リバロキサバンの調製方法
本発明は、式（Ｖ）を有する化合物の調製のための式（ＩＩ）を有する化合物の使用に関する。式（ＩＩ）を有する化合物を用いて式（Ｖ）を有する化合物を調製する方法もまた記載される。加えて、個々の反応ステップおよび中間体が特許請求される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｖ）を有する化合物の調製のための式（ＩＩ）を有する化合物の使用に関する。式（ＩＩ）を有する化合物を用いて、式（Ｖ）を有する化合物を調製する方法も記載する。加えて、個々の反応ステップおよび中間体が特許請求される。
【背景技術】
【０００２】
式（Ｖ）を有する化合物はＷＯ０１／４７９１９に開示されている。
【０００３】
【化１】
【０００４】
該化合物は、リバロキサバンとしても知られており、商品名Ｘａｒｅｌｔｏとして多数の国々で市販されている。
【０００５】
式（Ｖ）を有する化合物は第Ｘａ凝固因子の阻害剤として作用し、血栓塞栓性障害、特に心筋梗塞、（不安定狭心症を含む）狭心症、血管形成術または大動脈冠動脈バイパス後の再閉塞および再狭窄、脳卒中、一過性虚血発作、末梢動脈閉塞性病、肺塞栓症または深静脈血栓症の予防および／または治療用の薬剤として用いることができる。
【０００６】
式（Ｖ）を有する化合物を調製する１つの方法が、ＷＯ２００４／０６０８８７に開示されている。ここで開示されている方法は、高温で臭化水素酸を用いて調製される中間体として、臭素化化合物
【０００７】
【化２】
を用いる。臭化水素酸は腐食性であり、従って、望ましくない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２００１／０４７９１９号
【特許文献２】国際公開第２００４／０６０８８７号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
従って、本発明の目的は、臭化水素酸の使用を必要としない、式（Ｖ）を有する化合物を調製する方法を提供することにある。
【００１０】
本発明のさらなる目的は、より単純でより速い、式（Ｖ）を有する化合物を調製する方法を提供することにある。
【００１１】
本発明のなおもう１つの目的は、より高い収率を有し、この結果、より高い純度を有する式（Ｖ）を有する化合物がもたらされる、式（Ｖ）を有する化合物を調製する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
以下の化合物は本発明において言及される：
【００１３】
【化３】
【００１４】
本明細書を通じて、そうでないように定義されているのでなければ、以下の定義が適用される。
【００１５】
Ｒ１はＣ１−４アルキル基、および場合によりＣ１−４アルキル基で置換されるフェニル基よりなる群から選択される。好ましくは、Ｒ１はメチル、フェニルおよびトリルよりなる群から選択され、より好ましくは、Ｒ１はトリルである。
【００１６】
ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩまたはＣＮのような擬ハロゲン等のハロゲン原子である。好ましくは、ＨａｌはＣｌである。
【００１７】
Ｒ２はＣ１−６アルキル基またはベンジル基である。好ましくは、Ｒ２はＣ１−４アルキル基であり、より好ましくは、Ｒ２はメチルである。
【００１８】
Ｘは（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩのような）ハロゲン原子または（ＣＮのような）擬ハロゲン等の適切な脱離基である。Ｒ１ＳＯ２Ｘの場合には、Ｘは無水物のようなカルボキシレートとすることもできる。好ましくは、ＸはＣｌのようなハロゲンである。
【００１９】
ホスゲンはＣＯＣｌ２である。ホスゲン同等物を、ホスゲンそれ自体の代わりに、本発明の方法において使用することができる。ホスゲン同等物は、クロロギ酸トリクロロメチル（「ジホスゲン」）および炭酸ビス（トリクロロメチル）（「トリホスゲン」）ならびに１，１−カルボニルジイミダゾールのようなＣＯ同等物を含む。
【００２０】
１つの実施形態において、本発明は、式（Ｖ）を有する化合物の調製のための式（ＩＩ）を有する化合物の使用に言及する。
【００２１】
さらなる実施形態において、本発明は、式（Ｖ）を有する化合物の調製方法に関し、該方法は（ｉ）式（ＩＩ）を有する化合物；（ｉｉ）式（ＩＩＩ）を有する化合物および（ｉｉｉ）ホスゲンまたはこの同等物を反応させることを含む。
【００２２】
なおもう１つの実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）を有する化合物を調製する方法に関し、該方法において、式（Ｉ）を有する化合物は式（ＩＩ）を有する化合物に変換される。
【００２３】
また、本発明の主題は、式（ＶＩ）を有する化合物を調製する方法であり、該方法において、式（ＩＩ）を有する化合物を、式（ＩＩＩ）を有する化合物と反応させる。
【００２４】
さらなる実施形態において、本発明は、式（ＩＶ）を有する化合物を調製する方法に関し、該方法において、式（ＩＩ）を有する化合物を、まず、ホスゲンまたはこの同等物と反応させ、続いて、反応生成物を、式（ＩＩＩ）を有する化合物と反応させる。
【００２５】
式（ＩＶ）を有する化合物を、式（Ｖ）を有する化合物に変換させる、式（Ｖ）を有する化合物を調製する方法もまた、本発明の主題である。
【００２６】
もう１つの実施形態において、本発明は、式（Ｖ）を有する化合物を調製する方法に関し、該方法において、式（ＩＩ）を有する化合物を式（ＶＩＩＩ）を有する化合物と反応させる。
【００２７】
式（ＩＩ）を有する化合物を式（ＶＩＩ）を有する化合物と反応させて、式（Ｖ）を有する化合物を供するステップを含む方法。
【００２８】
本発明は、さらに、式（ＩＩ）を有する化合物を式（ＩＸ）を有する化合物に変換するステップを含む方法に関する。
【００２９】
本発明のもう１つの実施形態において、式（ＩＸ）を有する化合物を式（ＶＩＩ）を有する化合物と反応させて、式（Ｖ）を有する化合物を得るステップを含む方法が開示される。
【００３０】
さらなる実施形態において、本発明は、式（Ｖ）を有する化合物を調製する方法に関し、該方法において、式（ＩＩ）を有する化合物は式（ＩＸ）を有する化合物に変換され、および式（ＩＸ）を有する化合物を式（ＶＩＩ）を有する化合物と反応させる。
【００３１】
式（ＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩＩ）および（ＩＸ）を有する化合物も本発明の実施形態である。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】本発明による反応スキームをまとめた図である。
【図２】本発明による反応スキームをまとめた図である。
【図３】本発明による反応スキームをまとめた図である。
【図４】本発明による反応スキームをまとめた図である。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
式（Ｉ）を有する化合物の調製：
式（Ｉ）を有する化合物の例は周知である。これらの化合物は、ＷＯ２００４／０６０８８７に開示されている方法に類似する慣用的な方法によって調製することができる。例えば、（２Ｓ）−３−アミノプロパン−１，２−ジオールを、塩基性条件下で、５−ハロゲノチオフェン−２−カルボニルハライドと反応させることができる。
【００３４】
式（Ｉ）：
【００３５】
【化４】
を有する化合物からの式（ＩＩ）を有する化合物の調製
【００３６】
式（ＩＩ）を有する化合物は、式（Ｉ）を有する化合物から調製することができる。該反応は、任意の適切な反応条件を用いて行うことができる。典型的には、式（Ｉ）を有する化合物を式Ｒ１ＳＯ２−Ｘを有する化合物と反応させる。
【００３７】
式（ＩＩ）を有する化合物に対する式Ｒ１ＳＯ２−Ｘを有する化合物のモル比は、好ましくは、約１．０から約１．５、より好ましくは約１．０から約１．１の範囲である。
【００３８】
この反応ステップで用いる溶媒は、典型的には、極性非プロトン性溶媒であり、これは、例えば、（アセトニトリルのような）ニトリル型溶媒、（ＤＭＦのような）アミド、（スルホランのような）スルホン、（ピリジンのような）環状アミン、およびこれらの混合物から選択することができる。（ジクロロメタンのような）ハロゲン化炭化水素または（トルエンのような）芳香族溶媒のような非極性溶媒、またはこれらの混合物を用いることもできる。該溶媒は、好ましくは、アセトニトリルのようなニトリル型溶媒である。なぜならば、式（ＩＩ）を有する化合物をこの溶媒から結晶化するのが容易だからである。
【００３９】
反応は、任意の適切な温度で行うことができる、典型的な反応温度は、約−２０℃から約１００℃、好ましくは約０℃から約５０℃の範囲である。より好ましくは、反応は室温（例えば、２０から２５℃）で行われる。
【００４０】
反応は、式Ｒ１ＳＯ２−Ｘを有する化合物の第一級アルコールとの位置選択的反応を容易とする補助剤の存在下で行うことができる。このような補助剤は、アルキルスズ酸化物（ここにおいて、アルキルは、例えば、Ｃ１−６アルキルである。）のような有機スズ化合物を含む。好ましい補助剤は、ジブチルスズ酸化物である。式Ｒ１ＳＯ２−Ｘを有する化合物に対する補助剤のモル比は、好ましくは約０．０１から約０．１０、より好ましくは、約０．０１から約０．０５の範囲である。
【００４１】
該補助剤の存在が好ましい。なぜならば、該補助剤は、式（Ｉ）を有する化合物のヒドロキシ基の両方を式Ｒ１ＳＯ２−Ｘを有する化合物と反応させた副産物の量を有意に減少させることができるからである。これは、式（ＩＩ）を有する所望の化合物の収率および純度を改善する。さらに、驚くべきことに、補助剤が用いられる場合には、反応時間を有意に減少させることができることが判明した。副産物の量の減少により、式（ＩＩ）を有する化合物の精製もまた単純化される。
【００４２】
反応は、塩基の存在下で行うことができる。塩基の典型的な例は、アミン化合物のような有機および無機塩基を含む。好ましくは、トリ（Ｃ１−４アルキル）アミンのようなアミン化合物を用いる。これらは、式Ｒ１ＳＯ２−Ｘを有する化合物と比較して約１．０から約１．５、好ましくは約１．０から約１．２の範囲のモル比で使用することができる。
【００４３】
反応の持続時間は、選択される他の反応条件に依存し、約０．５時間から約５時間、より典型的には約１時間から約２時間の範囲とすることができる。
【００４４】
反応が完了した後、式（ＩＩ）を有する化合物は、通常、反応混合物から単離される。式（ＩＩ）を有する化合物を単離する１つの方法は、水を加え、ｐＨを酸性に調整することによって結晶化を誘導することである。次いで、結晶は、濾過、遠心等のような慣用的な方法によって溶媒から分離することができ、場合により、洗浄し、および／または乾燥することができる。
【００４５】
Ｎ−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロプロピル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミドを臭化水素酸と反応させることによって、臭素化された化合物が調製される、ＷＯ２００４／０６０８８７に記載された反応と比較して、本発明の方法は有利である。なぜならば、室温で反応を行うことが可能だからである。さらに、収率は驚くべきことにより高い。加えて、式（ＩＩ）を有する所望の化合物の単離はかなり単純化される。なぜならば、ＷＯ２００４／０６０８８７に記載されるように、まず蒸留によって反応溶媒を除去し、次いで異なる溶媒混合物を用いて結晶化を誘導する必要がないからである。それどころか、結晶化は反応溶媒中で直接誘導することができる。２つの異なる溶媒混合物の代わりに単一の溶媒を用いることが可能であるため、溶媒のリサイクルおよび処分もまた促進される。反応の持続時間は、本発明による方法を用いて短縮することもできる。
【００４６】
式（Ｖ）を有する化合物は、式（ＩＩ）を有する化合物、式（ＩＩＩ）を有する化合物およびホスゲンまたはこの同等物を反応させることによって得ることができる。反応ステップの順序は特に限定されない。１つの実施形態において、式（ＩＩ）を有する化合物を、まず、式（ＩＩＩ）を有する化合物と反応させて、式（ＶＩ）を有する化合物を得、次いで、式（ＶＩ）を有する化合物をホスゲンまたはこの同等物と反応させて、式（Ｖ）を有する化合物を得る。別の実施形態において、式（ＩＩ）を有する化合物を、まず、ホスゲンまたはこの同等物と反応させ；続いて、この反応生成物を、式（ＩＩＩ）を有する化合物と反応させて、式（ＩＶ）を有する化合物を得、式（ＩＶ）を有する化合物を、式（Ｖ）を有する化合物に変換する。これらの反応はワンポット反応として行うことができる。代わりに、中間体を単離し、これらを場合により精製し、その後、第二のステップを行うことも可能である。
【００４７】
式（ＩＩ）を有する化合物からの式（ＩＶ）を有する化合物の調製：
【００４８】
【化５】
【００４９】
式（ＩＩ）を有する化合物を、まず、ホスゲンまたはこの同等物と反応させ、続いて、この反応生成物を、式（ＩＩＩ）を有する化合物と反応させ、式（ＩＶ）を有する化合物を得る。
【００５０】
式（ＩＩ）を有する化合物とホスゲンとの反応は、任意の適切な条件を用いて行うことができる。該条件は、ホスゲンまたはホスゲン同等物を使用するかにより異なる。典型的には、式（ＩＩ）を有する化合物を適切な溶媒中に供する。溶媒は、通常、極性溶媒である。適切な溶媒の例は（ジクロロメタンのような）ハロゲン化炭化水素、（ＴＨＦのような）エーテル、（ＮＭＰのような）アミド、（トルエンおよびＣ１−４アルコールの混合物のような）炭化水素およびアルコールの混合物、および（アセトニトリルのような）ニトリルを含む。前述のの溶媒の混合物も可能である。好ましい溶媒はハロゲン化炭化水素およびエーテルである。
【００５１】
ホスゲンまたはこの同等物は、典型的には、約１．０から約１．５、より好ましくは約１．０から約１．１の範囲の、ホスゲンに対する式（ＩＩ）を有する化合物のモル比で用いる。ホスゲン同等物を用いる場合には、該モル比は、これらの化合物によって供されるホスゲン同等物の量に基づいて計算される。
【００５２】
反応を促進するためには、該反応は塩基の存在下で行うことができる。適切な塩基の例は有機アミン、好ましくはピリジンのような有機環状アミンを含む。これらは、式（ＩＩ）を有する化合物と比較して、約２．０から約５．０、好ましくは約２．５から約３．５の範囲のモル比で使用することができる。
【００５３】
反応温度は特に限定されない。反応温度は、典型的には、約−６０℃から約６０℃、好ましくは約−４０℃から約２０℃の範囲である。
