ラフチジン含有固形製剤
【課題】ラフチジン製剤中のラフチジンの光や熱による分解が有効に抑制され、安定化されたラフチジン含有固形製剤を提供すること。
【解決手段】ラフチジン、及び食用黄色５号、食用赤色１０２号又はこれらの混合物である着色剤を含有することを特徴とするラフチジン含有固形製剤、その製造方法、ラフチジンを含有する固形物を、食用黄色５号、食用赤色１０２号又はこれらの混合物である着色剤を含有する被覆剤で被覆することを特徴とするラフチジンの類縁物質の生成を抑制する方法、並びにラフチジンの光安定化及び熱安定化方法。
【解決手段】ラフチジン、及び食用黄色５号、食用赤色１０２号又はこれらの混合物である着色剤を含有することを特徴とするラフチジン含有固形製剤、その製造方法、ラフチジンを含有する固形物を、食用黄色５号、食用赤色１０２号又はこれらの混合物である着色剤を含有する被覆剤で被覆することを特徴とするラフチジンの類縁物質の生成を抑制する方法、並びにラフチジンの光安定化及び熱安定化方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍等の患者の治療に有用なラフチジン含有固形製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ラフチジンは、Ｈ２受容体拮抗作用を有しており、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、逆流性食道炎、急性胃炎の胃粘膜病変、慢性胃炎急性憎悪期の胃粘膜病変等の治療に使用されている。
【０００３】
しかし、ラフチジンには、光や熱により、分解するという問題がある。医薬品の活性成分が分解される場合には、薬効の低下や安全性を損なう可能性があるため、分解をできる限り抑制することが必要である。
【０００４】
医薬製剤の光による分解を抑制した製剤としては、例えば、軟カプセル皮膜中に食用黄色５号を均一に分散させて、ニフェジピンの光分解を可及的に防止した光不安定化合物包容用軟カプセル（特許文献１参照）、ソファルコン、ニフェジピン、ビタミンＤ類、ビタミンＫ類等の光に不安定な薬物を含有した粉体を、食用黄色４号、５号、食用赤色３号、１０２号、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄等の着色剤を含む結合液で湿式造粒してなる、光安定化した経口固形組成物（特許文献２参照）、アムロジピンと黄色三二酸化鉄等の酸化鉄とを含有する、光安定性の向上した経口固形組成物（特許文献３参照）等が公知である。しかし、これらの製剤には、ラフチジンの光安定化についての記載、示唆は全く無い。
【０００５】
一方、白色顔料と黄色酸化鉄及び／又は赤色酸化鉄とを含む軟カプセル剤皮に、活性型ビタミンＤ３類の油性溶液が被包されてなる軟カプセル剤が公知であり、この軟カプセル剤によれば、活性型ビタミンＤ３類の光安定性及び熱安定性に優れることが記載されている（特許文献４参照）。しかしながら、この軟カプセル剤は、活性型ビタミンＤ３類の光安定性の向上は認められるものの、熱安定性の向上は認められない。即ち、特許文献４の表１及び表５から示される通り、軟カプセル剤皮に、白色顔料（酸化チタン）、黄色酸化鉄及び赤色酸化鉄を全く加えていない比較例１が最も１α−ヒドロキシビタミンＤ３の熱安定性が高く、これらのいずれかを加えた実施例１〜５及び比較例２の熱安定性はいずれも低下しており、白色顔料、黄色酸化鉄及び赤色酸化鉄が熱安定性の向上に何ら寄与していないことが明らかである。従って、特許文献４は、医薬製剤の熱による分解を抑制したものとは言えない。勿論、特許文献４には、ラフチジンの光安定化及び熱安定化についての記載、示唆は全く無い。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開昭５５−２２６４５号公報
【特許文献２】特開２０００−１９１５１６号公報
【特許文献３】特開２００６−３０６７５４号公報
【特許文献４】ＷＯ０１／０１５７０２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、ラフチジン製剤中のラフチジンの光や熱による分解が有効に抑制され、安定化されたラフチジン含有固形製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者は、上記目的を達成すべく鋭意研究した結果、ラフチジンと食用黄色５号及び／又は食用赤色１０２号である着色剤とを含有するラフチジン含有固形製剤、特に、ラフチジンを含有する素錠、素顆粒等の固形物を、上記着色剤を含有する被覆剤で被覆されているラフチジン含有固形製剤によれば、光安定性及び熱安定性のいずれにも優れていることを見出した。本発明者は、かかる知見に基づいて、更に検討を重ねて、本発明を完成するに至った。
【０００９】
本発明は、以下のラフチジン含有固形製剤及びその製造方法、ラフチジンの類縁物質の生成を抑制する方法、並びにラフチジンの光安定化及び熱安定化方法を提供するものである。
【００１０】
１．ラフチジン、及び食用黄色５号、食用赤色１０２号又はこれらの混合物である着色剤を含有することを特徴とするラフチジン含有固形製剤。
【００１１】
２．ラフチジンを含有する固形物が、食用黄色５号、食用赤色１０２号又はこれらの混合物である着色剤を含有する被覆剤で被覆されている上記項１に記載のラフチジン含有固形製剤。
【００１２】
３．ラフチジンを含有する固形物が、素錠又は素顆粒の形態である上記項２に記載のラフチジン含有固形製剤。
【００１３】
４．ラフチジンを含有する固形物を、食用黄色５号、食用赤色１０２号又はこれらの混合物である着色剤を含有する被覆剤で被覆することを特徴とするラフチジン含有固形製剤の製造方法。
【００１４】
５．ラフチジンを含有する固形物を、食用黄色５号、食用赤色１０２号又はこれらの混合物である着色剤を含有する被覆剤で被覆することを特徴とするラフチジンの類縁物質の生成を抑制する方法。
【００１５】
６．ラフチジンを含有する固形物を、食用黄色５号、食用赤色１０２号又はこれらの混合物である着色剤を含有する被覆剤で被覆することを特徴とするラフチジンの光安定化及び熱安定化方法。
【発明の効果】
【００１６】
本発明のラフチジン含有固形製剤によれば、ラフチジンと食用黄色５号及び／又は食用赤色１０２号である着色剤とを含有すること、特に、ラフチジンを含有する素錠、素顆粒等の固形物を、上記着色剤を含有する被覆剤で被覆したことによって、以下の如き格別顕著な効果を得ることができる。
【００１７】
（１）ラフチジン含有固形製剤中のラフチジンの光による分解および熱による分解が、長期間に渡って、有効に抑制されるので、安定化されたラフチジン含有固形製剤が提供される。また、ラフチジンの類縁物質の生成を抑制する方法、並びにラフチジンの光安定化及び熱安定化方法が提供される。
【００１８】
（２）上記ラフチジン含有固形製剤は、光及び熱による分解が抑制されているため、ラフチジンの類縁物質等の不純物が少なく、薬効の低下や安全性が損なわれることを、長期間に渡って防止できる。
