リゾチーム塩酸塩の安定化方法
【課題】
リゾチーム塩酸塩が失活せずに安定である固形製剤を提供すること。
【解決手段】
リゾチーム塩酸塩、並びにトレハロース、マルトース及びマルチトールからなる群より選ばれる１〜３種を含む成分を混合し、湿式造粒により造粒物を製造することにより、リゾチーム塩酸塩含有固形製剤の安定化が可能となる。
リゾチーム塩酸塩が失活せずに安定である固形製剤を提供すること。
【解決手段】
リゾチーム塩酸塩、並びにトレハロース、マルトース及びマルチトールからなる群より選ばれる１〜３種を含む成分を混合し、湿式造粒により造粒物を製造することにより、リゾチーム塩酸塩含有固形製剤の安定化が可能となる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、リゾチーム塩酸塩の安定性の向上をはかった固形製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
リゾチーム塩酸塩は、卵白から抽出・精製された酵素であり、その薬理作用として喀痰喀出、膿粘液分解作用、抗炎症作用、出血抑制作用等が知られている。このことから、リゾチーム塩酸塩はかぜの諸症状（せき、たん、のどの痛み、くしゃみ、鼻みず、鼻づまり、悪寒、発熱、頭痛、関節の痛み、筋肉の痛み）の緩和を目的とした総合感冒薬の有効成分として利用されている。
【０００３】
しかし、リゾチーム塩酸塩は、その安定性に問題があり、熱や圧力、pH等の影響を受けると失活してしまう性質を有する。また、総合感冒薬には、その有効性を高めるため薬理作用の異なる成分を複数混合することが一般的に行われるが、その際、リゾチーム塩酸塩と混合させる他の有効成分がリゾチーム塩酸塩の安定性に影響を与えるという問題が生じる場合がある。例えば、リゾチーム塩酸塩をグアイフェネシンと共存させることによりリゾチーム塩酸塩の安定性が低下することが知られている。このような場合は、それぞれの有効成分を別々の造粒物とし分離することにより、安定性の低下をある程度改善できるが、この方法ではグアイフェネシンの配合量に限界があり、より多量のグアイフェネシンと共存させてもリゾチーム塩酸塩の安定性が低下しない固形製剤の提供が望まれている。
【０００４】
不安定な薬剤の安定性を確保するために様々な技術が開発されており、その中の１つの手段として、糖類を不安定な薬剤と共存させる技術がいくつか開示されている（特許文献１及び特許文献２参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特公平６−５３６５８
【特許文献２】特開昭６２−１９５３５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
上記特許文献１には、加圧成形に不安定な成分を安定化するために微粉砕したマンニトール、乳糖、蔗糖、ブドウ糖、ガラクトースおよびフルクトースを添加することが記載されている。しかし、当該文献に記載されている微粉砕した乳糖やブドウ糖を本願における固形製剤の製造において用いても、十分な安定化効果は認められなかった。また、当該文献において不安定な薬剤として用いたニコランジルの１４日後の残存率は８８．３％となっているが、医薬品にはさらに高い安定性が求められている。
【０００７】
一方、上記特許文献２には、リゾチームシロップ剤に白糖を添加し特定のｐＨにすることによりリゾチームを安定化する方法が開示されている。ところが、当該文献の発明はシロップ剤に限られており、固形製剤中のリゾチーム塩酸塩を安定化させる場合に適用できるものではない。
よって本発明は、リゾチーム塩酸塩が失活せずに安定である固形製剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、種々検討した結果、意外にもリゾチーム塩酸塩とトレハロース、マルトース及びマルチトール等の特定の糖類を共存させて造粒した固形製剤においてリゾチーム塩酸塩の安定化が可能となることを見出し、本発明を完成した。
【０００９】
すなわち、本発明は、
[１]リゾチーム塩酸塩、並びにトレハロース、マルトース及びマルチトールからなる群より選ばれる１〜３種を含む成分を混合し、湿式造粒により造粒物を製造する工程を含む、リゾチーム塩酸塩含有固形製剤の安定化方法、
[２]（１）リゾチーム塩酸塩、並びにトレハロース、マルトース及びマルチトールからなる群より選ばれる１〜３種を含む成分を混合し、湿式造粒により造粒物を製造する工程、
（２）グアイフェネシンを含有する造粒物を製造する工程、及び
（３）上記（１）及び（２）の造粒物を混合する工程、を含む、
[１]記載のリゾチーム塩酸塩含有固形製剤の安定化方法、
[３]湿式造粒が、撹拌造粒、練合造粒又は流動層造粒である[１]又は [２]記載のリゾチーム塩酸塩含有固形製剤の安定化方法、
[４]（ａ）リゾチーム塩酸塩、並びにトレハロース、マルトース及びマルチトールからなる群より選ばれる１〜３種を含有する造粒物と（ｂ）グアイフェネシンを含有する造粒物を含む、リゾチーム塩酸塩含有固形製剤、
