の相互作用の制御は、重要な臨床分野、例えば、うつ状態、不安、炎症性腸疾患、及び疼痛などを包含する多様な一連の医学的障害の治療に関与してきた。参照：（ａ）Ｑｕａｔａｒａ，Ｌ．；Ｍａｇｇｉ，Ｃ．Ａ．Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ １９９８，３２，１．（ｂ）Ｒｕｐｎｉａｋ，Ｎ．Ｍ．Ｊ．；Ｋｒａｍｅｒ，Ｍ．Ｓ．Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１９９９，２０，４８５。結果として、有力な治療薬として強力かつ選択的なｈＮＫ−１受容体拮抗薬を同定するために、熱心な医薬研究が進められている。参照：（ａ）Ｏｗｅｎ，Ｓ．Ｎ．；Ｓｅｗａｒｄ，Ｅ．Ｍ．；Ｓｗａｉｎ，Ｃ．Ｊ．；Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｂ．Ｊ．Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ６，４５８，８３０Ｂ１，２００１．（ｂ）Ｆｉｎｋｅ，Ｐ．Ｅ．ＭａｃＣｏｓｓ，Ｍ．；Ｍｅｕｒｅｒ，Ｌ．Ｃ．；Ｍｉｌｌｓ，Ｓ．Ｇ．；Ｃａｌｄｗｅｌｌ，Ｃ．Ｇ．；Ｃｈｅｎ，Ｐ．；Ｄｕｒｅｔｔｅ，Ｐ．Ｌ．；Ｈａｌｅ，Ｊ．；Ｈｏｌｓｏｎ，Ｅ．；Ｋｏｐｋａ，Ｉ．；Ｒｏｂｉｃｈａｕｄ，Ａ．ＰＣＴ Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ．ＷＯ９７１４６７１，１９９７．（ｃ）Ｈａｌｅ，Ｊ．Ｊ．；Ｍｉｌｌｓ，Ｓ．Ｇ．；ＭａｃＣｏｓｓ，Ｍ．；Ｆｉｎｋｅ，Ｐ．Ｅ．；Ｃａｓｃｉｅｒｉ，Ｍ．Ａ．；Ｓａｄｏｗｓｋｉ，Ｓ．；Ｂｅｒ，Ｅ．；Ｃｈｉｃｃｈｉ，Ｇ．Ｇ．；Ｋｕｒｔｚ，Ｍ．；Ｍｅｔｚｇｅｒ，Ｊ．；Ｅｌｅｒｍａｎｎ，Ｇ．；Ｔｓｏｕ，Ｎ．Ｎ．；Ｔａｔｔｅｒｓａｌｌ Ｄ．；Ｒｕｐｎｉａｋ，Ｎ．Ｍ．Ｊ．；Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ａ．Ｒ．；Ｒｙｃｒｏｆｔ，Ｗ．；Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ，Ｒ．；ＭａｃＩｎｔｙｒｅ，Ｄ．Ｅ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，４６０７。
【０００２】
本出願は、特定のラクタムｈＮＫ−１受容体拮抗薬の製造法を目的とする。この部類の化合物、さらにはこの部類の化合物の代替的な製造法が、ＷＯ２００６／００２１１７（２００６年１月５日公開）及びＵＳ２００５−０２８２８８６（２００５年１２月２２日公開）に開示されている。本発明は、ラクタムｈＮＫ−１受容体拮抗薬の収束的立体制御不斉合成を目的とする。
【発明の概要】
【０００３】
発明の要旨
本発明は、ニューロキニン−１（ＮＫ−１）受容体拮抗薬として、及びタキキニン、とりわけサブスタンスＰのインヒビターとして有用な特定のα，α−二置換γ−ラクタム誘導体の製造法を目的とする。これらの化合物はある種の障害、例えば、嘔吐、尿失禁、うつ状態、及び不安などの治療に有用である。
【０００４】
発明の詳細な記載
一つの側面において、本発明は、式（Ｉ）：
【０００５】
【化１】
【０００６】
［式中、
Ｒ２は以下からなる群より選択され：
（１）水素、及び
（２）Ｃ１−６アルキル；
Ｒは以下からなる群より選択され：
（１）未置換であるか、又はＲ１１、Ｒ１２及びＲ１３の１個以上により置換されたフェニル；
（２）未置換であるか、又は以下から選択される１個以上の置換基で置換されたＣ１−８アルキル：
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）オキソ、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｄ）フェニル−Ｃ１−３アルコキシ、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）ハロ、
（ｈ）−ＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は、独立して、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、及び
（４）フェニル、から選択される）、
（ｉ）−ＮＲ９ＣＯＲ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（ｊ）−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（ｋ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（ｌ）−ＣＯＲ９（ここで、Ｒ９は上記定義のとおり）、及び
（ｍ）−ＣＯ２Ｒ９（ここで、Ｒ９は上記定義のとおり）；
【０００７】
（３）未置換であるか、又は以下から選択される１個以上の置換基で置換されたＣ２−６アルケニル：
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）オキソ、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｄ）フェニル−Ｃ１−３アルコキシ、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）ハロ、
（ｈ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（ｉ）−ＣＯＲ９（ここで、Ｒ９は上記定義のとおり）、及び
（ｊ）−ＣＯ２Ｒ９（ここで、Ｒ９は上記定義のとおり）；
【０００８】
（４）へテロ環（ここで、該ヘテロ環は、
（Ａ）ベンゾイミダゾリル、
（Ｂ）ベンゾフラニル、
（Ｃ）ベンゾチオフェニル、
（Ｄ）ベンゾオキサゾリル、
（Ｅ）フラニル、
（Ｆ）イミダゾリル、
（Ｇ）インドリル、
（Ｈ）イソオキサゾリル、
（Ｉ）イソチアゾリル、
（Ｊ）オキサジアゾリル、
（Ｋ）オキサゾリル、
（Ｌ）ピラジニル、
（Ｍ）ピラゾリル、
（Ｎ）ピリジル、
（Ｏ）ピリミジル、
（Ｐ）ピロリル、
（Ｑ）キノリル、
（Ｒ）テトラゾリル、
（Ｓ）チアジアゾリル、
（Ｔ）チアゾリル、
（Ｕ）チエニル、
（Ｖ）トリアゾリル、
（Ｗ）アゼチジニル、
（Ｘ）１，４−ジオキサニル、
（Ｙ）ヘキサヒドロアゼピニル、
（Ｚ）ピペラジニル、
（ＡＡ）ピペリジニル、
（ＡＢ）ピロリジニル、
（ＡＣ）テトラヒドロフラニル、及び
（ＡＤ）テトラヒドロチエニル、
からなる群より選択され、また、該へテロ環は未置換であるか、又は
【０００９】
（ｉ）未置換であるか、又はハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、若しくはフェニルで置換されたＣ１−６アルキル、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｉｉｉ）オキソ、
（ｉｖ）ヒドロキシ、
（ｖ）チオキソ、
（ｖｉ）−ＳＲ９（ここで、Ｒ９は上記定義のとおり）、
（ｖｉｉ）ハロ、
（ｖｉｉｉ）シアノ、
（ｉｘ）フェニル、
（ｘ）トリフルオロメチル、
（ｘｉ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ９Ｒ１０（ここで、ｍは０、１又は２であり；Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（ｘｉｉ）−ＮＲ９ＣＯＲ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（ｘｉｉｉ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（ｘｉｖ）−ＣＯ２Ｒ９（ここで、Ｒ９は上記定義のとおり）、及び
（ｘｖ）−（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ９（ここで、ｍ及びＲ９は上記定義のとおり）
から選択される１個以上の置換基で置換されている）；
【００１０】
Ｒ１は以下からなる群より選択され：
（１）
【００１１】
【化２】
【００１２】
（２）−Ｃ１−８アルキル（ここで、アルキルは未置換であるか、又は以下から選択される１個以上の置換基で置換されている：
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）オキソ、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｄ）フェニル−Ｃ１−３アルコキシ、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）ハロ、
（ｈ）−ＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（ｉ）−ＮＲ９ＣＯＲ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（ｊ）−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（ｋ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（ｌ）−ＣＯＲ９（ここで、Ｒ９は上記定義のとおり）、及び
（ｍ）−ＣＯ２Ｒ９（ここで、Ｒ９は上記定義のとおり））；
【００１３】
（３）−Ｃ２−６アルケニル（ここで、アルケニルは未置換であるか、又は以下から選択される１個以上の置換基で置換されている：
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）オキソ、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｄ）フェニル−Ｃ１−３アルコキシ、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）ハロ、
（ｈ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（ｉ）−ＣＯＲ９（ここで、Ｒ９は上記定義のとおり）、
（ｊ）−ＣＯ２Ｒ９（ここで、Ｒ９は上記定義のとおり））；
（４）−（ＣＯ）−フェニル（ここで、該フェニルは未置換であるか、又はＲ６、Ｒ７及びＲ８の１個以上により置換されている）；
【００１４】
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、独立して、以下からなる群より選択され：
（１）水素；
（２）未置換であるか、又は以下から選択される１個以上の置換基で置換されたＣ１−６アルキル：
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）オキソ、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｄ）フェニル−Ｃ１−３アルコキシ、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）ハロ、
（ｈ）−ＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（ｉ）−ＮＲ９ＣＯＲ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（ｊ）−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（ｋ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（ｌ）−ＣＯＲ９（ここで、Ｒ９は上記定義のとおり）、及び
（ｍ）−ＣＯ２Ｒ９（ここで、Ｒ９は上記定義のとおり）；
【００１５】
（３）未置換であるか、又は以下から選択される１個以上の置換基で置換されたＣ２−６アルケニル：
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）オキソ、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｄ）フェニル−Ｃ１−３アルコキシ、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）ハロ、
（ｈ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（ｉ）−ＣＯＲ９（ここで、Ｒ９は上記定義のとおり）、
（ｊ）−ＣＯ２Ｒ９（ここで、Ｒ９は上記定義のとおり）；
（４）Ｃ２−６アルキニル；
【００１６】
（５）未置換であるか、又は以下から選択される１個以上の置換基で置換されたフェニル：
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）Ｃ２−５アルケニル、
（ｅ）ハロ、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）−ＮＯ２、
（ｈ）−ＣＦ３、
（ｉ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ９Ｒ１０（ここで、ｍ、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（ｊ）−ＮＲ９ＣＯＲ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（ｋ）−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（ｌ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（ｍ）−ＣＯ２ＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（ｎ）−ＣＯＲ９（ここで、Ｒ９は上記定義のとおり）、
（ｏ）−ＣＯ２Ｒ９（ここで、Ｒ９は上記定義のとおり）；
【００１７】
（６）ハロ、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＣＦ３、
（９）−ＮＯ２、
（１０）−ＳＲ１４（ここで、Ｒ１４は水素又はＣ１−５アルキルである）、
（１１）−ＳＯＲ１４（ここで、Ｒ１４は上記定義のとおり）、
（１２）−ＳＯ２Ｒ１４（ここで、Ｒ１４は上記定義のとおり）、
（１３）ＮＲ９ＣＯＲ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（１４）ＣＯＮＲ９ＣＯＲ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（１５）ＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（１６）ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（１７）ヒドロキシ、
（１８）Ｃ１−６アルコキシ、
（１９）ＣＯＲ９（ここで、Ｒ９は上記定義のとおり）、
（２０）ＣＯ２Ｒ９（ここで、Ｒ９は上記定義のとおり）、
（２１）２−ピリジル、
（２２）３−ピリジル、
（２３）４−ピリジル、
（２４）５−テトラゾリル、
（２５）２−オキサゾリル、及び
（２６）２−チアゾリル；
【００１８】
Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の定義から選択され；そして
Ｚは、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、及び
（３）ヒドロキシル
から選択される］で示されるラクタムタキキニン受容体拮抗薬又はその薬学的に許容され得る塩の製造法であって、
式（Ａ）：
【００１９】
【化３】
【００２０】
［式中、Ｒ１４はＲ６から選択される］
で示される化合物と還元剤とを酸性条件下で反応させて、式（Ｂ）：
【００２１】
【化４】
【００２２】
で示される化合物とし、次いで、式（Ｂ）の化合物と強酸とを反応させて式（Ｉ）で示される化合物とすることを含んでなり、次いで、所望により、式（Ｉ）で示される化合物の薬学的に許容され得る塩を形成するために、式（Ｉ）で示される化合物と対応する塩の酸とを反応させて、式（Ｉ）で示される化合物の薬学的に許容され得る塩を形成することを含んでなる製造法を包含する。
また、本発明は式（Ａ）の化合物を調製するために、式（Ｃ）：
【００２３】
【化５】
【００２４】
で示される化合物と酸とを反応させることにより、式（Ａ）で示される化合物を調製することを含んでなる上記の製造法を包含する。
また、本発明は式（Ｃ）の化合物を得るために、式（Ｄ）：
【００２５】
【化６】
【００２６】
［式中、Ｘ１はＣ１−６アルキル又はフェニルである］
で示される化合物と、アンモニア又はその塩とを反応させることにより、式（Ｃ）で示される化合物を調製することを含んでなる上記の製造法を包含する。本発明はまたさらに、式（Ｄ）の化合物を得るために、式（Ｅ）：
【００２７】
【化７】
【００２８】
［式中、Ｙはハロゲンである］
で示される化合物と、式（Ｆ）：
【００２９】
【化８】
【００３０】
で示される化合物、及び式Ｍ１Ｎ（Ｒ１５）２又はＭ１Ｎ（Ｓｉ（Ｒ１５）３）２（式中、Ｍ１はＬｉ、Ｎａ、Ｋ又はＭｇであり、各Ｒ１５は、独立して、Ｃ１−４アルキルから選択される）で示される金属アミドとを、第一の非プロトン性有機溶媒中で反応させることにより、式（Ｄ）で示される化合物を調製することを含んでなる上記の製造法を包含する。
また、本発明はさらに、式（Ｅ）の化合物を得るために、式（Ｇ）：
【００３１】
【化９】
【００３２】
で示される化合物と、ハロゲン化剤とを反応させることにより、式（Ｅ）で示される化合物を調製することを含んでなる上記の製造法を包含する。
また、本発明はさらに、式（Ｇ）の化合物を得るために、式（Ｈ）：
【００３３】
【化１０】
【００３４】
で示される化合物と、Ｒ−Ｍ２（ここで、Ｍ２は金属である）とを、第一の遷移金属触媒及びルイス酸の存在下で反応させることにより、式（Ｇ）で示される化合物を調製することを含んでなる上記の製造法を包含する。
また、本発明はさらに、式（Ｈ）の化合物を得るために、式（Ｊ）：
【００３５】
【化１１】
【００３６】
で示される化合物と、ＣＨ３Ｌｉとを、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）中で反応させることにより、式（Ｈ）で示される化合物を調製することを含んでなる上記の製造法を包含する。
本発明はまたさらに、式（Ｊ）の化合物を得るために、式（Ｋ）：
【００３７】
【化１２】
【００３８】
［式中、Ｘ２はＲから選択される］
で示される化合物と、Ｒ１−ＯＨとを、第二の遷移金属触媒、リガンド及び亜鉛付加物の存在下で反応させることにより、式（Ｊ）で示される化合物を調製することを含んでなる上記の製造法を包含する。
また、本発明はさらに、式（Ｋ）の化合物を得るために、式（Ｌ）：
【００３９】
【化１３】
【００４０】
で示される化合物を酵素的に還元し、次いで、その生成物と、Ｘ２−ＣＯＣｌとを反応させることにより、式（Ｋ）で示される化合物を調製することを含んでなる上記の製造法を包含する。
また、本発明はさらに、式（Ｌ）の化合物を得るために、式（Ｍ）：
【００４１】
【化１４】
【００４２】
で示される化合物とブロム化剤とを反応させ、次いでバッファーの存在下でシアノ化剤を反応させることにより、式（Ｌ）で示される化合物を調製することを含んでなる上記の製造法を包含する。
また、本発明は、ＹがＩであり、さらに、式（Ｅ）の化合物を得るために、式（Ｎ）：
【００４３】
【化１５】
【００４４】
で示される化合物と、Ｍ３−Ｉ（ここで、Ｍ３はＬｉ、Ｎａ又はＫである）とを反応させることにより、式（Ｅ）で示される化合物を調製することを含んでなる上記の製造法を包含する。
また、本発明はさらに、式（Ｎ）の化合物を得るために、式（Ｏ）：
【００４５】
【化１６】
【００４６】
で示される化合物と、ＣｌＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣｌＣＨ２Ｉ、又はＣｌＣＨ２Ｂｒ及び式Ｍ４Ｎ（Ｒ１６）２又はＭ４Ｎ（Ｓｉ（Ｒ１６）３）２（ここで、Ｍ４はＬｉ、Ｎａ、Ｋ、又はＭｇであり、各Ｒ１６は、独立して、Ｃ１−４アルキルから選択される）で示される金属アミドとを、第二の非プロトン性有機溶媒中、約−２０℃ないし約４０℃の範囲の温度で反応させることにより、式（Ｎ）で示される化合物を調製することを含んでなる上記の製造法を包含する。
また、本発明はさらに、式（Ｏ）の化合物を得るために、式（Ｐ）：
【００４７】
【化１７】
【００４８】
で示される化合物又はそのトリエチルアミン塩とメチル化剤とを反応させることにより、式（Ｏ）で示される化合物を調製することを含んでなる上記の製造法を包含する。
また、本発明はさらに、式（Ｐ）の化合物又はそのトリエチルアミン塩を得るために、式（Ｑ）：
【００４９】
【化１８】
【００５０】
で示される化合物と、Ｒ−Ｍ５（ここで、Ｍ５はＭ２同様の金属である）とを、第一の遷移金属触媒及びルイス酸の存在下で反応させ、次いで、所望により、トリエチルアミドを反応させて塩を形成することにより、式（Ｐ）で示される化合物を調製することを含んでなる上記の製造法を包含する。
また、本発明は、式（Ｑ）の化合物を得るために、式（Ｒ）：
【００５１】
【化１９】
【００５２】
［式中、Ｘ３はＲから選択される］
で示される化合物とＲ１−ＯＨとを、第二の遷移金属触媒、リガンド及び亜鉛付加物の存在下で反応させることにより、式（Q）で示される化合物が製造されることを特徴とする上記の製造法を包含する。
また、本発明はさらに、式（Ｒ）の化合物を得るために、式（Ｓ）：
【００５３】
【化２０】
【００５４】
で示される化合物を酵素的に還元し、次いで、その生成物とＸ３−ＣＯＣｌとを反応させることにより、式（Ｒ）で示される化合物を調製することを含んでなる上記の製造法を包含する。
また、本発明はさらに、式（Ｓ）の化合物を得るために、式（Ｔ）：
【００５５】
【化２１】
【００５６】
で示される化合物と酸化剤とを反応させることにより、式（Ｓ）で示される化合物を調製することを含んでなる上記の製造法を包含する。
また、本発明は、Ｒ１が
【００５７】
【化２２】
【００５８】
である上記の製造法を包含する。
また、本発明は、Ｒが
【００５９】
【化２３】
【００６０】
である上記の製造法を包含する。
また、本発明は、Ｒ２がメチルである上記の製造法を包含する。
また、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物が式（Ｉａ）：
【００６１】
【化２４】
【００６２】
によって表されるものである上記の製造法を包含する。
また、本発明は式（Ｉａ）の化合物が薬学的に許容され得る塩である上記の製造法を包含する。
また、本発明は該薬学的に許容され得る塩がベンゼンスルホン酸塩であり、該塩の相当する酸がベンゼンスルホン酸である上記の製造法を包含する。
また、本発明は、式（Ｉａ）：
【００６３】
【化２５】
【００６４】
で示される化合物のベンゼンスルホン酸塩を包含する。
また、本発明は、Ｉ型で示され、約２１．２、９．１、及び８．５オングストロームのｄ−間隔に相当する特徴的な回折ピークを示す当該ベンゼンスルホン酸塩の無水結晶形を包含する。無水Ｉ型はさらに、１３．５、１０．９及び５．５オングストロームのｄ−間隔により特徴づけられる。無水Ｉ型はなおさらに、４．５、４．３及び４．２オングストロームのｄ−間隔により特徴づけられる。
【００６５】
「第一の非プロトン性有機溶媒」及び「第二の非プロトン性有機溶媒」という用語は、例えば、ＴＨＦ、ＭＴＢＥ、ジメトキシエタン、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ及びジオキサンを意味する。
「ハロゲン化剤」という用語は、例えば、Ｂｒ２、Ｉ２及びＩＣｌを意味する。
「第一の遷移金属触媒」及び「第二の遷移金属触媒」という用語は、例えば、［ＣＯＤＲｈ（ＯＨ）］２又はＣｕＸ若しくはＣｕＸ２（ここで、ＸはＢｒ、Ｃｌ又はＩ）又はＰｄ（ＯＡｃ）２などのパラジウム触媒を意味する。
【００６６】
「リガンド」という用語は、例えば、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンなどのホスフィンリガンドを意味する。
「亜鉛付加物」という用語は、例えば、Ｅｔ２Ｚｎを意味する。
「酵素的に還元する」という用語は、例えば、アルコール・デヒドロゲナーゼ（ＡＤＨ ＲＥ）、ＮＡＤＨ、グルコース及びグルコース・デヒドロゲナーゼ（ＧＤＨ１０３）により還元することを意味する。
「ブロム化剤」という用語は、例えば、触媒ＨＢｒ存在下のＢｒ２を意味する。
「シアノ化剤」という用語は、例えば、ＮａＣＮ及びＫＣＮを意味する。
「バッファー」という用語は、例えば、酢酸及びＮＨ４Ｃｌを意味する。
【００６７】
「メチル化剤」という用語は、例えば、ＭｅＩ及びＭ６ＣＯ３を意味する；この場合、Ｍ６はＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＤＭＳＯ、アセトンなどの極性溶媒中、０〜６０℃での、又はＨ２ＳＯ４、ＴｓＯＨ、ＭｓＯＨ、又はＰｈＳＯ３Ｈなどの酸触媒存在下、ＭｅＯＨ中、外気温度ないし還流下での、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、又はＣｓである。
「還元剤」という用語は、例えば、（Ｃ１−４アルキル）３ＳｉＨを意味する。
「ルイス酸」という用語は、例えば、ＴＭＳＣｌを意味する。
「金属」という用語は、例えば、（ＯＨ）２、ＢＦ３、ＭｇＢｒ及びＬｉを意味する。
【００６８】
式（Ｉ）で示される化合物は不斉中心を有し、本発明は光学異性体のすべてとその混合物を包含する。
さらに、炭素−炭素二重結合をもつ化合物は、Ｚ−及びＥ−型として存在可能であり、該化合物の異性体型のすべてが本発明に包含される。
いずれかの変数（例えば、アルキル、アリール、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３など）が、いずれかの変数又は式（Ｉ）中に一度ならず出現する場合、各出現に際しての定義は、その出現ごとの定義から独立したものである。
【００６９】
本明細書にて使用する場合、「アルキル」という用語は、特定数の炭素原子を有する直鎖、分枝又は環状の配置を有するアルキル基を包含する。「アルキル」の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、３−エチルブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニルなどを包含する。「アルコキシ」は酸素架橋を介して結合する特定数の炭素原子を有するアルキル基を表し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ及びペントキシである。「アルケニル」は特定数の炭素原子を有する直鎖又は分枝の配置を有し、その鎖のいずれかの位置に少なくとも１つの不飽和が存在し得る炭化水素鎖を包含するものとする；例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ジメチルペンチルなどであり、可能な場合、Ｅ及びＺ型を包含する。「ハロゲン」又は「ハロ」とは、本明細書にて使用する場合、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。
【００７０】
「アリール」とはフェニル又はナフチルを意味し、いずれもが未置換であるか、又はハロ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ＮＯ２、ＣＦ３、Ｃ１−４−アルキルチオ、ＯＨ、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＯ２Ｒ６、Ｃ１−４−ペルフルオロアルキル、Ｃ３−６−ペルフルオロシクロアルキル、及びテトラゾール−５−イルからなる群より選択される１個、２個又は３個の置換基により置換されている。
【００７１】
「ヘテロアリール」という用語は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群より選択される１個ないし３個のヘテロ原子を含有してなる未置換、一置換若しくは二置換の５員若しくは６員の芳香族ヘテロ環を意味し、その場合の置換基は、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ１−４−アルキル、−Ｃ１−４−アルコキシ、−ＣＦ３、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９Ｒ１０）及び縮合ベンゾ基からなる群より選択されるメンバーである。
【００７２】
当業者が理解するように、薬学的に許容され得る塩は、限定されるものではないが、無機酸との塩、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩、及び硝酸塩；又は有機酸との塩、例えば、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、パモン酸塩、サリチル酸塩及びステアリン酸塩などである。同様に、薬学的に許容され得るカチオンは、限定されるものではないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム及びアンモニウムである。
【００７３】
本発明化合物は、過剰なタキキニン、特にサブスタンスＰの活性の存在により特徴づけられる多様な臨床症状の予防及び治療に有用である。したがって、例えば、過剰なタキキニン、特にサブスタンスＰの活性は、様々な中枢神経系の障害に関わっている。かかる障害は気分障害、例えば、うつ状態、又はより具体的には抑うつ性障害、例えば、単発性エピソード若しくは再発性主抑うつ性障害及び気分変調障害、又は双極性障害、例えば、双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害及び循環気質障害；不安障害、例えば、広場恐怖症を伴う、若しくは伴わないパニック障害、パニック障害暦を持たない広場恐怖症、特定恐怖症、例えば、特定動物恐怖症、対人恐怖症、強迫反応障害、ストレス障害、例えば、外傷後ストレス障害及び急性ストレス障害、及び全身性不安障害；統合失調症及びその他の精神障害、例えば、統合失調症型障害、分裂感情性障害、妄想性障害、短期精神障害、共有精神障害及び妄想若しくは幻覚を伴う精神障害；せん妄、痴呆、及び健忘症と他の認識若しくは神経変性障害、例えば、アルツハイマー病、老年痴呆、アルツハイマー型痴呆、脈管性痴呆、及び他の痴呆、例えば、ＨＩＶ疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病による痴呆、若しくは複数の病因による痴呆；パーキンソン病及び他の錐体外路の運動障害、例えば、投薬誘発運動障害、例えば、神経弛緩薬誘発性パーキンソン症、神経弛緩薬誘発性悪性症候群、神経弛緩薬誘発性急性失調症、神経弛緩薬誘発性静座不能、神経弛緩薬誘発性遅発性ジスキネジー、及び神経弛緩薬誘発性姿勢振せん；アルコール、アンフェタミン（又はアンフェタミン様物質）、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入とエーロゾル噴射剤、ニコチン、アヘン、フェニルグリシジン誘導体、鎮静剤、催眠薬、及び抗不安薬などの使用から生じる物質関連障害（この物質関連障害は、依存性と乱用、中毒、離脱、中毒性せん妄、離脱性せん妄、持続性痴呆、精神障害、気分障害、不安障害、性機能不全及び睡眠障害である）；てんかん；ダウン症候群；ＭＳ及びＡＬＳなどの髄鞘脱落症及び末梢神経障害などの他の神経病理学的障害、例えば、糖尿病性及び化学療法誘発神経障害、及び帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、分節若しくは肋間神経痛、及びその他の神経痛；及び急性若しくは慢性の脳血管傷害による脳血管障害、例えば、脳梗塞、くも膜下出血若しくは脳浮腫である。
【００７４】
タキキニン、とりわけサブスタンスＰは、その活性が侵害受容と疼痛にも関与している。本発明化合物は、したがって、以下の柔組織及び末梢の傷害を含む、疼痛を主体とする疾患及び症状の予防又は治療に有用となる：急性外傷、骨関節症、リウマチ様関節炎、筋骨格疼痛、特に外傷後の疼痛、脊髄痛、顔面筋疼痛症候群、頭痛、会陰切開疼痛、及び火傷；深部及び内臓痛、例えば、心臓痛、筋肉痛、眼痛、口顔痛、例えば、歯痛、腹痛、婦人科痛、例えば、月経困難症、及び出産時痛；神経根傷害と関連する疼痛、例えば、末梢神経障害と関連する疼痛、例えば、神経絞扼及び腕神経叢剥離、切断、末梢性神経障害、疼痛性チック、非定型顔面痛、神経根傷害、及びくも膜炎；がん関連疼痛（時に、がん痛と言われる）；中枢神経系痛、例えば、脊髄又は脳幹傷害による疼痛；腰痛；坐骨神経痛；強直性脊椎炎、通風；及び瘢痕痛。
【００７５】
タキキニン、とりわけサブスタンスＰの拮抗薬は、以下の疾患の治療に有用である：呼吸器疾患、特に過剰の粘液分泌と関連する疾患、例えば、慢性閉塞性気道疾患、気管支肺炎、慢性気管支炎、のう胞性線維症と喘息、成人呼吸促迫症候群、及び気管支痙攣；炎症性疾患、例えば、炎症性腸疾患、乾癬、結合組織炎、骨関節症、リウマチ様関節炎、掻痒症及び日焼け；アレルギー、例えば、湿疹と鼻炎；過敏性障害、例えば、ツタウルシ；眼科疾患、例えば、結膜炎、春季結膜炎など；細胞増殖と関連する眼科症状、例えば、増殖性硝子体網膜障害；皮膚疾患、例えば、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、及びその他の湿疹様皮膚炎。タキキニン、とりわけサブスタンスＰのアンタゴニストは、乳房腫瘍、神経節細胞腫、及び小細胞がん、例えば、小細胞肺がんなどの新生物の治療にも有用である。
【００７６】
タキキニン、とりわけサブスタンスＰの拮抗薬は、以下の胃腸（ＧＩ）障害の治療に有用である：ＧＩ管の炎症性障害と疾患、例えば、胃炎、胃十二指腸潰瘍、胃がん、胃リンパ腫、内臓の神経性制御と関連する障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群及び嘔吐（例えば、化学療法、放射線、毒素、ウイルス若しくは細菌感染、妊娠、前庭障害、例えば、動揺病、真性めまい、めまい及びメニエール病、外科手術、偏頭痛、頭蓋内圧の変化、胃−食道逆流病、胃酸過多、飲食物過食、酸性胃、むしず又は逆流、胸焼け、例えば、エピソード的、夜間又は食事−誘発胸焼け、及び消化不良などにより誘発される嘔吐などの急性、遅延性若しくは予測性嘔吐を含む）。
【００７７】
タキキニン、とりわけサブスタンスＰの拮抗薬は、以下の多様な他の症状の治療に有用である：ストレス関連体細胞障害；反射性交感神経性ジストロフィ、例えば、肩手症候群；有害免疫反応、例えば、移植組織拒絶反応及び免疫増強若しくは抑制に関係する障害、例えば、全身性紅斑性狼瘡；サイトカイン化学療法から生じる血漿溢血、膀胱機能障害、例えば、膀胱炎、膀胱排尿筋過剰反射、頻尿及び尿失禁（切迫尿失禁、尿意逼迫、及び頻尿の症候をもつ過剰反応膀胱の予防又は治療を含む）；線維性及びコラーゲン病、例えば、強皮症及び好酸性肝蛭病；血管拡張及び血管痙攣性疾患を原因とする血流の障害、例えば、アンギナ、血管性頭痛、偏頭痛及びレイノー病；及び前記症状のいずれか、とりわけ偏頭痛の疼痛の伝播に寄与するか、又はそれと関連する疼痛又は侵害受容。本発明化合物は上記症状の合併症の治療、特に、術後疼痛及び術後の悪心と嘔吐の治療にも有益である。