【００１９】
（３）また、本発明のラフチジン含有固形製剤の製造方法によれば、ラフチジンを含有する固形物を、食用黄色５号及び／又は食用赤色１０２号である着色剤を含有する被覆剤で被覆するという簡便な方法で、光安定化及び熱安定化されたラフチジン含有固形製剤を容易に調製できる。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】図１は、実施例１、実施例２及び比較例１〜４で得たラフチジン含有錠剤の光安定性試験の結果を示したグラフである。
【図２】図２は、実施例１、実施例２及び比較例１〜４で得たラフチジン含有錠剤の熱安定性試験の結果を示したグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
ラフチジン含有固形製剤
本発明のラフチジン含有固形製剤は、ラフチジンと食用黄色５号及び／又は食用赤色１０２号である着色剤とを含有するものであり、ラフチジンと、該着色剤と、製薬分野において通常使用される薬理学的に許容される各種添加剤、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤等を、混合し、含有する錠剤、顆粒剤、丸剤、カプセル剤等の固形製剤であってもよいし、又ラフチジンを含有する素錠、素顆粒等の固形物を、上記着色剤を含有する被覆剤で被覆することによって得られるラフチジン含有被覆固形製剤であってもよい。
【００２２】
ラフチジンを含有する固形物
当該固形物としては、ラフチジンと、賦形剤、崩壊剤、結合剤等の添加剤とで構成されている素錠、素顆粒等が好ましいものとして、包含される。
【００２３】
ラフチジン
ラフチジンは、本発明固形製剤の薬効成分であり、化学名が（±）−２−（フルフリルスルフィニル）−Ｎ−〔４−〔４−（ピペリジノメチル）−２−ピリジル〕オキシ−（Ｚ）−２−ブテニル〕アセタミドである。ラフチジンは、前記の通り、Ｈ２受容体拮抗作用を有しており、胃潰瘍等の治療薬として有用である。
【００２４】
添加剤
ラフチジンは、通常、賦形剤、崩壊剤及び結合剤の少なくとも１種の薬理学的に許容可能な添加剤と組み合わせて用いられる。
【００２５】
賦形剤としては、例えば、結晶セルロース、トウモロコシデンプンなどのデンプン類；乳糖、粉糖、グラニュー糖、ブドウ糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸、タルク、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウムなどが挙げられる。これらの賦形剤は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
【００２６】
崩壊剤としては、例えば、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、架橋化ポリビニルピロリドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン類などが挙げられる。これらの崩壊剤は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
【００２７】
結合剤としては、慣用の結合剤、例えば、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース（カルメロース）、結晶セルロース・カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリン、トラガント、アルギン酸ナトリウム、α化デンプンなどが挙げられる。これらの結合剤は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
【００２８】
これらの賦形剤、崩壊剤及び結合剤の少なくとも１種である添加剤の割合は、ラフチジン１００重量部に対して、２００〜３０００重量部程度の範囲から選択でき、通常、３００〜２５００重量部程度であるのが好ましく、５００〜２０００重量部程度であるのがより好ましい。
【００２９】
ラフチジンには、賦形剤、崩壊剤、結合剤などの薬理学的に許容可能な添加剤の他に、さらに、薬理学的に許容可能な慣用の他の添加剤、例えば、滑沢剤、流動化剤、帯電防止剤、界面活性剤、矯味剤、湿潤剤、充填剤、増量剤、吸着剤、保存剤（例えば防腐剤など）、緩衝剤、崩壊延長剤、着色剤などを加えてもよい。
【００３０】
上記滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウムなどを挙げることができる。帯電防止剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸などを挙げることができる。界面活性剤としては、例えば、アルキル硫酸ナトリウムなどのアニオン系界面活性剤；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体などの非イオン系界面活性剤などを挙げることができる。矯味剤としては、例えば、ショ糖、乳糖、マンニトール、キシリトール、サッカリン、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、ステビオシドなどの甘味剤；香料などを挙げることができる。湿潤剤としては、例えば、ポリエチレングリコール（マクロゴール）、グリセリン、プロピレングリコールなどを挙げることができる。
【００３１】
これら慣用の他の添加剤は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。これらの成分は、特に、最終製剤中の含量に制限はない。
【００３２】
本発明において、ラフチジンを含有する素錠、素顆粒等の固形物は、薬学分野において公知の方法に従って、製造することができる。例えば、ラフチジンと、賦形剤、崩壊剤、結合剤等の添加剤とを、通常使用される溶媒を用いて、混合、造粒、乾燥、整粒、崩壊剤・滑沢剤混合、製錠等の各操作を、当該分野で周知の方法に従って行うことによって、素錠を製造できる。また、これらの操作の内、整粒操作迄の操作によって、素顆粒を製造できる。これらの操作の内、造粒操作は、例えば、撹拌造粒機、流動層造粒機、ブラベンダー、双軸造粒機等の装置を使用して行えばよい。また、製錠は、市販の打錠機を使用して、行うことができる。
【００３３】
食用黄色５号及び／又は食用赤色１０２号である着色剤を含有する被覆剤
本発明で用いる食用黄色５号及び／又は食用赤色１０２号である着色剤を含有する被覆剤としては、種々の形態を取りうるが、一般にその適用にあたっては、当該着色剤に、必要に応じて、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、白糖等の当該分野で周知のコーティング剤を配合してなるものを、水性溶液、水性分散液、有機溶媒溶液あるいは有機溶媒分散液の形態としたものを使用し得る。ここで、被覆剤における食用黄色５号及び／又は食用赤色１０２号である着色剤の含有量は、通常、０．０２〜２．０重量％程度であるのが好ましく、０．０６〜１．５重量％程度であるのがより好ましい。