[５]リゾチーム塩酸塩、並びにトレハロース、マルトース及びマルチトールからなる群より選ばれる１〜３種を含有する造粒物を湿式造粒により製造することを特徴とする[４]記載のリゾチーム塩酸塩含有固形製剤、及び
[６]湿式造粒が、撹拌造粒、練合造粒又は流動層造粒である[５]記載のリゾチーム塩酸塩含有固形製剤、
である。
【発明の効果】
【００１０】
本発明により、リゾチーム塩酸塩の失活を効果的に抑制した安定な固形製剤の提供が可能となった。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】リゾチーム塩酸塩及びトレハロース造粒物の造粒溶媒量とＸ線回折スペクトルを示す。
【図２】リゾチーム塩酸塩及びトレハロース造粒物の造粒溶媒量と結晶化度（％）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は、リゾチーム塩酸塩を安定化させるために、トレハロース、マルトース及びマルチトールからなる群より選ばれる１〜３種を配合することを特徴とする。これらトレハロース、マルトース、マルチトールは公知の化合物であり、市販のものを用いてもよく、公知の方法を用いて製造することも可能である。トレハロース、マルトース及びマルチトールからなる群より選ばれる１〜３種の好ましい配合量は、リゾチーム塩酸塩１質量部に対して３〜１０質量部である。本発明で認められるリゾチーム塩酸塩の安定化は、どのような糖類でも達成できるわけではなく、同じ糖類でも、乳糖、バレイショデンプン、グルコース等をリゾチーム塩酸塩と共存させて造粒した固形製剤では、十分なリゾチーム塩酸塩の安定化が認められなかった。
【００１３】
本発明のリゾチーム塩酸塩含有固形製剤は、少なくともリゾチーム塩酸塩、並びにトレハロース、マルトース及びマルチトールからなる群より選ばれる１〜３種が含有されていれば良い。リゾチーム塩酸塩含有固形製剤におけるリゾチーム塩酸塩、並びにトレハロース、マルトース及びマルチトールからなる群より選ばれる１〜３種の含有量を適宜調節することにより本願発明の効果を発揮させることができる。最適な配合比は、水分量や他の添加剤の種類により変動するが、当業者の通常の最適化条件検討の範囲から見出すことが可能である。本発明における「安定化」とは、リゾチーム塩酸塩含有固形製剤を５０℃、２週間保存後の前記製剤中のリゾチーム塩酸塩の残存率が、好ましくは９５％以上であり、さらに好ましくは９７％以上であることを意味する。また発明のリゾチーム塩酸塩含有製剤の投与量は、患者の病状に応じて適宜調節が可能であるが、例えば、経口剤の場合、リゾチーム塩酸塩の１日あたりの投与量として、通常６０〜９０mgである。
【００１４】
本発明の固形製剤は、リゾチーム塩酸塩、並びにトレハロース、マルトース及びマルチトールからなる群より選ばれる１〜３種を配合し、必要に応じて他の公知の添加剤、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、抗酸化剤、コーティング剤、着色剤、矯味剤、界面活性剤、可塑剤等を混合して常法により、顆粒剤、散剤、カプセル剤、錠剤、ドライシロップ剤等の固形製剤として提供することができる。
【００１５】
本発明のリゾチーム塩酸塩含有固形製剤は、上記成分を混合した後、造粒等の一般的な工程を経て製造することができる。好ましい造粒の方法としては湿式造粒法を挙げることができる。湿式造粒法のうち、撹拌造粒法又は練合造粒法を使用するのがさらに好ましい。この際の造粒溶媒は水が好ましく、添加量は特に限定されないが，固形製剤全体量に対し、５〜５０重量％が好ましく，３０〜５０重量％がさらに好ましい。最適な水分量は固形製剤の剤形（例えば、顆粒剤や錠剤など）に応じて適宜変更できる。水を溶媒として湿式造粒を行うことにより、トレハロース、マルトース又はマルチトールが部分的に溶解し、アモルファス構造を形成することがリゾチーム塩酸塩の安定化に寄与している可能性もある。このような機序を想定した場合、使用する糖類はトレハロース、マルトース又はマルチトールに限定されるわけではなく、水への溶解度が高いものであれば他の二糖類や糖アルコールを選択することが可能である。なお、添加水量が不足した場合、トレハロース、マルトース又はマルチトールによるリゾチーム塩酸塩の安定化効果が十分に得られなくなる。これは、上記糖類が十分なアモルファス構造を形成できないためかもしれない。逆に５０重量％を超える場合、添加水量が過剰となり湿式造粒の実施が困難となる。得られた造粒物は、必要に応じて圧縮処理を行い、成型することができる。圧縮処理は一般的な成型機を用いて、所望の圧縮成型圧にて行うことができる。
【００１６】
