ラパマイシン炭水化物誘導体
本発明は、変性ラパマイシンを提供し、これらは、リンカーを介して、特定の単糖類、オリゴ糖類、偽糖またはそれらの誘導体が結合されて、薬物動態学的および／または薬力学的なプロフィールを向上させたラパマイシン炭水化物誘導体が作り出される。例えば、このラパマイシン炭水化物誘導体を投与すると、薬物動態が変化し、そして毒性が低下する。それゆえ、本発明は、その種（ラパマイシン）の他の薬剤とは異なるプロフィールを備えた化合物を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、米国特許出願第６０／４７１，３６７号（これは、２００３年５月１６日に出願された）、第６０／５４６，２４０号（これは、２００４年２月２０日に出願された）および第６０／５６２，８４０号（これは、２００４年４月１６日に出願された）から優先権を主張している。
【０００２】
（発明の分野）
本願は、ラパマイシンの炭水化物誘導体（強力な免疫抑制薬）に関し、構造的に確定した炭水化物部分は、連結部分を介して、ラパマイシン構造に結合されている。これらのラパマイシン炭水化物誘導体は、プロドラッグとして作用し得る。すなわち、それらは、実質的に免疫抑制活性それ自体はあり得ないが、インビボで、ラパマイシンに変換され得、これは、次いで、免疫抑制効果を示す。
【０００３】
（参考文献）
以下の参考文献は、本明細書の関連部分にて、特許番号または出願番号により、または著者および年度により、関連付けられているか引用されている。
【０００４】
Ｃ．Ｖｅｚｉｎａ，Ａ．Ｋｉｕｄｅｌｓｋｉ，Ｓ．Ｎ．Ｓｅｈｇａｌ，「Ｒａｐａｍｙｃｉｎ（ＡＹ−２２，９８９），ａ ｎｅｗ ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ．Ｉ．Ｔａｘｏｎｏｍｙ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｔｅ ａｎｄ ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ａｃｔｉｖｅ ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ」，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．２８，７２１（１９７５）。
【０００５】
Ｓ．Ｎ．Ｓｅｈｇａｌ Ｈ．Ｂａｋｅｒ，Ｃ．Ｖｅｚｉｎａ，「Ｒａｐａｍｙｃｉｎ（ＡＹ−２２，９８９），ａ ｎｅｗ ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ．ＩＩ．Ｆｅｒｍｅｎｔａｔｉｏｎ，ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ，」Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．２８，７２７（１９７５）。
【０００６】
Ｈ．Ａ．Ｂａｋｅｒ，Ａ．Ｓｉｄｏｒｏｗｉｃｚ，Ｓ．Ｎ．Ｓｅｈｇａｌ，Ｃ．Ｖｅｚｉｎａ，「Ｒａｐａｍｙｃｉｎ（ＡＹ−２２，９８９），ａ ｎｅｗ ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ．ＩＩＩ．Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ」，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．３１，５３９（１９７８）。
【０００７】
Ｒ．Ｍａｒｔｅｌ，Ｊ．Ｋｌｉｃｉｕｓ，Ｓ．Ｇａｌｅｔ，「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｂｙ ｒａｐａｍｙｃｉｎ， ａ ｎｅｗ ａｎｉｆｕｎｇａｌ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ」，Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５５，４８（１９７７）。
【０００８】
Ｒ．Ｙ．Ｃａｌｎｅら，Ｌａｎｃｅｔ １１８３（１９７８）。
【０００９】
Ｓ．Ｎ．Ｓｅｈｇａｌ，Ｋ．Ｍｏｌｎａｒ−Ｋｉｍｂｅｒ，Ｔ．Ｄ．Ｏｃａｉｎ，Ｂ．Ｍ．Ｗｅｉｃｈｍａｎ，「Ｒａｐａｍｙｃｉｎ：ａ ｎｏｖｅｌ ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ ｍａｃｒｏｌｉｄｅ」，Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ １４，１（１９９４）。
【００１０】
Ｆ．Ｓｔｒｅｉｔ，Ｕ．Ｃｈｒｉｓｔｉａｎｓ，Ｈ．Ｍ．Ｓｃｈｉｅｂｅｌ，Ａ．Ｍｅｙｅｒ，Ｋ．Ｆ．Ｓｅｗｉｎｇ，「Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｒｅｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ ａｎｄ ａ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｐｒｏｄｕｃｔ ｏｆ ｔｈｅ ｍａｃｒｏｌｉｄｅ ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓａｎｔ ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ（ｒａｐａｍｙｃｉｎ）ｂｙ ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒｉａ−ＭＳ／ＭＳ ａｆｔｅｒ ｉｎｃｕｂａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｈｕｍａｎ ｌｉｖｅｒ ｍｉｃｒｏｓｏｍｅｓ」，Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌ．Ｄｉｓｐ．，２４，１２７２（１９９６）。
【００１１】
Ｆ．Ｓｔｒｅｉｔ，Ｕ．Ｃｈｒｉｓｔｉａｎｓ，Ｈ．Ｍ．Ｓｃｈｉｅｂｅｌ，Ｋ．Ｌ．Ｎａｐｏｌｉ，Ｌ．Ｅｒｎｓｔ，Ａ．Ｌｉｎｃｋ，Ｂ．Ｄ．Ｋａｈａｎ，Ｋ．Ｆ．Ｓｅｗｉｎｇ，「Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ａｎｄ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ（ｒａｐａｍｙｃｉｎ）ａｎｄ ｉｔｓ ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ ｉｎ ｂｌｏｏｄ ｏｆ ｋｉｄｎｅｙ ｇｒａｆｔ ｒｅｃｉｐｉｅｎｔｓ ｂｙ ＨＰＬＣ／ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ−ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ」，Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．４２，１４１７（１９９６）。
【００１２】
Ｓ．Ｍｉｕｒａ，「Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｓｍａｌｌ ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ」，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ３７，４９１（２００２）。
【００１３】
Ｃｈｅｍ Ｓｏｕｒｃｅｓ ＵＳＡ ａｎｄ Ｃｈｅｍ Ｓｏｕｒｃｅｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ；ｔ ｅ ＡＣＤ ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ ｄａｔａｂａｓｅ；およびＣｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ）。
【００１４】
Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ。
【００１５】
Ｃ．Ｋ．Ｗａｎｇら，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ ４１ｓｔ ＡＳＭＳ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ ａｎｄ Ａｌｌｉｅｄ Ｔｏｐｉｃｓ，Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，５４５（１９９３）。
【００１６】
Ｍ．Ｊ．Ｍ．Ｎｉｃｋｍｉｌｄｅｒ，Ｄ．Ｌａｔｉｎｎｅ，Ｒ．Ｋ．Ｖｅｒｂｅｅｃｋ，Ｗ．Ｊａｎｓｓｅｎｓ，Ｄ．Ｓｗｏｂｏｄａ，Ｇ．Ｊ．Ｌｈｏｅｓｔ，「Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｗ ｒａｐａｍｙｃｉｎ ｄｉｈｙｄｒｏｄｉｏｌ ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ ｆｒｏｍ ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｒａｔ ｌｉｖｅｒ ｍｉｃｒｏｓｏｍｅｓ」，Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ，２７，８６９（１９９７）。
【００１７】
米国特許第３，９２９，９９２号。
【００１８】
同第３，９９３，７４９号。
【００１９】
同第４，８８５，１７１号。
【００２０】
同第４，４０１，６５３号。
【００２１】
同第４，３１６，８８５号。
【００２２】
同第４，６５０，８０３号。
【００２３】
ＰＣＴ出願番号ＷＯ ９２／０５１７９。
【００２４】
米国特許第５，１１８，６７８号。
【００２５】
同第５，２６０，３００号。
【００２６】
同第５，１１８，６７８号。
【００２７】
同第５，１１８，６７８号。
【００２８】
同第５，１００，８８３号。
【００２９】
同第５，１５１，４１３号。
【００３０】
同第５，１２０，８４２号。
【００３１】
同第５，１２０，７２５号。
【００３２】
同第５，１２０，７２７号。
【００３３】
同第５，２５８，３８９号。
【００３４】
同第５，６７２，６０５号。
【００３５】
同第５，５８３，１３９号。
【００３６】
同第５，５２７，９０７号。
【００３７】
同第５，４５７，１１１号。
【００３８】
同第５，９５５，１００号。
【００３９】
同第６，１４６，６５８号。
【００４０】
同第５，９３５，９９５号。
【００４１】
同第５，６６５，７２８号。
【００４２】
同第６，１４６，６５８号。
【背景技術】
【００４３】
（発明の背景）
ラパマイシン（シロリムス（ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）としてもまた公知）は、分子量９１３．６Ｄａを有する３１員のマクロライドラクトン（Ｃ５ｌＨ７９ＮＯ１３）である。溶液中で、ラパマイシンは、４：１の比で立体配座的なトランス異性体およびシス異性体を形成し、これは、ピペコリン酸アミド結合の周りの回転障害に起因する。これは、水、脂肪族炭化水素およびジエチルエーテルにやや溶けにくく、一方、これは、アルコール、ハロゲン化炭化水素およびジメチルスルホキシドに溶解性である。ラパマイシンは、溶液中で不安定であり；１０時間未満の半減期で、血漿において、および３７℃で低いｐＨおよび中性のｐＨの緩衝液において分解する。
【００４４】
Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓによって産生されたラパマイシンは、多くの価値ある薬理学的性状を有することが示されている。上記化合物は、インビトロおよびインビボの両方において、特にＣａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓに対して、抗真菌活性を有する大環状トリエン抗生物質である。Ｃ．Ｖｅｚｉｎａら，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．２８，７２１（１９７５），Ｓ．Ｎ．Ｓｅｈｇａｌら，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．２８，７２７（１９７５），Ｈ．Ａ．Ｂａｋｅｒら，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．３１，５３９（１９７８），ならびに米国特許第３，９２９，９９２号；および同第３，９９３，７４９号を参照のこと。ラパマイシン単独（米国特許第４，８８５，１７１号）またはピシバニル（ｐｉｃｉｂａｎｉｌ）（米国特許第４，４０１，６５３号）との組合わせはまた、抗腫瘍活性を有することが示されている。さらに、Ｒ．ＭａｒｔｅｌらＣａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５５，４８（１９７７）は、ラパマイシンが実験アレルギー性脳脊髄炎モデル（多発性硬化症についてのモデル）；アジュバント関節炎モデル（リウマチ様関節炎についてのモデル）において有効であること；およびＩｇＥ様抗体の形成を効率的に阻害することを開示した。
【００４５】
ラパマイシンの免疫抑制効果は、ＦＡＳＥＢ ３，３４１１（１９８９）に開示されている。ラパマイシン、サイクロスポリンＡ、ＦＫ−５０６（タクロリムスとしてもまた公知）、および他の大環状分子は、有効な免疫抑制剤であることが示されおり、従って、移植拒絶を防止するのに有用である。ＦＡＳＥＢ ３，３４１１（１９８９），ＦＡＳＥＢ ３，５２５６（１９８９），およびＲ．Ｙ．Ｃａｌｎｅら，Ｌａｎｃｅｔ １１８３（１９７８）を参照のこと。ラパマイシンは、免疫抑制薬のタクロリムス（ＦＫ５０６）と構造的相同性を共有し、そしてリンパ球において同一の細胞内結合タンパク質へ結合するが、ラパマイシンおよびタクロリムスは、免疫抑制作用の異なる機構を有することが示されている。ラパマイシンは、Ｓ６ｐ７０−キナーゼを阻害し、一方、タクロリムスは、カルシニュリンを阻害する。ラパマイシンは、いくつかの種で、単独または他の免疫抑制薬と組合わせて、種々の移植の移植片生着を延長することが見出されている。Ｓ．Ｎ．Ｓｅｈｇａｌら，Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ １４，１（１９９４）を参照のこと。
【００４６】
ラパマイシンはまた、ｍＴＯＲインヒビターとしても公知である。これらのインヒビターは、カルシニュリンインヒビターおよびＤＮＡ合成インヒビターのような他の型のインヒビターよりも免疫応答において後期段階でＴ細胞の活性化を阻害する免疫抑制薬のクラスである。移植において、ｍＴＯＲインヒビターは、代表的に、カルシニュリンインヒビターと組合わせて使用される。
【００４７】
残念なことに、ｍＴＯＲインヒビターの副作用（例えば、胃腸作用、高脂血症）は、現在、移植および自己免疫疾患の処置におけるそれらの広い使用を限定している。そして、ラパマイシンが腎毒性を誘導することは、示されていないが、ラパマイシンは、動物モデルにおいて、多くの有毒な副作用を誘導することが示されている。このような有毒作用としては、例えば、グルコースホメオスタシスの欠陥、胃腸管の潰瘍化、体重減少、下痢および血小板減少が挙げられる。
【００４８】
多数のラパマイシン誘導体が、ラパマイシンが保持するいくつかの欠点（低いおよび／または可変性のバイオアベイラビリティーおよび溶解度、ならびに高い毒性が挙げられる）を軽減し、改善することを望んで合成されている。ラパマイシンのモノアシル化誘導体およびジアシル化誘導体（２８位および４３位でエステル化された）は、抗真菌剤として有用であること（米国特許第４，３１６，８８５号）および水溶性プロドラッグを作製するために使用されること（米国特許第４，６５０，８０３号）が示されている。他の誘導体としては、以下が挙げられる：カルボン酸エステル（ＰＣＴ公報番号ＷＯ ９２／０５１７９）、カーバメート（米国特許第５，１１８，６７８号）、炭酸塩（米国特許第５，２６０，３００号）、アミドエステル（米国特許第５，１１８，６７８号）、フッ化エステル（米国特許第５，１００，８８３号）、アセタール（米国特許第５，１５１，４１３）、シリルエーテル（米国特許第５，１２０，８４２号）、二環式誘導体（米国特許第５，１２０，７２５号）、ラパマイシンダイマー（米国特許第５，１２０，７２７号）ならびにＯ−アリール誘導体、Ｏ−アルキル誘導体、Ｏ−アルケニル誘導体およびＯ−アルキニル誘導体（米国特許第５，２５８，３８９）。種々のラパマイシンプロドラッグもまた、開発されている（米国特許第５，６７２，６０５号、同第５，５８３，１３９号、同第５，５２７，９０７号、同第５，４５７，１１１号、同第５，９５５，１００号、同第６，１４６，６５８号、および同第５，９３５，９９５）．
ラパマイシンは、優れた免疫抑制、抗真菌性、抗腫瘍性、および他の重要な生物学的活性を有することが示されていることから、溶解度を増大し、そしてその毒性を減少させつつ薬物動態学的プロフィールを改善する改善された誘導体に対する必要性が、さらに存在する。本発明は、これらの必要性に取り組む。
【００４９】
（発明の要旨）
本発明は、部分的に、パラマイシンの炭水化物誘導体（ここで、ラパマイシン分子は、現在のＣｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ命名法によって定義されるような３１位および／または４２位で、単糖、オリゴ糖、または偽糖を付加することによって改変される）が、ラパマイシンと比較して同様もしくは増強した薬物動態学的プロフィールおよび／または薬力学的プロフィールを有するという認識に基づく。さらに、ラパマイシン炭水化物誘導体の投与は、所望の薬理学的効果の保持を有しつつ毒性の低下をもたらし得る。さらに、ラパマイシン炭水化物誘導体は、ラパマイシンに、単純化した薬物処方を可能とするより水への溶解性を提供する。従って、本発明は、ラパマイシンのようなそのクラスにおける他の薬物とは異なる特徴を有する化合物を提供する。
【００５０】
１局面では、本発明は、式（Ｉ）の構造を有するラパマイシン炭水化物誘導体に関する：
【００５１】
【化２】
ここで、
ｎ＝０または１であり、Ｒ１およびＲ２は、独立に、水素または−Ｘ−Ｚであり、ここで、各Ｘは、リンカーであり、そして各Ｚは、炭水化物部分であり、該部分は、独立に、単糖類、オリゴ糖類および偽糖からなる群より選択され、ここで、Ｚは、Ｚのヒドロキシル酸素原子を介して、Ｘに結合されるが、但し、Ｒ１およびＲ２は、共に水素にはなることはない。１実施態様では、Ｒ１は、水素であり得、そしてＲ２は、−Ｘ−Ｚであり得、他の実施態様では、Ｘは、以下からなる群より選択できる：（ｉ）−Ｒ３Ｃ（Ｏ）−；（ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ３−；（ｉｉｉ）−Ｒ３Ｓ（Ｏ）２−；および（ｉｖ）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３−；ここで、Ｒ３は、以下からなる群より選択される：（ａ）−（ＣＨ２）ｐ−であって、ここで、ｐは、１〜１８の整数である；（ｂ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−であって、ここで、ｎおよびｍは、それぞれ独立に、２〜６の整数である；および（ｃ）結合。他の実施態様では、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−および−ＳＯ２−からなる群より選択できる。追加実施態様では、Ｘは、単一官能基であり得る。他の局面では、Ｚは、フルクトース、フシトールおよびアロースからなる群より選択できる。さらに他の実施態様では、Ｚは、単糖類誘導体であり、ここで、該単糖類の水酸基の少なくとも１個は、水素、アルコキシ、アルカノエートまたはハロゲン基で置き換えられる。
【００５２】
本発明の範囲内の式Ｉの構造を有するラパマイシン炭水化物誘導体には、例えば、以下で示したもの（それらの薬学的に受容可能な塩を含めて）が挙げられる：
４２−Ｏ−（メチル−Ｄ−グルコシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（メチル−Ｄ−グルコシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（メチル−Ｄ−グルコシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（メチル−Ｄ−グルコシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−Ｏ−メチル−Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（２−Ｏ−メチル−Ｄ−フルクトシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−Ｏ−メチル−Ｌ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（２−Ｏ−メチル−Ｌ−フルクトシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（２−Ｏ−メチル−Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（２−Ｏ−メチル−Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシン；
３１−Ｏ−（２−Ｏ−メチル−Ｌ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（２−Ｏ−メチル−Ｌ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−アロシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−アロシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｌ−アロシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｌ−アロシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−アロシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−アロシルカルボニル）ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｌ−アロシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｌ−アロシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−フシトリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−フシトリルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｌ−フシトリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｌ−フシトリルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−フシトリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−フシトリルカルボニル）ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｌ−フシトリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｌ−フシトリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−フシトリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−フシトリルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｌ−フシトリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｌ−フシトリルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−フシトリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−フシトリルカルボニル）ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｌ−フシトリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｌ−フシトリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−グルカリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−グルカリルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−グルコシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−グルコシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｌ−グルコシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｌ−グルコシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−グルカリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−グルカリルカルボニル）ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−グルコシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−グルコシルカルボニル）ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｌ−グルコシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｌ−グルコシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｌ−ソルボシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−ソルボシルカルボニル）ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｌ−ソルボシルカルボニル）ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−ソルボシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｌ−ソルボシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−ソルボシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−ソルボシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｌ−ソルボシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−ラクタリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−ラクタリルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−ラクタリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−ラクタリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−スクロシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−スクロシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−スクロシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−スクロシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−ゲントビオシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−ゲントビオシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−ゲントビオシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−ゲントビオシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−セロビオシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−セロビオシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−セロビオシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−セロビオシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−ツラノシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−ツラノシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−ツラノシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−ツラノシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−パラチノシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−パラチノシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−パラチノシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−パラチノシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−イソマルトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−イソマルトシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−イソマルトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−イソマルトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−マルトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−マルトシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−マルトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−マルトシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−マルトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−マルトシルカルボニル）ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−マルトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−マルトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−ラクトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−ラクトシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（メチル−Ｄ−ラクトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（メチル−Ｄ−ラクトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−メリビオシルカルボニル）ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−メリビオシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−メリビオシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−ロイクロシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−ロイクロシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−ロイクロシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−ロイクロシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−ラフィノシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−ラフィノシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−ラフィノシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−ラフィノシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−イソマルトトリオシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−イソマルトシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−イソマルトトリオシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−イソマルトトリオシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−セロテトラオシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−セロテトラオシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−セロテトラオシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−セロテトラオシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（バリオリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−バリオリルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（バリオリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（バリオリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（バリオロイルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−バリオロイルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（バリオニルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（バリオロイルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（バリエノリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−バリエノリルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（バリエノリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（バリエノリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（バリエノネイルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−バリエノネイルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（バリエノネイルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（バリエノネイルカルボニル）ラパマイシン。
【００５３】
他の局面では、本発明は、上述のラパマイシン炭水化物誘導体またはそれらの薬学的に受容可能な塩と薬学的に受容可能なキャリアとを含有する薬学的組成物に関する。それに加えて、本発明の１実施態様は、それを必要とする被験体に、前記ラパマイシン炭水化物誘導体の治療有効量を投与することにより、ラパマイシンで治療できる疾患を治療する方法である。
【００５４】
本発明のさらに他の局面では、患者における病気（例えば、移植拒絶、宿主対移植片疾患、移植片対宿主疾患、白血病、リンパ腫、過剰増殖血管障害、自己免疫疾患、炎症疾患、固形腫瘍および真菌感染）を治療する方法が提示され、該方法は、それを必要とする被験体に、上述の薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【００５５】
さらに、本発明は、医療用具を提供し、ここで、該医療用具は、ラパマイシン炭水化物誘導体またはそれらの薬学的に受容可能な塩を含む。１実施態様では、該用具は、ラパマイシン炭水化物誘導体で被覆でされている。
【００５６】
また、本発明は、ラパマイシンで治療できる疾患を治療する方法を提供し、該方法は、それを必要とする被験体に、サイクロスポリンまたはサイクロスポリン誘導体、ステロイドまたは免疫調節性化合物からなる群より選択される化合物を含有する薬学的組成物と共に、本発明のラパマイシン炭水化物誘導体の治療有効量を同時投与する工程を包含する。
【００５７】
（発明の詳細な説明）
本発明は、請求したラパマイシン炭水化物誘導体が非誘導体化ラパマイシンと比較して改良された薬理学プロフィールを有するという予想外の発見に関する。
【００５８】
本明細書中および添付の特許請求の範囲で使用する単数形「ａ」、「ａｎ」および、「ｔｈｅ」は、特に明記しない限り、複数の指示物を含むに注目しなければならない。それゆえ、例えば、「ラパマイシン炭水化物誘導体」との言及は、複数のこのような誘導体を含む；「薬学的に受容可能なキャリア」との言及は、当業者に公知の１種またはそれ以上のキャリアおよびそれらの等価物を意味するなど。
【００５９】
他に定義されていなければ、本明細書中で使用する全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術の当業者に一般的に理解されている意味と同じ意味を有する。本発明を実施または試験する際に、本明細書中で記述したものと類似の任意の方法および物質または等価物が使用できるものの、ここでは、好ましい方法、装置および物質を記述している。
【００６０】
本明細書中で言及した全ての出版物および特許の内容は、例えば、これらの出版物で記述された方法論、試薬および用具（これらは、本発明発明と関連して、使用され得る）を記述し開示する目的のために、本明細書中で参考として援用されている。本明細書中のいずれも、従来の発明によって本発明者がこのような開示の日付を早めることができることの承認と解釈するものではない。
【００６１】
本発明の実施において、特に明記しない限り、当該技術分野の範囲内の化学、生化学、分子生物学、細胞生物学、免疫学および薬理学の通常の方法が使用される。このような技術は、文献で詳細に説明されている。（例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．，ｅｄ．（１９９０）Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．；Ｃｏｌｏｗｉｃｋ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｓｈｏｒｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ；Ｒｅａｍ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．（１９９８）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ：Ａｎ Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｃｏｕｒｓｅ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓを参照）。
【００６２】
（定義）
ラパマイシン炭水化物誘導体、組成物または方法を述べるとき、以下の用語は、特に明記しない限り、以下の意味を有する。定義していない用語は、当該技術分野で一般に認められた意味を有する。
【００６３】
「アルキル」との用語は、１個〜１０個の炭素原子、例えば、１個〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、これには、直鎖アルキル基および分枝鎖アルキル基の両方が含まれる。この用語は、メチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘプチル、オクチルなどのような基により、例示される。
【００６４】
「アルケン」との用語は、少なくとも１地点のアルケン不飽和（すなわち、−Ｃ＝Ｃ−）を有し、さらに１個〜１０個の炭素原子、例えば、１個〜６個の炭素原子を有する不飽和アルキル基を意味し、これには、直鎖アルキル基および分枝鎖アルキル基の両方が含まれる。
【００６５】
「アルキン」との用語は、少なくとも１地点のアルキン不飽和（すなわち、−Ｃ≡Ｃ−）を有し、さらに１個〜１０個の炭素原子、例えば、１個〜６個の炭素原子を有する不飽和アルキル基を意味し、これには、直鎖アルキル基および分枝鎖アルキル基の両方が含まれる。
【００６６】
「芳香族」との用語は、単環（例えば、フェニル）または複数の縮合環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する６個〜１４個の炭素原子の芳香族炭素環基を意味し、この縮合環は、芳香族であり得るかあり得ない（例えば、２−ベンゾキサゾリノン、２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン−７−イルなど）。
【００６７】
「保護基」または「ブロッキング基」との用語は、ラパマイシンまたは糖部分の１個またはそれ以上の水酸基に結合された任意の基を意味し、これは、これらの水酸基で反応が起こるのを防止し、それらの保護基は、通常の化学工程または酵素工程により除去でき、これらの水酸基が再度確立される。使用される特定の除去可能な保護基は、利用される化合物および化学プロセスの性質により、決定される。除去可能なヒドロキシルブロッキング基には、通常の置換基（例えば、アリル、ベンジル、アセチル、クロロアセチル、チオベンジル、ベンジリデン、フェナシル、ｔ−ブチルジメチルシリルおよびトリアルキルシリル（例えば、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリメチルシリル、トリブチルシリルなど）、および任意の他の基（これは、ヒドロキシル官能性に化学的に導入でき、後に、その生成物の性質に適合する穏やかな条件で、化学方法または酵素方法のいずれかにより除去できる）が挙げられる。
【００６８】
（ラパマイシン炭水化物誘導体）
上述のように、本発明のラパマイシン炭水化物誘導体は、式（Ｉ）の構造を有する化合物である：
【００６９】
【化３】
ここで、
ｎ＝０または１であり、Ｒ１およびＲ２は、独立に、水素または−Ｘ−Ｚであり、ここで、各Ｘは、リンカーであり、そして各Ｚは、炭水化物部分であり、該部分は、独立に、単糖類、オリゴ糖類および偽糖からなる群より選択されるが、但し、Ｒ１およびＲ２は、共に水素にはなることはない。
【００７０】
明らかなように、これらのラパマイシン誘導体は、その４２−位置、３１−位置、または４２−位置と３１−位置の両方に結合された糖誘導体部分を有し得る。１実施態様では、この糖誘導体は、その４２−位置だけで結合され、他の実施態様では、この糖誘導体は、その３１−位置だけで結合される。
【００７１】
天然に存在するラパマイシンでは、その４１−メトキシおよび４２−ヒドロキシ置換基は、互いに対してトランス立体配置で存在していることを述べておくことは重要である。本発明の４２−Ｏ−（グリコシルカルボニル）ラパマイシン化合物は、これらの４１−および４２−置換基のトランス立体配置を保持するような様式で、調製される。結果的に、そのカーボネート連鎖を加水分解すると、このラパマイシンは、その天然に存在する立体配置にて、放出される。同様に、本発明の３１−Ｏ−（グリコシルカルボニル）ラパマイシン化合物は、ラパマイシンの３１−ヒドロキシル置換基の天然に存在する原子空間配置を保持するような様式で、調製される。
【００７２】
（炭水化物部分）
式（Ｉ）において「Ｚ」の識別名で表わされる炭水化物（または糖）部分は、反応性官能基（これは、ラパマイシンの３１−および４２−位置のいずれかまたは両方にある水酸基に直接カップリングできるか、または（ｉｉ）活性化ラパマイシン上の反応性官能基にカップリングできて、本発明のラパマイシン炭水化物誘導体を生じる）を有する単糖類、オリゴ糖類、偽糖またはそれらの誘導体から形成される。この官能基は、必要に応じて、リンカーに結合され、これは、順に、糖に結合されるが、典型的には、必ずしもアノマー中心にはない。このような任意のリンカー基は、以下でさらに述べる。
【００７３】
この糖誘導体を含む糖は、多くの様式で、互いとは異なり得る。例えば、それらは、異なる程度まで、ピラノース形状またはフラノース形状で存在できる。ある種の糖（例えば、フシトール）は、もっぱら開鎖形状で存在しているのに対して、多くの他のもの（例えば、グルコース、リボース、アロース）は、主に、環状で存在している。この糖の物理化学的性質（例えば、外形、組成、大きさ、柔軟性または剛直性）および相対的親水性は、全て、このラパマイシン炭水化物誘導体の化学的プロフィールに影響し得る。
【００７４】
溶液中では、例えば、フルクトースは、殆ど、６員ピラノースおよび／またはその５員フラノース形状で存在できる（図１を参照）。また、これらの形状の各々は、αまたはβ立体配置で存在できる。それに加えて、フルクトースは、下開鎖形状で存在できる。従って、フルクトースは、図６で示すように、そのα−フルクトピラノース、β−フルクトピラノースまたはβ−フルクトフラノースまたは開鎖形状で存在できる。また、フルクトースは、これらの立体配置のいずれかで、薬剤に結合できる。６員ピラノース形状では、フルクトースは、例えば、単一の第一級アルコール（これは、このピラノース形状にて、その１位置で存在している）を介して、薬剤への結合を形成し易い。その５員フラノース形状では、フルクトースは、２個の第一級アルコールを有し、これらは、その１位置および６位置にある。フラノース形状では、結合は、おそらく、その１位置または６位置で、これらの第一級アルコールのいずれかを介する。
【００７５】
身体が特定の糖を吸収し処理する様式は、変わる。例えば、ラクトースを処理するのが困難な人は多い。このようなラクトース不耐性により、ラパマイシン炭水化物誘導体へのラクトースの取り込みは、不適当となる。さらに、オリゴ糖類は、消化管から無傷では吸収されず、まず、それらの単糖類成分に消化されなければならない。しかしながら、単糖類は、腸細胞の刷子縁膜に位置している輸送系により、吸収される。Ｓ．Ｍｉｕｒａ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ３７，４９１（２００２）を参照。例えば、グルコースおよびガラクトースは、ＳＧＬＴ１輸送系により、吸収される。他の輸送体であるＧＬＵＴ２は、主に、グルコース輸送体を促進し、ＧＬＵＴＳとして知られているさらに他の輸送体は、フルクトースを輸送する。胃腸管において、異なる選択性を備えた異なる単糖類輸送体タンパク質が存在すると、種々のラパマイシン炭水化物誘導体の吸収が変化し得る。すなわち、ある種の誘導体は、胃腸管からのラパマイシン炭水化物誘導体の通過を促進するために、利用可能な輸送体を容易に利用でき、それを血流へと送達し得、この場所で、その炭水化物部分は、開裂でき、それにより、ラパマイシンを放出する。このような促進されたプロセスにより、ラパマイシンへの局在化した暴露に関連した胃腸毒性が低下すると考えられている。
【００７６】
上記のことを考慮して、このラパマイシン炭水化物誘導体に取り込まれる炭水化物部分（単糖類、オリゴ糖類または偽糖）の適当な選択は、その誘導体の薬理学的プロフィールおよび／または薬力学的プロフィールに対して大きな影響を有し得ることが明らかである。従って、この炭水化物部分は、このラパマイシン炭水化物誘導体の薬理学的プロフィールおよび／または薬力学的プロフィールを最適化するように、慎重に選択できる。
【００７７】
適当な単糖類には、数種の開鎖または閉鎖単糖（ＬまたはＤ立体配置）のいずれかが挙げられるが、これらに限定されず、これらは、典型的には、７個の炭素（ヘプトース単糖類）だけでなく、５個または６個の炭素（ペントース単糖類またはヘキソース単糖類）を有する。その環酸素原子を炭素、窒素またはイオウで置き換えた糖誘導体、その単糖上のヒドロキシル置換基を２個の隣接炭素原子間で二重結合を有するアミノ基または糖で置き換えたアミノ糖が挙げられる（例えば、グルコサミン、５−チオ−Ｄ−グルコース、ノジリマイシン（ｎｏｊｉｒｉｍｙｃｉｎ）、デオキシノジリマイシン（ｄｅｏｘｙｎｏｊｉｒｉｍｙｃｉｎ）、１，５−アンヒドロ−Ｄ−ソルビトール、２，５−アンヒドロ−Ｄ−マンニトール、２−デオキシ−Ｄ−ガラクトース、２−デオキシ−Ｄ−グルコース、３−デオキシ−Ｄ−グルコース、アロース、アラビノース、アラビニトール、フシトール、フコース、ガラクチトール、グルシトール、イジトール、リキソース、マンニトール、レボ−ラムニトール、２−デオキシ−Ｄ−リボース、リボース、リビトール、リブロース、ラムノース、キシロース、キシルロース、アロース、アルトロース、フルクトース、ガラクトース、グルコース、グロース、イドース、左旋糖、マンノース、プシコース、ソルボース、タガトース、タロース、ガラクタール、グルカール、フカール、ラムナール、アラビナール、キシラール、バリエナミン、バリダミン、バリオラミン、バリオール、バリオロン、バリエノール、バリエノン、グルクロン酸、ガラクツロン酸、Ｎ−アセチルノイラミン酸、グルコン酸Ｄ−ラクトン、ガラクトン酸γ−ラクトン、ガラクトン酸δ−ラクトン、マンノン酸γ−ラクトン、Ｄ−アルトロ−ヘプツロース、Ｄ−マンノ−ヘプツロース、Ｄ−グリセロ−Ｄ−マンノ−ヘプトース、Ｄ−グリセロ−Ｄ−グルコ−ヘプトース、Ｄ−アロ−ヘプツロース、Ｄ−アルトロ−３−ヘプツロース、Ｄ−グリセロ−Ｄ−マンノ−ヘプチトール、Ｄ−グリセロ−Ｄ−アルトロ−ヘプチトールなど）。単糖類上の水酸基は、必要に応じて、水素、アルコキシ（例えば、２−Ｏ−メチル−Ｄ−フルクトース）、アルカノエートまたはハロゲン基で置き換えられ得る。本明細書中で定義される単糖類の硫酸塩および／またはリン酸塩誘導体は、含まれる。
【００７８】
適当なオリゴ糖類には、２個〜１０個の単糖類の共に連結した炭水化物が挙げられるが、これらに限定されない。その成分単糖類単位は、例えば、ペントース単糖類、ヘキソース単糖類、または偽糖（偽アミノ糖類を含めて）であり得る。オリゴ糖類は、二環式の基（これらは、単糖類を、ベンゼン環、シクロヘキサン環または複素環に縮合することにより、形成される）を含まない。
【００７９】
本発明で使用され得る偽糖には、環式単糖類の環酸素原子をメチレン基で置き換えた種類の化合物のメンバーがある。偽糖はまた、「カルバ糖類」としても知られている。
【００８０】
（リンカー）
上述のように、この炭水化物部分は、リンカー（これは、式Ｉでは、「Ｘ」として示される）を介して、このラパマイシンに共有結合される。その最も簡単な形状では、このリンカーは、この糖誘導体がラパマイシンに共有結合するときに形成されるが、それ自体は、ラパマイシンまたは糖分子のいずれの一部でもない。１実施態様では、このリンカーの性質は、この糖または糖誘導体をラパマイシンに共有結合するのに使用される化学反応により、決定される。例えば、もし、４２−Ｏ−（４−ニトロフェニルオキシカルボニル）ラパマイシン（活性化ラパマイシン）が糖と反応されるなら、その結果、ラパマイシン炭水化物誘導体が得られ、ここで、ラパマイシンの４２−ヒドロキシル酸素は、カルボニル基に共有結合され、これは、順に、この糖上のヒドロキシル酸素に共有結合される。この例では、こりリンカーは、カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）である。本明細書中で定義されるリンカーの一例は、図３で描写されている。リンカーの例には、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）およびスルホニル（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）のような部分が挙げられる。このようなカルボニルまたはスルホニルリンカーは、単一官能基リンカーとして、認識されている。
【００８１】
このリンカーは、この糖およびラパマイシンがリンカーに結合する官能基と一緒になって、「連鎖」を形成する。例えば、カルボニルリンカーがそのヒドロキシル酸素原子の１個を介して糖に結合し、次いで、ラパマイシンヒドロキシル酸素に結合するとき、得られる「連鎖」は、カーボネート（すなわち、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−）である。本明細書中で定義される連鎖の一例は、図４で描写されている。連鎖の例には、エステル、エーテル、カーボネート、カーバメート、サルフェートおよびウレタンが挙げられる。
【００８２】
これらのリンカーおよびそれに付随した連鎖は、生体適合性で実質的に非免疫原性のラパマイシン炭水化物誘導体を提供するように、選択される。本発明は、糖の存在がラパマイシンの有効性を改善するという認識に基づいているのに対して、その薬理学的プロフィールおよび／または薬力学的プロフィールもまた、このリンカーおよび／または連鎖の外形、組成、大きさ、柔軟性または剛直性により、高められ得る。従って、このリンカーまたは連鎖は、このラパマイシン炭水化物誘導体の薬理学的プロフィールおよび／または薬力学的プロフィールを最適化するように選択できる。例えば、遊離のラパマイシンの放出を生じる誘導体の酸触媒加水分解または酵素加水分解の速度は、どの連鎖が作られるかに依存して、変わる。このリンカーまたは連鎖は、生物学的に「中性」であり、すなわち、それ自体は、このラパマイシン炭水化物誘導体に対する任意の追加生物活性に寄与し得ないか、この化合物の生物活性をさらに高めるように選択され得る。
【００８３】
リンカーおよび連鎖を生じる化学反応は、通常の技術を使用する。これらの技術には、一般に、ラパマイシンまたは活性化ラパマイシンおよび糖または糖誘導体に位置しているコンプリメンタリー反応性官能基の使用を必要とする。コンプリメンタリー官能基および得られる連鎖の例は、表１で見られる。
【００８４】
【表１】
もし望ましいなら、このリンカーは、１個より多い官能基を含有し得る。このラパマイシン炭水化物誘導体に異なる化学的プロフィールを与えるために、錯体リンカーが使用され得る。例えば、このリンカーを操作することにより、このラパマイシン炭水化物誘導体には、異なる疎水性／親水性のプロフィールが与えられ得る。同様に、荷電部分もまた導入され得る。このリンカーを変性する技術は、当業者に容易に理解される。例えば、ヘキサメチレンジアミンまたは関連したポリアミンから誘導されたリンカーの疎水性は、そのアルキレン部分をポリ（オキシアルキレン）基で置換することにより、実質的にさらに親水性に変性できる。
【００８５】
例えば、グリコシル−Ｙ［−Ｃ（＝Ｙ）−Ｘ−］ｐ−Ｗ（Ｒ）ｎ−Ｘ−Ｃ（＝Ｙ）−薬剤（ここで、Ｗは、共役二重結合を備えた芳香族基またはヘテロ芳香族基または脂肪族基であるか、またはグリコシルラジカルの脱離後に環化するアミノ酸誘導ラジカルである）は、米国特許第６，１４６，６５８号で開示された。これらの錯体リンカーは、そのグリコシル部分の酵素的な除去に引き続いた環化によって、自己脱離するように設計されている。
【００８６】
多種多様なリンカーが本発明で使用するのに適当である。当業者は、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）またはスルホニル（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）リンカー、またはカルボニルまたはスルホニルを単一アルキル鎖またはポリエーテル鎖（例えば、少数のエチレンオキシド繰り返し単位）と組み合わせたものが上記のさらに複雑なリンカーとは異なる性質を有することを認識している。例えば、本発明のリンカーは、環化を受けて自己脱離しないと考えられている。さらに、このリンカー／薬剤化合物の酵素開裂または加水分解開裂に対する感受性は、そのスペーサまたはリンカー部分の性質に大きく依存している。それに加えて、複雑なリンカーを有する化合物は、１個の官能基だけのリンカーを有する化合物（例えば、本発明のもの）よりも、製造が困難かつ高価であり得る。
【００８７】
多種多様なリンカーが市販されている（例えば、Ｃｈｅｍ Ｓｏｕｒｃｅｓ ＵＳＡ ａｎｄ Ｃｈｅｍ Ｓｏｕｒｃｅｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ；ｔｈｅ ＡＣＤ ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ ｄａｔａｂａｓｅ；およびＣｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ）。本発明で使用するのに適当なリンカーの多くは、この範疇に入る。他のものは、当該技術分野で公知の方法により、また、上記のように、容易に合成できる。リンカーの例には、脂肪族部分、芳香族部分、ステロイド部分、ペプチドなどが挙げられる。市販のリンカーの具体例には、ペプチドまたはポリアミド、炭化水素、芳香族、複素環、エーテル、脂質、カチオン基またはアニオン基、またはそれらの組み合わせがある。
【００８８】
本発明のリンカーのプロフィールは、例えば、多結合化合物の（水、脂肪、脂質、生体液などでの）溶解度、疎水性、親水性、リンカーの柔軟性、抗原性、安定性などを変えるために、補助基を付加または挿入することにより、変性できる。例えば、このリンカーに１個またはそれ以上のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）基を導入すると、このラパマイシン炭水化物誘導体の親水性および水溶性が向上し、分子量および分子の大きさの両方が高まり、また、非ＰＥＧ化リンカーの性質に依存して、インビボ保持時間が長くなり得る。さらに、ＰＥＧは、このリンカーの抗原性を低下させ得、また、その全体的な剛直性を高める可能性がある。
【００８９】
このリンカーの溶解性／親水性を高める補助基、従って、得られる化合物は、本発明を実施する際に有用である。それゆえ、本発明のラパマイシン炭水化物誘導体の水溶性および／または親水性を向上させるために、補助基（例えば、エチレンオキシドの小繰り返し単位、アルコール、ポリオール（例えば、グリセリン、グリセロールプロポキシレートなど）、炭水化物（例えば、グルタミン酸、アクリル酸などの小繰り返し単位）、アミン（例えば、テトラエチレンペンタミン）など）を使用することは、本発明の範囲内である。例えば、水溶性／親水性を高めるために使用される補助基は、少数の繰り返しエチレンオキシド（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）単位を含有するポリエーテルであり得る。
【００９０】
これらのラパマイシン炭水化物誘導体の親油性および／または疎水性を高めるために、このリンカーの構造内に親油性補助基を取り込むこともまた、本発明の範囲内である。本発明のリンカーと共に有用な親油性基には、低級アルキル、芳香族基、および多環式芳香族基が挙げられるが、これらに限定されない。これらの芳香族基は、非置換であるか他の基で置換されるか、いずれかであり得るが、少なくとも、このリンカーへの共有結合を可能にする基で置換される。本明細書中で使用する「芳香族基」との用語は、芳香族炭化水素および複素環炭化水素の両方を含む。本発明のリンカーと共に有用な他の親油性基には、脂肪酸誘導体（これらは、水性媒体中にて、ミセルを形成し得るか形成し得ない）および他の特定の親油性基（これらは、この炭水化物ラパマイシン誘導体と生体膜との間の相互作用を調節する）が挙げられる。
【００９１】
このリンカーの柔軟性は、嵩張ったおよび／または剛性である補助基を取り込むことにより、操作できる。嵩張った基または剛性基の存在により、このリンカー中の結合、またはリンカーと補助基との間の結合、またはリンカーと官能基との間の結合の周りでの自由な回転が妨げられ得る。剛性基には、例えば、その立体配座の自由度が環および／または結合により束縛される基（例えば、アリール基、ヘテロアリール基および複素環基）が挙げられる。剛性を与え得る他の基には、ポリペプチド基（例えば、オリゴまたはポリプロリン鎖）が挙げられる。
【００９２】
剛性はまた、静電気的に与えることができる。それゆえ、もし、この補助基が正または負のいずれかで荷電されているなら、同様に荷電された補助基により、このリンカーは、同じ電荷の各々の間で最大距離を与える立体配置にされる。同様に荷電された基を互いに近づけるエネルギーコストは、これらの基の間の距離の二乗に逆比例しているが、このリンカーを、同様に荷電された補助基の間で分離を維持する立体配置で保持する傾向にある。さらに、反対の電荷を持つ補助基は、反対に荷電された対の片方に引きつけられる傾向にあり、分子間イオン結合および分子内イオン結合の両方に入り得る可能性がある。この非共有結合機構は、このリンカーを、反対に荷電された基の間で結合できる立体配座で保持する傾向にある。潜在電荷（これは、このリンカーに付加に続いて、脱保護、ｐＨ変化、酸化、還元または当業者に公知の他の機構により、暴露される）を持つ荷電基あるいは保護基である補助基は、本発明の範囲内である。
【００９３】
嵩張った基には、例えば、大きな原子、イオン（例えば、ヨウ素、イオウ、金属イオンなど）、または大きな原子を含む基、多環式基（芳香族基、非芳香族基を含めて）、および１個またはそれ以上の炭素−炭素結合を取り込んだ構造（すなわち、アルケンおよびアルキン）を挙げるとこができる。嵩張った基には、また、分枝種または直鎖種であるオリゴマーおよび重合体を挙げることができる。分枝種は、直鎖種よりも、単位分子量の増加あたりで、構造の剛性を高めると予想されている。
【００９４】
上記のことを考慮して、適当な配向、エントロピーおよび物理化学的プロフィールを与えるリンカーの適当な選択は、当該技術の範囲内であることが明らかである。
【００９５】
リンカーは、反応性官能基を使用することにより、ラパマイシンまたは糖に結合できる。これらの反応性官能基は、ラパマイシンまたは糖にてカップリングに利用できるかこの目的のためにラパマイシンまたは糖に導入できる官能基に対して選択される。例えば、適当な活性化剤の存在下にて、このリンカーと糖の第一級または第二級アミンとを反応させると、この糖をリンカーに共有結合するアミド部分が形成される。このリンカーのアミン基と糖のハロゲン化スルホニルとの間の反応により、この糖をリンカーに共有結合するスルホンアミド部分が形成される。このリンカーのハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリールと糖のアルコールとの間の反応により、この糖をリンカーに共有結合するエーテル部分が形成される。
【００９６】
官能基は、欠けている場合、適当な化学反応により作り出すことができ、これらは、標準的な有機化学教本（例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆Ｓｏｎｓ（５ｔｈ Ｅｄ．，２０００））で記述されている。リンカーとの用語は、この糖またはラパマイシンの一部であるとは考えられない全てのものを含む。リンカーは、そのリンカーの末端に反応性官能基を有する直鎖化合物から誘導できる。
【００９７】
適当な二価リンカーには、例として、ジカルボン酸、ハロゲン化ジスルホニル、ジアルデヒド、ジケトン、ジハロゲン化物、ジイソシアネート、ジアミン、ジオール、以下の混合物が挙げられる：カルボン酸、ハロゲン化スルホニル、アルデヒド、ケトン、ハロゲン化物、イソシアネート、アミンおよびジオール。各場合において、このカルボン酸、ハロゲン化スルホニル、アルデヒド、ケトン、ハロゲン化物、イソシアネート、アミンおよびジオール官能基は、この糖およびラパマイシン上の相補官能性と反応されて、共有結合を形成する。このような相補官能性は、上述の表１で示されているように、当該技術分野で周知である。
【００９８】
本発明の実施態様では、リンカー（Ｘ）は、以下からなる群より選択される：（ｉ）−Ｒ３Ｃ（Ｏ）；（ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、（ｉｉｉ）−Ｒ３Ｓ（Ｏ）２；または（ｉｖ）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３であって、ここで、Ｒ３は、以下からなる群より選択される：（ｉ）−（ＣＨ２）ｐ−（ここで、ｐは、１〜１８の整数である、（ｉｉ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−（ここで、ｎおよびｍは、それぞれ独立に、２〜６の整数である）または（ｉｉｉ）結合。リンカー（Ｘ）は、各出現例（すなわち、３１位置および４２位置）で同一または異なり得ること理解できるはずである。本発明の追加実施態様では、リンカー（Ｘ）は、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）、スルホニル（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）または単一官能基である。カルボニルリンカーは、３１位置、４２位置、またはそれらの両方にあり得る。他の実施態様では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｚであり、そしてＲ２は、Ｈであるか、またはＲ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｚであり、そしてＲ１は、Ｈである。
【００９９】
従って、本発明の範囲内の式Ｉの構造を有するラパマイシン炭水化物誘導体には、例えば、以下で示したもの（それらの薬学的に受容可能な塩を含めて）が挙げられる：
４２−Ｏ−（メチル−Ｄ−グルコシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（メチル−Ｄ−グルコシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（メチル−Ｄ−グルコシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（メチル−Ｄ−グルコシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−Ｏ−メチル−Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（２−Ｏ−メチル−Ｄ−フルクトシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−Ｏ−メチル−Ｌ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（２−Ｏ−メチル−Ｌ−フルクトシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（２−Ｏ−メチル−Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（２−Ｏ−メチル−Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシン；
３１−Ｏ−（２−Ｏ−メチル−Ｌ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（２−Ｏ−メチル−Ｌ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−アロシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−アロシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｌ−アロシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｌ−アロシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−アロシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−アロシルカルボニル）ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｌ−アロシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｌ−アロシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−フルクトシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｌ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｌ−フルクトシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｌ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｌ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−フシトリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−フシトリルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｌ−フシトリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｌ−フシトリルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−フシトリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−フシトリルカルボニル）ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｌ−フシトリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｌ−フシトリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−グルカリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−グルカリルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−グルコシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−グルコシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｌ−グルコシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｌ−グルコシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−グルカリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−グルカリルカルボニル）ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−グルコシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−グルコシルカルボニル）ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｌ−グルコシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｌ−グルコシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−ラクタリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−ラクタリルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−ラクタリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−ラクタリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−スクロシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−スクロシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−スクロシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−スクロシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−ゲントビオシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−ゲントビオシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−ゲントビオシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−ゲントビオシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−セロビオシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−セロビオシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−セロビオシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−セロビオシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−ツラノシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−ツラノシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−ツラノシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−ツラノシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−パラチノシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−パラチノシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−パラチノシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−パラチノシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−イソマルトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−イソマルトシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−イソマルトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−イソマルトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−マルトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−マルトシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−マルトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−マルトシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−マルトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−マルトシルカルボニル）ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−マルトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−マルトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−ラクトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｌ−ソルボシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−ソルボシルカルボニル）ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｌ−ソルボシルカルボニル）ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−ソルボシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｌ−ソルボシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−ソルボシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−ソルボシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｌ−ソルボシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−ラクタリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−ラクトシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（メチル−Ｄ−ラクトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（メチル−Ｄ−ラクトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−メリビオシルカルボニル）ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−メリビオシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−メリビオシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−ロイクロシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−ロイクロシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−ロイクロシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−ロイクロシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−ラフィノシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−ラフィノシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−ラフィノシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−ラフィノシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−イソマルトトリオシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−イソマルトシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−イソマルトトリオシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−イソマルトトリオシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−セロテトラオシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−セロテトラオシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−セロテトラオシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−セロテトラオシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（バリオリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−バリオリルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（バリオリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（バリオリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（バリオロイルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−バリオロイルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（バリオニルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（バリオロイルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（バリエノリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−バリエノリルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（バリエノリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（バリエノリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（バリエノネイルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−バリエノネイルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（バリエノネイルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（バリエノネイルカルボニル）ラパマイシン。
【０１００】
それに加えて、本発明は、式Ｉの構造を有するラパマイシン誘導体に関し、ここで、ｎ＝１であり、Ｒ１は、Ｈであり、そしてＲ２は、Ｘ−Ｚであり、ここで、Ｘは、リンカーであり、そしてＺは、炭水化物部分であり、該炭化水素部分は、単糖、オリゴ糖および偽糖からなる群より選択される。
【０１０１】
本発明はまた、上述のラパマイシン炭水化物誘導体またはそれらの薬学的に受容可能な塩と薬学的に受容可能なキャリアとを含有する薬学的組成物に関する。
【０１０２】
（ラパマイシン炭水化物誘導体の調製）
本発明のラパマイシン炭水化物誘導体を調製する一般手順は、単糖、オリゴ糖、偽糖または糖誘導体を活性化ラパマイシンの３１−および／または４２−位置にカップリングする工程を包含する。
【０１０３】
例えば、図２で描写するように、ラパマイシン（ＩＩ）は、クロロギ酸ｐ−ニトロフェニルと反応でき、活性化ラパマイシン（ＩＩＩ）が得られる。慎重に制御した条件下にて、この反応は、その４２−位置で優先的に起こる。その反応条件を変えることにより、その３１−水酸基および４２−水酸基の両方は、同様に活性化できる。この３１−水酸基の選択的な活性化は、まず、その４２−ヒドロキシル部分を、例えば、アルキルシリル基（例えば、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリルまたは第三級ブチルジメチルシリル）で保護することにより、次いで、クロロギ酸ｐ−ニトロフェニルまたは他のクロロホルメートと反応させることにより、達成できる。次いで、この保護基を除去すると、その３１−ヒドロキシル位置で活性化されたラパマイシンが得られる。それゆえ、その３１−位置、４２−位置またはそれらの両方で選択的に活性化されるラパマイシン誘導体を調製することが可能となる。
【０１０４】
その後、第二工程では、糖部分または糖誘導体は、活性化ラパマイシン（ＩＩＩ）と反応されて、ラパマイシン炭水化物誘導体が得られる。この糖部分または糖誘導体上の反応性官能基が水酸基であるとき、活性化ラパマイシンとの反応は、第一級水酸基で起こり得、ラパマイシンへのカーボネート連鎖が形成される。得られたリンカーは、カルボニル基である。この糖または糖誘導体上の反応性官能基がアミノ基（これは、その糖に対して任意の位置に置くことができる）であるとき、ラパマイシンとのカーバネート連鎖が得られ、得られたリンカーは、カルボニル基である。アミノ置換糖誘導体（例えば、糖−Ｘ−ＮＨ２または糖−ＮＨ２）は、通常の方法により、前駆体から調製できる。例えば、糖−Ｘ−Ｎ３の還元または糖−Ｘ−ＮＰｈｔｈ（ここで、Ｐｈｔｈは、フタロイルである）の脱フタロイル化により、このアミノ置換誘導体が得られる。これらの前駆体は、適当に活性したグリコシルドナーでリンカー部分をグリコシル化することにより、合成できる。
【０１０５】
それゆえ、本明細書中で記述された一般的なアプローチを使用して、広範囲のラパマイシン炭水化物誘導体（ここで、その３１−および／または４２−水酸基は、広範囲の糖または糖誘導体で変性される）を調製することが可能である。
【０１０６】
ラパマイシンまたはラパマイシン代謝物の水酸基（３１−および４２−位置以外に位置しているものを含めて）はまた、本明細書中で記述したようにしてグリコシル化でき、得られたラパマイシン炭水化物誘導体はまた、それらの非グリコシル化対応物と比較して、高い水溶性および／または向上した薬物動態学的プロフィールおよび／または薬力学的プロフィールを示す。
【０１０７】
ラパマイシン代謝物は、当該技術分野で公知である。例えば、Ｓｔｒｅｉｔらは、ヒトの肝臓ミクロソームに由来の数種のラパマイシン代謝物を構造的に同定した。Ｆ．Ｓｔｒｅｉｔ ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌ．Ｄｉｓｐ．，２４，１２７２（１９９６）を参照。これらには、４１−デメチルラパマイシン、７−デメチルラパマイシン、１１−ヒドロキシラパマイシン、およびラパマイシンの２４−ヒドロキシエステル加水分解生成物が挙げられる。また、ラパマイシンの代謝物は、エステル加水分解を受け得ることも明らかとなっている。Ｓｔｒｅｉｔはまた、ジ、トリおよびテトラヒドロキシル化ラパマイシン代謝物を部分的に同定した。Ｗａｎｇらは、ラパマイシン処理ラットの胆汁にて、１６ヒドロキシル化および／またはデメチル化代謝物を発見した。Ｃ．Ｋ．Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ ４１Ｓｔ ＡＳＭＳ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ ａｎｄ Ａｌｌｉｅｄ Ｔｏｐｉｃｓ，Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，５４５（１９９３）を参照。Ｎｉｃｋｍｉｌｄｅｒには、ラットの肝臓ミクロソームにて、３，４および５，６ジヒドロジオールラパマイシン代謝物を同定した。Ｍ．Ｊ．Ｍ．Ｎｉｃｋｍｉｌｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ，２７，８６９（１９９７）を参照。これらの代謝物は、測定された全ラパマイシン誘導体の５６％を占めた。最後に、Ｌｅｕｎｇらは、健康な男性ボランティアにて、［１４Ｃ］−ラパマイシンの傾向を調べた。彼らは、ラパマイシンが血液中の全放射能の約３５％に相当すること、４１−デメチル、７−デメチルおよび数種のヒドロキシ、ヒドロキシメチルおよびジデメチルラパマイシン代謝物が、個々に、全放射能の１％と１２％の間に相当することを発見した。ラパマイシン代謝物は、多数の種々の原料（血液、尿または糞便の試料が挙げられるが、これらに限定されない）から、肝臓ミクロソームから、または微生物培養液から単離できる。
【０１０８】
従って、３１−および４２−に加えて、特に重要な水酸基には、ラパマイシンの２７−、４１−、３−、４−、５−、６−、７−、１１−および２４−位置にあるもの、およびラパマイシン代謝物が挙げられる。
【０１０９】
（薬学的組成物および有用性）
本発明の化合物は、それを必要とする動物（例えば、温血動物（特に、ヒト））にそのまままたは薬学的キャリアと共に投与され得る。これらの薬学的組成物はまた、他の薬剤（特に、異なる作用機構を有することが知られている薬剤）を含有し得る。それゆえ、これらの薬学的組成物は、本発明の化合物に加えて、他の種類の少なくとも１種の薬剤（例えば、カルシニュリン阻害剤、ステロイドまたは他の免疫調節化合物（これらは、細胞内または細胞間の情報伝達プロセスまたは他の細胞プロセスを妨害し得る））を含有し得る。カルシニュリン阻害剤の例には、サイクロスポリンＡ（これは、Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標）およびＮｅｏｒａｌ（登録商標）として、Ｎｏｖａｒｔｉｓから入手できる）およびＦＫ５０６（これはまた、タクロリムスとして、またはＦｕｊｉｓａｗａから入手できるＰｒｏｇｒａｆ（登録商標として、知られている）が挙げられる。サイクロスポリン誘導体の例には、Ｗ０９９／１８１２０で開示されたものがある。ステロイドの例としては、プレジソン（ｐｒｅｄｉｓｏｎｅ）、プレドニソロン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）またはメチルプレドニソロンが挙げられる。これらの免疫調節性化合物の例としては、以下が挙げられる：アゾチオプリン（ａｚｏｔｈｉｏｐｒｉｎｅ）、ミコフェノール酸（ミコフェノレートモフィチル（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅ ｍｏｆｉｔｉｌ）またはＲｏｃｈｅから市販されているＣｅｌｌｃｅｐｔ（登録商標））、Ａｖｅｎｔｉｓから市販されているレフルノミド（ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）、ブレキナー（Ｂｒｅｑｕｉｎａｒ）、ミゾリビン、抗体（α−ＬＦＡ−１、およびα−ＩＣＡＭ−１を含む）、チモグロブリン（ｔｈｉｍｏｇｌｏｂｕｌｉｎｅ）、ＩＬ２Ｒアンタゴニスト（バシリキシマブ（ｂａｓｉｌｉｘｉｍａｂ）（Ｓｔｉｍｕｌｅｃｔ（登録商標））、およびダクリズマブ（ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ）（Ｚｅｎａｐａｘ（登録商標））を含む）、アレムツズマブ（ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ）（Ｃａｍｐａｔｈ １Ｈ（登録商標）、ＣＤ５２を認識するヒト化モノクローナル抗体）、Ｏｒｔｈｏｃｌｏｎｅ ＯＫＴ３（登録商標）またはムロモナブ（ｍｕｒｏｍｏｎａｂ）（ＣＤ３）、Ａｔｇａｍ（Ｒ）リンパ球免疫グロブリン、ＡＴＧ（抗胸腺細胞グロブリン）、および他の化合物。個々の薬物およびラパマイシン炭水化物誘導体は、薬学的組成物の別の成分として別個に処方され得、そして一緒にかまたは別個に投与され得る。
【０１１０】
この薬学的に有効なキャリアは、固形または液状であり得る。固形キャリアは、香味料、潤滑剤、可溶化剤、懸濁液、充填剤、グライダント、圧縮助剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用し得る１種またはそれ以上の物質を挙げることができる；それはまた、カプセル化材料でもあり得る。粉末中では、このキャリアは、細かく分割された固体であり、これは、細かく分割された活性成分と混合されている。錠剤中では、その活性成分は、適当な割合で必要な圧縮プロフィールを有し所望の形状および大きさで緻密化された必要な圧縮プロフィールを有するキャリアと混合される。これらの粉末および錠剤は、９９％までの活性成分を含有し得る。適当な固形キャリアには、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、低融解性ワックスおよびイオン交換樹脂が挙げられる。
【０１１１】
液状キャリアは、溶液、懸濁液、シロップ、エリキシル剤および加圧組成物を調製する際に、使用される。この活性成分は、薬学的に受容可能な液状キャリア（例えば、水、有機溶媒、両者の混合物または薬学的に受容可能なオイルまたは脂肪）に溶解または懸濁できる。この液状単体は、他の薬学的に受容可能な添加剤（例えば、可溶化剤、乳化剤、界面活性剤、緩衝液、防腐剤、甘味料、香味料、懸濁剤、増粘剤、着色料、粘度調整剤、安定化剤または浸透圧調整剤）を含有できる。経口投与および非経口投与に適当な液状キャリアの例には、水（これは、部分的に、上記添加剤（例えば、セルロース誘導体（おそらく、カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液））、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール（例えば、グリコール）を含めて）およびそれらの誘導体およびオイル（例えば、分別したやし油および落花生油））が挙げられる。非経口投与には、このキャリアはまた、油性エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピル）であり得る。無菌液状キャリアは、非経口投与用の無菌液状組成物中で有用である。加圧組成物用の液状キャリアは、ハロゲン化水素または他の薬学的に受容可能な推進剤であり得る。
【０１１２】
無菌溶液または懸濁液である液状薬学的組成物は、筋肉内注射、腹腔内注射および皮下注射に適当である。無菌溶液はまた、静脈内に投与できる。この化合物はのまた、液状または固形組成物のいずれかで、経口投与できる。肺投与もまた、考慮される。
【０１１３】
この薬学的組成物は、単位財形（例えば、錠剤またはカプセル剤）であり得る。このような剤形では、この組成物は、適当な量の活性成分を含有する単位用量に細分される；この単位剤形は、包装した組成物（例えば、パケット粉末、バイアル、アンプル、予め充填した注射器または液体含有におい袋）であり得る。この単位剤形は、例えば、カプセルまたは錠剤それ自体であり得、または包装形状の適当な数の任意のこのような組成物であり得る。治療で使用される投薬量は、担当医により、主観的に決定されなければならない。
【０１１４】
それに加えて、本発明の化合物は、患部に投与される薬学的に受容可能なビヒクルと処方することにより、溶液、クリームまたはローションとして、使用され得る。
【０１１５】
本発明の化合物はまた、医療用具と併用できる。例えば、薬剤を被覆または含浸した細胞内ステントの１成分としてのラパマイシン炭水化物誘導体は、新内膜組織増殖を阻止するのに使用され得、それにより、再狭窄を防止する（例えば、米国特許第５，６６５，７２８号を参照）。ラパマイシン炭水化物誘導体はまた、他の薬剤を被覆または含浸した医療用具（例えば、カテーテル、ポンプまたは薬剤送達医療用具（例えば、薬剤を含有するビーズまたはディスク））の１成分として、使用できる。ラパマイシン（強力な免疫抑制薬）の存在により、体内で移植可能な医療用具が存在することに対する炎症、拒絶または他の免疫応答が低下し得る。
【０１１６】
以下の実施例は、本発明を例示するために提供されており、いずれの様式でも本発明の範囲を限定するとは解釈されない。
【実施例】
【０１１７】
以下の実施例では、以下の略語は、以下の意味を有する。略語は、もし定義されていないなら、一般に受け入れられている意味を有する。
【０１１８】
ｇ＝グラム
ｍｇ＝ミリグラム
ｋｇ＝キログラム
ｍｍｏｌ＝ミリモル
Ｍ＝モル
Ｎ＝ノルマル
ｍＬ＝ミリリットル
ｍｉｎ＝分
ＢｚＣｌ＝塩化ベンゾイル
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳ＝硫酸ジメチル
Ｐｙ＝ピリジン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
Ｍｅ＝メチル
ＨＯＡｔ＝１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＴＢＤＭＳｉＣｌ＝塩化第三級ブチルジメチルシリル
ＡｃＯＨ＝酢酸
ＴＨＥ＝テトラヒドロフラン
ＬＣ／ＭＳまたはＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー／質量分析法
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ｃｏｎｅ．＝濃
ｅｑ．＝当量
以下の実施例および手順にて、出発物質は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ ５３２３３ ＵＳＡ；Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．，ＮＨ ０３０８７ ＵＳＡ；Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ ＭＯ６３１７８ ＵＳＡ；Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．Ｔｒｅｖｉｌｌｅｔｔ，Ｔｉｎｔａｇｅｌ，Ｃｏｒｎｗａｌｌ ＰＬ３４ ＯＨＷ Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ；ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ，Ｐｏｒｔｌａｎｄ ＯＲ ９７２０３；Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｕｔａｈ，ＵＳＡ；ａｎｄ Ｂａｃｈｅｍ，Ｔｏｒｒａｎｃｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡから市販されている。
【０１１９】
（実施例１）
（４２−Ｏ−（Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシンの合成）
図３は、４２−Ｏ−（Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシンを合成する方法を描写している。詳細な手順は、以下で記述する：
（４２−Ｏ−（４−ニトロフェニルオキシカルボニル）ラパマイシン）
ラパマイシン１０．０ｇのジクロロメタン５０ｍＬおよび無水ピリジン１０ｍＬ溶液を、窒素雰囲気下にて、−７８℃まで冷却した。この溶液に、クロロギ酸４−ニトロフェニル３．３１ｇを加え、その反応混合物を、−７８℃で、１時間撹拌し、次いで、直接室温にした。２時間後、反応が完結した。その混合物を水で希釈し、そしてジクロロメタンで抽出した。その有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン−酢酸エチル、２：１）にかけると、黄色がかった固形物（これは、ベンゼンから凍結乾燥した）として、９．６６ｇの４２−Ｏ−（４−ニトロフェニルオキシカルボニル）ラパマイシンが得られた。Ｃ５８Ｈ８２Ｎ２Ｏ１７、Ｍ＝１０７８．６；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝１１０１．７（Ｍ＋Ｎａ）＋
（４２−Ｏ−（Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシン）
Ｄ−フルクトース（２．０２５ｇ、１１．２４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）溶液に、４２−Ｏ−（４−ニトロフェニルオキシカルボニル）ラパマイシン（４．０５ｇ、３．７５７ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、室温で、２４時間撹拌した。高真空下にて溶媒を蒸発させ、その残留物をシリカゲルカラムでフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、溶媒として、ジクロロメタン−メタノール（９：１）を使用する）にかけた。得られた生成物を分取ＨＰＬＣカラム（８０％メタノール〜２０％水、流速１０ｍＬ／分）で再精製すると、白色固形物（これは、ベンゼンから凍結乾燥した）として、１．４６１ｇの４２−Ｏ−（Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシンが得られた。Ｃ５８Ｈ８９ＮＯ１０、Ｍ＝１１１９．６；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝１１４２．７（Ｍ＋Ｎａ）＋。代替的には、実施例３で開示したように、ＤＭＡＰに代えて、ＨＯＢＴ（またはＨＯＡＴ）が使用され得る。
【０１２０】
（実施例２）
実施例１で概説したものと類似の手順に従い、適当な糖類または糖誘導体を使用して、以下の化合物を得た：
４２−Ｏ−（Ｄ−グルコシルカルボニル）ラパマイシン
４２−Ｏ−（メチル−Ｄ−グルコシルカルボニル）ラパマイシン
４２−Ｏ−（Ｄ−アロシルカルボニル）ラパマイシン
４２−Ｏ−（Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシン
４２−Ｏ−（Ｌ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシン
４２−Ｏ−（Ｄ−フシトリルカルボニル）ラパマイシン
４２−Ｏ−（Ｌ−フシトリルカルボニル）ラパマイシン
４２−Ｏ−（Ｄ−グルカリルカルボニル）ラパマイシン
４２−Ｏ−（Ｌ−ソルボシルカルボニル）ラパマイシン
４２−Ｏ−（２−Ｏ−メチル−Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシン
４２−Ｏ−（Ｄ−ラクタリルカルボニル）ラパマイシン
４２−Ｏ−（Ｄ−スクロシルカルボニル）ラパマイシン
４２−Ｏ−（Ｄ−ゲントビオシルカルボニル）ラパマイシン
４２−Ｏ−（Ｄ−セロビオシルカルボニル）ラパマイシン
４２−Ｏ−（Ｄ−ツラノシルカルボニル）ラパマイシン
４２−Ｏ−（Ｄ−パラチノシルカルボニル）ラパマイシン
４２−Ｏ−（Ｄ−イソマルトシルカルボニル）ラパマイシン
４２−Ｏ−（Ｄ−マルツロシルカルボニル）ラパマイシン
４２−Ｏ−（Ｄ−マルトシルカルボニル）ラパマイシン
４２−Ｏ−（Ｄ−ラクトシルカルボニル）ラパマイシン
４２−Ｏ−（メチル−Ｄ−ラクトシルカルボニル）ラパマイシン
４２−Ｏ−（Ｄ−メリビオシルカルボニル）ラパマイシン
４２−Ｏ−（Ｄ−ロイクロシルカルボニル）ラパマイシン
４２−Ｏ−（Ｄ−ラフィノシルカルボニル）ラパマイシン
４２−Ｏ−（Ｄ−イソマルトリオシルカルボニル）ラパマイシン
４２−Ｏ−（Ｄ−セロテトラオシルカルボニル）ラパマイシン
（実施例３）
（３１−Ｏ−（Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシンの合成）
図４は、３１−Ｏ−（Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシンを合成する方法を描写している。その詳細な手順は、以下で記述する：
（４２−Ｏ−（第三級ブチルジメチルシリル）ラパマイシン）
ラパマイシン（１０ｇ）およびイミダゾール（２．２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液に、塩化第三級ブチルジメチルシリル（１．７６ｇ）を加え、その反応混合物を、室温で、窒素下にて、５日間撹拌した。高真空下にて溶媒を蒸発させ、その残留物をシリカゲルカラムでクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン−酢酸エチル、３：２）にかけると、灰白色発泡体として、５．８４ｇの４２−Ｏ−（第三級ブチルジメチルシリル）ラパマイシンが得られた。Ｃ５７Ｈ９３ＮＯ１３Ｓｉ、Ｍ＝１０２７．６；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝１０５０．７（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０１２１】
（４２−Ｏ−（第三級ブチルジメチルシリル）−３１−Ｏ−（４−ニトロフェニルオキシカルボニル）ラパマイシン）
４２−Ｏ−（第三級ブチルジメチルシリル）ラパマイシン（５．８４ｇ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）およびピリジン（６ｍＬ）に溶解し、クロロギ酸４−ニトロフェニル（２．５８２ｇ）を加え、その反応混合物を、窒素下にて、室温で、２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残留物をシリカゲルカラムで精製した。ヘキサン−酢酸エチル（３：１）で溶出すると、黄色がかった発泡体（５．４ｇ）として、表題化合物が得られた。Ｃ６４Ｈ９６Ｎ２Ｏ１７Ｓｉ、Ｍ＝１１９２．６；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝１２１５．６（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０１２２】
（３１−Ｏ−（４−ニトロフェニルオキシカルボニル）ラパマイシン）
４２−Ｏ−（第三級ブチルジメチルシリル）−３１−Ｏ−（４−ニトロフェニルオキシカルボニル）ラパマイシン（５．４ｇ）を、酢酸（３０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の混合物に溶解した。それを、室温で、２０時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、そして酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。その有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン−酢酸エチル、３：２）にかけると、黄色がかった固形物（これは、ベンゼンから凍結乾燥した）として、２．１ｇの３１−Ｏ−（４−ニトロフェニルオキシカルボニル）ラパマイシンが得られた。Ｃ５８Ｈ８２Ｎ２Ｏ１７、Ｍ＝１０７８．６；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝１１０１．６（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０１２３】
（３１−Ｏ−（Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシン）
無水ピリジン（２０ｍＬ）中の３１−Ｏ−（４−ニトロフェニルオキシカルボニル）ラパマイシン（１．３ｇ）、Ｄ−フルクトース（０．４３４ｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（０．３２５ｇ）の混合物を、室温で、３日間撹拌した。次いで、減圧下にて溶媒を蒸発させ、その残留物をシリカゲルカラムでクロマトグラフィーにかけた。ジクロロメタン−メタノール（１０：１）で溶出すると、白色固形物（これは、ベンゼンから凍結乾燥した）として、３１−Ｏ−（Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシン（０．６２５ｇ、４６％）が得られた。Ｃ５８Ｈ８９ＮＯ２０、Ｍ＝１１１９．６；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝１１４２．７（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０１２４】
類似の様式で、３１−Ｏ−（Ｄ−アロシルカルボニル）ラパマイシンも調製した。それに加えて、実施例１で開示したように、ＨＯＢＴに代えて、ＤＭＡＰが使用され得る。
【０１２５】
（実施例４）
（４２−Ｏ−（２−Ｏ−メチル−β−フルクトシルカルボニル）ラパマイシンの合成）
（１，３，４，５−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−フルクトピラノース）
無水ピリジン（５２ｍＬ）、塩化ベンゾイル（５１．５ｍＬ、０．４４４ｍｍｏｌ）および無水ジクロロメタン（１２５ｍＬ）の混合物を、−１０℃まで冷却した。細かく粉末化したフルクトース（２０ｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、その反応混合物を、−１０℃で、１８時間撹拌した。この反応混合物を氷水でクエンチし、ジクロロメタンで希釈し、そして分液漏斗に移した。有機層を分離し、そして５％クエン酸、飽和炭酸水素ナトリウム、水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。それを濾過し、そして溶媒を蒸発させた。その残留物をジエチルエーテル（７５ｍＬ）に溶解し、次いで、ヘキサン（３００ｍＬ）にゆっくりと加えて、白色固形物を得、これを、乾燥すると、５８．９ｇ（８９％）の１，３，４，５−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−フルクトピラノースが得られた。
【０１２６】
（１，３，４，５−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−フルクトピラノース）
１，３，４，５−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−フルクトピラノース（１０．００ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）のアセトン（４０ｍＬ）溶液に、硫酸ジメチル（２．４ｍｌ、２５．１６ｍｍｏｌｅｓ、１．５当量）を加え、続いて、炭酸カリウム（３．４８ｇ、２５．１６ｍｍｏｌｅｓ）を加え、その反応混合物を、５０℃で、窒素下にて、１８時間撹拌した。真空下にて溶媒を除去し、得られた残留物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）に溶解し、５％クエン酸、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして油性固形物に濃縮した。シリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル、４：１）で精製すると、白色発泡体として、１０．０ｇ（９８％）の表題化合物が得られた。
【０１２７】
（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−フルクトピラノース）
１，３，４，５−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−２−Ｏ−メチル−ｐ−Ｄ−フルクトピラノース（１０．０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の激しく撹拌した無水メタノール溶液に、ナトリウムメトキシドの溶液（メタノール中で０．５Ｍ、１０．０ｍＬ）を加えた。室温で１．５時間撹拌した後、この反応は完結した。そのｐＨを、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＣ−５０（約４．０ｇ）で、７．０に調節した。濾過により固形物を除去し、その濾液を真空中で濃縮した。シリカゲルカラム（メタノール：ジクロロメタン、４：１および３：１）で精製すると、白色発泡体２．７０ｇ（８１％）として、この生成物が得られた。
【０１２８】
（４２−Ｏ−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシン）
無水ピリジン（６０ｍＬ）中の４２−Ｏ−（４−ニトロフェニルオキシカルボニル）ラパマイシン（１０．０ｇ、９．３ｍｍｏｌ）、２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−フルクトピラノース（６．２ｇ、２８ｍｍｏｌ、３当量）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）（２．５ｇ、２当量）の混合物を、室温で、４日間撹拌した。次いで、減圧下にて溶媒を蒸発させ、その残留物を酢酸エチルに再溶解し、水で洗浄した。有機層を蒸発させ、その残留物をシリカゲルカラムでクロマトグラフィーにかけた。ジクロロメタン−メタノール（１００：５）で溶出すると、白色固形物（これは、ベンゼンから凍結乾燥した）として、４２−Ｏ−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシン（４．７ｇ、）が得られた。Ｃ５９Ｈ９１ＮＯ２０、Ｍ＝１１３３．７；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝１１５６．７（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０１２９】
（実施例５）
（酸性媒体中での加水分解に対するラパマイシン炭水化物誘導体の安定性）
酸性媒体中での種々のラパマイシン炭水化物誘導体の加水分解に対する安定性は、それらの化合物を７０／３０ メタノール／０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ １．５）に溶解することにより、次いで、１時間で試料中での遊離ラパマイシンの量をＨＰＬＣで測定して加水分解の程度を決定することにより、調べた。これらの結果は、表２で要約する。
【０１３０】
【表２】
表２で分かるように、全ての化合物は、酸性媒体中にて、殆どまたは全く加水分解が観察されず、良好な安定性を示した。
【０１３１】
（実施例６）
（ヒト全血中でのラパマイシン炭水化物誘導体の加水分解）
種々のラパマイシン炭水化物誘導体が全血中にて加水分解によって遊離ラパマイシンを放出する安定性は、これらの化合物をヒト全血中にてスパイクすることにより、次いで、１時間で試料中での遊離ラパマイシンの量をＨＰＬＣで測定して加水分解の程度を決定することにより、調べた。これらの結果は、表３で要約する。
【０１３２】
【表３】
図３で示すように、ヒト全血中での加水分解の程度は、その炭水化物部分の性質に依存して、大きく変わった。糖類のカーボネート連鎖（例えば、Ｄ−フルクトース、Ｌ−フシトールまたはＤ−アロース）を介した取り込みにより、一般に、Ｄ−グルコース、Ｄ−マルツロースおよびＤ−ラクタールを使用したときに観察されたよりも高い程度の加水分解が引き起こされた。これらの結果はまた、適当な糖を選択するとき、全血中で遊離ラパマイシンを放出する際に、３１−Ｏ−および４２−Ｏ−ラパマイシンの両方が有効であることを示している。さらに、カーバメート連鎖を備えたラパマイシン炭水化物誘導体の全血中での加水分解を調べた先の類似の実験から、表３におけるカーボネート連鎖を備えた化合物の多くと対照的に、殆どまたは全く加水分解がないことが明らかとなった。
【０１３３】
（実施例７）
（炭酸塩連鎖およびカーバメート連鎖を有するラパマイシン炭水化物誘導体のインビトロ免疫抑制活性の比較）