【００３４】
本発明においては、食用黄色５号及び／又は食用赤色１０２号である特定の着色剤を被覆剤として用いることが必須であり、かかる特定の着色剤によって、薬効成分であるラフチジンの光安定性及び熱安定性を著しく向上せしめることができる。この食用黄色５号の化学名は２−ヒドロキシ−６−スルホナートナフタレン−１−アゾ−（４’−ベンゼンスルホン酸）二ナトリウムであり、又食用赤色１０２号の化学名は２−ヒドロキシアゾナフタレン−４’，６，８−トリスルホン酸三ナトリウムである。
【００３５】
上記被覆剤を、素錠、素顆粒等にコーティングする場合、フィルムコーティング機、流動層造粒機等の手段により実施するのが好ましい。
【００３６】
被覆剤の被覆量は、食用黄色５号、食用赤色１０２号又はこれらの混合物である着色剤として、ラフチジンを含有する素錠、素顆粒等の固形物１００重量部に対して、３〜１２重量部程度が好ましく、５〜１０重量部程度がより好ましい。
【００３７】
上記被覆剤を、素錠、素顆粒等にコーティングするに当たって、素錠、素顆粒等に予めプレコーティングを施しておいてもよく、または上記被覆剤を被覆した製剤にオーバーコーティングを施してもよい。プレコーティング及びオーバーコーティングには、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、白糖等の当該分野で周知のコーティング剤を用いることができる。
【００３８】
本発明のラフチジン含有固形製剤は、種々の使用形態（例えば、錠剤、顆粒剤、丸剤、カプセル剤、ドライシロップ剤等）に使用できるが、錠剤の形態で使用するのが好ましい。
【００３９】
本発明のラフチジン含有固形製剤を使用する場合、ヒトに、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、逆流性食道炎、急性胃炎の胃粘膜病変、慢性胃炎急性憎悪期の胃粘膜病変等の治療の有効量を投与すればよい。患者の年令、体重、症状、性別などにより投与量は変わりうるが、通常、１日当たり、１回または数回に分けて、ラフチジンに換算して、例えば５〜１６０ｍｇ程度を経口的に投与することができる。
【００４０】
本発明固形製剤は、例えば、６０℃の条件で４週間保存後の類縁物質の総量が、０．４重量％未満である。ここで、類縁物質としては、２−（フルフリルスルフォニル）−Ｎ−〔４−〔４−（ピペリジノメチル）−２−ピリジル〕オキシ−（Ｚ）−２−ブテニル〕アセタミド等が挙げられる。
【００４１】
本発明固形製剤は、ＰＴＰ（プレススルーパッケイジ）包装またはボトル包装（例：ポリ瓶、ガラス瓶、アルミ缶）されていてもよい。また、包装中には脱臭剤、乾燥剤、脱酸素剤等を同封しても良い。
【００４２】
本発明は、ラフチジンを含有する固形物を、食用黄色５号、食用赤色１０２号又はこれらの混合物である着色剤を含有する被覆剤で被覆することを特徴とする、当該ラフチジンの類縁物質の生成を抑制する方法を提供する。ラフチジン、食用黄色５号、食用赤色１０２号又はこれらの混合物である着色剤を含有する被覆剤、被覆方法等は、前述した通りである。
【００４３】
また、本発明は、ラフチジンを含有する固形物を、食用黄色５号、食用赤色１０２号又はこれらの混合物である着色剤を含有する被覆剤で被覆することを特徴とする、当該ラフチジンの光安定化及び熱安定化方法をも提供する。ラフチジン、食用黄色５号、食用赤色１０２号又はこれらの混合物である着色剤を含有する被覆剤、被覆方法等は、前述した通りである。
【実施例】
【００４４】
以下、実施例及び比較例を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例によって何ら制限されるものではない。
【００４５】
実施例１
（１）素錠の調製
ラフチジン４２０g、乳糖水和物１５４１．４gを、ハンマーミル（商品名「アトマイザー」、不二パウダル(株)製）にて混合粉砕し、混合粉砕末を得た。得られた混合粉砕末１８６８ｇ、結晶セルロース７２０g、トウモロコシデンプン８０g、クロスカルメロースナトリウム１６０gを、流動層造粒機（商品名「FLO−5B」、フロイント社製）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース（商品名「HPC−L」、日本曹達(株)製）の５．０重量％水溶液２０８０gを噴霧することにより、流動層造粒した。得られた造粒末を整粒機（商品名「パワーミル」、ダルトン社製）にて整粒し、整粒末を得た。得られた整粒末８００ｇ、乳糖水和物２４１．２ｇ、結晶セルロース８７．３ｇ、トウモロコシデンプン６９．９ｇ、クロスカルメロースナトリウム５２．４ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース２８．４ｇ、軽質無水ケイ酸８．７ｇ、ステアリン酸マグネシウム２１．８ｇを、混合機（商品名「VM−5」、不二パウダル(株)製）にて混合し、得られた混合末をロータリー式打錠機（商品名「VIRGO−512」、菊水製作所(株)製）で、直径５．５mmの臼、曲率半径７ｍｍのＲ面杵にて、１錠当たりの重量６０．０ｍｇ、厚み２．４５ｍｍとなるように製錠し、素錠を得た。
【００４６】
（２）素錠の被覆
上記（１）で得た素錠１００ｇに、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名「AW−4」、サムスンケミカル(株)製）２０ｇ、マクロゴール（PEG6000）２ｇ、タルク３ｇ、食用黄色５号０．３ｇを精製水１７５ｇに溶解、懸濁したコーティング液を用い、コーティング機（商品名「HC−LABO」、フロイント社製）にて、素錠重量に対して８．３％（ｗ／ｗ）コーティングし、フィルムコーティング錠を得た。
【００４７】
実施例２
実施例１の（１）で得た素錠１００ｇに、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名「AW−4」、サムスンケミカル(株)製）２０ｇ、マクロゴール（PEG6000）２ｇ、タルク３ｇ、食用赤色１０２号０．３ｇを精製水１７５ｇに溶解、懸濁したコーティング液を用い、コーティング機（商品名「HC−LABO」、フロイント社製）にて、素錠重量に対して８．３％（ｗ／ｗ）コーティングし、フィルムコーティング錠を得た。
【００４８】
比較例１
実施例１の（１）で得た素錠１００ｇに、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名「AW−4」、サムスンケミカル(株)製）２０ｇ、マクロゴール（PEG6000）２ｇ、タルク３ｇを精製水１７５ｇに溶解、懸濁したコーティング液を用い、コーティング機（商品名「HC−LABO」、フロイント社製）にて、素錠重量に対して８．３％（ｗ／ｗ）コーティングし、フィルムコーティング錠を得た。
【００４９】
比較例２