リゾチーム塩酸塩の安定性に影響を及ぼすような成分を、本発明の固形製剤に含有させる場合には、その製造工程において、（Ａ）リゾチーム塩酸塩、並びにトレハロース、マルトース及びマルチトールからなる群より選ばれる１〜３種を含有する混合物を造粒し、別に（Ｂ）リゾチーム塩酸塩の安定性に影響を及ぼす成分を含有する混合物を造粒し、続いて上記（Ａ）及び（Ｂ）を混合することが望ましい。リゾチーム塩酸塩の安定性に影響を及ぼす成分の例として、グアイフェネシンを挙げることができる。本発明のリゾチーム塩酸塩含有固形製剤にグアイフェネシンを含有させる際には、（Ａ）リゾチーム塩酸塩、並びにトレハロース、マルトース及びマルチトールからなる群より選ばれる１〜３種を含有する混合物、（Ｂ）グアイフェネシンを含有する混合物を、各々別に造粒し、続いて上記（Ａ）及び（Ｂ）を混合することにより製造することが可能である。
【００１７】
リゾチーム塩酸塩の安定性に影響を及ぼすものとして、熱、ｐＨ、加圧成型時の圧力などが挙げられるが、トレハロース、マルトース及びマルチトールからなる群より選ばれる１〜３種を含有した本発明のリゾチーム塩酸塩含有固形製剤は、上記要因によるリゾチーム塩酸塩の失活をも抑制することが期待される。
【００１８】
以下実施例及び試験例により、本発明をさらに具体的に説明する。
【実施例】
【００１９】
（実施例１）
表１に記載されている成分（表１中の重量は１包あたりの重量）を溶媒に水を用い，乳鉢にて練合造粒後、乾燥、整粒し、Ａ顆粒を得た。このときＡ顆粒の造粒時に添加する溶媒の量を対粉末２２％（重量％）とした。
【００２０】
【表１】
【００２１】
表２に記載されている成分（表２中の重量は１包あたりの重量）を、混合、水を溶媒として，撹拌造粒機（ＰＯＷＲＥＸ社製バーチカルグラニュレータＶＧ-５）を用い撹拌造粒後、乾燥、整粒し、Ｂ顆粒を得た。このときＢ顆粒の造粒時に添加する溶媒の量を対粉末３４％（重量％）とした。
【００２２】
【表２】
【００２３】
上記の工程により得られたＡ顆粒、Ｂ顆粒を混合し、表３に示した成分を合わせて、混合し１包あたり１２００ｍｇ相当のリゾチーム塩酸塩含有製剤を得た。
【００２４】
【表３】
【００２５】
（実施例２）
実施例１のトレハロースを同重量部のマルトースに変えた処方で、実施例１と同様にして１包あたり１２００mg相当の顆粒を得た。
【００２６】
（実施例３）
実施例１のトレハロースを同重量部のマルチトールに変えた処方で、実施例１と同様にして１包あたり１２００ｍｇ相当の顆粒を得た。
【００２７】
（比較例１）
トレハロースに変えて従来一般的に使われているバレイショデンプンを同重量部用いた処方で、実施例１と同様にして比較用の顆粒を得た。このときＡ顆粒の造粒時に添加する溶媒の量を対粉末３３％（重量％）とした。
【００２８】
（比較例２）
トレハロースに変えてグルコースを同重量部用いた処方で、実施例１と同様にして比較用の顆粒を得た。
【００２９】
（比較例３）
トレハロースに変えて乳糖を同重量部用いた処方で、実施例１と同様にして比較用の顆粒を得た。
【００３０】
（試験例１）
実施例１〜３及び比較例１〜３で得られた顆粒をそれぞれ５０℃で２週間保存後、リゾチーム塩酸塩の残存量を測定し、製造直後の値からの残存率（％）を算出した。
【００３１】
結果を表４に示した。
【００３２】
【表４】
【００３３】
表４の結果より、リゾチーム塩酸塩と同一の顆粒に配合する賦形剤をバレイショデンプン、グルコース、乳糖にて比較したところ、トレハロース、マルトース又はマルチトールが、リゾチーム塩酸塩を安定化させることを見出した。
【００３４】
（実施例4）
表５に記載されている成分を溶媒に水を用い，撹拌造粒機（ＰＯＷＲＥＸ社製バーチカルグラニュレータＶＧ-５）を用い撹拌造粒後、乾燥、整粒し、Ｃ顆粒及びＤ顆粒を製造した。このときＣ顆粒及びＤ顆粒の造粒時に添加する溶媒の量をそれぞれ対粉末３０％及び３４％（重量％）とした。
【００３５】
【表５】
【００３６】
これらのＣ顆粒、Ｄ顆粒に下記の表６の成分を加え、混合、次いで打錠機（菊水製作所製ＶＩＲＧＯ１９）により圧縮を行い、リゾチーム塩酸塩含有錠剤を得た（３５０ｍｇ／１錠、直径１０ｍｍ）
【００３７】
【表６】
【００３８】
（実施例５）
実施例４のＣ顆粒の造粒溶媒量を対粉末４０％（重量％）とし、実施例４に記載した処方及び方法と同様に製造した。
【００３９】
（実施例６）
実施例４のＣ顆粒の造粒溶媒量を対粉末５０％（重量％）とし、実施例４に記載した処方及び方法と同様に製造した。
【００４０】
（比較例３）
実施例４のＣ顆粒の造粒溶媒量を対粉末２０％（重量％）とし、実施例４に記載した処方及び方法と同様に製造した。
【００４１】
（試験例２）
実施例４〜６及び比較例３で得られた顆粒をそれぞれ５０℃で２週間保存後、リゾチーム塩酸塩の残存量を測定し、製造直後の値からの残存率（％）を算出した。
【００４２】
結果を表７に示した。
【００４３】
【表７】
【００４４】
表７の結果より、Ｃ顆粒製造時に添加する溶媒（水）の量を対粉末３０〜５０％（重量％）とすることにより、錠剤においてもリゾチーム塩酸塩含有錠剤の安定性が向上することを見出した。
【００４５】
（実施例７）