【００５４】
反応は、通常、約１分から約１時間、より典型的には約５分から約３０分で完了する。
【００５５】
ホスゲンまたはこの同等物との反応が完了した後に、中間体を単離することができる。代わりに、および好ましくは、式（ＩＶ）を有する化合物に対する続いての反応は、中間体の単離無くして行うことができる。
【００５６】
中間体と、式（ＩＩＩ）を有する化合物との反応は、ホスゲン反応に対して先に述べた溶媒と同一の溶媒中で行うことができる。
【００５７】
式（ＩＩＩ）を有する化合物は、好ましくは、式（ＩＩ）を有する化合物に対する式（ＩＩＩ）を有する化合物のモル比が、約１．０から約１．５、より好ましくは約１．０から約１．１の範囲となる量で加える。
【００５８】
所望によりまたは必要であれば、反応は不活性ガス雰囲気下で行うことができる。
【００５９】
中間体と、式（ＩＩＩ）を有する化合物との反応は、例えば、約−４０℃から約５０℃、より好ましくは約０℃から約３０℃の範囲の温度で行うことができる。
【００６０】
反応は、典型的には約１時間から約２４時間、より典型的には約１時間から約２時間を要する。
【００６１】
反応が完了した後、式（ＩＶ）を有する化合物を、所望により、単離し、および／または精製することができる。溶媒の蒸発のような慣用的な精製方法を使用することができる。このステップは、続く合成ステップにおいて収率および純度を改良する結晶化によるさらなる精製の利点を有する。
【００６２】
式（ＩＶ）を有する化合物からの式（Ｖ）を有する化合物の調製：
【００６３】
【化６】
【００６４】
式（ＩＶ）を有する化合物を式（Ｖ）を有する化合物に変換する方法は、特に限定されない環化反応である。１つの実施形態において、化合物は溶媒中にて供することができる。可能な溶媒の例はプロトン性および非プロトン性有機溶媒を含む。好ましい溶媒は（ＴＨＦのような）エーテル溶媒、（アセトニトリルのような）ニトリル溶媒、および（Ｃ１−４アルコール、例えば、イソプロパノールのような）アルコールを含む。
【００６５】
反応は、典型的には、塩基の存在下で行って、環化を促進する。適切な塩基の例は有機金属塩基および有機塩基を含む。好ましい塩基は、例えば、（リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬｉＨＭＤＳ）およびリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）のような）有機リチウム化合物、水素化物および（アルカリおよびアルカリ土類Ｃ１−６アルコキシドのような）アルコレートである。塩基は、通常、約１．０から約１．５、好ましくは約１．０から約１．１の範囲の、式（ＩＶ）を有する化合物に対する塩基のモル比で存在させる。
【００６６】
所望によりまたは必要であれば、反応は不活性ガス雰囲気下で行うことができる。
【００６７】
反応は、任意の適切な温度で行うことができる。温度は、典型的には、約−４０℃から約４０℃、好ましくは約−１０℃から約３０℃の範囲である。
【００６８】
反応は、通常、約０．５時間から約２時間、より典型的には約０．５時間から約１時間で完了させる。
【００６９】
式（Ｖ）を有する化合物は、溶媒の蒸発のような慣用的な方法によって反応混合物から容易に単離することができる。洗浄、乾燥および／または再結晶のようなさらなる精製ステップは、当業者によって、その具体的な要望に応じて行われる。
【００７０】
式（ＩＩ）を有する化合物からの式（ＶＩ）を有する化合物の調製：
【００７１】
【化７】
【００７２】
任意の適切な方法を用い、式（ＩＩ）を有する化合物を、式（ＩＩＩ）を有する化合物と反応させて、式（ＶＩ）を有する化合物を得ることができる。
【００７３】
式（ＩＩＩ）を有する化合物に対する式（ＩＩ）を有する化合物のモル比は適切に選択することができ、通常、約１．０から約１．５、好ましくは約１．０から約１．２の範囲である。
【００７４】
１つの実施形態によると、反応は溶媒中で行うことができる。このステップのための典型的な溶媒の例は、（トルエンのような）炭化水素および（アセトニトリルのような）ニトリルを含む。
【００７５】
塩基の存在は反応を補助し得る。適切な塩基の実例は（トリ（Ｃ１−６アルキル）アミドおよびコリジンのような）有機塩基および（アルカリ水酸化物のような）無機塩基を含む。塩基は、例えば、式（ＩＩ）を有する化合物の量に対して約０．８から約１．５の範囲（モル：モル）である量で加えることができる。
【００７６】
反応温度は広い範囲で変化させることができる。典型的な温度は、約３０℃から約２００℃、より典型的には約７０℃から約１２０℃の範囲である。
【００７７】
反応は、通常、約１時間から約８時間、例えば、約２時間から約６時間進行させる。
【００７８】
式（ＶＩ）を有する化合物を単離し、および／または精製する方法は限定されず、慣用的な方法から選択することができる。
【００７９】
式（ＶＩ）を有する化合物からの式（Ｖ）を有する化合物の調製：
【００８０】
【化８】
【００８１】
式（ＶＩ）を有する化合物をホスゲンまたはこの同等物と反応させて、式（Ｖ）を有する化合物を調製することができる。
【００８２】
式（ＶＩ）を有する化合物に対するホスゲンのモル比は適切に選択される。該モル比は、典型的には、約１から約５、好ましくは約１から約２、より好ましくは約１．０から約１．３の範囲である。ホスゲン同等物を用いる場合には、モル比は、これらの化合物によって供されるホスゲン同等物の量に基づいて計算される。
【００８３】
この反応ステップのための溶媒は広い範囲の溶媒から選択することができる。可能な実例は、非プロトン性有機溶媒、好ましくは（トルエンのような）炭化水素、（アセトニトリルのような）ニトリル、（ＴＨＦのような）エーテルを含む。
【００８４】
反応は、任意の適切な温度で進行させることができる。具体的な例は、約２０℃から約１５０℃、好ましくは、約３０℃から約１３０℃、より好ましくは約７５℃から約１２０℃の範囲の温度を含む。
【００８５】
この反応ステップの持続時間は、多くの場合、約０．５時間から約１５時間、例えば、約２時間から約３時間の範囲である。
【００８６】
式（Ｖ）を有する化合物を単離する方法（所望の場合）は、特に限定されない。例として、結晶化を誘導することができ、および得られた結晶を濾過によって分離することができる。所望により結晶を洗浄し、乾燥し、および／もしくは再結晶し、または任意の他の適切な精製方法によって処理することができる。
【００８７】
式ＩＩを有する化合物からの式（ＩＸ）を有する化合物の調製：
【００８８】
【化９】
【００８９】
別の実施形態において、式（ＩＶ）を有する化合物は、式（ＶＩＩ）を有する化合物との反応によって式（ＩＩ）を有する化合物から調製することができる。この反応の第一の部分において、式（ＩＩ）を有する化合物を式（ＩＸ）を有する化合物に変換する。
【００９０】
該反応は、任意の適切な条件下で進行させて、環化反応を行うことができる。１つの選択肢は、塩基の存在下で環化を行うことである。任意の適切な塩基を用いることができる。この例は（アルカリ金属、アルカリ土類金属またはアンモニウムカチオンとのカルボネート、ヒドロカルボネート、ヒドロキサイドのような）無機塩基、または（アルカリ金属およびアルカリ土類金属のＣ１−８アルコキシドのような）有機塩基である。反応混合物のｐＨは、８を超えるように調整すべきである。
【００９１】
式（ＩＩ）を有する化合物に対する塩基のモル比は、一般に、約１０から約１、好ましくは約６から約１．５の範囲である。
【００９２】
反応は、典型的には、（塩化メチレンのような）ハロゲン化炭化水素、（アセトニトリルのような）ニトリル、（ＴＨＦのような）エーテル、および（ｔ−ブタノールのような）アルコール等の極性溶媒中で行われる。
【００９３】
反応温度は特に限定されるものではなく、例えば、約−３０℃から約３０℃、好ましくは約−２５℃から約２５℃まで変化させることができる。
【００９４】
反応の持続時間は選択された他の条件に依存する。典型的な値は、約１時間から約１２０時間、より典型的には約５時間から約８５時間の範囲である。
【００９５】
式（ＩＸ）を有する化合物は、それ自体で、さらなる反応で用いることができるか、または慣用的な技術を用いて単離し、および／または精製することができる。
【００９６】
式（ＩＸ）を有する化合物からの式（Ｖ）を有する化合物の調製：
【００９７】
【化１０】
【００９８】
式（ＩＸ）を有する化合物を式（ＶＩＩ）を有する化合物と反応させて、式（Ｖ）を有する化合物とすることができる。
【００９９】
式（ＶＩＩ）を有する化合物は、４−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−３−オンをホスゲンまたはこの同等物と反応させることによって調製することができる。４−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−３−オンは商業的に入手可能であるか、ＷＯ２００４／０６０８８７に記載されているように調製することができる。
【０１００】
反応は、典型的には、非プロトン性溶媒中で行われる。この例は（塩化メチレンのような）ハロゲン化炭化水素、（トルエンのような）炭化水素またはこれらの混合物である。
【０１０１】
反応温度は特に限定されるものではなく、典型的には約−４０℃から約２００℃、より典型的には約０℃から約１２０℃の範囲である。
【０１０２】
反応は（モノ−、ジ−またはトリ（Ｃ１−４アルキル）アミンのような）アミンの存在下で行うことができる。４−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−３−オンに対するアミンのモル比は、通常、約１から約３、例えば約１．８から約２．２である。
【０１０３】
４−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−３−オンおよびホスゲンまたはこの同等物の間の反応は適切に選択することができる。典型的には、反応時間は約０．５時間から約１０時間、例えば約１時間から約５時間である。
【０１０４】
式（ＶＩＩ）を有する化合物は（例えば、結晶化によって）精製することができるか、または式（ＩＸ）を有する化合物との反応においてそれ自体で用いることができる。
【０１０５】
式（ＩＸ）を有する化合物および式（ＶＩＩ）を有する化合物の間の反応は、任意の適切な条件下で行うことができる。典型的には、該反応は非プロトン性溶媒中で行われる。適切な溶媒の例は（トルエンのような）炭化水素、（塩化メチレンのような）ハロゲン化炭化水素またはこれらの混合物を含む。
【０１０６】
反応は、リチウムハロゲナイドまたはトリブチルホスフィンオキサイドの存在下で行うことができる。式（ＩＸ）を有する化合物に対するリチウムハロゲナイドのモル比は、典型的には、約０．０２から約０．１、より典型的には約０．０４から約０．０６である。式（ＩＸ）を有する化合物に対するトリブチルホスフィンオキサイドのモル比は、典型的には、約０．０２から約０．１、より典型的には約０．０４から約０．０６である。
【０１０７】
反応温度は特に限定されるものではない。反応温度は、適切には、約０℃から約２００℃、より適切には、約２０℃から約１２０℃の範囲とすることができる。
【０１０８】
反応は、典型的には、約１時間から約２４時間、より典型的には約２時間から約６時間で完了する。
【０１０９】
式（Ｖ）を有する化合物を単離する方法は、特に限定するものではない。この化合物は、例えば、濾過によって単離することができる。所望により、結晶を洗浄し、乾燥し、および／もしくは再結晶し、または任意の他の精製方法によって処理することができる。
【０１１０】
式（ＩＩ）を有する化合物からの式（ＩＶ）を有する化合物の調製：
【０１１１】
【化１１】
【０１１２】
式（ＩＩ）を有する化合物を式（ＶＩＩ）を有する化合物と反応させて、式（ＩＶ）を有する化合物を得ることができる。
【０１１３】
反応は、典型的には、非プロトン性溶媒中で行われる。適切な溶媒の例は、（塩化メチレンのような）ハロゲン化炭化水素、（トルエンのような）炭化水素およびこれら混合物を含む。
【０１１４】
式（ＶＩＩ）を有する化合物に対する式（ＩＩ）を有する化合物のモル比は、典型的には約１から約１．５、より好ましくは約１から約１．１である。
【０１１５】
反応温度は特に限定されるものではなく、約０℃から約１５０℃、好ましくは約２０℃から約１２０℃の範囲とすることができる。
【０１１６】
反応の持続時間は、例えば、約０．５時間から約２４時間、例えば、約１時間から約１２時間とすることができる。
【０１１７】
式（ＩＶ）を有する化合物は単離し、および／もしくは精製することができるか、またはさらなる反応においてそれ自体で用いることができる。
【０１１８】
式（ＩＶ）を有する化合物は、先に説明したように、式（Ｖ）を有する化合物に変換することができる。
【０１１９】
式（ＩＩ）を有する化合物からの式（Ｖ）を有する化合物の調製：
【０１２０】
【化１２】
【０１２１】
さらなる別の実施形態において、式（ＩＩ）を有する化合物を式（ＶＩＩＩ）を有する化合物と反応させて、式（Ｖ）を有する化合物を調製することができる。
【０１２２】
式（ＶＩＩＩ）を有する化合物は、任意の適切な方法に従って調製することができる。１つの可能性は、４−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−３−オンをＸ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ２と反応させることによって調製することである。
【０１２３】
反応は、典型的には、溶媒中で行われる。適切な溶媒の例は（トルエンのような）炭水化物、（塩化メチレンのような）ハロゲン化炭化水素、（トルエンのような）ケトン、（アセトニトリルのような）ニトリル、アセトン／水の混合物、アセトニトリル／水の混合物、およびこれらの混合物を含む。
【０１２４】
反応温度は特に限定されるものではなく、例えば、約−２０℃から約６０℃、より具体的には約−１０℃から約４０℃とすることができる。
【０１２５】
反応時間は変化させることができ、例えば、約１．５時間から約２．５時間のように、約１時間から約４時間とすることができる。
【０１２６】
Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ２に対する４−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−３−オンのモル比は、典型的には、約１から約１．５、より典型的には、約１．０から約１．１である。
【０１２７】
所望により、反応は無機または有機塩基の存在下で行うことができる。好ましい塩基は、例えば、炭酸水素ナトリウムおよびトリエチルアミンである。式（ＩＩ）を有する化合物に対する塩基のモル比は、約１．５から約３、好ましくは約１．０から約２．５の範囲である。
【０１２８】
反応が完了した後、式（ＶＩＩＩ）を有する化合物を、通常、反応混合物から単離する。式（ＶＩＩＩ）を有する化合物を単離する１つの方法は、水を加えることによって結晶化を誘導することである。次いで、濾過、遠心等のような慣用的な方法によって結晶を溶媒から分離することができ、場合により、洗浄しおよび／または乾燥することができる。
【０１２９】
式（ＩＩ）を有する化合物と、式（ＶＩＩＩ）を有する化合物との反応は、任意の適切な条件を用いて行うことができる。アシル化、環化および脱アシル化を含む可能な反応経路を以下に記載する。
【０１３０】
アシル化：
式（ＩＩ）を有する化合物を、まず、無水酢酸と反応させて、式（ＩＩ）を有する化合物の対応するアセチル誘導体を得ることができる。アシル化反応は、典型的には、プロトン性または非プロトン性溶媒中で行われる。適切な溶媒の例は、（塩化メチレンのような）ハロゲン化炭化水素、（トルエンのような）炭化水素、（ＤＭＦのような）アミド、（スルホランのような）スルホン、（ピリジンのような）芳香族塩基、（イソプロパノールのような）アルコールおよびこれらの混合物を含む。
【０１３１】
無水酢酸に対する式（ＩＩ）を有する化合物のモル比は、典型的には、約１から約１．５、より典型的には約１から約１．１である。
【０１３２】
反応温度は特に限定されるものではなく、約−２０℃から約８０℃、好ましくは約−１０℃から約５０℃の範囲とすることができる。
【０１３３】
反応の持続時間は、例えば、約０．５時間から約２４時間、例えば、約０．５時間から約５時間とすることができる。
【０１３４】
式（ＩＩ）を有する化合物のアセチル誘導体は（例えば、結晶化によって）精製することができるか、または式（ＶＩＩＩ）を有する化合物との反応においてそれ自体で用いることができる。
【０１３５】
環化および脱アシル化：
式（ＩＩ）を有する化合物のアセチル誘導体を式（ＶＩＩＩ）を有する化合物と反応させて、式（Ｖ）を有する化合物を得ることができる。
【０１３６】
適切な溶媒の例は（ＤＭＦおよびＤＭＡＣのような）アミド、（ＴＨＦ、メチル−ｔ−ブチルエーテルのような）エーテル、（スルホランのような）スルホン、（アセトニトリルのような）ニトリル、（塩化メチレンのような）ハロゲン化炭化水素、（トルエンのような）炭化水素、（ｔ−ブタノールおよびｔ−アミルアルコールのような）アルコールおよびこれらの混合物を含む。
【０１３７】
式（ＶＩＩＩ）を有する化合物に対する式（ＩＩ）を有する化合物のアセチル誘導体のモル比は、典型的には、約０．７から約１．４、より典型的には約０．７から約１．１である。
【０１３８】
反応は、好ましくは、塩基およびアルコールの存在下で行う。
【０１３９】
適切な塩基の例は、（アルカリ金属またはアルカリ土類金属のｔｅｒｔ−ブトキシドまたはｔｅｒｔ−アミレートのような）１から７個の炭素原子を有するアルコキシ化合物、カルボネート、トリアルキルアミン、ＤＢＵ、ＤＢＮおよびホスファセン塩基を含む。式（ＩＩ）を有する化合物に対する塩基のモル比は、典型的には、約１から約３、より典型的には、約１．４から約２．５である。
【０１４０】
適切なアルコールの例はメタノール、エタノールおよびイソプロパノールのようなＣ１−４アルコールである。式（ＩＩ）を有する化合物に対するアルコールのモル比は、典型的には、約０．７から約４、より典型的には約０．７から約２である。
【０１４１】
反応温度は、約−４０℃から約５０℃、より典型的には約−２０℃から約３０℃の範囲で変化させることができる。
【０１４２】
反応は、通常、約２時間から約２４時間、例えば、約６時間から約１８時間進行させる。
【０１４３】
式（Ｖ）を有する化合物を単離する方法は特に限定されるものではない。該化合物は、例えば、濾過によって単離することができる、所望により結晶を洗浄し、乾燥し、および／もしくは再結晶し、または任意の他の適切な精製方法によって処理することができる。
【０１４４】
先に述べた反応の全ては、雰囲気圧力、または約５０ｋＰａから約５００ｋＰａの範囲の圧力のような他の圧力で行うことができる。典型的には、これらの反応は雰囲気圧力で行われる。
【０１４５】
本発明は、以下の非限定的な実施例によって説明される。
【実施例】
【０１４６】
［実施例１］
４−［４−［（５Ｒ）−５−（クロロチオフェノ−２−カルボン酸（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−アミド
【０１４７】
【化１３】
【０１４８】
出発物質４−［４−［（５Ｒ）−５−（クロロチオフェノ−２−カルボン酸（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピルアミドを、ＷＯ２００４／０６０８８に記載されているように調製した。
【０１４９】
［実施例２］
４−［４−［（５Ｒ）−５−（クロロチオフェノ−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−トシルオキシ）−プロピル）−アミド
【０１５０】
【化１４】
【０１５１】
５０．０ｇの４−［４−［（５Ｒ）−５−（クロロチオフェノ−２−カルボン酸（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピルアミド（ＭＷ＝２３５．６９；１当量）および１．０５ｇのジブチルスズ酸化物（ＭＷ＝２４８．９２；０．０２当量）を９００ｍＬのアセトニトリルに懸濁させ、１時間還流した。次いで、懸濁液を２２℃まで冷却し、２７．７ｇのトリエチルアミン（ＭＷ＝１０１．１９；１．１当量）を加えた。次いで、４１．６ｇの塩化トシル（ＭＷ＝１９０．６５；１．０３当量）を２分以内に加え、反応混合物を２２℃で攪拌した。この温度で９０分間攪拌した後、反応混合物を１５分以内に、６Ｍ塩酸の添加によりｐＨを調整しているｐＨ２．０の４０００ｍＬの水に加えた。得られた結晶懸濁液を２２℃にて３０分間攪拌し、次いで、０℃まで冷却した。この温度で１時間攪拌した後、懸濁液を濾過し、フィルターケーキを２００ｍＬの冷水および１Ｌのトルエンで洗浄した。湿った生成物を真空中で３０℃で乾燥して、６８．５ｇの表記化合物を結晶粉末の形態（理論のほぼ８５．５％）で得た。
【０１５２】
融点：９９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｍｚ）δ（ｐｐｍ）＝２．２９（ｓ，ＣＨ３，３Ｈ）、３．１０−３．２５（ｍ，ＣＨ２Ｎ，２Ｈ）、３．７４−３．８７（ｍ，ＣＨ，ＣＨ２，２Ｈ）、３．９８（ｄｄ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ１０．２Ｈｚ，Ｊ３．２Ｈｚ）、７．１７（ｄ，ＣＨ，１Ｈ，Ｊ４．０Ｈｚ）、７．４２（ｄ，ＣＨ，１Ｈ，Ｊ９．１Ｈｚ）、７．５８（ｄ，ＣＨ，１Ｈ，Ｊ４．０Ｈｚ）、７．７５（ｄ，ＣＨ，１Ｈ，Ｊ９．１Ｈｚ）、８．５８（ｔ．ＮＨ，１Ｈ，Ｊ５．８Ｈｚ）。
【０１５３】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｍｚ）δ（ｐｐｍ）＝２２．１２、４３．０２、６９．２４、７０．９７、１２７．６２、１２８．３９、１３０．５２、１３２．５０、１３６．５２、１３６．８７、１３９．３１、１４５．９０、１６３．１１。
【０１５４】
［実施例３］
４−［４−［（５Ｒ）−５−（クロロチオフェノ−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−トシルオキシ）−プロピル）−アミド
【０１５５】
【化１５】
【０１５６】
５．００ｇの４−［４−［（５Ｒ）−５−（クロロチオフェノ−２−カルボン酸（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピルアミド（ＭＷ＝２３５．６９；１当量）を１００ｍＬのピリジンに溶解させ、−１０℃まで冷却した。次いで、４．０４ｇの塩化トシル（ＭＷ＝１９０．６５；１当量）を加えた。この温度で２０時間攪拌した後、４００ｍＬの塩化メチレンおよび４００ｍＬの水を反応混合物に加え、６Ｍの塩酸の添加によってｐＨを２．０に調整した。層の分離の後、水性相を１００ｍＬの塩化メチレンでもう１回抽出した。合わせた有機層を１００ｍＬの水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。次いで、溶液を真空中で室温にて濃縮して、６．９０ｇの表記化合物を油の形態で得た。
【０１５７】
純度（ＨＰＬＣ）：８４．３％
【０１５８】
［実施例４］
５−クロロチオフェン−２−カルボン酸−｛（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニルアミノ］プロピル｝アミド
【０１５９】
【化１６】
【０１６０】
１５ｍＬのトルエン中の２．５５ｇの４−［４−［（５Ｒ）−５−（クロロチオフェノ−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−トシルオキシ）−プロピル）アミド（ＭＷ＝３８９．８８；１当量）の懸濁液に１．２２ｇの４−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−３−オン（ＭＷ＝１９０．２２；１当量）、０．７３ｇのコリジン（ＭＷ＝１２１．１８；０．９当量）および０．２９ｍＬのエタノールを加えた。反応混合物を１０５℃まで加熱し、この温度で３時間攪拌した。次いで、２．５ｍＬのｎ−ブタノールを加え、混合物を２２℃まで冷却した。雰囲気温度にて少なくとも１時間攪拌した後、生成物を濾過によって単離し、トルエンおよび水で洗浄した。湿った生成物を真空中にて３０℃で乾燥して、２．００ｇの表記化合物（理論によると７６％）を得た。
【０１６１】
［実施例５］
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
【０１６２】
【化１７】
【０１６３】
窒素雰囲気下で、１４５ｍＬのトルエンおよび２２ｍＬのＮ−メチルピロリドン中の１４．８５ｇの５−クロロチオフェン−２−カルボン酸−｛（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニルアミノ］プロピル｝アミド（ＭＷ＝４０９．８９；１当量）の懸濁液に７．１３ｇ（ＭＷ＝１６２．１５；１．２当量）の１，１’−カルボニルジイミダゾールを加えた。反応混合物を８０℃まで加熱した。３０分間攪拌した後、混合物を１１０℃まで加熱し、この温度で２時間攪拌した。次いで、混合物を２２℃まで冷却した。雰囲気温度にて１時間攪拌した後、生成物を濾過によって単離し、６０ｍＬのトルエンおよび６０ｍＬの水で洗浄した。湿った生成物を真空中にて３０℃で乾燥して、１５．９９ｇ（ＭＷ＝４３５．８９；１．０１３当量）の表記化合物（理論の９０％）を得た。
【０１６４】
［実施例６］
トルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−［４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニルカルバモイルオキシ］−プロピルエステル
【０１６５】
【化１８】
【０１６６】
窒素雰囲気下で、４００ｍＬの塩化メチレン中の２０．０ｇの４−［４−［（５Ｒ）−５−（クロロチオフェノ−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−トシルオキシ）−プロピル）−アミド（ＭＷ＝３８９．８８；１当量）の懸濁液に、１０℃にて、１２．２ｇのピリジン（ＭＷ＝７９．１０；３当量）および５．１ｇのビス（トリクロロメチル）カルボネート（ＭＷ＝２９６．７５；０．３４当量）を加えた。１５分間攪拌した後、１０．０ｇの４−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−３−オン（ＭＷ＝１９２．２２；１当量）、４．１ｇのピリジン（ＭＷ＝７９．１０；１当量）および０．１９ｇのジメチルアミノピリジンを加えた。反応混合物を２２℃まで温めた。この温度で７５分間攪拌した後、２Ｌの塩化アンモニウムの飽和水溶液および１Ｌの塩化メチレンの混合物への添加によって反応をクエンチした。次いで、有機層を分離し、水性層を４００ｍＬの塩化メチレンでもう１回抽出した。合わせた塩化メチレン層を４００ｍＬの水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で８６ｇの重量まで濃縮した。濃縮物を、４０℃にて、２００ｍＬのアセトニトリルに溶解させ、次いで、雰囲気温度まで冷却した。得られたスラリーを雰囲気温度で１時間攪拌し、０℃まで冷却した。この温度で２時間攪拌した後、懸濁液を濾過し、フィルターケーキを５０ｍＬのアセトニトリルで洗浄した。湿った生成物を真空中にて３０℃で乾燥して、２１．１ｇの表記化合物を結晶性粉末の形態（理論によると７８％）で得た。
【０１６７】
融点：１４２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｍｚ）δ（ｐｐｍ）＝２．２９（ｓ，ＣＨ３，３Ｈ）、３．４９（ｍ，ＣＨ２Ｎ，２Ｈ）、３．６８（ｍ，ＣＨ２，２Ｈ）、３．９５（ｍ，ＣＨ２，２Ｈ）、４．１８（ｓ，ＣＨ２ＣＯ，２Ｈ）、４．１８−４．３２（ｍ，ＣＨ２，２Ｈ）、５．０７（ｍ，ＣＨ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，ＣＨ，１Ｈ）、７．２２−７．４８（ｍ，ＣＨ，６Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，ＣＨ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，ＣＨ，１Ｈ）、８．７５（ｔ．Ｊ５．１Ｈｚ，ＮＨ，１Ｈ）、９．８１（ｓ，ＮＨ，１Ｈ）。
【０１６８】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｍｚ）δ（ｐｐｍ）＝４９．９８、６４．３４、６８．５９、７０．１６、７０．８０、１１９．３４、１２６．８１、１２８．４９、１２８．９２、１２９．１５、１３１．０２、１３２．５２．１３４．０３、１３７．０８、１３７．９４、１３９．３１、１４５．９９、１５３．２３、１６１．４２、１６６．７６。
【０１６９】
［実施例７］