実施例１の（１）で得た素錠１００ｇに、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名「AW−4」、サムスンケミカル(株)製）１７ｇ、マクロゴール（PEG6000）２ｇ、タルク３ｇ、酸化チタン３ｇを精製水１７５ｇに溶解、懸濁したコーティング液を用い、コーティング機（商品名「HC−LABO」、フロイント社製）にて、素錠重量に対して８．３％（ｗ／ｗ）コーティングし、フィルムコーティング錠を得た。
【００５０】
比較例３
実施例１の（１）で得た素錠１００ｇに、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名「AW−4」、サムスンケミカル(株)製）２０ｇ、マクロゴール（PEG6000）２ｇ、タルク３ｇ、黄色三二酸化鉄０．３ｇを精製水１７５ｇに溶解、懸濁したコーティング液を用い、コーティング機（商品名「HC−LABO」、フロイント社製）にて、素錠重量に対して８．３％（ｗ／ｗ）コーティングし、フィルムコーティング錠を得た。
【００５１】
比較例４
実施例１の（１）で得た素錠１００ｇに、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名「AW−4」、サムスンケミカル(株)製）２０ｇ、マクロゴール（PEG6000）２ｇ、タルク３ｇ、三二酸化鉄０．３ｇを精製水１７５ｇに溶解、懸濁したコーティング液を用い、コーティング機（商品名「HC−LABO」、フロイント社製）にて、素錠重量に対して８．３％（ｗ／ｗ）コーティングし、フィルムコーティング錠を得た。
【００５２】
表１に、素錠１錠（６０．０ｍｇ）当たりの被覆成分の処方を示した。表中、ＨＰＭＣは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを示す。
【００５３】
【表１】
【００５４】
次に、実施例１、実施例２及び比較例１〜４で得たラフチジン含有被覆錠剤の光安定性試験及び熱安定性試験を行った。光安定性試験は、白色蛍光灯照射下（２０００Ｌｕｘ）に１４日間、２８日間及び４２日間、非包装開放下に保存して、行った。また、熱安定性試験は、６０℃の保存条件下に１４日間及び２８日間、非包装開放下に保存して、行った。
【００５５】
開始時及び各安定性試験後の被覆錠剤について、ＨＰＬＣを用いて、ラフチジンのピーク面積及び各類縁物質のピーク面積を調べて、ラフチジンのピーク面積に対する各類縁物質のピーク面積の比率の総和を、算出した。ＨＰＬＣ測定方法は、下記の通りである。
【００５６】
ＨＰＬＣ測定方法
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２２０ｎｍ）
カラム：「オクタデシルシリル化シリカゲル」（粒度５μｍ、カラム内径３ｍｍ、カラム長さ２５０ｍｍ、ジーエルサイエンス（株）製）
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相Ａ：リン酸二水素カリウム１．３６ｇを水９００ｍｌに溶解し、トリエチルアミン１ｍｌを加え、更に水を加えて１０００ｍｌとし、リン酸を用いて、ｐＨ５．０に調整する。
移動相Ｂ：アセトニトリル
移動相の送液：移動相ＡとＢとの混合比を、サンプル注入後０〜５分はＡ／Ｂを８５／１５とし、５〜２５分は８５／１５〜７０／３０の濃度勾配とし、２５〜４５分は７０／３０〜２０／８０の濃度勾配とし、４５〜４７分は２０／８０〜８５／１５の濃度勾配とし、４７分以降は８５／１５とする。
流量：ラフチジンの保持時間が約２０分になるように調整する。
面積測定範囲：６０分。
【００５７】
表２に、実施例１、実施例２及び比較例１〜４で得たラフチジン含有錠剤について、光安定性試験の試験開始時並びに光安定性試験を１４日間、２８日間及び４２日間行った時のラフチジンのピーク面積に対する総類縁物質ピーク比率（％）を示した。
【００５８】
【表２】
【００５９】
また、図１に、表２に示した、実施例１、実施例２及び比較例１〜４で得たラフチジン含有錠剤についての光安定性試験結果のグラフを示した。
【００６０】
表２及び図１より、ラフチジンを含有する素錠を、食用黄色５号又は食用赤色１０２号である着色剤を含有する被覆剤で被覆することによって、光照射下での類縁物質の生成が抑えられ、光安定性が顕著に向上することが明らかである。一方、三二酸化鉄（比較例４）である着色剤を用いた場合は、本発明と同程度の光安定性の向上が認められるものの、酸化チタン（比較例２）及び黄色三二酸化鉄（比較例３）である着色剤を用いても光安定性の顕著な向上は認められないことが明らかである。
【００６１】
表３に、実施例１、実施例２及び比較例１〜４で得たラフチジン含有錠剤について、熱安定性試験の試験開始時並びに熱安定性試験を１４日間及び２８日間行った時のラフチジンのピーク面積に対する総類縁物質ピーク比率（％）を示した。
【００６２】
【表３】
【００６３】
また、図２に、表３に示した、実施例１、実施例２及び比較例１〜４で得たラフチジン含有錠剤についての熱安定性試験の結果のグラフを示した。
【００６４】
表３及び図２より、ラフチジンを含有する素錠を、食用黄色５号又は食用赤色１０２号である着色剤を含有する被覆剤で被覆することによって、高温条件下での類縁物質の生成が抑えられ、熱安定性が顕著に向上することが明らかである。一方、食用黄色５号及び食用赤色１０２号以外の酸化チタン、黄色三二酸化鉄及び三二酸化鉄である着色剤を用いても熱安定性の向上は殆ど認められないことも明らかである。
【産業上の利用可能性】
【００６５】
本発明のラフチジン含有固形製剤は、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、逆流性食道炎、急性胃炎の胃粘膜病変、慢性胃炎急性憎悪期の胃粘膜病変等の治療に有用であり、本発明は製薬分野において有効に利用される。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍等の患者の治療に有用なラフチジン含有固形製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ラフチジンは、Ｈ２受容体拮抗作用を有しており、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、逆流性食道炎、急性胃炎の胃粘膜病変、慢性胃炎急性憎悪期の胃粘膜病変等の治療に使用されている。
【０００３】
しかし、ラフチジンには、光や熱により、分解するという問題がある。医薬品の活性成分が分解される場合には、薬効の低下や安全性を損なう可能性があるため、分解をできる限り抑制することが必要である。
【０００４】