【００７８】
本発明の化合物は、特に、化学療法、放射線、毒素、妊娠、前庭障害、動揺病、外科手術、偏頭痛、及び頭蓋内圧の変化などにより誘発される嘔吐などの急性、遅延性若しくは予測性嘔吐を含む嘔吐の予防又は治療に有用である。例えば、本発明化合物は、緩和な、又は高度に嘔吐誘発性のがん化学療法、例えば、高用量投与シスプラチンの開始時及び反復過程と関連する急性及び遅延性の悪心と嘔吐の予防のために、他の嘔吐剤と併用してもよい。とりわけ、本発明化合物は、抗新生物（細胞傷害）剤（例えば、がん化学療法にて常套的に使用される薬剤）を原因とする嘔吐、及び他の薬理学的薬剤、例えば、ロリプラム（ｒｏｌｉｐｒａｍ）により誘発される嘔吐の治療に有用である。かかる化学療法剤の例は、アルキル化剤、例えば、エチレンイミン化合物、スルホン酸アルキル及びアルキル化作用をもつ他の化合物、例えば、ニトロソウレア類、シスプラチン及びデカルバジン；代謝拮抗剤、例えば、葉酸、プリン若しくはピリミジンアンタゴニスト；有糸分裂インヒビター、例えば、ヒガンバナアルカロイド及びポドフィロトキシンの誘導体；及び細胞傷害性抗生物質である。化学療法剤の具体例は、例えば、Ｄ．Ｊ．Ｓｔｅｗａｒｔ ｉｎ Ｎａｕｓｅａ ａｎｄ Ｖｏｍｉｔｉｎｇ（悪心及び嘔吐）：Ｒｅｃｅｎｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｄｖａｎｃｅｓ（最近の研究及び臨床上の進歩），Ｅｄｓ．Ｊ．Ｋｕｃｈａｒｃｚｙｋ ｅｔ ａｌ，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ．，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，Ｆｌｏｒｉｄａ，ＵＳＡ（１９９１）ｐａｇｅｓ１７７−２０３，特に１８８ページに記載されている。共通して使用される化学療法剤は、シスプラチン、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、ダクチノマイシン、メクロレタミン、ストレプトゾシン、シクロホスファミド、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ダウノルビシン、プロカルバジン、マイトマイシン、シタラビン、エトポシド、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ブレオマイシン及びクロランブシルなどである［Ｒ．Ｊ．Ｇｒａｌｌａ ｅｔ ａｌ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｒｅｐｏｒｔｓ（１９８４）６８（１），１６３−１７２］。本発明のさらなる側面は、哺乳動物において、時間生物学（既日リズム位相）的作用を達成し、既日リズム障害を緩和するために、本発明化合物を使用することからなる。
【００７９】
【化２６】
【００８０】
構造的に複雑な（１）は、３種の明確な合成目標に分割できよう：１）二級の立体末端の双方に立体化学を含む立体的に込み合ったエーテル；２）トランス，トランス−１，２，３−三置換シクロペンタン核；及び３）２つの立体中心を含み、その１つが三級アミンであるピロリジノン環（工程図１ａ）。遠位三級アミンの立体化学に対処するために、我々はケトン（２ａ）から（１）を製造する戦略を案出した；この戦略はオキサゾリジノン（３ａ）をヨードケトン（４ａ）によりジアステレオ選択的にアルキル化することに由来する。（４ａ）においてシクロペンタン核の相対的立体化学を制御する最も有効な方法は、アリルエーテル（５ａ）に対するアリール−金属種の基質−制御共役付加を経由して、当該ケトンを熱力学的に好適なジアステレオマーに異性化することである。我々はアリルエーテル（５ａ）の二級の立体中心双方に対処する最善の方法が、それぞれエナンチオマーとして純粋な形状のアリルアルコール（６ａ）とアルコール（７ａ）の収束性の立体特異的カップリング結合を経由することであると想定した。
【００８１】
アルコール（７ａ）は数種のｈＮＫ−１拮抗薬に存在する共通の構造的モチーフである：参照：（ａ）Ｏｗｅｎ，Ｓ．Ｎ．；Ｓｅｗａｒｄ，Ｅ．Ｍ．；Ｓｗａｉｎ，Ｃ．Ｊ．；Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｂ．Ｊ．Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ６，４５８，８３０Ｂ１，２００１．（ｂ）Ｆｉｎｋｅ，Ｐ．Ｅ．ＭａｃＣｏｓｓ，Ｍ．；Ｍｅｕｒｅｒ，Ｌ．Ｃ．；Ｍｉｌｌｓ，Ｓ．Ｇ．；Ｃａｌｄｗｅｌｌ，Ｃ．Ｇ．；Ｃｈｅｎ，Ｐ．；Ｄｕｒｅｔｔｅ，Ｐ．Ｌ．；Ｈａｌｅ，Ｊ．；Ｈｏｌｓｏｎ，Ｅ．；Ｋｏｐｋａ，Ｉ．；Ｒｏｂｉｃｈａｕｄ，Ａ．ＰＣＴ Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ．ＷＯ９７１４６７１，１９９７．（ｃ）Ｈａｌｅ，Ｊ．Ｊ．；Ｍｉｌｌｓ，Ｓ．Ｇ．；ＭａｃＣｏｓｓ，Ｍ．；Ｆｉｎｋｅ，Ｐ．Ｅ．；Ｃａｓｃｉｅｒｉ，Ｍ．Ａ．；Ｓａｄｏｗｓｋｉ，Ｓ．；Ｂｅｒ，Ｅ．；Ｃｈｉｃｃｈｉ，Ｇ．Ｇ．；Ｋｕｒｔｚ，Ｍ．；Ｍｅｔｚｇｅｒ，Ｊ．；Ｅｌｅｒｍａｎｎ，Ｇ．；Ｔｓｏｕ，Ｎ．Ｎ．；Ｔａｔｔｅｒｓａｌｌ Ｄ．；Ｒｕｐｎｉａｋ，Ｎ．Ｍ．Ｊ．；Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ａ．Ｒ．；Ｒｙｃｒｏｆｔ，Ｗ．；Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ，Ｒ．；ＭａｃＩｎｔｙｒｅ，Ｄ．Ｅ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，４６０７；また、このものは対応するアリールメチルケトンの不斉還元を介して容易に入手し得る；参照：Ｈａｎｓｅｎ，Ｋ．Ｂ．；Ｃｈｉｌｅｎｓｋｉ，Ｊ．Ｒ．；Ｄｅｓｍｏｎｄ，Ｒ．；Ｄｅｖｉｎｅ，Ｐ．Ｎ．；Ｇｒａｂｏｗｓｋｉ，Ｅ．Ｊ．Ｊ．；Ｈｅｉｄ，Ｒ．；Ｋｕｂｒｙｋ，Ｍ．；Ｍａｔｈｒｅｍ Ｄ．Ｊ．；Ｖａｒｓｏｌｏｎａ，Ｒ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ ２００３，１４，３５８１。
【００８２】
対照的に、アリルアルコール（６ａ）のエナンチオ選択的合成については報告されていない。既存の方法論を３−シアノシクロペンテノン（８ａ）の不斉還元に適用することは、変わり得る収率で、また穏当なエナンチオ選択性で（６ａ）を生じた。参照：（ａ）Ｏｈｋｕｍａ，Ｔ．；Ｋｏｉｚｕｍｉ，Ｍ．；Ｄｏｕｃｅｔ，Ｈ．；Ｐｈａｍ，Ｔ．；Ｋｏｚａｗａ，Ｍ．；Ｍｕｒａｔａ，Ｋ．；Ｋａｔａｙａｍａ，Ｅ．；Ｙｏｋｏｚａｗａ，Ｔ．；Ｉｋａｒｉｙａ，Ｔ．；Ｎｏｙｏｒｉ，Ｒ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９８，１２０，１３５２９．（ｂ）Ｃｏｒｅｙ，Ｅ．Ｊ．；Ｇｕｚｍａｎ−Ｐｅｒｅｚ，Ａ．；Ｌａｚｅｒｗｉｔｈ，Ｓ．Ｅ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９７，１１９，１１７６９．（ｃ）Ｙｕｎ，Ｊ．；Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９９，１２１，５６４０．（ｄ）Ｂｒｏｗｎ，Ｈ．Ｃ．；Ｒａｍａｃｈａｎｄｒａｎ，Ｐ．Ｖ．Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９９２，２５，１６−２４．（ｅ）Ｍｉｄｌａｎｄ，Ｍ．Ｍ．；Ｔｒａｍｏｎｔａｎｏ，Ａ．；Ｋａｚｂｕｂｓｋｉ，Ａ．；Ｇｒａｈａｍ，Ｒ．Ｓ．；Ｔｓａｉ，Ｄ．Ｊ．Ｓ．；Ｃａｒｄｉｎ，Ｄ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９８４，４０，１３７１．（ｆ）Ｎｏｙｏｒｉ，Ｒ．；Ｓｕｚｕｋｉ，Ｍ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９８４，２３，８４７。（８ａ）に類似のエノンの不斉、生物触媒還元については、先例がなかった［参照：（ａ）Ｆｏｎｔｅｎｅａｕ，Ｌ．；Ｒｏｓａ，Ｓ．；Ｂｕｉｓｓｏｎ，Ｄ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，２００２，１３，５７９．（ｂ）Ａｔｔｏｌｉｎｉ，Ｍ．；Ｂｏｕｇｕｉｒ，Ｆ．；Ｉａｃａｚｉｏ，Ｇ．；Ｐｅｉｆｆｅｒ，Ｇ．；Ｍａｆｆｅｉ，Ｍ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００１，５７，５３７］が、ケト還元酵素ライブラリーをスクリーニングした。我々は、ロドコッカス・エリスロポリス（Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｌｉｓ）由来のアルコール・デヒドロゲナーゼ（ＡＤＨ ＲＥ）が、高収率（９３％）、かつすぐれたエナンチオ選択性（＞９９％ｅｅ）で、エノン（８ａ）を（Ｓ）−アリルアルコール（６ａ）に効率的に還元することを発見した（工程図２ａ）。
【００８３】
【化２７】
ａ 条件：（ａ）ＡＤＨ ＲＥ、０．１Ｍ Ｋ２ＰＯ４、グルコース、ＮＡＤ、ｐＨ６．５，９３％．（ｂ）２−ＮａｐＣＯ２Ｈ，２−ＮａｐＣＯＣｌ，ＤＩＰＥＡ，ＤＭＡＰ，ＣＨ２Ｃｌ２，８４％，Ｎａｐ＝２−Ｎａｐ．（ｃ）Ｅｔ２Ｚｎ，６，ＴＨＦ，Ｐｄ（ＯＡｃ）２，ｄｐｐｐ，８３％
【００８４】
高光学純度で調製したアルコール（６ａ）及び（７ａ）を用いて、我々は両方の中心でエピマー化を起こさずにこれらのパートナーをカップル結合させる方法を探究した。文献調査した形質転換の立体特異性（η３−アリル金属中間体を経由して進行する）は、Ｐｄ−触媒アリルエーテル化を魅力的な選択肢とした；しかし、アルコール（７ａ）は立体的に過密であり、求核性が乏しいために、このカップリング結合に参画するには不適切な候補であった。参照：Ｋｉｍ，Ｈ．；Ｌｅｅ．Ｃ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００２，４３６９及びその引用文献。我々は、最適とした条件下、化学量論比のナフトエ酸アリルエステル（９ａ）とアルコール（６ａ）が、０．５当量のＥｔ２Ｚｎの存在下、Ｐｄ（ＯＡｃ）２及びｄｐｐｐを用いてカップル結合させると、アリルエーテル（１０ａ）が８３％アッセイ収率で、かつ両方の立体中心での立体配置が完全に維持されて得られることを見出し、満足した。
【００８５】
該ニトリルに対するクープレート共役付加を実施する試行は失敗であったが、我々は５．０当量のアリールホウ酸又は１．５当量のトリフルオロホウ酸アリール（Ｋ塩）を用いて、リガンドなしのＲｈ−触媒共役付加（３ｍｏｌ％［ＣＯＤＲｈ（ＯＨ）２］、ＥｔＯＨ、還流）を証明することができた。参照：（ａ）Ｂａｔｅｙ，Ｒ．Ａ．；Ｔｈａｄａｎｉ，Ａ．Ｎ．；Ｓｍｉｌ，Ｄ．Ｖ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９９，１６８３．（ｂ）Ｓａｋａｉ，Ｍ．；Ｈａｙａｓｈｉ，Ｈ．；Ｍｉｙａｕｒａ，Ｎ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ １９９７，１６，４２２９。ケトンから熱力学的に優位なジアステレオマーへの異性化（ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ）後に、両方の手法が９３％アッセイ収率と高ジアステレオ選択性（＞９９：１ β−中心、９０：１０ α−中心）で（１１ａ）を与えた。該ニトリルはＭＴＢＥ中、ＭｅＬｉでの処理を経て、容易にメチルケトンに変換され、９０％のアッセイ収率で（１２ａ）を供給した（工程図３ａ）。
【００８６】
別法として、メチルケトン（１３ａ）は、ニトリル（１０ａ）から容易に製造され（ＭｅＬｉ、ＭＴＢＥ）、さらに期待どおりに、該ケトンの熱力学的に優位なジアステレオマーへの異性化（ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ）後に、アリール・グリニヤールのＣｕ−触媒共役付加が、すぐれた収率（９５％）、かつ例外的にすぐれたジアステレオ選択性（＞９９：１ β−中心、９８：２ β−中心）で（１２ａ）を提供した。ＭｅＯＨ中、ＩＣｌによる（１３ａ）の選択的ヨード化は、９０％の単離収率でヨードケトン（４ａ）を生成した。（４ａ）のＸ線結晶構造は、この方法により組み立てた４つの立体中心の相対的及び絶対的化学を証明した。
【００８７】
【化２８】
ａ条件：（ａ）４−ＦＰｈＢＦ３Ｋ、［ＣＯＤＲｈ（ＯＨ）］２、ＥｔＯＨ、９０℃、９３％．（ｂ）ＭｅＬｉ、ＭＴＢＥ、０℃、９０％．（ｃ）ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ、ＲＴ、９８％．（ｄ）ＭｅＬｉ、ＭＴＢＥ、０℃、９０％．（ｅ）４−ＦＰｈＭｇＢｒ、ＣｕＩ、ＴＭＳＣｌ、ＴＨＦ、−４０℃、９６％．（ｆ）ＩＣｌ、ＭｅＯＨ、２０℃、９０％
【００８８】
ヨードケトンを組み立てる収束的高選択的方法（６工程、５８％収率）を用いて、我々はピロリジノン環を製造する立体制御方法の開発に注目した。公表されている方法に従い、オキサゾリジノン（３ａ）をヨードケトン（４ａ）でアルキル化すると、穏当な収率で（２）を生じた。参照：（ａ）Ｋａｒａｄｙ，Ｓ．；Ａｍａｔｏ，Ｊ．；Ｗｅｉｎｓｔｏｃｋ，Ｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９８４，２５，４３３７．（ｂ）Ｓｚｕｍｉｇａｌａ，Ｊｒ．，Ｒ．Ｈ．；Ｏｎｏｆｉｏｋ，Ｅ．；Ｋａｒａｄｙ，Ｓ．；Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ，ＩＩＩ，Ｊ．Ｄ．；Ｍｉｌｌｅｒ Ｒ．Ａ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２００５，４６，４４０３。９０％の収率と＞９９：１のジアステレオ選択性の最良の結果は、トルエン／ＤＭＰＵ中、低温度で、２．４当量の（３）及び２．５当量のＬＨＭＤＳにより達成された。水酸化アンモニウムによるオキサゾリジノンの開裂は明らかにアミナール（１４ａ，ｂ）のジアステレオマー混合物を生じた；このものは、（１４）から（１６）への直接の還元が１当量の水を生成し、それがＥｔ３ＳｉＨ還元を妨げるので、シラン還元を実施する前に、一旦メタンスルホン酸で脱水して、９４％の収率でエナミド（１５ａ，ｂ）のジアステレオ混合物（〜３：１）とした。エナミド（１５ａ，ｂ）は、単離したジアステレオマーとして純粋な異性体（１５ａ）又は（１５ｂ）それぞれが、酸性条件下で同じ（１５ａ，ｂ）の３：１混合物に変換されるため、アシルイミニウムカチオン（１７）及び（１８）の平衡にある。また、アシルイミニウム（１８）は熱力学的に（１７）よりもより安定である。それ故、Ｅｔ３ＳｉＨ／ＭｅＳＯ３Ｈによる（１５ａ，ｂ）の還元は、優先的に（１８）を経由して進行し、（１７）を経由するシクロペンタン環上の少量のエピマーとともに、９０：１０のジアステレオマー混合物として優れた収率で（１６）を与えた。（１６）の化学選択的脱保護は、ＨＢｒ／ＡｃＯＨで遂行した。候補化合物（１）はベンゼンスルホン酸塩として、８５％の収率で得た。
【００８９】
【化２９】
ａ条件：（ａ）ＬｉＨＭＤＳ、トルエン／ＤＭＰＵ、−７８℃、９０％．（ｂ）ＮＨ４ＯＨ、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ、８７％．（ｃ）ＭｅＳＯ３Ｈ、ＥｔＯＡｃ、９４％．（ｄ）ＭｅＳＯ３Ｈ、Ｅｔ３ＳｉＨ、ＭｅＣＮ、９５％，（ｅ）ＨＢｒ／ＨＯＡｃ，（ｆ）ＰｈＳＯ３Ｈ、ＩＰＡｃ／ＩＰＡ／ヘプタン、８５％（２工程）
【００９０】
結論として、収束的高選択的経路は、強力なｈＮＫ−１受容体拮抗薬（１）を合成するために開発されたものである。６ヶ所すべての立体中心は、合計１１工程（２３％収率）で卓越した選択性をもって巧みに調製された；該方法は７ｋｇの（１）を製造するために使用した。Ｐｄ−触媒によるエーテル化と、引き続く（１０ａ）及び（１３ａ）などの環状の基質における基質−制御共役付加の適用方法は、高度に機能化したシクロペンタノイド類の立体制御合成に一般的に適用されている。
上記の方法論は、以下の表に例示するように広く適用されていることが分かっているので、様々なシステムに適用された。
【００９１】
【化３０】
【００９２】
（２ｂ）の実用的な合成を案出するには、２種類の明確な合成目標を扱わねばならない：１）立体的に込み合ったエーテル（二級の立体末端双方に立体化学を含む）；及び２）トランス，トランス−１，２，３−三置換シクロペンタン核。我々は、（２ｂ）におけるトランス，トランス−配置が、アリルエーテル（４ｂ）へのアリール−金属種の基質制御共役付加と、それに続くエステルの熱力学的に好適なジアステレオマーへの平衡化を経由して効果的に組み立てられるだろうと想定した（反応工程図２）。（４ｂ）の構築のための最も魅力的な収束的方法は、それぞれエナンチオマーとして純粋な形状のアリルアルコール（５ｂ）とアルコール（６ｂ）との立体特異的カップリングを経ることであろう。上記の逆合成は当該標的構造を３種の類似サイズと複雑さの成分に切断し、これを我々は（２ｂ）のみならず、一連の構造類似体にも適用し得ると想定した。
【００９３】
【化３１】
【００９４】
アルコール（６ｂ）は数種の薬物候補に存在する共通の構造要素であり［参照：ａ）Ｎｅｌｓｏｎ，Ｔ．Ｄ．；Ｒｏｓｅｎ，Ｊ．Ｄ．；Ｓｍｉｔｒｏｖｉｃｈ，Ｊ．Ｈ．；Ｐａｙａｃｋ，Ｊ．；Ｃｒａｉｇ，Ｂ．；Ｍａｔｔｙ，Ｌ．；Ｈｕｆｆｍａｎ，Ｍ．Ａ．；ＭｃＮａｍａｒａ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００５，５５．ｂ）Ｚｈａｏ，Ｍ．Ｍ．；ＭｃＮａｍａｒａ，Ｊ．Ｍ．；Ｈｏ，Ｇ．−Ｊ．；Ｅｍｅｒｓｏｎ，Ｋ．Ｍ．；Ｓｏｎｇ，Ｚ．Ｊ．；Ｔｓｃｈａｅｎ，Ｄ．Ｍ．；Ｂｒａｎｄｓ，Ｋ．Ｍ．Ｊ．；Ｄｏｌｌｉｎｇ，Ｕ．−Ｈ．；Ｇｒａｂｏｗｓｋｉ，Ｅ．Ｊ．Ｊ．；Ｒｅｉｄｅｒ，Ｐ．Ｊ．；Ｃｏｔｔｒｅｌｌ，Ｉ．Ｆ．；Ａｓｈｗｏｏｄ，Ｍ．Ｓ．；Ｂｉｓｈｏｐ，Ｂ．Ｃ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，６７４３］、アリールメチルケトンの不斉還元を経て容易に調製した。参照：Ｈａｎｓｅｎ，Ｋ．Ｂ．；Ｃｈｉｌｅｎｓｋｉ，Ｊ．Ｒ．；Ｄｅｓｍｏｎｄ，Ｒ．；Ｄｅｖｉｎｅ，Ｐ．Ｎ．；Ｇｒａｂｏｗｓｋｉ，Ｅ．Ｊ．Ｊ．；Ｈｅｉｄ，Ｒ．；Ｋｕｂｒｙｋ，Ｍ．；Ｍａｔｈｒｅ，Ｄ．；Ｖａｒｓｏｌｏｎａ，Ｒ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ ２００３，３５８１。対照的に、アリルアルコール（５ｂ）とその構造類似体のエナンチオ選択的合成については報告がなかった。（５ｂ）への最も直接的な経路は、３−カルボキシメチルシクロペンテノン（７ｂ）の不斉合成を経由することであろう。参照：ａ）Ｃａｔｉｎｏ，Ａ．Ｊ．；Ｆｏｒｓｌｕｎｄ，Ｒ．Ｅ．；Ｄｏｙｌｅ，Ｍ．Ｐ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００４，１３６２２−１３６２３．ｂ）Ｙｕ，Ｊ−Ｑ．；Ｃｏｒｅｙ，Ｅ．Ｊ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００３，３２３２−３２３３。（７ｂ）の不斉還元に既存の方法論を適用すると、相応の収率、かつ並みのエナンチオ選択性で、アリルアルコール（６ｂ）が得られた（表１）。参照：ａ）Ｏｈｋｕｍａ，Ｔ．；Ｋｏｉｚｕｍｉ，Ｍ．；Ｄｏｕｃｅｔ、Ｈ．；Ｐｈａｍ，Ｔ．；Ｋｏｚａｗａ，Ｍ．；Ｍｕｒａｔａ，Ｋ．；Ｋａｔａｙａｍａ，Ｅ．；Ｙｏｋｏｚａｗａ，Ｔ．；Ｉｋａｒｉｙａ，Ｔ．；Ｎｏｙｏｒｉ，Ｒ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９８，１２０，１３５２９．ｂ）Ｃｏｒｅｙ，Ｅ．Ｊ．；Ｇｕｚｍａｎ−Ｐｅｒｅｚ，Ａ．；Ｌａｚｅｒｗｉｔｈ，Ｓ．Ｅ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９７，１１９，１１７６９．ｃ）Ｙｕｎ，Ｊ．；Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９９，１２１，５６４０．ｄ）Ｂｒｏｗｎ，Ｈ．Ｃ．；Ｒａｍａｃｈａｎｄｒａｎ，Ｐ．Ｖ．Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９９２，２５，１６−２４．ｅ）Ｍｉｄｌａｎｄ，Ｍ．Ｍ．；Ｔｒａｍｏｎｔａｎｏ，Ａ．；Ｋａｚｂｕｂｓｋｉ，Ａ．；Ｇｒａｈａｍ，Ｒ．Ｓ．；Ｔｓａｉ，Ｄ．Ｊ．Ｓ．；Ｃａｒｄｉｎ，Ｄ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９８４，４０，１３７１．ｆ）Ｎｏｙｏｒｉ，Ｒ．；Ｓｕｚｕｋｉ，Ｍ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９８４，２３，８４７。
【００９５】
（７ｂ）の生物触媒還元の実行可能性を決定するために（参照；ａ）Ｆｏｎｔｅｎｅａｕ，Ｌ．；Ｒｏｓａ，Ｓ．；Ｂｕｉｓｓｏｎ，Ｄ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，２００２，１３，５７９．ｂ）Ａｔｔｏｌｉｎｉ，Ｍ．；Ｂｏｕｇｕｉｒ，Ｆ．；Ｉａｃａｚｉｏ，Ｇ．；Ｐｅｉｆｆｅｒ，Ｇ．；Ｍａｆｆｅｉ，Ｍ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００１，５７，５３７）、ケトリダクターゼ・ライブラリーのスクリーニングを実施した。我々は、ロドコッカス・エリスロポリス（Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｌｉｓ）からのアルコール・デヒドロゲナーゼ（ＡＤＨ ＲＥ）が、好収率（８３％）、かつ所望の（Ｓ）−エナンチオマーに対してすぐれたエナンチオ選択性（＞９９％ｅｅ）で、（７ｂ）を（５ｂ）に効率的に還元することを発見し、満足した（表１；第４項目）。この方法の信頼性の証拠として、３−シアノシクロペンテノン（８ｂ）（このものはＲｕ−触媒転移水素化における遂行能力が極端に乏しい）が、高収率、かつ優れたエナンチオ選択性でアリルアルコール（９ｂ）に還元された。
【００９６】
【表１】
【００９７】
手元にある光学的に純粋なアリルアルコール（５ｂ）により、我々はいずれの立体中心をも混交させることなく、（５ｂ）をアルコール（６ｂ）にカップル結合させる方法を探索した。η３−アリル金属中間体を経て進行する反応の文献に記載された立体特異性は、Ｐｄ−触媒によるアリルエーテル化を魅力的な選択とした。参照：ａ）Ｓｈｕ，Ｃ．；Ｈａｒｔｗｉｇ，Ｊ．Ｆ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００４，４７９４．ｂ）Ｋｉｍ，Ｈ．；Ｌｅｅ．Ｃ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００２，４３６９．ｂ）Ｅｖａｎｓ，Ｐ．Ａ．；Ｌｅａｈｙ，Ｄ．Ｋ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００２，７８８２。しかし、アルコール（６ｂ）は立体的に密集し、求核性に乏しいために、このカップル結合に関与させるのに適切な候補ではなかった。驚くべきことに、（６ｂ）の亜鉛アルコキシドは、Ｐｄ触媒によるエーテル化について報告されている標準的な条件下で、酢酸アリル（１０ｂ）に容易にカップル結合して、５０％の収率でアリルエーテル（４）を単一のジアステレオマーとして生成した。エナンチオマー過剰率レベルの異なる（１０ｂ）を光学的に純粋な（６ｂ）とのエーテル化に付したとき、それぞれの量のジアステレオマー（４ａｂ）が観察され、高度の立体特異性を示した（表２）。
【００９８】
【表２】
【００９９】
エーテル化における穏当な収率は、この反応条件下で分解を受けてしまうアリルエステルの非常に反応性の高いことの結果であった。この反応性の減弱は、安息香酸エステル又はナフトエ酸エステルなどの弱い脱離基の選択により達成され、（４ｂ）の収率を７３％まで改善した。ナフトエ酸アリルエステル（１１ｂ）は結晶性固体であり、さらなる開発のために選択した。広範なリガンドのスクリーニングは、ブッフワルド（Ｂｕｃｈｗａｌｄ）ビアリールジホスフィンがＰｄ−触媒によるエーテル化において有効であったが、あまり高価ではなく、より簡単に入手し得る１，３−ジフェニルホスフィノプロパン（ｄｐｐｐ）によっても同等の結果が得られることを明らかにした。さらなる改善として、アルコール（６ｂ）の量は生成物のアッセイ収率に影響を与えることなく、１．０当量まで減少させることができた。最適な条件下、アリルエーテル（４ｂ）は、収率８０％、ジアステレオマー比＞９９：１で調製した（反応工程図３）。
【０１００】
【化３２】
【０１０１】
Ｐｄ−触媒によるアリルエーテル化のために開発された条件は、様々なアルコールに寛容であり、反応性中心での立体化学を完全に保持したまま、多様な一連のアリルエーテルを提供した（表３）。アリルエステル（１１ｂ）とアルコール（６ｂ）の両方のエナンチオマーとのカップル結合においては、僅かな反応性の差異が観察されただけであった；しかし、立体的により妨害されたアルコールの場合には、明らかな「マッチ」及び「ミスマッチ」の対合が観察された。さらに、アリルエステルとアキラルアルコールとのカップル結合は、高エナンチオマー比で、期待どおりのアリルエーテルを提供した。この反応はエステル、ニトリル、さらにはケトンをも含む多様な電子求引性基に寛容であった；しかし、３−位に電子求引性基を欠く環状アリルエステルは、アリルエーテル化反応に不活性であった。
【０１０２】
【表３】
【０１０３】
アリルエーテル（４ｂ）の高度に収束した効率的な調製は、アリール−金属種のジアステレオ選択的共役付加を経てシクロペンタン（２ｂ）へ接近する手段を提供した。グリニヤール又はクプラート法により共役付加を達成する試行は、少なからぬ量の１，２−付加生成物と共に、様々な量の所望の共役付加生成物に導いた。アリールホウ酸誘導体のエナンチオ選択的Ｒｈ−触媒共役付加における最近の進歩が、我々に、我々の基質に対してこの方法を試みることを促した。参照：Ｈａｙａｓｈｉ，Ｔ．；Ｙａｍａｓａｋｉ，Ｋ．Ｃｈｅｍ Ｒｅｖ．２００３，２８２９及びその引用文献。典型的に、エナンチオ選択的変異体と関連する問題は、「リガンドのない」背景反応の高い反応速度である。結果として、我々はリガンドの不在下に、基質（４ｂ）を標準的な条件（５当量のホウ酸、３ｍｏｌ％［ＣＯＤＲｈ（ＯＨ）］２、ジオキサン／水）に付した。我々は、完全な立体制御とともに所望の共役付加産物を、８９％のアッセイ収率で観察したことに満足した。ホウ酸量の有意な削減は、アリールトリフルオロホウ酸カリウム塩（参照：ａ）Ｂａｔｅｙ，Ｒ．；Ｔｈａｎａｄｉ，Ａ．Ｎ．；Ｓｍｉｌ，Ｄ．Ｖ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．１９９９，１６８３．ｂ）Ｄａｒｓｅｓ，Ｓ．；Ｇｅｎｅｔ，Ｊ．Ｐ．；Ｂｒａｙｅｒ，Ｊ．Ｌ．；Ｄｅｍｏｕｔｅ，Ｊ．Ｐ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９７，４３９３；このものは完全な変換を達成するために、１．５当量を必要とする）を用いることにより達成することができた。また、我々は、エタノールが溶媒系としてジオキサン／水の優れた代替物であり、より急速な変換、良好な収率、及びより汚染のない反応を提供することを発見した。最適化した条件下、熱力学的に好適な異性体へ平衡化した後、９５：５のエピマー混合物として９３％の収率で（１５ｂ）を得た。この混合物は容易に酸（２ｂ）に加水分解され、また優れた収率でトリエチルアミン塩として単離され、不所望のエピマーは好都合に回避された（反応工程図４）。
【０１０４】
【化３３】
【０１０５】
（２ｂ）の効率的な製造法を証明するために、我々はこの方法の範囲と領域を決定しようとした。様々な電子豊富及び電子欠乏アリールホウ酸が、ジアステレオ選択Ｒｈ−触媒による共役付加において適切な求核試薬であり、それぞれの場合に、高収率と完全なジアステレオ選択性を提供した（表４）。この方法論は適度に障害のあるアリールホウ酸にも寛容であった；しかし、２，６−二置換アリールホウ酸での共役付加生成物は低収率であった。ヘテロ環状ホウ酸及びビニルホウ酸は、Ｒｈ−触媒によるプロセスでは全く無効であり、すべての事例において所望の共役付加物の収率は＜５％であった。この方法論はまたα，β−不飽和ケトンとニトリルには有効であり、すぐれた収率とジアステレオ選択性でそれぞれの生成物を提供した。すべての基質（エステル、ニトリル、及びケトン）は、熱力学的平衡後に、高エピマー比を与えた（それぞれ、９５：５、９２：８、及び９８：２）。
【０１０６】
【表４】
【０１０７】
Ｒｈ−触媒による共役付加方法はα，β−不飽和ケトンｘｘには有効であるが、エノレート・トラップとして塩化トリメチルシリルを用いる臭化４−フルオロフェニルマグネシウムのＣｕ−触媒共役付加（参照：Ｖａｒｃｈｉ，Ｇ．；Ｒｉｃｃｉ，Ａ．；Ｃａｈｉｅｚ，Ｇ．；Ｋｎｏｃｈｅｌ，Ｐ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２０００，２７２７）は、ケトンが熱力学的に好ましい異性体に平衡化した後、９８：２のエピマー混合物として実際上９４％の収率でｘｘを提供した。Ｃｕ−触媒による共役付加は、Ｒｈ−触媒による共役付加方法では達成し得なかったアリール、ビニル、ヘテロ芳香族、及びアルキル金属種の付加についても実証された。
【０１０８】
結論として、我々は非常にすくない工程により傑出した選択性で、高度に機能化されたシクロペンタノイド構造を途切れることなく構築する方法を報告してきた。この方法の収束性は、それを、構造的な複雑さを迅速に組み上げるための価値ある手段とし、そのルートの組み立てユニットの性質は、構造類似体の効率的生産を可能とする。本明細書に記載した例は、多様な一連の複雑な中間体が、この化学によって接近可能となることを示している。
次に、我々はキラル・オキサゾリジノン（３ａ）を、シクロペンタン酸（２ｂ）から誘導されるハロメチルケトンでジアステレオ選択的にアルキル化することを試みた。
【０１０９】
【化３４】
【０１１０】
クロロメチルケトン（４ｃ）は、２工程経由で酸中間体（２ｂ）から調製した：ｉ）（２ｂ）のメチルエステル化であって、（２ｂ）を、極性溶媒、例えば、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＤＭＳＯ若しくはアセトンなど中、約０℃ないし約６０℃の範囲の温度で、ヨウ化メチル及びＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ若しくはＣｓなどの炭酸アルカリ金属により処理することからなる。また（２ｂ）を、酸触媒、例えば、硫酸、ＴｓＯＨ、ＭｓＯＨ、又はベンゼンスルホン酸などの存在下、約５０℃ないし還流の温度範囲で、ＭｅＯＨにより処理することによりメチル化し得る；ｉｉ）メチルエステル（２ｃ）のクロロメチル化は（２ｃ）を、ＣｌＣＨ２ＣＯ２Ｈ及び式Ｍ４Ｎ（Ｒ１６）２又はＭ４Ｎ（Ｓｉ（Ｒ１６）３）２（ここで、Ｍ４はＬｉ、Ｎａ、Ｋ、又はＭｇ（Ｍｇは二価であり、変化する要あり）であり、各Ｒ１６は、独立して、Ｃ１−４アルキルから選択された）の金属アミドにより、非プロトン性有機溶媒、例えば、ＴＨＦ中、約−２０℃ないし約４０℃の温度範囲で処理することから構成された。ＣｌＣＨ２Ｉ又はＣｌＣＨ２Ｂｒはまたこの反応で使用され得る。
【０１１１】
化合物（４ａ）は、極性有機溶媒、例えば、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＤＭＳＯ、又はアセトンなどの中、約０℃ないし約６０℃の温度範囲で、ヨウ化アルカリ金属若しくはアンモニア、例えば、ＬｉＩ、ＮａＩ、ＫＩ、Ｒ４ＮＩ（ここで、ＲはＨ又はＣ１−４アルキルから選択される）による処理によって調製された。無水の条件がより良好な収率を与えた。
【０１１２】
【化３５】
【０１１３】
キーとなる中間体（２ａ）の合成法は、本発明の実施態様を形成した。本方法は、式ＭＮ（Ｒ）２又はＭＮ（ＳｉＲ３）２（ここで、ＭはＬｉ、Ｎａ、又はＫであり、各Ｒは、独立して、Ｃ１−４アルキルから選択された）のアルカリ金属アミドの条件下、トルエン若しくはＴＨＦなどの有機溶媒中、非プロトン性極性溶媒又はアミン付加体（例えば、ＤＭＰＵ、ＤＭＩ、又はＴＭＥＤＡ）の存在又は非存在下で、約−７８℃ないし約−４０℃の温度範囲で、（３ａ）のエノレートをα−ハロケトン（４）に付加させることにより、四級キラル炭素中心を含有して構成された。極性の低い溶媒と非プロトン性極性溶媒との低い反応温度での組み合わせは、より良好な収率を与えた。
【０１１４】
トルエンなどの有機溶媒中、（２ａ）の溶液中の残余過剰量の（３ａ）は、水性ＬｉＯＨでの選択的加水分解と、引き続く、約０℃ないし約４０℃の温度範囲での水性ＮａＨＳＯ３処理により除去することができた。
【０１１５】
【化３６】
【０１１６】
アルキル化されたオキサゾリジノン（２ａ）の、有機溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＥ、メタノール、エタノール又はイソプロパノール）中、水性若しくは有機性ＮＨ３による約０℃ないし約６０℃の温度範囲での加アンモニア分解は、直接に、アミナル（１４ａ，ｂ）のジアステレオマー混合物を与えた。
【０１１７】
【化３７】
【０１１８】
（１４ａ，ｂ）のヒドロキシ基を還元して（１６）とするために、酸、例えば、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロボラン・エーテレートなどの存在下、アセトニトリル、トルエン、酢酸、ニトロメタン、若しくはニトロエタンなどの有機溶媒中、又はそのままの状態で、約−４０℃ないし約６０℃の温度で、式Ｒ３ＳｉＨ（ここで、ＲはＨ又はＣ１−４アルキルから選択される）で示されるシランにより、反応が完結するまで（通常、約２〜２４時間）処理した。この還元は、（１４ａ，ｂ）からエナミン中間体（１５ａ，ｂ）を経由して、有機溶媒、例えば、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル、酢酸、ニトロメタン、若しくはニトロエタンなど中、又はそのままの状態で、約−４０℃ないし約６０℃の温度で、酸、例えば、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロボラン・エーテレートなどで処理することにより進行することが判明した。化合物（１６）は同様の条件下で、（１４ａ，ｂ）及び（１５ａ，ｂ）の両方から製造し、そのジアステレオマー（１６ａ）との混合物として得た。より良好な収率とジアステレオ選択性は、アセトニトリル中、エナミン（１５ａ，ｂ）から低温で還元により得られた。
【０１１９】
【化３８】
【０１２０】