表８に記載されている成分（表８中の重量は１包あたりの重量）を溶媒に対粉末５０％量（重量％）の水を用い練合造粒機（フジ産業社製ニーダーＦＭ-ＮＷ-５）で練合造粒後、乾燥、整粒し、Ｅ顆粒を得た。
【００４６】
【表８】
【００４７】
下記の表９に記載されている成分（表９中の重量は１包あたりの重量）を実施例４に記載されているＤ顆粒の製造方法と同様にＦ顆粒を製造した。
【００４８】
【表９】
【００４９】
上記の工程により得られたＥ顆粒、Ｆ顆粒を混合し、表１０に示した成分（表１０中の重量は１包あたりの重量）を合わせて、混合し１包あたり１２００ｍｇ相当のリゾチーム塩酸塩含有製剤を得た。
【００５０】
【表１０】
【００５１】
（実施例８）
表１１（表１１中の重量は１包あたりの重量）のＧ顆粒の成分を混合した。溶媒に対粉末３０％量（重量％）の水を用い、流動層造粒機（フロイント産業社製流動層造粒コーティング装置ＦＬ−ＬＡＢＯ）により造粒後、乾燥、整粒しＧ顆粒を得た。
また、表１１のＨ顆粒の成分を混合し、溶媒に対粉末３０％量（重量％）の水を用い、撹拌造粒機（ＰＯＷＲＥＸ社製バーチカルグラニュレータＶＧ-５）により造粒後、乾燥、整粒し、Ｈ顆粒を得た。
このＧ顆粒とＨ顆粒を合わせて、混合し１包あたり４００ｍｇ相当のリゾチーム塩酸塩含有製剤を得た。
【００５２】
【表１１】
【００５３】
（試験例３）
実施例７及び８で得られた顆粒をそれぞれ５０℃で２週間保存後、リゾチーム塩酸塩の残存量を測定し、製造直後の値からの残存率（％）を算出した。
【００５４】
結果を表１２に示した。
【００５５】
【表１２】
【００５６】
（試験例４） リゾチーム塩酸塩及びトレハロース造粒物のＸ線回折スペクトル測定
リゾチーム塩酸塩及びトレハロースを同重量部混合し、造粒溶媒に水を用い乳鉢にて練合し、その後乾燥、粉砕したものをサンプルとした。造粒時の造粒溶媒量は粉末に対し無添加の場合（０％）、１０、２０、３０、５０、７０、１００％（重量％）と変化させたものをサンプルとした。Ｘ線回折装置（リガク製RINT2200UltimaIII）を用い、各サンプルをガラス製ホルダーに詰め、結晶性を確認した。結果を図１に示した（縦軸にX線の強度（ｃｐｓ）、横軸に２θ（°）を示した。）。
測定条件は下記に示した。
測定条件：平行ビーム法
Target:Cu, Scanning Speed:4°/min, Voltage:40kV, Current:40mA, 2θ:3〜40°
Slit DS: 1mm, SS:OPEN, RS:OPEN
【００５７】
図１のＸ線回折スペクトルよりトレハロースの結晶化度を算出した。結晶化度の算出には粉末Ｘ線回折パターン総合解析ソフト（JADE6:リガク製）を用い、多重ピーク分離法により解析した。造粒溶媒量（％）と結晶化度（％）の関係を図２に示した。
【００５８】
図１において、造粒溶媒量を増加させるにつれ、スペクトルのピークの幅がブロードになり、またピークの高さが低下することが示された。図２より、この結果は、造粒溶媒量を増加させるにつれ、造粒物中の非晶質のトレハロースの割合が増加することを意味する。
【産業上の利用可能性】
【００５９】
本発明により、固形製剤における新しいリゾチーム塩酸塩の安定化方法を提供することができ、この方法を利用してリゾチーム塩酸塩含有固形製剤を製造し、安定性の優れたリゾチーム塩酸塩含有固形製剤を提供することができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、リゾチーム塩酸塩の安定性の向上をはかった固形製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
リゾチーム塩酸塩は、卵白から抽出・精製された酵素であり、その薬理作用として喀痰喀出、膿粘液分解作用、抗炎症作用、出血抑制作用等が知られている。このことから、リゾチーム塩酸塩はかぜの諸症状（せき、たん、のどの痛み、くしゃみ、鼻みず、鼻づまり、悪寒、発熱、頭痛、関節の痛み、筋肉の痛み）の緩和を目的とした総合感冒薬の有効成分として利用されている。
【０００３】
しかし、リゾチーム塩酸塩は、その安定性に問題があり、熱や圧力、pH等の影響を受けると失活してしまう性質を有する。また、総合感冒薬には、その有効性を高めるため薬理作用の異なる成分を複数混合することが一般的に行われるが、その際、リゾチーム塩酸塩と混合させる他の有効成分がリゾチーム塩酸塩の安定性に影響を与えるという問題が生じる場合がある。例えば、リゾチーム塩酸塩をグアイフェネシンと共存させることによりリゾチーム塩酸塩の安定性が低下することが知られている。このような場合は、それぞれの有効成分を別々の造粒物とし分離することにより、安定性の低下をある程度改善できるが、この方法ではグアイフェネシンの配合量に限界があり、より多量のグアイフェネシンと共存させてもリゾチーム塩酸塩の安定性が低下しない固形製剤の提供が望まれている。
【０００４】