医薬製剤の光による分解を抑制した製剤としては、例えば、軟カプセル皮膜中に食用黄色５号を均一に分散させて、ニフェジピンの光分解を可及的に防止した光不安定化合物包容用軟カプセル（特許文献１参照）、ソファルコン、ニフェジピン、ビタミンＤ類、ビタミンＫ類等の光に不安定な薬物を含有した粉体を、食用黄色４号、５号、食用赤色３号、１０２号、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄等の着色剤を含む結合液で湿式造粒してなる、光安定化した経口固形組成物（特許文献２参照）、アムロジピンと黄色三二酸化鉄等の酸化鉄とを含有する、光安定性の向上した経口固形組成物（特許文献３参照）等が公知である。しかし、これらの製剤には、ラフチジンの光安定化についての記載、示唆は全く無い。
【０００５】
一方、白色顔料と黄色酸化鉄及び／又は赤色酸化鉄とを含む軟カプセル剤皮に、活性型ビタミンＤ３類の油性溶液が被包されてなる軟カプセル剤が公知であり、この軟カプセル剤によれば、活性型ビタミンＤ３類の光安定性及び熱安定性に優れることが記載されている（特許文献４参照）。しかしながら、この軟カプセル剤は、活性型ビタミンＤ３類の光安定性の向上は認められるものの、熱安定性の向上は認められない。即ち、特許文献４の表１及び表５から示される通り、軟カプセル剤皮に、白色顔料（酸化チタン）、黄色酸化鉄及び赤色酸化鉄を全く加えていない比較例１が最も１α−ヒドロキシビタミンＤ３の熱安定性が高く、これらのいずれかを加えた実施例１〜５及び比較例２の熱安定性はいずれも低下しており、白色顔料、黄色酸化鉄及び赤色酸化鉄が熱安定性の向上に何ら寄与していないことが明らかである。従って、特許文献４は、医薬製剤の熱による分解を抑制したものとは言えない。勿論、特許文献４には、ラフチジンの光安定化及び熱安定化についての記載、示唆は全く無い。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開昭５５−２２６４５号公報
【特許文献２】特開２０００−１９１５１６号公報
【特許文献３】特開２００６−３０６７５４号公報
【特許文献４】ＷＯ０１／０１５７０２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、ラフチジン製剤中のラフチジンの光や熱による分解が有効に抑制され、安定化されたラフチジン含有固形製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者は、上記目的を達成すべく鋭意研究した結果、ラフチジンと食用黄色５号及び／又は食用赤色１０２号である着色剤とを含有するラフチジン含有固形製剤、特に、ラフチジンを含有する素錠、素顆粒等の固形物を、上記着色剤を含有する被覆剤で被覆されているラフチジン含有固形製剤によれば、光安定性及び熱安定性のいずれにも優れていることを見出した。本発明者は、かかる知見に基づいて、更に検討を重ねて、本発明を完成するに至った。
【０００９】
本発明は、以下のラフチジン含有固形製剤及びその製造方法、ラフチジンの類縁物質の生成を抑制する方法、並びにラフチジンの光安定化及び熱安定化方法を提供するものである。
【００１０】
１．ラフチジン、及び食用黄色５号、食用赤色１０２号又はこれらの混合物である着色剤を含有することを特徴とするラフチジン含有固形製剤。
【００１１】
２．ラフチジンを含有する固形物が、食用黄色５号、食用赤色１０２号又はこれらの混合物である着色剤を含有する被覆剤で被覆されている上記項１に記載のラフチジン含有固形製剤。
【００１２】
３．ラフチジンを含有する固形物が、素錠又は素顆粒の形態である上記項２に記載のラフチジン含有固形製剤。
【００１３】
４．ラフチジンを含有する固形物を、食用黄色５号、食用赤色１０２号又はこれらの混合物である着色剤を含有する被覆剤で被覆することを特徴とするラフチジン含有固形製剤の製造方法。
【００１４】
５．ラフチジンを含有する固形物を、食用黄色５号、食用赤色１０２号又はこれらの混合物である着色剤を含有する被覆剤で被覆することを特徴とするラフチジンの類縁物質の生成を抑制する方法。
【００１５】
６．ラフチジンを含有する固形物を、食用黄色５号、食用赤色１０２号又はこれらの混合物である着色剤を含有する被覆剤で被覆することを特徴とするラフチジンの光安定化及び熱安定化方法。
【発明の効果】
【００１６】
本発明のラフチジン含有固形製剤によれば、ラフチジンと食用黄色５号及び／又は食用赤色１０２号である着色剤とを含有すること、特に、ラフチジンを含有する素錠、素顆粒等の固形物を、上記着色剤を含有する被覆剤で被覆したことによって、以下の如き格別顕著な効果を得ることができる。
【００１７】
（１）ラフチジン含有固形製剤中のラフチジンの光による分解および熱による分解が、長期間に渡って、有効に抑制されるので、安定化されたラフチジン含有固形製剤が提供される。また、ラフチジンの類縁物質の生成を抑制する方法、並びにラフチジンの光安定化及び熱安定化方法が提供される。
【００１８】
（２）上記ラフチジン含有固形製剤は、光及び熱による分解が抑制されているため、ラフチジンの類縁物質等の不純物が少なく、薬効の低下や安全性が損なわれることを、長期間に渡って防止できる。
【００１９】
（３）また、本発明のラフチジン含有固形製剤の製造方法によれば、ラフチジンを含有する固形物を、食用黄色５号及び／又は食用赤色１０２号である着色剤を含有する被覆剤で被覆するという簡便な方法で、光安定化及び熱安定化されたラフチジン含有固形製剤を容易に調製できる。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】図１は、実施例１、実施例２及び比較例１〜４で得たラフチジン含有錠剤の光安定性試験の結果を示したグラフである。
【図２】図２は、実施例１、実施例２及び比較例１〜４で得たラフチジン含有錠剤の熱安定性試験の結果を示したグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
ラフチジン含有固形製剤
本発明のラフチジン含有固形製剤は、ラフチジンと食用黄色５号及び／又は食用赤色１０２号である着色剤とを含有するものであり、ラフチジンと、該着色剤と、製薬分野において通常使用される薬理学的に許容される各種添加剤、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤等を、混合し、含有する錠剤、顆粒剤、丸剤、カプセル剤等の固形製剤であってもよいし、又ラフチジンを含有する素錠、素顆粒等の固形物を、上記着色剤を含有する被覆剤で被覆することによって得られるラフチジン含有被覆固形製剤であってもよい。
【００２２】
ラフチジンを含有する固形物
当該固形物としては、ラフチジンと、賦形剤、崩壊剤、結合剤等の添加剤とで構成されている素錠、素顆粒等が好ましいものとして、包含される。
【００２３】
ラフチジン
ラフチジンは、本発明固形製剤の薬効成分であり、化学名が（±）−２−（フルフリルスルフィニル）−Ｎ−〔４−〔４−（ピペリジノメチル）−２−ピリジル〕オキシ−（Ｚ）−２−ブテニル〕アセタミドである。ラフチジンは、前記の通り、Ｈ２受容体拮抗作用を有しており、胃潰瘍等の治療薬として有用である。
【００２４】
添加剤
ラフチジンは、通常、賦形剤、崩壊剤及び結合剤の少なくとも１種の薬理学的に許容可能な添加剤と組み合わせて用いられる。