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１，３−オキサゾリン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
【０１７０】
【化１９】
【０１７１】
窒素雰囲気下で２５ｍＬのテトラヒドロフラン中の１．００ｇのトルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−［４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニルカルバモイルオキシ］−プロピルエステル（ＭＷ＝６０８．０９；１当量）の懸濁液を０℃まで冷却した。この温度にて、テトラヒドロフラン中のリチウムｔ−ブトキシドの１Ｍ溶液の１．６ｍＬを滴下した。この温度で１時間攪拌した後、得られたスラリーを濾過した。ケーキを１４ｍＬのテトラヒドロフランおよび１４ｍＬの水ですすいだ。湿った生成物を真空中で３０℃にて乾燥して、０．６３ｇ（ＭＷ＝４３５．８９；１．０１３当量）の表記化合物（理論の８８．５％）を得た。
【０１７２】
［実施例８］
４−（イソシアナート−フェニル）−モルホリン−３−オン
【０１７３】
【化２０】
【０１７４】
窒素雰囲気下で、３９０ｍＬの塩化メチレン中の２５．９ｇの４−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−３−オン（ＡＰＭＯ）（ＭＷ＝１９２．２２；１当量）および２７．２ｇのトリエチルアミン（ＭＷ＝１０１．１９；２当量）の懸濁液に、室温にて、１０分以内に、３９０ｍＬの塩化メチレン中の１４．６ｇのクロロギ酸トリクロロメチルエステル（ＭＷ＝１９７．８３；０．５５当量）の溶液を加えた。反応はわずかに発熱し、温度は３５℃まで上昇した。室温で２時間攪拌した後、得られた懸濁液を濾過し、濾液を真空中にて４５℃にて濃縮して、４９．５ｇの表記化合物を得た。得られた物質をさらに精製することなく次のステップで用いた。
【０１７５】
融点：１１９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ，３００Ｍｚ）δ（ｐｐｍ）＝３．７１（ｍ，ＣＨ２Ｏ，２Ｈ）、３．００（ｍ，ＣＨ２Ｎ，２Ｈ）、３．９２（ｍ，ＣＨ２，２Ｈ）、４．２１（ｓ，ＣＨ２ＣＯ，２Ｈ）、７．２１ ａｎｄ ７．３７（ｍ，ＣＨ，４Ｈ）。
【０１７６】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ，３００Ｍｚ）δ（ｐｐｍ）＝４５．９７、４９．７０、６４．１５、６８．３６、１１５．１２、１２５．６５、１２７．２７、１３２．００、１４０．０１、１６６．８６。
【０１７７】
［実施例９］
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
【０１７８】
【化２１】
【０１７９】
窒素雰囲気下で、２５ｍｇのＬｉＢｒおよび６３ｍｇのトリブチルホスフィンオキサイドを５ｍＬのトルエンに加え、混合物を加熱還流した。この温度にて、１．０９ｇの４−（イソシアナート−フェニル）−モルホリン−３−オン（ＭＷ＝２１８．２１；１当量）および１．０９ｇの５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−オキシラニルメチル）−アミド（ＭＷ＝２１７．６８；１当量）を加え、混合物を３時間還流した。３時間攪拌した後、生成物を濾過によって単離し、トルエンおよび水で洗浄した。湿った生成物を真空中で３０℃にて乾燥して、１．２０ｇ（ＭＷ＝４３５．８９；１．０１３当量）の表記化合物（理論の５５％）を得た。
【０１８０】
［実施例１０］
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−オキシラニルメチル）−アミド
【０１８１】
【化２２】
【０１８２】
窒素雰囲気下で、１２．６ｇの粉末炭酸カリウム（ＭＷ＝１３８．２１；４．３当量）を、２５０ｍＬの塩化メチレン中の５．００ｇの４−［４−［（５Ｒ）−５−（クロロチオフェノ−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−トシルオキシ）−プロピル）−アミド（ＭＷ＝３８９．８８；１当量）の溶液に加えた。反応混合物を室温で３日間攪拌した。次いで、懸濁液を濾過し、フィルターケーキを塩化メチレンで洗浄した。濾液および洗液を合わせ、真空中にて室温で濃縮して、２．７４ｇの表記化合物を得た。得られた物質をさらに精製することなく以下のステップで用いた。
【０１８３】
［実施例１１］
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
【０１８４】
【化２３】
【０１８５】
４．２ｍＬの無水酢酸および３．０ｍＬのピリジンの混合物を０℃まで冷却した。この温度において、４．００ｇの４−［４−［（５Ｒ）−５−（クロロチオフェノ−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−トシルオキシ）−プロピル）−アミド（ＭＷ＝３８９．８８；１当量）を加えた。この温度で１時間攪拌した後、反応混合物を１５０ｍＬのメチル−ｔ−ブチルエーテルおよび５０ｍＬの水に注ぎ、６Ｍ塩酸の添加によってｐＨを２．０に調整した。層の分離の後、水性層を５０ｍＬのメチル−ｔ−ブチルエーテルでもう１回抽出した。合わせた有機層を５０ｍＬの飽和炭酸水素塩およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を真空中にて室温で濃縮乾固した。残渣を２０ｍＬのアセトニトリルに溶解させ、次いで、２．４８ｇの４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−カルバミン酸ベンジルエステル（ＭＷ＝３２６．３６；０．７６当量）および３０２μＬのメタノール（ＭＷ＝３２．０４；０．７６当量）を加えた。混合物を０℃まで冷却し、１．２２ｇのリチウムｔｅｒｔ−ブトキシドを加えた。０℃での１７時間の攪拌の後、得られた懸濁液を濾過した。フィルターケーキをアセトニトリルおよび水で洗浄した。湿った生成物を真空中にて３０℃で乾燥して、０．９４ｇ（ＭＷ＝４３５．８９）の表記化合物（理論の２１．１％）を得た。
【０１８６】
［実施例１２］
［４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−カルバミン酸ベンジルエステル
【０１８７】
【化２４】
【０１８８】
３．１７ｇの炭酸水素ナトリウム（ＭＷ＝８４．０１；２．１当量）および、次いで、３．２８ｇのクロロギ酸ベンジル（ＭＷ＝１７０．６０；１．０３当量）を、０℃にて、５分間にわたり、シリンジを介して、６８ｍＬのアセトンおよび３４ｍＬの水中の３．５３ｇのＡＰＭＯ（ＭＷ＝１９２．２２；１当量）の溶液に加えた。反応混合物を２時間攪拌し、次いで、１１０ｍＬの水に注いだ。０℃で１．５時間攪拌した後、得られた懸濁液を濾過し、フィルターケーキを１００ｍＬの水で洗浄した。湿った生成物を真空中にて３０℃で乾燥して、５．７６ｇ（ＭＷ＝３２６．３６）の表記化合物（理論の９６．２％）を得た。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｖ）を有する化合物の調製のための式（ＩＩ）を有する化合物の使用に関する。式（ＩＩ）を有する化合物を用いて、式（Ｖ）を有する化合物を調製する方法も記載する。加えて、個々の反応ステップおよび中間体が特許請求される。
【背景技術】
【０００２】
式（Ｖ）を有する化合物はＷＯ０１／４７９１９に開示されている。
【０００３】
【化１】
【０００４】
該化合物は、リバロキサバンとしても知られており、商品名Ｘａｒｅｌｔｏとして多数の国々で市販されている。
【０００５】
式（Ｖ）を有する化合物は第Ｘａ凝固因子の阻害剤として作用し、血栓塞栓性障害、特に心筋梗塞、（不安定狭心症を含む）狭心症、血管形成術または大動脈冠動脈バイパス後の再閉塞および再狭窄、脳卒中、一過性虚血発作、末梢動脈閉塞性病、肺塞栓症または深静脈血栓症の予防および／または治療用の薬剤として用いることができる。
【０００６】
式（Ｖ）を有する化合物を調製する１つの方法が、ＷＯ２００４／０６０８８７に開示されている。ここで開示されている方法は、高温で臭化水素酸を用いて調製される中間体として、臭素化化合物
【０００７】
【化２】
を用いる。臭化水素酸は腐食性であり、従って、望ましくない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２００１／０４７９１９号
【特許文献２】国際公開第２００４／０６０８８７号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
従って、本発明の目的は、臭化水素酸の使用を必要としない、式（Ｖ）を有する化合物を調製する方法を提供することにある。
【００１０】
本発明のさらなる目的は、より単純でより速い、式（Ｖ）を有する化合物を調製する方法を提供することにある。
【００１１】
本発明のなおもう１つの目的は、より高い収率を有し、この結果、より高い純度を有する式（Ｖ）を有する化合物がもたらされる、式（Ｖ）を有する化合物を調製する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
以下の化合物は本発明において言及される：
【００１３】
【化３】
【００１４】
本明細書を通じて、そうでないように定義されているのでなければ、以下の定義が適用される。
【００１５】
Ｒ１はＣ１−４アルキル基、および場合によりＣ１−４アルキル基で置換されるフェニル基よりなる群から選択される。好ましくは、Ｒ１はメチル、フェニルおよびトリルよりなる群から選択され、より好ましくは、Ｒ１はトリルである。
【００１６】
ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩまたはＣＮのような擬ハロゲン等のハロゲン原子である。好ましくは、ＨａｌはＣｌである。
【００１７】
Ｒ２はＣ１−６アルキル基またはベンジル基である。好ましくは、Ｒ２はＣ１−４アルキル基であり、より好ましくは、Ｒ２はメチルである。
【００１８】
Ｘは（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩのような）ハロゲン原子または（ＣＮのような）擬ハロゲン等の適切な脱離基である。Ｒ１ＳＯ２Ｘの場合には、Ｘは無水物のようなカルボキシレートとすることもできる。好ましくは、ＸはＣｌのようなハロゲンである。
【００１９】
ホスゲンはＣＯＣｌ２である。ホスゲン同等物を、ホスゲンそれ自体の代わりに、本発明の方法において使用することができる。ホスゲン同等物は、クロロギ酸トリクロロメチル（「ジホスゲン」）および炭酸ビス（トリクロロメチル）（「トリホスゲン」）ならびに１，１−カルボニルジイミダゾールのようなＣＯ同等物を含む。
【００２０】
１つの実施形態において、本発明は、式（Ｖ）を有する化合物の調製のための式（ＩＩ）を有する化合物の使用に言及する。
【００２１】
さらなる実施形態において、本発明は、式（Ｖ）を有する化合物の調製方法に関し、該方法は（ｉ）式（ＩＩ）を有する化合物；（ｉｉ）式（ＩＩＩ）を有する化合物および（ｉｉｉ）ホスゲンまたはこの同等物を反応させることを含む。
【００２２】
なおもう１つの実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）を有する化合物を調製する方法に関し、該方法において、式（Ｉ）を有する化合物は式（ＩＩ）を有する化合物に変換される。
【００２３】
また、本発明の主題は、式（ＶＩ）を有する化合物を調製する方法であり、該方法において、式（ＩＩ）を有する化合物を、式（ＩＩＩ）を有する化合物と反応させる。
【００２４】
さらなる実施形態において、本発明は、式（ＩＶ）を有する化合物を調製する方法に関し、該方法において、式（ＩＩ）を有する化合物を、まず、ホスゲンまたはこの同等物と反応させ、続いて、反応生成物を、式（ＩＩＩ）を有する化合物と反応させる。
【００２５】
式（ＩＶ）を有する化合物を、式（Ｖ）を有する化合物に変換させる、式（Ｖ）を有する化合物を調製する方法もまた、本発明の主題である。
【００２６】
もう１つの実施形態において、本発明は、式（Ｖ）を有する化合物を調製する方法に関し、該方法において、式（ＩＩ）を有する化合物を式（ＶＩＩＩ）を有する化合物と反応させる。
【００２７】
式（ＩＩ）を有する化合物を式（ＶＩＩ）を有する化合物と反応させて、式（Ｖ）を有する化合物を供するステップを含む方法。
【００２８】
本発明は、さらに、式（ＩＩ）を有する化合物を式（ＩＸ）を有する化合物に変換するステップを含む方法に関する。
【００２９】
本発明のもう１つの実施形態において、式（ＩＸ）を有する化合物を式（ＶＩＩ）を有する化合物と反応させて、式（Ｖ）を有する化合物を得るステップを含む方法が開示される。
【００３０】
さらなる実施形態において、本発明は、式（Ｖ）を有する化合物を調製する方法に関し、該方法において、式（ＩＩ）を有する化合物は式（ＩＸ）を有する化合物に変換され、および式（ＩＸ）を有する化合物を式（ＶＩＩ）を有する化合物と反応させる。
【００３１】
式（ＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩＩ）および（ＩＸ）を有する化合物も本発明の実施形態である。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】本発明による反応スキームをまとめた図である。
【図２】本発明による反応スキームをまとめた図である。
【図３】本発明による反応スキームをまとめた図である。
【図４】本発明による反応スキームをまとめた図である。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
式（Ｉ）を有する化合物の調製：
式（Ｉ）を有する化合物の例は周知である。これらの化合物は、ＷＯ２００４／０６０８８７に開示されている方法に類似する慣用的な方法によって調製することができる。例えば、（２Ｓ）−３−アミノプロパン−１，２−ジオールを、塩基性条件下で、５−ハロゲノチオフェン−２−カルボニルハライドと反応させることができる。
【００３４】
式（Ｉ）：
【００３５】
【化４】
を有する化合物からの式（ＩＩ）を有する化合物の調製
【００３６】
式（ＩＩ）を有する化合物は、式（Ｉ）を有する化合物から調製することができる。該反応は、任意の適切な反応条件を用いて行うことができる。典型的には、式（Ｉ）を有する化合物を式Ｒ１ＳＯ２−Ｘを有する化合物と反応させる。
【００３７】
