説明

リゾホスファチジン酸受容体のアンタゴニスト

本明細書には、リゾホスファチジン酸受容体アンタゴニストである化合物が記載されている。さらに、LPA依存またはLPA媒介の疾病および疾患を処置するために、本明細書に記載される化合物を含む医薬組成物および薬物のほかに、このようなアンタゴニストを、単独で、および他の化合物と併用して用いる方法も記載されている。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I)の構造、またはその薬学的に許容可能な塩を有する化合物であり;
【化1】

式中、
R1は、-CO2H、-CO2RD、-CN、テトラゾリル、-C(=O)NH2、-C(=O)NHR10、-C(=O)NHSO2R10、または-C(=O)NHCH2CH2SO3Hであり;RDは、HまたはC1-C4アルキルであり;
L1は、存在しないか、またはC1-C6アルキルであり;
R3は、H、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、またはC1-C4フルオロアルキルであり;
R7は、HまたはC1-C4アルキルであり;
R8は、H、C1-C4アルキル、またはC1-C4フルオロアルキルであり;
R10は、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C3-C6シクロアルキル、または置換または非置換のフェニルであり;
各RA、RB、およびRCは、H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、C1-C4アルコキシ、およびC1-C4ヘテロアルキルから独立して選択され;
mは、0、1、または2であり;
nは、0、1、または2であり;
pは、0、1、または2であることを特徴とする化合物。
【請求項2】
R1は、-CO2H、-CO2RD、または-C(=O)NHSO2R10であり;
R3は、C1-C4アルキルであり;
R7は、Hであり;
R10は、C1-C6アルキルまたは置換または非置換のフェニルであり;
各RAは、H、F、Cl、Br、I、-CH3、-CF3、-OH、-OCF3、および-OCH3から独立して選択され;
各RBは、H、F、Cl、Br、I、-CH3、-CF3、-OH、-OCF3、および-OCH3から独立して選択され;
各RCは、H、F、Cl、Br、I、-CH3、-CF3、-OH、-OCF3、および-OCH3から独立して選択され;
mは、0または1であり;
pは、0または1であることを特徴とする請求項1記載の化合物。
【請求項3】
R1は、-CO2Hまたは-CO2RDであり;
R3は、-CH3または-CH2CH3であり;
R8は、H、-CH3または-CF3であり;
RDは、H、-CH3または-CH2CH3であることを特徴とする請求項2記載の化合物。
【請求項4】
R1は、-CO2Hであり;
R3は、-CH3であり;
R8は、-CH3であり;
L1は、存在しないか、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(CH2CH3)-、-C(CH2CH3)2-、-CH2CH(CH3)-、または-CH2C(CH3)2-であることを特徴とする請求項3記載の化合物。
【請求項5】
【化2】

であることを特徴とする請求項4記載の化合物。
【請求項6】
L1は、存在しないか、-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(CH2CH3)-、または-C(CH2CH3)2-であり;
各RCは、H、F、Cl、-CH3、-CF3、-OH、-OCF3、および-OCH3から独立して選択され;
mは、0であり;
nは、0、1、または2であり;
pは、0であることを特徴とする請求項5記載の化合物。
【請求項7】
L1は、存在しないか、または-CH2-であり;
各RCは、H、F、Cl、-CH3、-CF3、および-OHから独立して選択され;
nは、0、または1であることを特徴とする請求項6記載の化合物。
【請求項8】
【化3】

であることを特徴とする請求項4記載の化合物。
【請求項9】
L1は、存在しないか、-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(CH2CH3)-、または-C(CH2CH3)2-であり;
各RCは、H、F、Cl、-CH3、-CF3、-OH、-OCF3、および-OCH3から独立して選択され;
mは、0であり;
nは、0、1、または2であり;
pは、0であることを特徴とする請求項8記載の化合物。
【請求項10】
L1は、存在しないか、または-CH2-であり;
各RCは、H、F、Cl、-CH3、-CF3、および-OHから独立して選択され;
nは、0、または1であることを特徴とする請求項9記載の化合物。
【請求項11】
R1は、-C(=O)NHSO2R10であり;
R3は、-CH3または-CH2CH3であり;
R8は、H、-CH3または-CF3であり;
R10は、-CH3、または-CH2CH3であることを特徴とする請求項2記載の化合物。
【請求項12】
(4’−{3−メチル−4−[1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−イソキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−酢酸(化合物1);(4’−{3−メチル−4−[1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−イソキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−酢酸(化合物2);(4’−{4−[1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−メチル−イソキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−酢酸(化合物3);(4’−{4−[1−(2−フルオロ−フェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−メチル−イソキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−酢酸(化合物4);(4’−{4−[1−(3−ブロモ−フェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−メチル−イソキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−酢酸(化合物5);(4’−{4−[1−(2−メトキシ−フェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−メチル−イソキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