不安定な薬剤の安定性を確保するために様々な技術が開発されており、その中の１つの手段として、糖類を不安定な薬剤と共存させる技術がいくつか開示されている（特許文献１及び特許文献２参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特公平６−５３６５８
【特許文献２】特開昭６２−１９５３５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
上記特許文献１には、加圧成形に不安定な成分を安定化するために微粉砕したマンニトール、乳糖、蔗糖、ブドウ糖、ガラクトースおよびフルクトースを添加することが記載されている。しかし、当該文献に記載されている微粉砕した乳糖やブドウ糖を本願における固形製剤の製造において用いても、十分な安定化効果は認められなかった。また、当該文献において不安定な薬剤として用いたニコランジルの１４日後の残存率は８８．３％となっているが、医薬品にはさらに高い安定性が求められている。
【０００７】
一方、上記特許文献２には、リゾチームシロップ剤に白糖を添加し特定のｐＨにすることによりリゾチームを安定化する方法が開示されている。ところが、当該文献の発明はシロップ剤に限られており、固形製剤中のリゾチーム塩酸塩を安定化させる場合に適用できるものではない。
よって本発明は、リゾチーム塩酸塩が失活せずに安定である固形製剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、種々検討した結果、意外にもリゾチーム塩酸塩とトレハロース、マルトース及びマルチトール等の特定の糖類を共存させて造粒した固形製剤においてリゾチーム塩酸塩の安定化が可能となることを見出し、本発明を完成した。
【０００９】
すなわち、本発明は、
[１]リゾチーム塩酸塩、並びにトレハロース、マルトース及びマルチトールからなる群より選ばれる１〜３種を含む成分を混合し、湿式造粒により造粒物を製造する工程を含む、リゾチーム塩酸塩含有固形製剤の安定化方法、
[２]（１）リゾチーム塩酸塩、並びにトレハロース、マルトース及びマルチトールからなる群より選ばれる１〜３種を含む成分を混合し、湿式造粒により造粒物を製造する工程、
（２）グアイフェネシンを含有する造粒物を製造する工程、及び
（３）上記（１）及び（２）の造粒物を混合する工程、を含む、
[１]記載のリゾチーム塩酸塩含有固形製剤の安定化方法、
[３]湿式造粒が、撹拌造粒、練合造粒又は流動層造粒である[１]又は [２]記載のリゾチーム塩酸塩含有固形製剤の安定化方法、
[４]（ａ）リゾチーム塩酸塩、並びにトレハロース、マルトース及びマルチトールからなる群より選ばれる１〜３種を含有する造粒物と（ｂ）グアイフェネシンを含有する造粒物を含む、リゾチーム塩酸塩含有固形製剤、
[５]リゾチーム塩酸塩、並びにトレハロース、マルトース及びマルチトールからなる群より選ばれる１〜３種を含有する造粒物を湿式造粒により製造することを特徴とする[４]記載のリゾチーム塩酸塩含有固形製剤、及び
[６]湿式造粒が、撹拌造粒、練合造粒又は流動層造粒である[５]記載のリゾチーム塩酸塩含有固形製剤、
である。
【発明の効果】
【００１０】
本発明により、リゾチーム塩酸塩の失活を効果的に抑制した安定な固形製剤の提供が可能となった。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】リゾチーム塩酸塩及びトレハロース造粒物の造粒溶媒量とＸ線回折スペクトルを示す。
【図２】リゾチーム塩酸塩及びトレハロース造粒物の造粒溶媒量と結晶化度（％）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は、リゾチーム塩酸塩を安定化させるために、トレハロース、マルトース及びマルチトールからなる群より選ばれる１〜３種を配合することを特徴とする。これらトレハロース、マルトース、マルチトールは公知の化合物であり、市販のものを用いてもよく、公知の方法を用いて製造することも可能である。トレハロース、マルトース及びマルチトールからなる群より選ばれる１〜３種の好ましい配合量は、リゾチーム塩酸塩１質量部に対して３〜１０質量部である。本発明で認められるリゾチーム塩酸塩の安定化は、どのような糖類でも達成できるわけではなく、同じ糖類でも、乳糖、バレイショデンプン、グルコース等をリゾチーム塩酸塩と共存させて造粒した固形製剤では、十分なリゾチーム塩酸塩の安定化が認められなかった。
【００１３】
本発明のリゾチーム塩酸塩含有固形製剤は、少なくともリゾチーム塩酸塩、並びにトレハロース、マルトース及びマルチトールからなる群より選ばれる１〜３種が含有されていれば良い。リゾチーム塩酸塩含有固形製剤におけるリゾチーム塩酸塩、並びにトレハロース、マルトース及びマルチトールからなる群より選ばれる１〜３種の含有量を適宜調節することにより本願発明の効果を発揮させることができる。最適な配合比は、水分量や他の添加剤の種類により変動するが、当業者の通常の最適化条件検討の範囲から見出すことが可能である。本発明における「安定化」とは、リゾチーム塩酸塩含有固形製剤を５０℃、２週間保存後の前記製剤中のリゾチーム塩酸塩の残存率が、好ましくは９５％以上であり、さらに好ましくは９７％以上であることを意味する。また発明のリゾチーム塩酸塩含有製剤の投与量は、患者の病状に応じて適宜調節が可能であるが、例えば、経口剤の場合、リゾチーム塩酸塩の１日あたりの投与量として、通常６０〜９０mgである。
