リゾホスファチジン酸受容体拮抗作用を有する化合物およびその用途
一般式（Ｉ）
（式中の記号は明細書記載通り。）で示される化合物、その塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグに関する。本発明化合物は、ＬＰＡ受容体（特に、ＥＤＧ−２）に結合し拮抗するため、泌尿器系疾患（前立腺肥大症または神経因性膀胱疾患に伴う症状、脊髄腫瘍、椎間板ヘルニア、脊柱管狭窄症、糖尿病に起因する症状、下部尿路の閉塞疾患、下部尿路の炎症性疾患、多尿）、癌関連疾患、増殖性疾患、炎症性疾患、免疫系疾患、分泌障害による疾患、脳関連疾患および／または慢性疾患の予防および／または治療に有用である。
（式中の記号は明細書記載通り。）で示される化合物、その塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグに関する。本発明化合物は、ＬＰＡ受容体（特に、ＥＤＧ−２）に結合し拮抗するため、泌尿器系疾患（前立腺肥大症または神経因性膀胱疾患に伴う症状、脊髄腫瘍、椎間板ヘルニア、脊柱管狭窄症、糖尿病に起因する症状、下部尿路の閉塞疾患、下部尿路の炎症性疾患、多尿）、癌関連疾患、増殖性疾患、炎症性疾患、免疫系疾患、分泌障害による疾患、脳関連疾患および／または慢性疾患の予防および／または治療に有用である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
［式中、環Ａおよび環Ｂはそれぞれ独立して、置換基を有していてもよい環状基を表わし、Ｋ、ＱおよびＭはそれぞれ独立して、結合手または主鎖の原子数１〜８個のスペーサーを表わし、環Ｄおよび環Ｅはそれぞれ独立して、置換基を有していてもよい環状基を表わし、Ｌは結合手または主鎖の原子数１〜３個のスペーサーを表わし、Ｚは保護されていてもよい酸性基を表わし、ｔは０または１の整数を表わす。］で示される化合物、その塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項２】
一般式（Ｉ）で示される化合物が、光学活性な一般式（Ｉ−Ａ）
意味を表わす。］で示される化合物である請求の範囲１記載の化合物。
【請求項３】
環Ａが置換基を有していてもよいベンゼン環である請求の範囲１記載の化合物。
【請求項４】
Ｋが置換されていてもよいＣ１〜４アルキレン基である請求の範囲１記載の化合物。
【請求項５】
環Ｂが置換基を有していてもよいインダン環である請求の範囲１記載の化合物。
【請求項６】
Ｑが置換されていてもよいメチレン基または置換されていてもよいエチレン基である請求の範囲１記載の化合物。
【請求項７】
環Ｄが置換基を有していてもよいベンゼン環、置換基を有していてもよいピラゾール環または置換基を有していてもよいピロール環である請求の範囲１記載の化合物。
【請求項８】
Ｚが−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１基（Ｒ１は置換されていてもよい脂肪族炭化水素基または置換基を有していてもよい環状基を表わす。）またはテトラゾリル基である請求の範囲１記載の化合物。
【請求項９】
換されていてもよいエチレン、置換されていてもよいプロピレンまたは置換されていてもよいエテニレン基である請求の範囲１記載の化合物。
【請求項１０】
環Ａが置換基を有していてもよいベンゼン環であり、環Ｂが置換基を有していてもよいインダン環であり、環Ｄが置換基を有していてもよいベンゼン環、置換基を有していてもよいピラゾール環または置換基を有していてもよいピロール環であり、
ていてもよいエチレン、置換されていてもよいプロピレンまたは置換されていてもよいエテニレン基であり、Ｚが−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１基（Ｒ１は置換されていてもよい脂肪族炭化水素基または置換基を有していてもよい環状基を表わす。）またはテトラゾリル基である請求の範囲１記載の化合物。
【請求項１１】
（１）｛１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルメチル）−３−（３，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝酢酸、（２）（１−｛（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−（３，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−５−チエン−３−イルペンチル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）酢酸、（３）｛１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（１，３−ベンゾジオキソール−２−イルメチル）−３−（３，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝酢酸、（４）｛１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルメチル）−３−ヒドロキシ−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）プロピル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝酢酸、（５）｛１−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−アセチル−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルメチル）−３−ヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝酢酸、（６）｛１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルメチル）−３−（４−エチル−３，５−ジメトキシフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝酢酸、（７）３−｛１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルメチル）−３−（３，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝プロパン酸、（８）３−｛１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルメチル）−３−ヒドロキシ−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）プロピル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝プロパン酸、（９）３−｛１−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−アセチル−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルメチル）−３−ヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝プロパン酸、（１０）３−｛１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルメチル）−３−（４−エチル−３，５−ジメトキシフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝プロパン酸、（１１）２−｛１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルメチル）−３（３，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−（メチルスルホニル）アセトアミド、（１２）［１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルメチル）−３−（３，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］酢酸、（１３）Ｎ−（３−｛１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルメチル）−３−（３，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝プロパノイル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（１４）（２Ｅ）−３−｛１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルメチル）−３−（３，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝アクリル酸、（１５）２−｛１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルメチル）−３−（３，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−２−メチルプロパン酸および（１６）（２Ｅ）−３−｛１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルメチル）−３−（３，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−２−メチルアクリル酸からなる群から選ばれる請求の範囲１記載の化合物。
【請求項１２】
請求の範囲１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩もしくはその溶媒和物またはそのプロドラッグを含有する医薬組成物。
【請求項１３】
ＬＰＡ受容体拮抗薬である請求の範囲１２記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ＬＰＡ受容体がＥＤＧ−２である請求の範囲１３記載の医薬組成物。
【請求項１５】
泌尿器系疾患、癌関連疾患、増殖性疾患、炎症・免疫系疾患、分泌障害による疾患、脳関連疾患または慢性疾患の予防および／または治療剤である請求の範囲１２記載の医薬組成物。
【請求項１６】
請求の範囲１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩もしくはその溶媒和物またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物におけるＥＤＧ−２介在性疾患の予防および／または治療方法。
【請求項１７】
ＥＤＧ−２介在性疾患の予防および／または治療剤を製造するための請求の範囲１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩もしくはその溶媒和物またはそのプロドラッグの使用。
【請求項１８】
請求の範囲１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩もしくはその溶媒和物またはそのプロドラッグとＬＰＡ受容体拮抗薬、α１遮断薬、抗コリン薬、５α−リダクターゼ阻害薬および抗アンドロゲン薬から選ばれる１種以上の薬とを組み合わせてなる医薬。
【請求項１】
一般式（Ｉ）
［式中、環Ａおよび環Ｂはそれぞれ独立して、置換基を有していてもよい環状基を表わし、Ｋ、ＱおよびＭはそれぞれ独立して、結合手または主鎖の原子数１〜８個のスペーサーを表わし、環Ｄおよび環Ｅはそれぞれ独立して、置換基を有していてもよい環状基を表わし、Ｌは結合手または主鎖の原子数１〜３個のスペーサーを表わし、Ｚは保護されていてもよい酸性基を表わし、ｔは０または１の整数を表わす。］で示される化合物、その塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項２】
一般式（Ｉ）で示される化合物が、光学活性な一般式（Ｉ−Ａ）
意味を表わす。］で示される化合物である請求の範囲１記載の化合物。
【請求項３】
環Ａが置換基を有していてもよいベンゼン環である請求の範囲１記載の化合物。
【請求項４】
Ｋが置換されていてもよいＣ１〜４アルキレン基である請求の範囲１記載の化合物。
【請求項５】
環Ｂが置換基を有していてもよいインダン環である請求の範囲１記載の化合物。
【請求項６】
Ｑが置換されていてもよいメチレン基または置換されていてもよいエチレン基である請求の範囲１記載の化合物。
【請求項７】
環Ｄが置換基を有していてもよいベンゼン環、置換基を有していてもよいピラゾール環または置換基を有していてもよいピロール環である請求の範囲１記載の化合物。
【請求項８】
Ｚが−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１基（Ｒ１は置換されていてもよい脂肪族炭化水素基または置換基を有していてもよい環状基を表わす。）またはテトラゾリル基である請求の範囲１記載の化合物。
【請求項９】
換されていてもよいエチレン、置換されていてもよいプロピレンまたは置換されていてもよいエテニレン基である請求の範囲１記載の化合物。
【請求項１０】
環Ａが置換基を有していてもよいベンゼン環であり、環Ｂが置換基を有していてもよいインダン環であり、環Ｄが置換基を有していてもよいベンゼン環、置換基を有していてもよいピラゾール環または置換基を有していてもよいピロール環であり、
ていてもよいエチレン、置換されていてもよいプロピレンまたは置換されていてもよいエテニレン基であり、Ｚが−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１基（Ｒ１は置換されていてもよい脂肪族炭化水素基または置換基を有していてもよい環状基を表わす。）またはテトラゾリル基である請求の範囲１記載の化合物。
【請求項１１】
（１）｛１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルメチル）−３−（３，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝酢酸、（２）（１−｛（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−（３，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−５−チエン−３−イルペンチル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）酢酸、（３）｛１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（１，３−ベンゾジオキソール−２−イルメチル）−３−（３，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝酢酸、（４）｛１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルメチル）−３−ヒドロキシ−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）プロピル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝酢酸、（５）｛１−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−アセチル−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルメチル）−３−ヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝酢酸、（６）｛１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルメチル）−３−（４−エチル−３，５−ジメトキシフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝酢酸、（７）３−｛１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルメチル）−３−（３，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝プロパン酸、（８）３−｛１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルメチル）−３−ヒドロキシ−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）プロピル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝プロパン酸、（９）３−｛１−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−アセチル−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルメチル）−３−ヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝プロパン酸、（１０）３−｛１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルメチル）−３−（４−エチル−３，５−ジメトキシフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝プロパン酸、（１１）２−｛１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルメチル）−３（３，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−（メチルスルホニル）アセトアミド、（１２）［１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルメチル）−３−（３，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］酢酸、（１３）Ｎ−（３−｛１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルメチル）−３−（３，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝プロパノイル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（１４）（２Ｅ）−３−｛１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルメチル）−３−（３，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝アクリル酸、（１５）２−｛１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルメチル）−３−（３，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−２−メチルプロパン酸および（１６）（２Ｅ）−３−｛１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルメチル）−３−（３，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−２−メチルアクリル酸からなる群から選ばれる請求の範囲１記載の化合物。
【請求項１２】
請求の範囲１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩もしくはその溶媒和物またはそのプロドラッグを含有する医薬組成物。
【請求項１３】
ＬＰＡ受容体拮抗薬である請求の範囲１２記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ＬＰＡ受容体がＥＤＧ−２である請求の範囲１３記載の医薬組成物。
【請求項１５】
泌尿器系疾患、癌関連疾患、増殖性疾患、炎症・免疫系疾患、分泌障害による疾患、脳関連疾患または慢性疾患の予防および／または治療剤である請求の範囲１２記載の医薬組成物。
【請求項１６】
請求の範囲１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩もしくはその溶媒和物またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物におけるＥＤＧ−２介在性疾患の予防および／または治療方法。
【請求項１７】
ＥＤＧ−２介在性疾患の予防および／または治療剤を製造するための請求の範囲１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩もしくはその溶媒和物またはそのプロドラッグの使用。
【請求項１８】
請求の範囲１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩もしくはその溶媒和物またはそのプロドラッグとＬＰＡ受容体拮抗薬、α１遮断薬、抗コリン薬、５α−リダクターゼ阻害薬および抗アンドロゲン薬から選ばれる１種以上の薬とを組み合わせてなる医薬。
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０５８７９０
【国際公開日】平成１７年６月３０日（２００５．６．３０）
【発行日】平成１９年７月１２日（２００７．７．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−５１６３９３（Ｐ２００５−５１６３９３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／０１９４５６
【国際出願日】平成１６年１２月１７日（２００４．１２．１７）
【出願人】（０００１８５９８３）小野薬品工業株式会社 (180)
【Ｆターム（参考）】
【国際公開日】平成１７年６月３０日（２００５．６．３０）
【発行日】平成１９年７月１２日（２００７．７．１２）
【国際特許分類】
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／０１９４５６
【国際出願日】平成１６年１２月１７日（２００４．１２．１７）
【出願人】（０００１８５９８３）小野薬品工業株式会社 (180)
【Ｆターム（参考）】
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