ラパマイシン（４２−Ｏ−（Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシンおよび４２−Ｏ−（Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシンのカーバメート連結アナログ（４２−Ｏ−（Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシンの非加水分解性形態））の免疫抑制活性を、細胞増殖の検出としてアラマーブルー（ａｌａｍａｒ ｂｌｕｅ）を使用して初代血液リンパ球培養（ＰＢＭＣ）において評価した。４２−Ｏ−（Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシンのカーバメートアナログは、アミノ糖から形成され、ここで、この炭水化物部分が、アミノ糖のアミノ窒素元素を介したカルボニルリンカーに結合され、それによって、カーバメート連鎖が形成される。図５は、４２−Ｏ−（Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシンは、ラパマイシンと同等の細胞増殖の阻害を示すが、非加水分解性のカーバメート連結アナログは、いかなる内因性免疫抑制活性も有さないことを例示する。このデータは、活性種は、３日の培養の過程で４２−Ｏ−（Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシンの加水分解から生じるラパマイシンであり、非加水分解性の４２−Ｏ−（Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシンではないことを示す。すなわち、上記プロドラッグは、いかなる内因性の免疫抑制活性も有さないようであり、所望の薬理学的効果を示すためにラパマイシンに加水分解されなけらればならない。この実験はまた、炭水化物部分とラパマイシンとの間の連鎖の選択の重要性を実証する。なぜなら、この実施例において、炭酸塩連鎖は、所望の加水分解が生じることを可能とし、一方、カーバメート連鎖は、インタクトなままであり、ほとんどないか無しかのラパマイシンが放出されるからである。
【０１３４】
（実施例８）
（ラットにおけるラパマイシンおよびラパマイシン炭水化物誘導体の薬物動態学的プロフィールの比較）
インビボにおいて遊離のラパマイシンを血流中へ輸送する誘導体の能力を評価するために、選択されたラパマイシン炭水化物誘導体のラットにおける薬物動態学的プロフィールを決定した。簡単には、Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットに２．５ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇでラパマイシンおよび誘導体を経口投与した。２４時間にわたり頚静脈出血を介して全血を採取し、分析するまで−２０℃で凍結した。ラパマイシンの存在について、全血を液体クロマトグラフィー質量分析により分析した。その結果を図６、７および８にまとめている。
【０１３５】
図６および７に示されるように、ラパマイシンを経口投与すると、血中のラパマイシン濃度の急上昇が観察され、最大濃度は、約３０分で達した。次いで、ラパマイシンレベルは、さらに数時間にわたってかなり迅速に降下した。同様のプロフィールが、４２−Ｏ−（Ｄ−グルコシルカルボニル）ラパマイシンについて観察された。しかしながら、驚くべきことに、４２−Ｏ−（Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシンまたは４２−Ｏ−（Ｌ−フシトリルカルボニル）ラパマイシンを経口投与した場合、血中のラパマイシンのレベルは、約３時間で最大濃度に達するまで徐々に上昇し、その後、時間が経つと徐々に低下した（図６）。同様のプロフィールは、３１−Ｏ−（Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシンおよび３１−Ｏ−（Ｄ−アロシルカルボニル）ラパマイシンの両方（図７）ならびに４２−Ｏ−（Ｄ−アロシルカルボニル）ラパマイシン、４２−Ｏ−（Ｄ−ソルボシルカルボニル）ラパマイシンおよび４２−Ｏ−（２−Ｏ−メチル−Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシン（図８）について観察される。選択した化合物について観察された遅延性の動態は、ラパマイシンに典型的である投薬よりもより少ない頻度の投薬を可能とする利点を提供し得る。さらに、選択したラパマイシン炭水化物誘導体と関連するラパマイシン濃度の漸進的な上昇は、ラパマイシン自体を経口投与する場合、薬物濃度の急上昇と関連する有毒作用を寛解させ得る。
【０１３６】
図６、７および８からの第二の観察は、ラパマイシンの濃度の可変性は、グラフに示される標準的な誘導体によって実証されるように、ラパマイシン自体よりもラパマイシン炭水化物誘導体の方がかなり小さいことである。従って、本発明の化合物はまた、より定常で予想可能投薬を可能とし得る、減少した個体間の可変性という利点を有し得る。
【０１３７】
これらの実験は、グリコシル置換の注意深い選択は、ラパマイシン炭水化物誘導体の薬物動態学的プロフィールに対する著明な影響を有すること、および本発明の化合物は、ラパマイシン自体よりもかなりの利点（薬物動態学的利点を含む）を有し得ることを実証した。
【０１３８】
（実施例９）
（イヌモデルにおけるラパマイシンおよび４２−Ｏ−（Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシンのＧＩ管毒性の比較）
ビーグル犬は、ラパマイシンに関連する胃腸管毒性の過敏性モデルであると考えられている。Ｓ．Ｎ．Ｓｅｈｇａｌら，Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ １４，１（１９９４）を参照のこと。イヌに経口的に与えた低用量のラパマイシンの短い曝露でさえ、口から壊死性フィブリン様脈管炎の次の結腸まで生じる潰瘍化による迅速な体重減少をもたらすことが公知である。表４にまとめるように、２匹のビーグル犬に、単回経口用量のラパマイシンを１０ｍｇ／ｋｇで与えた場合、両方のイヌが、嗜眠性になり、減少した食糧摂取量によって、１週間未満で３０％を超える体重減少が生じた。この動物は、回復しなかった。同用量の４２−Ｏ−（Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシンを与えた別のビーグル犬は、明らかな身体的変化を示さず、正常な食糧摂取量を維持した。３匹全てのイヌは、ＬＣＭＳによって測定される場合、同様のラパマイシンの血中レベルを有した。第４のイヌにおいて、１ｍｇ／ｋｇの４２−Ｏ−（Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシンの用量により、わずかな嗜眠を生じたが、このイヌは、急速に回復した。１週間後のラパマイシン（ｌｍｇ／ｋｇ）のその後の投薬は、深刻な嗜眠および体重減少をもたらし、これにより、この動物は、回復しなかった。
【０１３９】
【表４】
この実験は、４２−Ｏ−（Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシンの経口投与が、過敏性イヌモデルにおいて、深刻な毒性の徴候に導くラパマイシンと比較してほとんどないかまたは無しの胃腸の毒性の明らかな徴候をもたらしたことを明白に実証する。この結果は、さらに、本発明のラパマイシン炭水化物誘導体が、ラパマイシンの薬力学的プロフィールを改善するという可能性を実証する。
【０１４０】
（実施例１０）
（ラパマイシンおよび４２−Ｏ−（Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシンで処置されたラットの血清コレステロールレベルの比較）
コレステロールレベルの変化について、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおいて４２−Ｏ−（Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシンおよびラパマイシンを直接比較試験した。等用量（２．５ｍｇ／ｋｇ／日）のラパマイシンまたは４２−Ｏ−（Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシンのいずれかをラット（ｎ＝１２）に１日１回１２日間投薬した。１１日目に２４時間の底値レベルで、コレステロールレベルを測定した。結果（図９）は、ラパマイシンで処置したラットは、ビヒクルコントロール群に比較して、コレステロールレベルの有意な上昇を提示することを示す。一方、４２−Ｏ−（Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシン群におけるコレステロールレベルは、ラパマイシン群よりも有意に低く（ｐ＜０．０１）、上記ビヒクルとは有意に異ならなかった。両方の化合物が、この研究（実施例１２）で使用した同一の２．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で、異所性ラット心臓移植モデルにおいて同等の効力を示したことに注目することが重要である。この実験は、ラパマイシン炭水化物誘導体が抗力を維持しつつ、ラパマイシンの副作用プロフィールを改善する能力を実証する。
【０１４１】
（実施例１１）
（洗浄したヒト血小板凝集アッセイにおけるラパマイシンおよび４２−Ｏ−（Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシンに起因する血小板凝集の比較）
血小板凝集が、ラパマイシンの副作用であると疑われ、慢性的な拒絶および移植におけるラパマイシンの使用の他の長期副作用の増大に関係している（Ａｎｎ Ｂａｂｉｎｓｋａら，Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｐｌａｔｅｌｅｔ Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ Ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ Ｒａｐａｍｙｃｉｎ．（１９９８）Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ Ｄｉａｌｙｓｉｓ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ 第１３巻 ３１５３−３１５９頁）。２μＭ ＡＤＰで刺激した新しい洗浄したヒト血小板を使用してこれらの実験を行い、０時間で、ラパマイシンまたは４２−Ｏ−（Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシンのいずれかでスパイクした。ＣｈｒｏｎｏＬｏｇＴＭ血小板凝集計で、８〜１０分の期間にわたって処理した血小板凝集を連続的に読み取った。
【０１４２】
図１０は、ラパマイシン１μｇ／ｍｌおよび２５μｇ／ｍｌの２つの濃度について血小板凝集％ 対 時間のプロットを示す。図１０は、ラパマイシンが、用量依存的様式で血小板凝集を誘導することを例示する。１μｇ／ｍｌ用量でのラパマイシンは、８分後に約２０％まで血小板凝集を誘導した。２５μｇ／ｍｌ用量でのラパマイシンは、８分後に約７０％まで血小板凝集を誘導した。図１１は、２５μｇ／ｍｌラパマイシンまたは２５μｇ／ｍｌ ４２−Ｏ−（Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシンを投薬し、２μＭ ＡＤＰで刺激した洗浄したヒト血小板について、血小板凝集％ 対 時間のプロットを示す。図１１は、ラパマイシンは、８分後にほぼ８０％の血小板凝集を誘導し、一方、４２−Ｏ−（Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシンは、同時間において血小板凝集に対して測定可能な効果は示さないことを示す。
【０１４３】
（実施例１２）
（４２−Ｏ−（Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシン（２．５ｍｇ／ｋｇ／日および１０ｍｇ／ｋｇ／日）、ラパマイシン（２．５ｍｇ／ｋｇ／日）、またはビヒクルを経口で受けているラットにおける異所性心臓同種異系移植の移植片生着）
Ｗｉｓｔａｒ ＦｕｒｔｈラットからＬｅｗｉｓラットに、遺伝的に不適合な（同種異系の）心臓の腹大動脈および下大静脈に局所性移植片を与えた。移植の３日前に開始し、そして移植後３０日間連続して、移植レシピエント（１群あたりラット６匹）に、コントロール（ビヒクルおよび２．５ｍｇ／ｋｇ／日でのラパマイシン）または２．５ｍｇ／ｋｇ／日および１０ｍｇ／ｋｇ／日での４２−Ｏ−（Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシンを１日１回経口栄養によって投与した。移植片機能不全が、移植後３０日の期間の間、示される場合、その動物を屠殺した。上記動物が、移植後３０日より長く生存した場合、試験およびコントロール物を、中止し、この動物に、移植片機能不全までまたは移植の１００日後まで存続させた。各群のレシピエント動物についての平均生存率を、表５および図１２にまとめた。表５に示されるように、４２−Ｏ−（Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシンは、２．５ｍｇ／ｋｇ／日および１０ｍｇ／ｋｇ／日の投薬レベルで、ビヒクルコントロールよりも２１４および３４１％まで移植片の生着を延長した。これは、２．５ｍｇ／ｋｇ／日でのラパマイシンで示された延長した生着と同様である。図１２は、４２−Ｏ−（Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシンが、２．５ｍｇ／ｋｇ／日の投薬レベルでのラパマイシンのように、上記ビヒクルよりも上記移植片の生着を延長したことを図示する。これらのデータは、移植片拒絶の防止における４２−Ｏ−（Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシンの免疫抑制活性を実証する。
【０１４４】
【表５】
本発明の一部の実施態様のみが具体的に開示され上で記述されているものの、上記教示に照らして、本発明の精神および意図した範囲から逸脱することなく、添付の特許請求の範囲の範囲内で、本発明の多くの改良および変更が可能であることが理解できる。
【０１４５】
上記刊行物の全てだけでなく以後述べるいずれの他の参考文献の内容も、各個々の刊行物が具体的かつ個々に本明細書中で参考として援用されているように、同じ範囲まで、本明細書中で参考として援用されている。
【図面の簡単な説明】
【０１４６】
【図１】図１は、フルクトースが溶液においていくつかの立体配置で存在する場合のフルクトースを示す。
【図２】図２は、本発明のラパマイシン炭水化物誘導体の調製の一般的方法を示す。「ＲＡＰＡ−ＯＨ」は、ラパマイシンを示し、ここで、水酸基（−ＯＨ）は、ラパマイシンの任意の水酸基であり得る。
【図３】図３は、４２−Ｏ−（Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシンの合成についての反応経路を示す。
【図４】図４は、３１−Ｏ−（Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシンの合成についての反応経路を示す。
【図５】図５は、ラパマイシン、４２−Ｏ−（Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシン、および、４２−Ｏ−（Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシンのカーバメート連結アナログのインビトロ免疫抑制活性を示す。
【図６】図６は、ラットにおける選択したラパマイシン炭水化物誘導体の薬物動態学的プロフィールを示す。
【図７】図７は、ラットにおける選択したラパマイシン炭水化物誘導体の薬物動態学的プロフィールを示す。
【図８】図８は、ラットにおける選択したラパマイシン炭水化物誘導体の薬物動態学的プロフィールを示す。
【図９】図９は、４２−Ｏ−（Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシンおよびラパマイシンを用いた処置後のラットにおける血清コレステロールレベルを示す。
【図１０】図１０は、血小板凝集に対する２つの異なる用量のラパマイシンの効果を示す。
【図１１】図１１は、血小板凝集に対する４２−Ｏ−（Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシンおよびラパマイシンの効果を比較する。
【図１２】図１２は、ラット心臓移植モデルにおける生存ラットに対する４２−Ｏ−（Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシンおよびラパマイシンの効果を例示する。
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、米国特許出願第６０／４７１，３６７号（これは、２００３年５月１６日に出願された）、第６０／５４６，２４０号（これは、２００４年２月２０日に出願された）および第６０／５６２，８４０号（これは、２００４年４月１６日に出願された）から優先権を主張している。
【０００２】
（発明の分野）
本願は、ラパマイシンの炭水化物誘導体（強力な免疫抑制薬）に関し、構造的に確定した炭水化物部分は、連結部分を介して、ラパマイシン構造に結合されている。これらのラパマイシン炭水化物誘導体は、プロドラッグとして作用し得る。すなわち、それらは、実質的に免疫抑制活性それ自体はあり得ないが、インビボで、ラパマイシンに変換され得、これは、次いで、免疫抑制効果を示す。
【０００３】
（参考文献）
以下の参考文献は、本明細書の関連部分にて、特許番号または出願番号により、または著者および年度により、関連付けられているか引用されている。
【０００４】
Ｃ．Ｖｅｚｉｎａ，Ａ．Ｋｉｕｄｅｌｓｋｉ，Ｓ．Ｎ．Ｓｅｈｇａｌ，「Ｒａｐａｍｙｃｉｎ（ＡＹ−２２，９８９），ａ ｎｅｗ ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ．Ｉ．Ｔａｘｏｎｏｍｙ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｔｅ ａｎｄ ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ａｃｔｉｖｅ ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ」，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．２８，７２１（１９７５）。
【０００５】
Ｓ．Ｎ．Ｓｅｈｇａｌ Ｈ．Ｂａｋｅｒ，Ｃ．Ｖｅｚｉｎａ，「Ｒａｐａｍｙｃｉｎ（ＡＹ−２２，９８９），ａ ｎｅｗ ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ．ＩＩ．Ｆｅｒｍｅｎｔａｔｉｏｎ，ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ，」Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．２８，７２７（１９７５）。
【０００６】
Ｈ．Ａ．Ｂａｋｅｒ，Ａ．Ｓｉｄｏｒｏｗｉｃｚ，Ｓ．Ｎ．Ｓｅｈｇａｌ，Ｃ．Ｖｅｚｉｎａ，「Ｒａｐａｍｙｃｉｎ（ＡＹ−２２，９８９），ａ ｎｅｗ ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ．ＩＩＩ．Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ」，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．３１，５３９（１９７８）。
【０００７】
Ｒ．Ｍａｒｔｅｌ，Ｊ．Ｋｌｉｃｉｕｓ，Ｓ．Ｇａｌｅｔ，「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｂｙ ｒａｐａｍｙｃｉｎ， ａ ｎｅｗ ａｎｉｆｕｎｇａｌ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ」，Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５５，４８（１９７７）。
【０００８】
Ｒ．Ｙ．Ｃａｌｎｅら，Ｌａｎｃｅｔ １１８３（１９７８）。
【０００９】
Ｓ．Ｎ．Ｓｅｈｇａｌ，Ｋ．Ｍｏｌｎａｒ−Ｋｉｍｂｅｒ，Ｔ．Ｄ．Ｏｃａｉｎ，Ｂ．Ｍ．Ｗｅｉｃｈｍａｎ，「Ｒａｐａｍｙｃｉｎ：ａ ｎｏｖｅｌ ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ ｍａｃｒｏｌｉｄｅ」，Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ １４，１（１９９４）。
【００１０】
Ｆ．Ｓｔｒｅｉｔ，Ｕ．Ｃｈｒｉｓｔｉａｎｓ，Ｈ．Ｍ．Ｓｃｈｉｅｂｅｌ，Ａ．Ｍｅｙｅｒ，Ｋ．Ｆ．Ｓｅｗｉｎｇ，「Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｒｅｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ ａｎｄ ａ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｐｒｏｄｕｃｔ ｏｆ ｔｈｅ ｍａｃｒｏｌｉｄｅ ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓａｎｔ ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ（ｒａｐａｍｙｃｉｎ）ｂｙ ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒｉａ−ＭＳ／ＭＳ ａｆｔｅｒ ｉｎｃｕｂａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｈｕｍａｎ ｌｉｖｅｒ ｍｉｃｒｏｓｏｍｅｓ」，Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌ．Ｄｉｓｐ．，２４，１２７２（１９９６）。
【００１１】
Ｆ．Ｓｔｒｅｉｔ，Ｕ．Ｃｈｒｉｓｔｉａｎｓ，Ｈ．Ｍ．Ｓｃｈｉｅｂｅｌ，Ｋ．Ｌ．Ｎａｐｏｌｉ，Ｌ．Ｅｒｎｓｔ，Ａ．Ｌｉｎｃｋ，Ｂ．Ｄ．Ｋａｈａｎ，Ｋ．Ｆ．Ｓｅｗｉｎｇ，「Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ａｎｄ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ（ｒａｐａｍｙｃｉｎ）ａｎｄ ｉｔｓ ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ ｉｎ ｂｌｏｏｄ ｏｆ ｋｉｄｎｅｙ ｇｒａｆｔ ｒｅｃｉｐｉｅｎｔｓ ｂｙ ＨＰＬＣ／ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ−ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ」，Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．４２，１４１７（１９９６）。
【００１２】
Ｓ．Ｍｉｕｒａ，「Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｓｍａｌｌ ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ」，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ３７，４９１（２００２）。
【００１３】
Ｃｈｅｍ Ｓｏｕｒｃｅｓ ＵＳＡ ａｎｄ Ｃｈｅｍ Ｓｏｕｒｃｅｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ；ｔ ｅ ＡＣＤ ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ ｄａｔａｂａｓｅ；およびＣｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ）。
【００１４】
Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ。
【００１５】
Ｃ．Ｋ．Ｗａｎｇら，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ ４１ｓｔ ＡＳＭＳ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ ａｎｄ Ａｌｌｉｅｄ Ｔｏｐｉｃｓ，Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，５４５（１９９３）。
【００１６】
Ｍ．Ｊ．Ｍ．Ｎｉｃｋｍｉｌｄｅｒ，Ｄ．Ｌａｔｉｎｎｅ，Ｒ．Ｋ．Ｖｅｒｂｅｅｃｋ，Ｗ．Ｊａｎｓｓｅｎｓ，Ｄ．Ｓｗｏｂｏｄａ，Ｇ．Ｊ．Ｌｈｏｅｓｔ，「Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｗ ｒａｐａｍｙｃｉｎ ｄｉｈｙｄｒｏｄｉｏｌ ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ ｆｒｏｍ ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｒａｔ ｌｉｖｅｒ ｍｉｃｒｏｓｏｍｅｓ」，Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ，２７，８６９（１９９７）。
【００１７】
米国特許第３，９２９，９９２号。
【００１８】
同第３，９９３，７４９号。
【００１９】
同第４，８８５，１７１号。
【００２０】
同第４，４０１，６５３号。
【００２１】
同第４，３１６，８８５号。
【００２２】
同第４，６５０，８０３号。
【００２３】
ＰＣＴ出願番号ＷＯ ９２／０５１７９。
【００２４】
米国特許第５，１１８，６７８号。
【００２５】
同第５，２６０，３００号。
【００２６】
同第５，１１８，６７８号。
【００２７】
同第５，１１８，６７８号。
【００２８】
同第５，１００，８８３号。
【００２９】
同第５，１５１，４１３号。
【００３０】
同第５，１２０，８４２号。
【００３１】
同第５，１２０，７２５号。
【００３２】
同第５，１２０，７２７号。
【００３３】
同第５，２５８，３８９号。
【００３４】
同第５，６７２，６０５号。
【００３５】
同第５，５８３，１３９号。
【００３６】
同第５，５２７，９０７号。
【００３７】
同第５，４５７，１１１号。
【００３８】
同第５，９５５，１００号。
【００３９】
同第６，１４６，６５８号。
【００４０】
同第５，９３５，９９５号。
【００４１】
同第５，６６５，７２８号。
【００４２】
同第６，１４６，６５８号。
【背景技術】
【００４３】
（発明の背景）
ラパマイシン（シロリムス（ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）としてもまた公知）は、分子量９１３．６Ｄａを有する３１員のマクロライドラクトン（Ｃ５ｌＨ７９ＮＯ１３）である。溶液中で、ラパマイシンは、４：１の比で立体配座的なトランス異性体およびシス異性体を形成し、これは、ピペコリン酸アミド結合の周りの回転障害に起因する。これは、水、脂肪族炭化水素およびジエチルエーテルにやや溶けにくく、一方、これは、アルコール、ハロゲン化炭化水素およびジメチルスルホキシドに溶解性である。ラパマイシンは、溶液中で不安定であり；１０時間未満の半減期で、血漿において、および３７℃で低いｐＨおよび中性のｐＨの緩衝液において分解する。
【００４４】
Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓによって産生されたラパマイシンは、多くの価値ある薬理学的性状を有することが示されている。上記化合物は、インビトロおよびインビボの両方において、特にＣａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓに対して、抗真菌活性を有する大環状トリエン抗生物質である。Ｃ．Ｖｅｚｉｎａら，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．２８，７２１（１９７５），Ｓ．Ｎ．Ｓｅｈｇａｌら，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．２８，７２７（１９７５），Ｈ．Ａ．Ｂａｋｅｒら，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．３１，５３９（１９７８），ならびに米国特許第３，９２９，９９２号；および同第３，９９３，７４９号を参照のこと。ラパマイシン単独（米国特許第４，８８５，１７１号）またはピシバニル（ｐｉｃｉｂａｎｉｌ）（米国特許第４，４０１，６５３号）との組合わせはまた、抗腫瘍活性を有することが示されている。さらに、Ｒ．ＭａｒｔｅｌらＣａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５５，４８（１９７７）は、ラパマイシンが実験アレルギー性脳脊髄炎モデル（多発性硬化症についてのモデル）；アジュバント関節炎モデル（リウマチ様関節炎についてのモデル）において有効であること；およびＩｇＥ様抗体の形成を効率的に阻害することを開示した。
【００４５】
ラパマイシンの免疫抑制効果は、ＦＡＳＥＢ ３，３４１１（１９８９）に開示されている。ラパマイシン、サイクロスポリンＡ、ＦＫ−５０６（タクロリムスとしてもまた公知）、および他の大環状分子は、有効な免疫抑制剤であることが示されおり、従って、移植拒絶を防止するのに有用である。ＦＡＳＥＢ ３，３４１１（１９８９），ＦＡＳＥＢ ３，５２５６（１９８９），およびＲ．Ｙ．Ｃａｌｎｅら，Ｌａｎｃｅｔ １１８３（１９７８）を参照のこと。ラパマイシンは、免疫抑制薬のタクロリムス（ＦＫ５０６）と構造的相同性を共有し、そしてリンパ球において同一の細胞内結合タンパク質へ結合するが、ラパマイシンおよびタクロリムスは、免疫抑制作用の異なる機構を有することが示されている。ラパマイシンは、Ｓ６ｐ７０−キナーゼを阻害し、一方、タクロリムスは、カルシニュリンを阻害する。ラパマイシンは、いくつかの種で、単独または他の免疫抑制薬と組合わせて、種々の移植の移植片生着を延長することが見出されている。Ｓ．Ｎ．Ｓｅｈｇａｌら，Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ １４，１（１９９４）を参照のこと。
【００４６】
ラパマイシンはまた、ｍＴＯＲインヒビターとしても公知である。これらのインヒビターは、カルシニュリンインヒビターおよびＤＮＡ合成インヒビターのような他の型のインヒビターよりも免疫応答において後期段階でＴ細胞の活性化を阻害する免疫抑制薬のクラスである。移植において、ｍＴＯＲインヒビターは、代表的に、カルシニュリンインヒビターと組合わせて使用される。
【００４７】
残念なことに、ｍＴＯＲインヒビターの副作用（例えば、胃腸作用、高脂血症）は、現在、移植および自己免疫疾患の処置におけるそれらの広い使用を限定している。そして、ラパマイシンが腎毒性を誘導することは、示されていないが、ラパマイシンは、動物モデルにおいて、多くの有毒な副作用を誘導することが示されている。このような有毒作用としては、例えば、グルコースホメオスタシスの欠陥、胃腸管の潰瘍化、体重減少、下痢および血小板減少が挙げられる。
【００４８】
多数のラパマイシン誘導体が、ラパマイシンが保持するいくつかの欠点（低いおよび／または可変性のバイオアベイラビリティーおよび溶解度、ならびに高い毒性が挙げられる）を軽減し、改善することを望んで合成されている。ラパマイシンのモノアシル化誘導体およびジアシル化誘導体（２８位および４３位でエステル化された）は、抗真菌剤として有用であること（米国特許第４，３１６，８８５号）および水溶性プロドラッグを作製するために使用されること（米国特許第４，６５０，８０３号）が示されている。他の誘導体としては、以下が挙げられる：カルボン酸エステル（ＰＣＴ公報番号ＷＯ ９２／０５１７９）、カーバメート（米国特許第５，１１８，６７８号）、炭酸塩（米国特許第５，２６０，３００号）、アミドエステル（米国特許第５，１１８，６７８号）、フッ化エステル（米国特許第５，１００，８８３号）、アセタール（米国特許第５，１５１，４１３）、シリルエーテル（米国特許第５，１２０，８４２号）、二環式誘導体（米国特許第５，１２０，７２５号）、ラパマイシンダイマー（米国特許第５，１２０，７２７号）ならびにＯ−アリール誘導体、Ｏ−アルキル誘導体、Ｏ−アルケニル誘導体およびＯ−アルキニル誘導体（米国特許第５，２５８，３８９）。種々のラパマイシンプロドラッグもまた、開発されている（米国特許第５，６７２，６０５号、同第５，５８３，１３９号、同第５，５２７，９０７号、同第５，４５７，１１１号、同第５，９５５，１００号、同第６，１４６，６５８号、および同第５，９３５，９９５）．
ラパマイシンは、優れた免疫抑制、抗真菌性、抗腫瘍性、および他の重要な生物学的活性を有することが示されていることから、溶解度を増大し、そしてその毒性を減少させつつ薬物動態学的プロフィールを改善する改善された誘導体に対する必要性が、さらに存在する。本発明は、これらの必要性に取り組む。
【００４９】
（発明の要旨）
本発明は、部分的に、パラマイシンの炭水化物誘導体（ここで、ラパマイシン分子は、現在のＣｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ命名法によって定義されるような３１位および／または４２位で、単糖、オリゴ糖、または偽糖を付加することによって改変される）が、ラパマイシンと比較して同様もしくは増強した薬物動態学的プロフィールおよび／または薬力学的プロフィールを有するという認識に基づく。さらに、ラパマイシン炭水化物誘導体の投与は、所望の薬理学的効果の保持を有しつつ毒性の低下をもたらし得る。さらに、ラパマイシン炭水化物誘導体は、ラパマイシンに、単純化した薬物処方を可能とするより水への溶解性を提供する。従って、本発明は、ラパマイシンのようなそのクラスにおける他の薬物とは異なる特徴を有する化合物を提供する。
【００５０】
１局面では、本発明は、式（Ｉ）の構造を有するラパマイシン炭水化物誘導体に関する：
【００５１】
【化２】
ここで、
ｎ＝０または１であり、Ｒ１およびＲ２は、独立に、水素または−Ｘ−Ｚであり、ここで、各Ｘは、リンカーであり、そして各Ｚは、炭水化物部分であり、該部分は、独立に、単糖類、オリゴ糖類および偽糖からなる群より選択され、ここで、Ｚは、Ｚのヒドロキシル酸素原子を介して、Ｘに結合されるが、但し、Ｒ１およびＲ２は、共に水素にはなることはない。１実施態様では、Ｒ１は、水素であり得、そしてＲ２は、−Ｘ−Ｚであり得、他の実施態様では、Ｘは、以下からなる群より選択できる：（ｉ）−Ｒ３Ｃ（Ｏ）−；（ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ３−；（ｉｉｉ）−Ｒ３Ｓ（Ｏ）２−；および（ｉｖ）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３−；ここで、Ｒ３は、以下からなる群より選択される：（ａ）−（ＣＨ２）ｐ−であって、ここで、ｐは、１〜１８の整数である；（ｂ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−であって、ここで、ｎおよびｍは、それぞれ独立に、２〜６の整数である；および（ｃ）結合。他の実施態様では、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−および−ＳＯ２−からなる群より選択できる。追加実施態様では、Ｘは、単一官能基であり得る。他の局面では、Ｚは、フルクトース、フシトールおよびアロースからなる群より選択できる。さらに他の実施態様では、Ｚは、単糖類誘導体であり、ここで、該単糖類の水酸基の少なくとも１個は、水素、アルコキシ、アルカノエートまたはハロゲン基で置き換えられる。
【００５２】
本発明の範囲内の式Ｉの構造を有するラパマイシン炭水化物誘導体には、例えば、以下で示したもの（それらの薬学的に受容可能な塩を含めて）が挙げられる：
４２−Ｏ−（メチル−Ｄ−グルコシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（メチル−Ｄ−グルコシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（メチル−Ｄ−グルコシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（メチル−Ｄ−グルコシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−Ｏ−メチル−Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（２−Ｏ−メチル−Ｄ−フルクトシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−Ｏ−メチル−Ｌ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（２−Ｏ−メチル−Ｌ−フルクトシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（２−Ｏ−メチル−Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（２−Ｏ−メチル−Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシン；