【００２５】
賦形剤としては、例えば、結晶セルロース、トウモロコシデンプンなどのデンプン類；乳糖、粉糖、グラニュー糖、ブドウ糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸、タルク、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウムなどが挙げられる。これらの賦形剤は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
【００２６】
崩壊剤としては、例えば、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、架橋化ポリビニルピロリドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン類などが挙げられる。これらの崩壊剤は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
【００２７】
結合剤としては、慣用の結合剤、例えば、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース（カルメロース）、結晶セルロース・カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリン、トラガント、アルギン酸ナトリウム、α化デンプンなどが挙げられる。これらの結合剤は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
【００２８】
これらの賦形剤、崩壊剤及び結合剤の少なくとも１種である添加剤の割合は、ラフチジン１００重量部に対して、２００〜３０００重量部程度の範囲から選択でき、通常、３００〜２５００重量部程度であるのが好ましく、５００〜２０００重量部程度であるのがより好ましい。
【００２９】
ラフチジンには、賦形剤、崩壊剤、結合剤などの薬理学的に許容可能な添加剤の他に、さらに、薬理学的に許容可能な慣用の他の添加剤、例えば、滑沢剤、流動化剤、帯電防止剤、界面活性剤、矯味剤、湿潤剤、充填剤、増量剤、吸着剤、保存剤（例えば防腐剤など）、緩衝剤、崩壊延長剤、着色剤などを加えてもよい。
【００３０】
上記滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウムなどを挙げることができる。帯電防止剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸などを挙げることができる。界面活性剤としては、例えば、アルキル硫酸ナトリウムなどのアニオン系界面活性剤；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体などの非イオン系界面活性剤などを挙げることができる。矯味剤としては、例えば、ショ糖、乳糖、マンニトール、キシリトール、サッカリン、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、ステビオシドなどの甘味剤；香料などを挙げることができる。湿潤剤としては、例えば、ポリエチレングリコール（マクロゴール）、グリセリン、プロピレングリコールなどを挙げることができる。
【００３１】
これら慣用の他の添加剤は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。これらの成分は、特に、最終製剤中の含量に制限はない。
【００３２】
本発明において、ラフチジンを含有する素錠、素顆粒等の固形物は、薬学分野において公知の方法に従って、製造することができる。例えば、ラフチジンと、賦形剤、崩壊剤、結合剤等の添加剤とを、通常使用される溶媒を用いて、混合、造粒、乾燥、整粒、崩壊剤・滑沢剤混合、製錠等の各操作を、当該分野で周知の方法に従って行うことによって、素錠を製造できる。また、これらの操作の内、整粒操作迄の操作によって、素顆粒を製造できる。これらの操作の内、造粒操作は、例えば、撹拌造粒機、流動層造粒機、ブラベンダー、双軸造粒機等の装置を使用して行えばよい。また、製錠は、市販の打錠機を使用して、行うことができる。
【００３３】
食用黄色５号及び／又は食用赤色１０２号である着色剤を含有する被覆剤
本発明で用いる食用黄色５号及び／又は食用赤色１０２号である着色剤を含有する被覆剤としては、種々の形態を取りうるが、一般にその適用にあたっては、当該着色剤に、必要に応じて、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、白糖等の当該分野で周知のコーティング剤を配合してなるものを、水性溶液、水性分散液、有機溶媒溶液あるいは有機溶媒分散液の形態としたものを使用し得る。ここで、被覆剤における食用黄色５号及び／又は食用赤色１０２号である着色剤の含有量は、通常、０．０２〜２．０重量％程度であるのが好ましく、０．０６〜１．５重量％程度であるのがより好ましい。
【００３４】
本発明においては、食用黄色５号及び／又は食用赤色１０２号である特定の着色剤を被覆剤として用いることが必須であり、かかる特定の着色剤によって、薬効成分であるラフチジンの光安定性及び熱安定性を著しく向上せしめることができる。この食用黄色５号の化学名は２−ヒドロキシ−６−スルホナートナフタレン−１−アゾ−（４’−ベンゼンスルホン酸）二ナトリウムであり、又食用赤色１０２号の化学名は２−ヒドロキシアゾナフタレン−４’，６，８−トリスルホン酸三ナトリウムである。
【００３５】
上記被覆剤を、素錠、素顆粒等にコーティングする場合、フィルムコーティング機、流動層造粒機等の手段により実施するのが好ましい。
【００３６】
被覆剤の被覆量は、食用黄色５号、食用赤色１０２号又はこれらの混合物である着色剤として、ラフチジンを含有する素錠、素顆粒等の固形物１００重量部に対して、３〜１２重量部程度が好ましく、５〜１０重量部程度がより好ましい。
【００３７】
上記被覆剤を、素錠、素顆粒等にコーティングするに当たって、素錠、素顆粒等に予めプレコーティングを施しておいてもよく、または上記被覆剤を被覆した製剤にオーバーコーティングを施してもよい。プレコーティング及びオーバーコーティングには、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、白糖等の当該分野で周知のコーティング剤を用いることができる。
【００３８】
本発明のラフチジン含有固形製剤は、種々の使用形態（例えば、錠剤、顆粒剤、丸剤、カプセル剤、ドライシロップ剤等）に使用できるが、錠剤の形態で使用するのが好ましい。
【００３９】
本発明のラフチジン含有固形製剤を使用する場合、ヒトに、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、逆流性食道炎、急性胃炎の胃粘膜病変、慢性胃炎急性憎悪期の胃粘膜病変等の治療の有効量を投与すればよい。患者の年令、体重、症状、性別などにより投与量は変わりうるが、通常、１日当たり、１回または数回に分けて、ラフチジンに換算して、例えば５〜１６０ｍｇ程度を経口的に投与することができる。