−酢酸(化合物6);(4’−{4−[1−(2−クロロ−フェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−メチル−イソキサゾール−5−イル}−6−メトキシ−ビフェニル−3−イル)−酢酸(化合物7);4’−{4−[1−(2−クロロ−フェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−メチル−イソキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−カルボン酸(化合物8);4’−{4−[1−(2−クロロ−フェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−メチル−イソキサゾール−5−イル}−ビフェニル−2−カルボン酸(化合物9);(4’−{4−[1−(2−クロロ−フェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−メチル−イソキサゾール−5−イル}−ビフェニル−2−イル)−酢酸(化合物10);(4’−{4−[1−(2−クロロ−フェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−メチル−イソキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−酢酸(化合物11);(4’−{4−[1−(2−クロロ−フェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−メチル−イソキサゾール−5−イル}−ビフェニル−3−イル)−酢酸(化合物12);3−(4’−{4−[1−(2−クロロ−フェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−メチル−イソキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸(化合物13);(4’−{4−[1−(2−クロロ−フェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−メチル−イソキサゾール−5−イル}−6−フルオロ−ビフェニル−3−イル)−酢酸(化合物14);(4’−{4−[1−(2−クロロ−フェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−メチル−イソキサゾール−5−イル}−4−フルオロ−ビフェニル−3−イル)−酢酸(化合物15);(4’−{4−[1−(2−クロロ−フェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−メチル−イソキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−酢酸メチルエステル(化合物16);2−(4’−{4−[1−(2−クロロ−フェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−メチル−イソキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸エチルエステル(化合物17);2−(4’−{4−[1−(2−クロロ−フェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−メチル−イソキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸(化合物18);2−(4’−{4−[1−(2−クロロ−フェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−メチル−イソキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−2−メチル−プロピオン酸(化合物19);2−(4’−{4−[1−(2−フルオロ−フェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−メチル−イソキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸(化合物20);4−(4’−{4−[1−(2−クロロ−フェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−メチル−イソキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−酪酸(化合物21);4’−{4−[1−(2−クロロ−フェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−メチル−イソキサゾール−5−イル}−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物22);(4’−{4−[1−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−メチル−イソキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−酢酸(化合物23);(4’−{4−[(R)−1−(2−フルオロ−フェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−メチル−イソキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−酢酸(化合物24);(4’−{4−[(R)−1−(2−フルオロ−フェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−メチル−イソキサゾール−5−イル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)−酢酸(化合物25);2−(4’−{4−[1−(2−フルオロ−フェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−メチル−イソキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−2−メチル−プロピオン酸(化合物26);(4’−{4−[(R)−1−(2−クロロ−フェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−メチル−イソキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−酢酸(化合物27);2−(4’−{4−[(R)−1−(2−クロロ−フェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−メチル−イソキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−2−メチル−プロピオン酸(化合物28);2−(4’−{4−(R)−1−(2−フルオロ−フェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−メチル−イソキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−2−メチル−プロピオン酸(化合物29);2−(4’−{4−[(R)−1−(2−フルオロ−フェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−メチル−イソキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸(化合物30);2−(4’−{4−[(R)−1−(2−クロロ−フェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−メチル−イソキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸(化合物31);(4’−{4−[1−(2,6−ジクロロ−フェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−メチル−イソキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−酢酸(化合物32);2−(4’−{4−[(R)−1−(2−フルオロ−フェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−メチル−イソキサゾール−5−イル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸(化合物33);(4’−{4−[(S)−1−(2−フルオロ−フェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−メチル−イソキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−酢酸(化合物34);(4’−{4−[(S)−1−(2−クロロ−フェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−メチル−イソキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−酢酸(化合物35);{4’−[4−(2−クロロ−ベンジルオキシカルボニルアミノ)−3−メチル−イソキサゾール−5−イル]−ビフェニル−4−イル}−酢酸(化合物36);{4’−[3−メチル−4−((R)−1−フェニル−エトキシカルボニルアミノ)−イソキサゾール−5−イル]−ビフェニル−4−イル}−酢酸(化合物37);(4’−{4−[1−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−メチル−イソキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−酢酸(化合物38);(4’−{4−[1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−メチル−イソキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−酢酸(化合物39);(4’−{4−[1−(2−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−メチル−イソキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−酢酸(化合物40);(4’−{4−[1−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−メチル−イソキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−酢酸(化合物41);(4’−{4−[1−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−メチル−イソキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−酢酸(化合物42);{4’−[3−メチル−4−((R)−1−フェニル−エトキシカルボニルアミノ)−イソキサゾール−5−イル]−ビフェニル−3−イル}−酢酸(化合物43);4’−[3−メチル−4−((R)−1−フェニル−エトキシカルボニルアミノ)−イソキサゾール−5−イル]−ビフェニル−4−カルボン酸(化合物44);{4’−[3−メチル−4−((R)−1−フェニル−エトキシカルボニルアミノ)−イソキサゾール−5−イル]−ビフェニル−2−イル}−酢酸(化合物45);{4’−[3−メチル−4−((R)−1−o−トリル−エトキシカルボニルアミノ)−イソキサゾール−5−イル]−ビフェニル−4−イル}−酢酸(化合物46);2−(4’−{4−[(R,R)−1−(2−クロロ−フェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−メチル−イソキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸(化合物47);2−(4’−{4−[(R,S)−1−(2−クロロ−フェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−メチル−イソキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸(化合物48);(3’−クロロ−4’−{4−[(R)−1−(2−クロロ−フェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−メチル−イソキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−酢酸(化合物49);2−(4’−{4−[(R)−1−(2−クロロ−フェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−メチル−イソキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−酪酸(化合物50);(2’−クロロ−4’−{4−[(R)−1−(2−クロロ−フェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−メチル−イソキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−酢酸(化合物51);(4’−{4−[(R)−1−(2−クロロ−フェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