３１−Ｏ−（２−Ｏ−メチル−Ｌ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（２−Ｏ−メチル−Ｌ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−アロシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−アロシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｌ−アロシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｌ−アロシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−アロシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−アロシルカルボニル）ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｌ−アロシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｌ−アロシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−フシトリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−フシトリルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｌ−フシトリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｌ−フシトリルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−フシトリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−フシトリルカルボニル）ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｌ−フシトリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｌ−フシトリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−フシトリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−フシトリルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｌ−フシトリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｌ−フシトリルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−フシトリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−フシトリルカルボニル）ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｌ−フシトリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｌ−フシトリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−グルカリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−グルカリルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−グルコシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−グルコシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｌ−グルコシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｌ−グルコシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−グルカリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−グルカリルカルボニル）ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−グルコシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−グルコシルカルボニル）ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｌ−グルコシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｌ−グルコシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｌ−ソルボシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−ソルボシルカルボニル）ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｌ−ソルボシルカルボニル）ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−ソルボシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｌ−ソルボシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−ソルボシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−ソルボシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｌ−ソルボシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−ラクタリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−ラクタリルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−ラクタリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−ラクタリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−スクロシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−スクロシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−スクロシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−スクロシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−ゲントビオシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−ゲントビオシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−ゲントビオシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−ゲントビオシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−セロビオシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−セロビオシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−セロビオシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−セロビオシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−ツラノシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−ツラノシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−ツラノシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−ツラノシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−パラチノシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−パラチノシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−パラチノシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−パラチノシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−イソマルトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−イソマルトシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−イソマルトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−イソマルトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−マルトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−マルトシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−マルトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−マルトシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−マルトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−マルトシルカルボニル）ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−マルトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−マルトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−ラクトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−ラクトシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（メチル−Ｄ−ラクトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（メチル−Ｄ−ラクトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−メリビオシルカルボニル）ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−メリビオシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−メリビオシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−ロイクロシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−ロイクロシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−ロイクロシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−ロイクロシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−ラフィノシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−ラフィノシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−ラフィノシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−ラフィノシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−イソマルトトリオシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−イソマルトシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−イソマルトトリオシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−イソマルトトリオシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−セロテトラオシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−セロテトラオシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−セロテトラオシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−セロテトラオシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（バリオリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−バリオリルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（バリオリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（バリオリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（バリオロイルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−バリオロイルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（バリオニルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（バリオロイルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（バリエノリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−バリエノリルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（バリエノリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（バリエノリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（バリエノネイルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−バリエノネイルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（バリエノネイルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（バリエノネイルカルボニル）ラパマイシン。
【００５３】
他の局面では、本発明は、上述のラパマイシン炭水化物誘導体またはそれらの薬学的に受容可能な塩と薬学的に受容可能なキャリアとを含有する薬学的組成物に関する。それに加えて、本発明の１実施態様は、それを必要とする被験体に、前記ラパマイシン炭水化物誘導体の治療有効量を投与することにより、ラパマイシンで治療できる疾患を治療する方法である。
【００５４】
本発明のさらに他の局面では、患者における病気（例えば、移植拒絶、宿主対移植片疾患、移植片対宿主疾患、白血病、リンパ腫、過剰増殖血管障害、自己免疫疾患、炎症疾患、固形腫瘍および真菌感染）を治療する方法が提示され、該方法は、それを必要とする被験体に、上述の薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【００５５】
さらに、本発明は、医療用具を提供し、ここで、該医療用具は、ラパマイシン炭水化物誘導体またはそれらの薬学的に受容可能な塩を含む。１実施態様では、該用具は、ラパマイシン炭水化物誘導体で被覆でされている。
【００５６】
また、本発明は、ラパマイシンで治療できる疾患を治療する方法を提供し、該方法は、それを必要とする被験体に、サイクロスポリンまたはサイクロスポリン誘導体、ステロイドまたは免疫調節性化合物からなる群より選択される化合物を含有する薬学的組成物と共に、本発明のラパマイシン炭水化物誘導体の治療有効量を同時投与する工程を包含する。
【００５７】
（発明の詳細な説明）
本発明は、請求したラパマイシン炭水化物誘導体が非誘導体化ラパマイシンと比較して改良された薬理学プロフィールを有するという予想外の発見に関する。
【００５８】
本明細書中および添付の特許請求の範囲で使用する単数形「ａ」、「ａｎ」および、「ｔｈｅ」は、特に明記しない限り、複数の指示物を含むに注目しなければならない。それゆえ、例えば、「ラパマイシン炭水化物誘導体」との言及は、複数のこのような誘導体を含む；「薬学的に受容可能なキャリア」との言及は、当業者に公知の１種またはそれ以上のキャリアおよびそれらの等価物を意味するなど。
【００５９】
他に定義されていなければ、本明細書中で使用する全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術の当業者に一般的に理解されている意味と同じ意味を有する。本発明を実施または試験する際に、本明細書中で記述したものと類似の任意の方法および物質または等価物が使用できるものの、ここでは、好ましい方法、装置および物質を記述している。
【００６０】
本明細書中で言及した全ての出版物および特許の内容は、例えば、これらの出版物で記述された方法論、試薬および用具（これらは、本発明発明と関連して、使用され得る）を記述し開示する目的のために、本明細書中で参考として援用されている。本明細書中のいずれも、従来の発明によって本発明者がこのような開示の日付を早めることができることの承認と解釈するものではない。
【００６１】
本発明の実施において、特に明記しない限り、当該技術分野の範囲内の化学、生化学、分子生物学、細胞生物学、免疫学および薬理学の通常の方法が使用される。このような技術は、文献で詳細に説明されている。（例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．，ｅｄ．（１９９０）Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．；Ｃｏｌｏｗｉｃｋ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｓｈｏｒｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ；Ｒｅａｍ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．（１９９８）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ：Ａｎ Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｃｏｕｒｓｅ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓを参照）。
【００６２】
（定義）
ラパマイシン炭水化物誘導体、組成物または方法を述べるとき、以下の用語は、特に明記しない限り、以下の意味を有する。定義していない用語は、当該技術分野で一般に認められた意味を有する。
【００６３】
「アルキル」との用語は、１個〜１０個の炭素原子、例えば、１個〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、これには、直鎖アルキル基および分枝鎖アルキル基の両方が含まれる。この用語は、メチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘプチル、オクチルなどのような基により、例示される。
【００６４】
「アルケン」との用語は、少なくとも１地点のアルケン不飽和（すなわち、−Ｃ＝Ｃ−）を有し、さらに１個〜１０個の炭素原子、例えば、１個〜６個の炭素原子を有する不飽和アルキル基を意味し、これには、直鎖アルキル基および分枝鎖アルキル基の両方が含まれる。
【００６５】
「アルキン」との用語は、少なくとも１地点のアルキン不飽和（すなわち、−Ｃ≡Ｃ−）を有し、さらに１個〜１０個の炭素原子、例えば、１個〜６個の炭素原子を有する不飽和アルキル基を意味し、これには、直鎖アルキル基および分枝鎖アルキル基の両方が含まれる。
【００６６】
「芳香族」との用語は、単環（例えば、フェニル）または複数の縮合環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する６個〜１４個の炭素原子の芳香族炭素環基を意味し、この縮合環は、芳香族であり得るかあり得ない（例えば、２−ベンゾキサゾリノン、２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン−７−イルなど）。
【００６７】
「保護基」または「ブロッキング基」との用語は、ラパマイシンまたは糖部分の１個またはそれ以上の水酸基に結合された任意の基を意味し、これは、これらの水酸基で反応が起こるのを防止し、それらの保護基は、通常の化学工程または酵素工程により除去でき、これらの水酸基が再度確立される。使用される特定の除去可能な保護基は、利用される化合物および化学プロセスの性質により、決定される。除去可能なヒドロキシルブロッキング基には、通常の置換基（例えば、アリル、ベンジル、アセチル、クロロアセチル、チオベンジル、ベンジリデン、フェナシル、ｔ−ブチルジメチルシリルおよびトリアルキルシリル（例えば、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリメチルシリル、トリブチルシリルなど）、および任意の他の基（これは、ヒドロキシル官能性に化学的に導入でき、後に、その生成物の性質に適合する穏やかな条件で、化学方法または酵素方法のいずれかにより除去できる）が挙げられる。
【００６８】
（ラパマイシン炭水化物誘導体）
上述のように、本発明のラパマイシン炭水化物誘導体は、式（Ｉ）の構造を有する化合物である：
【００６９】
【化３】
ここで、
ｎ＝０または１であり、Ｒ１およびＲ２は、独立に、水素または−Ｘ−Ｚであり、ここで、各Ｘは、リンカーであり、そして各Ｚは、炭水化物部分であり、該部分は、独立に、単糖類、オリゴ糖類および偽糖からなる群より選択されるが、但し、Ｒ１およびＲ２は、共に水素にはなることはない。
【００７０】
明らかなように、これらのラパマイシン誘導体は、その４２−位置、３１−位置、または４２−位置と３１−位置の両方に結合された糖誘導体部分を有し得る。１実施態様では、この糖誘導体は、その４２−位置だけで結合され、他の実施態様では、この糖誘導体は、その３１−位置だけで結合される。
【００７１】
天然に存在するラパマイシンでは、その４１−メトキシおよび４２−ヒドロキシ置換基は、互いに対してトランス立体配置で存在していることを述べておくことは重要である。本発明の４２−Ｏ−（グリコシルカルボニル）ラパマイシン化合物は、これらの４１−および４２−置換基のトランス立体配置を保持するような様式で、調製される。結果的に、そのカーボネート連鎖を加水分解すると、このラパマイシンは、その天然に存在する立体配置にて、放出される。同様に、本発明の３１−Ｏ−（グリコシルカルボニル）ラパマイシン化合物は、ラパマイシンの３１−ヒドロキシル置換基の天然に存在する原子空間配置を保持するような様式で、調製される。
【００７２】
（炭水化物部分）
式（Ｉ）において「Ｚ」の識別名で表わされる炭水化物（または糖）部分は、反応性官能基（これは、ラパマイシンの３１−および４２−位置のいずれかまたは両方にある水酸基に直接カップリングできるか、または（ｉｉ）活性化ラパマイシン上の反応性官能基にカップリングできて、本発明のラパマイシン炭水化物誘導体を生じる）を有する単糖類、オリゴ糖類、偽糖またはそれらの誘導体から形成される。この官能基は、必要に応じて、リンカーに結合され、これは、順に、糖に結合されるが、典型的には、必ずしもアノマー中心にはない。このような任意のリンカー基は、以下でさらに述べる。
【００７３】
この糖誘導体を含む糖は、多くの様式で、互いとは異なり得る。例えば、それらは、異なる程度まで、ピラノース形状またはフラノース形状で存在できる。ある種の糖（例えば、フシトール）は、もっぱら開鎖形状で存在しているのに対して、多くの他のもの（例えば、グルコース、リボース、アロース）は、主に、環状で存在している。この糖の物理化学的性質（例えば、外形、組成、大きさ、柔軟性または剛直性）および相対的親水性は、全て、このラパマイシン炭水化物誘導体の化学的プロフィールに影響し得る。
【００７４】
溶液中では、例えば、フルクトースは、殆ど、６員ピラノースおよび／またはその５員フラノース形状で存在できる（図１を参照）。また、これらの形状の各々は、αまたはβ立体配置で存在できる。それに加えて、フルクトースは、下開鎖形状で存在できる。従って、フルクトースは、図６で示すように、そのα−フルクトピラノース、β−フルクトピラノースまたはβ−フルクトフラノースまたは開鎖形状で存在できる。また、フルクトースは、これらの立体配置のいずれかで、薬剤に結合できる。６員ピラノース形状では、フルクトースは、例えば、単一の第一級アルコール（これは、このピラノース形状にて、その１位置で存在している）を介して、薬剤への結合を形成し易い。その５員フラノース形状では、フルクトースは、２個の第一級アルコールを有し、これらは、その１位置および６位置にある。フラノース形状では、結合は、おそらく、その１位置または６位置で、これらの第一級アルコールのいずれかを介する。
【００７５】
身体が特定の糖を吸収し処理する様式は、変わる。例えば、ラクトースを処理するのが困難な人は多い。このようなラクトース不耐性により、ラパマイシン炭水化物誘導体へのラクトースの取り込みは、不適当となる。さらに、オリゴ糖類は、消化管から無傷では吸収されず、まず、それらの単糖類成分に消化されなければならない。しかしながら、単糖類は、腸細胞の刷子縁膜に位置している輸送系により、吸収される。Ｓ．Ｍｉｕｒａ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ３７，４９１（２００２）を参照。例えば、グルコースおよびガラクトースは、ＳＧＬＴ１輸送系により、吸収される。他の輸送体であるＧＬＵＴ２は、主に、グルコース輸送体を促進し、ＧＬＵＴＳとして知られているさらに他の輸送体は、フルクトースを輸送する。胃腸管において、異なる選択性を備えた異なる単糖類輸送体タンパク質が存在すると、種々のラパマイシン炭水化物誘導体の吸収が変化し得る。すなわち、ある種の誘導体は、胃腸管からのラパマイシン炭水化物誘導体の通過を促進するために、利用可能な輸送体を容易に利用でき、それを血流へと送達し得、この場所で、その炭水化物部分は、開裂でき、それにより、ラパマイシンを放出する。このような促進されたプロセスにより、ラパマイシンへの局在化した暴露に関連した胃腸毒性が低下すると考えられている。
【００７６】
上記のことを考慮して、このラパマイシン炭水化物誘導体に取り込まれる炭水化物部分（単糖類、オリゴ糖類または偽糖）の適当な選択は、その誘導体の薬理学的プロフィールおよび／または薬力学的プロフィールに対して大きな影響を有し得ることが明らかである。従って、この炭水化物部分は、このラパマイシン炭水化物誘導体の薬理学的プロフィールおよび／または薬力学的プロフィールを最適化するように、慎重に選択できる。
【００７７】
適当な単糖類には、数種の開鎖または閉鎖単糖（ＬまたはＤ立体配置）のいずれかが挙げられるが、これらに限定されず、これらは、典型的には、７個の炭素（ヘプトース単糖類）だけでなく、５個または６個の炭素（ペントース単糖類またはヘキソース単糖類）を有する。その環酸素原子を炭素、窒素またはイオウで置き換えた糖誘導体、その単糖上のヒドロキシル置換基を２個の隣接炭素原子間で二重結合を有するアミノ基または糖で置き換えたアミノ糖が挙げられる（例えば、グルコサミン、５−チオ−Ｄ−グルコース、ノジリマイシン（ｎｏｊｉｒｉｍｙｃｉｎ）、デオキシノジリマイシン（ｄｅｏｘｙｎｏｊｉｒｉｍｙｃｉｎ）、１，５−アンヒドロ−Ｄ−ソルビトール、２，５−アンヒドロ−Ｄ−マンニトール、２−デオキシ−Ｄ−ガラクトース、２−デオキシ−Ｄ−グルコース、３−デオキシ−Ｄ−グルコース、アロース、アラビノース、アラビニトール、フシトール、フコース、ガラクチトール、グルシトール、イジトール、リキソース、マンニトール、レボ−ラムニトール、２−デオキシ−Ｄ−リボース、リボース、リビトール、リブロース、ラムノース、キシロース、キシルロース、アロース、アルトロース、フルクトース、ガラクトース、グルコース、グロース、イドース、左旋糖、マンノース、プシコース、ソルボース、タガトース、タロース、ガラクタール、グルカール、フカール、ラムナール、アラビナール、キシラール、バリエナミン、バリダミン、バリオラミン、バリオール、バリオロン、バリエノール、バリエノン、グルクロン酸、ガラクツロン酸、Ｎ−アセチルノイラミン酸、グルコン酸Ｄ−ラクトン、ガラクトン酸γ−ラクトン、ガラクトン酸δ−ラクトン、マンノン酸γ−ラクトン、Ｄ−アルトロ−ヘプツロース、Ｄ−マンノ−ヘプツロース、Ｄ−グリセロ−Ｄ−マンノ−ヘプトース、Ｄ−グリセロ−Ｄ−グルコ−ヘプトース、Ｄ−アロ−ヘプツロース、Ｄ−アルトロ−３−ヘプツロース、Ｄ−グリセロ−Ｄ−マンノ−ヘプチトール、Ｄ−グリセロ−Ｄ−アルトロ−ヘプチトールなど）。単糖類上の水酸基は、必要に応じて、水素、アルコキシ（例えば、２−Ｏ−メチル−Ｄ−フルクトース）、アルカノエートまたはハロゲン基で置き換えられ得る。本明細書中で定義される単糖類の硫酸塩および／またはリン酸塩誘導体は、含まれる。
【００７８】
適当なオリゴ糖類には、２個〜１０個の単糖類の共に連結した炭水化物が挙げられるが、これらに限定されない。その成分単糖類単位は、例えば、ペントース単糖類、ヘキソース単糖類、または偽糖（偽アミノ糖類を含めて）であり得る。オリゴ糖類は、二環式の基（これらは、単糖類を、ベンゼン環、シクロヘキサン環または複素環に縮合することにより、形成される）を含まない。
【００７９】
本発明で使用され得る偽糖には、環式単糖類の環酸素原子をメチレン基で置き換えた種類の化合物のメンバーがある。偽糖はまた、「カルバ糖類」としても知られている。
【００８０】
（リンカー）
上述のように、この炭水化物部分は、リンカー（これは、式Ｉでは、「Ｘ」として示される）を介して、このラパマイシンに共有結合される。その最も簡単な形状では、このリンカーは、この糖誘導体がラパマイシンに共有結合するときに形成されるが、それ自体は、ラパマイシンまたは糖分子のいずれの一部でもない。１実施態様では、このリンカーの性質は、この糖または糖誘導体をラパマイシンに共有結合するのに使用される化学反応により、決定される。例えば、もし、４２−Ｏ−（４−ニトロフェニルオキシカルボニル）ラパマイシン（活性化ラパマイシン）が糖と反応されるなら、その結果、ラパマイシン炭水化物誘導体が得られ、ここで、ラパマイシンの４２−ヒドロキシル酸素は、カルボニル基に共有結合され、これは、順に、この糖上のヒドロキシル酸素に共有結合される。この例では、こりリンカーは、カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）である。本明細書中で定義されるリンカーの一例は、図３で描写されている。リンカーの例には、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）およびスルホニル（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）のような部分が挙げられる。このようなカルボニルまたはスルホニルリンカーは、単一官能基リンカーとして、認識されている。
【００８１】
このリンカーは、この糖およびラパマイシンがリンカーに結合する官能基と一緒になって、「連鎖」を形成する。例えば、カルボニルリンカーがそのヒドロキシル酸素原子の１個を介して糖に結合し、次いで、ラパマイシンヒドロキシル酸素に結合するとき、得られる「連鎖」は、カーボネート（すなわち、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−）である。本明細書中で定義される連鎖の一例は、図４で描写されている。連鎖の例には、エステル、エーテル、カーボネート、カーバメート、サルフェートおよびウレタンが挙げられる。
【００８２】
これらのリンカーおよびそれに付随した連鎖は、生体適合性で実質的に非免疫原性のラパマイシン炭水化物誘導体を提供するように、選択される。本発明は、糖の存在がラパマイシンの有効性を改善するという認識に基づいているのに対して、その薬理学的プロフィールおよび／または薬力学的プロフィールもまた、このリンカーおよび／または連鎖の外形、組成、大きさ、柔軟性または剛直性により、高められ得る。従って、このリンカーまたは連鎖は、このラパマイシン炭水化物誘導体の薬理学的プロフィールおよび／または薬力学的プロフィールを最適化するように選択できる。例えば、遊離のラパマイシンの放出を生じる誘導体の酸触媒加水分解または酵素加水分解の速度は、どの連鎖が作られるかに依存して、変わる。このリンカーまたは連鎖は、生物学的に「中性」であり、すなわち、それ自体は、このラパマイシン炭水化物誘導体に対する任意の追加生物活性に寄与し得ないか、この化合物の生物活性をさらに高めるように選択され得る。
【００８３】
リンカーおよび連鎖を生じる化学反応は、通常の技術を使用する。これらの技術には、一般に、ラパマイシンまたは活性化ラパマイシンおよび糖または糖誘導体に位置しているコンプリメンタリー反応性官能基の使用を必要とする。コンプリメンタリー官能基および得られる連鎖の例は、表１で見られる。
【００８４】
【表１】
もし望ましいなら、このリンカーは、１個より多い官能基を含有し得る。このラパマイシン炭水化物誘導体に異なる化学的プロフィールを与えるために、錯体リンカーが使用され得る。例えば、このリンカーを操作することにより、このラパマイシン炭水化物誘導体には、異なる疎水性／親水性のプロフィールが与えられ得る。同様に、荷電部分もまた導入され得る。このリンカーを変性する技術は、当業者に容易に理解される。例えば、ヘキサメチレンジアミンまたは関連したポリアミンから誘導されたリンカーの疎水性は、そのアルキレン部分をポリ（オキシアルキレン）基で置換することにより、実質的にさらに親水性に変性できる。
【００８５】
例えば、グリコシル−Ｙ［−Ｃ（＝Ｙ）−Ｘ−］ｐ−Ｗ（Ｒ）ｎ−Ｘ−Ｃ（＝Ｙ）−薬剤（ここで、Ｗは、共役二重結合を備えた芳香族基またはヘテロ芳香族基または脂肪族基であるか、またはグリコシルラジカルの脱離後に環化するアミノ酸誘導ラジカルである）は、米国特許第６，１４６，６５８号で開示された。これらの錯体リンカーは、そのグリコシル部分の酵素的な除去に引き続いた環化によって、自己脱離するように設計されている。
【００８６】
多種多様なリンカーが本発明で使用するのに適当である。当業者は、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）またはスルホニル（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）リンカー、またはカルボニルまたはスルホニルを単一アルキル鎖またはポリエーテル鎖（例えば、少数のエチレンオキシド繰り返し単位）と組み合わせたものが上記のさらに複雑なリンカーとは異なる性質を有することを認識している。例えば、本発明のリンカーは、環化を受けて自己脱離しないと考えられている。さらに、このリンカー／薬剤化合物の酵素開裂または加水分解開裂に対する感受性は、そのスペーサまたはリンカー部分の性質に大きく依存している。それに加えて、複雑なリンカーを有する化合物は、１個の官能基だけのリンカーを有する化合物（例えば、本発明のもの）よりも、製造が困難かつ高価であり得る。
【００８７】
多種多様なリンカーが市販されている（例えば、Ｃｈｅｍ Ｓｏｕｒｃｅｓ ＵＳＡ ａｎｄ Ｃｈｅｍ Ｓｏｕｒｃｅｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ；ｔｈｅ ＡＣＤ ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ ｄａｔａｂａｓｅ；およびＣｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ）。本発明で使用するのに適当なリンカーの多くは、この範疇に入る。他のものは、当該技術分野で公知の方法により、また、上記のように、容易に合成できる。リンカーの例には、脂肪族部分、芳香族部分、ステロイド部分、ペプチドなどが挙げられる。市販のリンカーの具体例には、ペプチドまたはポリアミド、炭化水素、芳香族、複素環、エーテル、脂質、カチオン基またはアニオン基、またはそれらの組み合わせがある。
【００８８】
本発明のリンカーのプロフィールは、例えば、多結合化合物の（水、脂肪、脂質、生体液などでの）溶解度、疎水性、親水性、リンカーの柔軟性、抗原性、安定性などを変えるために、補助基を付加または挿入することにより、変性できる。例えば、このリンカーに１個またはそれ以上のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）基を導入すると、このラパマイシン炭水化物誘導体の親水性および水溶性が向上し、分子量および分子の大きさの両方が高まり、また、非ＰＥＧ化リンカーの性質に依存して、インビボ保持時間が長くなり得る。さらに、ＰＥＧは、このリンカーの抗原性を低下させ得、また、その全体的な剛直性を高める可能性がある。
【００８９】
このリンカーの溶解性／親水性を高める補助基、従って、得られる化合物は、本発明を実施する際に有用である。それゆえ、本発明のラパマイシン炭水化物誘導体の水溶性および／または親水性を向上させるために、補助基（例えば、エチレンオキシドの小繰り返し単位、アルコール、ポリオール（例えば、グリセリン、グリセロールプロポキシレートなど）、炭水化物（例えば、グルタミン酸、アクリル酸などの小繰り返し単位）、アミン（例えば、テトラエチレンペンタミン）など）を使用することは、本発明の範囲内である。例えば、水溶性／親水性を高めるために使用される補助基は、少数の繰り返しエチレンオキシド（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）単位を含有するポリエーテルであり得る。
【００９０】
これらのラパマイシン炭水化物誘導体の親油性および／または疎水性を高めるために、このリンカーの構造内に親油性補助基を取り込むこともまた、本発明の範囲内である。本発明のリンカーと共に有用な親油性基には、低級アルキル、芳香族基、および多環式芳香族基が挙げられるが、これらに限定されない。これらの芳香族基は、非置換であるか他の基で置換されるか、いずれかであり得るが、少なくとも、このリンカーへの共有結合を可能にする基で置換される。本明細書中で使用する「芳香族基」との用語は、芳香族炭化水素および複素環炭化水素の両方を含む。本発明のリンカーと共に有用な他の親油性基には、脂肪酸誘導体（これらは、水性媒体中にて、ミセルを形成し得るか形成し得ない）および他の特定の親油性基（これらは、この炭水化物ラパマイシン誘導体と生体膜との間の相互作用を調節する）が挙げられる。
【００９１】
このリンカーの柔軟性は、嵩張ったおよび／または剛性である補助基を取り込むことにより、操作できる。嵩張った基または剛性基の存在により、このリンカー中の結合、またはリンカーと補助基との間の結合、またはリンカーと官能基との間の結合の周りでの自由な回転が妨げられ得る。剛性基には、例えば、その立体配座の自由度が環および／または結合により束縛される基（例えば、アリール基、ヘテロアリール基および複素環基）が挙げられる。剛性を与え得る他の基には、ポリペプチド基（例えば、オリゴまたはポリプロリン鎖）が挙げられる。
【００９２】
剛性はまた、静電気的に与えることができる。それゆえ、もし、この補助基が正または負のいずれかで荷電されているなら、同様に荷電された補助基により、このリンカーは、同じ電荷の各々の間で最大距離を与える立体配置にされる。同様に荷電された基を互いに近づけるエネルギーコストは、これらの基の間の距離の二乗に逆比例しているが、このリンカーを、同様に荷電された補助基の間で分離を維持する立体配置で保持する傾向にある。さらに、反対の電荷を持つ補助基は、反対に荷電された対の片方に引きつけられる傾向にあり、分子間イオン結合および分子内イオン結合の両方に入り得る可能性がある。この非共有結合機構は、このリンカーを、反対に荷電された基の間で結合できる立体配座で保持する傾向にある。潜在電荷（これは、このリンカーに付加に続いて、脱保護、ｐＨ変化、酸化、還元または当業者に公知の他の機構により、暴露される）を持つ荷電基あるいは保護基である補助基は、本発明の範囲内である。
【００９３】