【００４０】
本発明固形製剤は、例えば、６０℃の条件で４週間保存後の類縁物質の総量が、０．４重量％未満である。ここで、類縁物質としては、２−（フルフリルスルフォニル）−Ｎ−〔４−〔４−（ピペリジノメチル）−２−ピリジル〕オキシ−（Ｚ）−２−ブテニル〕アセタミド等が挙げられる。
【００４１】
本発明固形製剤は、ＰＴＰ（プレススルーパッケイジ）包装またはボトル包装（例：ポリ瓶、ガラス瓶、アルミ缶）されていてもよい。また、包装中には脱臭剤、乾燥剤、脱酸素剤等を同封しても良い。
【００４２】
本発明は、ラフチジンを含有する固形物を、食用黄色５号、食用赤色１０２号又はこれらの混合物である着色剤を含有する被覆剤で被覆することを特徴とする、当該ラフチジンの類縁物質の生成を抑制する方法を提供する。ラフチジン、食用黄色５号、食用赤色１０２号又はこれらの混合物である着色剤を含有する被覆剤、被覆方法等は、前述した通りである。
【００４３】
また、本発明は、ラフチジンを含有する固形物を、食用黄色５号、食用赤色１０２号又はこれらの混合物である着色剤を含有する被覆剤で被覆することを特徴とする、当該ラフチジンの光安定化及び熱安定化方法をも提供する。ラフチジン、食用黄色５号、食用赤色１０２号又はこれらの混合物である着色剤を含有する被覆剤、被覆方法等は、前述した通りである。
【実施例】
【００４４】
以下、実施例及び比較例を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例によって何ら制限されるものではない。
【００４５】
実施例１
（１）素錠の調製
ラフチジン４２０g、乳糖水和物１５４１．４gを、ハンマーミル（商品名「アトマイザー」、不二パウダル(株)製）にて混合粉砕し、混合粉砕末を得た。得られた混合粉砕末１８６８ｇ、結晶セルロース７２０g、トウモロコシデンプン８０g、クロスカルメロースナトリウム１６０gを、流動層造粒機（商品名「FLO−5B」、フロイント社製）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース（商品名「HPC−L」、日本曹達(株)製）の５．０重量％水溶液２０８０gを噴霧することにより、流動層造粒した。得られた造粒末を整粒機（商品名「パワーミル」、ダルトン社製）にて整粒し、整粒末を得た。得られた整粒末８００ｇ、乳糖水和物２４１．２ｇ、結晶セルロース８７．３ｇ、トウモロコシデンプン６９．９ｇ、クロスカルメロースナトリウム５２．４ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース２８．４ｇ、軽質無水ケイ酸８．７ｇ、ステアリン酸マグネシウム２１．８ｇを、混合機（商品名「VM−5」、不二パウダル(株)製）にて混合し、得られた混合末をロータリー式打錠機（商品名「VIRGO−512」、菊水製作所(株)製）で、直径５．５mmの臼、曲率半径７ｍｍのＲ面杵にて、１錠当たりの重量６０．０ｍｇ、厚み２．４５ｍｍとなるように製錠し、素錠を得た。
【００４６】
（２）素錠の被覆
上記（１）で得た素錠１００ｇに、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名「AW−4」、サムスンケミカル(株)製）２０ｇ、マクロゴール（PEG6000）２ｇ、タルク３ｇ、食用黄色５号０．３ｇを精製水１７５ｇに溶解、懸濁したコーティング液を用い、コーティング機（商品名「HC−LABO」、フロイント社製）にて、素錠重量に対して８．３％（ｗ／ｗ）コーティングし、フィルムコーティング錠を得た。
【００４７】
実施例２
実施例１の（１）で得た素錠１００ｇに、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名「AW−4」、サムスンケミカル(株)製）２０ｇ、マクロゴール（PEG6000）２ｇ、タルク３ｇ、食用赤色１０２号０．３ｇを精製水１７５ｇに溶解、懸濁したコーティング液を用い、コーティング機（商品名「HC−LABO」、フロイント社製）にて、素錠重量に対して８．３％（ｗ／ｗ）コーティングし、フィルムコーティング錠を得た。
【００４８】
比較例１
実施例１の（１）で得た素錠１００ｇに、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名「AW−4」、サムスンケミカル(株)製）２０ｇ、マクロゴール（PEG6000）２ｇ、タルク３ｇを精製水１７５ｇに溶解、懸濁したコーティング液を用い、コーティング機（商品名「HC−LABO」、フロイント社製）にて、素錠重量に対して８．３％（ｗ／ｗ）コーティングし、フィルムコーティング錠を得た。
【００４９】
比較例２
実施例１の（１）で得た素錠１００ｇに、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名「AW−4」、サムスンケミカル(株)製）１７ｇ、マクロゴール（PEG6000）２ｇ、タルク３ｇ、酸化チタン３ｇを精製水１７５ｇに溶解、懸濁したコーティング液を用い、コーティング機（商品名「HC−LABO」、フロイント社製）にて、素錠重量に対して８．３％（ｗ／ｗ）コーティングし、フィルムコーティング錠を得た。
【００５０】
比較例３
実施例１の（１）で得た素錠１００ｇに、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名「AW−4」、サムスンケミカル(株)製）２０ｇ、マクロゴール（PEG6000）２ｇ、タルク３ｇ、黄色三二酸化鉄０．３ｇを精製水１７５ｇに溶解、懸濁したコーティング液を用い、コーティング機（商品名「HC−LABO」、フロイント社製）にて、素錠重量に対して８．３％（ｗ／ｗ）コーティングし、フィルムコーティング錠を得た。
【００５１】
比較例４
実施例１の（１）で得た素錠１００ｇに、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名「AW−4」、サムスンケミカル(株)製）２０ｇ、マクロゴール（PEG6000）２ｇ、タルク３ｇ、三二酸化鉄０．３ｇを精製水１７５ｇに溶解、懸濁したコーティング液を用い、コーティング機（商品名「HC−LABO」、フロイント社製）にて、素錠重量に対して８．３％（ｗ／ｗ）コーティングし、フィルムコーティング錠を得た。
【００５２】
表１に、素錠１錠（６０．０ｍｇ）当たりの被覆成分の処方を示した。表中、ＨＰＭＣは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを示す。
【００５３】
【表１】
【００５４】
次に、実施例１、実施例２及び比較例１〜４で得たラフチジン含有被覆錠剤の光安定性試験及び熱安定性試験を行った。光安定性試験は、白色蛍光灯照射下（２０００Ｌｕｘ）に１４日間、２８日間及び４２日間、非包装開放下に保存して、行った。また、熱安定性試験は、６０℃の保存条件下に１４日間及び２８日間、非包装開放下に保存して、行った。