式（ＩＩ）を有する化合物に対する式Ｒ１ＳＯ２−Ｘを有する化合物のモル比は、好ましくは、約１．０から約１．５、より好ましくは約１．０から約１．１の範囲である。
【００３８】
この反応ステップで用いる溶媒は、典型的には、極性非プロトン性溶媒であり、これは、例えば、（アセトニトリルのような）ニトリル型溶媒、（ＤＭＦのような）アミド、（スルホランのような）スルホン、（ピリジンのような）環状アミン、およびこれらの混合物から選択することができる。（ジクロロメタンのような）ハロゲン化炭化水素または（トルエンのような）芳香族溶媒のような非極性溶媒、またはこれらの混合物を用いることもできる。該溶媒は、好ましくは、アセトニトリルのようなニトリル型溶媒である。なぜならば、式（ＩＩ）を有する化合物をこの溶媒から結晶化するのが容易だからである。
【００３９】
反応は、任意の適切な温度で行うことができる、典型的な反応温度は、約−２０℃から約１００℃、好ましくは約０℃から約５０℃の範囲である。より好ましくは、反応は室温（例えば、２０から２５℃）で行われる。
【００４０】
反応は、式Ｒ１ＳＯ２−Ｘを有する化合物の第一級アルコールとの位置選択的反応を容易とする補助剤の存在下で行うことができる。このような補助剤は、アルキルスズ酸化物（ここにおいて、アルキルは、例えば、Ｃ１−６アルキルである。）のような有機スズ化合物を含む。好ましい補助剤は、ジブチルスズ酸化物である。式Ｒ１ＳＯ２−Ｘを有する化合物に対する補助剤のモル比は、好ましくは約０．０１から約０．１０、より好ましくは、約０．０１から約０．０５の範囲である。
【００４１】
該補助剤の存在が好ましい。なぜならば、該補助剤は、式（Ｉ）を有する化合物のヒドロキシ基の両方を式Ｒ１ＳＯ２−Ｘを有する化合物と反応させた副産物の量を有意に減少させることができるからである。これは、式（ＩＩ）を有する所望の化合物の収率および純度を改善する。さらに、驚くべきことに、補助剤が用いられる場合には、反応時間を有意に減少させることができることが判明した。副産物の量の減少により、式（ＩＩ）を有する化合物の精製もまた単純化される。
【００４２】
反応は、塩基の存在下で行うことができる。塩基の典型的な例は、アミン化合物のような有機および無機塩基を含む。好ましくは、トリ（Ｃ１−４アルキル）アミンのようなアミン化合物を用いる。これらは、式Ｒ１ＳＯ２−Ｘを有する化合物と比較して約１．０から約１．５、好ましくは約１．０から約１．２の範囲のモル比で使用することができる。
【００４３】
反応の持続時間は、選択される他の反応条件に依存し、約０．５時間から約５時間、より典型的には約１時間から約２時間の範囲とすることができる。
【００４４】
反応が完了した後、式（ＩＩ）を有する化合物は、通常、反応混合物から単離される。式（ＩＩ）を有する化合物を単離する１つの方法は、水を加え、ｐＨを酸性に調整することによって結晶化を誘導することである。次いで、結晶は、濾過、遠心等のような慣用的な方法によって溶媒から分離することができ、場合により、洗浄し、および／または乾燥することができる。
【００４５】
Ｎ−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロプロピル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミドを臭化水素酸と反応させることによって、臭素化された化合物が調製される、ＷＯ２００４／０６０８８７に記載された反応と比較して、本発明の方法は有利である。なぜならば、室温で反応を行うことが可能だからである。さらに、収率は驚くべきことにより高い。加えて、式（ＩＩ）を有する所望の化合物の単離はかなり単純化される。なぜならば、ＷＯ２００４／０６０８８７に記載されるように、まず蒸留によって反応溶媒を除去し、次いで異なる溶媒混合物を用いて結晶化を誘導する必要がないからである。それどころか、結晶化は反応溶媒中で直接誘導することができる。２つの異なる溶媒混合物の代わりに単一の溶媒を用いることが可能であるため、溶媒のリサイクルおよび処分もまた促進される。反応の持続時間は、本発明による方法を用いて短縮することもできる。
【００４６】
式（Ｖ）を有する化合物は、式（ＩＩ）を有する化合物、式（ＩＩＩ）を有する化合物およびホスゲンまたはこの同等物を反応させることによって得ることができる。反応ステップの順序は特に限定されない。１つの実施形態において、式（ＩＩ）を有する化合物を、まず、式（ＩＩＩ）を有する化合物と反応させて、式（ＶＩ）を有する化合物を得、次いで、式（ＶＩ）を有する化合物をホスゲンまたはこの同等物と反応させて、式（Ｖ）を有する化合物を得る。別の実施形態において、式（ＩＩ）を有する化合物を、まず、ホスゲンまたはこの同等物と反応させ；続いて、この反応生成物を、式（ＩＩＩ）を有する化合物と反応させて、式（ＩＶ）を有する化合物を得、式（ＩＶ）を有する化合物を、式（Ｖ）を有する化合物に変換する。これらの反応はワンポット反応として行うことができる。代わりに、中間体を単離し、これらを場合により精製し、その後、第二のステップを行うことも可能である。
【００４７】
式（ＩＩ）を有する化合物からの式（ＩＶ）を有する化合物の調製：
【００４８】
【化５】
【００４９】
式（ＩＩ）を有する化合物を、まず、ホスゲンまたはこの同等物と反応させ、続いて、この反応生成物を、式（ＩＩＩ）を有する化合物と反応させ、式（ＩＶ）を有する化合物を得る。
【００５０】
式（ＩＩ）を有する化合物とホスゲンとの反応は、任意の適切な条件を用いて行うことができる。該条件は、ホスゲンまたはホスゲン同等物を使用するかにより異なる。典型的には、式（ＩＩ）を有する化合物を適切な溶媒中に供する。溶媒は、通常、極性溶媒である。適切な溶媒の例は（ジクロロメタンのような）ハロゲン化炭化水素、（ＴＨＦのような）エーテル、（ＮＭＰのような）アミド、（トルエンおよびＣ１−４アルコールの混合物のような）炭化水素およびアルコールの混合物、および（アセトニトリルのような）ニトリルを含む。前述のの溶媒の混合物も可能である。好ましい溶媒はハロゲン化炭化水素およびエーテルである。
【００５１】
ホスゲンまたはこの同等物は、典型的には、約１．０から約１．５、より好ましくは約１．０から約１．１の範囲の、ホスゲンに対する式（ＩＩ）を有する化合物のモル比で用いる。ホスゲン同等物を用いる場合には、該モル比は、これらの化合物によって供されるホスゲン同等物の量に基づいて計算される。
【００５２】
反応を促進するためには、該反応は塩基の存在下で行うことができる。適切な塩基の例は有機アミン、好ましくはピリジンのような有機環状アミンを含む。これらは、式（ＩＩ）を有する化合物と比較して、約２．０から約５．０、好ましくは約２．５から約３．５の範囲のモル比で使用することができる。
【００５３】
反応温度は特に限定されない。反応温度は、典型的には、約−６０℃から約６０℃、好ましくは約−４０℃から約２０℃の範囲である。
【００５４】
反応は、通常、約１分から約１時間、より典型的には約５分から約３０分で完了する。
【００５５】
ホスゲンまたはこの同等物との反応が完了した後に、中間体を単離することができる。代わりに、および好ましくは、式（ＩＶ）を有する化合物に対する続いての反応は、中間体の単離無くして行うことができる。
【００５６】
中間体と、式（ＩＩＩ）を有する化合物との反応は、ホスゲン反応に対して先に述べた溶媒と同一の溶媒中で行うことができる。
【００５７】
式（ＩＩＩ）を有する化合物は、好ましくは、式（ＩＩ）を有する化合物に対する式（ＩＩＩ）を有する化合物のモル比が、約１．０から約１．５、より好ましくは約１．０から約１．１の範囲となる量で加える。
【００５８】
所望によりまたは必要であれば、反応は不活性ガス雰囲気下で行うことができる。
【００５９】
中間体と、式（ＩＩＩ）を有する化合物との反応は、例えば、約−４０℃から約５０℃、より好ましくは約０℃から約３０℃の範囲の温度で行うことができる。
【００６０】
反応は、典型的には約１時間から約２４時間、より典型的には約１時間から約２時間を要する。
【００６１】
反応が完了した後、式（ＩＶ）を有する化合物を、所望により、単離し、および／または精製することができる。溶媒の蒸発のような慣用的な精製方法を使用することができる。このステップは、続く合成ステップにおいて収率および純度を改良する結晶化によるさらなる精製の利点を有する。
【００６２】
式（ＩＶ）を有する化合物からの式（Ｖ）を有する化合物の調製：
【００６３】
【化６】
【００６４】
式（ＩＶ）を有する化合物を式（Ｖ）を有する化合物に変換する方法は、特に限定されない環化反応である。１つの実施形態において、化合物は溶媒中にて供することができる。可能な溶媒の例はプロトン性および非プロトン性有機溶媒を含む。好ましい溶媒は（ＴＨＦのような）エーテル溶媒、（アセトニトリルのような）ニトリル溶媒、および（Ｃ１−４アルコール、例えば、イソプロパノールのような）アルコールを含む。
【００６５】
反応は、典型的には、塩基の存在下で行って、環化を促進する。適切な塩基の例は有機金属塩基および有機塩基を含む。好ましい塩基は、例えば、（リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬｉＨＭＤＳ）およびリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）のような）有機リチウム化合物、水素化物および（アルカリおよびアルカリ土類Ｃ１−６アルコキシドのような）アルコレートである。塩基は、通常、約１．０から約１．５、好ましくは約１．０から約１．１の範囲の、式（ＩＶ）を有する化合物に対する塩基のモル比で存在させる。
【００６６】
所望によりまたは必要であれば、反応は不活性ガス雰囲気下で行うことができる。
【００６７】
反応は、任意の適切な温度で行うことができる。温度は、典型的には、約−４０℃から約４０℃、好ましくは約−１０℃から約３０℃の範囲である。
【００６８】
反応は、通常、約０．５時間から約２時間、より典型的には約０．５時間から約１時間で完了させる。
【００６９】
式（Ｖ）を有する化合物は、溶媒の蒸発のような慣用的な方法によって反応混合物から容易に単離することができる。洗浄、乾燥および／または再結晶のようなさらなる精製ステップは、当業者によって、その具体的な要望に応じて行われる。
【００７０】
式（ＩＩ）を有する化合物からの式（ＶＩ）を有する化合物の調製：
【００７１】
【化７】
【００７２】
任意の適切な方法を用い、式（ＩＩ）を有する化合物を、式（ＩＩＩ）を有する化合物と反応させて、式（ＶＩ）を有する化合物を得ることができる。
【００７３】
式（ＩＩＩ）を有する化合物に対する式（ＩＩ）を有する化合物のモル比は適切に選択することができ、通常、約１．０から約１．５、好ましくは約１．０から約１．２の範囲である。
【００７４】
１つの実施形態によると、反応は溶媒中で行うことができる。このステップのための典型的な溶媒の例は、（トルエンのような）炭化水素および（アセトニトリルのような）ニトリルを含む。
【００７５】
塩基の存在は反応を補助し得る。適切な塩基の実例は（トリ（Ｃ１−６アルキル）アミドおよびコリジンのような）有機塩基および（アルカリ水酸化物のような）無機塩基を含む。塩基は、例えば、式（ＩＩ）を有する化合物の量に対して約０．８から約１．５の範囲（モル：モル）である量で加えることができる。
【００７６】
反応温度は広い範囲で変化させることができる。典型的な温度は、約３０℃から約２００℃、より典型的には約７０℃から約１２０℃の範囲である。
【００７７】
反応は、通常、約１時間から約８時間、例えば、約２時間から約６時間進行させる。
【００７８】
式（ＶＩ）を有する化合物を単離し、および／または精製する方法は限定されず、慣用的な方法から選択することができる。
【００７９】
式（ＶＩ）を有する化合物からの式（Ｖ）を有する化合物の調製：
【００８０】
【化８】
【００８１】
式（ＶＩ）を有する化合物をホスゲンまたはこの同等物と反応させて、式（Ｖ）を有する化合物を調製することができる。
【００８２】
式（ＶＩ）を有する化合物に対するホスゲンのモル比は適切に選択される。該モル比は、典型的には、約１から約５、好ましくは約１から約２、より好ましくは約１．０から約１．３の範囲である。ホスゲン同等物を用いる場合には、モル比は、これらの化合物によって供されるホスゲン同等物の量に基づいて計算される。
【００８３】
この反応ステップのための溶媒は広い範囲の溶媒から選択することができる。可能な実例は、非プロトン性有機溶媒、好ましくは（トルエンのような）炭化水素、（アセトニトリルのような）ニトリル、（ＴＨＦのような）エーテルを含む。
【００８４】
反応は、任意の適切な温度で進行させることができる。具体的な例は、約２０℃から約１５０℃、好ましくは、約３０℃から約１３０℃、より好ましくは約７５℃から約１２０℃の範囲の温度を含む。
【００８５】
この反応ステップの持続時間は、多くの場合、約０．５時間から約１５時間、例えば、約２時間から約３時間の範囲である。
【００８６】
式（Ｖ）を有する化合物を単離する方法（所望の場合）は、特に限定されない。例として、結晶化を誘導することができ、および得られた結晶を濾過によって分離することができる。所望により結晶を洗浄し、乾燥し、および／もしくは再結晶し、または任意の他の適切な精製方法によって処理することができる。
【００８７】
式ＩＩを有する化合物からの式（ＩＸ）を有する化合物の調製：
【００８８】
【化９】
【００８９】
別の実施形態において、式（ＩＶ）を有する化合物は、式（ＶＩＩ）を有する化合物との反応によって式（ＩＩ）を有する化合物から調製することができる。この反応の第一の部分において、式（ＩＩ）を有する化合物を式（ＩＸ）を有する化合物に変換する。
【００９０】
該反応は、任意の適切な条件下で進行させて、環化反応を行うことができる。１つの選択肢は、塩基の存在下で環化を行うことである。任意の適切な塩基を用いることができる。この例は（アルカリ金属、アルカリ土類金属またはアンモニウムカチオンとのカルボネート、ヒドロカルボネート、ヒドロキサイドのような）無機塩基、または（アルカリ金属およびアルカリ土類金属のＣ１−８アルコキシドのような）有機塩基である。反応混合物のｐＨは、８を超えるように調整すべきである。
【００９１】
式（ＩＩ）を有する化合物に対する塩基のモル比は、一般に、約１０から約１、好ましくは約６から約１．５の範囲である。
【００９２】
反応は、典型的には、（塩化メチレンのような）ハロゲン化炭化水素、（アセトニトリルのような）ニトリル、（ＴＨＦのような）エーテル、および（ｔ−ブタノールのような）アルコール等の極性溶媒中で行われる。
【００９３】
反応温度は特に限定されるものではなく、例えば、約−３０℃から約３０℃、好ましくは約−２５℃から約２５℃まで変化させることができる。