嵩張った基には、例えば、大きな原子、イオン（例えば、ヨウ素、イオウ、金属イオンなど）、または大きな原子を含む基、多環式基（芳香族基、非芳香族基を含めて）、および１個またはそれ以上の炭素−炭素結合を取り込んだ構造（すなわち、アルケンおよびアルキン）を挙げるとこができる。嵩張った基には、また、分枝種または直鎖種であるオリゴマーおよび重合体を挙げることができる。分枝種は、直鎖種よりも、単位分子量の増加あたりで、構造の剛性を高めると予想されている。
【００９４】
上記のことを考慮して、適当な配向、エントロピーおよび物理化学的プロフィールを与えるリンカーの適当な選択は、当該技術の範囲内であることが明らかである。
【００９５】
リンカーは、反応性官能基を使用することにより、ラパマイシンまたは糖に結合できる。これらの反応性官能基は、ラパマイシンまたは糖にてカップリングに利用できるかこの目的のためにラパマイシンまたは糖に導入できる官能基に対して選択される。例えば、適当な活性化剤の存在下にて、このリンカーと糖の第一級または第二級アミンとを反応させると、この糖をリンカーに共有結合するアミド部分が形成される。このリンカーのアミン基と糖のハロゲン化スルホニルとの間の反応により、この糖をリンカーに共有結合するスルホンアミド部分が形成される。このリンカーのハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリールと糖のアルコールとの間の反応により、この糖をリンカーに共有結合するエーテル部分が形成される。
【００９６】
官能基は、欠けている場合、適当な化学反応により作り出すことができ、これらは、標準的な有機化学教本（例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆Ｓｏｎｓ（５ｔｈ Ｅｄ．，２０００））で記述されている。リンカーとの用語は、この糖またはラパマイシンの一部であるとは考えられない全てのものを含む。リンカーは、そのリンカーの末端に反応性官能基を有する直鎖化合物から誘導できる。
【００９７】
適当な二価リンカーには、例として、ジカルボン酸、ハロゲン化ジスルホニル、ジアルデヒド、ジケトン、ジハロゲン化物、ジイソシアネート、ジアミン、ジオール、以下の混合物が挙げられる：カルボン酸、ハロゲン化スルホニル、アルデヒド、ケトン、ハロゲン化物、イソシアネート、アミンおよびジオール。各場合において、このカルボン酸、ハロゲン化スルホニル、アルデヒド、ケトン、ハロゲン化物、イソシアネート、アミンおよびジオール官能基は、この糖およびラパマイシン上の相補官能性と反応されて、共有結合を形成する。このような相補官能性は、上述の表１で示されているように、当該技術分野で周知である。
【００９８】
本発明の実施態様では、リンカー（Ｘ）は、以下からなる群より選択される：（ｉ）−Ｒ３Ｃ（Ｏ）；（ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、（ｉｉｉ）−Ｒ３Ｓ（Ｏ）２；または（ｉｖ）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３であって、ここで、Ｒ３は、以下からなる群より選択される：（ｉ）−（ＣＨ２）ｐ−（ここで、ｐは、１〜１８の整数である、（ｉｉ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−（ここで、ｎおよびｍは、それぞれ独立に、２〜６の整数である）または（ｉｉｉ）結合。リンカー（Ｘ）は、各出現例（すなわち、３１位置および４２位置）で同一または異なり得ること理解できるはずである。本発明の追加実施態様では、リンカー（Ｘ）は、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）、スルホニル（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）または単一官能基である。カルボニルリンカーは、３１位置、４２位置、またはそれらの両方にあり得る。他の実施態様では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｚであり、そしてＲ２は、Ｈであるか、またはＲ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｚであり、そしてＲ１は、Ｈである。
【００９９】
従って、本発明の範囲内の式Ｉの構造を有するラパマイシン炭水化物誘導体には、例えば、以下で示したもの（それらの薬学的に受容可能な塩を含めて）が挙げられる：
４２−Ｏ−（メチル−Ｄ−グルコシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（メチル−Ｄ−グルコシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（メチル−Ｄ−グルコシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（メチル−Ｄ−グルコシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−Ｏ−メチル−Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（２−Ｏ−メチル−Ｄ−フルクトシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−Ｏ−メチル−Ｌ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（２−Ｏ−メチル−Ｌ−フルクトシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（２−Ｏ−メチル−Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（２−Ｏ−メチル−Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシン；
３１−Ｏ−（２−Ｏ−メチル−Ｌ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（２−Ｏ−メチル−Ｌ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−アロシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−アロシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｌ−アロシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｌ−アロシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−アロシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−アロシルカルボニル）ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｌ−アロシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｌ−アロシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−フルクトシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｌ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｌ−フルクトシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｌ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｌ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−フシトリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−フシトリルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｌ−フシトリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｌ−フシトリルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−フシトリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−フシトリルカルボニル）ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｌ−フシトリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｌ−フシトリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−グルカリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−グルカリルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−グルコシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−グルコシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｌ−グルコシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｌ−グルコシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−グルカリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−グルカリルカルボニル）ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−グルコシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−グルコシルカルボニル）ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｌ−グルコシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｌ−グルコシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−ラクタリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−ラクタリルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−ラクタリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−ラクタリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−スクロシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−スクロシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−スクロシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−スクロシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−ゲントビオシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−ゲントビオシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−ゲントビオシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−ゲントビオシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−セロビオシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−セロビオシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−セロビオシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−セロビオシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−ツラノシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−ツラノシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−ツラノシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−ツラノシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−パラチノシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−パラチノシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−パラチノシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−パラチノシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−イソマルトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−イソマルトシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−イソマルトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−イソマルトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−マルトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−マルトシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−マルトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−マルトシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−マルトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−マルトシルカルボニル）ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−マルトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−マルトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−ラクトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｌ−ソルボシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−ソルボシルカルボニル）ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｌ−ソルボシルカルボニル）ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−ソルボシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｌ−ソルボシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−ソルボシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−ソルボシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｌ−ソルボシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−ラクタリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−ラクトシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（メチル−Ｄ−ラクトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（メチル−Ｄ−ラクトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−メリビオシルカルボニル）ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−メリビオシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−メリビオシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−ロイクロシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−ロイクロシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−ロイクロシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−ロイクロシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−ラフィノシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−ラフィノシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−ラフィノシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−ラフィノシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−イソマルトトリオシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−イソマルトシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−イソマルトトリオシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−イソマルトトリオシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−セロテトラオシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−セロテトラオシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−セロテトラオシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−セロテトラオシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（バリオリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−バリオリルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（バリオリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（バリオリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（バリオロイルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−バリオロイルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（バリオニルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（バリオロイルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（バリエノリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−バリエノリルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（バリエノリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（バリエノリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（バリエノネイルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−バリエノネイルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（バリエノネイルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（バリエノネイルカルボニル）ラパマイシン。
【０１００】
それに加えて、本発明は、式Ｉの構造を有するラパマイシン誘導体に関し、ここで、ｎ＝１であり、Ｒ１は、Ｈであり、そしてＲ２は、Ｘ−Ｚであり、ここで、Ｘは、リンカーであり、そしてＺは、炭水化物部分であり、該炭化水素部分は、単糖、オリゴ糖および偽糖からなる群より選択される。
【０１０１】
本発明はまた、上述のラパマイシン炭水化物誘導体またはそれらの薬学的に受容可能な塩と薬学的に受容可能なキャリアとを含有する薬学的組成物に関する。
【０１０２】
（ラパマイシン炭水化物誘導体の調製）
本発明のラパマイシン炭水化物誘導体を調製する一般手順は、単糖、オリゴ糖、偽糖または糖誘導体を活性化ラパマイシンの３１−および／または４２−位置にカップリングする工程を包含する。
【０１０３】
例えば、図２で描写するように、ラパマイシン（ＩＩ）は、クロロギ酸ｐ−ニトロフェニルと反応でき、活性化ラパマイシン（ＩＩＩ）が得られる。慎重に制御した条件下にて、この反応は、その４２−位置で優先的に起こる。その反応条件を変えることにより、その３１−水酸基および４２−水酸基の両方は、同様に活性化できる。この３１−水酸基の選択的な活性化は、まず、その４２−ヒドロキシル部分を、例えば、アルキルシリル基（例えば、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリルまたは第三級ブチルジメチルシリル）で保護することにより、次いで、クロロギ酸ｐ−ニトロフェニルまたは他のクロロホルメートと反応させることにより、達成できる。次いで、この保護基を除去すると、その３１−ヒドロキシル位置で活性化されたラパマイシンが得られる。それゆえ、その３１−位置、４２−位置またはそれらの両方で選択的に活性化されるラパマイシン誘導体を調製することが可能となる。
【０１０４】
その後、第二工程では、糖部分または糖誘導体は、活性化ラパマイシン（ＩＩＩ）と反応されて、ラパマイシン炭水化物誘導体が得られる。この糖部分または糖誘導体上の反応性官能基が水酸基であるとき、活性化ラパマイシンとの反応は、第一級水酸基で起こり得、ラパマイシンへのカーボネート連鎖が形成される。得られたリンカーは、カルボニル基である。この糖または糖誘導体上の反応性官能基がアミノ基（これは、その糖に対して任意の位置に置くことができる）であるとき、ラパマイシンとのカーバネート連鎖が得られ、得られたリンカーは、カルボニル基である。アミノ置換糖誘導体（例えば、糖−Ｘ−ＮＨ２または糖−ＮＨ２）は、通常の方法により、前駆体から調製できる。例えば、糖−Ｘ−Ｎ３の還元または糖−Ｘ−ＮＰｈｔｈ（ここで、Ｐｈｔｈは、フタロイルである）の脱フタロイル化により、このアミノ置換誘導体が得られる。これらの前駆体は、適当に活性したグリコシルドナーでリンカー部分をグリコシル化することにより、合成できる。
【０１０５】
それゆえ、本明細書中で記述された一般的なアプローチを使用して、広範囲のラパマイシン炭水化物誘導体（ここで、その３１−および／または４２−水酸基は、広範囲の糖または糖誘導体で変性される）を調製することが可能である。
【０１０６】
ラパマイシンまたはラパマイシン代謝物の水酸基（３１−および４２−位置以外に位置しているものを含めて）はまた、本明細書中で記述したようにしてグリコシル化でき、得られたラパマイシン炭水化物誘導体はまた、それらの非グリコシル化対応物と比較して、高い水溶性および／または向上した薬物動態学的プロフィールおよび／または薬力学的プロフィールを示す。
【０１０７】
ラパマイシン代謝物は、当該技術分野で公知である。例えば、Ｓｔｒｅｉｔらは、ヒトの肝臓ミクロソームに由来の数種のラパマイシン代謝物を構造的に同定した。Ｆ．Ｓｔｒｅｉｔ ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌ．Ｄｉｓｐ．，２４，１２７２（１９９６）を参照。これらには、４１−デメチルラパマイシン、７−デメチルラパマイシン、１１−ヒドロキシラパマイシン、およびラパマイシンの２４−ヒドロキシエステル加水分解生成物が挙げられる。また、ラパマイシンの代謝物は、エステル加水分解を受け得ることも明らかとなっている。Ｓｔｒｅｉｔはまた、ジ、トリおよびテトラヒドロキシル化ラパマイシン代謝物を部分的に同定した。Ｗａｎｇらは、ラパマイシン処理ラットの胆汁にて、１６ヒドロキシル化および／またはデメチル化代謝物を発見した。Ｃ．Ｋ．Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ ４１Ｓｔ ＡＳＭＳ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ ａｎｄ Ａｌｌｉｅｄ Ｔｏｐｉｃｓ，Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，５４５（１９９３）を参照。Ｎｉｃｋｍｉｌｄｅｒには、ラットの肝臓ミクロソームにて、３，４および５，６ジヒドロジオールラパマイシン代謝物を同定した。Ｍ．Ｊ．Ｍ．Ｎｉｃｋｍｉｌｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ，２７，８６９（１９９７）を参照。これらの代謝物は、測定された全ラパマイシン誘導体の５６％を占めた。最後に、Ｌｅｕｎｇらは、健康な男性ボランティアにて、［１４Ｃ］−ラパマイシンの傾向を調べた。彼らは、ラパマイシンが血液中の全放射能の約３５％に相当すること、４１−デメチル、７−デメチルおよび数種のヒドロキシ、ヒドロキシメチルおよびジデメチルラパマイシン代謝物が、個々に、全放射能の１％と１２％の間に相当することを発見した。ラパマイシン代謝物は、多数の種々の原料（血液、尿または糞便の試料が挙げられるが、これらに限定されない）から、肝臓ミクロソームから、または微生物培養液から単離できる。
【０１０８】
従って、３１−および４２−に加えて、特に重要な水酸基には、ラパマイシンの２７−、４１−、３−、４−、５−、６−、７−、１１−および２４−位置にあるもの、およびラパマイシン代謝物が挙げられる。
【０１０９】
（薬学的組成物および有用性）
本発明の化合物は、それを必要とする動物（例えば、温血動物（特に、ヒト））にそのまままたは薬学的キャリアと共に投与され得る。これらの薬学的組成物はまた、他の薬剤（特に、異なる作用機構を有することが知られている薬剤）を含有し得る。それゆえ、これらの薬学的組成物は、本発明の化合物に加えて、他の種類の少なくとも１種の薬剤（例えば、カルシニュリン阻害剤、ステロイドまたは他の免疫調節化合物（これらは、細胞内または細胞間の情報伝達プロセスまたは他の細胞プロセスを妨害し得る））を含有し得る。カルシニュリン阻害剤の例には、サイクロスポリンＡ（これは、Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標）およびＮｅｏｒａｌ（登録商標）として、Ｎｏｖａｒｔｉｓから入手できる）およびＦＫ５０６（これはまた、タクロリムスとして、またはＦｕｊｉｓａｗａから入手できるＰｒｏｇｒａｆ（登録商標として、知られている）が挙げられる。サイクロスポリン誘導体の例には、Ｗ０９９／１８１２０で開示されたものがある。ステロイドの例としては、プレジソン（ｐｒｅｄｉｓｏｎｅ）、プレドニソロン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）またはメチルプレドニソロンが挙げられる。これらの免疫調節性化合物の例としては、以下が挙げられる：アゾチオプリン（ａｚｏｔｈｉｏｐｒｉｎｅ）、ミコフェノール酸（ミコフェノレートモフィチル（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅ ｍｏｆｉｔｉｌ）またはＲｏｃｈｅから市販されているＣｅｌｌｃｅｐｔ（登録商標））、Ａｖｅｎｔｉｓから市販されているレフルノミド（ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）、ブレキナー（Ｂｒｅｑｕｉｎａｒ）、ミゾリビン、抗体（α−ＬＦＡ−１、およびα−ＩＣＡＭ−１を含む）、チモグロブリン（ｔｈｉｍｏｇｌｏｂｕｌｉｎｅ）、ＩＬ２Ｒアンタゴニスト（バシリキシマブ（ｂａｓｉｌｉｘｉｍａｂ）（Ｓｔｉｍｕｌｅｃｔ（登録商標））、およびダクリズマブ（ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ）（Ｚｅｎａｐａｘ（登録商標））を含む）、アレムツズマブ（ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ）（Ｃａｍｐａｔｈ １Ｈ（登録商標）、ＣＤ５２を認識するヒト化モノクローナル抗体）、Ｏｒｔｈｏｃｌｏｎｅ ＯＫＴ３（登録商標）またはムロモナブ（ｍｕｒｏｍｏｎａｂ）（ＣＤ３）、Ａｔｇａｍ（Ｒ）リンパ球免疫グロブリン、ＡＴＧ（抗胸腺細胞グロブリン）、および他の化合物。個々の薬物およびラパマイシン炭水化物誘導体は、薬学的組成物の別の成分として別個に処方され得、そして一緒にかまたは別個に投与され得る。
【０１１０】
この薬学的に有効なキャリアは、固形または液状であり得る。固形キャリアは、香味料、潤滑剤、可溶化剤、懸濁液、充填剤、グライダント、圧縮助剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用し得る１種またはそれ以上の物質を挙げることができる；それはまた、カプセル化材料でもあり得る。粉末中では、このキャリアは、細かく分割された固体であり、これは、細かく分割された活性成分と混合されている。錠剤中では、その活性成分は、適当な割合で必要な圧縮プロフィールを有し所望の形状および大きさで緻密化された必要な圧縮プロフィールを有するキャリアと混合される。これらの粉末および錠剤は、９９％までの活性成分を含有し得る。適当な固形キャリアには、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、低融解性ワックスおよびイオン交換樹脂が挙げられる。
【０１１１】
液状キャリアは、溶液、懸濁液、シロップ、エリキシル剤および加圧組成物を調製する際に、使用される。この活性成分は、薬学的に受容可能な液状キャリア（例えば、水、有機溶媒、両者の混合物または薬学的に受容可能なオイルまたは脂肪）に溶解または懸濁できる。この液状単体は、他の薬学的に受容可能な添加剤（例えば、可溶化剤、乳化剤、界面活性剤、緩衝液、防腐剤、甘味料、香味料、懸濁剤、増粘剤、着色料、粘度調整剤、安定化剤または浸透圧調整剤）を含有できる。経口投与および非経口投与に適当な液状キャリアの例には、水（これは、部分的に、上記添加剤（例えば、セルロース誘導体（おそらく、カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液））、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール（例えば、グリコール）を含めて）およびそれらの誘導体およびオイル（例えば、分別したやし油および落花生油））が挙げられる。非経口投与には、このキャリアはまた、油性エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピル）であり得る。無菌液状キャリアは、非経口投与用の無菌液状組成物中で有用である。加圧組成物用の液状キャリアは、ハロゲン化水素または他の薬学的に受容可能な推進剤であり得る。
【０１１２】
無菌溶液または懸濁液である液状薬学的組成物は、筋肉内注射、腹腔内注射および皮下注射に適当である。無菌溶液はまた、静脈内に投与できる。この化合物はのまた、液状または固形組成物のいずれかで、経口投与できる。肺投与もまた、考慮される。
【０１１３】
この薬学的組成物は、単位財形（例えば、錠剤またはカプセル剤）であり得る。このような剤形では、この組成物は、適当な量の活性成分を含有する単位用量に細分される；この単位剤形は、包装した組成物（例えば、パケット粉末、バイアル、アンプル、予め充填した注射器または液体含有におい袋）であり得る。この単位剤形は、例えば、カプセルまたは錠剤それ自体であり得、または包装形状の適当な数の任意のこのような組成物であり得る。治療で使用される投薬量は、担当医により、主観的に決定されなければならない。
【０１１４】
それに加えて、本発明の化合物は、患部に投与される薬学的に受容可能なビヒクルと処方することにより、溶液、クリームまたはローションとして、使用され得る。
【０１１５】
本発明の化合物はまた、医療用具と併用できる。例えば、薬剤を被覆または含浸した細胞内ステントの１成分としてのラパマイシン炭水化物誘導体は、新内膜組織増殖を阻止するのに使用され得、それにより、再狭窄を防止する（例えば、米国特許第５，６６５，７２８号を参照）。ラパマイシン炭水化物誘導体はまた、他の薬剤を被覆または含浸した医療用具（例えば、カテーテル、ポンプまたは薬剤送達医療用具（例えば、薬剤を含有するビーズまたはディスク））の１成分として、使用できる。ラパマイシン（強力な免疫抑制薬）の存在により、体内で移植可能な医療用具が存在することに対する炎症、拒絶または他の免疫応答が低下し得る。
【０１１６】
以下の実施例は、本発明を例示するために提供されており、いずれの様式でも本発明の範囲を限定するとは解釈されない。
【実施例】
【０１１７】
以下の実施例では、以下の略語は、以下の意味を有する。略語は、もし定義されていないなら、一般に受け入れられている意味を有する。
【０１１８】
ｇ＝グラム
ｍｇ＝ミリグラム
ｋｇ＝キログラム
ｍｍｏｌ＝ミリモル
Ｍ＝モル
Ｎ＝ノルマル
ｍＬ＝ミリリットル
ｍｉｎ＝分
ＢｚＣｌ＝塩化ベンゾイル
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳ＝硫酸ジメチル
Ｐｙ＝ピリジン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
Ｍｅ＝メチル
ＨＯＡｔ＝１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＴＢＤＭＳｉＣｌ＝塩化第三級ブチルジメチルシリル
ＡｃＯＨ＝酢酸
ＴＨＥ＝テトラヒドロフラン
ＬＣ／ＭＳまたはＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー／質量分析法
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ｃｏｎｅ．＝濃
ｅｑ．＝当量
以下の実施例および手順にて、出発物質は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ ５３２３３ ＵＳＡ；Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．，ＮＨ ０３０８７ ＵＳＡ；Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ ＭＯ６３１７８ ＵＳＡ；Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．Ｔｒｅｖｉｌｌｅｔｔ，Ｔｉｎｔａｇｅｌ，Ｃｏｒｎｗａｌｌ ＰＬ３４ ＯＨＷ Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ；ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ，Ｐｏｒｔｌａｎｄ ＯＲ ９７２０３；Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｕｔａｈ，ＵＳＡ；ａｎｄ Ｂａｃｈｅｍ，Ｔｏｒｒａｎｃｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡから市販されている。
【０１１９】
（実施例１）
（４２−Ｏ−（Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシンの合成）
図３は、４２−Ｏ−（Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシンを合成する方法を描写している。詳細な手順は、以下で記述する：
（４２−Ｏ−（４−ニトロフェニルオキシカルボニル）ラパマイシン）
ラパマイシン１０．０ｇのジクロロメタン５０ｍＬおよび無水ピリジン１０ｍＬ溶液を、窒素雰囲気下にて、−７８℃まで冷却した。この溶液に、クロロギ酸４−ニトロフェニル３．３１ｇを加え、その反応混合物を、−７８℃で、１時間撹拌し、次いで、直接室温にした。２時間後、反応が完結した。その混合物を水で希釈し、そしてジクロロメタンで抽出した。その有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン−酢酸エチル、２：１）にかけると、黄色がかった固形物（これは、ベンゼンから凍結乾燥した）として、９．６６ｇの４２−Ｏ−（４−ニトロフェニルオキシカルボニル）ラパマイシンが得られた。Ｃ５８Ｈ８２Ｎ２Ｏ１７、Ｍ＝１０７８．６；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝１１０１．７（Ｍ＋Ｎａ）＋
（４２−Ｏ−（Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシン）
Ｄ−フルクトース（２．０２５ｇ、１１．２４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）溶液に、４２−Ｏ−（４−ニトロフェニルオキシカルボニル）ラパマイシン（４．０５ｇ、３．７５７ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、室温で、２４時間撹拌した。高真空下にて溶媒を蒸発させ、その残留物をシリカゲルカラムでフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、溶媒として、ジクロロメタン−メタノール（９：１）を使用する）にかけた。得られた生成物を分取ＨＰＬＣカラム（８０％メタノール〜２０％水、流速１０ｍＬ／分）で再精製すると、白色固形物（これは、ベンゼンから凍結乾燥した）として、１．４６１ｇの４２−Ｏ−（Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシンが得られた。Ｃ５８Ｈ８９ＮＯ１０、Ｍ＝１１１９．６；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝１１４２．７（Ｍ＋Ｎａ）＋。代替的には、実施例３で開示したように、ＤＭＡＰに代えて、ＨＯＢＴ（またはＨＯＡＴ）が使用され得る。