（１６）のベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）基を遷移貴金属、例えば、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｈ（ＯＨ）２／Ｃ、Ｐｔ／Ｃなどによる接触水添により、又は酸性溶媒和により切断して（１）とした；接触水添はメタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒中で、また溶媒和はＨＣｌ、ＨＢｒ若しくはＨＩなどのハロゲン化水素、又はハロゲン化金属若しくはアンモニウムと酸（例えば、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸など）との組み合わせなどの等価物により、有機溶媒（例えば、アセトニトリル、トルエン、又は酢酸）中、約０℃ないし約６０℃の温度で実施した。このＣｂｚ基の脱保護を酸性条件下で実施した場合、（１）は（１４ａ，ｂ）又は（１５ａ，ｂ）からワンポット方式で得られた。Ｃｂｚ基の脱保護の副産物であるハロゲン化ベンジルは、ヘプタンによる逆抽出により、反応混合物より容易に除去された。（１）の遊離塩基はその両親媒性物性のために、水層から有機層に抽出することが困難であった。ｔ−ＢｕＯＨとＭＴＢＥの混合溶媒は、水層から遊離塩基を抽出するために有効であることが判明した。粗製の遊離塩基は、ＩＰＡ−ＩＰＡｃ−ヘプタン溶媒系からベンゼンスルホン酸塩として結晶化することにより精製した。ベンゼンスルホン酸塩は２つの結晶型、Ｉ型又はＩＩ型を有する。ＩＩ型はＩ型よりも熱力学的により安定である。ベンゼンスルホン酸塩は、要すれば、アセトニトリル及びアルコール（例えば、メタノール、エタノール、又はイソプロパノール）から再結晶し得る。
【０１２１】
【化３９】
【０１２２】
ラクタムｈＮＫ−１受容体拮抗薬（１）の、シクロペンタン核の高度に収束的、効率的、さらに完全にジアステレオ選択的、エナンチオ選択的合成が確認されている。本明細書に記載されている一般的方法は、酸中間体（２）及びヨードケトン中間体（３）両方の合成に適用された；これら中間体は共に好収率及び受容可能な純度で（１）を生成することが実証されている。
【０１２３】
【化４０】
【０１２４】
（１）を作製するための初期の開発研究は、主として（２）が成功裏に（１）に変換されたことのある唯一の中間体であったために、（２）の効率的な合成に向けられていた。我々は高度に収束的なジアステレオ選択的、エナンチオ選択的様式で、迅速に（２）を製造する新しい方法を成功裏に開発した（反応工程図１）。この合成のハイライトは、３−カルボキシメチルシクロペンテノン（５）の高度にエナンチオ選択的酵素還元、立体特異的Ｐｄ−触媒によるエーテル化、及びジアステレオ選択的Ｒｈ−触媒による共役付加である。
【０１２５】
【化４１】
【０１２６】
この合成法は既存の（２）の製造法よりも改善されていたが、このルートは（５）の調製において、規模的に、またコスト的に、Ｒｈ−触媒による共役付加方法を困難なものとした。最終的にこの化学における改良法は、（２）が７工程で（１）に変換し得ることを証明した（反応工程図２）。この改良されたルートを試験すると、（２）を（３）に変換するためには数工程が必要であることから、（３）が（１）を収束的に合成するためのより好適な合成標的であることが判明した。
【０１２７】
【化４２】
【０１２８】
（２）を合成するために開発された一般的方法は、（３）の製造に必要な基質の変化に適応させるために修飾した（反応工程図３）。（３）を直接的に標的とすることにより、全工程は、大量の出発原料を製造する使用可能な方法を提供し、Ｒｈ−触媒による共役付加をＣｕ−媒介共役付加に転換し、該方法の数工程を除くことにより、改善された。最適化された（１）の合成はシアノケトン出発原料から１０工程（ヨードケトンから４工程）に縮減された。３０ｇスケールでの（２）と（３）両方に対するこの方法の発見と立証について以下に記載する。
【０１２９】
【化４３】
【０１３０】
【表５】
【０１３１】
基本的な溶媒の選抜では、当初のエーテル化条件にて使用したＴＨＦ（表３）よりも良好な溶媒は見つからなかった。他の配位エーテル型溶媒（又は多分三級アミン付加体）が改善に役立ち得るとの見込みが未だ存在する。このことは未だ検討されていない。
【０１３２】
【表６】
【０１３３】
リガンドを徹底的にスクリーニングして（表４）、ブッフワルド・ビアリールホスフィン・リガンドのジシクロヘキシルホスフィノ変異体が、対応するジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ体よりもはるかに良好に機能することを明らかにした。このことは、比較的に障害の少ないホスフィン類がＰｄ−触媒によるエーテル化に好適であることを物語っていた。一般に、ブッフワルド・ビアリールホスフィン・リガンドは、ｄｐｐｐなどのジホスフィンをキレート化する（典型的には、室温で２〜２４時間）よりも僅かに高い収率とより速い反応（通常、０℃で２時間）を与えた。それにもかかわらず、ｄｐｐｐリガンドはコストが低いという有利性と、良好な利用可能性を有していた。キレート化ジホスフィン・リガンドに関しては、ｄｐｐｐがｄｐｐｅ或いはｄｐｐｂよりもより効果的であった。触媒負荷をＰｄ２％及びリガンド３％（ブッフワルド・ビアリールホスフィン・リガンドを使用）に低下させると、ｐ−ニトロ安息香酸エステルのエーテル化が僅かに遅くなったが、アッセイ収率は実質的に変らなかった（０℃で７時間後に９６％の変換率と７０％の収率）。
【０１３４】
【表７】
【０１３５】
さらなる改良として、ナフトエ酸基質（Ｒ＝２−Ｎａｐ）の場合には、（９）のアッセイ収率に有意な影響を与えることなく、ベンジルアルコール（８）の量を１．２当量に減量できることが判明した。ナフトエ酸エステルとｄｐｐｐリガンドの組み合わせは、通算収率とコスト効率の意味で最善の反応を提供し、さらなる開発のために選択された。
【０１３６】
反応濃度の影響についても簡単に検討した。ＴＨＦ中、０．８Ｍと０．３Ｍの反応の間に小さな差（７８％対７５％のアッセイ収率）が観察された（本明細書で、Ｍは、ｍＬの溶媒に対するｍｍｏｌ（ミリモル）のエステル基質と定義した；Ｅｔ２Ｚｎ溶液が供給するヘプタン溶媒を含む）。しかし、幾分製造率の高い０．８Ｍの反応は、攪拌の困難な濃厚油を形成することが問題となった。妥協点として、最終決定した手法では０．５Ｍの濃度を選択した。
【０１３７】
ナフトエ酸エステル（７）をエーテル化のための理想的な基質として同定し、製法をその形成のために開発した。アリルアルコール（６）のアシル化が反応性に富む反応であり、塩化ナフトイルでの処理が所望のアリルエステルのアッセイ収率を低下させることは銘記すべきである。対照的に、無水ナフトエ酸のその場での形成（酸塩化物と酸から）と、引き続くアルコールでの処理が、好収率（９１％）でアリルエステル（７）を生成した。結晶化による単離は、７７％の収率と＞９９％のＬＣＡＰで（７）を提供した。
【０１３８】
エーテル化反応のための３ｇでの先行試行は、１．２当量のアルコール（８）、３％Ｐｄ及び４％ｄｐｐｐリガンドを用いて実施した。７８％のアッセイ収率と７５％の単離収率（９５％ＬＣＡＰ、９８％アッセイ）が得られたが、反応は比較的停滞ぎみであり、＞９９％の完結までに２日を要した。それ故、４％Ｐｄと６％のリガンドを２０ｇでの実証のために使用した。
【０１３９】
２０ｇスケールでの反応は、１時間の導入期間を示したが、反応が加速し始めたときにも有意な発熱は観察されなかった。アリルエーテル（９）は、ダルコ（Ｄａｒｃｏ）ＫＢ−Ｂでの処理（Ｐｄを除去するため）、溶媒のＭｅＯＨへの交換、及びＭｅＯＨ−水からの結晶化によって単離された。２０ｇスケールでは母液の損失（６％）の増加のために、幾分低い単離収率を観察したが、３ｇでの先行試行に比較して、有意により純度の高い生成物を得た。最終的に、２０ｇの（９）は、７１％の収率と＞９８％の純度で結晶化により単離した（反応工程図４）。
【０１４０】
【化４４】
【０１４１】
【化４５】
【０１４２】
シクロペンタン核の合成を完成するためには、ジアステレオ選択的共役付加が必要であった。我々は、嵩だかいエーテル置換基が侵入してくる求核試薬の面選択性を有効に制御して、共役付加生成物に所望のトランス立体配置を与え得るであろうと想定した。熱力学的条件下でのエステルの異性化がトランス配置を強力に支持し、完全にジアステレオ選択的様式でトランス，トランス−１，２，３−三置換シクロペンタン（１０）を与えた。
【０１４３】
基質（９）への最適な共役付加には、基質への４−フルオロフェニル・グリニヤール試薬の付加が関与しよう。同様の形質変換についての文献調査では、所望の共役付加生成物の中庸ないし低収率（２０〜６０％）を与える入り混じった結果を明らかにした。実際、（９）に関して、ＣｕＩ及びＴＭＳＣｌの存在下で、臭化４−フルオロフェニルマグネシウムとの共役付加を実施した場合、約４５％の（１０）を観察した（ｅｑ．７）。さらに分析すると、共役付加生成物はさらにグリニヤールとの１，２−付加を受けて、ジアリールカルビノール（２７）を生じた；このものは４０％の収率で得られた。付加物、溶媒、又は温度によるこの過剰反応を回避する試行は失敗に終わった。事実、必要量に満たないグリニヤール試薬で反応を実施したとしても、等モル比の（１０）と（２７）が観察された。
【０１４４】
【化４６】
【０１４５】
グリニヤール共役付加に対する別法は、Ｒｈ−触媒によるアリールホウ酸との共役付加であった。この分野の文献報告の殆どが、共役付加生成物において不斉誘導を生じるキラルリガンドの使用が関わっている。この反応の不斉変異体を開発することと関連する問題の一つは、「リガンドなし」のＲｈ−触媒による共役付加を遂行することの容易さである。我々は、ジアステレオ選択的なＲｈ−を触媒とする共役付加をリガンドの不存在下で容易に実施し得るとすることに疑いを持っていた。実際には、標準的な条件下で、［ＣＯＤＲｈ（ＯＨ）］２の存在下、（９）を４−フルオロフェニルホウ酸と反応させると、良好な選択性（＞９９：１）で所望の共役付加生成物（１０）が得られた。銘記すべきは、共役付加ステップのアッセイ収率が、反応に加えたホウ酸の量に強く影響されるということである（表５）。１．５当量限りのホウ酸を負荷した場合、３２％のアッセイ収率が得られただけであった。対照的に、５当量のホウ酸を負荷した場合には、８９％アッセイ収率の所望の生成物が観察された。このことは、ホウ酸のヒドロ脱ボリル化が競合的副反応であるとする文献の報告と矛盾がない。
【０１４６】
【表８】
【０１４７】
Ｒｈ−触媒による共役付加にアリール亜鉛試薬を使用する試みは不成功であり、多くの不純物と最小量の所望生成物（＜１０％）に導いた。対照的に、アリールトリフルオロホウ酸塩に置き換えると、非常に上手くいき、アッセイ収率の損失なしに、フルオロホウ酸塩の添加を１．５当量に減量し得る。この反応はジオキサン／Ｈ２Ｏで観察された性能に比べてＥｔＯＨ中での性能が改善されることが判明し、１．５当量のアリールフルオロホウ酸塩を使用するだけで、９３％のアッセイ収率で（１０）が得られた（ｅｑ．８）。
【０１４８】
【化４７】
【０１４９】
興味深いことに、（１０）と（１０ａ）のジアステレオマー比は、グリニヤール共役付加で観察される比よりもかなり高かった（８５：１５に対し５５：４５）が、これは恐らく反応条件下での部分的異性化によるものである。（１０）と（１０ａ）の混合物を異性化条件（ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ、５０℃）に付すと、その比が９５：５の平衡に達した（反応工程図５）。さらに加熱しても、あるいは塩基性としても、その比は変らなかった。以前に開発した方法では、（１）の合成を完結させるために、（１０）を必要とした；しかし、固形物の単離の容易さを示すために、また標準品と比較してその構造と不純物プロフィールを検証するために、（１０）を（２）に変換した。
【０１５０】
【化４８】
【０１５１】
異性化の後、エステル（１０）を同じ反応容器内で加水分解し、酸（２）とすることができた。水性ＨＣｌで中和した後、対応する酸を抽出して、ＮＥｔ３半溶媒和物として単離した。共役付加／異性化方法は２０ｇで実証し、同じ容器中で加水分解して、（２）を得た。１９．７ｇの（２）をＮＥｔ３半溶媒和物として単離したが、その物質の純度は以前の方法で得られたものと同様であった；９８．２ＬＣＡＰ（１．３面積％；１０ａ由来のエピマー）。
【０１５２】
要約すると、酵素還元／Ｐｄ−エーテル化／Ｒｈ−共役付加ルートが、酸中間体（２）の迅速な接近のための効率的な方法として立証された。この合成はこのフラグメントの当初の合成よりも有意に短く（５工程対＞１２工程）、従来の合成法で要求された変わりやすいエーテル化方法を回避し、同様の純度と改善された通算収率（３５％対＜２５％）で（２）を生じる。
【図面の簡単な説明】
【０１５３】
【図１】図１は式（Ｉａ）で示される化合物のベンゼンスルホン酸塩の無水結晶形Ｉ型の特徴的なＸ線回折パターンである。
【図２】図２は式（Ｉａ）で示される化合物のベンゼンスルホン酸塩の無水結晶形Ｉ型の典型的なＤＳＣ曲線である。
【発明を実施するための形態】
【実施例】
【０１５４】
実験手法：第１部
工程１−カルボキシメチルシクロペンテンの酸化：
【０１５５】
【化４９】
【０１５６】
手法：
磁気攪拌バーと内部温度測定用電極を備え、冷却（０℃）した２Ｌ容量の丸底フラスコに、無水酢酸（６１５ｇ、５７０ｍＬ、６．０２ｍｏｌ）を加えた。三酸化クロム（２１４ｇ、２．１４ｍｏｌ）を分割して加え、その間、攪拌を一定に保ち、発熱を制御した。得られる血液様赤色溶液を、温度が２０℃に冷えるまで攪拌して三酸化クロムを溶解した。５Ｌ容量の三頚フラスコに滴下漏斗、上部からの攪拌装置、窒素送入口及び内部温度測定用電極を取り付け、ＣＨ２Ｃｌ２（１．４Ｌ）中の（４）（１００ｇ、１０１ｍＬ、０．７９３ｍｏｌ）を加えた。三酸化クロムと無水酢酸からなる酸化溶液を滴下漏斗に入れ、１０ないし１４℃の内部温度を維持しながら、反応混合物に滴下した。当初黄色であった溶液が酸化剤を最初の２〜３滴加えた後、暗色となった。
【０１５７】
反応は、実験室での容器サイズに制限があるため、同じサイズのバッチで２回実施した。各バッチは以下のように正確に同じ方法で処理した。暗色の均一溶液は、上部からの攪拌装置を備えた４Ｌビーカーに注意深く注入した。反応フラスコを２５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２ですすいだ。５００ｍＬのＨ２Ｏを加え、次いで、１０ｇのＮａＨＣＯ３を加えると、ガスが発生した。追加のＮａＨＣＯ３（８３０ｇ、１０ｍｏｌ）を分割して加え、その間、粘稠混合物の攪拌速度を５００ｒｐｍに維持した。得られる暗緑色の懸濁液を１ＬのＨ２Ｏで希釈し、ソルカフロックの１ｃｍパッドを容れた３Ｌの硝子フィルター付き漏斗で濾過した。二相溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３×１Ｌ）で抽出し、併合した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで濾過し、得られる溶液を減圧濃縮して淡緑色油を得た。３０ｃｍビグローカラムで蒸留し、次いでＭＴＢＥ：ヘキサン（１：１０、５５ｍＬ全量）から再結晶し、３８．４ｇの（５）を白色結晶性固体として得た（３５％）。
【０１５８】
工程２−酵素還元：
【０１５９】
【化５０】
【０１６０】
手法：
カリウム二塩基性バッファー（１００ｍＭ、ｐＨ７．０、２Ｌ）に、ギ酸ナトリウム（１２０ｇ）及びニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド（ＮＡＤ、８グラム）を加えると、バッファーｐＨが６．７に下がった。このバッファーに、酵素、アルコールデヒドロゲナーゼＲＥ（５ｇ、１８５ＫＵ）、ギ酸デヒドロゲナーゼ（２０ｇ、９４ＫＵ）を加えた。基質（５）（１０ｇ、０．０７１ｍｏｌ）を粉末としてそのまま加え、温度を２５℃に調整し、２Ｎ硫酸でｐＨを６．５に調節した。反応を２４時間熟成し、次いで、酢酸エチル（２倍容量抽出）で抽出し、さらに減圧濃縮した。（６）の通算収率は８３％、抽出による損失は２％、残余エノンは＜３％であった。残りの１３％の質量バランスは、水溶液中での不安定性によるエノンの損失によると判断した。
【０１６１】
工程３−アリルアルコールのアシル化
【０１６２】
【化５１】
【０１６３】
手法：
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中、２−ナフトエ酸（２４．６ｇ、１４３ｍｍｏｌ）及び塩化２−ナフトイル（２７．２ｇ、１４３ｍｍｏｌ）の懸濁液を氷浴にて＋５℃の内部温度に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（８９ｍＬ、５１１ｍｍｏｌ）を加え、その間、内部温度を２４℃以下に維持した。発熱が収まったところで、氷浴を室温水浴に置き換えた。最初に褐色の澄明な溶液が形成され、それが次第に微細なスラリーに変るので、それを室温で３０分間攪拌した。ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の（６）（１４．４ｇアッセイ、１０２ｍｍｏｌ、＞９９％ｅｅ）及びＤＭＡＰ（１．２５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、０．１０当量）からなる溶液を一度で加えた。非常に穏やかな発熱が観察され、温度が２３℃で最大に達した。反応混合物を室温で２．５時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２．５時間攪拌した。この時点でのＨＰＬＣ分析は、過剰の無水ナフトエ酸が完全に加水分解されていることを示した。反応混合物をＭＴＢＥ（５００ｍＬ）と併合し、飽和のＮａＨＣＯ３水（２×５００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）、１Ｍ−ＨＣｌ水（５００ｍＬ）及び最後に水（４×５００ｍＬ）で洗浄した。暗褐色の濁りのある有機相をソルカフロックの短いパッドで濾過し、濾液中に９１％のアッセイ収率を得た。この溶液を２００ｍＬ容量まで濃縮し、ヘプタン（２００ｍＬ）を加え、この混合物を〜１０ｇのシリカゲルで濾過し、ヘプタン−ＭＴＢＥ（２：１）１００ｍＬで溶出した。濾液を２００ｍＬ容量まで濃縮し、種結晶を加えた。さらに５０ｍＬの溶媒を４０℃で除去し、残りの懸濁液は室温にもどしながら２時間攪拌した。室温で１５時間後、懸濁液を濾過し、濾過ケーキを５０ｍＬのヘプタンで洗い（母液損失４％）、２３．２ｇの（７）を微細白色粉末として、７７％収率及び９９％ＬＣＡＰで得た。
【０１６４】
工程４−Ｐｄ−触媒によるエーテル化反応：
【０１６５】
【化５２】
【０１６６】
手法：
２５０ｍＬ容量の丸底フラスコに（８）（２３．３ｇ、９０．３ｍｍｏｌ、１．２当量）を容れ、排気してから窒素を充填した。ＴＨＦ（７５ｍＬ）を加え、得られる溶液を氷浴で＋５℃に冷やした。１．０Ｍ−Ｅｔ２Ｚｎ／ヘプタン（４５ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）を加えると、緩やかに発熱し、１５℃となった。冷却浴を除き、得られる澄明な溶液を室温で１時間攪拌した。
【０１６７】
別個の５００ｍＬ丸底フラスコに、（７）（２２．３ｇ、７５．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６７６ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ、４ｍｏｌ％）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１．８６ｇ、４．５１ｍｍｏｌ、６ｍｏｌ％）及びＬ−トリプトファン（１．５４ｇ、７．５４ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）を装入した。次いで、フラスコを排気してから窒素で充満させ、氷浴にて冷却した。第一のフラスコからのアルコキシド溶液はカニューレを介して第二のフラスコに移した。冷浴を除去し、得られる緑褐色懸濁液を室温で１６時間攪拌した。この時点でのＨＰＬＣ分析は、ナフトエ酸エステルの完全な変換を示していた。淡褐色懸濁液を氷浴で冷却し、１Ｍ−ＨＣｌ水（１００ｍＬ）及びＭＴＢＥ（１００ｍＬ）と併合すると発熱して１５℃となった。この懸濁液を５℃で１５分間攪拌し、次いでソルカフロックで濾過してＭＴＢＥ（２００ｍＬ）で溶出した。淡黄色濾液を水（３×２００ｍＬ）、５％ＮａＨＣＯ３水（２×３００ｍＬ）、及び水（２×２００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＨＰＬＣで分析すると、生成物を７８％のアッセイ収率で得た。ダルコ（Ｄａｒｃｏ）ＫＢ−Ｂ（１５ｇ）を有機相に加え、懸濁液を室温で３時間攪拌し、次いで、ソルカフロックで濾過した。ほぼ無色の濾液をＭｅＯＨと溶媒交換し、最終容量１２０ｍＬとした。水（５ｍＬ）を加え、この溶液に種結晶を加え、さらに水（７０ｍＬ）を１５分間で滴下した。スラリーを室温で１時間攪拌し、次いで濾過した。得られる白色結晶を真空乾燥し、２０．４ｇの（９）を７１％の収率及び９８％のＬＣＡＰで得た。
【０１６８】
工程５−Ｒｈ−触媒による共役付加／加水分解／酸単離：
【０１６９】
【化５３】
【０１７０】
手法：
磁気攪拌機、熱電対、及び窒素送入口を備えた２５０ｍＬ容量三頚丸底フラスコに、（９）（１９．０ｇ、０．０４９７ｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１．９４ｇ、０．０２３ｍｏｌ）、フルオロホウ酸塩（１６．１ｇ、０．０８０ｍｏｌ）、及び［ＣＯＤＲｈ（ＯＨ）］２（６４６ｍｇ、０．００１５ｍｏｌ）を加えた。フラスコを密封し、１時間窒素を送入した。１時間窒素で脱ガスしてあったエタノール（１５０ｍＬ）を、固形物を容れた反応容器にカニューレを介して供給し、その反応混合物を９０℃に加熱した。ＨＰＬＣ分析によると、反応は３時間以内に完結した。混合物を５０℃に冷却し、１１ｍＬの２５ｗｔ％ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨを供給した。この混合物を５０℃で４時間熟成した；このものは９５：５のジアステレオマー比を示し、完全な平衡にあった。混合物を４０℃に冷やし、３Ｎ−ＫＯＨ（４０ｍＬ）を供給し、４０℃で１時間熟成すると、ＨＰＬＣ分析で完全な加水分解を示した。混合物を室温に冷やし、水２７０ｍＬとヘプタン２７０ｍＬで希釈した。ヘプタン層を除去し、水層をヘプタン３００ｍＬと混合し、５０ｍＬの濃ＨＣｌで中和した。層分離し、ヘプタン層を水（２００ｍＬ）で２回洗浄した。ヘプタン溶液をアッセイすると、（１０）が１８．４ｇ（８３％）であることを示した。ヘプタン溶液を共沸蒸留させてＫｆ＜５００とし、次いで、１５０ｍＬの容量に濃縮した。この溶液をＭＴＢＥ（１５ｍＬ）で希釈し、４５℃に加温し、ＮＥｔ３（３．０ｍＬ、０．０２１５ｍｏｌ）を加えた。このバッチを１５分間熟成した後、この混合物に種結晶（１０ｍｇ）を加え、バッチを２時間かけて室温までゆっくりと冷やした。バッチを１時間熟成し、上清をアッセイし（１０．８ｍｇ／ｍＬ）、溶融硝子漏斗にて濾過した。得られる結晶性固体をヘプタン：ＭＴＢＥ（１０：１）５０ｍＬで洗い、１９．４ｇの（２）（７６％）を得た。母液への損失＝１．９５ｇ（７．６％）。単離した固体を分析すると、９８．０ｗｔ％の純度、９８．２ＬＣＡＰを示し、最大の不純物は（１０ａ）由来のジアステレオマーであった（１．３面積％）。ベンジル性ジアステレオマーも０．３面積％で存在した。
【０１７１】
工程６−メチルエステル化／クロロメチル化／ヨード化：
【０１７２】
【化５４】
【０１７３】
手法：
ＤＭＦ（４８０ｍＬ）中、Ｋ２ＣＯ３（６３．５ｇ、４６０ｍｍｏｌ）及び（２ｂ）（１６０ｇ、９８．６ｗ％、３０６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ヨウ化メチル（３８．２ｍＬ、６１３ｍｍｏｌ）を２３℃で３０分かけて加えた。混合物を室温で２０時間攪拌した。この反応混合物に、ＭＴＢＥ（１２８０ｍＬ）、１０％食塩水（８００ｍｌ）、及びＨ２Ｏ（８００ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、０．５Ｎリン酸バッファー（８００ｍｌ、ｐＨ６．８）及び１０％食塩水（８００ｍｌ）で洗った。有機層（１２４０ｍｌ）を４０℃でのＭＴＢＥとの共沸処理により乾燥し、次いで、溶媒を４０℃でＴＨＦと置き換えた。ＴＨＦ溶液中のこの粗製の（２ｃ）（４８０ｍｌ、１３６ｇアッセイ、２８３ｍｍｏｌ、９２．５％、ＫＦ＜４００ｐｐｍ）は、さらに生成することなしに次工程で使用した。
【０１７４】
１．９Ｍ−ｎ−ＢｕＭｇＣｌ／ＴＨＦ（６当量、１７００ｍｍｏｌ、８９５ｍＬ）の溶液に、ジイソプロピルアミン（６．６当量、１８７０ｍｍｏｌ、２６２ｍＬ）を２５〜３０℃で加え、得られるスラリーを２時間２０〜２５℃で攪拌した。ＴＨＦ（６７８ｍＬ）中、（２ｃ）（１３６ｇ、２３８ｍｍｏｌ）及びクロロ酢酸（３当量、８５０ｍｍｏｌ、８０．３ｇ）の混合物をこのスラリーに１時間かけて、１５℃以下で滴下した。反応混合物を２０〜２５℃で１６時間攪拌し、次いで、６Ｎ−ＨＣｌ水（１５当量、４．２５ｍｏｌ、７０９ｍＬ）及びＭＴＢＥ（１３６０ｍＬ）からなる混合物に１５℃以下で、３０分かけて移行した。有機層を分離し、０．５Ｎリン酸バッファー（８００ｍｌ、ｐＨ６．８）により、水層のｐＨが＞６．０となるまで洗い、次いで、２３％食塩水で洗った。有機層を溶液のＫＦが＜５００ｐｐｍとなるまで、ＭＴＢＥとの共沸処理により乾燥し、次いで、全容量を１４４０ｍＬに調整した。（４ｃ）のＨＰＬＣによるアッセイ収率は１２５ｇ（２５１ｍｍｏｌ、８８．７％）であった。
【０１７５】
ＭＴＢＥ（１４４０ｍＬ）中の（４ｃ）（１２５ｇ、２５１ｍｍｏｌ）の溶液をアセトンと溶媒置換し、全容量を１１２０ｍＬに調整した。この溶液にＮａＩ（５６．５ｇ、３７７ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、さらにアセトン（１２５ｍｌ）を室温で加えた。混合物を外気温で１６時間攪拌した。反応混合物を（４ａ）の種結晶（１２５ｍｇ）と水（２１２０ｍＬ）の懸濁液に１時間かけて滴下し、反応容器をアセトン（１２５ｍｌ）ですすいだ。２時間の熟成の後、（４ａ）の結晶を濾取し、濾液がｐＨ＞４．５となるまで水洗した。乾燥後、（４ａ）を黄色結晶（１５３ｇ、９３．８ｗｔ％、９９．２％収率）として得た。
【０１７６】
工程７−オキサゾリジノンのカップリング結合：
【０１７７】
【化５５】
【０１７８】
手法：
トルエン（１００ｍＬ）中、ＤＭＰＵ（１５．０ｍＬ）及びＤＭＩ（１５．０ｍＬ）の混合物に、１．０Ｍ−ＬＨＭＤＳ／ヘキサン（４０．８ｍＬ、４０．８ｍｍｏｌ、２．４当量）を２０〜２５℃で加えた。得られる混合物を５分間以上攪拌し、次いで、−７５℃以下に冷却した。この溶液に、トルエン（１００ｍＬ）中のオキサゾリジノン（３ａ）（１３．２ｇ、４２．５ｍｍｏｌ、２．５当量）を−７０℃以下で１時間かけてゆっくりと加え、得られる溶液を−７０℃以下で３０分間攪拌した。次いで、上記溶液に、トルエン（５０．０ｍＬ）中の（４ａ）（１０．０ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）の溶液を−７０℃以下で１時間かけてゆっくりと加えた。−７０℃以下で３０分間攪拌した後、反応混合物に１０％クエン酸水（１００ｍＬ）を加えて反応停止し、外気温まで加温した。有機層を分離し、１０％ＮａＨＣＯ３水（５０ｍＬ）で洗い、次いで、外気温で１８時間、１Ｎ−ＬｉＯＨ水（１００ｍＬ、１００ｍｍｏｌ、５．９当量）で処理した。水層を分離した後、有機層を１Ｎ−ＮａＨＳＯ３水（１００ｍＬ、１００ｍｍｏｌ、５．９当量）及び１０％食塩水（５０．０ｍＬ）で洗浄した。生成物（２ａ）をトルエン溶液（９．４４ｇ、７２％、２５４ｍＬ）として得、さらに精製することなく次工程で使用した。
【０１７９】
工程８−エナミン形成：
【０１８０】
【化５６】
【０１８１】
手法：
（２ａ）（２．０２ｇＡ、２．６２ｍｍｏｌ）のトルエン溶液を４０℃でＴＨＦ（約２３．０ｍＬ）と溶媒交換し、次いで、外気温で２４時間、２５％ＮＨ３水（２０．６当量、４．０４ｍＬ、５４．０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物に５％食塩水（１０．１ｍＬ）及びＡｃＯＥｔ（１０．１ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、１０％ＮａＨＳＯ３水（１０．１ｍＬ×２）、１０％Ｋ２ＨＰＯ４水（１０．１ｍＬ）、及び２０％食塩水（１０．１ｍＬ）で洗った。アミナール（１４ａ，ｂ）をＡｃＯＥｔ溶液（１．２３ｇ、１．８０ｍｍｏｌ、７０．８％、３１．８ｍＬ）として得た。
【０１８２】
（１４ａ，ｂ）（４．０４ｇ、ＫＦ４．６％）のＡｃＯＥｔ溶液をＡｃＯＥｔにより共沸乾燥し、４０℃で２０．２ｍＬ（ＫＦ＜０．３％）まで濃縮した。次いで、この混合物に０〜５℃でＭｓＯＨ（０．３１ｍＬ、１当量）を加え、反応混合物を０〜５℃で１時間攪拌した。反応混合物に水（２０．２ｍＬ）を加え、有機層を分離し、０〜１０℃で１０％Ｋ２ＨＰＯ４水（２０．２ｍＬ）により、１５〜２５℃で２０％ＮａＣｌ水（２０．２ｍＬ）により順次洗い、次いで、２４〜２７℃で活性炭（シラサギＰ：３１２ｍｇ及びダルコＫＢ−Ｂ：３１２ｍｇ）により３０分間処理した。混合物を濾過し、ＡｃＯＥｔ（１２．１ｍＬ）ですすいだ。濾液と洗液を併合し、ＣＨ３ＣＮと溶媒交換し、１５．９ｍＬに濃縮した。ＣＨ３ＣＮ中、エナミン（１５ａ，ｂ）を位置異性体の混合物（３．１９ｇ、１００％、異性体比７６：２４）として得た。
【０１８３】
工程９−最終段階（シラン還元／脱保護／結晶化）：
【０１８４】
【化５７】
【０１８５】
手法：
ＭｓＯＨ（５．８５ｍＬ、８０．３ｍｍｏｌ、８．７当量）及びＥｔ３ＳｉＨ（１．９３ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ、１．３当量）を、０℃以下で連続して、ＣＨ３ＣＮ中のエナミン（１５ａ，ｂ）の溶液（３０ｍＬ、６．１５ｇ、９．２５ｍｍｏｌ、１当量）に加え、次いで、得られる混合物を−５〜０℃で４時間攪拌した。（１５ａ，ｂ）が完全に消費された後、３０％ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（３．２０ｍＬ、１６．１ｍｍｏｌ、３．５当量）を５℃以下で滴下した。この混合物を３８〜４２℃に加温し、同温度で一夜攪拌し、次いで、０℃に冷却した。この反応混合物に、水（３０．８ｍＬ）及び活性炭（シラサギＰ、１．２３ｇ）を連続して加えた。得られた混合物を１時間攪拌した後、濾過し、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＝１／１（１８．５ｍＬ）ですすいだ。濾液と洗液を併合し、ヘプタン（６１．５ｍＬ×３）で洗浄した。水溶液を２０℃以下で５Ｎ−ＮａＯＨ水（１７ｍＬ）によりｐＨ３〜４に調整した。この反応混合物にＭＴＢＥ／ｔ−ＢｕＯＨ＝２／１（３０．８ｍＬ）を加え、得られた混合物を２０℃以下で５Ｎ−ＮａＯＨ水（１９．５ｍＬ）によりｐＨ＝９〜１０の塩基性とした。有機層を分離した後、水層をＭＴＢＥ／ｔ−ＢｕＯＨ＝２／１（３０．８ｍＬ）で抽出した。容器をＭＴＢＥ／ｔ−ＢｕＯＨ＝２／１（１２．３ｍＬ）ですすいだ。有機層を併合し、１２％リン酸バッファー（ｐＨ＝６．５；３０．８ｍＬ）及び２３％食塩水（３０．８ｍＬ）により順次洗浄した。有機溶液はＩＰＡｃと溶媒交換（ＫＦ＝４４４ｐｐｍ）すると、不均一系となった。ＩＰＡｃ懸濁液を濾過し、濾過固体をＩＰＡｃ（１２．３ｍＬ）で洗った。併合した濾液を３５ｍＬに濃縮した。ＩＰＡｃ中、有機塩基としての化合物（１）を褐色溶液として得た（４．９３ｇ、１００％）。
【０１８６】
ＩＰＡｃ中、（１）遊離塩基の溶液（２２１ｍｇ／ｍＬ、５．０ｍＬ、１．１１ｇ、２．０８ｍｍｏｌ、１当量）をＩＰＡｃ（９．４３ｍＬ）で希釈した。この溶液に、ＰｈＳＯ３Ｈ・Ｈ２Ｏ／ＩＰＡ（１．５Ｍ、１．３８ｍＬ、２．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）を２時間かけて４０℃で滴下した。得られたスラリーを４０℃で一夜攪拌し、このスラリーにヘプタン（１６．７ｍＬ）を１時間で添加した。４０℃で２１時間攪拌した後、このスラリーを外気温まで冷やした。生成物を濾集し、ＩＰＡｃ／ヘプタン（１／１：８．３ｍＬ×２）で洗い、減圧下、４０℃で一夜乾燥した。化合物（１）はベンゼンスルホン酸塩の無色固体（１．２１ｇ、９９ｗｔ％、８４．６％、Ｉ型）として得た。
【０１８７】
実験手法−第２部：
工程１−シクロペンテノンの臭素化：
【０１８８】
【化５８】
【０１８９】
手法：
磁気攪拌バー、窒素送入口、滴下漏斗及び内部温度測定用電極を備えた３Ｌ容量の丸底フラスコに、１．２５ＬのＣＨ２Ｃｌ２中の２−シクロペンテノン（１００ｇ、１２２５ｍｍｏｌ）を装入し、−２０℃に冷却した。ＨＢｒ（２７．３ｍＬ、２４５ｍｍｏｌ）を加え、その淡黄色溶液を５分間攪拌した。滴下漏斗に臭素（６１．９ｍＬ、１２２５ｍｍｏｌ）を容れ、内部温度を−２４ないし−２０℃に維持しながら、１時間かけてそれを滴下した。添加の間に、臭素は急速に脱色した。この黄色溶液を、ＴＬＣが出発エノンの消失を示すまで、３０分間、−２０℃で攪拌した。内部温度を−２０℃に維持しながら、ピリジン（１４９ｍＬ、１８３７ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、この溶液を０℃で１時間攪拌した。１Ｍ−Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１Ｌ）を加えて反応を停止し、ＭＴＢＥ（２Ｌ）で希釈した。有機相を１Ｍ−ＨＣｌ（２×１Ｌ）で洗い、次いで、Ｈ２Ｏ（１Ｌ）で洗った。暗色の有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。ＣＨ２Ｃｌ２の残部をＭＴＢＥと溶媒交換し、ＭＴＢＥ：ＣＨ２Ｃｌ２の最終の比が８：１になるようにした。この暗色溶液を３０％（６０ｇ）ダルコＫＢ−Ｂと一夜攪拌した。ダルコはソルカフロックのショートパッドで濾去し、無色の溶液を得た。減圧下で溶媒を除去し、１７０ｇの（１５）を白色結晶性固体（９５．８３ｗｔ％；８７％単離収率）として得た。
【０１９０】
工程２−シアノ化／脱離：
【０１９１】
【化５９】
【０１９２】
手法：
ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中、（１５）（６２．５ｇアッセイ；０．３８８ｍｏｌ）とＡｃＯＨ（２２ｍＬ、０．３８４ｍｏｌ）の溶液に、１５℃（吸熱溶解による）で、固形のＮａＣＮ（取り扱い注意；猛毒性；２８．５ｇ、０．５８２ｍｏｌ、１．５当量）を加えた。温度は５分間で１５℃から３０℃に上昇し、その時点でフラスコを氷水浴で冷却した。内部温度が１８℃まで下がったところで冷却浴を除いた。１．５時間室温で攪拌した（ＴＬＣによると変換は不完全）。次いで、追加の固形ＮａＣＮ（９．５ｇ、０．１９４ｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した（ＴＬＣによると完全に変換）。
【０１９３】
フラスコの底に溶けずに残っていた約５ｇの固形ＮａＣＮから傾斜して、褐色の反応混合物を３Ｌの分液漏斗に移した。この溶液を水（１Ｌ）と併合し、ＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ＋４００ｍＬ＋４００ｍＬ）で抽出した。３つの有機相中の生成物をアッセイ（ＨＰＬＣ）すると、それぞれ、７６％、４％、及び０．６％であった。３度目の抽出後の水相の生成物の損失は０．３％であった。