【００９４】
反応の持続時間は選択された他の条件に依存する。典型的な値は、約１時間から約１２０時間、より典型的には約５時間から約８５時間の範囲である。
【００９５】
式（ＩＸ）を有する化合物は、それ自体で、さらなる反応で用いることができるか、または慣用的な技術を用いて単離し、および／または精製することができる。
【００９６】
式（ＩＸ）を有する化合物からの式（Ｖ）を有する化合物の調製：
【００９７】
【化１０】
【００９８】
式（ＩＸ）を有する化合物を式（ＶＩＩ）を有する化合物と反応させて、式（Ｖ）を有する化合物とすることができる。
【００９９】
式（ＶＩＩ）を有する化合物は、４−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−３−オンをホスゲンまたはこの同等物と反応させることによって調製することができる。４−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−３−オンは商業的に入手可能であるか、ＷＯ２００４／０６０８８７に記載されているように調製することができる。
【０１００】
反応は、典型的には、非プロトン性溶媒中で行われる。この例は（塩化メチレンのような）ハロゲン化炭化水素、（トルエンのような）炭化水素またはこれらの混合物である。
【０１０１】
反応温度は特に限定されるものではなく、典型的には約−４０℃から約２００℃、より典型的には約０℃から約１２０℃の範囲である。
【０１０２】
反応は（モノ−、ジ−またはトリ（Ｃ１−４アルキル）アミンのような）アミンの存在下で行うことができる。４−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−３−オンに対するアミンのモル比は、通常、約１から約３、例えば約１．８から約２．２である。
【０１０３】
４−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−３−オンおよびホスゲンまたはこの同等物の間の反応は適切に選択することができる。典型的には、反応時間は約０．５時間から約１０時間、例えば約１時間から約５時間である。
【０１０４】
式（ＶＩＩ）を有する化合物は（例えば、結晶化によって）精製することができるか、または式（ＩＸ）を有する化合物との反応においてそれ自体で用いることができる。
【０１０５】
式（ＩＸ）を有する化合物および式（ＶＩＩ）を有する化合物の間の反応は、任意の適切な条件下で行うことができる。典型的には、該反応は非プロトン性溶媒中で行われる。適切な溶媒の例は（トルエンのような）炭化水素、（塩化メチレンのような）ハロゲン化炭化水素またはこれらの混合物を含む。
【０１０６】
反応は、リチウムハロゲナイドまたはトリブチルホスフィンオキサイドの存在下で行うことができる。式（ＩＸ）を有する化合物に対するリチウムハロゲナイドのモル比は、典型的には、約０．０２から約０．１、より典型的には約０．０４から約０．０６である。式（ＩＸ）を有する化合物に対するトリブチルホスフィンオキサイドのモル比は、典型的には、約０．０２から約０．１、より典型的には約０．０４から約０．０６である。
【０１０７】
反応温度は特に限定されるものではない。反応温度は、適切には、約０℃から約２００℃、より適切には、約２０℃から約１２０℃の範囲とすることができる。
【０１０８】
反応は、典型的には、約１時間から約２４時間、より典型的には約２時間から約６時間で完了する。
【０１０９】
式（Ｖ）を有する化合物を単離する方法は、特に限定するものではない。この化合物は、例えば、濾過によって単離することができる。所望により、結晶を洗浄し、乾燥し、および／もしくは再結晶し、または任意の他の精製方法によって処理することができる。
【０１１０】
式（ＩＩ）を有する化合物からの式（ＩＶ）を有する化合物の調製：
【０１１１】
【化１１】
【０１１２】
式（ＩＩ）を有する化合物を式（ＶＩＩ）を有する化合物と反応させて、式（ＩＶ）を有する化合物を得ることができる。
【０１１３】
反応は、典型的には、非プロトン性溶媒中で行われる。適切な溶媒の例は、（塩化メチレンのような）ハロゲン化炭化水素、（トルエンのような）炭化水素およびこれら混合物を含む。
【０１１４】
式（ＶＩＩ）を有する化合物に対する式（ＩＩ）を有する化合物のモル比は、典型的には約１から約１．５、より好ましくは約１から約１．１である。
【０１１５】
反応温度は特に限定されるものではなく、約０℃から約１５０℃、好ましくは約２０℃から約１２０℃の範囲とすることができる。
【０１１６】
反応の持続時間は、例えば、約０．５時間から約２４時間、例えば、約１時間から約１２時間とすることができる。
【０１１７】
式（ＩＶ）を有する化合物は単離し、および／もしくは精製することができるか、またはさらなる反応においてそれ自体で用いることができる。
【０１１８】
式（ＩＶ）を有する化合物は、先に説明したように、式（Ｖ）を有する化合物に変換することができる。
【０１１９】
式（ＩＩ）を有する化合物からの式（Ｖ）を有する化合物の調製：
【０１２０】
【化１２】
【０１２１】
さらなる別の実施形態において、式（ＩＩ）を有する化合物を式（ＶＩＩＩ）を有する化合物と反応させて、式（Ｖ）を有する化合物を調製することができる。
【０１２２】
式（ＶＩＩＩ）を有する化合物は、任意の適切な方法に従って調製することができる。１つの可能性は、４−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−３−オンをＸ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ２と反応させることによって調製することである。
【０１２３】
反応は、典型的には、溶媒中で行われる。適切な溶媒の例は（トルエンのような）炭水化物、（塩化メチレンのような）ハロゲン化炭化水素、（トルエンのような）ケトン、（アセトニトリルのような）ニトリル、アセトン／水の混合物、アセトニトリル／水の混合物、およびこれらの混合物を含む。
【０１２４】
反応温度は特に限定されるものではなく、例えば、約−２０℃から約６０℃、より具体的には約−１０℃から約４０℃とすることができる。
【０１２５】
反応時間は変化させることができ、例えば、約１．５時間から約２．５時間のように、約１時間から約４時間とすることができる。
【０１２６】
Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ２に対する４−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−３−オンのモル比は、典型的には、約１から約１．５、より典型的には、約１．０から約１．１である。
【０１２７】
所望により、反応は無機または有機塩基の存在下で行うことができる。好ましい塩基は、例えば、炭酸水素ナトリウムおよびトリエチルアミンである。式（ＩＩ）を有する化合物に対する塩基のモル比は、約１．５から約３、好ましくは約１．０から約２．５の範囲である。
【０１２８】
反応が完了した後、式（ＶＩＩＩ）を有する化合物を、通常、反応混合物から単離する。式（ＶＩＩＩ）を有する化合物を単離する１つの方法は、水を加えることによって結晶化を誘導することである。次いで、濾過、遠心等のような慣用的な方法によって結晶を溶媒から分離することができ、場合により、洗浄しおよび／または乾燥することができる。
【０１２９】
式（ＩＩ）を有する化合物と、式（ＶＩＩＩ）を有する化合物との反応は、任意の適切な条件を用いて行うことができる。アシル化、環化および脱アシル化を含む可能な反応経路を以下に記載する。
【０１３０】
アシル化：
式（ＩＩ）を有する化合物を、まず、無水酢酸と反応させて、式（ＩＩ）を有する化合物の対応するアセチル誘導体を得ることができる。アシル化反応は、典型的には、プロトン性または非プロトン性溶媒中で行われる。適切な溶媒の例は、（塩化メチレンのような）ハロゲン化炭化水素、（トルエンのような）炭化水素、（ＤＭＦのような）アミド、（スルホランのような）スルホン、（ピリジンのような）芳香族塩基、（イソプロパノールのような）アルコールおよびこれらの混合物を含む。
【０１３１】
無水酢酸に対する式（ＩＩ）を有する化合物のモル比は、典型的には、約１から約１．５、より典型的には約１から約１．１である。
【０１３２】
反応温度は特に限定されるものではなく、約−２０℃から約８０℃、好ましくは約−１０℃から約５０℃の範囲とすることができる。
【０１３３】
反応の持続時間は、例えば、約０．５時間から約２４時間、例えば、約０．５時間から約５時間とすることができる。
【０１３４】
式（ＩＩ）を有する化合物のアセチル誘導体は（例えば、結晶化によって）精製することができるか、または式（ＶＩＩＩ）を有する化合物との反応においてそれ自体で用いることができる。
【０１３５】
環化および脱アシル化：
式（ＩＩ）を有する化合物のアセチル誘導体を式（ＶＩＩＩ）を有する化合物と反応させて、式（Ｖ）を有する化合物を得ることができる。
【０１３６】
適切な溶媒の例は（ＤＭＦおよびＤＭＡＣのような）アミド、（ＴＨＦ、メチル−ｔ−ブチルエーテルのような）エーテル、（スルホランのような）スルホン、（アセトニトリルのような）ニトリル、（塩化メチレンのような）ハロゲン化炭化水素、（トルエンのような）炭化水素、（ｔ−ブタノールおよびｔ−アミルアルコールのような）アルコールおよびこれらの混合物を含む。
【０１３７】
式（ＶＩＩＩ）を有する化合物に対する式（ＩＩ）を有する化合物のアセチル誘導体のモル比は、典型的には、約０．７から約１．４、より典型的には約０．７から約１．１である。
【０１３８】
反応は、好ましくは、塩基およびアルコールの存在下で行う。
【０１３９】
適切な塩基の例は、（アルカリ金属またはアルカリ土類金属のｔｅｒｔ−ブトキシドまたはｔｅｒｔ−アミレートのような）１から７個の炭素原子を有するアルコキシ化合物、カルボネート、トリアルキルアミン、ＤＢＵ、ＤＢＮおよびホスファセン塩基を含む。式（ＩＩ）を有する化合物に対する塩基のモル比は、典型的には、約１から約３、より典型的には、約１．４から約２．５である。
【０１４０】
適切なアルコールの例はメタノール、エタノールおよびイソプロパノールのようなＣ１−４アルコールである。式（ＩＩ）を有する化合物に対するアルコールのモル比は、典型的には、約０．７から約４、より典型的には約０．７から約２である。
【０１４１】
反応温度は、約−４０℃から約５０℃、より典型的には約−２０℃から約３０℃の範囲で変化させることができる。
【０１４２】
反応は、通常、約２時間から約２４時間、例えば、約６時間から約１８時間進行させる。
【０１４３】
式（Ｖ）を有する化合物を単離する方法は特に限定されるものではない。該化合物は、例えば、濾過によって単離することができる、所望により結晶を洗浄し、乾燥し、および／もしくは再結晶し、または任意の他の適切な精製方法によって処理することができる。
【０１４４】
先に述べた反応の全ては、雰囲気圧力、または約５０ｋＰａから約５００ｋＰａの範囲の圧力のような他の圧力で行うことができる。典型的には、これらの反応は雰囲気圧力で行われる。
【０１４５】
本発明は、以下の非限定的な実施例によって説明される。
【実施例】
【０１４６】
［実施例１］
４−［４−［（５Ｒ）−５−（クロロチオフェノ−２−カルボン酸（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−アミド
【０１４７】
【化１３】
【０１４８】
出発物質４−［４−［（５Ｒ）−５−（クロロチオフェノ−２−カルボン酸（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピルアミドを、ＷＯ２００４／０６０８８に記載されているように調製した。
【０１４９】
［実施例２］
４−［４−［（５Ｒ）−５−（クロロチオフェノ−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−トシルオキシ）−プロピル）−アミド
【０１５０】
【化１４】
【０１５１】
５０．０ｇの４−［４−［（５Ｒ）−５−（クロロチオフェノ−２−カルボン酸（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピルアミド（ＭＷ＝２３５．６９；１当量）および１．０５ｇのジブチルスズ酸化物（ＭＷ＝２４８．９２；０．０２当量）を９００ｍＬのアセトニトリルに懸濁させ、１時間還流した。次いで、懸濁液を２２℃まで冷却し、２７．７ｇのトリエチルアミン（ＭＷ＝１０１．１９；１．１当量）を加えた。次いで、４１．６ｇの塩化トシル（ＭＷ＝１９０．６５；１．０３当量）を２分以内に加え、反応混合物を２２℃で攪拌した。この温度で９０分間攪拌した後、反応混合物を１５分以内に、６Ｍ塩酸の添加によりｐＨを調整しているｐＨ２．０の４０００ｍＬの水に加えた。得られた結晶懸濁液を２２℃にて３０分間攪拌し、次いで、０℃まで冷却した。この温度で１時間攪拌した後、懸濁液を濾過し、フィルターケーキを２００ｍＬの冷水および１Ｌのトルエンで洗浄した。湿った生成物を真空中で３０℃で乾燥して、６８．５ｇの表記化合物を結晶粉末の形態（理論のほぼ８５．５％）で得た。
【０１５２】
融点：９９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｍｚ）δ（ｐｐｍ）＝２．２９（ｓ，ＣＨ３，３Ｈ）、３．１０−３．２５（ｍ，ＣＨ２Ｎ，２Ｈ）、３．７４−３．８７（ｍ，ＣＨ，ＣＨ２，２Ｈ）、３．９８（ｄｄ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ１０．２Ｈｚ，Ｊ３．２Ｈｚ）、７．１７（ｄ，ＣＨ，１Ｈ，Ｊ４．０Ｈｚ）、７．４２（ｄ，ＣＨ，１Ｈ，Ｊ９．１Ｈｚ）、７．５８（ｄ，ＣＨ，１Ｈ，Ｊ４．０Ｈｚ）、７．７５（ｄ，ＣＨ，１Ｈ，Ｊ９．１Ｈｚ）、８．５８（ｔ．ＮＨ，１Ｈ，Ｊ５．８Ｈｚ）。
【０１５３】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｍｚ）δ（ｐｐｍ）＝２２．１２、４３．０２、６９．２４、７０．９７、１２７．６２、１２８．３９、１３０．５２、１３２．５０、１３６．５２、１３６．８７、１３９．３１、１４５．９０、１６３．１１。
【０１５４】
［実施例３］
４−［４−［（５Ｒ）−５−（クロロチオフェノ−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−トシルオキシ）−プロピル）−アミド
【０１５５】
【化１５】
【０１５６】
５．００ｇの４−［４−［（５Ｒ）−５−（クロロチオフェノ−２−カルボン酸（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピルアミド（ＭＷ＝２３５．６９；１当量）を１００ｍＬのピリジンに溶解させ、−１０℃まで冷却した。次いで、４．０４ｇの塩化トシル（ＭＷ＝１９０．６５；１当量）を加えた。この温度で２０時間攪拌した後、４００ｍＬの塩化メチレンおよび４００ｍＬの水を反応混合物に加え、６Ｍの塩酸の添加によってｐＨを２．０に調整した。層の分離の後、水性相を１００ｍＬの塩化メチレンでもう１回抽出した。合わせた有機層を１００ｍＬの水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。次いで、溶液を真空中で室温にて濃縮して、６．９０ｇの表記化合物を油の形態で得た。
【０１５７】
純度（ＨＰＬＣ）：８４．３％
【０１５８】
［実施例４］
５−クロロチオフェン−２−カルボン酸−｛（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニルアミノ］プロピル｝アミド
【０１５９】
【化１６】
【０１６０】
１５ｍＬのトルエン中の２．５５ｇの４−［４−［（５Ｒ）−５−（クロロチオフェノ−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−トシルオキシ）−プロピル）アミド（ＭＷ＝３８９．８８；１当量）の懸濁液に１．２２ｇの４−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−３−オン（ＭＷ＝１９０．２２；１当量）、０．７３ｇのコリジン（ＭＷ＝１２１．１８；０．９当量）および０．２９ｍＬのエタノールを加えた。反応混合物を１０５℃まで加熱し、この温度で３時間攪拌した。次いで、２．５ｍＬのｎ−ブタノールを加え、混合物を２２℃まで冷却した。雰囲気温度にて少なくとも１時間攪拌した後、生成物を濾過によって単離し、トルエンおよび水で洗浄した。湿った生成物を真空中にて３０℃で乾燥して、２．００ｇの表記化合物（理論によると７６％）を得た。
【０１６１】
［実施例５］
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
【０１６２】
【化１７】
【０１６３】
窒素雰囲気下で、１４５ｍＬのトルエンおよび２２ｍＬのＮ−メチルピロリドン中の１４．８５ｇの５−クロロチオフェン−２−カルボン酸−｛（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニルアミノ］プロピル｝アミド（ＭＷ＝４０９．８９；１当量）の懸濁液に７．１３ｇ（ＭＷ＝１６２．１５；１．２当量）の１，１’−カルボニルジイミダゾールを加えた。反応混合物を８０℃まで加熱した。３０分間攪拌した後、混合物を１１０℃まで加熱し、この温度で２時間攪拌した。次いで、混合物を２２℃まで冷却した。雰囲気温度にて１時間攪拌した後、生成物を濾過によって単離し、６０ｍＬのトルエンおよび６０ｍＬの水で洗浄した。湿った生成物を真空中にて３０℃で乾燥して、１５．９９ｇ（ＭＷ＝４３５．８９；１．０１３当量）の表記化合物（理論の９０％）を得た。
【０１６４】
［実施例６］
トルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−［４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニルカルバモイルオキシ］−プロピルエステル
【０１６５】
【化１８】
【０１６６】
窒素雰囲気下で、４００ｍＬの塩化メチレン中の２０．０ｇの４−［４−［（５Ｒ）−５−（クロロチオフェノ−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−トシルオキシ）−プロピル）−アミド（ＭＷ＝３８９．８８；１当量）の懸濁液に、１０℃にて、１２．２ｇのピリジン（ＭＷ＝７９．１０；３当量）および５．１ｇのビス（トリクロロメチル）カルボネート（ＭＷ＝２９６．７５；０．３４当量）を加えた。１５分間攪拌した後、１０．０ｇの４−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−３−オン（ＭＷ＝１９２．２２；１当量）、４．１ｇのピリジン（ＭＷ＝７９．１０；１当量）および０．１９ｇのジメチルアミノピリジンを加えた。反応混合物を２２℃まで温めた。この温度で７５分間攪拌した後、２Ｌの塩化アンモニウムの飽和水溶液および１Ｌの塩化メチレンの混合物への添加によって反応をクエンチした。次いで、有機層を分離し、水性層を４００ｍＬの塩化メチレンでもう１回抽出した。合わせた塩化メチレン層を４００ｍＬの水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で８６ｇの重量まで濃縮した。濃縮物を、４０℃にて、２００ｍＬのアセトニトリルに溶解させ、次いで、雰囲気温度まで冷却した。得られたスラリーを雰囲気温度で１時間攪拌し、０℃まで冷却した。この温度で２時間攪拌した後、懸濁液を濾過し、フィルターケーキを５０ｍＬのアセトニトリルで洗浄した。湿った生成物を真空中にて３０℃で乾燥して、２１．１ｇの表記化合物を結晶性粉末の形態（理論によると７８％）で得た。
【０１６７】
融点：１４２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｍｚ）δ（ｐｐｍ）＝２．２９（ｓ，ＣＨ３，３Ｈ）、３．４９（ｍ，ＣＨ２Ｎ，２Ｈ）、３．６８（ｍ，ＣＨ２，２Ｈ）、３．９５（ｍ，ＣＨ２，２Ｈ）、４．１８（ｓ，ＣＨ２ＣＯ，２Ｈ）、４．１８−４．３２（ｍ，ＣＨ２，２Ｈ）、５．０７（ｍ，ＣＨ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，ＣＨ，１Ｈ）、７．２２−７．４８（ｍ，ＣＨ，６Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，ＣＨ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，ＣＨ，１Ｈ）、８．７５（ｔ．Ｊ５．１Ｈｚ，ＮＨ，１Ｈ）、９．８１（ｓ，ＮＨ，１Ｈ）。
【０１６８】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｍｚ）δ（ｐｐｍ）＝４９．９８、６４．３４、６８．５９、７０．１６、７０．８０、１１９．３４、１２６．８１、１２８．４９、１２８．９２、１２９．１５、１３１．０２、１３２．５２．１３４．０３、１３７．０８、１３７．９４、１３９．３１、１４５．９９、１５３．２３、１６１．４２、１６６．７６。
【０１６９】
［実施例７］
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１，３−オキサゾリン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
【０１７０】
【化１９】
【０１７１】
窒素雰囲気下で２５ｍＬのテトラヒドロフラン中の１．００ｇのトルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−［４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニルカルバモイルオキシ］−プロピルエステル（ＭＷ＝６０８．０９；１当量）の懸濁液を０℃まで冷却した。この温度にて、テトラヒドロフラン中のリチウムｔ−ブトキシドの１Ｍ溶液の１．６ｍＬを滴下した。この温度で１時間攪拌した後、得られたスラリーを濾過した。ケーキを１４ｍＬのテトラヒドロフランおよび１４ｍＬの水ですすいだ。湿った生成物を真空中で３０℃にて乾燥して、０．６３ｇ（ＭＷ＝４３５．８９；１．０１３当量）の表記化合物（理論の８８．５％）を得た。
【０１７２】
［実施例８］
４−（イソシアナート−フェニル）−モルホリン−３−オン
【０１７３】
【化２０】
【０１７４】
窒素雰囲気下で、３９０ｍＬの塩化メチレン中の２５．９ｇの４−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−３−オン（ＡＰＭＯ）（ＭＷ＝１９２．２２；１当量）および２７．２ｇのトリエチルアミン（ＭＷ＝１０１．１９；２当量）の懸濁液に、室温にて、１０分以内に、３９０ｍＬの塩化メチレン中の１４．６ｇのクロロギ酸トリクロロメチルエステル（ＭＷ＝１９７．８３；０．５５当量）の溶液を加えた。反応はわずかに発熱し、温度は３５℃まで上昇した。室温で２時間攪拌した後、得られた懸濁液を濾過し、濾液を真空中にて４５℃にて濃縮して、４９．５ｇの表記化合物を得た。得られた物質をさらに精製することなく次のステップで用いた。
【０１７５】
融点：１１９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ，３００Ｍｚ）δ（ｐｐｍ）＝３．７１（ｍ，ＣＨ２Ｏ，２Ｈ）、３．００（ｍ，ＣＨ２Ｎ，２Ｈ）、３．９２（ｍ，ＣＨ２，２Ｈ）、４．２１（ｓ，ＣＨ２ＣＯ，２Ｈ）、７．２１ ａｎｄ ７．３７（ｍ，ＣＨ，４Ｈ）。
【０１７６】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ，３００Ｍｚ）δ（ｐｐｍ）＝４５．９７、４９．７０、６４．１５、６８．３６、１１５．１２、１２５．６５、１２７．２７、１３２．００、１４０．０１、１６６．８６。
【０１７７】
［実施例９］
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
【０１７８】
【化２１】
【０１７９】
窒素雰囲気下で、２５ｍｇのＬｉＢｒおよび６３ｍｇのトリブチルホスフィンオキサイドを５ｍＬのトルエンに加え、混合物を加熱還流した。この温度にて、１．０９ｇの４−（イソシアナート−フェニル）−モルホリン−３−オン（ＭＷ＝２１８．２１；１当量）および１．０９ｇの５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−オキシラニルメチル）−アミド（ＭＷ＝２１７．６８；１当量）を加え、混合物を３時間還流した。３時間攪拌した後、生成物を濾過によって単離し、トルエンおよび水で洗浄した。湿った生成物を真空中で３０℃にて乾燥して、１．２０ｇ（ＭＷ＝４３５．８９；１．０１３当量）の表記化合物（理論の５５％）を得た。
【０１８０】
［実施例１０］
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−オキシラニルメチル）−アミド
【０１８１】
【化２２】
【０１８２】
窒素雰囲気下で、１２．６ｇの粉末炭酸カリウム（ＭＷ＝１３８．２１；４．３当量）を、２５０ｍＬの塩化メチレン中の５．００ｇの４−［４−［（５Ｒ）−５−（クロロチオフェノ−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−トシルオキシ）−プロピル）−アミド（ＭＷ＝３８９．８８；１当量）の溶液に加えた。反応混合物を室温で３日間攪拌した。次いで、懸濁液を濾過し、フィルターケーキを塩化メチレンで洗浄した。濾液および洗液を合わせ、真空中にて室温で濃縮して、２．７４ｇの表記化合物を得た。得られた物質をさらに精製することなく以下のステップで用いた。
【０１８３】
［実施例１１］
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
【０１８４】
【化２３】
【０１８５】
４．２ｍＬの無水酢酸および３．０ｍＬのピリジンの混合物を０℃まで冷却した。この温度において、４．００ｇの４−［４−［（５Ｒ）−５−（クロロチオフェノ−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−トシルオキシ）−プロピル）−アミド（ＭＷ＝３８９．８８；１当量）を加えた。この温度で１時間攪拌した後、反応混合物を１５０ｍＬのメチル−ｔ−ブチルエーテルおよび５０ｍＬの水に注ぎ、６Ｍ塩酸の添加によってｐＨを２．０に調整した。層の分離の後、水性層を５０ｍＬのメチル−ｔ−ブチルエーテルでもう１回抽出した。合わせた有機層を５０ｍＬの飽和炭酸水素塩およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を真空中にて室温で濃縮乾固した。残渣を２０ｍＬのアセトニトリルに溶解させ、次いで、２．４８ｇの４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−カルバミン酸ベンジルエステル（ＭＷ＝３２６．３６；０．７６当量）および３０２μＬのメタノール（ＭＷ＝３２．０４；０．７６当量）を加えた。混合物を０℃まで冷却し、１．２２ｇのリチウムｔｅｒｔ−ブトキシドを加えた。０℃での１７時間の攪拌の後、得られた懸濁液を濾過した。フィルターケーキをアセトニトリルおよび水で洗浄した。湿った生成物を真空中にて３０℃で乾燥して、０．９４ｇ（ＭＷ＝４３５．８９）の表記化合物（理論の２１．１％）を得た。
【０１８６】
［実施例１２］
［４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−カルバミン酸ベンジルエステル
【０１８７】
【化２４】
【０１８８】
３．１７ｇの炭酸水素ナトリウム（ＭＷ＝８４．０１；２．１当量）および、次いで、３．２８ｇのクロロギ酸ベンジル（ＭＷ＝１７０．６０；１．０３当量）を、０℃にて、５分間にわたり、シリンジを介して、６８ｍＬのアセトンおよび３４ｍＬの水中の３．５３ｇのＡＰＭＯ（ＭＷ＝１９２．２２；１当量）の溶液に加えた。反応混合物を２時間攪拌し、次いで、１１０ｍＬの水に注いだ。０℃で１．５時間攪拌した後、得られた懸濁液を濾過し、フィルターケーキを１００ｍＬの水で洗浄した。湿った生成物を真空中にて３０℃で乾燥して、５．７６ｇ（ＭＷ＝３２６．３６）の表記化合物（理論の９６．２％）を得た。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）
【化１】
［式中、Ｒ１はＣ１−４アルキル基、および場合によりＣ１−４アルキル基で置換されるフェニル基よりなる群から選択され；およびＨａｌはハロゲン原子または擬ハロゲンである。］
を有する化合物の使用であって、
式（Ｖ）
【化２】
［式中、Ｈａｌはハロゲン原子または擬ハロゲンである。］
を有する化合物の調製のための、使用。
【請求項２】
Ｒ１がメチル、フェニルおよびトリルから選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
式（Ｖ）
【化３】
［式中、Ｈａｌはハロゲン原子または擬ハロゲンである。］
を有する化合物の調製方法であって、