−メチル−イソキサゾール−5−イル}−2’−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−酢酸(化合物52);4’−{4−[(R)−1−(2−クロロ−フェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−メチル−イソキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−カルボン酸(化合物53);(4’−{4−[(R)−1−(3,5−ジブロモ−フェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−メチル−イソキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−酢酸(化合物56);{4’−[3−メチル−4−((S)−1−フェニル−エトキシカルボニルアミノ)−イソキサゾール−5−イル]−ビフェニル−4−イル}−酢酸(化合物57);(4’−{4−[(R)−1−(3−ヒドロキシ−フェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−メチル−イソキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−酢酸(化合物58);{4’−[3−メチル−4−(1−フェニル−エトキシカルボニルアミノ)−イソキサゾール−5−イル]−ビフェニル−4−イル}−酢酸(化合物59);[5−(4’−シアノメチル−ビフェニル−4−イル)−3−メチル−イソキサゾール−4−イル]−カルバミン酸(R)−1−(2−クロロ−フェニル)−エチルエステル(化合物61);[5−(4’−シアノメチル−ビフェニル−4−イル)−3−メチル−イソキサゾール−4−イル]−カルバミン酸(R)−1−(2−フルオロ−フェニル)−エチルエステル(化合物62);{3−メチル−5−[4’−(2H−テトラゾール−5−イルメチル)−ビフェニル−4−イル]−イソキサゾール−4−イル}−カルバミン酸(R)−1−(2−フルオロ−フェニル)−エチルエステル(化合物63);{3−メチル−5−[4’−(2H−テトラゾール−5−イルメチル)−ビフェニル−4−イル]−イソキサゾール−4−イル}−カルバミン酸(R)−1−(2−クロロ−フェ
ニル)−エチルエステル(化合物64) ;[5−(4’−カルバムイミドイルメチル−ビフェニル−4−イル)−3−メチル−イソキサゾール−4−イル]−カルバミン酸(R)−1−(2−フルオロ−フェニル)−エチルエステル(化合物65);{5−[4’−(2−アセチルアミノ−2−イミノ−エチル)−ビフェニル−4−イル]−3−メチル−イソキサゾール−4−イル}−カルバミン酸(R)−1−(2−フルオロ−フェニル)−エチルエステル(化合物66);2−(2−{4’−[3−メチル−4−((R)−1−フェニル−エトキシカルボニルアミノ)−イソキサゾール−5−イル−ビフェニル−4−イル}−アセチルアミノ)−エタンスルホン酸(化合物67)から選択されることを特徴とする請求項1記載の化合物。
【請求項13】
治療上有効な量の請求項1乃至12のいずれか1項記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および少なくとも1つの薬学的に許容可能な不活性成分を含む医薬組成物。
【請求項14】
請求項13記載の医薬組成物であって、該医薬組成物は:
(a)静脈注射、皮下注射、経口投与、吸入、経鼻投与、局所投与、点眼投与または経耳投与のために精剤され;または、
(b)錠剤、丸薬、カプセル剤、液剤、吸入剤、鼻腔用スプレー溶液、坐薬、懸濁剤、ゲル、コロイド剤、分散剤、懸濁剤、溶剤、エマルション、軟膏、ローション、点眼剤、または点耳剤である、ことを特徴とする医薬組成物。
【請求項15】
(a)哺乳動物における、LPAの生理学的活性を阻害する方法;
(b)哺乳動物における、LPA依存またはLPA媒介の疾患または疾病を処置または予防するための方法;
(c)哺乳動物における、器官または組織の線維症、瘢痕、肝臓病、皮膚疾患、癌、循環器疾患、呼吸器疾患または疾病、炎症性疾患、消化管疾患、腎疾患、尿路関連疾患、下部尿路の炎症性疾患、排尿障害、頻尿、膵臓疾患、動脈閉塞、脳梗塞、脳内出血、疼痛、末梢性ニューロパシー、または結合組織炎を処置または予防するための方法;または、
(d)哺乳動物における、肺線維症、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、腎臓線維症、急性腎臓損傷、慢性腎疾患、肝臓線維症、皮膚線維症、腸の線維症、乳癌、膵癌、卵巣癌、前立腺癌、グリア芽腫、骨癌、結腸癌、腸癌、頭頸部癌、黒色腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、癌性疼痛、腫瘍転移、移植臓器拒絶、強皮症、眼線維症、加齢黄斑変性症(AMD)、糖尿病性網膜症、コラーゲン血管病、アテローム性動脈硬化、または神経障害性疼痛を処置または予防するための方法;
であって、治療上有効な量の請求項1乃至12のいずれか1項記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする哺乳動物に投与する工程を含むことを特徴とする方法。

【図1】
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【図2】
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【図3】
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【図4】
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【図5】
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【図6】
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【図7】
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【公表番号】特表2012−512178(P2012−512178A)
【公表日】平成24年5月31日(2012.5.31)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−540973(P2011−540973)
【出願日】平成21年12月15日(2009.12.15)
【国際出願番号】PCT/US2009/068106
【国際公開番号】WO2010/077883
【国際公開日】平成22年7月8日(2010.7.8)
【出願人】(510209672)パンミラ ファーマシューティカルズ,エルエルシー. (17)
【Fターム(参考)】