【０１９４】
第一及び第二の有機相（合計アッセイ収率８０％）を組み合わせ、シリカ（約１００ｇのシリカ）の短いプラグで濾過し、濾液を４７．１ｇの重量（ＨＰＬＣにより６６ｗｔ％純度）に濃縮した。暗褐色油の２０．６ｇアリコートを１ｍｍＨｇ、６０〜７０℃で蒸留し、１２．７ｇの（１６）を淡黄色液体として得た（９４ｗｔ％純度、このアリコートにもとづく収率６６％）。
【０１９５】
工程３−酵素還元：
【０１９６】
【化６０】
【０１９７】
カリウム二塩基性バッファー（０．１Ｍ、ｐＨ７．０、１Ｌ）に、グルコース（１００ｇ）及びニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド（ＮＡＤ、４ｇ）を加え、バッファーのｐＨを６．７に低下させた。このバッファーに酵素、アルコール・デヒドロゲナーゼＲＥ（１ｇ、３７ＫＵ）、グルコース・デヒドロゲナーゼ１０３（１ｇ、６７ＫＵ）を加えた。３５℃の温度及び４００ｒｐｍの攪拌による１Ｌの反応のために、２つの５００ｍＬ反応機を使用した。基質（１６）（２０ｇ、０．１９ｍｏｌ）を各反応機に１０ｇずつ直接加えた。２．５Ｍ炭酸カリウムによりｐＨを６．５に調整した。基質（１６）はｐＨ＞８．０で不安定であることが知られており、そのため、上記の表面添加により、また通常使用される２Ｎ−ＮａＯＨの替わりに弱い塩基（２．５Ｍ炭酸カリウム）を用いて、塩基との接触を最小とした。反応を２０時間熟成させ、その時点での変換率は９５％より高かった。この変換はグルコン酸の形成から生じるｐＨ変化を調節する塩基の消費量により容易にモニターすることができる。補助因子リサイクルからのグルコン酸の形成は、形成されるアリルアルコール生成物の量に正比例した。反応液を酢酸エチル又はイソプロピルアルコールで抽出（２倍容量の抽出）し、次いで、減圧濃縮した。（１７）の通算収率は９２％であり、抽出による損失は１％、残余エノンは＜２％であった。５％の質量バランスの損失は、反応条件下での（１６）の分解によるものであった。
【０１９８】
工程４−アシル化：
【０１９９】
【化６１】
【０２００】
手法：
磁気攪拌バー及び窒素送入口を備えた１Ｌ容量の一頚丸底フラスコに、２−ナフトエ酸（２０．９８ｇ、１２２ｍｍｏｌ）及び塩化２−ナフトイル（２３．４９ｇ、１２２ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１３５ｍＬ）を装入した。フラスコを内部温度０℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（７６ｍＬ、４３６ｍｍｏｌ）を加え、その間、内部温度を＜５℃に維持した。得られた濁りのある褐色溶液を室温に加温し、３０分間攪拌した。（Ｓ）−１−シアノ−１−シクロペンテン−３−オール（１７、９．５０ｇ、８７．１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１．０７ｇ、８．７１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かした。この溶液を反応混合物に一度に加え、室温で３時間攪拌した。水（８．５０ｍＬ、４７２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で９０分間攪拌した。反応液をＭＴＢＥ（４００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×４００ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層をＨ２Ｏ（４００ｍＬ）、１Ｍ−ＨＣｌ（４００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４×４００ｍＬ）で洗った。合計水相損失は１．５％であった。暗色有機層をダルコＫＢ−Ｂ（５．７ｇ）とともに３時間攪拌した。この溶液をソルカフロックのパッドで濾過し、減圧下、４０℃で濃縮し、淡黄色固体を得た。この固体をＭＴＢＥ（３００ｍＬ）に溶かし、４０℃で減圧下で一定容量のヘプタンと溶媒交換した。この固体を濾過し、ヘプタンで洗い、１９．２４ｇの（１８）を淡黄色固体として得た（１００．０ｗｔ％、８４％単離収率）。３．４％の損失が母液で起こった。
【０２０１】
工程５−Ｐｄ−触媒によるエーテル化：
【０２０２】
【化６２】
【０２０３】
手法：
熱電対及び窒素送入口を備えた５００ｍＬ三頚丸底フラスコを排気してから、窒素を充満させた。次いで、フラスコに、空気との接触を最小としながら、注意深く、アルコール（８）（３１．０ｇ、１２０ｍｍｏｌ、１．０当量）を装入し、隔壁で密封し、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）をシリンジで装入した。この溶液を氷浴にて＋５℃に冷却した。１．０Ｍ−Ｅｔ２Ｚｎ／ヘキサン（６３ｍＬ、６３ｍｍｏｌ）を加えると、おだやかに発熱し、１３℃となった。この溶液を氷浴中で３０分間攪拌し、この反応混合物に、ニトリル（１８）（３１．６ｇ、１２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．３５ｇ、６．０１ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（３．７１ｇ、９．００ｍｍｏｌ、７．５ｍｏｌ％）、及びＬ−トリプトファン（２．４５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）を、空気との接触を最小としながら、注意深く、固形物として加えた。１５分後、氷浴を除去し、反応混合物を放置して室温とした。１時間後、緩和な発熱反応が始まり、内部温度が２７℃に達した（外部冷却は適用されず）。さらに２時間後、ＨＰＬＣにて分析すると、（１８）の完全な変換を示した。薄い懸濁液を１Ｌのフラスコに移し、１５ｇのソルカフロックを加え、次いで、激しく攪拌しながらＭＴＢＥ（３００ｍＬ）を加えた。懸濁液を３０分間攪拌し、ソルカフロックで濾過し、濾液をジクロロメタン（２００ｍＬ）と併合し、１Ｍ−ＨＣｌ水（２×５００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）、５％Ｎａ２ＣＯ３水（３×５００ｍＬ）、及び水（２×５００ｍＬ）で洗った。有機相をＨＰＬＣ分析すると、（１９）のアッセイ収率は８４％であることを示した。有機相にダルコＫＢ−Ｂ（１５ｇ）を加え、その懸濁液を室温で１８時間攪拌し、ソルカフロックで濾過した。ほぼ無色の濾液を油状まで濃縮し、８１ｗｔ％の（１９）（７７％単離収率）、１４ｗｔ％のアルコール（８）、及び０．７％のエチルエーテル（３０）を含む淡黄褐色の油３９．７８ｇを得た。
【０２０４】
工程６−メチルケトン形成：
【０２０５】
【化６３】
【０２０６】
手法：
窒素送入口、熱電対及び磁気攪拌機を備えた１Ｌの三頚丸底フラスコに、ＭＴＢＥ（５３０ｍＬ）を加えた。この溶液を０℃に冷却し、ＭｅＬｉ溶液（１．６Ｍ／Ｅｔ２Ｏ、１２３ｍＬ、０．１９６ｍｏｌ）を加えた。ＭＴＢＥ（１６０ｍＬ）中、（１９）（４１．３３ｇ、８３ｗｔ％、３４．３ｇアッセイ量、０．０９８ｍｏｌ）の溶液を、バッチ温度を５℃以下（ｔｍａｘ＝４℃）に維持しながら、滴下漏斗経由で添加した。添加終了後、バッチを０℃で１時間熟成し、−７０℃に冷却し、次いで、トリフルオロ酢酸（２４ｍＬ、０．３２ｍｏｌ）を一度で装入すると、温度が−４０℃に上昇した。１０％Ｈ３ＰＯ４溶液（２５０ｍＬ）を加え、得られる混合物を室温まで上昇させ、３０分間熟成した。２相混合物を２００ｍＬのＭＴＢＥと２００ｍＬの１０％Ｈ３ＰＯ４に加えた。有機相を水（５００ｍＬ）で、次いで、１Ｍ−Ｎａ２ＣＯ３（５００ｍＬ）、次いで、水（５００ｍＬ）で、次いで、水（２５０ｍＬ）で洗った。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、アッセイすると、３４．５ｇの（２０）を示した（９６％アッセイ収率、８７．９ＬＣＡＰ、Ｐｄ−エーテル化からのベンジルアルコール（８）１０．６％）。
【０２０７】
炭酸ナトリウムでの洗浄は次工程の共役付加の成功にとって最重要である。この洗浄がない場合、〜２０％の変換が観察されたのみであった。水洗が何回必要であるかは未知である。
【０２０８】
工程７−共役付加／異性化：
【０２０９】
【化６４】
【０２１０】
手法：
窒素送入口、熱電対及び磁気攪拌機を備えた１Ｌの三頚丸底フラスコに、ＣｕＩ（８．８ｇ、０．０４６ｍｏｌ）を加えた。フラスコに窒素を１時間送入した。フラスコにＴＨＦ（２５５ｍｌ）を装入し、スラリーを０℃に冷却した。グリニヤール溶液（２．０Ｍ／Ｅｔ２Ｏ、６８．２ｍＬ、０．１３６ｍｏｌ）を０℃で加え、その温度を１０℃以下に保持した。３０分間熟成した後、その混合物を−７０℃に冷却し、ＴＭＳＣｌ（３２．０ｍＬ、０．２５２ｍｏｌ）を加え、次いで、ＴＨＦ（１８０ｍＬ＋７０ｍＬ洗浄）中（２０）（４１．４ｇ、７９ｗｔ％、３２．７ｇアッセイ量、０．０８９ｍｏｌ）の溶液を０℃で加えた。この添加の間、反応温度は−４０℃を超えないようにした。１時間の間に、反応液は−４０℃から−２０℃に上昇させ、ＨＰＬＣ分析すると、変換率９８．４％を示した。次いで、反応液を０℃に加温し、１時間熟成させると、完全な変換を示した。この混合物に０℃で１Ｍ−ＨＣｌ（２５５ｍＬ）を加えて反応停止させると、２７℃まで発熱した。この混合物を室温で１時間熟成させ、ＭＴＢＥ（５００ｍＬ）に移行させ、層分離した。有機層を１Ｍ−ＨＣｌ（５００ｍＬ）と、次いで水（５００ｍＬ）で洗った。この時点で、溶液から固形物が沈殿した。混合物をソルカフロック床（ＭＴＢＥで湿潤）で濾過し、床を２５０ｍＬのＭＴＢＥで洗った。層分離し、有機層を２５０ｍＬの水で洗った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、〜６００ｍＬに濃縮し、アッセイすると（２１）のアッセイ収量は３９．５２ｇであった（ジアステレオマーの１５：８５混合物）。
【０２１１】
ＭＴＢＥ中、生成物の粗製溶液を濃縮して油とし、窒素送入口、熱電対及び磁気攪拌機を備えた１Ｌの三頚丸底フラスコ中、ＭｅＯＨ４００ｍＬで希釈した。フラスコを２０℃の水浴に浸漬し、ＮａＯＭｅ（２５ｗｔ％／ＭｅＯＨ、１０ｍＬ、０．０４４ｍｏｌ）を反応液にゆっくり加え、温度を２５℃未満に維持した。１時間だけ熟成した後、ジアステレオマーの比は１５：８５から９８：２に上昇した。反応液を０℃に冷やし、６００ｍＬのヘプタンで希釈し、１Ｍ−ＨＣｌ（５００ｍＬ）で反応停止させた。二相性混合物を静置し、有機層を分離した（水層への損失２％）。有機層を２回水洗（各２５０ｍＬ）し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、（２１）を油として得た（４７．９ｇ、８０．８ｗｔ％の（２１）、９８％アッセイ収率、７９．８ＬＣＡＰ、１０．５面積％ベンジルアルコール（８））。
【０２１２】
工程８−ヨードケトン形成：
【０２１３】
【化６５】
【０２１４】
手法：
窒素送入口、熱電対及び磁気攪拌機を備えた５００ｍＬの三頚丸底フラスコに、メタノール（２３０ｍＬ）中の（２１）（２４．６ｇ、８０．８ｗｔ％、１９．８ｇアッセイ量、０．０４２９ｍｏｌ）を加えた。この溶液を２０℃の水浴に浸漬し、ＩＣｌ（１．０Ｍ／ＣＨ２Ｃｌ２、７７．５ｍＬ、０．０７７５ｍｏｌ）を２０分間で滴下し、その温度を２５℃以下に保持した。反応液を室温で２時間熟成させ、その時点で完全な変換がＨＰＬＣ分析により観察された。この混合物をＭＴＢＥ（２５０ｍＬ）と１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３／５％ＮａＨＣＯ３（２５０ｍＬ）で−１０℃にて反応停止させた。この混合物をさらにＭＴＢＥ（２００ｍＬ）と１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３／５％ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）で希釈し、層分離した。有機層を２回水洗し（各３００ｍＬ）、硫酸ナトリウムで乾燥し、アッセイすると、２２．０ｇのヨードケトン（３）（８７％収率）を示した。有機溶液を濃縮して固体とし、メタノール（１７０ｍＬ）で希釈した。容器に５０ｍｇのヨードケトンを播種し、この反応混合物に２時間かけて水（３７．５ｍＬ）を滴下した。この混合物を一夜熟成させ、その上清（５．９ｍｇ／ｍＬ）についてアッセイし、濾過し、７０ｍＬのＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（７０：３０）で洗浄し、２２．４ｇの（３）を白色固体として得た（９３ｗｔ％ヨードケトン、２０．８アッセイ収量、８３％；９７．３ＬＣＡＰ、０．９％Ｃｌ−ケトン、１．４％ケトン異性体）。
【０２１５】
塩：
式（Ｉａ）で示される化合物の種々結晶性塩を調製し、評価した。
【０２１６】
【化６６】
【０２１７】
これらの塩についての物理化学的データを以下の表に示す。
【０２１８】
【表９】
【０２１９】
ベシル酸塩の無水結晶形Ｉ型は物理的及び化学的共に安定であり、熱力学的にＩＩ型よりも安定であり、また通常非吸湿性であった。
【０２２０】
Ｘ線粉末回折での検討は、分子構造、結晶化度、及び多形を特性化するために広く使用される。ベシル酸塩の無水結晶形Ｉ型のＸ線粉末回折パターンは、ＰＷ３０４０／６０コンソールを有するフィリップス分析用Ｘ′パートＰＲＯ−Ｘ線回折システムにて生成させた。ＰＷ３３７３／００セラミックＣｕ ＬＥＦ Ｘ線チューブＫ−アルファ放射を線源として用いた。
【０２２１】
図１はベシル酸塩の無水結晶形Ｉ型のＸ線回折パターンを示す。当該無水Ｉ型は、２１．２、９．１、及び８．５オングストロームのｄ−間隔に相当する特徴的な回折ピークを示した。当該無水Ｉ型はさらに、１３，５、１０．９及び５．５オングストロームのｄ−間隔より特徴づけられた。当該無水Ｉ型はなおさらに、４．５、４．３、及び４．２オングストロームのｄ−間隔により特徴づけられた。
【０２２２】
ＤＳＣデータはＴＡインストルメンツＤＳＣ２９１０又は同等の装置を使用して、閉鎖したパン中、窒素気流下に、１０℃／分の加熱速度で取得した。
【０２２３】
図２はベシル酸塩の無水結晶形Ｉ型の示差熱量走査を示す。当該無水結晶形Ｉ型は、２７３．２℃の開始温度で融解するために吸熱性を示し、ピーク温度は２７４．４℃であり、エンタルピー変化は６１．３Ｊ／ｇである。
【背景技術】
【０００１】
ヒト・ニューロキニン−１（ｈＮＫ−１）はＧ−タンパク質結合受容体であり、中枢神経系及び胃腸管組織に集中している。参照：Ｎｉｃｏｌｌ，Ｒ．Ａ．；Ｓｃｈｅｎｋｅｒ，Ｃ．；Ｌｅｅｍａｎ，Ｓ．Ｅ．Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９８０，３，２２７。神経ペプチド・サブスタンスＰ（ＳＰ）は、ｈＮＫ−１受容体に対する好適なリガンドであり、多くの生物過程の適正化に関わっている。参照：（ａ）Ｇｕａｒｄ，Ｓ．；Ｗａｔｓｏｎ，Ｓ．Ｐ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．１９９１，１８，１４９．（ｂ）Ｔａｋｅｕｃｈｉ，Ｙ．；Ｓｈａｎｄｓ，Ｅ．Ｆ．Ｂ．；Ｂｅｕｓｅｎ，Ｄ．Ｄ．；Ｍａｒｓｈａｌｌ，Ｇ．Ｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，３６０９及びその引用文献。ＳＰ及びｈＮＫ−１間の相互作用の制御は、重要な臨床分野、例えば、うつ状態、不安、炎症性腸疾患、及び疼痛などを包含する多様な一連の医学的障害の治療に関与してきた。参照：（ａ）Ｑｕａｔａｒａ，Ｌ．；Ｍａｇｇｉ，Ｃ．Ａ．Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ １９９８，３２，１．（ｂ）Ｒｕｐｎｉａｋ，Ｎ．Ｍ．Ｊ．；Ｋｒａｍｅｒ，Ｍ．Ｓ．Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１９９９，２０，４８５。結果として、有力な治療薬として強力かつ選択的なｈＮＫ−１受容体拮抗薬を同定するために、熱心な医薬研究が進められている。参照：（ａ）Ｏｗｅｎ，Ｓ．Ｎ．；Ｓｅｗａｒｄ，Ｅ．Ｍ．；Ｓｗａｉｎ，Ｃ．Ｊ．；Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｂ．Ｊ．Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ６，４５８，８３０Ｂ１，２００１．（ｂ）Ｆｉｎｋｅ，Ｐ．Ｅ．ＭａｃＣｏｓｓ，Ｍ．；Ｍｅｕｒｅｒ，Ｌ．Ｃ．；Ｍｉｌｌｓ，Ｓ．Ｇ．；Ｃａｌｄｗｅｌｌ，Ｃ．Ｇ．；Ｃｈｅｎ，Ｐ．；Ｄｕｒｅｔｔｅ，Ｐ．Ｌ．；Ｈａｌｅ，Ｊ．；Ｈｏｌｓｏｎ，Ｅ．；Ｋｏｐｋａ，Ｉ．；Ｒｏｂｉｃｈａｕｄ，Ａ．ＰＣＴ Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ．ＷＯ９７１４６７１，１９９７．（ｃ）Ｈａｌｅ，Ｊ．Ｊ．；Ｍｉｌｌｓ，Ｓ．Ｇ．；ＭａｃＣｏｓｓ，Ｍ．；Ｆｉｎｋｅ，Ｐ．Ｅ．；Ｃａｓｃｉｅｒｉ，Ｍ．Ａ．；Ｓａｄｏｗｓｋｉ，Ｓ．；Ｂｅｒ，Ｅ．；Ｃｈｉｃｃｈｉ，Ｇ．Ｇ．；Ｋｕｒｔｚ，Ｍ．；Ｍｅｔｚｇｅｒ，Ｊ．；Ｅｌｅｒｍａｎｎ，Ｇ．；Ｔｓｏｕ，Ｎ．Ｎ．；Ｔａｔｔｅｒｓａｌｌ Ｄ．；Ｒｕｐｎｉａｋ，Ｎ．Ｍ．Ｊ．；Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ａ．Ｒ．；Ｒｙｃｒｏｆｔ，Ｗ．；Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ，Ｒ．；ＭａｃＩｎｔｙｒｅ，Ｄ．Ｅ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，４６０７。
【０００２】
本出願は、特定のラクタムｈＮＫ−１受容体拮抗薬の製造法を目的とする。この部類の化合物、さらにはこの部類の化合物の代替的な製造法が、ＷＯ２００６／００２１１７（２００６年１月５日公開）及びＵＳ２００５−０２８２８８６（２００５年１２月２２日公開）に開示されている。本発明は、ラクタムｈＮＫ−１受容体拮抗薬の収束的立体制御不斉合成を目的とする。
【発明の概要】
【０００３】
発明の要旨
本発明は、ニューロキニン−１（ＮＫ−１）受容体拮抗薬として、及びタキキニン、とりわけサブスタンスＰのインヒビターとして有用な特定のα，α−二置換γ−ラクタム誘導体の製造法を目的とする。これらの化合物はある種の障害、例えば、嘔吐、尿失禁、うつ状態、及び不安などの治療に有用である。
【０００４】
発明の詳細な記載
一つの側面において、本発明は、式（Ｉ）：
【０００５】
【化１】
【０００６】
［式中、
Ｒ２は以下からなる群より選択され：
（１）水素、及び
（２）Ｃ１−６アルキル；
Ｒは以下からなる群より選択され：
（１）未置換であるか、又はＲ１１、Ｒ１２及びＲ１３の１個以上により置換されたフェニル；
（２）未置換であるか、又は以下から選択される１個以上の置換基で置換されたＣ１−８アルキル：
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）オキソ、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｄ）フェニル−Ｃ１−３アルコキシ、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）ハロ、
（ｈ）−ＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は、独立して、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、及び
（４）フェニル、から選択される）、
（ｉ）−ＮＲ９ＣＯＲ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（ｊ）−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（ｋ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（ｌ）−ＣＯＲ９（ここで、Ｒ９は上記定義のとおり）、及び
（ｍ）−ＣＯ２Ｒ９（ここで、Ｒ９は上記定義のとおり）；
【０００７】
（３）未置換であるか、又は以下から選択される１個以上の置換基で置換されたＣ２−６アルケニル：
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）オキソ、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｄ）フェニル−Ｃ１−３アルコキシ、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）ハロ、
（ｈ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（ｉ）−ＣＯＲ９（ここで、Ｒ９は上記定義のとおり）、及び
（ｊ）−ＣＯ２Ｒ９（ここで、Ｒ９は上記定義のとおり）；
【０００８】
（４）へテロ環（ここで、該ヘテロ環は、
（Ａ）ベンゾイミダゾリル、
（Ｂ）ベンゾフラニル、
（Ｃ）ベンゾチオフェニル、
（Ｄ）ベンゾオキサゾリル、
（Ｅ）フラニル、
（Ｆ）イミダゾリル、
（Ｇ）インドリル、
（Ｈ）イソオキサゾリル、
（Ｉ）イソチアゾリル、
（Ｊ）オキサジアゾリル、
（Ｋ）オキサゾリル、
（Ｌ）ピラジニル、
（Ｍ）ピラゾリル、
（Ｎ）ピリジル、
（Ｏ）ピリミジル、
（Ｐ）ピロリル、
（Ｑ）キノリル、
（Ｒ）テトラゾリル、
（Ｓ）チアジアゾリル、
（Ｔ）チアゾリル、
（Ｕ）チエニル、
（Ｖ）トリアゾリル、
（Ｗ）アゼチジニル、
（Ｘ）１，４−ジオキサニル、
（Ｙ）ヘキサヒドロアゼピニル、
（Ｚ）ピペラジニル、
（ＡＡ）ピペリジニル、
（ＡＢ）ピロリジニル、
（ＡＣ）テトラヒドロフラニル、及び
（ＡＤ）テトラヒドロチエニル、
からなる群より選択され、また、該へテロ環は未置換であるか、又は
【０００９】
（ｉ）未置換であるか、又はハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、若しくはフェニルで置換されたＣ１−６アルキル、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｉｉｉ）オキソ、
（ｉｖ）ヒドロキシ、
（ｖ）チオキソ、
（ｖｉ）−ＳＲ９（ここで、Ｒ９は上記定義のとおり）、
（ｖｉｉ）ハロ、
（ｖｉｉｉ）シアノ、
（ｉｘ）フェニル、
（ｘ）トリフルオロメチル、
（ｘｉ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ９Ｒ１０（ここで、ｍは０、１又は２であり；Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（ｘｉｉ）−ＮＲ９ＣＯＲ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（ｘｉｉｉ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（ｘｉｖ）−ＣＯ２Ｒ９（ここで、Ｒ９は上記定義のとおり）、及び
（ｘｖ）−（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ９（ここで、ｍ及びＲ９は上記定義のとおり）
から選択される１個以上の置換基で置換されている）；
【００１０】
Ｒ１は以下からなる群より選択され：
（１）
【００１１】
【化２】
【００１２】
（２）−Ｃ１−８アルキル（ここで、アルキルは未置換であるか、又は以下から選択される１個以上の置換基で置換されている：
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）オキソ、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｄ）フェニル−Ｃ１−３アルコキシ、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）ハロ、
（ｈ）−ＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（ｉ）−ＮＲ９ＣＯＲ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（ｊ）−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（ｋ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（ｌ）−ＣＯＲ９（ここで、Ｒ９は上記定義のとおり）、及び
（ｍ）−ＣＯ２Ｒ９（ここで、Ｒ９は上記定義のとおり））；
【００１３】
（３）−Ｃ２−６アルケニル（ここで、アルケニルは未置換であるか、又は以下から選択される１個以上の置換基で置換されている：
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）オキソ、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｄ）フェニル−Ｃ１−３アルコキシ、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）ハロ、
（ｈ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（ｉ）−ＣＯＲ９（ここで、Ｒ９は上記定義のとおり）、
（ｊ）−ＣＯ２Ｒ９（ここで、Ｒ９は上記定義のとおり））；
（４）−（ＣＯ）−フェニル（ここで、該フェニルは未置換であるか、又はＲ６、Ｒ７及びＲ８の１個以上により置換されている）；
【００１４】
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、独立して、以下からなる群より選択され：
（１）水素；
（２）未置換であるか、又は以下から選択される１個以上の置換基で置換されたＣ１−６アルキル：
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）オキソ、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｄ）フェニル−Ｃ１−３アルコキシ、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）ハロ、
（ｈ）−ＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（ｉ）−ＮＲ９ＣＯＲ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（ｊ）−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（ｋ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（ｌ）−ＣＯＲ９（ここで、Ｒ９は上記定義のとおり）、及び
（ｍ）−ＣＯ２Ｒ９（ここで、Ｒ９は上記定義のとおり）；
【００１５】
（３）未置換であるか、又は以下から選択される１個以上の置換基で置換されたＣ２−６アルケニル：
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）オキソ、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｄ）フェニル−Ｃ１−３アルコキシ、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）ハロ、
（ｈ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（ｉ）−ＣＯＲ９（ここで、Ｒ９は上記定義のとおり）、
（ｊ）−ＣＯ２Ｒ９（ここで、Ｒ９は上記定義のとおり）；
（４）Ｃ２−６アルキニル；
【００１６】
（５）未置換であるか、又は以下から選択される１個以上の置換基で置換されたフェニル：
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）Ｃ２−５アルケニル、
（ｅ）ハロ、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）−ＮＯ２、
（ｈ）−ＣＦ３、
（ｉ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ９Ｒ１０（ここで、ｍ、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（ｊ）−ＮＲ９ＣＯＲ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（ｋ）−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（ｌ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（ｍ）−ＣＯ２ＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（ｎ）−ＣＯＲ９（ここで、Ｒ９は上記定義のとおり）、
（ｏ）−ＣＯ２Ｒ９（ここで、Ｒ９は上記定義のとおり）；
【００１７】
（６）ハロ、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＣＦ３、
（９）−ＮＯ２、
（１０）−ＳＲ１４（ここで、Ｒ１４は水素又はＣ１−５アルキルである）、
（１１）−ＳＯＲ１４（ここで、Ｒ１４は上記定義のとおり）、
（１２）−ＳＯ２Ｒ１４（ここで、Ｒ１４は上記定義のとおり）、
（１３）ＮＲ９ＣＯＲ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（１４）ＣＯＮＲ９ＣＯＲ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（１５）ＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（１６）ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（１７）ヒドロキシ、
（１８）Ｃ１−６アルコキシ、
（１９）ＣＯＲ９（ここで、Ｒ９は上記定義のとおり）、
（２０）ＣＯ２Ｒ９（ここで、Ｒ９は上記定義のとおり）、
（２１）２−ピリジル、
（２２）３−ピリジル、
（２３）４−ピリジル、
（２４）５−テトラゾリル、
（２５）２−オキサゾリル、及び
（２６）２−チアゾリル；
【００１８】
Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の定義から選択され；そして
Ｚは、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、及び
（３）ヒドロキシル
から選択される］で示されるラクタムタキキニン受容体拮抗薬又はその薬学的に許容され得る塩の製造法であって、
式（Ａ）：
【００１９】
【化３】
【００２０】
［式中、Ｒ１４はＲ６から選択される］
で示される化合物と還元剤とを酸性条件下で反応させて、式（Ｂ）：
【００２１】
【化４】
【００２２】
で示される化合物とし、次いで、式（Ｂ）の化合物と強酸とを反応させて式（Ｉ）で示される化合物とすることを含んでなり、次いで、所望により、式（Ｉ）で示される化合物の薬学的に許容され得る塩を形成するために、式（Ｉ）で示される化合物と対応する塩の酸とを反応させて、式（Ｉ）で示される化合物の薬学的に許容され得る塩を形成することを含んでなる製造法を包含する。
また、本発明は式（Ａ）の化合物を調製するために、式（Ｃ）：
【００２３】
【化５】
【００２４】
で示される化合物と酸とを反応させることにより、式（Ａ）で示される化合物を調製することを含んでなる上記の製造法を包含する。
また、本発明は式（Ｃ）の化合物を得るために、式（Ｄ）：
【００２５】
【化６】
【００２６】
［式中、Ｘ１はＣ１−６アルキル又はフェニルである］
で示される化合物と、アンモニア又はその塩とを反応させることにより、式（Ｃ）で示される化合物を調製することを含んでなる上記の製造法を包含する。本発明はまたさらに、式（Ｄ）の化合物を得るために、式（Ｅ）：
【００２７】
【化７】
【００２８】
［式中、Ｙはハロゲンである］
で示される化合物と、式（Ｆ）：
【００２９】
【化８】
【００３０】
で示される化合物、及び式Ｍ１Ｎ（Ｒ１５）２又はＭ１Ｎ（Ｓｉ（Ｒ１５）３）２（式中、Ｍ１はＬｉ、Ｎａ、Ｋ又はＭｇであり、各Ｒ１５は、独立して、Ｃ１−４アルキルから選択される）で示される金属アミドとを、第一の非プロトン性有機溶媒中で反応させることにより、式（Ｄ）で示される化合物を調製することを含んでなる上記の製造法を包含する。
また、本発明はさらに、式（Ｅ）の化合物を得るために、式（Ｇ）：
【００３１】
【化９】
【００３２】
で示される化合物と、ハロゲン化剤とを反応させることにより、式（Ｅ）で示される化合物を調製することを含んでなる上記の製造法を包含する。
また、本発明はさらに、式（Ｇ）の化合物を得るために、式（Ｈ）：
【００３３】
【化１０】
【００３４】
で示される化合物と、Ｒ−Ｍ２（ここで、Ｍ２は金属である）とを、第一の遷移金属触媒及びルイス酸の存在下で反応させることにより、式（Ｇ）で示される化合物を調製することを含んでなる上記の製造法を包含する。
また、本発明はさらに、式（Ｈ）の化合物を得るために、式（Ｊ）：
【００３５】
【化１１】
【００３６】
で示される化合物と、ＣＨ３Ｌｉとを、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）中で反応させることにより、式（Ｈ）で示される化合物を調製することを含んでなる上記の製造法を包含する。
本発明はまたさらに、式（Ｊ）の化合物を得るために、式（Ｋ）：
【００３７】
【化１２】
【００３８】
［式中、Ｘ２はＲから選択される］
で示される化合物と、Ｒ１−ＯＨとを、第二の遷移金属触媒、リガンド及び亜鉛付加物の存在下で反応させることにより、式（Ｊ）で示される化合物を調製することを含んでなる上記の製造法を包含する。
また、本発明はさらに、式（Ｋ）の化合物を得るために、式（Ｌ）：
【００３９】
【化１３】
【００４０】
で示される化合物を酵素的に還元し、次いで、その生成物と、Ｘ２−ＣＯＣｌとを反応させることにより、式（Ｋ）で示される化合物を調製することを含んでなる上記の製造法を包含する。
また、本発明はさらに、式（Ｌ）の化合物を得るために、式（Ｍ）：
【００４１】
【化１４】
【００４２】
で示される化合物とブロム化剤とを反応させ、次いでバッファーの存在下でシアノ化剤を反応させることにより、式（Ｌ）で示される化合物を調製することを含んでなる上記の製造法を包含する。
また、本発明は、ＹがＩであり、さらに、式（Ｅ）の化合物を得るために、式（Ｎ）：
【００４３】
【化１５】
【００４４】
で示される化合物と、Ｍ３−Ｉ（ここで、Ｍ３はＬｉ、Ｎａ又はＫである）とを反応させることにより、式（Ｅ）で示される化合物を調製することを含んでなる上記の製造法を包含する。
また、本発明はさらに、式（Ｎ）の化合物を得るために、式（Ｏ）：
【００４５】