【００１４】
本発明の固形製剤は、リゾチーム塩酸塩、並びにトレハロース、マルトース及びマルチトールからなる群より選ばれる１〜３種を配合し、必要に応じて他の公知の添加剤、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、抗酸化剤、コーティング剤、着色剤、矯味剤、界面活性剤、可塑剤等を混合して常法により、顆粒剤、散剤、カプセル剤、錠剤、ドライシロップ剤等の固形製剤として提供することができる。
【００１５】
本発明のリゾチーム塩酸塩含有固形製剤は、上記成分を混合した後、造粒等の一般的な工程を経て製造することができる。好ましい造粒の方法としては湿式造粒法を挙げることができる。湿式造粒法のうち、撹拌造粒法又は練合造粒法を使用するのがさらに好ましい。この際の造粒溶媒は水が好ましく、添加量は特に限定されないが，固形製剤全体量に対し、５〜５０重量％が好ましく，３０〜５０重量％がさらに好ましい。最適な水分量は固形製剤の剤形（例えば、顆粒剤や錠剤など）に応じて適宜変更できる。水を溶媒として湿式造粒を行うことにより、トレハロース、マルトース又はマルチトールが部分的に溶解し、アモルファス構造を形成することがリゾチーム塩酸塩の安定化に寄与している可能性もある。このような機序を想定した場合、使用する糖類はトレハロース、マルトース又はマルチトールに限定されるわけではなく、水への溶解度が高いものであれば他の二糖類や糖アルコールを選択することが可能である。なお、添加水量が不足した場合、トレハロース、マルトース又はマルチトールによるリゾチーム塩酸塩の安定化効果が十分に得られなくなる。これは、上記糖類が十分なアモルファス構造を形成できないためかもしれない。逆に５０重量％を超える場合、添加水量が過剰となり湿式造粒の実施が困難となる。得られた造粒物は、必要に応じて圧縮処理を行い、成型することができる。圧縮処理は一般的な成型機を用いて、所望の圧縮成型圧にて行うことができる。
【００１６】
リゾチーム塩酸塩の安定性に影響を及ぼすような成分を、本発明の固形製剤に含有させる場合には、その製造工程において、（Ａ）リゾチーム塩酸塩、並びにトレハロース、マルトース及びマルチトールからなる群より選ばれる１〜３種を含有する混合物を造粒し、別に（Ｂ）リゾチーム塩酸塩の安定性に影響を及ぼす成分を含有する混合物を造粒し、続いて上記（Ａ）及び（Ｂ）を混合することが望ましい。リゾチーム塩酸塩の安定性に影響を及ぼす成分の例として、グアイフェネシンを挙げることができる。本発明のリゾチーム塩酸塩含有固形製剤にグアイフェネシンを含有させる際には、（Ａ）リゾチーム塩酸塩、並びにトレハロース、マルトース及びマルチトールからなる群より選ばれる１〜３種を含有する混合物、（Ｂ）グアイフェネシンを含有する混合物を、各々別に造粒し、続いて上記（Ａ）及び（Ｂ）を混合することにより製造することが可能である。
【００１７】
リゾチーム塩酸塩の安定性に影響を及ぼすものとして、熱、ｐＨ、加圧成型時の圧力などが挙げられるが、トレハロース、マルトース及びマルチトールからなる群より選ばれる１〜３種を含有した本発明のリゾチーム塩酸塩含有固形製剤は、上記要因によるリゾチーム塩酸塩の失活をも抑制することが期待される。
【００１８】
以下実施例及び試験例により、本発明をさらに具体的に説明する。
【実施例】
【００１９】
（実施例１）
表１に記載されている成分（表１中の重量は１包あたりの重量）を溶媒に水を用い，乳鉢にて練合造粒後、乾燥、整粒し、Ａ顆粒を得た。このときＡ顆粒の造粒時に添加する溶媒の量を対粉末２２％（重量％）とした。
【００２０】
【表１】
【００２１】
表２に記載されている成分（表２中の重量は１包あたりの重量）を、混合、水を溶媒として，撹拌造粒機（ＰＯＷＲＥＸ社製バーチカルグラニュレータＶＧ-５）を用い撹拌造粒後、乾燥、整粒し、Ｂ顆粒を得た。このときＢ顆粒の造粒時に添加する溶媒の量を対粉末３４％（重量％）とした。
【００２２】
【表２】
【００２３】
上記の工程により得られたＡ顆粒、Ｂ顆粒を混合し、表３に示した成分を合わせて、混合し１包あたり１２００ｍｇ相当のリゾチーム塩酸塩含有製剤を得た。
【００２４】
【表３】
【００２５】
（実施例２）
実施例１のトレハロースを同重量部のマルトースに変えた処方で、実施例１と同様にして１包あたり１２００mg相当の顆粒を得た。
【００２６】
（実施例３）
実施例１のトレハロースを同重量部のマルチトールに変えた処方で、実施例１と同様にして１包あたり１２００ｍｇ相当の顆粒を得た。