【０１２０】
（実施例２）
実施例１で概説したものと類似の手順に従い、適当な糖類または糖誘導体を使用して、以下の化合物を得た：
４２−Ｏ−（Ｄ−グルコシルカルボニル）ラパマイシン
４２−Ｏ−（メチル−Ｄ−グルコシルカルボニル）ラパマイシン
４２−Ｏ−（Ｄ−アロシルカルボニル）ラパマイシン
４２−Ｏ−（Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシン
４２−Ｏ−（Ｌ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシン
４２−Ｏ−（Ｄ−フシトリルカルボニル）ラパマイシン
４２−Ｏ−（Ｌ−フシトリルカルボニル）ラパマイシン
４２−Ｏ−（Ｄ−グルカリルカルボニル）ラパマイシン
４２−Ｏ−（Ｌ−ソルボシルカルボニル）ラパマイシン
４２−Ｏ−（２−Ｏ−メチル−Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシン
４２−Ｏ−（Ｄ−ラクタリルカルボニル）ラパマイシン
４２−Ｏ−（Ｄ−スクロシルカルボニル）ラパマイシン
４２−Ｏ−（Ｄ−ゲントビオシルカルボニル）ラパマイシン
４２−Ｏ−（Ｄ−セロビオシルカルボニル）ラパマイシン
４２−Ｏ−（Ｄ−ツラノシルカルボニル）ラパマイシン
４２−Ｏ−（Ｄ−パラチノシルカルボニル）ラパマイシン
４２−Ｏ−（Ｄ−イソマルトシルカルボニル）ラパマイシン
４２−Ｏ−（Ｄ−マルツロシルカルボニル）ラパマイシン
４２−Ｏ−（Ｄ−マルトシルカルボニル）ラパマイシン
４２−Ｏ−（Ｄ−ラクトシルカルボニル）ラパマイシン
４２−Ｏ−（メチル−Ｄ−ラクトシルカルボニル）ラパマイシン
４２−Ｏ−（Ｄ−メリビオシルカルボニル）ラパマイシン
４２−Ｏ−（Ｄ−ロイクロシルカルボニル）ラパマイシン
４２−Ｏ−（Ｄ−ラフィノシルカルボニル）ラパマイシン
４２−Ｏ−（Ｄ−イソマルトリオシルカルボニル）ラパマイシン
４２−Ｏ−（Ｄ−セロテトラオシルカルボニル）ラパマイシン
（実施例３）
（３１−Ｏ−（Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシンの合成）
図４は、３１−Ｏ−（Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシンを合成する方法を描写している。その詳細な手順は、以下で記述する：
（４２−Ｏ−（第三級ブチルジメチルシリル）ラパマイシン）
ラパマイシン（１０ｇ）およびイミダゾール（２．２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液に、塩化第三級ブチルジメチルシリル（１．７６ｇ）を加え、その反応混合物を、室温で、窒素下にて、５日間撹拌した。高真空下にて溶媒を蒸発させ、その残留物をシリカゲルカラムでクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン−酢酸エチル、３：２）にかけると、灰白色発泡体として、５．８４ｇの４２−Ｏ−（第三級ブチルジメチルシリル）ラパマイシンが得られた。Ｃ５７Ｈ９３ＮＯ１３Ｓｉ、Ｍ＝１０２７．６；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝１０５０．７（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０１２１】
（４２−Ｏ−（第三級ブチルジメチルシリル）−３１−Ｏ−（４−ニトロフェニルオキシカルボニル）ラパマイシン）
４２−Ｏ−（第三級ブチルジメチルシリル）ラパマイシン（５．８４ｇ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）およびピリジン（６ｍＬ）に溶解し、クロロギ酸４−ニトロフェニル（２．５８２ｇ）を加え、その反応混合物を、窒素下にて、室温で、２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残留物をシリカゲルカラムで精製した。ヘキサン−酢酸エチル（３：１）で溶出すると、黄色がかった発泡体（５．４ｇ）として、表題化合物が得られた。Ｃ６４Ｈ９６Ｎ２Ｏ１７Ｓｉ、Ｍ＝１１９２．６；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝１２１５．６（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０１２２】
（３１−Ｏ−（４−ニトロフェニルオキシカルボニル）ラパマイシン）
４２−Ｏ−（第三級ブチルジメチルシリル）−３１−Ｏ−（４−ニトロフェニルオキシカルボニル）ラパマイシン（５．４ｇ）を、酢酸（３０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の混合物に溶解した。それを、室温で、２０時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、そして酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。その有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン−酢酸エチル、３：２）にかけると、黄色がかった固形物（これは、ベンゼンから凍結乾燥した）として、２．１ｇの３１−Ｏ−（４−ニトロフェニルオキシカルボニル）ラパマイシンが得られた。Ｃ５８Ｈ８２Ｎ２Ｏ１７、Ｍ＝１０７８．６；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝１１０１．６（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０１２３】
（３１−Ｏ−（Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシン）
無水ピリジン（２０ｍＬ）中の３１−Ｏ−（４−ニトロフェニルオキシカルボニル）ラパマイシン（１．３ｇ）、Ｄ−フルクトース（０．４３４ｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（０．３２５ｇ）の混合物を、室温で、３日間撹拌した。次いで、減圧下にて溶媒を蒸発させ、その残留物をシリカゲルカラムでクロマトグラフィーにかけた。ジクロロメタン−メタノール（１０：１）で溶出すると、白色固形物（これは、ベンゼンから凍結乾燥した）として、３１−Ｏ−（Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシン（０．６２５ｇ、４６％）が得られた。Ｃ５８Ｈ８９ＮＯ２０、Ｍ＝１１１９．６；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝１１４２．７（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０１２４】
類似の様式で、３１−Ｏ−（Ｄ−アロシルカルボニル）ラパマイシンも調製した。それに加えて、実施例１で開示したように、ＨＯＢＴに代えて、ＤＭＡＰが使用され得る。
【０１２５】
（実施例４）
（４２−Ｏ−（２−Ｏ−メチル−β−フルクトシルカルボニル）ラパマイシンの合成）
（１，３，４，５−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−フルクトピラノース）
無水ピリジン（５２ｍＬ）、塩化ベンゾイル（５１．５ｍＬ、０．４４４ｍｍｏｌ）および無水ジクロロメタン（１２５ｍＬ）の混合物を、−１０℃まで冷却した。細かく粉末化したフルクトース（２０ｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、その反応混合物を、−１０℃で、１８時間撹拌した。この反応混合物を氷水でクエンチし、ジクロロメタンで希釈し、そして分液漏斗に移した。有機層を分離し、そして５％クエン酸、飽和炭酸水素ナトリウム、水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。それを濾過し、そして溶媒を蒸発させた。その残留物をジエチルエーテル（７５ｍＬ）に溶解し、次いで、ヘキサン（３００ｍＬ）にゆっくりと加えて、白色固形物を得、これを、乾燥すると、５８．９ｇ（８９％）の１，３，４，５−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−フルクトピラノースが得られた。
【０１２６】
（１，３，４，５−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−フルクトピラノース）
１，３，４，５−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−フルクトピラノース（１０．００ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）のアセトン（４０ｍＬ）溶液に、硫酸ジメチル（２．４ｍｌ、２５．１６ｍｍｏｌｅｓ、１．５当量）を加え、続いて、炭酸カリウム（３．４８ｇ、２５．１６ｍｍｏｌｅｓ）を加え、その反応混合物を、５０℃で、窒素下にて、１８時間撹拌した。真空下にて溶媒を除去し、得られた残留物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）に溶解し、５％クエン酸、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして油性固形物に濃縮した。シリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル、４：１）で精製すると、白色発泡体として、１０．０ｇ（９８％）の表題化合物が得られた。
【０１２７】
（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−フルクトピラノース）
１，３，４，５−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−２−Ｏ−メチル−ｐ−Ｄ−フルクトピラノース（１０．０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の激しく撹拌した無水メタノール溶液に、ナトリウムメトキシドの溶液（メタノール中で０．５Ｍ、１０．０ｍＬ）を加えた。室温で１．５時間撹拌した後、この反応は完結した。そのｐＨを、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＣ−５０（約４．０ｇ）で、７．０に調節した。濾過により固形物を除去し、その濾液を真空中で濃縮した。シリカゲルカラム（メタノール：ジクロロメタン、４：１および３：１）で精製すると、白色発泡体２．７０ｇ（８１％）として、この生成物が得られた。
【０１２８】
（４２−Ｏ−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシン）
無水ピリジン（６０ｍＬ）中の４２−Ｏ−（４−ニトロフェニルオキシカルボニル）ラパマイシン（１０．０ｇ、９．３ｍｍｏｌ）、２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−フルクトピラノース（６．２ｇ、２８ｍｍｏｌ、３当量）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）（２．５ｇ、２当量）の混合物を、室温で、４日間撹拌した。次いで、減圧下にて溶媒を蒸発させ、その残留物を酢酸エチルに再溶解し、水で洗浄した。有機層を蒸発させ、その残留物をシリカゲルカラムでクロマトグラフィーにかけた。ジクロロメタン−メタノール（１００：５）で溶出すると、白色固形物（これは、ベンゼンから凍結乾燥した）として、４２−Ｏ−（２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシン（４．７ｇ、）が得られた。Ｃ５９Ｈ９１ＮＯ２０、Ｍ＝１１３３．７；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝１１５６．７（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０１２９】
（実施例５）
（酸性媒体中での加水分解に対するラパマイシン炭水化物誘導体の安定性）
酸性媒体中での種々のラパマイシン炭水化物誘導体の加水分解に対する安定性は、それらの化合物を７０／３０ メタノール／０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ １．５）に溶解することにより、次いで、１時間で試料中での遊離ラパマイシンの量をＨＰＬＣで測定して加水分解の程度を決定することにより、調べた。これらの結果は、表２で要約する。
【０１３０】
【表２】
表２で分かるように、全ての化合物は、酸性媒体中にて、殆どまたは全く加水分解が観察されず、良好な安定性を示した。
【０１３１】
（実施例６）
（ヒト全血中でのラパマイシン炭水化物誘導体の加水分解）
種々のラパマイシン炭水化物誘導体が全血中にて加水分解によって遊離ラパマイシンを放出する安定性は、これらの化合物をヒト全血中にてスパイクすることにより、次いで、１時間で試料中での遊離ラパマイシンの量をＨＰＬＣで測定して加水分解の程度を決定することにより、調べた。これらの結果は、表３で要約する。
【０１３２】
【表３】
図３で示すように、ヒト全血中での加水分解の程度は、その炭水化物部分の性質に依存して、大きく変わった。糖類のカーボネート連鎖（例えば、Ｄ−フルクトース、Ｌ−フシトールまたはＤ−アロース）を介した取り込みにより、一般に、Ｄ−グルコース、Ｄ−マルツロースおよびＤ−ラクタールを使用したときに観察されたよりも高い程度の加水分解が引き起こされた。これらの結果はまた、適当な糖を選択するとき、全血中で遊離ラパマイシンを放出する際に、３１−Ｏ−および４２−Ｏ−ラパマイシンの両方が有効であることを示している。さらに、カーバメート連鎖を備えたラパマイシン炭水化物誘導体の全血中での加水分解を調べた先の類似の実験から、表３におけるカーボネート連鎖を備えた化合物の多くと対照的に、殆どまたは全く加水分解がないことが明らかとなった。
【０１３３】
（実施例７）
（炭酸塩連鎖およびカーバメート連鎖を有するラパマイシン炭水化物誘導体のインビトロ免疫抑制活性の比較）
ラパマイシン（４２−Ｏ−（Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシンおよび４２−Ｏ−（Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシンのカーバメート連結アナログ（４２−Ｏ−（Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシンの非加水分解性形態））の免疫抑制活性を、細胞増殖の検出としてアラマーブルー（ａｌａｍａｒ ｂｌｕｅ）を使用して初代血液リンパ球培養（ＰＢＭＣ）において評価した。４２−Ｏ−（Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシンのカーバメートアナログは、アミノ糖から形成され、ここで、この炭水化物部分が、アミノ糖のアミノ窒素元素を介したカルボニルリンカーに結合され、それによって、カーバメート連鎖が形成される。図５は、４２−Ｏ−（Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシンは、ラパマイシンと同等の細胞増殖の阻害を示すが、非加水分解性のカーバメート連結アナログは、いかなる内因性免疫抑制活性も有さないことを例示する。このデータは、活性種は、３日の培養の過程で４２−Ｏ−（Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシンの加水分解から生じるラパマイシンであり、非加水分解性の４２−Ｏ−（Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシンではないことを示す。すなわち、上記プロドラッグは、いかなる内因性の免疫抑制活性も有さないようであり、所望の薬理学的効果を示すためにラパマイシンに加水分解されなけらればならない。この実験はまた、炭水化物部分とラパマイシンとの間の連鎖の選択の重要性を実証する。なぜなら、この実施例において、炭酸塩連鎖は、所望の加水分解が生じることを可能とし、一方、カーバメート連鎖は、インタクトなままであり、ほとんどないか無しかのラパマイシンが放出されるからである。
【０１３４】
（実施例８）
（ラットにおけるラパマイシンおよびラパマイシン炭水化物誘導体の薬物動態学的プロフィールの比較）
インビボにおいて遊離のラパマイシンを血流中へ輸送する誘導体の能力を評価するために、選択されたラパマイシン炭水化物誘導体のラットにおける薬物動態学的プロフィールを決定した。簡単には、Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットに２．５ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇでラパマイシンおよび誘導体を経口投与した。２４時間にわたり頚静脈出血を介して全血を採取し、分析するまで−２０℃で凍結した。ラパマイシンの存在について、全血を液体クロマトグラフィー質量分析により分析した。その結果を図６、７および８にまとめている。
【０１３５】
図６および７に示されるように、ラパマイシンを経口投与すると、血中のラパマイシン濃度の急上昇が観察され、最大濃度は、約３０分で達した。次いで、ラパマイシンレベルは、さらに数時間にわたってかなり迅速に降下した。同様のプロフィールが、４２−Ｏ−（Ｄ−グルコシルカルボニル）ラパマイシンについて観察された。しかしながら、驚くべきことに、４２−Ｏ−（Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシンまたは４２−Ｏ−（Ｌ−フシトリルカルボニル）ラパマイシンを経口投与した場合、血中のラパマイシンのレベルは、約３時間で最大濃度に達するまで徐々に上昇し、その後、時間が経つと徐々に低下した（図６）。同様のプロフィールは、３１−Ｏ−（Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシンおよび３１−Ｏ−（Ｄ−アロシルカルボニル）ラパマイシンの両方（図７）ならびに４２−Ｏ−（Ｄ−アロシルカルボニル）ラパマイシン、４２−Ｏ−（Ｄ−ソルボシルカルボニル）ラパマイシンおよび４２−Ｏ−（２−Ｏ−メチル−Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシン（図８）について観察される。選択した化合物について観察された遅延性の動態は、ラパマイシンに典型的である投薬よりもより少ない頻度の投薬を可能とする利点を提供し得る。さらに、選択したラパマイシン炭水化物誘導体と関連するラパマイシン濃度の漸進的な上昇は、ラパマイシン自体を経口投与する場合、薬物濃度の急上昇と関連する有毒作用を寛解させ得る。
【０１３６】
図６、７および８からの第二の観察は、ラパマイシンの濃度の可変性は、グラフに示される標準的な誘導体によって実証されるように、ラパマイシン自体よりもラパマイシン炭水化物誘導体の方がかなり小さいことである。従って、本発明の化合物はまた、より定常で予想可能投薬を可能とし得る、減少した個体間の可変性という利点を有し得る。
【０１３７】
これらの実験は、グリコシル置換の注意深い選択は、ラパマイシン炭水化物誘導体の薬物動態学的プロフィールに対する著明な影響を有すること、および本発明の化合物は、ラパマイシン自体よりもかなりの利点（薬物動態学的利点を含む）を有し得ることを実証した。
【０１３８】
（実施例９）
（イヌモデルにおけるラパマイシンおよび４２−Ｏ−（Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシンのＧＩ管毒性の比較）
ビーグル犬は、ラパマイシンに関連する胃腸管毒性の過敏性モデルであると考えられている。Ｓ．Ｎ．Ｓｅｈｇａｌら，Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ １４，１（１９９４）を参照のこと。イヌに経口的に与えた低用量のラパマイシンの短い曝露でさえ、口から壊死性フィブリン様脈管炎の次の結腸まで生じる潰瘍化による迅速な体重減少をもたらすことが公知である。表４にまとめるように、２匹のビーグル犬に、単回経口用量のラパマイシンを１０ｍｇ／ｋｇで与えた場合、両方のイヌが、嗜眠性になり、減少した食糧摂取量によって、１週間未満で３０％を超える体重減少が生じた。この動物は、回復しなかった。同用量の４２−Ｏ−（Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシンを与えた別のビーグル犬は、明らかな身体的変化を示さず、正常な食糧摂取量を維持した。３匹全てのイヌは、ＬＣＭＳによって測定される場合、同様のラパマイシンの血中レベルを有した。第４のイヌにおいて、１ｍｇ／ｋｇの４２−Ｏ−（Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシンの用量により、わずかな嗜眠を生じたが、このイヌは、急速に回復した。１週間後のラパマイシン（ｌｍｇ／ｋｇ）のその後の投薬は、深刻な嗜眠および体重減少をもたらし、これにより、この動物は、回復しなかった。
【０１３９】
【表４】
この実験は、４２−Ｏ−（Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシンの経口投与が、過敏性イヌモデルにおいて、深刻な毒性の徴候に導くラパマイシンと比較してほとんどないかまたは無しの胃腸の毒性の明らかな徴候をもたらしたことを明白に実証する。この結果は、さらに、本発明のラパマイシン炭水化物誘導体が、ラパマイシンの薬力学的プロフィールを改善するという可能性を実証する。
【０１４０】
（実施例１０）
（ラパマイシンおよび４２−Ｏ−（Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシンで処置されたラットの血清コレステロールレベルの比較）
コレステロールレベルの変化について、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおいて４２−Ｏ−（Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシンおよびラパマイシンを直接比較試験した。等用量（２．５ｍｇ／ｋｇ／日）のラパマイシンまたは４２−Ｏ−（Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシンのいずれかをラット（ｎ＝１２）に１日１回１２日間投薬した。１１日目に２４時間の底値レベルで、コレステロールレベルを測定した。結果（図９）は、ラパマイシンで処置したラットは、ビヒクルコントロール群に比較して、コレステロールレベルの有意な上昇を提示することを示す。一方、４２−Ｏ−（Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシン群におけるコレステロールレベルは、ラパマイシン群よりも有意に低く（ｐ＜０．０１）、上記ビヒクルとは有意に異ならなかった。両方の化合物が、この研究（実施例１２）で使用した同一の２．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で、異所性ラット心臓移植モデルにおいて同等の効力を示したことに注目することが重要である。この実験は、ラパマイシン炭水化物誘導体が抗力を維持しつつ、ラパマイシンの副作用プロフィールを改善する能力を実証する。
【０１４１】
（実施例１１）
（洗浄したヒト血小板凝集アッセイにおけるラパマイシンおよび４２−Ｏ−（Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシンに起因する血小板凝集の比較）
血小板凝集が、ラパマイシンの副作用であると疑われ、慢性的な拒絶および移植におけるラパマイシンの使用の他の長期副作用の増大に関係している（Ａｎｎ Ｂａｂｉｎｓｋａら，Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｐｌａｔｅｌｅｔ Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ Ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ Ｒａｐａｍｙｃｉｎ．（１９９８）Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ Ｄｉａｌｙｓｉｓ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ 第１３巻 ３１５３−３１５９頁）。２μＭ ＡＤＰで刺激した新しい洗浄したヒト血小板を使用してこれらの実験を行い、０時間で、ラパマイシンまたは４２−Ｏ−（Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシンのいずれかでスパイクした。ＣｈｒｏｎｏＬｏｇＴＭ血小板凝集計で、８〜１０分の期間にわたって処理した血小板凝集を連続的に読み取った。
【０１４２】
図１０は、ラパマイシン１μｇ／ｍｌおよび２５μｇ／ｍｌの２つの濃度について血小板凝集％ 対 時間のプロットを示す。図１０は、ラパマイシンが、用量依存的様式で血小板凝集を誘導することを例示する。１μｇ／ｍｌ用量でのラパマイシンは、８分後に約２０％まで血小板凝集を誘導した。２５μｇ／ｍｌ用量でのラパマイシンは、８分後に約７０％まで血小板凝集を誘導した。図１１は、２５μｇ／ｍｌラパマイシンまたは２５μｇ／ｍｌ ４２−Ｏ−（Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシンを投薬し、２μＭ ＡＤＰで刺激した洗浄したヒト血小板について、血小板凝集％ 対 時間のプロットを示す。図１１は、ラパマイシンは、８分後にほぼ８０％の血小板凝集を誘導し、一方、４２−Ｏ−（Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシンは、同時間において血小板凝集に対して測定可能な効果は示さないことを示す。
【０１４３】
（実施例１２）
（４２−Ｏ−（Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシン（２．５ｍｇ／ｋｇ／日および１０ｍｇ／ｋｇ／日）、ラパマイシン（２．５ｍｇ／ｋｇ／日）、またはビヒクルを経口で受けているラットにおける異所性心臓同種異系移植の移植片生着）
Ｗｉｓｔａｒ ＦｕｒｔｈラットからＬｅｗｉｓラットに、遺伝的に不適合な（同種異系の）心臓の腹大動脈および下大静脈に局所性移植片を与えた。移植の３日前に開始し、そして移植後３０日間連続して、移植レシピエント（１群あたりラット６匹）に、コントロール（ビヒクルおよび２．５ｍｇ／ｋｇ／日でのラパマイシン）または２．５ｍｇ／ｋｇ／日および１０ｍｇ／ｋｇ／日での４２−Ｏ−（Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシンを１日１回経口栄養によって投与した。移植片機能不全が、移植後３０日の期間の間、示される場合、その動物を屠殺した。上記動物が、移植後３０日より長く生存した場合、試験およびコントロール物を、中止し、この動物に、移植片機能不全までまたは移植の１００日後まで存続させた。各群のレシピエント動物についての平均生存率を、表５および図１２にまとめた。表５に示されるように、４２−Ｏ−（Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシンは、２．５ｍｇ／ｋｇ／日および１０ｍｇ／ｋｇ／日の投薬レベルで、ビヒクルコントロールよりも２１４および３４１％まで移植片の生着を延長した。これは、２．５ｍｇ／ｋｇ／日でのラパマイシンで示された延長した生着と同様である。図１２は、４２−Ｏ−（Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシンが、２．５ｍｇ／ｋｇ／日の投薬レベルでのラパマイシンのように、上記ビヒクルよりも上記移植片の生着を延長したことを図示する。これらのデータは、移植片拒絶の防止における４２−Ｏ−（Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシンの免疫抑制活性を実証する。
【０１４４】
【表５】
本発明の一部の実施態様のみが具体的に開示され上で記述されているものの、上記教示に照らして、本発明の精神および意図した範囲から逸脱することなく、添付の特許請求の範囲の範囲内で、本発明の多くの改良および変更が可能であることが理解できる。
【０１４５】
上記刊行物の全てだけでなく以後述べるいずれの他の参考文献の内容も、各個々の刊行物が具体的かつ個々に本明細書中で参考として援用されているように、同じ範囲まで、本明細書中で参考として援用されている。
【図面の簡単な説明】
【０１４６】
【図１】図１は、フルクトースが溶液においていくつかの立体配置で存在する場合のフルクトースを示す。
【図２】図２は、本発明のラパマイシン炭水化物誘導体の調製の一般的方法を示す。「ＲＡＰＡ−ＯＨ」は、ラパマイシンを示し、ここで、水酸基（−ＯＨ）は、ラパマイシンの任意の水酸基であり得る。
【図３】図３は、４２−Ｏ−（Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシンの合成についての反応経路を示す。
【図４】図４は、３１−Ｏ−（Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシンの合成についての反応経路を示す。
【図５】図５は、ラパマイシン、４２−Ｏ−（Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシン、および、４２−Ｏ−（Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシンのカーバメート連結アナログのインビトロ免疫抑制活性を示す。
【図６】図６は、ラットにおける選択したラパマイシン炭水化物誘導体の薬物動態学的プロフィールを示す。
【図７】図７は、ラットにおける選択したラパマイシン炭水化物誘導体の薬物動態学的プロフィールを示す。
【図８】図８は、ラットにおける選択したラパマイシン炭水化物誘導体の薬物動態学的プロフィールを示す。
【図９】図９は、４２−Ｏ−（Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシンおよびラパマイシンを用いた処置後のラットにおける血清コレステロールレベルを示す。
【図１０】図１０は、血小板凝集に対する２つの異なる用量のラパマイシンの効果を示す。
【図１１】図１１は、血小板凝集に対する４２−Ｏ−（Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシンおよびラパマイシンの効果を比較する。
【図１２】図１２は、ラット心臓移植モデルにおける生存ラットに対する４２−Ｏ−（Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシンおよびラパマイシンの効果を例示する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の構造：
【化１】
を有するラパマイシン炭水化物誘導体であって、ここで、
Ｒ１およびＲ２は、独立に、水素または−Ｘ−Ｚであり、
ここで、ｎ＝０または１であり；そして
ここで、各Ｘは、リンカーであり、そして各Ｚは、炭水化物部分であり、該部分は、独立に、単糖類、オリゴ糖類および偽糖からなる群より選択され、ここで、Ｚは、Ｚのヒドロキシル酸素原子を介して、Ｘに結合されるが、但し、Ｒ１およびＲ２は、共に水素にはなることはない、
ラパマイシン炭水化物誘導体。
【請求項２】
Ｒ１が、水素であり、そしてＲ２が、−Ｘ−Ｚである、請求項１に記載のラパマイシン炭水化物誘導体。
【請求項３】
請求項２に記載のラパマイシン炭水化物誘導体であって、Ｘが、以下：
（ｉ）−Ｒ３Ｃ（Ｏ）−；
（ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ３−；
（ｉｉｉ）−Ｒ３Ｓ（Ｏ）２−；および
（ｉｖ）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３−；
からなる群より選択され、
ここで、Ｒ３は、以下：
（ａ）−（ＣＨ２）ｐ−であって、ここで、ｐは、１〜１８の整数である；
（ｂ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−であって、ここで、ｎおよびｍは、それぞれ独立に、２〜６の整数である；および
（ｃ）結合
からなる群より選択される、ラパマイシン炭水化物誘導体。
【請求項４】
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）−および−ＳＯ２−からなる群より選択される、請求項３に記載のラパマイシン炭水化物誘導体。
【請求項５】
Ｘが、単一官能基である、請求項２に記載のラパマイシン炭水化物誘導体。
【請求項６】
Ｚが、フルクトース、フシトールおよびアロースからなる群より選択される、請求項２に記載のラパマイシン炭水化物誘導体。
【請求項７】
Ｚが、Ｄ−フルクトースである、請求項６に記載のラパマイシン炭水化物誘導体。
【請求項８】
Ｚが、単糖類誘導体であり、ここで、該単糖類の水酸基の少なくとも１個が、水素、アルコキシ、アルカノエートまたはハロゲン基で置き換えられる、請求項３に記載のラパマイシン炭水化物誘導体。
【請求項９】
Ｒ１が、−Ｘ−Ｚであり、そしてＲ２が、水素である、請求項１に記載のラパマイシン炭水化物誘導体。
【請求項１０】
請求項９に記載のラパマイシン炭水化物誘導体であって、Ｘが、以下：
（ｉ）−Ｒ３Ｃ（Ｏ）−；
（ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ３−；
（ｉｉｉ）−Ｒ３Ｓ（Ｏ）２−；および
（ｉｖ）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３−；
からなる群より選択され、
ここで、Ｒ３は、以下：
（ａ）−（ＣＨ２）ｐ−であって、ここで、ｐは、１〜１８の整数である；
（ｂ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−であって、ここで、ｎおよびｍは、それぞれ独立に、２〜６の整数である；および
（ｃ）結合
からなる群より選択される、ラパマイシン炭水化物誘導体。
【請求項１１】
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）−および−ＳＯ２−からなる群より選択される、請求項１０に記載のラパマイシン炭水化物誘導体。
【請求項１２】
Ｘが、単一官能基である、請求項９に記載のラパマイシン炭水化物誘導体。
【請求項１３】
Ｚが、フルクトース、フシトールおよびアロースからなる群より選択される、請求項９に記載のラパマイシン炭水化物誘導体。
【請求項１４】
Ｚが、Ｄ−フルクトースである、請求項１３に記載のラパマイシン炭水化物誘導体。
【請求項１５】
Ｚが、単糖類誘導体であり、ここで、該単糖類の水酸基の少なくとも１個が、水素、アルコキシ、アルカノエートまたはハロゲン基で置き換えられる、請求項９に記載のラパマイシン炭水化物誘導体。
【請求項１６】
以下：
４２−Ｏ−（メチル−Ｄ−グルコシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（メチル−Ｄ−グルコシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（メチル−Ｄ−グルコシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（メチル−Ｄ−グルコシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−Ｏ−メチル−Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（２−Ｏ−メチル−Ｄ−フルクトシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−Ｏ−メチル−Ｌ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（２−Ｏ−メチル−Ｌ−フルクトシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（２−Ｏ−メチル−Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（２−Ｏ−メチル−Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシン；