【化１６】
【００４６】
で示される化合物と、ＣｌＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣｌＣＨ２Ｉ、又はＣｌＣＨ２Ｂｒ及び式Ｍ４Ｎ（Ｒ１６）２又はＭ４Ｎ（Ｓｉ（Ｒ１６）３）２（ここで、Ｍ４はＬｉ、Ｎａ、Ｋ、又はＭｇであり、各Ｒ１６は、独立して、Ｃ１−４アルキルから選択される）で示される金属アミドとを、第二の非プロトン性有機溶媒中、約−２０℃ないし約４０℃の範囲の温度で反応させることにより、式（Ｎ）で示される化合物を調製することを含んでなる上記の製造法を包含する。
また、本発明はさらに、式（Ｏ）の化合物を得るために、式（Ｐ）：
【００４７】
【化１７】
【００４８】
で示される化合物又はそのトリエチルアミン塩とメチル化剤とを反応させることにより、式（Ｏ）で示される化合物を調製することを含んでなる上記の製造法を包含する。
また、本発明はさらに、式（Ｐ）の化合物又はそのトリエチルアミン塩を得るために、式（Ｑ）：
【００４９】
【化１８】
【００５０】
で示される化合物と、Ｒ−Ｍ５（ここで、Ｍ５はＭ２同様の金属である）とを、第一の遷移金属触媒及びルイス酸の存在下で反応させ、次いで、所望により、トリエチルアミドを反応させて塩を形成することにより、式（Ｐ）で示される化合物を調製することを含んでなる上記の製造法を包含する。
また、本発明は、式（Ｑ）の化合物を得るために、式（Ｒ）：
【００５１】
【化１９】
【００５２】
［式中、Ｘ３はＲから選択される］
で示される化合物とＲ１−ＯＨとを、第二の遷移金属触媒、リガンド及び亜鉛付加物の存在下で反応させることにより、式（Q）で示される化合物が製造されることを特徴とする上記の製造法を包含する。
また、本発明はさらに、式（Ｒ）の化合物を得るために、式（Ｓ）：
【００５３】
【化２０】
【００５４】
で示される化合物を酵素的に還元し、次いで、その生成物とＸ３−ＣＯＣｌとを反応させることにより、式（Ｒ）で示される化合物を調製することを含んでなる上記の製造法を包含する。
また、本発明はさらに、式（Ｓ）の化合物を得るために、式（Ｔ）：
【００５５】
【化２１】
【００５６】
で示される化合物と酸化剤とを反応させることにより、式（Ｓ）で示される化合物を調製することを含んでなる上記の製造法を包含する。
また、本発明は、Ｒ１が
【００５７】
【化２２】
【００５８】
である上記の製造法を包含する。
また、本発明は、Ｒが
【００５９】
【化２３】
【００６０】
である上記の製造法を包含する。
また、本発明は、Ｒ２がメチルである上記の製造法を包含する。
また、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物が式（Ｉａ）：
【００６１】
【化２４】
【００６２】
によって表されるものである上記の製造法を包含する。
また、本発明は式（Ｉａ）の化合物が薬学的に許容され得る塩である上記の製造法を包含する。
また、本発明は該薬学的に許容され得る塩がベンゼンスルホン酸塩であり、該塩の相当する酸がベンゼンスルホン酸である上記の製造法を包含する。
また、本発明は、式（Ｉａ）：
【００６３】
【化２５】
【００６４】
で示される化合物のベンゼンスルホン酸塩を包含する。
また、本発明は、Ｉ型で示され、約２１．２、９．１、及び８．５オングストロームのｄ−間隔に相当する特徴的な回折ピークを示す当該ベンゼンスルホン酸塩の無水結晶形を包含する。無水Ｉ型はさらに、１３．５、１０．９及び５．５オングストロームのｄ−間隔により特徴づけられる。無水Ｉ型はなおさらに、４．５、４．３及び４．２オングストロームのｄ−間隔により特徴づけられる。
【００６５】
「第一の非プロトン性有機溶媒」及び「第二の非プロトン性有機溶媒」という用語は、例えば、ＴＨＦ、ＭＴＢＥ、ジメトキシエタン、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ及びジオキサンを意味する。
「ハロゲン化剤」という用語は、例えば、Ｂｒ２、Ｉ２及びＩＣｌを意味する。
「第一の遷移金属触媒」及び「第二の遷移金属触媒」という用語は、例えば、［ＣＯＤＲｈ（ＯＨ）］２又はＣｕＸ若しくはＣｕＸ２（ここで、ＸはＢｒ、Ｃｌ又はＩ）又はＰｄ（ＯＡｃ）２などのパラジウム触媒を意味する。
【００６６】
「リガンド」という用語は、例えば、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンなどのホスフィンリガンドを意味する。
「亜鉛付加物」という用語は、例えば、Ｅｔ２Ｚｎを意味する。
「酵素的に還元する」という用語は、例えば、アルコール・デヒドロゲナーゼ（ＡＤＨ ＲＥ）、ＮＡＤＨ、グルコース及びグルコース・デヒドロゲナーゼ（ＧＤＨ１０３）により還元することを意味する。
「ブロム化剤」という用語は、例えば、触媒ＨＢｒ存在下のＢｒ２を意味する。
「シアノ化剤」という用語は、例えば、ＮａＣＮ及びＫＣＮを意味する。
「バッファー」という用語は、例えば、酢酸及びＮＨ４Ｃｌを意味する。
【００６７】
「メチル化剤」という用語は、例えば、ＭｅＩ及びＭ６ＣＯ３を意味する；この場合、Ｍ６はＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＤＭＳＯ、アセトンなどの極性溶媒中、０〜６０℃での、又はＨ２ＳＯ４、ＴｓＯＨ、ＭｓＯＨ、又はＰｈＳＯ３Ｈなどの酸触媒存在下、ＭｅＯＨ中、外気温度ないし還流下での、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、又はＣｓである。
「還元剤」という用語は、例えば、（Ｃ１−４アルキル）３ＳｉＨを意味する。
「ルイス酸」という用語は、例えば、ＴＭＳＣｌを意味する。
「金属」という用語は、例えば、（ＯＨ）２、ＢＦ３、ＭｇＢｒ及びＬｉを意味する。
【００６８】
式（Ｉ）で示される化合物は不斉中心を有し、本発明は光学異性体のすべてとその混合物を包含する。
さらに、炭素−炭素二重結合をもつ化合物は、Ｚ−及びＥ−型として存在可能であり、該化合物の異性体型のすべてが本発明に包含される。
いずれかの変数（例えば、アルキル、アリール、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３など）が、いずれかの変数又は式（Ｉ）中に一度ならず出現する場合、各出現に際しての定義は、その出現ごとの定義から独立したものである。
【００６９】
本明細書にて使用する場合、「アルキル」という用語は、特定数の炭素原子を有する直鎖、分枝又は環状の配置を有するアルキル基を包含する。「アルキル」の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、３−エチルブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニルなどを包含する。「アルコキシ」は酸素架橋を介して結合する特定数の炭素原子を有するアルキル基を表し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ及びペントキシである。「アルケニル」は特定数の炭素原子を有する直鎖又は分枝の配置を有し、その鎖のいずれかの位置に少なくとも１つの不飽和が存在し得る炭化水素鎖を包含するものとする；例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ジメチルペンチルなどであり、可能な場合、Ｅ及びＺ型を包含する。「ハロゲン」又は「ハロ」とは、本明細書にて使用する場合、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。
【００７０】
「アリール」とはフェニル又はナフチルを意味し、いずれもが未置換であるか、又はハロ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ＮＯ２、ＣＦ３、Ｃ１−４−アルキルチオ、ＯＨ、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＯ２Ｒ６、Ｃ１−４−ペルフルオロアルキル、Ｃ３−６−ペルフルオロシクロアルキル、及びテトラゾール−５−イルからなる群より選択される１個、２個又は３個の置換基により置換されている。
【００７１】
「ヘテロアリール」という用語は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群より選択される１個ないし３個のヘテロ原子を含有してなる未置換、一置換若しくは二置換の５員若しくは６員の芳香族ヘテロ環を意味し、その場合の置換基は、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ１−４−アルキル、−Ｃ１−４−アルコキシ、−ＣＦ３、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９Ｒ１０）及び縮合ベンゾ基からなる群より選択されるメンバーである。
【００７２】
当業者が理解するように、薬学的に許容され得る塩は、限定されるものではないが、無機酸との塩、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩、及び硝酸塩；又は有機酸との塩、例えば、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、パモン酸塩、サリチル酸塩及びステアリン酸塩などである。同様に、薬学的に許容され得るカチオンは、限定されるものではないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム及びアンモニウムである。
【００７３】
本発明化合物は、過剰なタキキニン、特にサブスタンスＰの活性の存在により特徴づけられる多様な臨床症状の予防及び治療に有用である。したがって、例えば、過剰なタキキニン、特にサブスタンスＰの活性は、様々な中枢神経系の障害に関わっている。かかる障害は気分障害、例えば、うつ状態、又はより具体的には抑うつ性障害、例えば、単発性エピソード若しくは再発性主抑うつ性障害及び気分変調障害、又は双極性障害、例えば、双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害及び循環気質障害；不安障害、例えば、広場恐怖症を伴う、若しくは伴わないパニック障害、パニック障害暦を持たない広場恐怖症、特定恐怖症、例えば、特定動物恐怖症、対人恐怖症、強迫反応障害、ストレス障害、例えば、外傷後ストレス障害及び急性ストレス障害、及び全身性不安障害；統合失調症及びその他の精神障害、例えば、統合失調症型障害、分裂感情性障害、妄想性障害、短期精神障害、共有精神障害及び妄想若しくは幻覚を伴う精神障害；せん妄、痴呆、及び健忘症と他の認識若しくは神経変性障害、例えば、アルツハイマー病、老年痴呆、アルツハイマー型痴呆、脈管性痴呆、及び他の痴呆、例えば、ＨＩＶ疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病による痴呆、若しくは複数の病因による痴呆；パーキンソン病及び他の錐体外路の運動障害、例えば、投薬誘発運動障害、例えば、神経弛緩薬誘発性パーキンソン症、神経弛緩薬誘発性悪性症候群、神経弛緩薬誘発性急性失調症、神経弛緩薬誘発性静座不能、神経弛緩薬誘発性遅発性ジスキネジー、及び神経弛緩薬誘発性姿勢振せん；アルコール、アンフェタミン（又はアンフェタミン様物質）、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入とエーロゾル噴射剤、ニコチン、アヘン、フェニルグリシジン誘導体、鎮静剤、催眠薬、及び抗不安薬などの使用から生じる物質関連障害（この物質関連障害は、依存性と乱用、中毒、離脱、中毒性せん妄、離脱性せん妄、持続性痴呆、精神障害、気分障害、不安障害、性機能不全及び睡眠障害である）；てんかん；ダウン症候群；ＭＳ及びＡＬＳなどの髄鞘脱落症及び末梢神経障害などの他の神経病理学的障害、例えば、糖尿病性及び化学療法誘発神経障害、及び帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、分節若しくは肋間神経痛、及びその他の神経痛；及び急性若しくは慢性の脳血管傷害による脳血管障害、例えば、脳梗塞、くも膜下出血若しくは脳浮腫である。
【００７４】
タキキニン、とりわけサブスタンスＰは、その活性が侵害受容と疼痛にも関与している。本発明化合物は、したがって、以下の柔組織及び末梢の傷害を含む、疼痛を主体とする疾患及び症状の予防又は治療に有用となる：急性外傷、骨関節症、リウマチ様関節炎、筋骨格疼痛、特に外傷後の疼痛、脊髄痛、顔面筋疼痛症候群、頭痛、会陰切開疼痛、及び火傷；深部及び内臓痛、例えば、心臓痛、筋肉痛、眼痛、口顔痛、例えば、歯痛、腹痛、婦人科痛、例えば、月経困難症、及び出産時痛；神経根傷害と関連する疼痛、例えば、末梢神経障害と関連する疼痛、例えば、神経絞扼及び腕神経叢剥離、切断、末梢性神経障害、疼痛性チック、非定型顔面痛、神経根傷害、及びくも膜炎；がん関連疼痛（時に、がん痛と言われる）；中枢神経系痛、例えば、脊髄又は脳幹傷害による疼痛；腰痛；坐骨神経痛；強直性脊椎炎、通風；及び瘢痕痛。
【００７５】
タキキニン、とりわけサブスタンスＰの拮抗薬は、以下の疾患の治療に有用である：呼吸器疾患、特に過剰の粘液分泌と関連する疾患、例えば、慢性閉塞性気道疾患、気管支肺炎、慢性気管支炎、のう胞性線維症と喘息、成人呼吸促迫症候群、及び気管支痙攣；炎症性疾患、例えば、炎症性腸疾患、乾癬、結合組織炎、骨関節症、リウマチ様関節炎、掻痒症及び日焼け；アレルギー、例えば、湿疹と鼻炎；過敏性障害、例えば、ツタウルシ；眼科疾患、例えば、結膜炎、春季結膜炎など；細胞増殖と関連する眼科症状、例えば、増殖性硝子体網膜障害；皮膚疾患、例えば、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、及びその他の湿疹様皮膚炎。タキキニン、とりわけサブスタンスＰのアンタゴニストは、乳房腫瘍、神経節細胞腫、及び小細胞がん、例えば、小細胞肺がんなどの新生物の治療にも有用である。
【００７６】
タキキニン、とりわけサブスタンスＰの拮抗薬は、以下の胃腸（ＧＩ）障害の治療に有用である：ＧＩ管の炎症性障害と疾患、例えば、胃炎、胃十二指腸潰瘍、胃がん、胃リンパ腫、内臓の神経性制御と関連する障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群及び嘔吐（例えば、化学療法、放射線、毒素、ウイルス若しくは細菌感染、妊娠、前庭障害、例えば、動揺病、真性めまい、めまい及びメニエール病、外科手術、偏頭痛、頭蓋内圧の変化、胃−食道逆流病、胃酸過多、飲食物過食、酸性胃、むしず又は逆流、胸焼け、例えば、エピソード的、夜間又は食事−誘発胸焼け、及び消化不良などにより誘発される嘔吐などの急性、遅延性若しくは予測性嘔吐を含む）。
【００７７】
タキキニン、とりわけサブスタンスＰの拮抗薬は、以下の多様な他の症状の治療に有用である：ストレス関連体細胞障害；反射性交感神経性ジストロフィ、例えば、肩手症候群；有害免疫反応、例えば、移植組織拒絶反応及び免疫増強若しくは抑制に関係する障害、例えば、全身性紅斑性狼瘡；サイトカイン化学療法から生じる血漿溢血、膀胱機能障害、例えば、膀胱炎、膀胱排尿筋過剰反射、頻尿及び尿失禁（切迫尿失禁、尿意逼迫、及び頻尿の症候をもつ過剰反応膀胱の予防又は治療を含む）；線維性及びコラーゲン病、例えば、強皮症及び好酸性肝蛭病；血管拡張及び血管痙攣性疾患を原因とする血流の障害、例えば、アンギナ、血管性頭痛、偏頭痛及びレイノー病；及び前記症状のいずれか、とりわけ偏頭痛の疼痛の伝播に寄与するか、又はそれと関連する疼痛又は侵害受容。本発明化合物は上記症状の合併症の治療、特に、術後疼痛及び術後の悪心と嘔吐の治療にも有益である。
【００７８】
本発明の化合物は、特に、化学療法、放射線、毒素、妊娠、前庭障害、動揺病、外科手術、偏頭痛、及び頭蓋内圧の変化などにより誘発される嘔吐などの急性、遅延性若しくは予測性嘔吐を含む嘔吐の予防又は治療に有用である。例えば、本発明化合物は、緩和な、又は高度に嘔吐誘発性のがん化学療法、例えば、高用量投与シスプラチンの開始時及び反復過程と関連する急性及び遅延性の悪心と嘔吐の予防のために、他の嘔吐剤と併用してもよい。とりわけ、本発明化合物は、抗新生物（細胞傷害）剤（例えば、がん化学療法にて常套的に使用される薬剤）を原因とする嘔吐、及び他の薬理学的薬剤、例えば、ロリプラム（ｒｏｌｉｐｒａｍ）により誘発される嘔吐の治療に有用である。かかる化学療法剤の例は、アルキル化剤、例えば、エチレンイミン化合物、スルホン酸アルキル及びアルキル化作用をもつ他の化合物、例えば、ニトロソウレア類、シスプラチン及びデカルバジン；代謝拮抗剤、例えば、葉酸、プリン若しくはピリミジンアンタゴニスト；有糸分裂インヒビター、例えば、ヒガンバナアルカロイド及びポドフィロトキシンの誘導体；及び細胞傷害性抗生物質である。化学療法剤の具体例は、例えば、Ｄ．Ｊ．Ｓｔｅｗａｒｔ ｉｎ Ｎａｕｓｅａ ａｎｄ Ｖｏｍｉｔｉｎｇ（悪心及び嘔吐）：Ｒｅｃｅｎｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｄｖａｎｃｅｓ（最近の研究及び臨床上の進歩），Ｅｄｓ．Ｊ．Ｋｕｃｈａｒｃｚｙｋ ｅｔ ａｌ，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ．，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，Ｆｌｏｒｉｄａ，ＵＳＡ（１９９１）ｐａｇｅｓ１７７−２０３，特に１８８ページに記載されている。共通して使用される化学療法剤は、シスプラチン、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、ダクチノマイシン、メクロレタミン、ストレプトゾシン、シクロホスファミド、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ダウノルビシン、プロカルバジン、マイトマイシン、シタラビン、エトポシド、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ブレオマイシン及びクロランブシルなどである［Ｒ．Ｊ．Ｇｒａｌｌａ ｅｔ ａｌ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｒｅｐｏｒｔｓ（１９８４）６８（１），１６３−１７２］。本発明のさらなる側面は、哺乳動物において、時間生物学（既日リズム位相）的作用を達成し、既日リズム障害を緩和するために、本発明化合物を使用することからなる。
【００７９】
【化２６】
【００８０】
構造的に複雑な（１）は、３種の明確な合成目標に分割できよう：１）二級の立体末端の双方に立体化学を含む立体的に込み合ったエーテル；２）トランス，トランス−１，２，３−三置換シクロペンタン核；及び３）２つの立体中心を含み、その１つが三級アミンであるピロリジノン環（工程図１ａ）。遠位三級アミンの立体化学に対処するために、我々はケトン（２ａ）から（１）を製造する戦略を案出した；この戦略はオキサゾリジノン（３ａ）をヨードケトン（４ａ）によりジアステレオ選択的にアルキル化することに由来する。（４ａ）においてシクロペンタン核の相対的立体化学を制御する最も有効な方法は、アリルエーテル（５ａ）に対するアリール−金属種の基質−制御共役付加を経由して、当該ケトンを熱力学的に好適なジアステレオマーに異性化することである。我々はアリルエーテル（５ａ）の二級の立体中心双方に対処する最善の方法が、それぞれエナンチオマーとして純粋な形状のアリルアルコール（６ａ）とアルコール（７ａ）の収束性の立体特異的カップリング結合を経由することであると想定した。
【００８１】
アルコール（７ａ）は数種のｈＮＫ−１拮抗薬に存在する共通の構造的モチーフである：参照：（ａ）Ｏｗｅｎ，Ｓ．Ｎ．；Ｓｅｗａｒｄ，Ｅ．Ｍ．；Ｓｗａｉｎ，Ｃ．Ｊ．；Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｂ．Ｊ．Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ６，４５８，８３０Ｂ１，２００１．（ｂ）Ｆｉｎｋｅ，Ｐ．Ｅ．ＭａｃＣｏｓｓ，Ｍ．；Ｍｅｕｒｅｒ，Ｌ．Ｃ．；Ｍｉｌｌｓ，Ｓ．Ｇ．；Ｃａｌｄｗｅｌｌ，Ｃ．Ｇ．；Ｃｈｅｎ，Ｐ．；Ｄｕｒｅｔｔｅ，Ｐ．Ｌ．；Ｈａｌｅ，Ｊ．；Ｈｏｌｓｏｎ，Ｅ．；Ｋｏｐｋａ，Ｉ．；Ｒｏｂｉｃｈａｕｄ，Ａ．ＰＣＴ Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ．ＷＯ９７１４６７１，１９９７．（ｃ）Ｈａｌｅ，Ｊ．Ｊ．；Ｍｉｌｌｓ，Ｓ．Ｇ．；ＭａｃＣｏｓｓ，Ｍ．；Ｆｉｎｋｅ，Ｐ．Ｅ．；Ｃａｓｃｉｅｒｉ，Ｍ．Ａ．；Ｓａｄｏｗｓｋｉ，Ｓ．；Ｂｅｒ，Ｅ．；Ｃｈｉｃｃｈｉ，Ｇ．Ｇ．；Ｋｕｒｔｚ，Ｍ．；Ｍｅｔｚｇｅｒ，Ｊ．；Ｅｌｅｒｍａｎｎ，Ｇ．；Ｔｓｏｕ，Ｎ．Ｎ．；Ｔａｔｔｅｒｓａｌｌ Ｄ．；Ｒｕｐｎｉａｋ，Ｎ．Ｍ．Ｊ．；Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ａ．Ｒ．；Ｒｙｃｒｏｆｔ，Ｗ．；Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ，Ｒ．；ＭａｃＩｎｔｙｒｅ，Ｄ．Ｅ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，４６０７；また、このものは対応するアリールメチルケトンの不斉還元を介して容易に入手し得る；参照：Ｈａｎｓｅｎ，Ｋ．Ｂ．；Ｃｈｉｌｅｎｓｋｉ，Ｊ．Ｒ．；Ｄｅｓｍｏｎｄ，Ｒ．；Ｄｅｖｉｎｅ，Ｐ．Ｎ．；Ｇｒａｂｏｗｓｋｉ，Ｅ．Ｊ．Ｊ．；Ｈｅｉｄ，Ｒ．；Ｋｕｂｒｙｋ，Ｍ．；Ｍａｔｈｒｅｍ Ｄ．Ｊ．；Ｖａｒｓｏｌｏｎａ，Ｒ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ ２００３，１４，３５８１。
【００８２】
対照的に、アリルアルコール（６ａ）のエナンチオ選択的合成については報告されていない。既存の方法論を３−シアノシクロペンテノン（８ａ）の不斉還元に適用することは、変わり得る収率で、また穏当なエナンチオ選択性で（６ａ）を生じた。参照：（ａ）Ｏｈｋｕｍａ，Ｔ．；Ｋｏｉｚｕｍｉ，Ｍ．；Ｄｏｕｃｅｔ，Ｈ．；Ｐｈａｍ，Ｔ．；Ｋｏｚａｗａ，Ｍ．；Ｍｕｒａｔａ，Ｋ．；Ｋａｔａｙａｍａ，Ｅ．；Ｙｏｋｏｚａｗａ，Ｔ．；Ｉｋａｒｉｙａ，Ｔ．；Ｎｏｙｏｒｉ，Ｒ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９８，１２０，１３５２９．（ｂ）Ｃｏｒｅｙ，Ｅ．Ｊ．；Ｇｕｚｍａｎ−Ｐｅｒｅｚ，Ａ．；Ｌａｚｅｒｗｉｔｈ，Ｓ．Ｅ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９７，１１９，１１７６９．（ｃ）Ｙｕｎ，Ｊ．；Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９９，１２１，５６４０．（ｄ）Ｂｒｏｗｎ，Ｈ．Ｃ．；Ｒａｍａｃｈａｎｄｒａｎ，Ｐ．Ｖ．Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９９２，２５，１６−２４．（ｅ）Ｍｉｄｌａｎｄ，Ｍ．Ｍ．；Ｔｒａｍｏｎｔａｎｏ，Ａ．；Ｋａｚｂｕｂｓｋｉ，Ａ．；Ｇｒａｈａｍ，Ｒ．Ｓ．；Ｔｓａｉ，Ｄ．Ｊ．Ｓ．；Ｃａｒｄｉｎ，Ｄ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９８４，４０，１３７１．（ｆ）Ｎｏｙｏｒｉ，Ｒ．；Ｓｕｚｕｋｉ，Ｍ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９８４，２３，８４７。（８ａ）に類似のエノンの不斉、生物触媒還元については、先例がなかった［参照：（ａ）Ｆｏｎｔｅｎｅａｕ，Ｌ．；Ｒｏｓａ，Ｓ．；Ｂｕｉｓｓｏｎ，Ｄ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，２００２，１３，５７９．（ｂ）Ａｔｔｏｌｉｎｉ，Ｍ．；Ｂｏｕｇｕｉｒ，Ｆ．；Ｉａｃａｚｉｏ，Ｇ．；Ｐｅｉｆｆｅｒ，Ｇ．；Ｍａｆｆｅｉ，Ｍ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００１，５７，５３７］が、ケト還元酵素ライブラリーをスクリーニングした。我々は、ロドコッカス・エリスロポリス（Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｌｉｓ）由来のアルコール・デヒドロゲナーゼ（ＡＤＨ ＲＥ）が、高収率（９３％）、かつすぐれたエナンチオ選択性（＞９９％ｅｅ）で、エノン（８ａ）を（Ｓ）−アリルアルコール（６ａ）に効率的に還元することを発見した（工程図２ａ）。
【００８３】
【化２７】
ａ 条件：（ａ）ＡＤＨ ＲＥ、０．１Ｍ Ｋ２ＰＯ４、グルコース、ＮＡＤ、ｐＨ６．５，９３％．（ｂ）２−ＮａｐＣＯ２Ｈ，２−ＮａｐＣＯＣｌ，ＤＩＰＥＡ，ＤＭＡＰ，ＣＨ２Ｃｌ２，８４％，Ｎａｐ＝２−Ｎａｐ．（ｃ）Ｅｔ２Ｚｎ，６，ＴＨＦ，Ｐｄ（ＯＡｃ）２，ｄｐｐｐ，８３％
【００８４】
高光学純度で調製したアルコール（６ａ）及び（７ａ）を用いて、我々は両方の中心でエピマー化を起こさずにこれらのパートナーをカップル結合させる方法を探究した。文献調査した形質転換の立体特異性（η３−アリル金属中間体を経由して進行する）は、Ｐｄ−触媒アリルエーテル化を魅力的な選択肢とした；しかし、アルコール（７ａ）は立体的に過密であり、求核性が乏しいために、このカップリング結合に参画するには不適切な候補であった。参照：Ｋｉｍ，Ｈ．；Ｌｅｅ．Ｃ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００２，４３６９及びその引用文献。我々は、最適とした条件下、化学量論比のナフトエ酸アリルエステル（９ａ）とアルコール（６ａ）が、０．５当量のＥｔ２Ｚｎの存在下、Ｐｄ（ＯＡｃ）２及びｄｐｐｐを用いてカップル結合させると、アリルエーテル（１０ａ）が８３％アッセイ収率で、かつ両方の立体中心での立体配置が完全に維持されて得られることを見出し、満足した。
【００８５】
該ニトリルに対するクープレート共役付加を実施する試行は失敗であったが、我々は５．０当量のアリールホウ酸又は１．５当量のトリフルオロホウ酸アリール（Ｋ塩）を用いて、リガンドなしのＲｈ−触媒共役付加（３ｍｏｌ％［ＣＯＤＲｈ（ＯＨ）２］、ＥｔＯＨ、還流）を証明することができた。参照：（ａ）Ｂａｔｅｙ，Ｒ．Ａ．；Ｔｈａｄａｎｉ，Ａ．Ｎ．；Ｓｍｉｌ，Ｄ．Ｖ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９９，１６８３．（ｂ）Ｓａｋａｉ，Ｍ．；Ｈａｙａｓｈｉ，Ｈ．；Ｍｉｙａｕｒａ，Ｎ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ １９９７，１６，４２２９。ケトンから熱力学的に優位なジアステレオマーへの異性化（ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ）後に、両方の手法が９３％アッセイ収率と高ジアステレオ選択性（＞９９：１ β−中心、９０：１０ α−中心）で（１１ａ）を与えた。該ニトリルはＭＴＢＥ中、ＭｅＬｉでの処理を経て、容易にメチルケトンに変換され、９０％のアッセイ収率で（１２ａ）を供給した（工程図３ａ）。
【００８６】
別法として、メチルケトン（１３ａ）は、ニトリル（１０ａ）から容易に製造され（ＭｅＬｉ、ＭＴＢＥ）、さらに期待どおりに、該ケトンの熱力学的に優位なジアステレオマーへの異性化（ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ）後に、アリール・グリニヤールのＣｕ−触媒共役付加が、すぐれた収率（９５％）、かつ例外的にすぐれたジアステレオ選択性（＞９９：１ β−中心、９８：２ β−中心）で（１２ａ）を提供した。ＭｅＯＨ中、ＩＣｌによる（１３ａ）の選択的ヨード化は、９０％の単離収率でヨードケトン（４ａ）を生成した。（４ａ）のＸ線結晶構造は、この方法により組み立てた４つの立体中心の相対的及び絶対的化学を証明した。
【００８７】
【化２８】
ａ条件：（ａ）４−ＦＰｈＢＦ３Ｋ、［ＣＯＤＲｈ（ＯＨ）］２、ＥｔＯＨ、９０℃、９３％．（ｂ）ＭｅＬｉ、ＭＴＢＥ、０℃、９０％．（ｃ）ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ、ＲＴ、９８％．（ｄ）ＭｅＬｉ、ＭＴＢＥ、０℃、９０％．（ｅ）４−ＦＰｈＭｇＢｒ、ＣｕＩ、ＴＭＳＣｌ、ＴＨＦ、−４０℃、９６％．（ｆ）ＩＣｌ、ＭｅＯＨ、２０℃、９０％
【００８８】
ヨードケトンを組み立てる収束的高選択的方法（６工程、５８％収率）を用いて、我々はピロリジノン環を製造する立体制御方法の開発に注目した。公表されている方法に従い、オキサゾリジノン（３ａ）をヨードケトン（４ａ）でアルキル化すると、穏当な収率で（２）を生じた。参照：（ａ）Ｋａｒａｄｙ，Ｓ．；Ａｍａｔｏ，Ｊ．；Ｗｅｉｎｓｔｏｃｋ，Ｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９８４，２５，４３３７．（ｂ）Ｓｚｕｍｉｇａｌａ，Ｊｒ．，Ｒ．Ｈ．；Ｏｎｏｆｉｏｋ，Ｅ．；Ｋａｒａｄｙ，Ｓ．；Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ，ＩＩＩ，Ｊ．Ｄ．；Ｍｉｌｌｅｒ Ｒ．Ａ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２００５，４６，４４０３。９０％の収率と＞９９：１のジアステレオ選択性の最良の結果は、トルエン／ＤＭＰＵ中、低温度で、２．４当量の（３）及び２．５当量のＬＨＭＤＳにより達成された。水酸化アンモニウムによるオキサゾリジノンの開裂は明らかにアミナール（１４ａ，ｂ）のジアステレオマー混合物を生じた；このものは、（１４）から（１６）への直接の還元が１当量の水を生成し、それがＥｔ３ＳｉＨ還元を妨げるので、シラン還元を実施する前に、一旦メタンスルホン酸で脱水して、９４％の収率でエナミド（１５ａ，ｂ）のジアステレオ混合物（〜３：１）とした。エナミド（１５ａ，ｂ）は、単離したジアステレオマーとして純粋な異性体（１５ａ）又は（１５ｂ）それぞれが、酸性条件下で同じ（１５ａ，ｂ）の３：１混合物に変換されるため、アシルイミニウムカチオン（１７）及び（１８）の平衡にある。また、アシルイミニウム（１８）は熱力学的に（１７）よりもより安定である。それ故、Ｅｔ３ＳｉＨ／ＭｅＳＯ３Ｈによる（１５ａ，ｂ）の還元は、優先的に（１８）を経由して進行し、（１７）を経由するシクロペンタン環上の少量のエピマーとともに、９０：１０のジアステレオマー混合物として優れた収率で（１６）を与えた。（１６）の化学選択的脱保護は、ＨＢｒ／ＡｃＯＨで遂行した。候補化合物（１）はベンゼンスルホン酸塩として、８５％の収率で得た。
【００８９】
【化２９】
ａ条件：（ａ）ＬｉＨＭＤＳ、トルエン／ＤＭＰＵ、−７８℃、９０％．（ｂ）ＮＨ４ＯＨ、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ、８７％．（ｃ）ＭｅＳＯ３Ｈ、ＥｔＯＡｃ、９４％．（ｄ）ＭｅＳＯ３Ｈ、Ｅｔ３ＳｉＨ、ＭｅＣＮ、９５％，（ｅ）ＨＢｒ／ＨＯＡｃ，（ｆ）ＰｈＳＯ３Ｈ、ＩＰＡｃ／ＩＰＡ／ヘプタン、８５％（２工程）
【００９０】
結論として、収束的高選択的経路は、強力なｈＮＫ−１受容体拮抗薬（１）を合成するために開発されたものである。６ヶ所すべての立体中心は、合計１１工程（２３％収率）で卓越した選択性をもって巧みに調製された；該方法は７ｋｇの（１）を製造するために使用した。Ｐｄ−触媒によるエーテル化と、引き続く（１０ａ）及び（１３ａ）などの環状の基質における基質−制御共役付加の適用方法は、高度に機能化したシクロペンタノイド類の立体制御合成に一般的に適用されている。
上記の方法論は、以下の表に例示するように広く適用されていることが分かっているので、様々なシステムに適用された。
【００９１】
【化３０】
【００９２】
（２ｂ）の実用的な合成を案出するには、２種類の明確な合成目標を扱わねばならない：１）立体的に込み合ったエーテル（二級の立体末端双方に立体化学を含む）；及び２）トランス，トランス−１，２，３−三置換シクロペンタン核。我々は、（２ｂ）におけるトランス，トランス−配置が、アリルエーテル（４ｂ）へのアリール−金属種の基質制御共役付加と、それに続くエステルの熱力学的に好適なジアステレオマーへの平衡化を経由して効果的に組み立てられるだろうと想定した（反応工程図２）。（４ｂ）の構築のための最も魅力的な収束的方法は、それぞれエナンチオマーとして純粋な形状のアリルアルコール（５ｂ）とアルコール（６ｂ）との立体特異的カップリングを経ることであろう。上記の逆合成は当該標的構造を３種の類似サイズと複雑さの成分に切断し、これを我々は（２ｂ）のみならず、一連の構造類似体にも適用し得ると想定した。
【００９３】
【化３１】
【００９４】
アルコール（６ｂ）は数種の薬物候補に存在する共通の構造要素であり［参照：ａ）Ｎｅｌｓｏｎ，Ｔ．Ｄ．；Ｒｏｓｅｎ，Ｊ．Ｄ．；Ｓｍｉｔｒｏｖｉｃｈ，Ｊ．Ｈ．；Ｐａｙａｃｋ，Ｊ．；Ｃｒａｉｇ，Ｂ．；Ｍａｔｔｙ，Ｌ．；Ｈｕｆｆｍａｎ，Ｍ．Ａ．；ＭｃＮａｍａｒａ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００５，５５．ｂ）Ｚｈａｏ，Ｍ．Ｍ．；ＭｃＮａｍａｒａ，Ｊ．Ｍ．；Ｈｏ，Ｇ．−Ｊ．；Ｅｍｅｒｓｏｎ，Ｋ．Ｍ．；Ｓｏｎｇ，Ｚ．Ｊ．；Ｔｓｃｈａｅｎ，Ｄ．Ｍ．；Ｂｒａｎｄｓ，Ｋ．Ｍ．Ｊ．；Ｄｏｌｌｉｎｇ，Ｕ．−Ｈ．；Ｇｒａｂｏｗｓｋｉ，Ｅ．Ｊ．Ｊ．；Ｒｅｉｄｅｒ，Ｐ．Ｊ．；Ｃｏｔｔｒｅｌｌ，Ｉ．Ｆ．；Ａｓｈｗｏｏｄ，Ｍ．Ｓ．；Ｂｉｓｈｏｐ，Ｂ．Ｃ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，６７４３］、アリールメチルケトンの不斉還元を経て容易に調製した。参照：Ｈａｎｓｅｎ，Ｋ．Ｂ．；Ｃｈｉｌｅｎｓｋｉ，Ｊ．Ｒ．；Ｄｅｓｍｏｎｄ，Ｒ．；Ｄｅｖｉｎｅ，Ｐ．Ｎ．；Ｇｒａｂｏｗｓｋｉ，Ｅ．Ｊ．Ｊ．；Ｈｅｉｄ，Ｒ．；Ｋｕｂｒｙｋ，Ｍ．；Ｍａｔｈｒｅ，Ｄ．；Ｖａｒｓｏｌｏｎａ，Ｒ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ ２００３，３５８１。対照的に、アリルアルコール（５ｂ）とその構造類似体のエナンチオ選択的合成については報告がなかった。（５ｂ）への最も直接的な経路は、３−カルボキシメチルシクロペンテノン（７ｂ）の不斉合成を経由することであろう。参照：ａ）Ｃａｔｉｎｏ，Ａ．Ｊ．；Ｆｏｒｓｌｕｎｄ，Ｒ．Ｅ．；Ｄｏｙｌｅ，Ｍ．Ｐ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００４，１３６２２−１３６２３．ｂ）Ｙｕ，Ｊ−Ｑ．；Ｃｏｒｅｙ，Ｅ．Ｊ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００３，３２３２−３２３３。（７ｂ）の不斉還元に既存の方法論を適用すると、相応の収率、かつ並みのエナンチオ選択性で、アリルアルコール（６ｂ）が得られた（表１）。参照：ａ）Ｏｈｋｕｍａ，Ｔ．；Ｋｏｉｚｕｍｉ，Ｍ．；Ｄｏｕｃｅｔ、Ｈ．；Ｐｈａｍ，Ｔ．；Ｋｏｚａｗａ，Ｍ．；Ｍｕｒａｔａ，Ｋ．；Ｋａｔａｙａｍａ，Ｅ．；Ｙｏｋｏｚａｗａ，Ｔ．；Ｉｋａｒｉｙａ，Ｔ．；Ｎｏｙｏｒｉ，Ｒ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９８，１２０，１３５２９．ｂ）Ｃｏｒｅｙ，Ｅ．Ｊ．；Ｇｕｚｍａｎ−Ｐｅｒｅｚ，Ａ．；Ｌａｚｅｒｗｉｔｈ，Ｓ．Ｅ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９７，１１９，１１７６９．ｃ）Ｙｕｎ，Ｊ．；Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９９，１２１，５６４０．ｄ）Ｂｒｏｗｎ，Ｈ．Ｃ．；Ｒａｍａｃｈａｎｄｒａｎ，Ｐ．Ｖ．Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９９２，２５，１６−２４．ｅ）Ｍｉｄｌａｎｄ，Ｍ．Ｍ．；Ｔｒａｍｏｎｔａｎｏ，Ａ．；Ｋａｚｂｕｂｓｋｉ，Ａ．；Ｇｒａｈａｍ，Ｒ．Ｓ．；Ｔｓａｉ，Ｄ．Ｊ．Ｓ．；Ｃａｒｄｉｎ，Ｄ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９８４，４０，１３７１．ｆ）Ｎｏｙｏｒｉ，Ｒ．；Ｓｕｚｕｋｉ，Ｍ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９８４，２３，８４７。