（ｉ）式（ＩＩ）
【化４】
［式中、Ｒ１はＣ１−４アルキル基、および場合によりＣ１−４アルキル基で置換されるフェニル基よりなる群から選択され；およびＨａｌはハロゲン原子または擬ハロゲンである。］
を有する化合物；
（ｉｉ）式（ＩＩＩ）
【化５】
を有する化合物、
および（ｉｉｉ）ホスゲンまたはこの同等物
を反応させることを含む、方法。
【請求項４】
式（ＩＩ）を有する化合物を、まず、式（ＩＩＩ）を有する化合物と反応させて、式（ＶＩ）
【化６】
［式中、Ｈａｌはハロゲン原子または擬ハロゲンである。］
を有する化合物を得；
ならびに続いて、式（ＶＩ）を有する化合物を、ホスゲンまたはこの同等物と反応させて、式（Ｖ）を有する化合物を得る、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
式（ＩＩ）を有する化合物を、まず、ホスゲンまたはこの同等物と反応させ；続いて、この反応生成物を、式（ＩＩＩ）を有する化合物と反応させて、式（ＩＶ）
【化７】
［式中、Ｒ１はＣ１−４アルキル基、および場合によりＣ１−４アルキル基で置換されるフェニル基よりなる群から選択され；およびＨａｌはハロゲン原子または擬ハロゲンである。］
を有する化合物を得；
ならびに式（ＩＶ）を有する化合物を式（Ｖ）を有する化合物に変換する、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
式（ＩＩ）を有する化合物が、式（Ｉ）
【化８】
［式中、Ｈａｌはハロゲン原子または擬ハロゲンである。］
を有する化合物から調製される、請求項１または２の使用、または請求項３から５のいずれかの方法。
【請求項７】
式（ＩＩ）
【化９】
［式中、Ｒ１はＣ１−４アルキル基、および場合によりＣ１−４アルキル基で置換されるフェニル基よりなる群から選択され、ならびにＨａｌはハロゲン原子または擬ハロゲンである。］
を有する化合物を調製する方法であって、
式（Ｉ）
【化１０】
［式中、Ｈａｌはハロゲン原子または擬ハロゲンである。］
を有する化合物を式（ＩＩ）を有する化合物に変換する、方法。
【請求項８】
式（ＶＩ）
【化１１】
［式中、Ｈａｌはハロゲン原子または擬ハロゲンである。］
を有する化合物を調製する方法であって、
式（ＩＩ）
【化１２】
［式中、Ｒ１はＣ１−４アルキル基、および場合によりＣ１−４アルキル基で置換されるフェニル基よりなる群から選択され；およびＨａｌはハロゲン原子または擬ハロゲンである。］
を有する化合物を、
式（ＩＩＩ）
【化１３】
を有する化合物と反応させる、方法。
【請求項９】
式（ＩＶ）
【化１４】
［式中、Ｒ１はＣ１−４アルキル基、および場合によりＣ１−４アルキル基で置換されるフェニル基よりなる群から選択され；およびＨａｌはハロゲン原子または擬ハロゲンである。］
を有する化合物の調製方法であって、
式（ＩＩ）
【化１５】
［式中、Ｒ１はＣ１−４アルキル基、および場合によりＣ１−４アルキル基で置換されるフェニル基よりなる群から選択され；およびＨａｌはハロゲン原子または擬ハロゲンである。］
を有する化合物を、まず、ホスゲンまたはこの同等物と反応させ、ならびに続いて、この反応生成物を、式（ＩＩＩ）
【化１６】
を有する化合物と反応させる、方法。
【請求項１０】
式（Ｖ）
【化１７】
［式中、Ｈａｌはハロゲン原子または擬ハロゲンである。］
を有する化合物の調製方法であって、
式（ＩＶ）
【化１８】
［式中、Ｒ１はＣ１−４アルキル基、および場合によりＣ１−４アルキル基で置換されるフェニル基よりなる群から選択され；およびＨａｌはハロゲン原子または擬ハロゲンである。］
を有する化合物を式（Ｖ）を有する化合物に変換する、方法。
【請求項１１】
式（Ｖ）
【化１９】
［式中、Ｈａｌはハロゲン原子または擬ハロゲンである。］
を有する化合物を調製する方法であって、
式（ＩＩ）
【化２０】
［式中、Ｒ１はＣ１−４アルキル基、および場合によりＣ１−４アルキル基で置換されるフェニル基よりなる群から選択され；およびＨａｌはハロゲン原子または擬ハロゲンである。］
を有する化合物を、
式（ＶＩＩＩ）
【化２１】
［式中、Ｒ２はＣ１−６アルキル基またはベンジル基である。］
を有する化合物と反応させる、方法。
【請求項１２】
式（ＩＩ）
【化２２】
［式中、Ｒ１はＣ１−４アルキル基、および場合によりＣ１−４アルキル基で置換されるフェニル基よりなる群から選択され；およびＨａｌはハロゲン原子または擬ハロゲンである。］
を有する化合物を、
式（ＶＩＩ）
【化２３】
を有する化合物と反応させて、
式（Ｖ）
【化２４】
［式中、Ｈａｌはハロゲン原子または擬ハロゲンである。］
を有する化合物を供するステップを含む、方法。
【請求項１３】
式（ＩＩ）
【化２５】
［式中、Ｒ１はＣ１−４アルキル基、および場合によりＣ１−４アルキル基で置換されるフェニル基よりなる群から選択され；およびＨａｌはハロゲン原子または擬ハロゲンである。］
を有する化合物を、
式（ＩＸ）
【化２６】
を有する化合物に変換するステップを含む、方法。
【請求項１４】
式（ＩＸ）
【化２７】
［式中、Ｈａｌはハロゲン原子または擬ハロゲンである。］
を有する化合物を、
式（ＶＩＩ）
【化２８】
を有する化合物と反応させて、
式（ＩＶ）を有する化合物
【化２９】
［式中、Ｈａｌはハロゲン原子または擬ハロゲンである。］
を得るステップを含む、方法。
【請求項１５】
（ｉ）式（ＩＩ）
【化３０】
［式中、Ｒ１はＣ１−４アルキル基、および場合によりＣ１−４アルキル基で置換されるフェニル基よりなる群から選択され；およびＨａｌはハロゲン原子または擬ハロゲンである。］
を有する化合物；
（ｉｉ）式（ＩＶ）
【化３１】
［式中、Ｒ１はＣ１−４アルキル基、および場合によりＣ１−４アルキル基で置換されるフェニル基よりなる群から選択され；およびＨａｌはハロゲン原子または擬ハロゲンである。］
を有する化合物；
（ｉｉｉ）式（ＶＩＩ）
【化３２】
を有する化合物、および
（ｉｖ）式（ＩＸ）
【化３３】
［式中、Ｈａｌはハロゲン原子または擬ハロゲンである。］
を有する化合物
よりなる群から選択される、化合物。
【請求項１】
式（ＩＩ）
【化１】
［式中、Ｒ１はＣ１−４アルキル基、および場合によりＣ１−４アルキル基で置換されるフェニル基よりなる群から選択され；およびＨａｌはハロゲン原子または擬ハロゲンである。］
を有する化合物の使用であって、
式（Ｖ）
【化２】
［式中、Ｈａｌはハロゲン原子または擬ハロゲンである。］
を有する化合物の調製のための、使用。
【請求項２】
Ｒ１がメチル、フェニルおよびトリルから選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
式（Ｖ）
【化３】
［式中、Ｈａｌはハロゲン原子または擬ハロゲンである。］
を有する化合物の調製方法であって、
（ｉ）式（ＩＩ）
【化４】
［式中、Ｒ１はＣ１−４アルキル基、および場合によりＣ１−４アルキル基で置換されるフェニル基よりなる群から選択され；およびＨａｌはハロゲン原子または擬ハロゲンである。］
を有する化合物；
（ｉｉ）式（ＩＩＩ）
【化５】
を有する化合物、
および（ｉｉｉ）ホスゲンまたはこの同等物
を反応させることを含む、方法。
【請求項４】
式（ＩＩ）を有する化合物を、まず、式（ＩＩＩ）を有する化合物と反応させて、式（ＶＩ）
【化６】
［式中、Ｈａｌはハロゲン原子または擬ハロゲンである。］
を有する化合物を得；
ならびに続いて、式（ＶＩ）を有する化合物を、ホスゲンまたはこの同等物と反応させて、式（Ｖ）を有する化合物を得る、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
式（ＩＩ）を有する化合物を、まず、ホスゲンまたはこの同等物と反応させ；続いて、この反応生成物を、式（ＩＩＩ）を有する化合物と反応させて、式（ＩＶ）
【化７】
［式中、Ｒ１はＣ１−４アルキル基、および場合によりＣ１−４アルキル基で置換されるフェニル基よりなる群から選択され；およびＨａｌはハロゲン原子または擬ハロゲンである。］
を有する化合物を得；
ならびに式（ＩＶ）を有する化合物を式（Ｖ）を有する化合物に変換する、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
式（ＩＩ）を有する化合物が、式（Ｉ）
【化８】
［式中、Ｈａｌはハロゲン原子または擬ハロゲンである。］
を有する化合物から調製される、請求項１または２の使用、または請求項３から５のいずれかの方法。
【請求項７】
式（ＩＩ）
【化９】
［式中、Ｒ１はＣ１−４アルキル基、および場合によりＣ１−４アルキル基で置換されるフェニル基よりなる群から選択され、ならびにＨａｌはハロゲン原子または擬ハロゲンである。］
を有する化合物を調製する方法であって、
式（Ｉ）
【化１０】
［式中、Ｈａｌはハロゲン原子または擬ハロゲンである。］
を有する化合物を式（ＩＩ）を有する化合物に変換する、方法。
【請求項８】
式（ＶＩ）
【化１１】
［式中、Ｈａｌはハロゲン原子または擬ハロゲンである。］
を有する化合物を調製する方法であって、
式（ＩＩ）
【化１２】
［式中、Ｒ１はＣ１−４アルキル基、および場合によりＣ１−４アルキル基で置換されるフェニル基よりなる群から選択され；およびＨａｌはハロゲン原子または擬ハロゲンである。］
を有する化合物を、
式（ＩＩＩ）
【化１３】
を有する化合物と反応させる、方法。
【請求項９】
式（ＩＶ）
【化１４】
［式中、Ｒ１はＣ１−４アルキル基、および場合によりＣ１−４アルキル基で置換されるフェニル基よりなる群から選択され；およびＨａｌはハロゲン原子または擬ハロゲンである。］
を有する化合物の調製方法であって、
式（ＩＩ）
【化１５】
［式中、Ｒ１はＣ１−４アルキル基、および場合によりＣ１−４アルキル基で置換されるフェニル基よりなる群から選択され；およびＨａｌはハロゲン原子または擬ハロゲンである。］
を有する化合物を、まず、ホスゲンまたはこの同等物と反応させ、ならびに続いて、この反応生成物を、式（ＩＩＩ）
【化１６】
を有する化合物と反応させる、方法。
【請求項１０】
式（Ｖ）
【化１７】
［式中、Ｈａｌはハロゲン原子または擬ハロゲンである。］
を有する化合物の調製方法であって、
式（ＩＶ）
【化１８】
［式中、Ｒ１はＣ１−４アルキル基、および場合によりＣ１−４アルキル基で置換されるフェニル基よりなる群から選択され；およびＨａｌはハロゲン原子または擬ハロゲンである。］
を有する化合物を式（Ｖ）を有する化合物に変換する、方法。
【請求項１１】
式（Ｖ）
【化１９】
［式中、Ｈａｌはハロゲン原子または擬ハロゲンである。］
を有する化合物を調製する方法であって、
式（ＩＩ）
【化２０】
［式中、Ｒ１はＣ１−４アルキル基、および場合によりＣ１−４アルキル基で置換されるフェニル基よりなる群から選択され；およびＨａｌはハロゲン原子または擬ハロゲンである。］
を有する化合物を、
式（ＶＩＩＩ）
【化２１】
［式中、Ｒ２はＣ１−６アルキル基またはベンジル基である。］
を有する化合物と反応させる、方法。
【請求項１２】
式（ＩＩ）
【化２２】
［式中、Ｒ１はＣ１−４アルキル基、および場合によりＣ１−４アルキル基で置換されるフェニル基よりなる群から選択され；およびＨａｌはハロゲン原子または擬ハロゲンである。］
を有する化合物を、
式（ＶＩＩ）
【化２３】
を有する化合物と反応させて、
式（Ｖ）
【化２４】
［式中、Ｈａｌはハロゲン原子または擬ハロゲンである。］
を有する化合物を供するステップを含む、方法。
【請求項１３】
式（ＩＩ）
【化２５】
［式中、Ｒ１はＣ１−４アルキル基、および場合によりＣ１−４アルキル基で置換されるフェニル基よりなる群から選択され；およびＨａｌはハロゲン原子または擬ハロゲンである。］
を有する化合物を、
式（ＩＸ）
【化２６】
を有する化合物に変換するステップを含む、方法。
【請求項１４】
式（ＩＸ）
【化２７】
［式中、Ｈａｌはハロゲン原子または擬ハロゲンである。］
を有する化合物を、
式（ＶＩＩ）
【化２８】
を有する化合物と反応させて、
式（ＩＶ）を有する化合物
【化２９】
［式中、Ｈａｌはハロゲン原子または擬ハロゲンである。］
を得るステップを含む、方法。
【請求項１５】
（ｉ）式（ＩＩ）
【化３０】
［式中、Ｒ１はＣ１−４アルキル基、および場合によりＣ１−４アルキル基で置換されるフェニル基よりなる群から選択され；およびＨａｌはハロゲン原子または擬ハロゲンである。］
を有する化合物；
（ｉｉ）式（ＩＶ）
【化３１】
［式中、Ｒ１はＣ１−４アルキル基、および場合によりＣ１−４アルキル基で置換されるフェニル基よりなる群から選択され；およびＨａｌはハロゲン原子または擬ハロゲンである。］
を有する化合物；
（ｉｉｉ）式（ＶＩＩ）
【化３２】
を有する化合物、および
（ｉｖ）式（ＩＸ）
【化３３】
［式中、Ｈａｌはハロゲン原子または擬ハロゲンである。］
を有する化合物
よりなる群から選択される、化合物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図２】
【図３】
【図４】
【公表番号】特表２０１３−５１９６５０（Ｐ２０１３−５１９６５０Ａ）
【公表日】平成２５年５月３０日（２０１３．５．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５５２３８９（Ｐ２０１２−５５２３８９）
【出願日】平成２３年２月１０日（２０１１．２．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１１／０５１９２０
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０９８５０１
【国際公開日】平成２３年８月１８日（２０１１．８．１８）
【出願人】（３０５００８０４２）サンド・アクチエンゲゼルシヤフト (54)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年５月３０日（２０１３．５．３０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年２月１０日（２０１１．２．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１１／０５１９２０
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０９８５０１
【国際公開日】平成２３年８月１８日（２０１１．８．１８）
【出願人】（３０５００８０４２）サンド・アクチエンゲゼルシヤフト (54)
【Ｆターム（参考）】
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