【００５５】
開始時及び各安定性試験後の被覆錠剤について、ＨＰＬＣを用いて、ラフチジンのピーク面積及び各類縁物質のピーク面積を調べて、ラフチジンのピーク面積に対する各類縁物質のピーク面積の比率の総和を、算出した。ＨＰＬＣ測定方法は、下記の通りである。
【００５６】
ＨＰＬＣ測定方法
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２２０ｎｍ）
カラム：「オクタデシルシリル化シリカゲル」（粒度５μｍ、カラム内径３ｍｍ、カラム長さ２５０ｍｍ、ジーエルサイエンス（株）製）
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相Ａ：リン酸二水素カリウム１．３６ｇを水９００ｍｌに溶解し、トリエチルアミン１ｍｌを加え、更に水を加えて１０００ｍｌとし、リン酸を用いて、ｐＨ５．０に調整する。
移動相Ｂ：アセトニトリル
移動相の送液：移動相ＡとＢとの混合比を、サンプル注入後０〜５分はＡ／Ｂを８５／１５とし、５〜２５分は８５／１５〜７０／３０の濃度勾配とし、２５〜４５分は７０／３０〜２０／８０の濃度勾配とし、４５〜４７分は２０／８０〜８５／１５の濃度勾配とし、４７分以降は８５／１５とする。
流量：ラフチジンの保持時間が約２０分になるように調整する。
面積測定範囲：６０分。
【００５７】
表２に、実施例１、実施例２及び比較例１〜４で得たラフチジン含有錠剤について、光安定性試験の試験開始時並びに光安定性試験を１４日間、２８日間及び４２日間行った時のラフチジンのピーク面積に対する総類縁物質ピーク比率（％）を示した。
【００５８】
【表２】
【００５９】
また、図１に、表２に示した、実施例１、実施例２及び比較例１〜４で得たラフチジン含有錠剤についての光安定性試験結果のグラフを示した。
【００６０】
表２及び図１より、ラフチジンを含有する素錠を、食用黄色５号又は食用赤色１０２号である着色剤を含有する被覆剤で被覆することによって、光照射下での類縁物質の生成が抑えられ、光安定性が顕著に向上することが明らかである。一方、三二酸化鉄（比較例４）である着色剤を用いた場合は、本発明と同程度の光安定性の向上が認められるものの、酸化チタン（比較例２）及び黄色三二酸化鉄（比較例３）である着色剤を用いても光安定性の顕著な向上は認められないことが明らかである。
【００６１】
表３に、実施例１、実施例２及び比較例１〜４で得たラフチジン含有錠剤について、熱安定性試験の試験開始時並びに熱安定性試験を１４日間及び２８日間行った時のラフチジンのピーク面積に対する総類縁物質ピーク比率（％）を示した。
【００６２】
【表３】
【００６３】
また、図２に、表３に示した、実施例１、実施例２及び比較例１〜４で得たラフチジン含有錠剤についての熱安定性試験の結果のグラフを示した。
【００６４】
表３及び図２より、ラフチジンを含有する素錠を、食用黄色５号又は食用赤色１０２号である着色剤を含有する被覆剤で被覆することによって、高温条件下での類縁物質の生成が抑えられ、熱安定性が顕著に向上することが明らかである。一方、食用黄色５号及び食用赤色１０２号以外の酸化チタン、黄色三二酸化鉄及び三二酸化鉄である着色剤を用いても熱安定性の向上は殆ど認められないことも明らかである。
【産業上の利用可能性】
【００６５】
本発明のラフチジン含有固形製剤は、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、逆流性食道炎、急性胃炎の胃粘膜病変、慢性胃炎急性憎悪期の胃粘膜病変等の治療に有用であり、本発明は製薬分野において有効に利用される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ラフチジン、及び食用黄色５号、食用赤色１０２号又はこれらの混合物である着色剤を含有することを特徴とするラフチジン含有固形製剤。
【請求項２】
ラフチジンを含有する固形物が、食用黄色５号、食用赤色１０２号又はこれらの混合物である着色剤を含有する被覆剤で被覆されている請求項１に記載のラフチジン含有固形製剤。
【請求項３】
ラフチジンを含有する固形物が、素錠又は素顆粒の形態である請求項２に記載のラフチジン含有固形製剤。
【請求項４】
ラフチジンを含有する固形物を、食用黄色５号、食用赤色１０２号又はこれらの混合物である着色剤を含有する被覆剤で被覆することを特徴とするラフチジン含有固形製剤の製造方法。
【請求項５】
ラフチジンを含有する固形物を、食用黄色５号、食用赤色１０２号又はこれらの混合物である着色剤を含有する被覆剤で被覆することを特徴とするラフチジンの類縁物質の生成を抑制する方法。
【請求項６】
ラフチジンを含有する固形物を、食用黄色５号、食用赤色１０２号又はこれらの混合物である着色剤を含有する被覆剤で被覆することを特徴とするラフチジンの光安定化及び熱安定化方法。
【請求項１】
ラフチジン、及び食用黄色５号、食用赤色１０２号又はこれらの混合物である着色剤を含有することを特徴とするラフチジン含有固形製剤。
【請求項２】
ラフチジンを含有する固形物が、食用黄色５号、食用赤色１０２号又はこれらの混合物である着色剤を含有する被覆剤で被覆されている請求項１に記載のラフチジン含有固形製剤。
【請求項３】
ラフチジンを含有する固形物が、素錠又は素顆粒の形態である請求項２に記載のラフチジン含有固形製剤。
【請求項４】
ラフチジンを含有する固形物を、食用黄色５号、食用赤色１０２号又はこれらの混合物である着色剤を含有する被覆剤で被覆することを特徴とするラフチジン含有固形製剤の製造方法。
【請求項５】
ラフチジンを含有する固形物を、食用黄色５号、食用赤色１０２号又はこれらの混合物である着色剤を含有する被覆剤で被覆することを特徴とするラフチジンの類縁物質の生成を抑制する方法。
【請求項６】
ラフチジンを含有する固形物を、食用黄色５号、食用赤色１０２号又はこれらの混合物である着色剤を含有する被覆剤で被覆することを特徴とするラフチジンの光安定化及び熱安定化方法。
【図１】
【図２】
【図２】
【公開番号】特開２０１２−４１２９０（Ｐ２０１２−４１２９０Ａ）
【公開日】平成２４年３月１日（２０１２．３．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−１８２７７２（Ｐ２０１０−１８２７７２）
【出願日】平成２２年８月１８日（２０１０．８．１８）
【出願人】（０００２０９０４９）沢井製薬株式会社 (24)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年３月１日（２０１２．３．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年８月１８日（２０１０．８．１８）
【出願人】（０００２０９０４９）沢井製薬株式会社 (24)
【Ｆターム（参考）】
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