【００９５】
（７ｂ）の生物触媒還元の実行可能性を決定するために（参照；ａ）Ｆｏｎｔｅｎｅａｕ，Ｌ．；Ｒｏｓａ，Ｓ．；Ｂｕｉｓｓｏｎ，Ｄ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，２００２，１３，５７９．ｂ）Ａｔｔｏｌｉｎｉ，Ｍ．；Ｂｏｕｇｕｉｒ，Ｆ．；Ｉａｃａｚｉｏ，Ｇ．；Ｐｅｉｆｆｅｒ，Ｇ．；Ｍａｆｆｅｉ，Ｍ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００１，５７，５３７）、ケトリダクターゼ・ライブラリーのスクリーニングを実施した。我々は、ロドコッカス・エリスロポリス（Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｌｉｓ）からのアルコール・デヒドロゲナーゼ（ＡＤＨ ＲＥ）が、好収率（８３％）、かつ所望の（Ｓ）−エナンチオマーに対してすぐれたエナンチオ選択性（＞９９％ｅｅ）で、（７ｂ）を（５ｂ）に効率的に還元することを発見し、満足した（表１；第４項目）。この方法の信頼性の証拠として、３−シアノシクロペンテノン（８ｂ）（このものはＲｕ−触媒転移水素化における遂行能力が極端に乏しい）が、高収率、かつ優れたエナンチオ選択性でアリルアルコール（９ｂ）に還元された。
【００９６】
【表１】
【００９７】
手元にある光学的に純粋なアリルアルコール（５ｂ）により、我々はいずれの立体中心をも混交させることなく、（５ｂ）をアルコール（６ｂ）にカップル結合させる方法を探索した。η３−アリル金属中間体を経て進行する反応の文献に記載された立体特異性は、Ｐｄ−触媒によるアリルエーテル化を魅力的な選択とした。参照：ａ）Ｓｈｕ，Ｃ．；Ｈａｒｔｗｉｇ，Ｊ．Ｆ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００４，４７９４．ｂ）Ｋｉｍ，Ｈ．；Ｌｅｅ．Ｃ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００２，４３６９．ｂ）Ｅｖａｎｓ，Ｐ．Ａ．；Ｌｅａｈｙ，Ｄ．Ｋ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００２，７８８２。しかし、アルコール（６ｂ）は立体的に密集し、求核性に乏しいために、このカップル結合に関与させるのに適切な候補ではなかった。驚くべきことに、（６ｂ）の亜鉛アルコキシドは、Ｐｄ触媒によるエーテル化について報告されている標準的な条件下で、酢酸アリル（１０ｂ）に容易にカップル結合して、５０％の収率でアリルエーテル（４）を単一のジアステレオマーとして生成した。エナンチオマー過剰率レベルの異なる（１０ｂ）を光学的に純粋な（６ｂ）とのエーテル化に付したとき、それぞれの量のジアステレオマー（４ａｂ）が観察され、高度の立体特異性を示した（表２）。
【００９８】
【表２】
【００９９】
エーテル化における穏当な収率は、この反応条件下で分解を受けてしまうアリルエステルの非常に反応性の高いことの結果であった。この反応性の減弱は、安息香酸エステル又はナフトエ酸エステルなどの弱い脱離基の選択により達成され、（４ｂ）の収率を７３％まで改善した。ナフトエ酸アリルエステル（１１ｂ）は結晶性固体であり、さらなる開発のために選択した。広範なリガンドのスクリーニングは、ブッフワルド（Ｂｕｃｈｗａｌｄ）ビアリールジホスフィンがＰｄ−触媒によるエーテル化において有効であったが、あまり高価ではなく、より簡単に入手し得る１，３−ジフェニルホスフィノプロパン（ｄｐｐｐ）によっても同等の結果が得られることを明らかにした。さらなる改善として、アルコール（６ｂ）の量は生成物のアッセイ収率に影響を与えることなく、１．０当量まで減少させることができた。最適な条件下、アリルエーテル（４ｂ）は、収率８０％、ジアステレオマー比＞９９：１で調製した（反応工程図３）。
【０１００】
【化３２】
【０１０１】
Ｐｄ−触媒によるアリルエーテル化のために開発された条件は、様々なアルコールに寛容であり、反応性中心での立体化学を完全に保持したまま、多様な一連のアリルエーテルを提供した（表３）。アリルエステル（１１ｂ）とアルコール（６ｂ）の両方のエナンチオマーとのカップル結合においては、僅かな反応性の差異が観察されただけであった；しかし、立体的により妨害されたアルコールの場合には、明らかな「マッチ」及び「ミスマッチ」の対合が観察された。さらに、アリルエステルとアキラルアルコールとのカップル結合は、高エナンチオマー比で、期待どおりのアリルエーテルを提供した。この反応はエステル、ニトリル、さらにはケトンをも含む多様な電子求引性基に寛容であった；しかし、３−位に電子求引性基を欠く環状アリルエステルは、アリルエーテル化反応に不活性であった。
【０１０２】
【表３】
【０１０３】
アリルエーテル（４ｂ）の高度に収束した効率的な調製は、アリール−金属種のジアステレオ選択的共役付加を経てシクロペンタン（２ｂ）へ接近する手段を提供した。グリニヤール又はクプラート法により共役付加を達成する試行は、少なからぬ量の１，２−付加生成物と共に、様々な量の所望の共役付加生成物に導いた。アリールホウ酸誘導体のエナンチオ選択的Ｒｈ−触媒共役付加における最近の進歩が、我々に、我々の基質に対してこの方法を試みることを促した。参照：Ｈａｙａｓｈｉ，Ｔ．；Ｙａｍａｓａｋｉ，Ｋ．Ｃｈｅｍ Ｒｅｖ．２００３，２８２９及びその引用文献。典型的に、エナンチオ選択的変異体と関連する問題は、「リガンドのない」背景反応の高い反応速度である。結果として、我々はリガンドの不在下に、基質（４ｂ）を標準的な条件（５当量のホウ酸、３ｍｏｌ％［ＣＯＤＲｈ（ＯＨ）］２、ジオキサン／水）に付した。我々は、完全な立体制御とともに所望の共役付加産物を、８９％のアッセイ収率で観察したことに満足した。ホウ酸量の有意な削減は、アリールトリフルオロホウ酸カリウム塩（参照：ａ）Ｂａｔｅｙ，Ｒ．；Ｔｈａｎａｄｉ，Ａ．Ｎ．；Ｓｍｉｌ，Ｄ．Ｖ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．１９９９，１６８３．ｂ）Ｄａｒｓｅｓ，Ｓ．；Ｇｅｎｅｔ，Ｊ．Ｐ．；Ｂｒａｙｅｒ，Ｊ．Ｌ．；Ｄｅｍｏｕｔｅ，Ｊ．Ｐ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９７，４３９３；このものは完全な変換を達成するために、１．５当量を必要とする）を用いることにより達成することができた。また、我々は、エタノールが溶媒系としてジオキサン／水の優れた代替物であり、より急速な変換、良好な収率、及びより汚染のない反応を提供することを発見した。最適化した条件下、熱力学的に好適な異性体へ平衡化した後、９５：５のエピマー混合物として９３％の収率で（１５ｂ）を得た。この混合物は容易に酸（２ｂ）に加水分解され、また優れた収率でトリエチルアミン塩として単離され、不所望のエピマーは好都合に回避された（反応工程図４）。
【０１０４】
【化３３】
【０１０５】
（２ｂ）の効率的な製造法を証明するために、我々はこの方法の範囲と領域を決定しようとした。様々な電子豊富及び電子欠乏アリールホウ酸が、ジアステレオ選択Ｒｈ−触媒による共役付加において適切な求核試薬であり、それぞれの場合に、高収率と完全なジアステレオ選択性を提供した（表４）。この方法論は適度に障害のあるアリールホウ酸にも寛容であった；しかし、２，６−二置換アリールホウ酸での共役付加生成物は低収率であった。ヘテロ環状ホウ酸及びビニルホウ酸は、Ｒｈ−触媒によるプロセスでは全く無効であり、すべての事例において所望の共役付加物の収率は＜５％であった。この方法論はまたα，β−不飽和ケトンとニトリルには有効であり、すぐれた収率とジアステレオ選択性でそれぞれの生成物を提供した。すべての基質（エステル、ニトリル、及びケトン）は、熱力学的平衡後に、高エピマー比を与えた（それぞれ、９５：５、９２：８、及び９８：２）。
【０１０６】
【表４】
【０１０７】
Ｒｈ−触媒による共役付加方法はα，β−不飽和ケトンｘｘには有効であるが、エノレート・トラップとして塩化トリメチルシリルを用いる臭化４−フルオロフェニルマグネシウムのＣｕ−触媒共役付加（参照：Ｖａｒｃｈｉ，Ｇ．；Ｒｉｃｃｉ，Ａ．；Ｃａｈｉｅｚ，Ｇ．；Ｋｎｏｃｈｅｌ，Ｐ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２０００，２７２７）は、ケトンが熱力学的に好ましい異性体に平衡化した後、９８：２のエピマー混合物として実際上９４％の収率でｘｘを提供した。Ｃｕ−触媒による共役付加は、Ｒｈ−触媒による共役付加方法では達成し得なかったアリール、ビニル、ヘテロ芳香族、及びアルキル金属種の付加についても実証された。
【０１０８】
結論として、我々は非常にすくない工程により傑出した選択性で、高度に機能化されたシクロペンタノイド構造を途切れることなく構築する方法を報告してきた。この方法の収束性は、それを、構造的な複雑さを迅速に組み上げるための価値ある手段とし、そのルートの組み立てユニットの性質は、構造類似体の効率的生産を可能とする。本明細書に記載した例は、多様な一連の複雑な中間体が、この化学によって接近可能となることを示している。
次に、我々はキラル・オキサゾリジノン（３ａ）を、シクロペンタン酸（２ｂ）から誘導されるハロメチルケトンでジアステレオ選択的にアルキル化することを試みた。
【０１０９】
【化３４】
【０１１０】
クロロメチルケトン（４ｃ）は、２工程経由で酸中間体（２ｂ）から調製した：ｉ）（２ｂ）のメチルエステル化であって、（２ｂ）を、極性溶媒、例えば、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＤＭＳＯ若しくはアセトンなど中、約０℃ないし約６０℃の範囲の温度で、ヨウ化メチル及びＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ若しくはＣｓなどの炭酸アルカリ金属により処理することからなる。また（２ｂ）を、酸触媒、例えば、硫酸、ＴｓＯＨ、ＭｓＯＨ、又はベンゼンスルホン酸などの存在下、約５０℃ないし還流の温度範囲で、ＭｅＯＨにより処理することによりメチル化し得る；ｉｉ）メチルエステル（２ｃ）のクロロメチル化は（２ｃ）を、ＣｌＣＨ２ＣＯ２Ｈ及び式Ｍ４Ｎ（Ｒ１６）２又はＭ４Ｎ（Ｓｉ（Ｒ１６）３）２（ここで、Ｍ４はＬｉ、Ｎａ、Ｋ、又はＭｇ（Ｍｇは二価であり、変化する要あり）であり、各Ｒ１６は、独立して、Ｃ１−４アルキルから選択された）の金属アミドにより、非プロトン性有機溶媒、例えば、ＴＨＦ中、約−２０℃ないし約４０℃の温度範囲で処理することから構成された。ＣｌＣＨ２Ｉ又はＣｌＣＨ２Ｂｒはまたこの反応で使用され得る。
【０１１１】
化合物（４ａ）は、極性有機溶媒、例えば、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＤＭＳＯ、又はアセトンなどの中、約０℃ないし約６０℃の温度範囲で、ヨウ化アルカリ金属若しくはアンモニア、例えば、ＬｉＩ、ＮａＩ、ＫＩ、Ｒ４ＮＩ（ここで、ＲはＨ又はＣ１−４アルキルから選択される）による処理によって調製された。無水の条件がより良好な収率を与えた。
【０１１２】
【化３５】
【０１１３】
キーとなる中間体（２ａ）の合成法は、本発明の実施態様を形成した。本方法は、式ＭＮ（Ｒ）２又はＭＮ（ＳｉＲ３）２（ここで、ＭはＬｉ、Ｎａ、又はＫであり、各Ｒは、独立して、Ｃ１−４アルキルから選択された）のアルカリ金属アミドの条件下、トルエン若しくはＴＨＦなどの有機溶媒中、非プロトン性極性溶媒又はアミン付加体（例えば、ＤＭＰＵ、ＤＭＩ、又はＴＭＥＤＡ）の存在又は非存在下で、約−７８℃ないし約−４０℃の温度範囲で、（３ａ）のエノレートをα−ハロケトン（４）に付加させることにより、四級キラル炭素中心を含有して構成された。極性の低い溶媒と非プロトン性極性溶媒との低い反応温度での組み合わせは、より良好な収率を与えた。
【０１１４】
トルエンなどの有機溶媒中、（２ａ）の溶液中の残余過剰量の（３ａ）は、水性ＬｉＯＨでの選択的加水分解と、引き続く、約０℃ないし約４０℃の温度範囲での水性ＮａＨＳＯ３処理により除去することができた。
【０１１５】
【化３６】
【０１１６】
アルキル化されたオキサゾリジノン（２ａ）の、有機溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＥ、メタノール、エタノール又はイソプロパノール）中、水性若しくは有機性ＮＨ３による約０℃ないし約６０℃の温度範囲での加アンモニア分解は、直接に、アミナル（１４ａ，ｂ）のジアステレオマー混合物を与えた。
【０１１７】
【化３７】
【０１１８】
（１４ａ，ｂ）のヒドロキシ基を還元して（１６）とするために、酸、例えば、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロボラン・エーテレートなどの存在下、アセトニトリル、トルエン、酢酸、ニトロメタン、若しくはニトロエタンなどの有機溶媒中、又はそのままの状態で、約−４０℃ないし約６０℃の温度で、式Ｒ３ＳｉＨ（ここで、ＲはＨ又はＣ１−４アルキルから選択される）で示されるシランにより、反応が完結するまで（通常、約２〜２４時間）処理した。この還元は、（１４ａ，ｂ）からエナミン中間体（１５ａ，ｂ）を経由して、有機溶媒、例えば、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル、酢酸、ニトロメタン、若しくはニトロエタンなど中、又はそのままの状態で、約−４０℃ないし約６０℃の温度で、酸、例えば、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロボラン・エーテレートなどで処理することにより進行することが判明した。化合物（１６）は同様の条件下で、（１４ａ，ｂ）及び（１５ａ，ｂ）の両方から製造し、そのジアステレオマー（１６ａ）との混合物として得た。より良好な収率とジアステレオ選択性は、アセトニトリル中、エナミン（１５ａ，ｂ）から低温で還元により得られた。
【０１１９】
【化３８】
【０１２０】
（１６）のベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）基を遷移貴金属、例えば、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｈ（ＯＨ）２／Ｃ、Ｐｔ／Ｃなどによる接触水添により、又は酸性溶媒和により切断して（１）とした；接触水添はメタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒中で、また溶媒和はＨＣｌ、ＨＢｒ若しくはＨＩなどのハロゲン化水素、又はハロゲン化金属若しくはアンモニウムと酸（例えば、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸など）との組み合わせなどの等価物により、有機溶媒（例えば、アセトニトリル、トルエン、又は酢酸）中、約０℃ないし約６０℃の温度で実施した。このＣｂｚ基の脱保護を酸性条件下で実施した場合、（１）は（１４ａ，ｂ）又は（１５ａ，ｂ）からワンポット方式で得られた。Ｃｂｚ基の脱保護の副産物であるハロゲン化ベンジルは、ヘプタンによる逆抽出により、反応混合物より容易に除去された。（１）の遊離塩基はその両親媒性物性のために、水層から有機層に抽出することが困難であった。ｔ−ＢｕＯＨとＭＴＢＥの混合溶媒は、水層から遊離塩基を抽出するために有効であることが判明した。粗製の遊離塩基は、ＩＰＡ−ＩＰＡｃ−ヘプタン溶媒系からベンゼンスルホン酸塩として結晶化することにより精製した。ベンゼンスルホン酸塩は２つの結晶型、Ｉ型又はＩＩ型を有する。ＩＩ型はＩ型よりも熱力学的により安定である。ベンゼンスルホン酸塩は、要すれば、アセトニトリル及びアルコール（例えば、メタノール、エタノール、又はイソプロパノール）から再結晶し得る。
【０１２１】
【化３９】
【０１２２】
ラクタムｈＮＫ−１受容体拮抗薬（１）の、シクロペンタン核の高度に収束的、効率的、さらに完全にジアステレオ選択的、エナンチオ選択的合成が確認されている。本明細書に記載されている一般的方法は、酸中間体（２）及びヨードケトン中間体（３）両方の合成に適用された；これら中間体は共に好収率及び受容可能な純度で（１）を生成することが実証されている。
【０１２３】
【化４０】
【０１２４】
（１）を作製するための初期の開発研究は、主として（２）が成功裏に（１）に変換されたことのある唯一の中間体であったために、（２）の効率的な合成に向けられていた。我々は高度に収束的なジアステレオ選択的、エナンチオ選択的様式で、迅速に（２）を製造する新しい方法を成功裏に開発した（反応工程図１）。この合成のハイライトは、３−カルボキシメチルシクロペンテノン（５）の高度にエナンチオ選択的酵素還元、立体特異的Ｐｄ−触媒によるエーテル化、及びジアステレオ選択的Ｒｈ−触媒による共役付加である。
【０１２５】
【化４１】
【０１２６】
この合成法は既存の（２）の製造法よりも改善されていたが、このルートは（５）の調製において、規模的に、またコスト的に、Ｒｈ−触媒による共役付加方法を困難なものとした。最終的にこの化学における改良法は、（２）が７工程で（１）に変換し得ることを証明した（反応工程図２）。この改良されたルートを試験すると、（２）を（３）に変換するためには数工程が必要であることから、（３）が（１）を収束的に合成するためのより好適な合成標的であることが判明した。
【０１２７】
【化４２】
【０１２８】
（２）を合成するために開発された一般的方法は、（３）の製造に必要な基質の変化に適応させるために修飾した（反応工程図３）。（３）を直接的に標的とすることにより、全工程は、大量の出発原料を製造する使用可能な方法を提供し、Ｒｈ−触媒による共役付加をＣｕ−媒介共役付加に転換し、該方法の数工程を除くことにより、改善された。最適化された（１）の合成はシアノケトン出発原料から１０工程（ヨードケトンから４工程）に縮減された。３０ｇスケールでの（２）と（３）両方に対するこの方法の発見と立証について以下に記載する。
【０１２９】
【化４３】
【０１３０】
【表５】
【０１３１】
基本的な溶媒の選抜では、当初のエーテル化条件にて使用したＴＨＦ（表３）よりも良好な溶媒は見つからなかった。他の配位エーテル型溶媒（又は多分三級アミン付加体）が改善に役立ち得るとの見込みが未だ存在する。このことは未だ検討されていない。
【０１３２】
【表６】
【０１３３】
リガンドを徹底的にスクリーニングして（表４）、ブッフワルド・ビアリールホスフィン・リガンドのジシクロヘキシルホスフィノ変異体が、対応するジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ体よりもはるかに良好に機能することを明らかにした。このことは、比較的に障害の少ないホスフィン類がＰｄ−触媒によるエーテル化に好適であることを物語っていた。一般に、ブッフワルド・ビアリールホスフィン・リガンドは、ｄｐｐｐなどのジホスフィンをキレート化する（典型的には、室温で２〜２４時間）よりも僅かに高い収率とより速い反応（通常、０℃で２時間）を与えた。それにもかかわらず、ｄｐｐｐリガンドはコストが低いという有利性と、良好な利用可能性を有していた。キレート化ジホスフィン・リガンドに関しては、ｄｐｐｐがｄｐｐｅ或いはｄｐｐｂよりもより効果的であった。触媒負荷をＰｄ２％及びリガンド３％（ブッフワルド・ビアリールホスフィン・リガンドを使用）に低下させると、ｐ−ニトロ安息香酸エステルのエーテル化が僅かに遅くなったが、アッセイ収率は実質的に変らなかった（０℃で７時間後に９６％の変換率と７０％の収率）。
【０１３４】
【表７】
【０１３５】
さらなる改良として、ナフトエ酸基質（Ｒ＝２−Ｎａｐ）の場合には、（９）のアッセイ収率に有意な影響を与えることなく、ベンジルアルコール（８）の量を１．２当量に減量できることが判明した。ナフトエ酸エステルとｄｐｐｐリガンドの組み合わせは、通算収率とコスト効率の意味で最善の反応を提供し、さらなる開発のために選択された。
【０１３６】
反応濃度の影響についても簡単に検討した。ＴＨＦ中、０．８Ｍと０．３Ｍの反応の間に小さな差（７８％対７５％のアッセイ収率）が観察された（本明細書で、Ｍは、ｍＬの溶媒に対するｍｍｏｌ（ミリモル）のエステル基質と定義した；Ｅｔ２Ｚｎ溶液が供給するヘプタン溶媒を含む）。しかし、幾分製造率の高い０．８Ｍの反応は、攪拌の困難な濃厚油を形成することが問題となった。妥協点として、最終決定した手法では０．５Ｍの濃度を選択した。
【０１３７】
ナフトエ酸エステル（７）をエーテル化のための理想的な基質として同定し、製法をその形成のために開発した。アリルアルコール（６）のアシル化が反応性に富む反応であり、塩化ナフトイルでの処理が所望のアリルエステルのアッセイ収率を低下させることは銘記すべきである。対照的に、無水ナフトエ酸のその場での形成（酸塩化物と酸から）と、引き続くアルコールでの処理が、好収率（９１％）でアリルエステル（７）を生成した。結晶化による単離は、７７％の収率と＞９９％のＬＣＡＰで（７）を提供した。
【０１３８】
エーテル化反応のための３ｇでの先行試行は、１．２当量のアルコール（８）、３％Ｐｄ及び４％ｄｐｐｐリガンドを用いて実施した。７８％のアッセイ収率と７５％の単離収率（９５％ＬＣＡＰ、９８％アッセイ）が得られたが、反応は比較的停滞ぎみであり、＞９９％の完結までに２日を要した。それ故、４％Ｐｄと６％のリガンドを２０ｇでの実証のために使用した。
【０１３９】
２０ｇスケールでの反応は、１時間の導入期間を示したが、反応が加速し始めたときにも有意な発熱は観察されなかった。アリルエーテル（９）は、ダルコ（Ｄａｒｃｏ）ＫＢ−Ｂでの処理（Ｐｄを除去するため）、溶媒のＭｅＯＨへの交換、及びＭｅＯＨ−水からの結晶化によって単離された。２０ｇスケールでは母液の損失（６％）の増加のために、幾分低い単離収率を観察したが、３ｇでの先行試行に比較して、有意により純度の高い生成物を得た。最終的に、２０ｇの（９）は、７１％の収率と＞９８％の純度で結晶化により単離した（反応工程図４）。
【０１４０】
【化４４】
【０１４１】
【化４５】
【０１４２】
シクロペンタン核の合成を完成するためには、ジアステレオ選択的共役付加が必要であった。我々は、嵩だかいエーテル置換基が侵入してくる求核試薬の面選択性を有効に制御して、共役付加生成物に所望のトランス立体配置を与え得るであろうと想定した。熱力学的条件下でのエステルの異性化がトランス配置を強力に支持し、完全にジアステレオ選択的様式でトランス，トランス−１，２，３−三置換シクロペンタン（１０）を与えた。
【０１４３】
基質（９）への最適な共役付加には、基質への４−フルオロフェニル・グリニヤール試薬の付加が関与しよう。同様の形質変換についての文献調査では、所望の共役付加生成物の中庸ないし低収率（２０〜６０％）を与える入り混じった結果を明らかにした。実際、（９）に関して、ＣｕＩ及びＴＭＳＣｌの存在下で、臭化４−フルオロフェニルマグネシウムとの共役付加を実施した場合、約４５％の（１０）を観察した（ｅｑ．７）。さらに分析すると、共役付加生成物はさらにグリニヤールとの１，２−付加を受けて、ジアリールカルビノール（２７）を生じた；このものは４０％の収率で得られた。付加物、溶媒、又は温度によるこの過剰反応を回避する試行は失敗に終わった。事実、必要量に満たないグリニヤール試薬で反応を実施したとしても、等モル比の（１０）と（２７）が観察された。
【０１４４】
【化４６】
【０１４５】
グリニヤール共役付加に対する別法は、Ｒｈ−触媒によるアリールホウ酸との共役付加であった。この分野の文献報告の殆どが、共役付加生成物において不斉誘導を生じるキラルリガンドの使用が関わっている。この反応の不斉変異体を開発することと関連する問題の一つは、「リガンドなし」のＲｈ−触媒による共役付加を遂行することの容易さである。我々は、ジアステレオ選択的なＲｈ−を触媒とする共役付加をリガンドの不存在下で容易に実施し得るとすることに疑いを持っていた。実際には、標準的な条件下で、［ＣＯＤＲｈ（ＯＨ）］２の存在下、（９）を４−フルオロフェニルホウ酸と反応させると、良好な選択性（＞９９：１）で所望の共役付加生成物（１０）が得られた。銘記すべきは、共役付加ステップのアッセイ収率が、反応に加えたホウ酸の量に強く影響されるということである（表５）。１．５当量限りのホウ酸を負荷した場合、３２％のアッセイ収率が得られただけであった。対照的に、５当量のホウ酸を負荷した場合には、８９％アッセイ収率の所望の生成物が観察された。このことは、ホウ酸のヒドロ脱ボリル化が競合的副反応であるとする文献の報告と矛盾がない。
【０１４６】
【表８】
【０１４７】
Ｒｈ−触媒による共役付加にアリール亜鉛試薬を使用する試みは不成功であり、多くの不純物と最小量の所望生成物（＜１０％）に導いた。対照的に、アリールトリフルオロホウ酸塩に置き換えると、非常に上手くいき、アッセイ収率の損失なしに、フルオロホウ酸塩の添加を１．５当量に減量し得る。この反応はジオキサン／Ｈ２Ｏで観察された性能に比べてＥｔＯＨ中での性能が改善されることが判明し、１．５当量のアリールフルオロホウ酸塩を使用するだけで、９３％のアッセイ収率で（１０）が得られた（ｅｑ．８）。
【０１４８】
【化４７】
【０１４９】
興味深いことに、（１０）と（１０ａ）のジアステレオマー比は、グリニヤール共役付加で観察される比よりもかなり高かった（８５：１５に対し５５：４５）が、これは恐らく反応条件下での部分的異性化によるものである。（１０）と（１０ａ）の混合物を異性化条件（ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ、５０℃）に付すと、その比が９５：５の平衡に達した（反応工程図５）。さらに加熱しても、あるいは塩基性としても、その比は変らなかった。以前に開発した方法では、（１）の合成を完結させるために、（１０）を必要とした；しかし、固形物の単離の容易さを示すために、また標準品と比較してその構造と不純物プロフィールを検証するために、（１０）を（２）に変換した。
【０１５０】
【化４８】
【０１５１】
異性化の後、エステル（１０）を同じ反応容器内で加水分解し、酸（２）とすることができた。水性ＨＣｌで中和した後、対応する酸を抽出して、ＮＥｔ３半溶媒和物として単離した。共役付加／異性化方法は２０ｇで実証し、同じ容器中で加水分解して、（２）を得た。１９．７ｇの（２）をＮＥｔ３半溶媒和物として単離したが、その物質の純度は以前の方法で得られたものと同様であった；９８．２ＬＣＡＰ（１．３面積％；１０ａ由来のエピマー）。
【０１５２】
要約すると、酵素還元／Ｐｄ−エーテル化／Ｒｈ−共役付加ルートが、酸中間体（２）の迅速な接近のための効率的な方法として立証された。この合成はこのフラグメントの当初の合成よりも有意に短く（５工程対＞１２工程）、従来の合成法で要求された変わりやすいエーテル化方法を回避し、同様の純度と改善された通算収率（３５％対＜２５％）で（２）を生じる。
【図面の簡単な説明】
【０１５３】
【図１】図１は式（Ｉａ）で示される化合物のベンゼンスルホン酸塩の無水結晶形Ｉ型の特徴的なＸ線回折パターンである。
【図２】図２は式（Ｉａ）で示される化合物のベンゼンスルホン酸塩の無水結晶形Ｉ型の典型的なＤＳＣ曲線である。
【発明を実施するための形態】
【実施例】
【０１５４】
実験手法：第１部
工程１−カルボキシメチルシクロペンテンの酸化：
【０１５５】
【化４９】
【０１５６】
手法：
磁気攪拌バーと内部温度測定用電極を備え、冷却（０℃）した２Ｌ容量の丸底フラスコに、無水酢酸（６１５ｇ、５７０ｍＬ、６．０２ｍｏｌ）を加えた。三酸化クロム（２１４ｇ、２．１４ｍｏｌ）を分割して加え、その間、攪拌を一定に保ち、発熱を制御した。得られる血液様赤色溶液を、温度が２０℃に冷えるまで攪拌して三酸化クロムを溶解した。５Ｌ容量の三頚フラスコに滴下漏斗、上部からの攪拌装置、窒素送入口及び内部温度測定用電極を取り付け、ＣＨ２Ｃｌ２（１．４Ｌ）中の（４）（１００ｇ、１０１ｍＬ、０．７９３ｍｏｌ）を加えた。三酸化クロムと無水酢酸からなる酸化溶液を滴下漏斗に入れ、１０ないし１４℃の内部温度を維持しながら、反応混合物に滴下した。当初黄色であった溶液が酸化剤を最初の２〜３滴加えた後、暗色となった。
【０１５７】
反応は、実験室での容器サイズに制限があるため、同じサイズのバッチで２回実施した。各バッチは以下のように正確に同じ方法で処理した。暗色の均一溶液は、上部からの攪拌装置を備えた４Ｌビーカーに注意深く注入した。反応フラスコを２５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２ですすいだ。５００ｍＬのＨ２Ｏを加え、次いで、１０ｇのＮａＨＣＯ３を加えると、ガスが発生した。追加のＮａＨＣＯ３（８３０ｇ、１０ｍｏｌ）を分割して加え、その間、粘稠混合物の攪拌速度を５００ｒｐｍに維持した。得られる暗緑色の懸濁液を１ＬのＨ２Ｏで希釈し、ソルカフロックの１ｃｍパッドを容れた３Ｌの硝子フィルター付き漏斗で濾過した。二相溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３×１Ｌ）で抽出し、併合した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで濾過し、得られる溶液を減圧濃縮して淡緑色油を得た。３０ｃｍビグローカラムで蒸留し、次いでＭＴＢＥ：ヘキサン（１：１０、５５ｍＬ全量）から再結晶し、３８．４ｇの（５）を白色結晶性固体として得た（３５％）。
【０１５８】
工程２−酵素還元：
【０１５９】
【化５０】
【０１６０】
手法：
カリウム二塩基性バッファー（１００ｍＭ、ｐＨ７．０、２Ｌ）に、ギ酸ナトリウム（１２０ｇ）及びニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド（ＮＡＤ、８グラム）を加えると、バッファーｐＨが６．７に下がった。このバッファーに、酵素、アルコールデヒドロゲナーゼＲＥ（５ｇ、１８５ＫＵ）、ギ酸デヒドロゲナーゼ（２０ｇ、９４ＫＵ）を加えた。基質（５）（１０ｇ、０．０７１ｍｏｌ）を粉末としてそのまま加え、温度を２５℃に調整し、２Ｎ硫酸でｐＨを６．５に調節した。反応を２４時間熟成し、次いで、酢酸エチル（２倍容量抽出）で抽出し、さらに減圧濃縮した。（６）の通算収率は８３％、抽出による損失は２％、残余エノンは＜３％であった。残りの１３％の質量バランスは、水溶液中での不安定性によるエノンの損失によると判断した。
【０１６１】
工程３−アリルアルコールのアシル化
【０１６２】
【化５１】
【０１６３】
手法：
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中、２−ナフトエ酸（２４．６ｇ、１４３ｍｍｏｌ）及び塩化２−ナフトイル（２７．２ｇ、１４３ｍｍｏｌ）の懸濁液を氷浴にて＋５℃の内部温度に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（８９ｍＬ、５１１ｍｍｏｌ）を加え、その間、内部温度を２４℃以下に維持した。発熱が収まったところで、氷浴を室温水浴に置き換えた。最初に褐色の澄明な溶液が形成され、それが次第に微細なスラリーに変るので、それを室温で３０分間攪拌した。ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の（６）（１４．４ｇアッセイ、１０２ｍｍｏｌ、＞９９％ｅｅ）及びＤＭＡＰ（１．２５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、０．１０当量）からなる溶液を一度で加えた。非常に穏やかな発熱が観察され、温度が２３℃で最大に達した。反応混合物を室温で２．５時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２．５時間攪拌した。この時点でのＨＰＬＣ分析は、過剰の無水ナフトエ酸が完全に加水分解されていることを示した。反応混合物をＭＴＢＥ（５００ｍＬ）と併合し、飽和のＮａＨＣＯ３水（２×５００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）、１Ｍ−ＨＣｌ水（５００ｍＬ）及び最後に水（４×５００ｍＬ）で洗浄した。暗褐色の濁りのある有機相をソルカフロックの短いパッドで濾過し、濾液中に９１％のアッセイ収率を得た。この溶液を２００ｍＬ容量まで濃縮し、ヘプタン（２００ｍＬ）を加え、この混合物を〜１０ｇのシリカゲルで濾過し、ヘプタン−ＭＴＢＥ（２：１）１００ｍＬで溶出した。濾液を２００ｍＬ容量まで濃縮し、種結晶を加えた。さらに５０ｍＬの溶媒を４０℃で除去し、残りの懸濁液は室温にもどしながら２時間攪拌した。室温で１５時間後、懸濁液を濾過し、濾過ケーキを５０ｍＬのヘプタンで洗い（母液損失４％）、２３．２ｇの（７）を微細白色粉末として、７７％収率及び９９％ＬＣＡＰで得た。
【０１６４】
工程４−Ｐｄ−触媒によるエーテル化反応：
【０１６５】
【化５２】
【０１６６】
手法：
２５０ｍＬ容量の丸底フラスコに（８）（２３．３ｇ、９０．３ｍｍｏｌ、１．２当量）を容れ、排気してから窒素を充填した。ＴＨＦ（７５ｍＬ）を加え、得られる溶液を氷浴で＋５℃に冷やした。１．０Ｍ−Ｅｔ２Ｚｎ／ヘプタン（４５ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）を加えると、緩やかに発熱し、１５℃となった。冷却浴を除き、得られる澄明な溶液を室温で１時間攪拌した。
【０１６７】