３１−Ｏ−（２−Ｏ−メチル−Ｌ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（２−Ｏ−メチル−Ｌ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−アロシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−アロシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｌ−アロシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｌ−アロシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−アロシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−アロシルカルボニル）ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｌ−アロシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｌ−アロシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−フルクトシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｌ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｌ−フルクトシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｌ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｌ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−フシトリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−フシトリルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｌ−フシトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｌ−フシトリルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−フシトリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−フシトリルカルボニル）ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｌ−フシトリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｌ−フシトリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−グルカリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−グルカリルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−グルコシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−グルコシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｌ−グルコシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｌ−グルコシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−グルカリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−グルカリルカルボニル）ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−グルコシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−グルコシルカルボニル）ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｌ−グルコシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｌ−グルコシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｌ−ソルボシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−ソルボシルカルボニル）ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｌ−ソルボシルカルボニル）ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−ソルボシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｌ−ソルボシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−ソルボシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−ソルボシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｌ−ソルボシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−ラクタリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−ラクタリルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−ラクタリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−ラクタリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−スクロシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−スクロシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−スクロシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−スクロシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−ゲントビオシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−ゲントビオシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−ゲントビオシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−ゲントビオシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−セロビオシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−セロビオシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−セロビオシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−セロビオシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−ツラノシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−ツラノシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−ツラノシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−ツラノシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−パラチノシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−パラチノシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−パラチノシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−パラチノシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−イソマルトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−イソマルトシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−イソマルトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−イソマルトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−マルトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−マルトシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−マルトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−マルトシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−マルトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−マルトシルカルボニル）ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−マルトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−マルトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−ラクトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−ラクトシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（メチル−Ｄ−ラクトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（メチル−Ｄ−ラクトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−メリビオシルカルボニル）ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−メリビオシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−メリビオシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−ロイクロシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−ロイクロシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−ロイクロシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−ロイクロシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−ラフィノシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−ラフィノシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−ラフィノシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−ラフィノシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−イソマルトトリオシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−イソマルトシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−イソマルトトリオシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−イソマルトトリオシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−セロテトラオシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−セロテトラオシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−セロテトラオシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−セロテトラオシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（バリオリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−バリオリルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（バリオリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（バリオリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（バリオロイルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−バリオロイルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（バリオニルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（バリオロイルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（バリエノリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−バリエノリルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（バリエノリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（バリエノリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（バリエノネイルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−バリエノネイルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（バリエノネイルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（バリエノネイルカルボニル）ラパマイシン。
からなる群より選択される、ラパマイシン炭水化物誘導体。
【請求項１７】
請求項１に記載のラパマイシン炭水化物誘導体またはそれらの薬学的に受容可能な塩と薬学的に受容可能なキャリアとを含有する、薬学的組成物。
【請求項１８】
ラパマイシンで処置できる疾患を処置するための方法であって、それを必要とする被験体に、請求項１７に記載の薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１９】
前記疾患が、移植拒絶、宿主対移植片疾患、移植片対宿主疾患、白血病、リンパ腫、過剰増殖血管障害、自己免疫疾患、炎症疾患、固形腫瘍および真菌感染からなる群より選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
請求項１に記載のラパマイシン炭水化物誘導体またはそれらの薬学的に受容可能な塩を含む、医療用具。
【請求項２１】
前記医療用具が、請求項１に記載のラパマイシン炭水化物誘導体で被覆されている、医療用具。
【請求項２２】
前記医療用具が、ステント、移植片およびインプラントからなる群より選択される、請求項２１に記載の医療用具。
【請求項２３】
前記医療用具が、ステント、移植片およびインプラントからなる群より選択される、請求項２０に記載の医療用具。
【請求項２４】
ラパマイシンで治療できる疾患を治療するための方法であって、それを必要とする被験体に、請求項１７に記載の薬学的組成物の治療有効量と、サイクロスポリンまたはサイクロスポリン誘導体、ステロイドまたは免疫調節性化合物からなる群より選択される化合物を含有する薬学的組成物とを同時投与する工程を包含する、方法。
【請求項１】
式（Ｉ）の構造：
【化１】
を有するラパマイシン炭水化物誘導体であって、ここで、
Ｒ１およびＲ２は、独立に、水素または−Ｘ−Ｚであり、
ここで、ｎ＝０または１であり；そして
ここで、各Ｘは、リンカーであり、そして各Ｚは、炭水化物部分であり、該部分は、独立に、単糖類、オリゴ糖類および偽糖からなる群より選択され、ここで、Ｚは、Ｚのヒドロキシル酸素原子を介して、Ｘに結合されるが、但し、Ｒ１およびＲ２は、共に水素にはなることはない、
ラパマイシン炭水化物誘導体。
【請求項２】
Ｒ１が、水素であり、そしてＲ２が、−Ｘ−Ｚである、請求項１に記載のラパマイシン炭水化物誘導体。
【請求項３】
請求項２に記載のラパマイシン炭水化物誘導体であって、Ｘが、以下：
（ｉ）−Ｒ３Ｃ（Ｏ）−；
（ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ３−；
（ｉｉｉ）−Ｒ３Ｓ（Ｏ）２−；および
（ｉｖ）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３−；
からなる群より選択され、
ここで、Ｒ３は、以下：
（ａ）−（ＣＨ２）ｐ−であって、ここで、ｐは、１〜１８の整数である；
（ｂ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−であって、ここで、ｎおよびｍは、それぞれ独立に、２〜６の整数である；および
（ｃ）結合
からなる群より選択される、ラパマイシン炭水化物誘導体。
【請求項４】
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）−および−ＳＯ２−からなる群より選択される、請求項３に記載のラパマイシン炭水化物誘導体。
【請求項５】
Ｘが、単一官能基である、請求項２に記載のラパマイシン炭水化物誘導体。
【請求項６】
Ｚが、フルクトース、フシトールおよびアロースからなる群より選択される、請求項２に記載のラパマイシン炭水化物誘導体。
【請求項７】
Ｚが、Ｄ−フルクトースである、請求項６に記載のラパマイシン炭水化物誘導体。
【請求項８】
Ｚが、単糖類誘導体であり、ここで、該単糖類の水酸基の少なくとも１個が、水素、アルコキシ、アルカノエートまたはハロゲン基で置き換えられる、請求項３に記載のラパマイシン炭水化物誘導体。
【請求項９】
Ｒ１が、−Ｘ−Ｚであり、そしてＲ２が、水素である、請求項１に記載のラパマイシン炭水化物誘導体。
【請求項１０】
請求項９に記載のラパマイシン炭水化物誘導体であって、Ｘが、以下：
（ｉ）−Ｒ３Ｃ（Ｏ）−；
（ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ３−；
（ｉｉｉ）−Ｒ３Ｓ（Ｏ）２−；および
（ｉｖ）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３−；
からなる群より選択され、
ここで、Ｒ３は、以下：
（ａ）−（ＣＨ２）ｐ−であって、ここで、ｐは、１〜１８の整数である；
（ｂ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−であって、ここで、ｎおよびｍは、それぞれ独立に、２〜６の整数である；および
（ｃ）結合
からなる群より選択される、ラパマイシン炭水化物誘導体。
【請求項１１】
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）−および−ＳＯ２−からなる群より選択される、請求項１０に記載のラパマイシン炭水化物誘導体。
【請求項１２】
Ｘが、単一官能基である、請求項９に記載のラパマイシン炭水化物誘導体。
【請求項１３】
Ｚが、フルクトース、フシトールおよびアロースからなる群より選択される、請求項９に記載のラパマイシン炭水化物誘導体。
【請求項１４】
Ｚが、Ｄ−フルクトースである、請求項１３に記載のラパマイシン炭水化物誘導体。
【請求項１５】
Ｚが、単糖類誘導体であり、ここで、該単糖類の水酸基の少なくとも１個が、水素、アルコキシ、アルカノエートまたはハロゲン基で置き換えられる、請求項９に記載のラパマイシン炭水化物誘導体。
【請求項１６】
以下：
４２−Ｏ−（メチル−Ｄ−グルコシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（メチル−Ｄ−グルコシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（メチル−Ｄ−グルコシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（メチル−Ｄ−グルコシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−Ｏ−メチル−Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（２−Ｏ−メチル−Ｄ−フルクトシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−Ｏ−メチル−Ｌ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（２−Ｏ−メチル−Ｌ−フルクトシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（２−Ｏ−メチル−Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（２−Ｏ−メチル−Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシン；
３１−Ｏ−（２−Ｏ−メチル−Ｌ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（２−Ｏ−メチル−Ｌ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−アロシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−アロシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｌ−アロシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｌ−アロシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−アロシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−アロシルカルボニル）ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｌ−アロシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｌ−アロシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−フルクトシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｌ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｌ−フルクトシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｌ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｌ−フルクトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−フシトリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−フシトリルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｌ−フシトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｌ−フシトリルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−フシトリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−フシトリルカルボニル）ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｌ−フシトリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｌ−フシトリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−グルカリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−グルカリルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−グルコシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−グルコシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｌ−グルコシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｌ−グルコシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−グルカリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−グルカリルカルボニル）ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−グルコシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−グルコシルカルボニル）ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｌ−グルコシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｌ−グルコシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｌ−ソルボシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−ソルボシルカルボニル）ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｌ−ソルボシルカルボニル）ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−ソルボシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｌ−ソルボシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−ソルボシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−ソルボシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｌ−ソルボシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−ラクタリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−ラクタリルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−ラクタリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−ラクタリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−スクロシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−スクロシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−スクロシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−スクロシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−ゲントビオシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−ゲントビオシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−ゲントビオシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−ゲントビオシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−セロビオシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−セロビオシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−セロビオシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−セロビオシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−ツラノシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−ツラノシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−ツラノシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−ツラノシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−パラチノシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−パラチノシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−パラチノシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−パラチノシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−イソマルトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−イソマルトシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−イソマルトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−イソマルトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−マルトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−マルトシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−マルトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−マルトシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−マルトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−マルトシルカルボニル）ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−マルトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−マルトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−ラクトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−ラクトシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（メチル−Ｄ−ラクトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（メチル−Ｄ−ラクトシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−メリビオシルカルボニル）ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−メリビオシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−メリビオシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−ロイクロシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−ロイクロシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−ロイクロシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−ロイクロシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−ラフィノシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−ラフィノシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−ラフィノシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−ラフィノシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−イソマルトトリオシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−イソマルトシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−イソマルトトリオシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−イソマルトトリオシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（Ｄ−セロテトラオシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−セロテトラオシルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（Ｄ−セロテトラオシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（Ｄ−セロテトラオシルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（バリオリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−バリオリルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（バリオリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（バリオリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（バリオロイルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−バリオロイルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（バリオニルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（バリオロイルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（バリエノリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−バリエノリルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（バリエノリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（バリエノリルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（バリエノネイルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−［２−（Ｄ−バリエノネイルカルボニルオキシ）エチル］ラパマイシン；
３１−Ｏ−（バリエノネイルカルボニル）ラパマイシン；
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−３１−Ｏ−（バリエノネイルカルボニル）ラパマイシン。
からなる群より選択される、ラパマイシン炭水化物誘導体。
【請求項１７】
請求項１に記載のラパマイシン炭水化物誘導体またはそれらの薬学的に受容可能な塩と薬学的に受容可能なキャリアとを含有する、薬学的組成物。
【請求項１８】
ラパマイシンで処置できる疾患を処置するための方法であって、それを必要とする被験体に、請求項１７に記載の薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１９】
前記疾患が、移植拒絶、宿主対移植片疾患、移植片対宿主疾患、白血病、リンパ腫、過剰増殖血管障害、自己免疫疾患、炎症疾患、固形腫瘍および真菌感染からなる群より選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
請求項１に記載のラパマイシン炭水化物誘導体またはそれらの薬学的に受容可能な塩を含む、医療用具。
【請求項２１】
前記医療用具が、請求項１に記載のラパマイシン炭水化物誘導体で被覆されている、医療用具。
【請求項２２】
前記医療用具が、ステント、移植片およびインプラントからなる群より選択される、請求項２１に記載の医療用具。
【請求項２３】
前記医療用具が、ステント、移植片およびインプラントからなる群より選択される、請求項２０に記載の医療用具。
【請求項２４】
ラパマイシンで治療できる疾患を治療するための方法であって、それを必要とする被験体に、請求項１７に記載の薬学的組成物の治療有効量と、サイクロスポリンまたはサイクロスポリン誘導体、ステロイドまたは免疫調節性化合物からなる群より選択される化合物を含有する薬学的組成物とを同時投与する工程を包含する、方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【公表番号】特表２００７−５０３４５２（Ｐ２００７−５０３４５２Ａ）
【公表日】平成１９年２月２２日（２００７．２．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５２９４８９（Ｐ２００６−５２９４８９）
【出願日】平成１６年５月１４日（２００４．５．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＡ２００４／０００７２４
【国際公開番号】ＷＯ２００４／１０１５８３
【国際公開日】平成１６年１１月２５日（２００４．１１．２５）
【出願人】（５００１３２７２０）アイソテクニカ インコーポレイテッド (10)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年２月２２日（２００７．２．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年５月１４日（２００４．５．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＡ２００４／０００７２４
【国際公開番号】ＷＯ２００４／１０１５８３
【国際公開日】平成１６年１１月２５日（２００４．１１．２５）
【出願人】（５００１３２７２０）アイソテクニカ インコーポレイテッド (10)
【Ｆターム（参考）】
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