【００２７】
（比較例１）
トレハロースに変えて従来一般的に使われているバレイショデンプンを同重量部用いた処方で、実施例１と同様にして比較用の顆粒を得た。このときＡ顆粒の造粒時に添加する溶媒の量を対粉末３３％（重量％）とした。
【００２８】
（比較例２）
トレハロースに変えてグルコースを同重量部用いた処方で、実施例１と同様にして比較用の顆粒を得た。
【００２９】
（比較例３）
トレハロースに変えて乳糖を同重量部用いた処方で、実施例１と同様にして比較用の顆粒を得た。
【００３０】
（試験例１）
実施例１〜３及び比較例１〜３で得られた顆粒をそれぞれ５０℃で２週間保存後、リゾチーム塩酸塩の残存量を測定し、製造直後の値からの残存率（％）を算出した。
【００３１】
結果を表４に示した。
【００３２】
【表４】
【００３３】
表４の結果より、リゾチーム塩酸塩と同一の顆粒に配合する賦形剤をバレイショデンプン、グルコース、乳糖にて比較したところ、トレハロース、マルトース又はマルチトールが、リゾチーム塩酸塩を安定化させることを見出した。
【００３４】
（実施例4）
表５に記載されている成分を溶媒に水を用い，撹拌造粒機（ＰＯＷＲＥＸ社製バーチカルグラニュレータＶＧ-５）を用い撹拌造粒後、乾燥、整粒し、Ｃ顆粒及びＤ顆粒を製造した。このときＣ顆粒及びＤ顆粒の造粒時に添加する溶媒の量をそれぞれ対粉末３０％及び３４％（重量％）とした。
【００３５】
【表５】
【００３６】
これらのＣ顆粒、Ｄ顆粒に下記の表６の成分を加え、混合、次いで打錠機（菊水製作所製ＶＩＲＧＯ１９）により圧縮を行い、リゾチーム塩酸塩含有錠剤を得た（３５０ｍｇ／１錠、直径１０ｍｍ）
【００３７】
【表６】
【００３８】
（実施例５）
実施例４のＣ顆粒の造粒溶媒量を対粉末４０％（重量％）とし、実施例４に記載した処方及び方法と同様に製造した。
【００３９】
（実施例６）
実施例４のＣ顆粒の造粒溶媒量を対粉末５０％（重量％）とし、実施例４に記載した処方及び方法と同様に製造した。
【００４０】
（比較例３）
実施例４のＣ顆粒の造粒溶媒量を対粉末２０％（重量％）とし、実施例４に記載した処方及び方法と同様に製造した。
【００４１】
（試験例２）
実施例４〜６及び比較例３で得られた顆粒をそれぞれ５０℃で２週間保存後、リゾチーム塩酸塩の残存量を測定し、製造直後の値からの残存率（％）を算出した。
【００４２】
結果を表７に示した。
【００４３】
【表７】
【００４４】
表７の結果より、Ｃ顆粒製造時に添加する溶媒（水）の量を対粉末３０〜５０％（重量％）とすることにより、錠剤においてもリゾチーム塩酸塩含有錠剤の安定性が向上することを見出した。
【００４５】
（実施例７）
表８に記載されている成分（表８中の重量は１包あたりの重量）を溶媒に対粉末５０％量（重量％）の水を用い練合造粒機（フジ産業社製ニーダーＦＭ-ＮＷ-５）で練合造粒後、乾燥、整粒し、Ｅ顆粒を得た。
【００４６】
【表８】
【００４７】
下記の表９に記載されている成分（表９中の重量は１包あたりの重量）を実施例４に記載されているＤ顆粒の製造方法と同様にＦ顆粒を製造した。
【００４８】
【表９】
【００４９】
上記の工程により得られたＥ顆粒、Ｆ顆粒を混合し、表１０に示した成分（表１０中の重量は１包あたりの重量）を合わせて、混合し１包あたり１２００ｍｇ相当のリゾチーム塩酸塩含有製剤を得た。
【００５０】
【表１０】
【００５１】
（実施例８）
表１１（表１１中の重量は１包あたりの重量）のＧ顆粒の成分を混合した。溶媒に対粉末３０％量（重量％）の水を用い、流動層造粒機（フロイント産業社製流動層造粒コーティング装置ＦＬ−ＬＡＢＯ）により造粒後、乾燥、整粒しＧ顆粒を得た。
また、表１１のＨ顆粒の成分を混合し、溶媒に対粉末３０％量（重量％）の水を用い、撹拌造粒機（ＰＯＷＲＥＸ社製バーチカルグラニュレータＶＧ-５）により造粒後、乾燥、整粒し、Ｈ顆粒を得た。
このＧ顆粒とＨ顆粒を合わせて、混合し１包あたり４００ｍｇ相当のリゾチーム塩酸塩含有製剤を得た。
【００５２】
【表１１】
【００５３】
（試験例３）
実施例７及び８で得られた顆粒をそれぞれ５０℃で２週間保存後、リゾチーム塩酸塩の残存量を測定し、製造直後の値からの残存率（％）を算出した。
【００５４】
結果を表１２に示した。
【００５５】
【表１２】
【００５６】
（試験例４） リゾチーム塩酸塩及びトレハロース造粒物のＸ線回折スペクトル測定
リゾチーム塩酸塩及びトレハロースを同重量部混合し、造粒溶媒に水を用い乳鉢にて練合し、その後乾燥、粉砕したものをサンプルとした。造粒時の造粒溶媒量は粉末に対し無添加の場合（０％）、１０、２０、３０、５０、７０、１００％（重量％）と変化させたものをサンプルとした。Ｘ線回折装置（リガク製RINT2200UltimaIII）を用い、各サンプルをガラス製ホルダーに詰め、結晶性を確認した。結果を図１に示した（縦軸にX線の強度（ｃｐｓ）、横軸に２θ（°）を示した。）。
測定条件は下記に示した。
測定条件：平行ビーム法