別個の５００ｍＬ丸底フラスコに、（７）（２２．３ｇ、７５．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６７６ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ、４ｍｏｌ％）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１．８６ｇ、４．５１ｍｍｏｌ、６ｍｏｌ％）及びＬ−トリプトファン（１．５４ｇ、７．５４ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）を装入した。次いで、フラスコを排気してから窒素で充満させ、氷浴にて冷却した。第一のフラスコからのアルコキシド溶液はカニューレを介して第二のフラスコに移した。冷浴を除去し、得られる緑褐色懸濁液を室温で１６時間攪拌した。この時点でのＨＰＬＣ分析は、ナフトエ酸エステルの完全な変換を示していた。淡褐色懸濁液を氷浴で冷却し、１Ｍ−ＨＣｌ水（１００ｍＬ）及びＭＴＢＥ（１００ｍＬ）と併合すると発熱して１５℃となった。この懸濁液を５℃で１５分間攪拌し、次いでソルカフロックで濾過してＭＴＢＥ（２００ｍＬ）で溶出した。淡黄色濾液を水（３×２００ｍＬ）、５％ＮａＨＣＯ３水（２×３００ｍＬ）、及び水（２×２００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＨＰＬＣで分析すると、生成物を７８％のアッセイ収率で得た。ダルコ（Ｄａｒｃｏ）ＫＢ−Ｂ（１５ｇ）を有機相に加え、懸濁液を室温で３時間攪拌し、次いで、ソルカフロックで濾過した。ほぼ無色の濾液をＭｅＯＨと溶媒交換し、最終容量１２０ｍＬとした。水（５ｍＬ）を加え、この溶液に種結晶を加え、さらに水（７０ｍＬ）を１５分間で滴下した。スラリーを室温で１時間攪拌し、次いで濾過した。得られる白色結晶を真空乾燥し、２０．４ｇの（９）を７１％の収率及び９８％のＬＣＡＰで得た。
【０１６８】
工程５−Ｒｈ−触媒による共役付加／加水分解／酸単離：
【０１６９】
【化５３】
【０１７０】
手法：
磁気攪拌機、熱電対、及び窒素送入口を備えた２５０ｍＬ容量三頚丸底フラスコに、（９）（１９．０ｇ、０．０４９７ｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１．９４ｇ、０．０２３ｍｏｌ）、フルオロホウ酸塩（１６．１ｇ、０．０８０ｍｏｌ）、及び［ＣＯＤＲｈ（ＯＨ）］２（６４６ｍｇ、０．００１５ｍｏｌ）を加えた。フラスコを密封し、１時間窒素を送入した。１時間窒素で脱ガスしてあったエタノール（１５０ｍＬ）を、固形物を容れた反応容器にカニューレを介して供給し、その反応混合物を９０℃に加熱した。ＨＰＬＣ分析によると、反応は３時間以内に完結した。混合物を５０℃に冷却し、１１ｍＬの２５ｗｔ％ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨを供給した。この混合物を５０℃で４時間熟成した；このものは９５：５のジアステレオマー比を示し、完全な平衡にあった。混合物を４０℃に冷やし、３Ｎ−ＫＯＨ（４０ｍＬ）を供給し、４０℃で１時間熟成すると、ＨＰＬＣ分析で完全な加水分解を示した。混合物を室温に冷やし、水２７０ｍＬとヘプタン２７０ｍＬで希釈した。ヘプタン層を除去し、水層をヘプタン３００ｍＬと混合し、５０ｍＬの濃ＨＣｌで中和した。層分離し、ヘプタン層を水（２００ｍＬ）で２回洗浄した。ヘプタン溶液をアッセイすると、（１０）が１８．４ｇ（８３％）であることを示した。ヘプタン溶液を共沸蒸留させてＫｆ＜５００とし、次いで、１５０ｍＬの容量に濃縮した。この溶液をＭＴＢＥ（１５ｍＬ）で希釈し、４５℃に加温し、ＮＥｔ３（３．０ｍＬ、０．０２１５ｍｏｌ）を加えた。このバッチを１５分間熟成した後、この混合物に種結晶（１０ｍｇ）を加え、バッチを２時間かけて室温までゆっくりと冷やした。バッチを１時間熟成し、上清をアッセイし（１０．８ｍｇ／ｍＬ）、溶融硝子漏斗にて濾過した。得られる結晶性固体をヘプタン：ＭＴＢＥ（１０：１）５０ｍＬで洗い、１９．４ｇの（２）（７６％）を得た。母液への損失＝１．９５ｇ（７．６％）。単離した固体を分析すると、９８．０ｗｔ％の純度、９８．２ＬＣＡＰを示し、最大の不純物は（１０ａ）由来のジアステレオマーであった（１．３面積％）。ベンジル性ジアステレオマーも０．３面積％で存在した。
【０１７１】
工程６−メチルエステル化／クロロメチル化／ヨード化：
【０１７２】
【化５４】
【０１７３】
手法：
ＤＭＦ（４８０ｍＬ）中、Ｋ２ＣＯ３（６３．５ｇ、４６０ｍｍｏｌ）及び（２ｂ）（１６０ｇ、９８．６ｗ％、３０６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ヨウ化メチル（３８．２ｍＬ、６１３ｍｍｏｌ）を２３℃で３０分かけて加えた。混合物を室温で２０時間攪拌した。この反応混合物に、ＭＴＢＥ（１２８０ｍＬ）、１０％食塩水（８００ｍｌ）、及びＨ２Ｏ（８００ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、０．５Ｎリン酸バッファー（８００ｍｌ、ｐＨ６．８）及び１０％食塩水（８００ｍｌ）で洗った。有機層（１２４０ｍｌ）を４０℃でのＭＴＢＥとの共沸処理により乾燥し、次いで、溶媒を４０℃でＴＨＦと置き換えた。ＴＨＦ溶液中のこの粗製の（２ｃ）（４８０ｍｌ、１３６ｇアッセイ、２８３ｍｍｏｌ、９２．５％、ＫＦ＜４００ｐｐｍ）は、さらに生成することなしに次工程で使用した。
【０１７４】
１．９Ｍ−ｎ−ＢｕＭｇＣｌ／ＴＨＦ（６当量、１７００ｍｍｏｌ、８９５ｍＬ）の溶液に、ジイソプロピルアミン（６．６当量、１８７０ｍｍｏｌ、２６２ｍＬ）を２５〜３０℃で加え、得られるスラリーを２時間２０〜２５℃で攪拌した。ＴＨＦ（６７８ｍＬ）中、（２ｃ）（１３６ｇ、２３８ｍｍｏｌ）及びクロロ酢酸（３当量、８５０ｍｍｏｌ、８０．３ｇ）の混合物をこのスラリーに１時間かけて、１５℃以下で滴下した。反応混合物を２０〜２５℃で１６時間攪拌し、次いで、６Ｎ−ＨＣｌ水（１５当量、４．２５ｍｏｌ、７０９ｍＬ）及びＭＴＢＥ（１３６０ｍＬ）からなる混合物に１５℃以下で、３０分かけて移行した。有機層を分離し、０．５Ｎリン酸バッファー（８００ｍｌ、ｐＨ６．８）により、水層のｐＨが＞６．０となるまで洗い、次いで、２３％食塩水で洗った。有機層を溶液のＫＦが＜５００ｐｐｍとなるまで、ＭＴＢＥとの共沸処理により乾燥し、次いで、全容量を１４４０ｍＬに調整した。（４ｃ）のＨＰＬＣによるアッセイ収率は１２５ｇ（２５１ｍｍｏｌ、８８．７％）であった。
【０１７５】
ＭＴＢＥ（１４４０ｍＬ）中の（４ｃ）（１２５ｇ、２５１ｍｍｏｌ）の溶液をアセトンと溶媒置換し、全容量を１１２０ｍＬに調整した。この溶液にＮａＩ（５６．５ｇ、３７７ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、さらにアセトン（１２５ｍｌ）を室温で加えた。混合物を外気温で１６時間攪拌した。反応混合物を（４ａ）の種結晶（１２５ｍｇ）と水（２１２０ｍＬ）の懸濁液に１時間かけて滴下し、反応容器をアセトン（１２５ｍｌ）ですすいだ。２時間の熟成の後、（４ａ）の結晶を濾取し、濾液がｐＨ＞４．５となるまで水洗した。乾燥後、（４ａ）を黄色結晶（１５３ｇ、９３．８ｗｔ％、９９．２％収率）として得た。
【０１７６】
工程７−オキサゾリジノンのカップリング結合：
【０１７７】
【化５５】
【０１７８】
手法：
トルエン（１００ｍＬ）中、ＤＭＰＵ（１５．０ｍＬ）及びＤＭＩ（１５．０ｍＬ）の混合物に、１．０Ｍ−ＬＨＭＤＳ／ヘキサン（４０．８ｍＬ、４０．８ｍｍｏｌ、２．４当量）を２０〜２５℃で加えた。得られる混合物を５分間以上攪拌し、次いで、−７５℃以下に冷却した。この溶液に、トルエン（１００ｍＬ）中のオキサゾリジノン（３ａ）（１３．２ｇ、４２．５ｍｍｏｌ、２．５当量）を−７０℃以下で１時間かけてゆっくりと加え、得られる溶液を−７０℃以下で３０分間攪拌した。次いで、上記溶液に、トルエン（５０．０ｍＬ）中の（４ａ）（１０．０ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）の溶液を−７０℃以下で１時間かけてゆっくりと加えた。−７０℃以下で３０分間攪拌した後、反応混合物に１０％クエン酸水（１００ｍＬ）を加えて反応停止し、外気温まで加温した。有機層を分離し、１０％ＮａＨＣＯ３水（５０ｍＬ）で洗い、次いで、外気温で１８時間、１Ｎ−ＬｉＯＨ水（１００ｍＬ、１００ｍｍｏｌ、５．９当量）で処理した。水層を分離した後、有機層を１Ｎ−ＮａＨＳＯ３水（１００ｍＬ、１００ｍｍｏｌ、５．９当量）及び１０％食塩水（５０．０ｍＬ）で洗浄した。生成物（２ａ）をトルエン溶液（９．４４ｇ、７２％、２５４ｍＬ）として得、さらに精製することなく次工程で使用した。
【０１７９】
工程８−エナミン形成：
【０１８０】
【化５６】
【０１８１】
手法：
（２ａ）（２．０２ｇＡ、２．６２ｍｍｏｌ）のトルエン溶液を４０℃でＴＨＦ（約２３．０ｍＬ）と溶媒交換し、次いで、外気温で２４時間、２５％ＮＨ３水（２０．６当量、４．０４ｍＬ、５４．０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物に５％食塩水（１０．１ｍＬ）及びＡｃＯＥｔ（１０．１ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、１０％ＮａＨＳＯ３水（１０．１ｍＬ×２）、１０％Ｋ２ＨＰＯ４水（１０．１ｍＬ）、及び２０％食塩水（１０．１ｍＬ）で洗った。アミナール（１４ａ，ｂ）をＡｃＯＥｔ溶液（１．２３ｇ、１．８０ｍｍｏｌ、７０．８％、３１．８ｍＬ）として得た。
【０１８２】
（１４ａ，ｂ）（４．０４ｇ、ＫＦ４．６％）のＡｃＯＥｔ溶液をＡｃＯＥｔにより共沸乾燥し、４０℃で２０．２ｍＬ（ＫＦ＜０．３％）まで濃縮した。次いで、この混合物に０〜５℃でＭｓＯＨ（０．３１ｍＬ、１当量）を加え、反応混合物を０〜５℃で１時間攪拌した。反応混合物に水（２０．２ｍＬ）を加え、有機層を分離し、０〜１０℃で１０％Ｋ２ＨＰＯ４水（２０．２ｍＬ）により、１５〜２５℃で２０％ＮａＣｌ水（２０．２ｍＬ）により順次洗い、次いで、２４〜２７℃で活性炭（シラサギＰ：３１２ｍｇ及びダルコＫＢ−Ｂ：３１２ｍｇ）により３０分間処理した。混合物を濾過し、ＡｃＯＥｔ（１２．１ｍＬ）ですすいだ。濾液と洗液を併合し、ＣＨ３ＣＮと溶媒交換し、１５．９ｍＬに濃縮した。ＣＨ３ＣＮ中、エナミン（１５ａ，ｂ）を位置異性体の混合物（３．１９ｇ、１００％、異性体比７６：２４）として得た。
【０１８３】
工程９−最終段階（シラン還元／脱保護／結晶化）：
【０１８４】
【化５７】
【０１８５】
手法：
ＭｓＯＨ（５．８５ｍＬ、８０．３ｍｍｏｌ、８．７当量）及びＥｔ３ＳｉＨ（１．９３ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ、１．３当量）を、０℃以下で連続して、ＣＨ３ＣＮ中のエナミン（１５ａ，ｂ）の溶液（３０ｍＬ、６．１５ｇ、９．２５ｍｍｏｌ、１当量）に加え、次いで、得られる混合物を−５〜０℃で４時間攪拌した。（１５ａ，ｂ）が完全に消費された後、３０％ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（３．２０ｍＬ、１６．１ｍｍｏｌ、３．５当量）を５℃以下で滴下した。この混合物を３８〜４２℃に加温し、同温度で一夜攪拌し、次いで、０℃に冷却した。この反応混合物に、水（３０．８ｍＬ）及び活性炭（シラサギＰ、１．２３ｇ）を連続して加えた。得られた混合物を１時間攪拌した後、濾過し、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＝１／１（１８．５ｍＬ）ですすいだ。濾液と洗液を併合し、ヘプタン（６１．５ｍＬ×３）で洗浄した。水溶液を２０℃以下で５Ｎ−ＮａＯＨ水（１７ｍＬ）によりｐＨ３〜４に調整した。この反応混合物にＭＴＢＥ／ｔ−ＢｕＯＨ＝２／１（３０．８ｍＬ）を加え、得られた混合物を２０℃以下で５Ｎ−ＮａＯＨ水（１９．５ｍＬ）によりｐＨ＝９〜１０の塩基性とした。有機層を分離した後、水層をＭＴＢＥ／ｔ−ＢｕＯＨ＝２／１（３０．８ｍＬ）で抽出した。容器をＭＴＢＥ／ｔ−ＢｕＯＨ＝２／１（１２．３ｍＬ）ですすいだ。有機層を併合し、１２％リン酸バッファー（ｐＨ＝６．５；３０．８ｍＬ）及び２３％食塩水（３０．８ｍＬ）により順次洗浄した。有機溶液はＩＰＡｃと溶媒交換（ＫＦ＝４４４ｐｐｍ）すると、不均一系となった。ＩＰＡｃ懸濁液を濾過し、濾過固体をＩＰＡｃ（１２．３ｍＬ）で洗った。併合した濾液を３５ｍＬに濃縮した。ＩＰＡｃ中、有機塩基としての化合物（１）を褐色溶液として得た（４．９３ｇ、１００％）。
【０１８６】
ＩＰＡｃ中、（１）遊離塩基の溶液（２２１ｍｇ／ｍＬ、５．０ｍＬ、１．１１ｇ、２．０８ｍｍｏｌ、１当量）をＩＰＡｃ（９．４３ｍＬ）で希釈した。この溶液に、ＰｈＳＯ３Ｈ・Ｈ２Ｏ／ＩＰＡ（１．５Ｍ、１．３８ｍＬ、２．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）を２時間かけて４０℃で滴下した。得られたスラリーを４０℃で一夜攪拌し、このスラリーにヘプタン（１６．７ｍＬ）を１時間で添加した。４０℃で２１時間攪拌した後、このスラリーを外気温まで冷やした。生成物を濾集し、ＩＰＡｃ／ヘプタン（１／１：８．３ｍＬ×２）で洗い、減圧下、４０℃で一夜乾燥した。化合物（１）はベンゼンスルホン酸塩の無色固体（１．２１ｇ、９９ｗｔ％、８４．６％、Ｉ型）として得た。
【０１８７】
実験手法−第２部：
工程１−シクロペンテノンの臭素化：
【０１８８】
【化５８】
【０１８９】
手法：
磁気攪拌バー、窒素送入口、滴下漏斗及び内部温度測定用電極を備えた３Ｌ容量の丸底フラスコに、１．２５ＬのＣＨ２Ｃｌ２中の２−シクロペンテノン（１００ｇ、１２２５ｍｍｏｌ）を装入し、−２０℃に冷却した。ＨＢｒ（２７．３ｍＬ、２４５ｍｍｏｌ）を加え、その淡黄色溶液を５分間攪拌した。滴下漏斗に臭素（６１．９ｍＬ、１２２５ｍｍｏｌ）を容れ、内部温度を−２４ないし−２０℃に維持しながら、１時間かけてそれを滴下した。添加の間に、臭素は急速に脱色した。この黄色溶液を、ＴＬＣが出発エノンの消失を示すまで、３０分間、−２０℃で攪拌した。内部温度を−２０℃に維持しながら、ピリジン（１４９ｍＬ、１８３７ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、この溶液を０℃で１時間攪拌した。１Ｍ−Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１Ｌ）を加えて反応を停止し、ＭＴＢＥ（２Ｌ）で希釈した。有機相を１Ｍ−ＨＣｌ（２×１Ｌ）で洗い、次いで、Ｈ２Ｏ（１Ｌ）で洗った。暗色の有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。ＣＨ２Ｃｌ２の残部をＭＴＢＥと溶媒交換し、ＭＴＢＥ：ＣＨ２Ｃｌ２の最終の比が８：１になるようにした。この暗色溶液を３０％（６０ｇ）ダルコＫＢ−Ｂと一夜攪拌した。ダルコはソルカフロックのショートパッドで濾去し、無色の溶液を得た。減圧下で溶媒を除去し、１７０ｇの（１５）を白色結晶性固体（９５．８３ｗｔ％；８７％単離収率）として得た。
【０１９０】
工程２−シアノ化／脱離：
【０１９１】
【化５９】
【０１９２】
手法：
ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中、（１５）（６２．５ｇアッセイ；０．３８８ｍｏｌ）とＡｃＯＨ（２２ｍＬ、０．３８４ｍｏｌ）の溶液に、１５℃（吸熱溶解による）で、固形のＮａＣＮ（取り扱い注意；猛毒性；２８．５ｇ、０．５８２ｍｏｌ、１．５当量）を加えた。温度は５分間で１５℃から３０℃に上昇し、その時点でフラスコを氷水浴で冷却した。内部温度が１８℃まで下がったところで冷却浴を除いた。１．５時間室温で攪拌した（ＴＬＣによると変換は不完全）。次いで、追加の固形ＮａＣＮ（９．５ｇ、０．１９４ｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した（ＴＬＣによると完全に変換）。
【０１９３】
フラスコの底に溶けずに残っていた約５ｇの固形ＮａＣＮから傾斜して、褐色の反応混合物を３Ｌの分液漏斗に移した。この溶液を水（１Ｌ）と併合し、ＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ＋４００ｍＬ＋４００ｍＬ）で抽出した。３つの有機相中の生成物をアッセイ（ＨＰＬＣ）すると、それぞれ、７６％、４％、及び０．６％であった。３度目の抽出後の水相の生成物の損失は０．３％であった。
【０１９４】
第一及び第二の有機相（合計アッセイ収率８０％）を組み合わせ、シリカ（約１００ｇのシリカ）の短いプラグで濾過し、濾液を４７．１ｇの重量（ＨＰＬＣにより６６ｗｔ％純度）に濃縮した。暗褐色油の２０．６ｇアリコートを１ｍｍＨｇ、６０〜７０℃で蒸留し、１２．７ｇの（１６）を淡黄色液体として得た（９４ｗｔ％純度、このアリコートにもとづく収率６６％）。
【０１９５】
工程３−酵素還元：
【０１９６】
【化６０】
【０１９７】
カリウム二塩基性バッファー（０．１Ｍ、ｐＨ７．０、１Ｌ）に、グルコース（１００ｇ）及びニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド（ＮＡＤ、４ｇ）を加え、バッファーのｐＨを６．７に低下させた。このバッファーに酵素、アルコール・デヒドロゲナーゼＲＥ（１ｇ、３７ＫＵ）、グルコース・デヒドロゲナーゼ１０３（１ｇ、６７ＫＵ）を加えた。３５℃の温度及び４００ｒｐｍの攪拌による１Ｌの反応のために、２つの５００ｍＬ反応機を使用した。基質（１６）（２０ｇ、０．１９ｍｏｌ）を各反応機に１０ｇずつ直接加えた。２．５Ｍ炭酸カリウムによりｐＨを６．５に調整した。基質（１６）はｐＨ＞８．０で不安定であることが知られており、そのため、上記の表面添加により、また通常使用される２Ｎ−ＮａＯＨの替わりに弱い塩基（２．５Ｍ炭酸カリウム）を用いて、塩基との接触を最小とした。反応を２０時間熟成させ、その時点での変換率は９５％より高かった。この変換はグルコン酸の形成から生じるｐＨ変化を調節する塩基の消費量により容易にモニターすることができる。補助因子リサイクルからのグルコン酸の形成は、形成されるアリルアルコール生成物の量に正比例した。反応液を酢酸エチル又はイソプロピルアルコールで抽出（２倍容量の抽出）し、次いで、減圧濃縮した。（１７）の通算収率は９２％であり、抽出による損失は１％、残余エノンは＜２％であった。５％の質量バランスの損失は、反応条件下での（１６）の分解によるものであった。
【０１９８】
工程４−アシル化：
【０１９９】
【化６１】
【０２００】
手法：
磁気攪拌バー及び窒素送入口を備えた１Ｌ容量の一頚丸底フラスコに、２−ナフトエ酸（２０．９８ｇ、１２２ｍｍｏｌ）及び塩化２−ナフトイル（２３．４９ｇ、１２２ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１３５ｍＬ）を装入した。フラスコを内部温度０℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（７６ｍＬ、４３６ｍｍｏｌ）を加え、その間、内部温度を＜５℃に維持した。得られた濁りのある褐色溶液を室温に加温し、３０分間攪拌した。（Ｓ）−１−シアノ−１−シクロペンテン−３−オール（１７、９．５０ｇ、８７．１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１．０７ｇ、８．７１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かした。この溶液を反応混合物に一度に加え、室温で３時間攪拌した。水（８．５０ｍＬ、４７２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で９０分間攪拌した。反応液をＭＴＢＥ（４００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×４００ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層をＨ２Ｏ（４００ｍＬ）、１Ｍ−ＨＣｌ（４００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４×４００ｍＬ）で洗った。合計水相損失は１．５％であった。暗色有機層をダルコＫＢ−Ｂ（５．７ｇ）とともに３時間攪拌した。この溶液をソルカフロックのパッドで濾過し、減圧下、４０℃で濃縮し、淡黄色固体を得た。この固体をＭＴＢＥ（３００ｍＬ）に溶かし、４０℃で減圧下で一定容量のヘプタンと溶媒交換した。この固体を濾過し、ヘプタンで洗い、１９．２４ｇの（１８）を淡黄色固体として得た（１００．０ｗｔ％、８４％単離収率）。３．４％の損失が母液で起こった。
【０２０１】
工程５−Ｐｄ−触媒によるエーテル化：
【０２０２】
【化６２】
【０２０３】
手法：
熱電対及び窒素送入口を備えた５００ｍＬ三頚丸底フラスコを排気してから、窒素を充満させた。次いで、フラスコに、空気との接触を最小としながら、注意深く、アルコール（８）（３１．０ｇ、１２０ｍｍｏｌ、１．０当量）を装入し、隔壁で密封し、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）をシリンジで装入した。この溶液を氷浴にて＋５℃に冷却した。１．０Ｍ−Ｅｔ２Ｚｎ／ヘキサン（６３ｍＬ、６３ｍｍｏｌ）を加えると、おだやかに発熱し、１３℃となった。この溶液を氷浴中で３０分間攪拌し、この反応混合物に、ニトリル（１８）（３１．６ｇ、１２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．３５ｇ、６．０１ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（３．７１ｇ、９．００ｍｍｏｌ、７．５ｍｏｌ％）、及びＬ−トリプトファン（２．４５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）を、空気との接触を最小としながら、注意深く、固形物として加えた。１５分後、氷浴を除去し、反応混合物を放置して室温とした。１時間後、緩和な発熱反応が始まり、内部温度が２７℃に達した（外部冷却は適用されず）。さらに２時間後、ＨＰＬＣにて分析すると、（１８）の完全な変換を示した。薄い懸濁液を１Ｌのフラスコに移し、１５ｇのソルカフロックを加え、次いで、激しく攪拌しながらＭＴＢＥ（３００ｍＬ）を加えた。懸濁液を３０分間攪拌し、ソルカフロックで濾過し、濾液をジクロロメタン（２００ｍＬ）と併合し、１Ｍ−ＨＣｌ水（２×５００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）、５％Ｎａ２ＣＯ３水（３×５００ｍＬ）、及び水（２×５００ｍＬ）で洗った。有機相をＨＰＬＣ分析すると、（１９）のアッセイ収率は８４％であることを示した。有機相にダルコＫＢ−Ｂ（１５ｇ）を加え、その懸濁液を室温で１８時間攪拌し、ソルカフロックで濾過した。ほぼ無色の濾液を油状まで濃縮し、８１ｗｔ％の（１９）（７７％単離収率）、１４ｗｔ％のアルコール（８）、及び０．７％のエチルエーテル（３０）を含む淡黄褐色の油３９．７８ｇを得た。
【０２０４】
工程６−メチルケトン形成：
【０２０５】
【化６３】
【０２０６】
手法：
窒素送入口、熱電対及び磁気攪拌機を備えた１Ｌの三頚丸底フラスコに、ＭＴＢＥ（５３０ｍＬ）を加えた。この溶液を０℃に冷却し、ＭｅＬｉ溶液（１．６Ｍ／Ｅｔ２Ｏ、１２３ｍＬ、０．１９６ｍｏｌ）を加えた。ＭＴＢＥ（１６０ｍＬ）中、（１９）（４１．３３ｇ、８３ｗｔ％、３４．３ｇアッセイ量、０．０９８ｍｏｌ）の溶液を、バッチ温度を５℃以下（ｔｍａｘ＝４℃）に維持しながら、滴下漏斗経由で添加した。添加終了後、バッチを０℃で１時間熟成し、−７０℃に冷却し、次いで、トリフルオロ酢酸（２４ｍＬ、０．３２ｍｏｌ）を一度で装入すると、温度が−４０℃に上昇した。１０％Ｈ３ＰＯ４溶液（２５０ｍＬ）を加え、得られる混合物を室温まで上昇させ、３０分間熟成した。２相混合物を２００ｍＬのＭＴＢＥと２００ｍＬの１０％Ｈ３ＰＯ４に加えた。有機相を水（５００ｍＬ）で、次いで、１Ｍ−Ｎａ２ＣＯ３（５００ｍＬ）、次いで、水（５００ｍＬ）で、次いで、水（２５０ｍＬ）で洗った。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、アッセイすると、３４．５ｇの（２０）を示した（９６％アッセイ収率、８７．９ＬＣＡＰ、Ｐｄ−エーテル化からのベンジルアルコール（８）１０．６％）。
【０２０７】
炭酸ナトリウムでの洗浄は次工程の共役付加の成功にとって最重要である。この洗浄がない場合、〜２０％の変換が観察されたのみであった。水洗が何回必要であるかは未知である。
【０２０８】
工程７−共役付加／異性化：
【０２０９】
【化６４】
【０２１０】
手法：
窒素送入口、熱電対及び磁気攪拌機を備えた１Ｌの三頚丸底フラスコに、ＣｕＩ（８．８ｇ、０．０４６ｍｏｌ）を加えた。フラスコに窒素を１時間送入した。フラスコにＴＨＦ（２５５ｍｌ）を装入し、スラリーを０℃に冷却した。グリニヤール溶液（２．０Ｍ／Ｅｔ２Ｏ、６８．２ｍＬ、０．１３６ｍｏｌ）を０℃で加え、その温度を１０℃以下に保持した。３０分間熟成した後、その混合物を−７０℃に冷却し、ＴＭＳＣｌ（３２．０ｍＬ、０．２５２ｍｏｌ）を加え、次いで、ＴＨＦ（１８０ｍＬ＋７０ｍＬ洗浄）中（２０）（４１．４ｇ、７９ｗｔ％、３２．７ｇアッセイ量、０．０８９ｍｏｌ）の溶液を０℃で加えた。この添加の間、反応温度は−４０℃を超えないようにした。１時間の間に、反応液は−４０℃から−２０℃に上昇させ、ＨＰＬＣ分析すると、変換率９８．４％を示した。次いで、反応液を０℃に加温し、１時間熟成させると、完全な変換を示した。この混合物に０℃で１Ｍ−ＨＣｌ（２５５ｍＬ）を加えて反応停止させると、２７℃まで発熱した。この混合物を室温で１時間熟成させ、ＭＴＢＥ（５００ｍＬ）に移行させ、層分離した。有機層を１Ｍ−ＨＣｌ（５００ｍＬ）と、次いで水（５００ｍＬ）で洗った。この時点で、溶液から固形物が沈殿した。混合物をソルカフロック床（ＭＴＢＥで湿潤）で濾過し、床を２５０ｍＬのＭＴＢＥで洗った。層分離し、有機層を２５０ｍＬの水で洗った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、〜６００ｍＬに濃縮し、アッセイすると（２１）のアッセイ収量は３９．５２ｇであった（ジアステレオマーの１５：８５混合物）。
【０２１１】
ＭＴＢＥ中、生成物の粗製溶液を濃縮して油とし、窒素送入口、熱電対及び磁気攪拌機を備えた１Ｌの三頚丸底フラスコ中、ＭｅＯＨ４００ｍＬで希釈した。フラスコを２０℃の水浴に浸漬し、ＮａＯＭｅ（２５ｗｔ％／ＭｅＯＨ、１０ｍＬ、０．０４４ｍｏｌ）を反応液にゆっくり加え、温度を２５℃未満に維持した。１時間だけ熟成した後、ジアステレオマーの比は１５：８５から９８：２に上昇した。反応液を０℃に冷やし、６００ｍＬのヘプタンで希釈し、１Ｍ−ＨＣｌ（５００ｍＬ）で反応停止させた。二相性混合物を静置し、有機層を分離した（水層への損失２％）。有機層を２回水洗（各２５０ｍＬ）し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、（２１）を油として得た（４７．９ｇ、８０．８ｗｔ％の（２１）、９８％アッセイ収率、７９．８ＬＣＡＰ、１０．５面積％ベンジルアルコール（８））。
【０２１２】
工程８−ヨードケトン形成：
【０２１３】
【化６５】
【０２１４】
手法：
窒素送入口、熱電対及び磁気攪拌機を備えた５００ｍＬの三頚丸底フラスコに、メタノール（２３０ｍＬ）中の（２１）（２４．６ｇ、８０．８ｗｔ％、１９．８ｇアッセイ量、０．０４２９ｍｏｌ）を加えた。この溶液を２０℃の水浴に浸漬し、ＩＣｌ（１．０Ｍ／ＣＨ２Ｃｌ２、７７．５ｍＬ、０．０７７５ｍｏｌ）を２０分間で滴下し、その温度を２５℃以下に保持した。反応液を室温で２時間熟成させ、その時点で完全な変換がＨＰＬＣ分析により観察された。この混合物をＭＴＢＥ（２５０ｍＬ）と１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３／５％ＮａＨＣＯ３（２５０ｍＬ）で−１０℃にて反応停止させた。この混合物をさらにＭＴＢＥ（２００ｍＬ）と１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３／５％ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）で希釈し、層分離した。有機層を２回水洗し（各３００ｍＬ）、硫酸ナトリウムで乾燥し、アッセイすると、２２．０ｇのヨードケトン（３）（８７％収率）を示した。有機溶液を濃縮して固体とし、メタノール（１７０ｍＬ）で希釈した。容器に５０ｍｇのヨードケトンを播種し、この反応混合物に２時間かけて水（３７．５ｍＬ）を滴下した。この混合物を一夜熟成させ、その上清（５．９ｍｇ／ｍＬ）についてアッセイし、濾過し、７０ｍＬのＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（７０：３０）で洗浄し、２２．４ｇの（３）を白色固体として得た（９３ｗｔ％ヨードケトン、２０．８アッセイ収量、８３％；９７．３ＬＣＡＰ、０．９％Ｃｌ−ケトン、１．４％ケトン異性体）。
【０２１５】
塩：
式（Ｉａ）で示される化合物の種々結晶性塩を調製し、評価した。
【０２１６】
【化６６】
【０２１７】
これらの塩についての物理化学的データを以下の表に示す。
【０２１８】
【表９】
【０２１９】
ベシル酸塩の無水結晶形Ｉ型は物理的及び化学的共に安定であり、熱力学的にＩＩ型よりも安定であり、また通常非吸湿性であった。
【０２２０】
Ｘ線粉末回折での検討は、分子構造、結晶化度、及び多形を特性化するために広く使用される。ベシル酸塩の無水結晶形Ｉ型のＸ線粉末回折パターンは、ＰＷ３０４０／６０コンソールを有するフィリップス分析用Ｘ′パートＰＲＯ−Ｘ線回折システムにて生成させた。ＰＷ３３７３／００セラミックＣｕ ＬＥＦ Ｘ線チューブＫ−アルファ放射を線源として用いた。
【０２２１】
図１はベシル酸塩の無水結晶形Ｉ型のＸ線回折パターンを示す。当該無水Ｉ型は、２１．２、９．１、及び８．５オングストロームのｄ−間隔に相当する特徴的な回折ピークを示した。当該無水Ｉ型はさらに、１３，５、１０．９及び５．５オングストロームのｄ−間隔より特徴づけられた。当該無水Ｉ型はなおさらに、４．５、４．３、及び４．２オングストロームのｄ−間隔により特徴づけられた。
【０２２２】
ＤＳＣデータはＴＡインストルメンツＤＳＣ２９１０又は同等の装置を使用して、閉鎖したパン中、窒素気流下に、１０℃／分の加熱速度で取得した。
【０２２３】
図２はベシル酸塩の無水結晶形Ｉ型の示差熱量走査を示す。当該無水結晶形Ｉ型は、２７３．２℃の開始温度で融解するために吸熱性を示し、ピーク温度は２７４．４℃であり、エンタルピー変化は６１．３Ｊ／ｇである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｒ２は以下からなる群より選択され：
（１）水素、及び
（２）Ｃ１−６アルキル；
Ｒは以下からなる群より選択され：
（１）未置換であるか、又はＲ１１、Ｒ１２及びＲ１３の１個以上により置換されたフェニル；
（２）未置換であるか、又は以下から選択される１個以上の置換基で置換されたＣ１−８アルキル：
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）オキソ、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｄ）フェニル−Ｃ１−３アルコキシ、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）ハロ、
（ｈ）−ＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は、独立して、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、及び
（４）フェニル、から選択される）、
（ｉ）−ＮＲ９ＣＯＲ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（ｊ）−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（ｋ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（ｌ）−ＣＯＲ９（ここで、Ｒ９は上記定義のとおり）、及び
（ｍ）−ＣＯ２Ｒ９（ここで、Ｒ９は上記定義のとおり）；
（３）未置換であるか、又は以下から選択される１個以上の置換基で置換されたＣ２−６アルケニル：
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）オキソ、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｄ）フェニル−Ｃ１−３アルコキシ、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）ハロ、
（ｈ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（ｉ）−ＣＯＲ９（ここで、Ｒ９は上記定義のとおり）、及び
（ｊ）−ＣＯ２Ｒ９（ここで、Ｒ９は上記定義のとおり）；
（４）へテロ環（ここで、該ヘテロ環は、
（Ａ）ベンゾイミダゾリル、
（Ｂ）ベンゾフラニル、
（Ｃ）ベンゾチオフェニル、
（Ｄ）ベンゾオキサゾリル、
（Ｅ）フラニル、
（Ｆ）イミダゾリル、
（Ｇ）インドリル、
（Ｈ）イソオキサゾリル、
（Ｉ）イソチアゾリル、
（Ｊ）オキサジアゾリル、
（Ｋ）オキサゾリル、
（Ｌ）ピラジニル、
（Ｍ）ピラゾリル、
（Ｎ）ピリジル、
（Ｏ）ピリミジル、
（Ｐ）ピロリル、
（Ｑ）キノリル、
（Ｒ）テトラゾリル、
（Ｓ）チアジアゾリル、
（Ｔ）チアゾリル、
（Ｕ）チエニル、
（Ｖ）トリアゾリル、
（Ｗ）アゼチジニル、
（Ｘ）１，４−ジオキサニル、
（Ｙ）ヘキサヒドロアゼピニル、
（Ｚ）ピペラジニル、
（ＡＡ）ピペリジニル、
（ＡＢ）ピロリジニル、
（ＡＣ）テトラヒドロフラニル、及び
（ＡＤ）テトラヒドロチエニル、
からなる群より選択され、また、該へテロ環は未置換であるか、又は
（ｉ）未置換であるか、又はハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、若しくはフェニルで置換されたＣ１−６アルキル、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｉｉｉ）オキソ、
（ｉｖ）ヒドロキシ、
（ｖ）チオキソ、
（ｖｉ）−ＳＲ９（ここで、Ｒ９は上記定義のとおり）、
（ｖｉｉ）ハロ、
（ｖｉｉｉ）シアノ、
（ｉｘ）フェニル、
（ｘ）トリフルオロメチル、
（ｘｉ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ９Ｒ１０（ここで、ｍは０、１又は２であり；Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（ｘｉｉ）−ＮＲ９ＣＯＲ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（ｘｉｉｉ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（ｘｉｖ）−ＣＯ２Ｒ９（ここで、Ｒ９は上記定義のとおり）、及び
（ｘｖ）−（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ９（ここで、ｍ及びＲ９は上記定義のとおり）
から選択される１個以上の置換基で置換されている）；
Ｒ１は以下からなる群より選択され：
（１）
【化２】
（２）−Ｃ１−８アルキル（ここで、アルキルは未置換であるか、又は以下から選択される１個以上の置換基で置換されている：
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）オキソ、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｄ）フェニル−Ｃ１−３アルコキシ、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）ハロ、
（ｈ）−ＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（ｉ）−ＮＲ９ＣＯＲ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（ｊ）−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（ｋ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（ｌ）−ＣＯＲ９（ここで、Ｒ９は上記定義のとおり）、及び
（ｍ）−ＣＯ２Ｒ９（ここで、Ｒ９は上記定義のとおり））；
（３）−Ｃ２−６アルケニル（ここで、アルケニルは未置換であるか、又は以下から選択される１個以上の置換基で置換されている：
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）オキソ、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｄ）フェニル−Ｃ１−３アルコキシ、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）ハロ、
（ｈ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（ｉ）−ＣＯＲ９（ここで、Ｒ９は上記定義のとおり）、
（ｊ）−ＣＯ２Ｒ９（ここで、Ｒ９は上記定義のとおり））；
（４）−（ＣＯ）−フェニル（ここで、該フェニルは未置換であるか、又はＲ６、Ｒ７及びＲ８の１個以上により置換されている）；
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、独立して、以下からなる群より選択され：
（１）水素；
（２）未置換であるか、又は以下から選択される１個以上の置換基で置換されたＣ１−６アルキル：
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）オキソ、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｄ）フェニル−Ｃ１−３アルコキシ、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）ハロ、
（ｈ）−ＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（ｉ）−ＮＲ９ＣＯＲ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（ｊ）−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（ｋ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（ｌ）−ＣＯＲ９（ここで、Ｒ９は上記定義のとおり）、及び
（ｍ）−ＣＯ２Ｒ９（ここで、Ｒ９は上記定義のとおり）；
（３）未置換であるか、又は以下から選択される１個以上の置換基で置換されたＣ２−６アルケニル：
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）オキソ、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｄ）フェニル−Ｃ１−３アルコキシ、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）ハロ、
（ｈ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（ｉ）−ＣＯＲ９（ここで、Ｒ９は上記定義のとおり）、
（ｊ）−ＣＯ２Ｒ９（ここで、Ｒ９は上記定義のとおり）；
（４）Ｃ２−６アルキニル；
（５）未置換であるか、又は以下から選択される１個以上の置換基で置換されたフェニル：
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）Ｃ２−５アルケニル、
（ｅ）ハロ、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）−ＮＯ２、
（ｈ）−ＣＦ３、
（ｉ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ９Ｒ１０（ここで、ｍ、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（ｊ）−ＮＲ９ＣＯＲ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）
（ｋ）−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（ｌ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（ｍ）−ＣＯ２ＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（ｎ）−ＣＯＲ９（ここで、Ｒ９は上記定義のとおり）、
（ｏ）−ＣＯ２Ｒ９（ここで、Ｒ９は上記定義のとおり）；
（６）ハロ、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＣＦ３、
（９）−ＮＯ２、
（１０）−ＳＲ１４（ここで、Ｒ１４は水素又はＣ１−５アルキルである）、
（１１）−ＳＯＲ１４（ここで、Ｒ１４は上記定義のとおり）、
（１２）−ＳＯ２Ｒ１４（ここで、Ｒ１４は上記定義のとおり）、
（１３）ＮＲ９ＣＯＲ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（１４）ＣＯＮＲ９ＣＯＲ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（１５）ＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（１６）ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（１７）ヒドロキシ、
（１８）Ｃ１−６アルコキシ、
（１９）ＣＯＲ９（ここで、Ｒ９は上記定義のとおり）、
（２０）ＣＯ２Ｒ９（ここで、Ｒ９は上記定義のとおり）、
（２１）２−ピリジル、
（２２）３−ピリジル、
（２３）４−ピリジル、
（２４）５−テトラゾリル、
（２５）２−オキサゾリル、及び
（２６）２−チアゾリル；
Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の定義から選択され；そして
Ｚは、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、及び
（３）ヒドロキシル
から選択される］で示される化合物又はその薬学的に許容され得る塩の製造法であって、
式（Ａ）：
【化３】
［式中、Ｒ１４はＲ６から選択される］
で示される化合物と還元剤とを酸性条件下で反応させて、式（Ｂ）：
【化４】
で示される化合物とし、次いで、式（Ｂ）の化合物と強酸とを反応させて式（Ｉ）で示される化合物とすることを含んでなり、次いで、所望により、式（Ｉ）で示される化合物の薬学的に許容され得る塩を形成するために、式（Ｉ）で示される化合物と対応する塩の酸とを反応させて、式（Ｉ）で示される化合物の薬学的に許容され得る塩を形成することを含んでなる製造法。
【請求項２】
さらに、式（Ａ）の化合物を調製するために、式（Ｃ）：
【化５】
で示される化合物と酸とを反応させることにより、式（Ａ）で示される化合物を調製することを含んでなる請求項１記載の製造法。
【請求項３】
さらに、式（Ｃ）の化合物を得るために、式（Ｄ）：
【化６】
［式中、Ｘ１はＣ１−６アルキル又はフェニルである］
で示される化合物と、アンモニア又はその塩とを反応させることにより、式（Ｃ）で示される化合物を調製することを含んでなる請求項２記載の製造法。
【請求項４】
さらに、式（Ｄ）の化合物を得るために、式（Ｅ）：
【化７】
［式中、Ｙはハロゲンである］
で示される化合物と、式（Ｆ）：
【化８】
で示される化合物、及び式Ｍ１Ｎ（Ｒ１５）２又はＭ１Ｎ（Ｓｉ（Ｒ１５）３）２（ここで、Ｍ１はＬｉ、Ｎａ、Ｋ又はＭｇであり、各Ｒ１５は、独立して、Ｃ１−４アルキルから選択される）で示される金属アミドとを、第一の非プロトン性有機溶媒中で反応させることにより、式（Ｄ）で示される化合物を調製することを含んでなる請求項３記載の製造法。
【請求項５】
さらに、式（Ｅ）の化合物を得るために、式（Ｇ）：
【化９】
で示される化合物と、ハロゲン化剤とを反応させることにより、式（Ｅ）で示される化合物を調製することを含んでなる請求項４記載の製造法。
【請求項６】
さらに、式（Ｇ）の化合物を得るために、式（Ｈ）：
【化１０】
で示される化合物と、Ｒ−Ｍ２（ここで、Ｍ２は金属である）とを、第一の遷移金属触媒及びルイス酸の存在下で反応させることにより、式（Ｇ）で示される化合物を調製することを含んでなる請求項５記載の製造法。
【請求項７】
さらに、式（Ｈ）の化合物を得るために、式（Ｊ）：
【化１１】
で示される化合物と、ＣＨ３Ｌｉとを、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中で反応させることにより、式（Ｈ）で示される化合物を調製することを含んでなる請求項６記載の製造法。
【請求項８】
さらに、式（Ｊ）の化合物を得るために、式（Ｋ）：
【化１２】
［式中、Ｘ２はＲから選択される］
で示される化合物と、Ｒ１−ＯＨとを、第二の遷移金属触媒、リガンド及び亜鉛付加物の存在下で反応させることにより、式（Ｊ）で示される化合物を調製することを含んでなる請求項７記載の製造法。
【請求項９】
さらに、式（Ｋ）の化合物を得るために、式（Ｌ）：
【化１３】
で示される化合物を酵素的に還元し、次いで、その生成物と、Ｘ２−ＣＯＣｌとを反応させることにより、式（Ｋ）で示される化合物を調製することを含んでなる請求項８記載の製造法。
【請求項１０】
さらに、式（Ｌ）の化合物を得るために、式（Ｍ）：
【化１４】
で示される化合物とブロム化剤とを反応させ、次いでバッファーの存在下でシアノ化剤を反応させることにより、式（Ｌ）で示される化合物を調製することを含んでなる請求項９記載の製造法。
【請求項１１】
ＹがＩであり、さらに、式（Ｅ）の化合物を得るために、式（Ｎ）：
【化１５】
で示される化合物と、Ｍ３−Ｉ（ここで、Ｍ３はＬｉ、Ｎａ又はＫである）とを反応させることにより、式（Ｅ）で示される化合物を調製することを含んでなる請求項４記載の製造法。
【請求項１２】
さらに、式（Ｎ）の化合物を得るために、式（Ｏ）：
【化１６】
で示される化合物と、ＣｌＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣｌＣＨ２Ｉ、又はＣｌＣＨ２Ｂｒ及び式Ｍ４Ｎ（Ｒ１６）２又はＭ４Ｎ（Ｓｉ（Ｒ１６）３）２（ここで、Ｍ４はＬｉ、Ｎａ、Ｋ、又はＭｇであり、各Ｒ１６は、独立して、Ｃ１−４アルキルから選択される）で示される金属アミドとを、第二の非プロトン性有機溶媒中、約−２０℃ないし約４０℃の範囲の温度で反応させることにより、式（Ｎ）で示される化合物を調製することを含んでなる請求項１１記載の製造法。
【請求項１３】
さらに、式（Ｏ）の化合物を得るために、式（Ｐ）：
【化１７】
で示される化合物又はそのトリエチルアミン塩とメチル化剤とを反応させることにより、式（Ｏ）で示される化合物を調製することを含んでなる請求項１２記載の製造法。
【請求項１４】
さらに、式（Ｐ）の化合物又はそのトリエチルアミン塩を得るために、式（Ｑ）：
【化１８】
で示される化合物と、Ｒ−Ｍ５（ここで、Ｍ５はＭ２同様の金属である）とを、第一の遷移金属触媒及びルイス酸の存在下で反応させ、次いで、所望により、トリエチルアミドを反応させて塩を形成することにより、式（Ｐ）で示される化合物を調製することを含んでなる請求項１３記載の製造法。
【請求項１５】
式（Ｑ）の化合物を得るために、式（Ｒ）：
【化１９】
［式中、Ｘ３はＲから選択される］
で示される化合物とＲ１−ＯＨとを、第二の遷移金属触媒、リガンド及び亜鉛付加物の存在下で反応させることにより、式（Q）で示される化合物が製造されることを特徴とする請求項１４記載の製造法。
【請求項１６】
さらに、式（Ｒ）の化合物を得るために、式（Ｓ）：
【化２０】
で示される化合物を酵素的に還元し、次いで、その生成物とＸ３−ＣＯＣｌとを反応させることにより、式（Ｒ）で示される化合物を調製することを含んでなる請求項１５記載の製造法。
【請求項１７】
さらに、式（Ｓ）の化合物を得るために、式（Ｔ）：
【化２１】
で示される化合物と酸化剤とを反応させることにより、式（Ｓ）で示される化合物を調製することを含んでなる請求項１６記載の製造法。
【請求項１８】
Ｒ１が
【化２２】
である請求項１記載の製造法。
【請求項１９】
Ｒが
【化２３】
である請求項１記載の製造法。
【請求項２０】
Ｒ２がメチルである請求項１記載の製造法。
【請求項２１】
式（Ｉ）の化合物が式（Ｉａ）：
【化２４】
の化合物である請求項１記載の製造法。
【請求項２２】
式（Ｉａ）の化合物が薬学的に許容され得る塩である請求項２１記載の製造法。
【請求項２３】
薬学的に許容され得る塩がベンゼンスルホン酸塩であり、該塩の相当する酸がベンゼンスルホン酸である請求項２２記載の製造法。
【請求項２４】
式（Ｉａ）：
【化２５】
で示される化合物のベンゼンスルホン酸塩。
【請求項２５】
Ｉ型で示され、約２１．２、９．１、及び８．５オングストロームのｄ−間隔に相当する特徴的な回折ピークを示す請求項２４記載のベンゼンスルホン酸塩の無水結晶形。
【請求項２６】
さらに、１３．５、１０．９及び５．５オングストロームのｄ−間隔により特徴づけられる請求項２５のＩ型で示される無水結晶形。
【請求項２７】
さらに、４．５、４．３及び４．２オングストロームのｄ−間隔により特徴づけられる請求項２６のＩ型で示される無水結晶形。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｒ２は以下からなる群より選択され：
（１）水素、及び
（２）Ｃ１−６アルキル；
Ｒは以下からなる群より選択され：
（１）未置換であるか、又はＲ１１、Ｒ１２及びＲ１３の１個以上により置換されたフェニル；
（２）未置換であるか、又は以下から選択される１個以上の置換基で置換されたＣ１−８アルキル：
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）オキソ、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｄ）フェニル−Ｃ１−３アルコキシ、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）ハロ、
（ｈ）−ＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は、独立して、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、及び
（４）フェニル、から選択される）、
（ｉ）−ＮＲ９ＣＯＲ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（ｊ）−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（ｋ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（ｌ）−ＣＯＲ９（ここで、Ｒ９は上記定義のとおり）、及び
（ｍ）−ＣＯ２Ｒ９（ここで、Ｒ９は上記定義のとおり）；
（３）未置換であるか、又は以下から選択される１個以上の置換基で置換されたＣ２−６アルケニル：
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）オキソ、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｄ）フェニル−Ｃ１−３アルコキシ、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）ハロ、
（ｈ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（ｉ）−ＣＯＲ９（ここで、Ｒ９は上記定義のとおり）、及び
（ｊ）−ＣＯ２Ｒ９（ここで、Ｒ９は上記定義のとおり）；
（４）へテロ環（ここで、該ヘテロ環は、
（Ａ）ベンゾイミダゾリル、
（Ｂ）ベンゾフラニル、
（Ｃ）ベンゾチオフェニル、
（Ｄ）ベンゾオキサゾリル、
（Ｅ）フラニル、
（Ｆ）イミダゾリル、
（Ｇ）インドリル、
（Ｈ）イソオキサゾリル、
（Ｉ）イソチアゾリル、
（Ｊ）オキサジアゾリル、
（Ｋ）オキサゾリル、
（Ｌ）ピラジニル、
（Ｍ）ピラゾリル、
（Ｎ）ピリジル、
（Ｏ）ピリミジル、
（Ｐ）ピロリル、
（Ｑ）キノリル、
（Ｒ）テトラゾリル、
（Ｓ）チアジアゾリル、
（Ｔ）チアゾリル、
（Ｕ）チエニル、
（Ｖ）トリアゾリル、
（Ｗ）アゼチジニル、
（Ｘ）１，４−ジオキサニル、
（Ｙ）ヘキサヒドロアゼピニル、
（Ｚ）ピペラジニル、
（ＡＡ）ピペリジニル、
（ＡＢ）ピロリジニル、
（ＡＣ）テトラヒドロフラニル、及び
（ＡＤ）テトラヒドロチエニル、
からなる群より選択され、また、該へテロ環は未置換であるか、又は
（ｉ）未置換であるか、又はハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、若しくはフェニルで置換されたＣ１−６アルキル、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｉｉｉ）オキソ、
（ｉｖ）ヒドロキシ、
（ｖ）チオキソ、
（ｖｉ）−ＳＲ９（ここで、Ｒ９は上記定義のとおり）、
（ｖｉｉ）ハロ、
（ｖｉｉｉ）シアノ、
（ｉｘ）フェニル、
（ｘ）トリフルオロメチル、
（ｘｉ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ９Ｒ１０（ここで、ｍは０、１又は２であり；Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（ｘｉｉ）−ＮＲ９ＣＯＲ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（ｘｉｉｉ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（ｘｉｖ）−ＣＯ２Ｒ９（ここで、Ｒ９は上記定義のとおり）、及び
（ｘｖ）−（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ９（ここで、ｍ及びＲ９は上記定義のとおり）
から選択される１個以上の置換基で置換されている）；
Ｒ１は以下からなる群より選択され：
（１）
【化２】
（２）−Ｃ１−８アルキル（ここで、アルキルは未置換であるか、又は以下から選択される１個以上の置換基で置換されている：
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）オキソ、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｄ）フェニル−Ｃ１−３アルコキシ、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）ハロ、
（ｈ）−ＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（ｉ）−ＮＲ９ＣＯＲ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（ｊ）−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（ｋ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（ｌ）−ＣＯＲ９（ここで、Ｒ９は上記定義のとおり）、及び
（ｍ）−ＣＯ２Ｒ９（ここで、Ｒ９は上記定義のとおり））；
（３）−Ｃ２−６アルケニル（ここで、アルケニルは未置換であるか、又は以下から選択される１個以上の置換基で置換されている：
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）オキソ、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｄ）フェニル−Ｃ１−３アルコキシ、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）ハロ、
（ｈ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（ｉ）−ＣＯＲ９（ここで、Ｒ９は上記定義のとおり）、
（ｊ）−ＣＯ２Ｒ９（ここで、Ｒ９は上記定義のとおり））；
（４）−（ＣＯ）−フェニル（ここで、該フェニルは未置換であるか、又はＲ６、Ｒ７及びＲ８の１個以上により置換されている）；
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、独立して、以下からなる群より選択され：
（１）水素；
（２）未置換であるか、又は以下から選択される１個以上の置換基で置換されたＣ１−６アルキル：
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）オキソ、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｄ）フェニル−Ｃ１−３アルコキシ、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）ハロ、
（ｈ）−ＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（ｉ）−ＮＲ９ＣＯＲ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（ｊ）−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（ｋ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（ｌ）−ＣＯＲ９（ここで、Ｒ９は上記定義のとおり）、及び
（ｍ）−ＣＯ２Ｒ９（ここで、Ｒ９は上記定義のとおり）；
（３）未置換であるか、又は以下から選択される１個以上の置換基で置換されたＣ２−６アルケニル：
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）オキソ、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｄ）フェニル−Ｃ１−３アルコキシ、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）ハロ、
（ｈ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（ｉ）−ＣＯＲ９（ここで、Ｒ９は上記定義のとおり）、
（ｊ）−ＣＯ２Ｒ９（ここで、Ｒ９は上記定義のとおり）；
（４）Ｃ２−６アルキニル；
（５）未置換であるか、又は以下から選択される１個以上の置換基で置換されたフェニル：
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）Ｃ２−５アルケニル、
（ｅ）ハロ、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）−ＮＯ２、
（ｈ）−ＣＦ３、
（ｉ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ９Ｒ１０（ここで、ｍ、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（ｊ）−ＮＲ９ＣＯＲ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）
（ｋ）−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（ｌ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（ｍ）−ＣＯ２ＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（ｎ）−ＣＯＲ９（ここで、Ｒ９は上記定義のとおり）、
（ｏ）−ＣＯ２Ｒ９（ここで、Ｒ９は上記定義のとおり）；
（６）ハロ、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＣＦ３、
（９）−ＮＯ２、
（１０）−ＳＲ１４（ここで、Ｒ１４は水素又はＣ１−５アルキルである）、
（１１）−ＳＯＲ１４（ここで、Ｒ１４は上記定義のとおり）、
（１２）−ＳＯ２Ｒ１４（ここで、Ｒ１４は上記定義のとおり）、
（１３）ＮＲ９ＣＯＲ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（１４）ＣＯＮＲ９ＣＯＲ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（１５）ＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（１６）ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０（ここで、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおり）、
（１７）ヒドロキシ、
（１８）Ｃ１−６アルコキシ、
（１９）ＣＯＲ９（ここで、Ｒ９は上記定義のとおり）、
（２０）ＣＯ２Ｒ９（ここで、Ｒ９は上記定義のとおり）、
（２１）２−ピリジル、
（２２）３−ピリジル、
（２３）４−ピリジル、
（２４）５−テトラゾリル、
（２５）２−オキサゾリル、及び
（２６）２−チアゾリル；
Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の定義から選択され；そして
Ｚは、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、及び
（３）ヒドロキシル
から選択される］で示される化合物又はその薬学的に許容され得る塩の製造法であって、
式（Ａ）：
【化３】
［式中、Ｒ１４はＲ６から選択される］
で示される化合物と還元剤とを酸性条件下で反応させて、式（Ｂ）：
【化４】
で示される化合物とし、次いで、式（Ｂ）の化合物と強酸とを反応させて式（Ｉ）で示される化合物とすることを含んでなり、次いで、所望により、式（Ｉ）で示される化合物の薬学的に許容され得る塩を形成するために、式（Ｉ）で示される化合物と対応する塩の酸とを反応させて、式（Ｉ）で示される化合物の薬学的に許容され得る塩を形成することを含んでなる製造法。
【請求項２】
さらに、式（Ａ）の化合物を調製するために、式（Ｃ）：
【化５】
で示される化合物と酸とを反応させることにより、式（Ａ）で示される化合物を調製することを含んでなる請求項１記載の製造法。
【請求項３】
さらに、式（Ｃ）の化合物を得るために、式（Ｄ）：
【化６】
［式中、Ｘ１はＣ１−６アルキル又はフェニルである］
で示される化合物と、アンモニア又はその塩とを反応させることにより、式（Ｃ）で示される化合物を調製することを含んでなる請求項２記載の製造法。
【請求項４】
さらに、式（Ｄ）の化合物を得るために、式（Ｅ）：
【化７】
［式中、Ｙはハロゲンである］
で示される化合物と、式（Ｆ）：
【化８】
で示される化合物、及び式Ｍ１Ｎ（Ｒ１５）２又はＭ１Ｎ（Ｓｉ（Ｒ１５）３）２（ここで、Ｍ１はＬｉ、Ｎａ、Ｋ又はＭｇであり、各Ｒ１５は、独立して、Ｃ１−４アルキルから選択される）で示される金属アミドとを、第一の非プロトン性有機溶媒中で反応させることにより、式（Ｄ）で示される化合物を調製することを含んでなる請求項３記載の製造法。
【請求項５】
さらに、式（Ｅ）の化合物を得るために、式（Ｇ）：
【化９】
で示される化合物と、ハロゲン化剤とを反応させることにより、式（Ｅ）で示される化合物を調製することを含んでなる請求項４記載の製造法。
【請求項６】
さらに、式（Ｇ）の化合物を得るために、式（Ｈ）：
【化１０】
で示される化合物と、Ｒ−Ｍ２（ここで、Ｍ２は金属である）とを、第一の遷移金属触媒及びルイス酸の存在下で反応させることにより、式（Ｇ）で示される化合物を調製することを含んでなる請求項５記載の製造法。
【請求項７】
さらに、式（Ｈ）の化合物を得るために、式（Ｊ）：
【化１１】
で示される化合物と、ＣＨ３Ｌｉとを、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中で反応させることにより、式（Ｈ）で示される化合物を調製することを含んでなる請求項６記載の製造法。
【請求項８】
さらに、式（Ｊ）の化合物を得るために、式（Ｋ）：
【化１２】
［式中、Ｘ２はＲから選択される］
で示される化合物と、Ｒ１−ＯＨとを、第二の遷移金属触媒、リガンド及び亜鉛付加物の存在下で反応させることにより、式（Ｊ）で示される化合物を調製することを含んでなる請求項７記載の製造法。
【請求項９】
さらに、式（Ｋ）の化合物を得るために、式（Ｌ）：
【化１３】
で示される化合物を酵素的に還元し、次いで、その生成物と、Ｘ２−ＣＯＣｌとを反応させることにより、式（Ｋ）で示される化合物を調製することを含んでなる請求項８記載の製造法。
【請求項１０】
さらに、式（Ｌ）の化合物を得るために、式（Ｍ）：
【化１４】
で示される化合物とブロム化剤とを反応させ、次いでバッファーの存在下でシアノ化剤を反応させることにより、式（Ｌ）で示される化合物を調製することを含んでなる請求項９記載の製造法。
【請求項１１】
ＹがＩであり、さらに、式（Ｅ）の化合物を得るために、式（Ｎ）：
【化１５】
で示される化合物と、Ｍ３−Ｉ（ここで、Ｍ３はＬｉ、Ｎａ又はＫである）とを反応させることにより、式（Ｅ）で示される化合物を調製することを含んでなる請求項４記載の製造法。
【請求項１２】
さらに、式（Ｎ）の化合物を得るために、式（Ｏ）：
【化１６】
で示される化合物と、ＣｌＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣｌＣＨ２Ｉ、又はＣｌＣＨ２Ｂｒ及び式Ｍ４Ｎ（Ｒ１６）２又はＭ４Ｎ（Ｓｉ（Ｒ１６）３）２（ここで、Ｍ４はＬｉ、Ｎａ、Ｋ、又はＭｇであり、各Ｒ１６は、独立して、Ｃ１−４アルキルから選択される）で示される金属アミドとを、第二の非プロトン性有機溶媒中、約−２０℃ないし約４０℃の範囲の温度で反応させることにより、式（Ｎ）で示される化合物を調製することを含んでなる請求項１１記載の製造法。
【請求項１３】
さらに、式（Ｏ）の化合物を得るために、式（Ｐ）：
【化１７】
で示される化合物又はそのトリエチルアミン塩とメチル化剤とを反応させることにより、式（Ｏ）で示される化合物を調製することを含んでなる請求項１２記載の製造法。
【請求項１４】
さらに、式（Ｐ）の化合物又はそのトリエチルアミン塩を得るために、式（Ｑ）：
【化１８】
で示される化合物と、Ｒ−Ｍ５（ここで、Ｍ５はＭ２同様の金属である）とを、第一の遷移金属触媒及びルイス酸の存在下で反応させ、次いで、所望により、トリエチルアミドを反応させて塩を形成することにより、式（Ｐ）で示される化合物を調製することを含んでなる請求項１３記載の製造法。
【請求項１５】
式（Ｑ）の化合物を得るために、式（Ｒ）：
【化１９】
［式中、Ｘ３はＲから選択される］
で示される化合物とＲ１−ＯＨとを、第二の遷移金属触媒、リガンド及び亜鉛付加物の存在下で反応させることにより、式（Q）で示される化合物が製造されることを特徴とする請求項１４記載の製造法。
【請求項１６】
さらに、式（Ｒ）の化合物を得るために、式（Ｓ）：
【化２０】
で示される化合物を酵素的に還元し、次いで、その生成物とＸ３−ＣＯＣｌとを反応させることにより、式（Ｒ）で示される化合物を調製することを含んでなる請求項１５記載の製造法。
【請求項１７】
さらに、式（Ｓ）の化合物を得るために、式（Ｔ）：
【化２１】
で示される化合物と酸化剤とを反応させることにより、式（Ｓ）で示される化合物を調製することを含んでなる請求項１６記載の製造法。
【請求項１８】
Ｒ１が
【化２２】
である請求項１記載の製造法。
【請求項１９】
Ｒが
【化２３】
である請求項１記載の製造法。
【請求項２０】
Ｒ２がメチルである請求項１記載の製造法。
【請求項２１】
式（Ｉ）の化合物が式（Ｉａ）：
【化２４】
の化合物である請求項１記載の製造法。
【請求項２２】
式（Ｉａ）の化合物が薬学的に許容され得る塩である請求項２１記載の製造法。
【請求項２３】
薬学的に許容され得る塩がベンゼンスルホン酸塩であり、該塩の相当する酸がベンゼンスルホン酸である請求項２２記載の製造法。
【請求項２４】
式（Ｉａ）：
【化２５】
で示される化合物のベンゼンスルホン酸塩。
【請求項２５】
Ｉ型で示され、約２１．２、９．１、及び８．５オングストロームのｄ−間隔に相当する特徴的な回折ピークを示す請求項２４記載のベンゼンスルホン酸塩の無水結晶形。
【請求項２６】
さらに、１３．５、１０．９及び５．５オングストロームのｄ−間隔により特徴づけられる請求項２５のＩ型で示される無水結晶形。
【請求項２７】
さらに、４．５、４．３及び４．２オングストロームのｄ−間隔により特徴づけられる請求項２６のＩ型で示される無水結晶形。
【図１】
【図２】
【図２】
【公表番号】特表２０１０−５００３５１（Ｐ２０１０−５００３５１Ａ）
【公表日】平成２２年１月７日（２０１０．１．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５２３７９７（Ｐ２００９−５２３７９７）
【出願日】平成１９年８月３日（２００７．８．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０１７４０６
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０２１０２９
【国際公開日】平成２０年２月２１日（２００８．２．２１）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【出願人】（０００００５０７２）萬有製薬株式会社 (51)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１月７日（２０１０．１．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年８月３日（２００７．８．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０１７４０６
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０２１０２９
【国際公開日】平成２０年２月２１日（２００８．２．２１）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【出願人】（０００００５０７２）萬有製薬株式会社 (51)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]