Target:Cu, Scanning Speed:4°/min, Voltage:40kV, Current:40mA, 2θ:3〜40°
Slit DS: 1mm, SS:OPEN, RS:OPEN
【００５７】
図１のＸ線回折スペクトルよりトレハロースの結晶化度を算出した。結晶化度の算出には粉末Ｘ線回折パターン総合解析ソフト（JADE6:リガク製）を用い、多重ピーク分離法により解析した。造粒溶媒量（％）と結晶化度（％）の関係を図２に示した。
【００５８】
図１において、造粒溶媒量を増加させるにつれ、スペクトルのピークの幅がブロードになり、またピークの高さが低下することが示された。図２より、この結果は、造粒溶媒量を増加させるにつれ、造粒物中の非晶質のトレハロースの割合が増加することを意味する。
【産業上の利用可能性】
【００５９】
本発明により、固形製剤における新しいリゾチーム塩酸塩の安定化方法を提供することができ、この方法を利用してリゾチーム塩酸塩含有固形製剤を製造し、安定性の優れたリゾチーム塩酸塩含有固形製剤を提供することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
リゾチーム塩酸塩、並びにトレハロース、マルトース及びマルチトールからなる群より選ばれる１〜３種を含む成分を混合し、湿式造粒により造粒物を製造する工程を含む、リゾチーム塩酸塩含有固形製剤の安定化方法。
【請求項２】
（１）リゾチーム塩酸塩、並びにトレハロース、マルトース及びマルチトールからなる群より選ばれる１〜３種を含む成分を混合し、湿式造粒により造粒物を製造する工程、
（２）グアイフェネシンを含有する造粒物を製造する工程、及び
（３）上記（１）及び（２）の造粒物を混合する工程、を含む、
請求項１記載のリゾチーム塩酸塩含有固形製剤の安定化方法。
【請求項３】
湿式造粒が、撹拌造粒、練合造粒又は流動層造粒である請求項１または２記載のリゾチーム塩酸塩含有固形製剤の安定化方法。
【請求項４】
（ａ）リゾチーム塩酸塩、並びにトレハロース、マルトース及びマルチトールからなる群より選ばれる１〜３種を含有する造粒物と（ｂ）グアイフェネシンを含有する造粒物を含む、リゾチーム塩酸塩含有固形製剤。
【請求項５】
リゾチーム塩酸塩、並びにトレハロース、マルトース及びマルチトールからなる群より選ばれる１〜３種を含有する造粒物を湿式造粒により製造することを特徴とする請求項４記載のリゾチーム塩酸塩含有固形製剤。
【請求項６】
湿式造粒が、撹拌造粒、練合造粒又は流動層造粒である請求項５記載のリゾチーム塩酸塩含有固形製剤。
【請求項１】
リゾチーム塩酸塩、並びにトレハロース、マルトース及びマルチトールからなる群より選ばれる１〜３種を含む成分を混合し、湿式造粒により造粒物を製造する工程を含む、リゾチーム塩酸塩含有固形製剤の安定化方法。
【請求項２】
（１）リゾチーム塩酸塩、並びにトレハロース、マルトース及びマルチトールからなる群より選ばれる１〜３種を含む成分を混合し、湿式造粒により造粒物を製造する工程、
（２）グアイフェネシンを含有する造粒物を製造する工程、及び
（３）上記（１）及び（２）の造粒物を混合する工程、を含む、
請求項１記載のリゾチーム塩酸塩含有固形製剤の安定化方法。
【請求項３】
湿式造粒が、撹拌造粒、練合造粒又は流動層造粒である請求項１または２記載のリゾチーム塩酸塩含有固形製剤の安定化方法。
【請求項４】
（ａ）リゾチーム塩酸塩、並びにトレハロース、マルトース及びマルチトールからなる群より選ばれる１〜３種を含有する造粒物と（ｂ）グアイフェネシンを含有する造粒物を含む、リゾチーム塩酸塩含有固形製剤。
【請求項５】
リゾチーム塩酸塩、並びにトレハロース、マルトース及びマルチトールからなる群より選ばれる１〜３種を含有する造粒物を湿式造粒により製造することを特徴とする請求項４記載のリゾチーム塩酸塩含有固形製剤。
【請求項６】
湿式造粒が、撹拌造粒、練合造粒又は流動層造粒である請求項５記載のリゾチーム塩酸塩含有固形製剤。
【図１】
【図２】
【図２】
【公開番号】特開２０１０−１８９３７７（Ｐ２０１０−１８９３７７Ａ）
【公開日】平成２２年９月２日（２０１０．９．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−６４６４（Ｐ２０１０−６４６４）
【出願日】平成２２年１月１５日（２０１０．１．１５）
【出願人】（０００００２８１９）大正製薬株式会社 (437)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年９月２日（２０１０．９．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１月１５日（２０１０．１．１５）
【出願人】（０００００２８１９）大正製薬株式会社 (437)
【Ｆターム（参考）】
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